SK11152002A3

SK11152002A3 - Indol-3-ylderivát, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Info

Publication number: SK11152002A3
Application number: SK1115-2002A
Authority: SK
Inventors: Simon Goodman; Rudolf Gottschlich; Matthias Wiesner
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-02-11
Filing date: 2001-01-05
Publication date: 2003-01-09
Also published as: RU2002123332A; CZ20022616A3; EP1254133A2; IL151154A0; CN1214026C; JP4938194B2; NO20023770D0; MXPA02007732A; JP2003530319A; US6743810B2; PE20011125A1; AU2001231664C1; ATE293620T1; CO5261548A1; ZA200207273B; ECSP013923A; US20030045728A1; CA2399813C; EP1254133B1; HUP0302671A2

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka indol-3-ylderivátov všeobecného vzorca I

(I) kde znamená

A a B od seba nezávisle atóm 0, S, skupinu NH, NR⁷, CO,

CONH, NHCO alebo priamu väzbu,

X nesubstituovanú alebo skupinou R⁴ alebo R⁵ monosubstituovanú alkylénovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka alebo priamu väzbu,

R¹ atóm H, skupinu Z alebo -(CH₂)_O-Ar,

R² atóm H, skupinu R⁷ alebo -C(O)Z,

R³ skupinu NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁶)-NHR⁶, -C(=NR⁶)-NHR⁶,

-NR⁶-C(=NR⁹)-NHR⁶, -C(=NR⁹)-NHR⁶ alebo Het¹

R⁴ alebo

R⁵ od seba nezávisle atóm H, skupinu oxo, R⁷, -(CH₂)_O-Ar,

-CO-(CH₂)_O-Ar, -C0-(CH₂)_o-R⁷, -CO-(CH2)O-Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, CONH-R⁷, CONH-(CH2)θ-Ar, CONH-(CH₂)_o“Het, OR⁷, OAr, OR⁶ alebo O-Het,

R⁶	atóm H, skupinu -C(O)R⁷, -C(O)Ar, -C(O)-Het, R⁷, COOR⁷, COO-(CH2)O-Ar, C00-(CH2)o-Het, SO2~Ar, SO2R⁷ alebo SO2~Het,
R⁷	alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka,
R⁸	Hal, skupinu N0₂, CN, Z, -(CH₂)_O-Ar, COOR¹, OR¹, CF₃, OCF₃, SOjR¹, NHR¹, N(R¹)₂, NH-CfOjR¹, NHCOOR¹, COOH, COOZ alebo C(0)R¹,
R⁹	skupinu CN alebo NO₂,
Z	alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka
Ar	nesubstituovanú alebo raz alebo niekoíkokrát skupinou R⁸ substituovanú arylovú skupinu,
Hal	atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
Het	nasýtenú, čiastočne alebo úplne nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu, prípadne obsahujúcu jeden alebo dva atómy dusíka a/alebo jeden alebo dva atómy síry alebo kyslíka, pričom je heterocyklický podiel prípadne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami R⁸,
Het¹	nasýtenú, čiastočne alebo úplne nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu s jedným až štyrmi atómami N, nesubstituovanou alebo substituovanou jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, R , OR , CN, NHZ, oxo a N0₂

η Ο, 1 alebo 2, m 0,1,2,3, 4,5 alebo 6, o 0,1 alebo 2, a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov.

Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, predovšetkým na výrobu liečiv.

Doterajší stav techniky

Sčasti podobné zlúčeniny ako podlá vynálezu sú známe zo svetového patentového spisu číslo WO 99/30713 alebo WO 94/12478.

S prekvapením sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým pôsobia ako inhibítory integrinu, pričom predovšetkým inhibujú vzájomné pôsobenie ^aV~' ^3 ^a^-^e^° P5~integrínových receptorov s ligandmi, napríklad väzbu vitronektínu na integrínový receptor. Integríny sú membránou viazané heterodimérne glykoproteíny, ktoré sa skladajú z α-podjednotky a z menšej β-podjednotky. Relatívna afinita a špecifickosť pre ligandovú väzbu je daná kombináciou rôznych α-podjednotiek a β-podjednotiek. Osobitnú účinnosť vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I v prípade inťegrínov avPl, ^3' ^αν^β5' ^aIIb^3 ^{ako tiež α}ν^β6 ^{a α}ν^β8' Predovšetkým ανβ₃, ^αν^5 ^ako ťiež Zistilo sa, že zlúčeniny podlá vynálezu sú mimoriadne silné selektívne inhibítory vitronektínového receptoru α_νβ₃ a/alebo α_νβ₅ a/alebo fibrinogénového receptoru Zlúčeniny podlá vynálezu sú osobitne výhodné inhibítory vitronektínového receptoru α_νβ₃·

Pre aktivitu integrínových inhibítorov je podstatná kyslá skupina vo vhodnej vzdialenosti od centra zásaditosti. Prispôsobením medzerníkovej dĺžky a druhu centra zásaditosti sa môže podporoval aktivita a špecifickosť. Ako centrálna matrica je vhodný indol.

Integrín α_νβ₃ sa exprimuje na rade buniek, ako sú napríklad endotelové bunky, bunky hladkého cievneho svalstva napríklad aorty, bunky odbúrania kosťovej matrice (osteoklasty) alebo nádorové bunky.

Toto pôsobenie zlúčenín podía vynálezu je možné doložiť napríklad spôsobom, ktorý opísal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).

B. Felding-Habermann a D.A. Cheresh opisujú (Curr. Opin. Celí. Biol. 5, str. 864, 1993) význam integrínov ako receptorov adhézie pre rôzne javy a symptómy, najmä s ohladom na vitronektínový receptor α_νβ₃·

Závislosť vývoja angiogenézy od vzájomného pôsobenia vaskulárnych integrínov a extracelulárnych matricových proteínov opisujú P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, Str. 569 až 571, 1994).

P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D.A. Cheresh (Celí 79, str. 1157 až 1164, 1994) opísali možnosť použitia inhibície tohto vzájomného pôsobenia a tým navodenia apoptózy (programované umieranie buniek) angiogénnych vaskulárnych buniek pôsobením cyklického peptidu. Opisujú napríklad α_νβ₃ antagonisty alebo protilátky proti α_νβ₃, ktoré spôsobujú zmenšovanie nádorov iniciácií apoptózy.

Experimentálny dôkaz, že zlúčeniny podía vynálezu tiež zabraňujú adhézii živých buniek na zodpovedajúcich matricových proteínoch a podía toho tiež adhézii nádorových buniek na matricových proteínoch, môže byť získaný testom adhézie na bunkách podía spôsobu, ktorý opísal Mitjans F. a kol. (J. Celí Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).

P.C.Brooks a kol. opisujú v časopise J.Clin.Invest. 96, str. 1815 až 1822, 1995 antagonisty α_νβ₃ na liečbu rakoviny a na liečbu nádorom vyvolaných angiogénnych porúch. Zlúčeniny sú schopné inhibovať väzbu metaloproteináz na integriny a tým zabraňujú bunkám využívať enzymatickú aktivitu proteinázy. Je uvedený príklad inhibície väzby MMP-2 (matricová metaloproteináza-2) na vitronektínový receptor a^₃ cyklo-RGD peptidom, ako opísali P.C.Brooks a kol., Celí 85, str.683 až 693, 1996.

Je teda možné používať zlúčeniny všeobecného vzorca I podía vynálezu ako liečebne účinné zlúčeniny predovšetkým na liečenie nádorových ochorení, osteoporózy, osteolytických porúch a na potlačovanie angiogenézy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré blokujú interakciu receptorov integrínu a ligandov, ako napríklad fibrinogénu na fibrinogénový receptor (glykoproteín Ilb/IIIa alebo αΙΙβ3))_ζinhibujú rozptyl nádorových buniek metastazovaním a môžu sa preto používať ako antimetastaticky pôsobiace látky pri operáciách, pri ktorých sa nádor chirurgicky odstraňuje alebo napadá.

Je to dokladané nasledujúcimi poznatkami:

Nádorové bunky sa rozširujú z lokalizovaného nádoru do cievneho systému vytváraním mikroagregátov (mikrotrombov) interakciou nádorových buniek s krvnými doštičkami. Chránené v mikroagregátoch sú nádorové bunky zatienené a nie sú poznané bunkami imunitného systému. Tieto mikroagregáty sa môžu usadiť na stenách krvných ciev, čím uíahčia ďalšie prenikanie nádo rových buniek do tkaniva. Pretože je vytváranie mikrotrombov sprostredkovávané ligandovou väzbou na zodpovedajúce integrínové receptory, napríklad α_νβ₃ alebo α^ι^ββ na aktivované krvné doštičky, je možné považovať zodpovedajúce antagonisty za účinné inhibítory metastáz.

Popri viazaní fibrinogénov, fibronektínu a von-Willebrandovho faktoru na krvný doštičkový receptor fibrinogénu inhibujú zlúčeniny všeobecného vzorca I tiež viazanie ďalších adhezívnych proteínov, ako je vitronektín, kolagén a laminín, na zodpovedajúce receptory na povrchu rôznych bunkových typov. Inhibujú najmä tvorbu doštičkových trombov a môžu byť preto používané na liečenie trombóz, apoplexie, infarktu myokardu, zápalov a artériosklerózy.

Inhibičný účinok agregácie trombocytov je možné dokumentovať in vitro spôsobom, ktorý opísal Born (Náture 4832, str. 927 až 929, 1962).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako účinné liečivá v humánnej a veterinárnej medicíne predovšetkým na profylaxiu a/alebo na ošetrovanie kardiovaskulárnych porúch, trombózy, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, nádorových ochorení, ako je rast nádoru a vytváranie metastáz, osteolytických ochorení, ako je najmä osteoporóza, patologicky angiogénnych ochorení, ako sú napríklad zápaly, oftalmologických ochorení, diabetickej retinopatie, rohovkovej degenerácie, krátkozrakosti, očnej histoplazmózy, restenózy, reumatickej artritídy, osteoartritídy, rubeotického glaukómu, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, aterosklerózy, psoriázy, restenózy po angioplastike, rozptýlenej sklerózy, vírusových infekcií, bakteriálnych infekcií, plesňových infekcií, akútneho zlyhania obličiek a pri podpore procesov hojenia rán a pri podpore liečivých procesov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako antimikrobiálne pôsobiace látky pri operáciách, pri ktorých sa používa biologický materiál, implantáty, katétre alebo srdcové stimulátory. Pritom tieto zlúčeniny pôsobia antiseptický. Účinnosť antimikrobiálnej aktivity sa môže doložiť spôsobom, ktorý opísal P. Valentin-Weigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).

Mierou absorpcie liečebne účinnej zlúčeniny organizmom je jej biologická dostupnosť.

Kedt je liečebne účinná látka podávaná do organizmu intravenózne a vo forme roztoku na injektovanie, je jej biologická dostupnosť, čiže percento liečiva, ktoré vstúpi nezmenené do obehového systému, čiže väčšej cirkulácie, 100%.

Ked je liečebne účinná látka podávaná orálne, je účinná látka zvyčajne obsiahnutá vo formulácii ako pevná látka a podía toho sa musí napred rozpustiť, aby bola schopná prekonať vstupné bariéry, napríklad zažívacieho traktu, ústnej sliznice, nosových prepážok alebo kože, predovšetkým stratum corneum, alebo byť resorbovaná telom. Farmakokinetické údaje, čiže údaje biologickej dostupnosti je možné získať analogicky spôsobom, ktorý opísal J.Shaffer a kol. (J. Pharm. Sciences 88, str. 313 až 318, 1999.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú teda hore uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.

Podstatou vynálezu sú rovnako hore uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty ako a_v~integrínové inhibítory.

Podstatou vynálezu sú rovnako hore uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty ako GPIIb/IIla-antagonisty.

Podstatou vynálezu sú rovnako hore uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty použiteľné na ošetrovanie chorôb.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú aspoň jedno chirálne centrum a môžu byť preto v niekoľkých stereoizomérnych formách. Vynález zahŕňa všetky tieto formy (napríklad D- a L-formy) a ich zmesi (napríklad DL-formy).

Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú tiež takzvané prodrogové deriváty, to znamená napríklad alkylovými alebo acylovými skupinami, cukrami alebo oligopeptidmi obmenené zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa v organizmu rýchlo štiepia na účinné zlúčeniny podľa vynálezu.

Voľné aminoskupiny alebo voľné hydroxylové skupiny ako substituenty zlúčenín všeobecného vzorca I môžu mat zodpovedajúce chrániace skupiny.

Solvátmi zlúčenín všeobecného vzorca I sa rozumejú adičné zlúčeniny, pripravované adíciou molekúl inertných rozpúšťadiel na zlúčeniny všeobecného vzorca I, ku ktorej dochádza v dôsledku vzájomných príťažlivých síl. Ako solváty sa príkladne uvádzajú monohydráty. a. dihydráty alebo, adičné zlúčeniny, s .alkoholmi, napríklad s metanolom alebo s etanolom.

Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, ako tiež ich solí a solvátov, spočíva podľa vynálezu v tom, že

a) sa zlúčenina všeobecného vzorca I uvolňuje zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolytickým alebo hydrogenolytickým činidlom

b) mení sa skupina symbolu R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a/alebo R⁶ na inú skupinu R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a/alebo R⁶ tak, že sa napríklad

i) aminoskupina reakciou s amidačným činidlom mení na guanidinoskupinu, ii) ester sa zmydelňuje, iii) aminoskupina sa alkyluje alebo acyluje, iv) kyanoskupina sa mení na amidinoskupinu, a/alebo sa zásada alebo kyselina všeobecného vzorca I mení na svoje soli.

V hore uvedených vzorcoch znamená Z alkylovú skupinu lineárnu alebo rozvetvenú s 1 až 6, s výhodou s 1, 2, 3,4, 5 alebo 6 atómami uhlíka. S výhodou znamená Z skupinu metylovú, ďalej etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, sek-butylovou alebo terc-butylovú, ďalej tiež pentylovú, 1-,

2- alebo 3-metylbutylovú, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylovú, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylovú, 1- alebo 2-etylbutylovú, 1-etyl-l-metylpropylovú, l-etyl-2-metylpropylovú, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylovú skupinu. S výhodou znamená Z skupinu metylovú alebo etylovú. ....... - . ...... -

Alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka môže byt lineárna alebo rozvetvená a má s výhodou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka. S výhodou je alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka skupina metylová, ďalej etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, sek-butylová alebo terc-butylová, ďalej tiež n-pentylová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylová, n-hexylová, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylová, n-heptylová, n-oktylová, n-nonylová a n-decylová skupina.

Alkylénoyou skupinou s 1 až 2 atómami uhlíka je skupina metylénová alebo etylénová, pričom je aspoň jedna väzba C-H alkylénu substituovaná väzbou C-R⁴- alebo C-R⁵-.

Symbol Ar znamená nesubstituovanú alebo raz, dvakrát alebo trikrát skupinou R⁸ substituovanú arylovú skupinu, pričom sa arylovou skupinou rozumie skupina fenylová, naftylová, antrylová alebo bifenylová. S výhodou znamená Ar nesubstituovanú alebo raz, dvakrát alebo trikrát skupinou R⁸ substituovanú skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú. Osobitne s výhodou znamená Ar nesubstituovanú alebo raz alebo niekoíkokrát skupinou R⁸ substituovanú skupinu fenylovú alebo bifenyl-4-ylovú.

Symbol Ar znamená teda s výhodou skupinu fenylovú, o-, m- alebo p-metylfenylovú, o-, m- alebo p-etylfenylovú, o-, malebo p-propylfenylovú, o-, m- alebo p-izopropylfenylovú, o-, m- alebo p-terc-butylfenylovú, o-, m- alebo p-hydroxyfenylovú, o—, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-, m- alebo p-etoxyfenylovú, o-, m- alebo p-trifluórmetylfenylovú, o-, m- alebo p-trifluórmetoxyf eny lovú, o-, m- alebo p-fluórfenylovú, o-, m- alebo p-brómfenylovú, o-, m- alebo p-chlórfenylovú, o-, m- alebo p-karboxyfenylovú, dfalej s výhodou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4alebo 3,5-dimetylfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo

3.5- dihydroxyfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo

3.5- difluórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dichlórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dibrómfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dimetoxyfenylovú, 3-chlór-4-fluórfenylovú, 4-chlór-3-trifluórmetylfenylovú, 3-fluór—4-trifluórmetylfenylovú, 4-fluór-2-hydroxyfenylovú, 2,4,6-trifluórfenylovú, 2-chlór-3,6-difluórfenylovú,

3-kyano-4-dimetylamino-2-fluórfenylovú alebo bifenyl-4-ylovú, naftalen-l-ylovú, naftalen-2-ylovú alebo 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,

7- alebo 8-metylnaftalen-l-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo

8- etylnaftalen-l-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chlór- naftalen-l-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-fluórnaftalen-1-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-brómnaftalen-l-ylovú alebo 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-hydroxynaftalen-l-ylovú,

2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-metylnaftalen-2-ylovú, 2-, 3-,

4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-etylnaftalen-2-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5-,

6-, 7- alebo 8-chlórnaftalen-2-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7alebo.8-fluórnaftalen-2-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-brómnaftalen-2-ylovú alebo 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-hydroxynaftalen-2-ylovú.

Osobitne s výhodou znamená Ar skupinu fenylovú, m- alebo p-trifluórmetoxyfenylovú, p-izopropylfenylovú, p-fluórfenylovú, m-chlórfenylovú, m-hydroxyfénylovú, p-karboxyfenylovú, 2,4alebo 3,5-dichlórfenylovú, 4-chlór-3-trifluórmetylfénylovú,

2,6- 3,4- alebo 3,5-difluórfenylovú, 3-fluór-4-trifluórmetylfenylovú, 2,4,6-trifluórfenylovú, 2-chlór-3,6-difluórfenylovú,

3- kyano-4-dimetylamino-2-fluórfenylovú alebo bifenyl-4-ylovú. Mimoriadne výhodne znamená Ar skupinu p-fluórfenylovú.

Symbol C(O)Z znamená alkanoylovú skupinu a s výhodou skupinu formylovú, acetylovú, propionylovú, butyrylovú, pentanoylovú alebo hexanoylovú.

Symbol C(O)Ar znamená alroylovú skupinu, pričom Ar má hore uvedený význam. Predovšetkým znamená skupinu benzoylovú.

Symbol C00(CH₂)_o-Ar znamená aralkyloxykarbonylovú skupinu, kde -(CH₂)_O-Ar má ďalej uvedený význam. Predovšetkým znamená skupinu benzyloxykarbonylovú.

Cykloalkylovou skupinou s 3 až 10 atómami uhlíka sa rozumie s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina. Cykloalkylom sa rovnako rozumejú skupiny monocyklických alebo bicyklických terpénov, s výhodou skupina p-mentánová, mentolová, pinánová, bornánová alebo gáfrová, pričom sú zahrnuté všetky možné stereoizomérne formy alebo skupina adamantylová, Gáfrovou skupinou sa rozumie ako L-gáfrová tak tiež D-gáfrová skupina.

Symbol -(CH2)₀~Ar znamená s výhodou skupinu Ar, pokiaľ o znamená nulu, alebo skupinu benzylovú, fenyletylovú alebo naftylmetylovú, pokiaľ o znamená 1 alebo 2. Osobitne s výhodou znamená -(CI^Q-Ar skupinu benzylovú, pokiaľ znamená o číslo 1 alebo Ar pokiaľ o znamená nulu.

Hal znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, najmä s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu.

Symbol Het znamená s výhodou substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu 2- alebo 3-furylovú, 2- alebo 3-tienylovú,

1- , 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolylovú,

3- , 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú, 3-,

4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4- alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-,

5- alebo 6-pyrimidinylovú, dalej s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1-, -4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-triazol-l-, -4- alebo -5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú, 1,2,3-oxadiazol-4- alebo -5-ylovú, l,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-ylovú, 1,3,4-tiadiazol-2alebo -5-ylovú, 1,2,4-tiadiazol-3- alebo -5-ylovú, 1,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5- alebo 6-2H-tiopyranylovú, 2-, 3- alebo 4-4H-tiopyranylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofurylovú,

2- , 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,

6- alebo 7-lH-indolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzimidazolylovú,

1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú, 4- alebo 5-benzotiadiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-, 5—, 6- alebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovú, 1-, 2-,

3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolinylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,

6- , 7- alebo 8-izochinolinylovú, 1-, 2-, 3-, 4- alebo 9-karbazolylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- alebo 9-akridinylovú

3-, 4-, 5-, 6-,-7- alebo 8-cinolinylovú alebo 2-, 4-, 5-,6-,

7- alebo 8-chinazolinylovú skupinu.

Heterocyklické skupiny môžu byť tiež čiastočne alebo úplne hydrogenované. Het môže tiež znamenať napríklad skupinu 2,3dihydro-2-, -3-, -4- alebo -5-furylovú, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- alebo -5-furylovú, tetrahydro-2- alebo -3-fuŕylovú, 1,3-dioxolan-4-ylovú, tetrahydro-2- alebo -3-tienylovú_z 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -3-pyrolylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -4-imidazolylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- alebo -7-indolylovú, 2,3-dihydro-l-_z 2- -3- -4- alebo -5-pyrazolylovú, tetrahydro-1-, -2-, -3- alebo -4-pyrazolylovú,

1,4-dihydro-l-, -2-, -3, alebo 4-pyridylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1,2,3,6tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1-, 2-,

3- alebo 4-piperidinylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-azepanylovú, 2-,

3- alebo 4-morfolinylovú, tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranylovú, 1,4-dioxanylovú, 1,3-dioxan-2-, -4- alebo -5-ylovú, hexahydro-1-, -3- alebo -4-pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-pyrimidinylovú, 1-, 2- alebo 3-piperazinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-chinolinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7alebo -8-izochinolinylovú skupinu.

Symbol Het znamená s výhodou skupinou Z substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu morfolin-4-ylovú, tetrahydropyran-4-ylovú, piperidin-4-ylovú, indol-2-ylovú, pyrol-2-ylovú, pyridin-4-ylovú, tiofen-2-ylovú, tiazol-2-ylovú alebo benzotiadiazol-5-ylovú. Osobitne s výhodou symbol Het znamená nesubstituovanú skupinu indol-2-ylovú, pyrol-2-ylovú, pyridin14

-4-ylovú, tiofen-2-ylovú, tiazol-2-ylovú alebo benzotiadiazol-5-ylovú skupinu.

Symbol Het·¹· znamená s výhodou substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-, 4- alebo

5-imidazolylovú, 3,4,alebo 5 pyrazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, dalej s výhodou skupinu 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 1-, 2-, 3-,

4- , 5-, 6- alebo 7-lH-indolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5- benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú,

1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolinylovú, 1-, 3-, 4-,

5- , 6-, 7- alebo 8-izochinolinylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, Ί- alebo

8-cinolinylovú, 1-, 4, 5-, 6-, 7- alebo 8-ftalazinylovú, 2-,

3-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinoxalinylovú alebo 2-, 4-, 5-, 6-,

7- alebo 8-chinazolinylovú skupinu.

Heterocyklické skupiny môžu byť tiež čiastočne alebo úplne hydrogenované. Het¹ môže tiež znamenal napríklad skupinu 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 1-, 2-, alebo 3-pyrolidinylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -3-pyrolylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -4-imidazolylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4-, 5-, 6- alebo 7-lH-indolylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrazolylovú, tetrahydro-1-, -3- alebo -4-pyrazolylovú, l,5-dihydroimidazol-4-on-2- alebo -5-ylovú, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3- alebo -4-pyridylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1,2,3,6-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-azepanylovú, tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranylovú, hexahydro-1-, -3- alebo -4-pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo -5-pyrimidinylovú, 1-, 2alebo 3-piperazinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-chinolinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-izochinolinylovú. Tieto heterocyklické skupiny môžu byt také substituované jedným alebo dvoma atómami kyslíka alebo skupinami NHZ.

Osobitne s výhodou znamená Het¹ skupinu 3-nitropyridin-2-ylovú, 3-aminopyridin-2-ylovú, 3-(N-acetylamino)pyridin-2-ylovú, pyridin-2-ylovú, 1,4,5,6-tetrahydropyridin-2-ylovú, benzimidazol-2-ylovú, imidazol-2-ylovú, 4,5-dihydroimidazol-2-ylovú, 3,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovú, pyrimidin-2-ylovú alebo l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylovú skupinu.

Symbol A a B znamená od seba nezávisle atóm 0, S, skupinu NH, NR⁷, CO, CONH, NHCO alebo priamu väzbu, pričom R⁷ má niektorý z následne uvedených významov. Osobitne s výhodou znamená A skupinu NH, CONH, NHCO alebo priamu väzbu a predovšetkým skupinu NH. Osobitne s výhodou znamená B atóm kyslíka alebo priamu väzbu, predovšetkým atóm kyslíka.

Symbol X znamená nesubstituovanú alebo skupinou R⁴ alebo R⁵ monosubstituovanú alkylénovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, pričom R⁴ alebo R⁵ má niektorý z následne uvedených významov alebo znamená priamu väzbu. Osobitne s výhodou znamená X väzbu alebo fenylovou skupinou substituovanú metylénovú skupinu. Predovšetkým znamená X priamu väzbu.

Index m znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, s výhodou 3 alebo 4 a predovšetkým 3. Index n znamená 0, 1 alebo 2, najmä 0. Index o znamená 0, 1 alebo 2, najmä 0 alebo 1, predovšetkým 0.

Symbol R¹ znamená atóm vodíka, skupinu Ž alebo -(CH₂)_O-Är, pričom Z, o a -(CH₂)_o“Ar majú hore uvedený význam. Osobitne znamená R¹ atóm vodíka.

Symbol R² znamená atóm vodíka, skupinu R⁷ alebo -C(O)Z, pričom R⁷ má niektorý z následne uvedených významov a Z má p hore uvedený význam. Osobitne s výhodou znamená R atóm vodíka, metylovú alebo acetylovú skupinu. Predovšetkým znamená R² atóm vodíka.

Symbol R³ znamená skupinu NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁶)-NHR⁶, -C(=NR⁶)-NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁹)-NHR⁶, -C(=NR⁹)-NHR⁶ alebo Het¹, pričom R⁶ má niektorý z následne uvedených významov a Het¹ má hore uvedený význam. S výhodou znamená R³ aminoskupinu, guanidinoskupinu, skupinu NHBoc, -C(=N-Boc)-NH-Boc, -NH-C(=N-Boc)NHBoc, -NBoc-C(=N-Boc)NH2, pričom Boe znamená terc-butyloxykarbonylovú skupinu, skupinu -NH-C(=N-CN)-NR⁶, -NH-C(=N-NO2)-NR⁶, pričom R⁶ má niektorý z následne uvedených významov, alebo znamená skupinu 3-nitropyridin-2-ylovú, 3-aminopyridin-2-ylovú, 3-(N-acetylamino)pyridin-2-ylovú, pyridin-2-ylovú, l,4,5,6-tetrahydropyridin-2-ylovú, benzimidazol-2-ylovú, imidazol-2-ylovú, 4,5-dihydroimidazol-2-ylovú, 3,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovú, pyrimidín-2-ylovú alebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylovú skupinu. Osobitne s výhodou znamená R³ skupinu lH-imidazol-2-ylovú, 4,5-dihydroimidazol-2-ylovú, 3,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovú alebo pyridin-2-ylovú.

Symbol R^ a R^ znamená od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu oxo, R⁷, -(CH2)O-Ar, -CO-(CH2)o~Ar, -CO-(CH2)Q-R⁷, -CO-(CH2)_O-Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, CONH-R⁷, ΟΟΝΗ-(ΟΗ₂)θ-Ar, CONH-(CH₂)_O-Het, OR⁷, OAr, OR⁶ alebo Ο-Het, pričom Het a Ar majú hore uvedený význam a R⁶ a R⁷ majú následne uvedený význam.

Symbol -C(O)-(CH₂)_o~Ar znamená s výhodou skupinu fenylkarbonylovú, benzylkarbonylovú alebo fenyletylkarbonylovú.

V skupine -C(0)-(CH₂)_o-R⁷ má R⁷ následne uvedený význam.

Symbol -c(O)-(CH₂)_O-R⁷ znamená s výhodou skupinu acetylovú, propionylovú, butanoylovú, cyklohexylkarbonylovú, cyklopentylkarbonylovú, cyklohexylmetylkarbonylovú alebo cyklohexyletylkarbonylovú.

V skupine -C(0)-(CH₂)_o-Het má Het hore uvedený význam. Symbol -C(O)-(CH₂)_O-Het znamená s výhodou skupinu pyridin-4-ylkarbonylovú, pyridin-4-ylmetylkarbonylovú alebo pyridin-4-yletylkarbonylovú.

V skupine -CONHR⁷ má R⁷ následne uvedený význam. Symbol -CONH-R⁷ znamená s výhodou skupinu metylaminokarbonylovú, etylaminokarbonylovú, cyklohexylaminokarbonylovú, cyklopentylaminokarbonylovú, cyklohexylmetylaminokarbonylovú alebo cyklohexyletylaminokarbonylovú.

Symbol -CONH-(CH₂)_O-Ar znamená s výhodou skupinu fenylaminokarbonylovú, benzylaminokarbonylovú alebo fenyletylaminokarbonylovú.

Symbol -CONH-(CH₂)_O-Het znamená s výhodou skupinu pyridin-4-ylaminokarbonylovú, pyridin-4-ylmetylaminokarbonylovú alebo pyridin-4-yletylaminokarbonylovú.

S výhodou R⁴ a R⁵ znamená od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu -(CH₂)_O-Ar, R⁷ alebo Het, pričom o znamená nulu alebo

1. Osobitne s výhodou znamená R⁴ skupinu fenylovú, 3-tri-fluórmetoxyf enylovú, 4-fluórfenylovú, 3-chlórfenylovú, 3-hydroxyfenylovú, pyridin-4-ylovú, 3,5-dichlórfenylovú, 2,4-dichlórfenylovú, cyklohexylovú, 4-chlór-3-trifluórmetylfenylovú, benzotiadiazol-5-ylovú, 2,6-difluórfenylovú, 2-chlór-3,6-difluórfenylovú, 2,4,6-trifluórfenylovú, alebo cyklohexylovú skupinu. Predovšetkým znamená R⁵ atóm vodíka.

Symbol R⁶ znamená s výhodou atóm vodíka, skupinu -C(O)R⁷, -C(O)Ar, R⁷, COOR⁷, C00-(CH2)O-Ar, SO2-Ar, SO2R⁷ alebo SO2-Het, pričom Ar a Het majú hore uvedený význam a R' znamena alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka. Symbol R⁶ znamená s výhodou atóm vodíka, skupinu metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, terc-butyloxykarbonylovú alebo benzyloxykarbonylovú.

Symbol R' znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, pričom alkyl a cykloalkyl majú hore objasnený význam. S výhodou znamena R' skupinu terc-butylovú, 2,2-dimetylpropylovú, cyklopropylovú alebo cyklohexylovú.

Symbol R⁸ znamená Hal, skupinu NO2, CN, Z, -(CH2)O-Ar, COOR¹, OR¹, CF3, OCF₃, SO2R¹, NHR¹, N(R¹)2, NH-CÍOjR¹, NHCOOR¹alebo CfOjR¹, pričom Hal, Z, -(CH2)_o~Ar a R¹ majú hore uvedený význam.

Q

Symbol R znamená skupinu CN alebo N0₂, osobitne s výhodou skupinu CN.

Výhodnými významami skupiny R³-(CH₂)_n-A-(CH₂)_m~B sú skupiny vzorca

H H

S výhodou je skupina R³-(CH₂)_n~A-(CH₂)_m-B v polohe 5 alebo 6 indolového kruhu, predovšetkým v polohe 6.

Vynález sa tiež týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ii, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci la X priamu väzbu,

Ib

priamu väzbu, atóm vodíka, atóm vodíka

R⁴ skupinu (CH₂)_O-Ar a

OFU

Ib

Ic	X R² R⁴ o	priamu väzbu, atóm vodíka, skupinu (CH₂)_O-Ar alebo Het a nulu,
Id	X	priamu väzbu,
	R⁵	atóm vodíka,
	B	atóm kyslíka,
	A	skupinu NH,
	n	nulu
	m	3 alebo 4
	R³	Het¹
	R⁴	skupinu (CH₂)_o~Ar a
	O Het¹	nulu,

Id

Ie

X priamu väzbu,

R⁵ atóm vodíka,

B atóm kyslíka,

A skupinu ŇH, n nulu m 3 alebo 4

lf X nesubstituovanú alebo skupinou Ar substituovanú metylénovú skupinu,

R“ atóm vodíka,

R⁵ atóm vodíka alebo skupinu Ar,

Ig X metylénovú skupinu,

OR¹

ig

Ih	X	metylénovú skupinu,
	R⁴	atóm vodíka alebo skupinu (CH₂)_O-Ar,
	R⁵	atóm vodíka alebo skupinu (CH₂)_O-Ar,
	o	nulu a
	R²	atóm vodíka,

Ii	X	metylénovú skupinu,
	R⁴	atóm vodíka alebo skupinu (CH₂)_O-Ar
	R⁵	atóm vodíka alebo skupinu (C^Jq-At
	o	nulu,
	B	atóm kyslíka,
	A	skupinu NH,
	n	nulu
	m	3 alebo 4
	R³	Het¹
	R²	atóm vodíka,
	Het¹

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.

Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihned používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať tak, že sa uvolňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, predovšetkým hydrolyzačnými alebo hydrogenolyzačnými činidlami.

Východiskovými látkami na solvolýzu prípadne na hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú hore uvedeným všeobecným vzorcom, majú však miesto volných aminoskupín alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny alebo hydroxyskupiny, s výhodou zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka majú SG-^-N- skupinu, pričom Sg1 znamená skupinu chrániacu aminoskupinu, a/alebo zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka v hydroxylovej skupine majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny, ktoré miesto skupiny -COOH majú skupinu -COOSG^, kde SG^ znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.

V molekule východiskovej látky môže byť obsiahnutých niekolko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich aminoskupinu a/alebo hydroxylovú skupinu. Pokial sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu byť v mnohých prípadoch selektívne odštepované (T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydanie, Wiley, New York 1991; alebo P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydanie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New-York, 1994; alebo H. Kunz, H. Waldmanri, Compre hensive Organic Synthesis, zväzok 6 (vydal B.M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon, Oxford, str. 631 až 701, 1991).

Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však lahko odstranitelné, keď je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú predovšetkým nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiadúcej reakcii, (alebo po slede reakcií) odstraňujú, nemá ich druh a velkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina sa tu vždy rozumie v najširšom zmysle slova. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, alicyklických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako predovšetkým skupiny alkoxykarbonylové, alkenyloxykarbonylové, aryloxykarbonylové a najmä aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová,

2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC),

2-jódetoxykarbonylová; alkenyloxykarbonylové, ako skupina alyloxykarbonylová (Aloc); aralkyloxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ alebo Z), 4-metoxybenzyloxykarbonylová (MOZ), 4-nitrobenzyloxykarbonylová alebo 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC); 2-(fenylsulfony1)etoxykarbonylová; trimetylsilyletoxykarbonylová (TEOC) alebo skupiny arylsulfonylové, ako skupina 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC Fmoc a Aloc, ďalej skupina Z, benzylová a acetylová skupina.

Výraz skupina chrániaca hydroxyskupinu je všeobecne rovnako známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami.

Typické pre také skupiny sú hore uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové, aroylové alebo acylové d’alej tiež skupiny alkylové, alkyl-, aryl-. alebo aralkylsilylové, alebo 0,0- alebo 0,S-cetalové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veíkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a predovšetkým s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu, sa uvádzajú skupiny aralkylové, ako skupina benzylová, 4-metoxybenzylová alebo 2,4-dimetoxybenzylová; aroylové, ako skupina benzoylová alebo p-nitrobenzoylová; acylové, ako skupina acetylová alebo pivaloylová, p-toluénsulfonylová; alkylové, ako skupina metylová alebo terc-butylová avšak tiež alylová; alkylsilylové skupiny, ako skupina trimetylsilylová (TMS), triizopropylsilylová (TIPS), terc-butyldimetylsilylová (TBS) alebo trietylsilylová, trimetylsilyletylová, aralkylsilylové skupiny ako terc-butyldifenylsilylová (TBDPS); cyklické acetalové, ako skupina izopropylidénacetalová, cyklopentylidénacetalová, cyklohexylidénacetalová, benzylidénacetalová, p-metoxybenzylidénacetalová alebo o,p-dimetoxybenzylidénacetalová skupina; acyklické acetalové ako skupina tetrahydropyranylová (Thp), metoxymetylová (MOM), metoxyetoxymetylová (MEM), benzyloxymetylová (BOM) alebo metyltiometylová (MTM). Osobitne výhodnými skupinami, chrániacimi hydroxylovú skupinu, sú skupina benzylová a acetylová, terc-butylová alebo TBS.

Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca I z ich funkčných derivátov je pre jednotlivé chrániace skupiny známe z literatúry (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydanie, Wiley, New York 1991; alebo P.J. Ko cienski, Protecting Groups, 1. vydanie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New-York, 1994). Môžu sa tiež používal známe, tu bližšie nepripomínané varianty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R³ skupinu Het¹, B atóm kyslíka, A skupinu NH a n nulu (všeobecný vzorec

1-1) sa s výhodou môžu pripravoval: podlá reakčnej schémy 1. Symboly SG³ alebo Sg⁴ znamenajú skupiny chrániace hydroxylovú skupinu, hore definovanú. Symbol SG⁵ znamená skupinu chrániacu aminoskupinu, hore definovanú. V zlúčeninách všeobecného vzorca

1-1, II až VI majú X, R¹, R², R⁴ a R⁵ a index m pri všeobecnom vzorci I uvedený význam.

Reakčná schéma 1

+ Het¹-NH-SG⁵ V v

pinu, sa nechávajú zlúčeniny všeobecného vzorca II reagoval za reakčných podmienok zodpovedajúcich reakčným podmienkam nukleofilnej substitúcie so zlúčeninou všeobecného vzorca

III. Za známych reakčných podmienok pre reakciu, ktorú opísal Mitsunobu (0. Mitsunobu, Synthesis,. str. 1 _až._28^ 19811 _sa_______ v nasledujúcom kroku vykoná reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca V a skupina SG^, chrániaca aminoskupinu, sa zodpovedajúcim spôsobom odštiepi. Odštiepenie skupiny SG³, chrániacej hydroxylovú skupinu, vedie k volnej kyseline všeobecného vzorca

1-1 (R^3- znamená atóm vodíka). Prípadne sa mení skupina SG³, chrániaca hydroxylovú skupinu, na skupinu R¹.

Vynález sa rovnako týka zlúčenín všeobecného vzorca Ila (Ha)

kde R², R⁴ alebo R⁵ majú hore uvedený význam a kde znamená

X väzbu,

R¹⁰ skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu alebo atóm vodíka,

R¹¹ skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu alebo atóm vodíka.

S výhodou znamená R¹⁰ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu

Z ako hore opísanú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, pričom Z má hore opísaný význam.

S výhodou znamená R¹¹ atóm vodíka alebo aralkylovú skupinu ako hore opísanú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.

S výhodou je hydroxylová skupina OR¹¹ v polohe 6 indolového kruhu. Zlúčeniny všeobecného vzorca Ha sú hodnotné medziprodukty na prípravu zlúčenín podlá vynálezu všeobecného vzorca I, kde znamená X väzbu.___________________________________________

Ako výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca Ha sa uvádzajú etylester 3-fenyl-3-(6-0-benzylindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-fenyl-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-fenyl-3-(5-0-benzylindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-fenyl-3-(5-hydroxyindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(4-metylfenyl)-3-(6-0-benzylindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(4-metylfenyl)-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(3-metylfenyl)-3-(6-0-benzylindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(3-metylfenyl)-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(2-metylfenyl)-3-(6-0-benzylindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(2-metylfenyl)-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-[(4-trifluórmetyl)fenyl]-3-(6-0-benzylindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-[(4-trifluórmetyl)fenyl]-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(4-metoxyfenyl)-3-(6-0-benzylindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(4-metoxyfenyl)-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(4-etoxyfenyl)-3-(6-0-benzylindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(4-etoxyfenyl)-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(4-chlórfenyl)-3-(6-0-benzylindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(4-chlórfenyl)-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(3-chlórfenyl)-3-(6-0-benzylindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(3-chlórfenyl)-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-pyridin-4-ylpropiónovej kyseliny, etylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-3-pyridin-4-ylpropiónovej kyseliny, etylester 3-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-yl-3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-yl-3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-yl-3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-benzo[1,2, 5]tiadiazol-5-ýl-3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-naftalen-l-ylpropiónovej kyseliny, etylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-3-naftalen-l-ylpropiónovej kyseliny, etylester 3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-naftalen-2-ylpropiónovej kyseliny, etylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-3-naftalen-2-ylpropiónovej kyseliny, etylester 3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-2-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-2-ylpropiónovej kyseliny, etylester 3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-(tiofen-2-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-3-(tiofen-2-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-(lH-pyrol-2-ylpropiónovej kyseliny, etylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-3-(lH-pyrol-2-ylpropiónovej kyseliny, etylester 3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-(tiazol-2-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-3-(tiazol-2-ylpropiónovej kyseliny, etylester 3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-2-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-2-ylpropiónovej kyseliny, etylester 3-bifenyl-4-yl-3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-bifenyl-4-yl-3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(3-kyano-4-dimetylamino-2-fluórfenyl)-3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(3-kyano-4-dimetylamino-2-fluórfenyl)-3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(3-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(3-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(4-izopropylfenyl)-3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(4-izopropylfenyl)-3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-cyklohexyl-3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-cyklohexyl-3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-cyklopropyl-3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-cyklopropyl-3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny, etylester 3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-4,4-dimetylpentánovej kyseliny, etylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-4,4-dimetylpentánovej kyseliny, etylester 3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-5,5-dimetylhexánovej kyseliny, etylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-5,5-dimetylhexánovej kyseliny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca Ila, hore definované, sa môžu pripravovať podobným spôsobom ako podlá príkladu 1 podlá

R x 1 Ί reakčnej schémy la, pričom znamená R³ atóm vodíka a R skupinu SG⁴ chrániacu hydroxylovú skupinu.

Reakčná schéma la

O ><

o

esterové štiepenie/dekarboxylácia esterifikácia

SG⁴-0

^CC>OC2^H5 (1 a-líl)

Kondenzácia zlúčeniny všeobecného vzorca la-I s aldehydom všeobecného vzorca XI a s 2,2-dimetyl[l,3]dioxán-4,6-diónom (kyselina meldrumová) sa vykonáva za reakčných podmienok známych pre kondenzačné reakcie za získania zlúčenín všeobecného vzorca la-II. Po kombinovanom štiepení esteru/dekarboxylácii/ esterifikácii sa získa etylester všeobecného vzorca la-III. Skupina SG⁴, chrániaca hydroxylovú skupinu, sa odstráni spôsobmi opísanými v literatúre a tak sa získajú volné hydroxylové zlúčeniny všeobecného vzorca Ila. Esterové štiepenie zlúčenín všeobecného vzorca la-II alebo hydroxylových analógov vedie k volným kyselinám všeobecného vzorca Ila.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R³ skupinu Het¹, B atóm kyslíka, A skupinu NHCO a n nulu (všeobecného vzorca 1-2), sa môžu s výhodou získať spôsobom podlá reakčnej schémy 2. Symboly SG³, SG⁴ a SG⁶ znamenajú chrániace skupiny hydroxylovej skupiny, hore definovanej. V zlúčeninách všeobecného vzorca 1-2, II, VII až IX majú X, R¹, R², R⁴ a R⁵ a index m pri všeobecnom vzorci I uvedený význam.

Reakčná schéma 2

Po odštiepení skupiny SG⁴, chrániacej hydroxylovú skupinu, zo zlúčeniny všeobecného vzorca II sa nechávajú zlúčeniny všeobecného vzorca II reagovať za reakčných podmienok zodpovedajúcich reakčným podmienkam nukleofilnej substitúcie so zlúčeninou všeobecného vzorca VII. Po odštiepení skupiny z:

SG , chrániacej hydroxylovú skupinu, sa zlúčenina necháva reagovať za známych reakčných podmienok pre peptidovitú kopuláciu so zlúčeninou všeobecného vzorca IX. Odštiepenie skupiny SG³, chrániacej hydroxylovú skupinu, vediek voInej____ kyseline všeobecného vzorca 1-2 (R¹ znamená atóm vodíka). Prípadne sa mení skupina SG³, chrániaca hydroxylovú skupinu, na skupinu R¹.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená B atóm kyslíka, X väzbu, R³· atóm vodíka a R⁵ atóm vodíka (všeobecného vzorca 1-3) sa môžu s výhodou získať spôsobom podlá reakčnej schémy 3. V zlúčeninách všeobecného vzorca X až XII majú R³,

R² , R⁴ a A a index n a m pri všeobecnom vzorci I uvedený vý36 znám, pričom volná aminoskupina v R³ je počas syntézy chránená skupinou chrániacou aminoskupinu a v poslednom reakčnom kroku sa chrániaca skupina odštepuje.

Reakčná schéma 3

kondenzácia • v

esterové štiepenie/dekarboxylácia

COOH

1-3

Kondenzácia zlúčeniny všeobecného vzorca X s aldehydom všeobecného vzorca XI a s 2,2-dimetyl[l,3]dioxán~4,6-diónom sa vykonáva za reakčných podmienok známych pre kondenzačné reakcie za získania zlúčenín všeobecného vzorca XII. Po štiepení esteru a dekarboxylácii sa získa volná kyselina všeobecného vzorca 1-3. Prípadne sa hydroxylová skupina v substituente R¹ alebo kyselina všeobecného vzorca 1-3 mení na fyziologicky prijatelnú sol. Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa získajú alkyláciou lH-indol-6-olu bromidom všeobecného vzorca XIII (R³-(CH₂)_n'*A-(CH₂)_mBr), pričom R³ a A, n a m majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R³ skupinu Het¹, R⁵ atóm vodíka, X väzbu, A skupinu NH, B atóm kyslíka a n nulu (všeobecného vzorca 1-4), sa môžu s výhodou získať spôsobom podlá reakčnej schémy 4. V zlúčenine všeobecného vzorca Ha znamená, ako je hore uvedené, R¹⁰ SG³ a R¹¹ SG⁴(všeobecný vzorec IIa-1), pričom SG³ a SG⁴ znamenajú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu hore definovanú. Symbol SG⁵znamená hore definovanú skupinu chrániacu aminoskupinu. V zlúčeninách všeobecného vzorca 1-4, XV až XVIII majú R¹, R² a R⁴ a index m pri všeobecnom vzorci I uvedený význam.

Reakčná schéma 4

OSG³ .

lla-1

XV

XVI

XVII

XVIII ipremena SG³ na R¹ »

ORI

1-4

Po odštiepení skupiny SG⁴, chrániacej hydroxylovú skupinu, zo zlúčeniny všeobecného vzorca IIa-1 sa podía reakčnej schémy 4 nechávajú zlúčeniny všeobecného vzorca IIa-1 reagovať za reakčných podmienok zodpovedajúcich reakčným podmienkam nukleofilnej substitúcie so zlúčeninou všeobecného vzorca XV. V nasledujúcom kroku sa odštiepi skupina SG⁵, chrániaca aminoskupinu, a voíný amín sa necháva reagovať s tiometylovou zlúčeninou alebo s chlórovanou zlúčeninou všeobecného vzorca XVII. Odštiepenie skupiny SG³, chrániacej hydroxylovú skupinu, vedie k volnej kyseline všeobecného vzorca 1-4 (R¹ znamená atóm vodíka). Prípadne sa mení skupina SG³, chrániaca hydroxylovú skupinu, na skupinu R¹.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R³ skupinu -C(=NR⁶)-NHR⁶ alebo -C(=NR⁹)-NHR⁶, R⁵ atóm vodíka, X väzbu, A skupinu NH, B atóm kyslíka, a n nulu (všeobecného vzorca 1-5), sa môžu s výhodou získa€ spôsobom podlá reakčnej schémy 4.

Miesto reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca XVII (Het¹-SMe alebo Het^-Cl) sa však vykonáva reakcia so zlúče ninou všeobecného vzorca XIX

^CH₃ (XIX) alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca XX

Me-S-C (=NR^6/Z9 ) -SMe (XX) s následnou substitúciou amínom všeobecného vzorca XXI

R⁶ - NH₂ (XXI)

V zlúčeninách všeobecného vzorca 1-4, XIX až XXI majú R⁶

Q a R pri všeobecnom vzorci I uvedený význam.

Zlúčeniny všeobecného vzorca X

(X)

3 >

kde R , R , A n a m majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, sa môžu pripravovať podobným sledom reakcií ako podlá schémy 4, pričom sa miesto zlúčeniny IIa-1 používa hydroxylovou skupinou substituovaná indolová zlúčenina všeobecného vzorca XXII

(XXII) n

kde R má pri všeobecnom vzorci I uvedený význam. Po reakcii hydroxyindolu všeobecného vzorca XXII so zlúčeninou všeobecného vzorca XV a po odštiepení skupiny SG⁵, chrániacej aminoskupinu, ako je hore opísané, sa podlá povahy substituentu R³uskutočňuje reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca XVII alebo všeobecného vzorca XIX alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca XX a následná reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca XXI. Volné aminoskupiny v zlúčenine všeobecného vzorca XVII sa počas syntézy chránia skupinami chrániacimi aminoskupinu.

Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca X

kde R², R³, A, n a m majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, a ich solí.

Ako výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca X sa uvádzajú:

6-(3-(N-benzylpyridínium-2-ylamino)propyloxy)indol,

6-(3-( N-benzylpyridínium-2-ylamino) propyloxy) indolhydrobromid,

6-(3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy)indol, 6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol, 6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)butyloxy]indol.

Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhlovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhlovodíky ak trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; organické karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.

Okrem toho je možné meniť skupiny R¹, R², R³, R⁴, R⁵a/alebo R⁶ na iné skupiny R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a/alebo R⁶. Tak je možné estery všeobecného vzorca I za známych podmienok zmydelňovať napríklad hydroxidom sodným v systému dioxán/ voda pri teplote 0 až 60C.

Premena kyanoskupiny na amidinoskupinu sa vykonáva reakciou napríklad s hydroxylamínom a následnou redukciou N-hydroxyamidínu vodíkom v prítomnosti katalyzátoru, napríklad paládia na uhlí.

Na prípravu amidínu všeobecného vzorca I (R³ znamená skupinu -C(=NH)-NH₂, sa môže amoniak adovať na nitril všeobecného vzorca I. Adícia sa s výhodou vykonáva niekoikostupňovo známym spôsobom: a) premení sa nitril pôsobením sírovodíka na tioamid, ktorý sa mení alkylačným činidlom, napríklad metyljodidom na zodpovedajúci S-alkylimidotioester, ktorý sa ako taký necháva reagovať s amoniakom za získania amidínu, b) mení sa nitril pôsobením alkoholu napríklad etanolu v prítomnosti chlorovodíka na zodpovedajúci imidoester, ktorý sa spracováva amoniakom alebo c) necháva sa reagovať nitril s lítiumbis(trimetylsilyl)amidom a získaný produkt sa následne hydrolyzuje.

Premena aminoskupiny na guanidinoskupinu sa vykonáva amidinačným činidlom, ako je napríklad l-amidino-3,5-dimetylpyrazol (DPFN), ktorý sa používa predovšetkým vo forme jeho nitrátu. Reakcia sa vykonáva účelne za prísady zásady, ako je trietylamín alebo etyldiizopropylamín v inertnom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v systému voda/dioxán pri teplote 0 až 120°C, s výhodou 60 až 120’C.

Voíné aminoskupiny sa môžu ďalej acylovať známym spôsobom pri použití chloridu alebo anhydridu kyseliny alebo sa môžu alkylovať nesubstituovaným alebo substituovaným alkylhalogenidom, s výhodou v inertnom rozpúšťadle, ako sú dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, a/alebo v prítomnosti zásady, ako sú trietylamín alebo pyridín, pri teplote -60 až 30°C.

Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať.anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, kyseliny obsahujúce síru, ditiónová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, hexánová, oktánová, dekánová, hexadekánová, óktadekánová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, trimetoxybenzoová, adamantankarboxylová, p-toluénsulfónová, glykolová, embónonvá, chlórfenoxyoctová, asparágová, glutamínová, prolín, glyoxylová, palmitová, parachlórfenoxyizomaslová, cyklohexánkarboxylová, glukózo-l-fosfát, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.

Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou so zásadou môžu meniť na svoje fyziologicky prijatelné soli kovové alebo amóniové. Ako soli prichádzajú do úvahy najmä soli sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a amóniové, čťalej substituované amóniové soli, napríklad dimetylamóniové, dietylamóniové, diizopropylamóniové, monoetanolamóniové, dietanolamóniové, alebo diizopropylamóniové, cyklohexylamóniové, dicyklohexylamóniové, dibenzyletyléndiamóniové, d’alej napríklad soli s arginínom alebo s lyzínom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mat jedno alebo niekolko chirálnych center a môžu byt preto v racemickej alebo v opticky aktívnej forme. Prípadne sa získané racemáty môžu známymi spôsobmi mechanicky alebo chemicky delit na svoje izoméry. S výhodou sa vytvárajú diastereoméry z racemátu reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, kyseliny mandlovej, jablčnej alebo mliečnej alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny, ako je kyselina β-gáforsulfónová. Výhodné je tiež delenie enantiomérov pomocou stĺpcov plnených opticky aktívnymi deliacimi činidlami (napríklad dinitrobenzoylfenylglycínom); ako elučné činidlo je vhodná napríklad zmes hexán/izopropanol/acetonitril napríklad v objemovom pomere 82:15:3.

Diastereoméry sa tiež môžu delit štandardnými spôsobmi, ako sú napríklad chromatografia alebo frakcionovaná kryštalizácia .

Prirodzene je tiež možné získat opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I hore opísanými spôsobmi tým, že sa používajú východiskové látky, ktoré sú už opticky aktívne.

Podstatou vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateíné soli a solváty, pripravované predovšetkým nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu menit na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a pripadne v zmesi s jednou alebo s niekolkými inými účinnými látkami.

Tieto prostriedky podía vynálezu sa môžu používat ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, sacharidy, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky. Na rektálne podanie sú vhodné čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, dalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateIných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako'sú konzervačné, klzné a stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo arómy. Prípadne môžu obsahovať ešte jednu dalšiu alebo ešte niekolko dalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Na podanie vo forme inhalačných sprejov sa používajú spreje, ktoré obsahujú účinnú látku rozpustenú alebo suspendovanú v hnacom plyne alebo zmesi hnacích plynov (napríklad oxid uhličitý alebo fluórchlórované uhlovodíky). Účelne sa používajú účinné látky v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať jedno alebo niekolko fyziologicky prijatelných rozpúšťadiel, ako je napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu aplikovať pomocou známych inhalátorov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli sa môžu používať ako integrínové inhibítory na liečbu chorôb, predovšetkým trombóz, srdcového infarktu, koronárnych ochorení srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, , zápalov a infekcií.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli sa môžu používať v prípade patologických procesov, ktoré sa udržujú alebo šíria angiogenézou najmä pri liečení nádorov, restenózy, diabetickej retinopatie, makulárneho degeneračného ochorenia alebo reumatickej artritídy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe peptidy, predovšetkým obdobne ako zlúčeniny podlá svetového patentového spisu číslo WO 99/30713 a WO 94/12478, s výhodou v dávke približne 0,05 mg až 500 mg a najmä 0,5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,01 až 2 mg/kg . telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je parenterálne podávanie.

Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom” v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:

Organická fáza sa premýva nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, prípadne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, oddelí sa, organická fáza sa vysuší síranom sodným, odparí sa a čistí sa chromatografiou na silikagéli, preparatívnou chromatografiou HPLC a/alebo kryštalizáciou. Vyčistené zlúčeniny sa prípadne sušia vymrazovaním.

HPLC: elučné činidlo A: voda +0,3 % trifluóroctovej kyseliny, elučné činidlo B: acetonitril/voda + 0,3% trifluóroctová kyselina v pomere 4:1. Rf znamená retenčný čas, Rf znamená retenčný faktor.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

1. 5-[Fenyl-(6-0-benzylindol-3-yl)metyl] - 2,2-dimetyl[1,3]dioxán-4,6-dión (zlúčenina 2)

Rozpustí sa 5 g (22,4 mmol) 6-benzyloxyindolu s 2,26 ml (22,4 mmol) benzaldehydu a 3,23 g (22,4 mmol) meldrumovej kyseliny (2,2-dimetyl[1,3]dioxán-4,6-dión) v 100 ml bezvodého acetonitrilu a v prítomnosti 129 mg (1,1 mmol) L-prolínu sa mieša pri teplote 30°C až do dokonalého zreagovania (tri hodiny, kontrola DC). Nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti, vzniknutá zrazenina sa odsaje a premyje sa éterom. Po dobrom vysušení sa získa ako surový produkt 5-[fenyl-(6-0-benzylindol-3-yl)metyl]-2,2-dimetyl[1,3]dioxán-4,6-dión, ktorý sa necháva ďalej reagovať bez čistenia.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 50:50 až 1:99 v jednej hodine, A = voda + 0,3 % trifluóroctovej kyseliny, B = acetonitril/ voda + 3% kyselina trifluóroctová, 4:1) R_t = 41,4 minút; DC:Si-60, toluén/acetón 4:1, Rf = 0,3; FAB-MS: (M+l) = 456.

2. Etylester 3-fenyl-3-(6-0-benzylindol-3-yl)propiónovej kyseliny (zlúčenina 3)

Predloží sa 5 g (11 mmol) zlúčeniny 2 s 300 mg medeného prášku a 3 ml vysušeného etanolu v 30 ml bezvodého pyridínu a tri hodiny sa varí pod spätným chladičom a mieša sa (kontrola DC). Zmes sa sfiltruje cez kremelinu, roztok sa zahustí a zvyšok sa vyberie do etylacetátu. Spracuje sa obvyklým spôsobom. Získa sa etylester 3-fenyl-3-(6-0-benzylindol-3-yl)propiónovej kyseliny, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému toluén/acetón 20:1.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 50:50 až 1:99 v jednej hodine, ako hore) R_t = 54 minút; DC:Si-60, toluén/acetón 4:1, R_f = 0,7; FAB-MS: (M+l) = 400.

3. Etylester 3-fenyl-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propiónovej kyseliny (zlúčenina 4)

Rozpustí sa 3,7 g (9,26 mmol) zlúčeniny 3 v 60 ml etanolu a pri teplote miestnosti a tlaku okolia sa hydrogenuje v prítomnosti 900 mg (10%) paládia na aktívnom uhlí. Po dokonalom odštiepení benzylovej skupiny sa katalyzátor odfiltruje, premyje sa trochou etanolu a roztok sa zahustí. Získa sa etylester 3-fenyl-3-(6-hydroxyindol-3-ylJpropiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine) R^_ =

40.3 minút; DC:Si-60, toluén/acetón 4:1, R_f = 0,2; FAB-MS; (M+l) = 310.

4. Etylester 3-fenyl-3-[6-(3-hydroxypropyloxy)indol-3-yl]propiónovej kyseliny (zlúčenina 5)

Cez noc sa varí pod spätným chladičom 1,2 g (3,88 mmol) zlúčeniny 4 s 0,66 ml (7,6 mmol) 3-bróm-l-propanolu a 2,1 g (15,2 mmol) uhličitanu draselného v 30 ml acetónu. Po ochladení sa reakčná zmes sfiltruje na odstránenie nerozpusteného zvyšku a filtrát sa zahustí. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla gradientu toluén/acetón 9:1 až 4:1. Získa sa etylester 3-fenyl-3-[6-(3-hydroxypropyloxy)indol-3-ylJpropiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine) R_t =

42.4 minút; DC:Si-60, toluén/acetón 4:1, Rf = 0,1; FAB-MS: (M+l) = 368.

5. Etylester 3-fenyl-3-(6-{3-[(pyridin-2-yl)-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)aminoJpropyloxy}indol-3-yl)propiónovej kyseliny (zlúčenina 6)

V 7,5 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa predloží 500 mg (2,36 mmol) zlúčeniny 5, 550 mg (2,04 mmol) 2-(2,2,2-trichlóretoxykarbonylamino)pyridínu a 907 mg (2,72 mmol) trifenylfosfínu (viazaného na polymér) a pri teplote miestnosti sa pridá po kvapkách roztok 0,32 ml (2,04 mmol) dietylesteru azodikarboxylovej kyseliny (dietylazodikarboxylát, DEAD) v 7,5 ml tetrahydrofuránu počas 30 minút. DC-kontrola dokladá po 1,5 hodinách dokonalé zreagovanie. Polymér sa odfiltruje, roztok sa premyje vodou, vysuší sa a zahustí sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla gradientu toluén/acetón 20:1 až 4:1. Získa sa etylester 3-fenyl-3-(6-{3-[(pyridin-2-yl)-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amino]propyloxy}indol-3-yl)propiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine) = 56,1 minút; DC:Si-60, toluén/acetón 4:1, Rf = 0,5;

FAB-MS: (M+l) = 619.

6. Etylester 3-fenyl-3-{6-[(3-pyridin-2-ylaminoJpropyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny (zlúčenina 7)

Mieša sa 275 mg (0,44 mmol) zlúčeniny 6 s 500 mg zinkového prachu, 0,5 ml vody a 0,5 ml kyseliny octové v 5 ml tetrahydrofuránu pri teplote miestnosti počas 2,5 hodiny. Po dokonalom zreagovaní sa odfiltruje zinkový prach, roztok sa zahustí a zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou HPLC na RP-18 pri použití ako elučného činidla gradientu voda/ acetonitril 99:1 až 1:99. Získa sa etylestertrifluóracetát

3-fenyl-3-{6-[(3-pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl} propiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine)

R_t = 42,8 minút; FAB-MS: (M+l) = 444.

7. 3-Fény1-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina (zlúčenina 8)

Rozpustí sa 80 mg (0,18 mmol) zlúčeniny 7 v 2 ml dioxánu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti s 0,9 ml 1N roztoku hydroxidu sodného (0,9 mmol). Po dokonalom rozštiepení esteru sa neutralizuje roztok trochou kyseliny octovej. Získa sa

3-fenyl-3-{6-(3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-ylJpropiónová kyselina. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-fenyl-3-{6-[3- (pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny. Teplota topenia 232°c (za rozkladu).

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine) R_t = 34,7 minút; FAB-MS: (M+l) = 416.

Príklad 2

1. Etylester 3-fenyl-3-(6-{3-[(imidazol-2-yl)-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amino]propyloxy}indol-3-yl)propiónovej kyseliny (zlúčenina 9)

Ako podlá príkladu 1.5 sa do roztoku 500 mg (1,36 mmol) zlúčeniny 5, 527 mg (2,04 mmol) 2-(2,2,2-trichlóretoxykarbonylamino)imidazolu v 7,5 ml bezvodého tetrahydrofuránu pridá 907 mg ( 2,72 mmol) trifenylfosfínu (viazaného na polymér) a pri teplote miestnosti sa pridá po kvapkách pomaly roztok 0,32 ml (2,04 mmol) DEAD. Roztok sa mieša cez noc, polymér sa odfiltruje, tetrahydrofuránový roztok sa premyje vodou a zahustí sa po vysušení síranom horečnatým. Surový produkt sa čistí preparatívnou chromatografiou. Získa sa etylestertrifluóracetát 3-fenyl-3-(6-{3-[(imidazol-2-yl)-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amino]propyloxy}indol-3-ylJpropiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine)

R_t = 47,5 minút; FAB-MS: (M+l) = 608.

2. Etylester 3-fenyl-3-{6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny (zlúčenina 10)

Spôsobom podľa príkladu 1.6 sa necháva reagovať 185 mg (0,304 mmol) zlúčeniny 9 s 400 mg zinkového prachu a 0,4 ml kyseliny octovej v 4 ml tetrahydrofuránu a spracuje sa obvyklým spôsobom. Produkt sa čistí preparatívnou chromatografiou HPLC na RP-18. Získa sa etylestertrifluóracetát 3-fenyl-3-{6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine) R_t = 40,9 minút; FAB-MS: (M+l) = 433.

3. 3-Fenyl-3-{6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina zlúčenina 11)

Mieša sa 25 mg (0,058 mmol) zlúčeniny 10 v 1 ml dioxánu s 0,3 ml IN kyseliny chlorovodíkovej (0,3 mmol) 36 hodín pri teplote 70°C. Získa sa 3-fenyl-3-{6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxyjindol-3-yl}propiónová kyselina. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-fenyl-3-{6-[3-(imidazol- 2-ylamino)propyloxy]indol-3-ylJpropiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine) R_t = 33,4 minút-;- FAB-MS: (M+l) = 405.

Príklad 3

Podobným spôsobom ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 6-benzyloxyindolu a 4-metylbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(4-metylfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-metylfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl(propiónovej kyseliny;

a 3-metylbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(3-metylfenyl) — 3—{6 —[3 —(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl(propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(3-metylfenyl)-3-(6-(3-(pyridin-27 -ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny;

a 2-metylbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(2-metylfenyl)-3-(6-(3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(2-metylfenyl)-3-(6-(3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny;

a 4-trifluórmetylbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(4-trifluórmetylfenyl)-3-(6-(3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-trifluórmetylfenyl)-3-(6-

-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxyJ indol-3-yl}propiónovej kyseliny;

a 4-metoxybenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(4-metoxyfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-metoxyfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny;

a 4-etoxybenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(4-etoxyfenyl)-3-(6-(3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-etoxyfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl(propiónovej kyseliny;

a 4-chlórbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(4-chlórfenyl)-3-(6-(3-(pyridín-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-chlórfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny; .

í _ a 3-chlórbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(3-chlórfenyl)-3-(6-(3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa.získa trifluóracetát 3-(3-chlórfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny,

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine)

R_t = 34,3 minút; FAB-MS: (M+l) = 450;

a pyridín-4-karbaldehydu a následným sledom reakcií

3-pyridin-4-yl-3-{6-(3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-pyridin-4-yl-3-(6-(3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónovej kyseliny,

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine)

R_t = 20,7 minút; FAB-MS: (M+l) = 417;

a benzof1,2,5]tiazol-4-karbaldehydu a následným sledom reakcií

3-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-yl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxyloxy]-lH-indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-benzo[l,2,5]tiadiazol-4-yl-3-{6-(3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónovej kyseliny;

a naftalén-l-karbaldehydu a následným sledom reakcií

3-naftalen-l-yl-3-{6-(3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-naftalen-l-yl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-y1}propiónovej kyseliny;

a naftalén-2-karbaldehydu a následným sledom reakcií

3-naftalen-2-yl-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol- 3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-naftalen-2-yl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-ylIpropiónovej kyseliny.

Príklad 4

Podobným spôsobom ako podlá príkladu 2 sa získa reakciou 6-benzyloxyindolu a 4-metylbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(4-metylfenyl)-3-{6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-metylfenyl)-3-{6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-ylIpropiónovej kyseliny;

a 3-metylbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(3-metylfenyl)-3-(6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(3-metylfenyl)-3-(6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny;

a 2-metylbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(2-metylfenyl)-3-(6-(3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(2-metylfenyl)-3-(6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-y1}propiónovej kyseliny;

a 4-trifluórmetylbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(4-trifluórmetylfenyl)-3-(6-(3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-trifluórmetylfenyl)-3-{6-(3-(imidazol-2-ylmino)propyloxy]indol-3-ylIpropiónovej kyseliny;

a 4-metoxybenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(4-metoxyfenyl)-3-{6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-metoxyfenyl)-3-(6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-y1}propiónovej kyseliny;

a 4-etoxybenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(4-etoxyfenyl)-3-(6-[3 —(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-etoxyfenyl)-3-(6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny;

a 4-chlórbenzáldehydu a následným sledom reakcií

3-(4-chlórfenyl)-3-(6-(3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-chlórfenyl)-3-(6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-y1}propiónovej kyseliny;

a 4-fluórbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(4-fluórfenyl)-3-(6-[3-(imidazol-2-ylamino )propyloxy ] indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-fluórfenyl)-3-(6-(3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny;

a pyridín-4-karbaldehydu a následným sledom reakcií

3-pyridin-4-yl-3-{6-[3-(imidazol-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-pyridin-4-yl-3-(6-[3-(imidazol-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónovej kyseliny;

a benzo[1,2,5]tiazol-4-karbaldehydu a následným sledom reakcií

3-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-yl-3-{6-[3-(imidazol-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-yl-3-{6-[3-(imidazol-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónovej kyseliny;

a naftalén-l-karbaldehydu a následným sledom reakcií 3-naftalen-l-yl-3-{6-[3-(imidazol-2-ylamino)propoxyJ-lH-indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-naftalen-l-yl-3-{6-[3-(imidazol-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónovej kyseliny;

a naftalén-2-karbaldehydu a následným sledom reakcií 3-naftalen-2-yl-3-{6-[3-(imidazol-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl)propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-naftalen-2-yl-3-(6-[3-(imidazol-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yljpropiónovej kyseliny.

Príklad 5

1. Etylester 3-fenyl-3-[6-(4-hydroxybutyloxy)indol-3-yl]propiónovej kyseliny (zlúčenina 12)

Podobne ako podlá príkladu 1.4 sa' necháva reagovať 1,2 g (3,88 mmol) etylesteru 3-fenyl-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propiónovej kyseliny s 1,16 g (7,6 mmol) 4-bróm-l-butanolu v prítomnosti 2,1 g (15,2 mmol) uhličitanu draselného v 30 ml acetónu. Získa sa etylester 3-fenyl-3-[6-(4-hydroxybutyloxy)indol-3-yl]propiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine ako hore) Rfc = 43,4 minút; DC: Si-60, toluén/acetón 4:1, Rf = 0,13; FAB-MS: (M+l) = 382.

2. Etylester 3-fenyl-3-(6-{4-[(pyridin-2-yl)-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amino]butyloxy}indol-3-yl)propiónovej kyseliny (zlúčenina 13)

Reakciou 170 mg (0,45 mmol) zlúčeniny 12 a 178 mg (0,66 mmol) 2-(2,2,2-trichlóretoxykarbonylamino)pyridínu v prítomnosti 293 mg ( 0,88 mmol) trifenylfosfínu (viazaného na poly- 57 mér) a 0,103 ml (0,66 mmol) DEAD v 6 ml tetrahydrofuránu spôsobom pódia príkladu 1.5 sa získa spracovaním obvyklým spôsobom a chromatografiou etylester 3-fenyl-3-(6-{4-[(pyridin-2-yl)-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amino]butyloxy}indol-3-yl)propiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine ako hore) R{. = 57,4 minút; DC: Si-60, toluén/acetón 4:1, Rf = 0,47; FAB-MS: (M+l) = 633.

3. Etylester 3-fenyl-3-{6-[4-(pyridin-2-ylamino)butyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny (zlúčenina 14)

Spôsobom podlá príkladu 1.6 sa získa po Troc odštiepení so zinkom v systému kyselina octová/tetrahydrofurán etylestertrifluóracetát 3-fenyl-3-{6-[4-(pyridin-2-ylamino)butyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine ako hore) R_t = 44,3 minút; FAB-MS: (M+l) = 458.

4. 3-Fenyl-3-{6-[4-(pyridin-2-ylamino)butyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina (zlúčenina 15)

Podobne ako podlá príkladu 1.7 sa získa po zásaditom odštiepení etylesterovej skupiny pri použití IN roztoku hydroxidu sodného v dioxáne 3-fenyl-3-(6-[4-(pyridin-2-ylamino)butyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-fenyl-3-{6-[4-(pyridin-2-ylamino)butyloxy]indol-3-yljpropiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine ako hore) R_t = 36,1 minút; FAB-MS: (M+l) = 430.

Príklad 6

1. Podobne ako podlá príkladu 1 sa získa reakciou 5-benzyloxyindolu a benzaldehydu a meldrumovej kyseliny a následným sle- , I dom reakcií 3-fenyl-3-(5-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina. Po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-fenyl-3-{5-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny s teplotou topenia 240°C (za rozkladu).

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine ako hore) R_t= 33,5 minút; FAB-MS: (M+l)= 416.

2. Podobne ako podlá príkladu 1 sa reakciou 5-benzyloxyindolu a benzaldehydu a meldrumovej kyseliny a následným sledom reakcií s 4-bróm-l-butanolom získa 3-fenyl-3-(5-(4-(pyridin-2-ylamino)butyloxy]indol-3-yl)propiónová kyselina. Po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-fenyl-3-(5-[3-(pyridin-2-ylamino)butyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 1 hodina ako hore) R_t= 33,1 minút; FAB-MS: (M+l)= 430.

Príklad 7

1. Etylester 3-fenyl-3-[6-(terc-butoxykarbonylmetoxy)indol3-yl]propiónovej kyseliny (zlúčenina 18)

Podobne ako podlá príkladu 1.1 až 1.3 pripravená zlúčenina sa etylester 3-fenyl-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propiónovej kyseliny (zlúčenina 4) (3,23 mmol) mieša cez noc s 0,94 ml (6,4 mmol) terc-butylesteru brómoctovej kyseliny a s 1,8 g (13 mmol) uhličitanu draselného v 20 ml acetónu pri teplote 60°C. Po úplnej reakcii (kontrola DC, toluén/acetón 4:1) sa zvyšok odfiltruje, roztok sa zahustí a surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli.(pri použití ako elučného činidla systému toluén/acetón 9:1). Získa sa etylester 3-fenyl-3-[6-(terc-butoxykarbonylmetoxy)indol-3-yl]kyseliny propiónovej.

DC:Si-60 toluén/acetón 4:1, Rf=0,56; FAB-MS:(M+l)=424.

2. Etylester 3-fenyl-3-[6-(karboxymetoxy)indol-3-yl]propiónovej kyseliny (zlúčenina 19)

Rozpustí sa 1 g (2,36 mmol) zlúčeniny 18 v 20 ml dichlórmetánu a mieša sa 20 hodín s 2 ml trifluóroctovej kyseliny pri teplote miestnosti. Roztok sa zahustí a zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC na RP-18. Získa sa trifluóracetát 3-fenyl-3-(6-karboxymetoxy)indol-3-ylpropiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 1 hodina) R_t= 40,72 minút; FAB-MS: (M+l)= 368.

3. Etylester 3-fenyl-3-[6-(pyridin-2-ylamidokarboxymetoxy)indol-3-yl]propiónovej kyseliny (zlúčenina 20)

Mieša sa 100 mg (0,27 mmol) zlúčeniny 19 s 51 mg (0,54 mmol) 2-aminopyridinu v prítomnosti 112 mg (0,35 mmol) O-(benzotriazol-l-y1)-N,N,N'N'-tetrametyluróniumtetrafluórborátu (BTU), 11 mg (81 μιηοΐ) 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT) a 90 μΐ (0,82 mmol) 4-metylmorfolínu v 5 ml dimetylformamidu cez noc za teploty miestnosti. Po ukončení reakcie sa reakčný roztok vleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Po obvyklom- spracovaní-sa získa-etylester 3-fenyl-!-3-[6-(pyridin-

2-ylamidokarboxymetoxy)indol-3-yl]kyseliny propiónovej.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine) R_t= 40,96 minút; FAB-MS: (M+l)= 444.

4. 3-Fenyl-3-[6-(pyridin-2-ylamidokarboxymetoxy)indol-3-yl]propiónová kyselina (zlúčenina 21)

Reakciou 50 mg (113 μπιοί) zlúčeniny 20 a 0,15 ml IN roztoku hydroxidu sodného v 1 ml dioxánu sa pri teplote miestnosti po 24 hodinách získa 3-fenyl-3-[6-(pyridin-2-ylamidokarboxymetoxy)indol-3-yl]propiónová kyselina. Po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-fenyl-3-[6-(pyridin-2-ylamidokarboxymetoxy)indol-3-yl]propiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine)

R_t= 32,1 minút; FAB-MS: (M+l)= 416.

Príklad 8

1. Podobne ako podlá príkladu 7.3 sa nechá reagoval, etylester

3-fenyl-3-[6-(karboxymetoxyindol-3-yl)propiónovej kyseliny s 2-aminobenzimidazolom. Po zmydelnení esteru za podmienok ako podlá príkladu 7.4 sa získa 3-fenyl-3-[6-(benzimidazol-2-ylamidokarboxymetoxy)indolpropiónová kyselina. Po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-fenyl-3-[6-(benzimidazol-2-ylamidokarboxymetoxy)indol-3-yl]propiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A/B 99:1 až 1:99 1 hodina) R^= 35,4 minút; FAB-MS: (M+l)= 455.

2. Podobne ako podlá príkladu 7.3 sa nechá reagoval etylester 3-fenyl-3-[6-(karboxymetoxyindol-3-yl)propiónovej kyseliny s 2-aminoimidazolom. Po zmydelnení esteru za podmienok ako podlá príkladu 7.4 sa získa 3-fenyl-3-[6-(imidazol-2-ylamidokarboxymetoxy) indol-3ryl.]propiónová kyselina. Po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-fenyl-3-[6-(imidazol-2-ylamidokarboxymetoxy)indo1-3-y1]propiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 1 hodina) R_t= 29,3 minút; FAB-MS: (M4-l) = 405.

Príklad 9

1. 6-(3-Benzyloxykarbonylaminopropyloxy)indol (zlúčenina 22)

Rozpustí sa 10 g (75 mmol) 6-hydroxyindolu a 21,5 g (79 mmol) 3-benzyloxykarbonylaminopropylbromidu v 150 ml acetonitrilu a mieša sa 12 hodín s 31,1 g (225 mmol) uhličitanu draselného pri teplote 80 °C. Po ukončení reakcie (DC kontrola: silikagél Si-60 a toluén/acetón 10:1) sa nerozpustný zvyšok odfiltruje, roztok sa zahustí a produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému toluén/acetón 10:1.

HPLC-MS: (Chromolit RP-18, gradient A:B 80:20 až 0:100 v 35 minútach pri použití ako A= vody + 0,01 % trifluóroctovej kyseliny, ako B acetonitrilu) R_t= 2,31 minút;

DC Si-60, toluén/acetón 6:1, R_f=0,31; FAB-MS: (M+l)= 325.

2. 6-(3-Aminopropyloxy)indol (zlúčenina 23)

Rozpustí sa 15 g (46 mmol) zlúčeniny 22 v 100 ml etanolu a hydrogenuje sa pri teplote miestnosti s 2 g paládia na uhlí (10%) za tlaku okolia. Po štyroch hodinách sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa zahustí. Surový produkt sa môže použiť bez ďalšieho čistenia v nasledujúcich reakciách.

HPLC-MS: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine) R_t= 19,1 minút; DC Si-60, etylaceetát/metanol/voda 4:4:2, R_f=0,07; FAB-MS: (M+l)= 191.

3. 6-(3-(N-Benzylpyridínium-2-ylamino)propyloxy)indolhydro- bromid (..zlúčenina 24) ...... .....

Mieša sa 3,5 g (18,4 mmol) zlúčeniny 23 s 5,2 g (18,4 mmol) N-benzyl-2-chlórpyrimídiumhydrobromidu v prítomnosti 11 g (129 mmol) hydogenuhličitanu sodného v 200 ml etanolu pri teplote miestnosti 12 hodín v prostredí ochranného plynu (dusíka). Po ukončení reakcie sa organické soli odfiltrujú a roztok sa zahustí vo vákuu.

HPLC-MS: ( RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine) Rf= 35,6 minút; DC Si-60, dichlórmetán/metanol 6:1, Rf=0,55; FAB-MS: (M+l)= 438.

4. 3-[(1-(4-Fluórfenyl-2-(4,6-dioxo-2,2-dimetyl[1,3 Jdioxan-

5-yl)etyl]-6-{3-[N-benzylpyridínium-2-ylamino)propyloxy]indolhydrobromid (zlúčenina 25)

Mieša sa 500 mg (1,05 mmol) (zlúčenina 24) a 110 μΐ (1,05 mmol) 4-fluórbenzaldehydu, 150 mg (1,05 mmol) meldrumovej kyseliny (2,2-dimetyl[1,3]dioxán-4,6-dión) a 6 mg (0,05 mmol) L-prolínu v 4 ml acetonitrilu 12 hodín pri teplote 30°C. Po zahustení roztoku sa surový produkt rozotrie s metyl-terc-butyléterom (MTB-éter) a kryštalický zvyšok sa odsaje. Je možné ho priamo použiť v nasledujúcom štiepení esteru a v dekarboxylácii.

HPLC-MS: (Chromolit RP-18, gradient A:B 80:20 až 0:100 v 35 minútach pri použití ako A vody + 0,01 % trifluóroctovej kyseliny a ako B acetonitril) R_t= 1,77 minút M⁺=608.

5. Trifluóracetát 3-(4-fluórfenyl)-3-{6-[3-[N-benzylpyridínium-2-ylamino)propyloxyJindol-3-yl}propiónovej kyseliny (zlúčenina 26)

Rozpustí sa 295 mg (0,43 mmol) zlúčeniny 25 v 3,5 ml dimetylsulfoxidu a mieša sa s 36 mg (0,85 mmol) lítiumchloridu a .s. 9_μ1. .vody J.2. hodín pri. teplote 10.0 °C. Po ukončení reakcie (kontrola HPLC-MS) sa roztok zahustí a zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC na RP-18. Produkt sa vyzráža po vymrazovacom sušení HPLC roztoku v podobe bielej amorfnej pevnej látky vo forme trifluóracetátu.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine) R_t = 38,1 minút; FAB-MS:(M⁺) =524.

6. 3-(4-fluórfenyl)-3-{6-[3-pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol3-yl}propiónová kyselina (zlúčenina 27)

Rozpustí sa 60 mg (94 μιηοΐ) zlúčeniny 26 v 5 ml, acetónu a v prítomnosti 40 mg (0,48 mmol) hydrogénuhličitanu' sodného a 20 mg paládia na uhlí (10%) sa hydrogenuje 10 hodín pri teplote miestnosti za tlaku okolia. Po odfiltrovaní katalyzátoru a zahustení roztoku sa získa 3-(4-fluórfenyl)-3-{6-[3-pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina. Po prepara1 tívnej HPLC na RP-18 sa získa trifluóracetát 3-(4-fluórfenyl)-3-{6-[3-pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine) R_t= 31,6 minút; FAB-MS:(M+l) =434.

Príklad 10

Podobným spôsobom ako podlá príkladu 9 sa získa reakciou

6-(3-N-benzylpyridínium-2-ylamino)propyloxyindolhydrobromidu, (zlúčenina 24) a 3,5-bis(trifluórmetylJbenzaldehydu a následným sledom reakcií 3-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3-{6-[3(pyridin-2-ylamino)propy1oxy]indo1-3-y1}propiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine)

R_t = 36,5 minút; FAB-MS: (M+l) = 594;

a 3,5-dichlórbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(3,5-dichlórfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou

HPLC sa získa trifluóracetát 3-(3,5-dichlórfenyl)-3-{6-[3(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny,

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine)

R_t = 37,2 minút; FAB-MS: (M+l) = 485;

a 4,6-dichlórbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(4,6-dichlórfenyl)—3 — {6—[3—(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4,6-dichlórfenyl)-3-{6-[3(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny, HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine) R_t = 37,3 minút; FAB-MS: (M+l) = 485;

a 4-chlór-5-trifluórmetylbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3- (4-chlór-5-trifluórmetylfenyl) -3- {6- [ 3- (pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-chlór-5-trifluórmetylfenyl)-3-{6-[3(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol3-yDpropiónovej kyseliny,

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine) R_t = 38,7 minút; FAB-MS: (M+l) = 518;

a 3-cyklohexylbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-cyklohexyl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yllpropiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-cyklohéxyl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny,

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine)

R_t = 37,2 minút; FAB-MS: (M+l) = 422;

a benzo[l,2,5] tiadiazol-5-karbaldehydu a následným sledom reakcií

3-benzo[l,2,5] tiadiazol-5-yl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-ylJpropiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-3-benzo[l,2,5]tiadi65 azol-5-yl-3-{6-[3(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónovej kyseliny,

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine)

R_t = 30,7 minút; FAB-MS: (M+l) = 474;

a 2,6-difluórbenzaldehydu a následným sledom reakcii

3-(2,6-difluórfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina; preparativnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(2,6-difluórfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylaminoJpropyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny,

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine)

R_t = 32,6 minút; FAB-MS: (M+l) = 452;

a 2-chlór-3,6-difluórbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(2-chlór-3,6-difluórfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy ]indol-3-yl}propiónová kyselina. Preparativnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(2-chlór-3,6-difluórfenyl)-3-(6-(3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-y1}propiónovej kyseliny,

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine)

R_t = 34,6 minút; FAB-MS: (M+l) = 486;

a 2,4,6-trifluórbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(2,4,6-trifluórfenyl)-3-(6-(3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol73-yl}propiónová kyselina; preparativnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(2,4,6-trifluórfenyl)-3-(6-(3- (pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-y1}propiónovej kyseliny;

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine)

R_t = 33,8 minút; FAB-MS: (M+l) = 470;

a 4-metoxykarbonylbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-[4-metoxykarbonylfenyl)-3-(6-(3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy ] indol-3-yl}propiónová kyselina; preparativnou chromato66 grafiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-[4,metoxykarbonylfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]inmdol-3-yl}propiónovej kyseliny.

Príklad 11

1. 6-[3-(Pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol (zlúčenina 28)

Rozpustí sa 6 g (12,9 mmol) 6-(3-(N-benzylpyridínium-2-ylamino)propyloxy)indolhydrobromidu (zlúčenina 24) [pripraveného obdobne ako podlá príkladu 9.1 až 9.3) v 300 ml acetónu a hydrogenuje sa v prítomnosti 2 g paládia na uhlí (10%) osem hodín pri teplote miestnosti a za tlaku okolia. Po odfiltrovaní katalyzátoru sa roztok zahustí a surový produkt sa získa v podobe bielej pevnej látky.

DC: Si-60 dichlórmetan/metanol 6:1, Rf = 0,67, HPLC (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine) Rf=28,6 minút; FAB-MS (M+l) = 268.

2. 3-[(l-(4-Trifluórmetoxyfenyl)-2-(4,6-dioxo-2,2-dimetyl[1,3]dioxan-5-yl)etyl]-6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol (zlúčenina 29)

Mieša sa 350 mg (1,3 mmol) zlúčeniny 28 12 hodín pri teplote miestnosti s 190 μΐ (1,3 mmol) 4-trifluórmetoxybenzaldehydu, 190 mg (1,3 mmol) meldrumovej kyseliny a 9 mg (0,07 mmol) prolínu v 5 ml acetonitrilu. Po ukončení reakcie (kontrola HPLC-MS) sa roztok zahustí a produkt sa bez ďalšieho čistenia podrobuje odštiepeniu esteru a dekarboxylácii.

HPLC-MS:(chromolit RP-18, gradient A:B 80:20 až 0:100 v 3,5 minútach pri použití ako A vody + 0,01% kyselina trifluóroctová, ako B acetonitrilu), Rf=l,71 minút; (M+l) = 544.

3. Trifluóracetát 3-(4-trifluórmetoxyfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-

2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny (zlúčenina 30)

Podlá príkladu 9.5 sa mieša 12 hodín 760 mg (1,3 mmol) zlúčeniny 29 v 4 ml dimetylsulfoxidu so 110 mg lítiumchloridu a 29 μΐ vody pri teplote 100‘C. Po ukončení reakcie sa roztok zahustí a získa sa trifluóracetát 3-(4-trifluórmetoxyfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny.

HPLC:(RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 za 1 hodinu) R_t= 36,7 minút; FAB-MS:(M+l)= 498.

Podobne ako podlá príkladu 11 sa získa reakciou 6-[3-(pyridin-2-ylmino)propyloxyJindolu (zlúčenina 28) a 3-trifluórmetoxybenzaldehydu a následným sledom reakcií 3-[3-trifluórmetoxyfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-y1}propiónová kyselina; preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-[3-trifluórmetoxyfenyl)-3-{6-[3-(pyridín-2-ylamino)propyloxy]indol-3-y1}propiónovej kyseliny.

HPLC:(RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 za 1 hodinu) R_t= 40,2 minút; FAB-MS:(M+l)= 500.

Príklad 12

1. 6-[3-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol (zlúčenina 31)

Rozpustí sa 500 mg (2,6 mmol) 6-(3-aminopropyloxy)indolu (zlúčenina 23) [pripraveného podlá príkladu 9.1] s 0,97 g (3,9 mmol) 2-(3,5-dimetylpyrazolyl)-4,5-dihydroimidazolhydrobromidu a 1,7 ml (11,9 mmol) trietylamínu v 10 ml dimetylformamidu a mieša sa 12 hodín pri teplote 60°C. Po zahustení roztoku sa surový produkt čistí preparatívnou HPLC.

HPLC: (RP-18) gradient A:B 99:1 až 1:99 v 1 hodine) R_t= 26,7 minút; FAB-MS: (M+l) =259.

2. 3-[(1-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-yl)-2-(4,6-dioxo-2,2-dimetyl[1,3]dioxan-5-yl)etyl]-6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol (zlúčenina 32)

Podía príkladu 11.2 sa nechá reagovať 100 mg (0,33 mmol) zlúčeniny 31 a 53 mg (0,33 mmol) 5-formylbenzo[1,2,5Jtiadiazolu, 46 mg (0,33 mmol) meldrumovej kyseliny a 2 mg L-prolínu v 4 ml acetonitrilu pri teplote 30°C. Po zahustení sa získa zvyšok, ktorý sa ďalej použije bez čistenia.

HPLC-MS: (Chromolit RP-18) gradient A:B 80:20 až 0:100 v

3,5 minútach, pri použití ako A vody + 0,01% kyseliny trifluóroctovej a ako B = acetonitrilu) R_t= 1,29 minút; FAB (M+l) = 549.

3. 3-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-yl)—3—{6—[3-(4,5-dihydro-lHimidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina (zlúčenina 33)

Surová zlúčenina 32 sa mieša v 4 ml dimetylsulfoxidu s 27 mg lítiumbromidu a 7 μΐ vody 12 hodín pri teplote 100°C, potom sa zahustí. Získa sa 3-(benzo[l,2,5]tiadiazol-5-yl)~ -3-{6-[ 3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina. Po vyčistení preparatívnou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-yl)-3-(6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny.

HPLC (RP-18. gradient A:B 99:1 až 1:99 v 1 hodine) R_t= 28,1 minút; FAB (M+l) = 465.

Príklad 13

Obdobne ako podía príkladu 12 sa získa reakciou 6-[3-(4,5dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyloxy]indolu (zlúčenina 31) a 4-fluórbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-{6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-

3-yl}-3,4-fluórfenylpropiónová kyselina; po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-{6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}-3-(4-fluórfenyl)propiónovej kyseliny;

a benzaldehydu a následným sledom reakcií

3-{6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}-3-fenylpropiónová kyselina; po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-{6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}-3-fenyl)propiónovej kyseliny,

HPLC (RP-18. gradient A:B 99:1 až 1:99 v 1 hodine), R_t= 29,8 minút; FAB-MS (M+l) = 407;

a pyridín-4-karbaldehydu a následným sledom reakcií 3-pyridin-4-yl-3-{6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidažol-2-ylamíno)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónová kyselina; po preparatívnej

HPLC sa získa trifluóracetát 3-pyridín-3-{6-[3-(3,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónovej kyseliny.

Obdobne ako podía príkladu 12 sa získa reakciou 6-[3-(4,5dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)butyloxy]indolu, pripraveného obdobne ako podía príkladu 9.1-9.3 reakciou s 4-benzyloxykarbonylaminobutylbromidom a benzaldehydu a následným sledom reakcií

3—{6—[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)butoxy]-lH-indol-3-yl}-3-fenylpropiónová kyselina; po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-{6-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazól-2-yl amino)butoxy]-1H-indol-3-y1}-3-fenyl)propiónovej kyseliny, HPLC (RP-18. gradient A:B 99:1 až 1:99 v 1 hodine), R_t= 30,5 minút; FAB-MS (M+l) = 421.

Príklad 14

Etylester 1,3-fenyl-3-[6-(3-ftalimidopropyloxy)indol-3-yl]propiónovej kyseliny (zlúčenina 34)

Rozpustí sa 25 g (81 mmol) etylesteru 3-fenyl-3-(6-hydroxyindol-3-yl]propiónovej kyseliny (zlúčenina 4), [pripraveného podlá príkladu 1.1 až 1.2] sa 40,3 g (113 mmol) N-(3-brómpropyl)ftalimidu v 250 ml acetonitrilu a po prísade 26,4 g (80,6 mmol) uhličitanu cézneho a 0,67 g (4 mmol) jodidu draselného, sa varí 12 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, sfiltruje sa cez vrstvu kremeliny a filtrát sa zahustí. Surový produkt sa nechá prekryštalizovať z horúceho etanolu. Teplota topenia: 95°C

DC:Si-60,toluén/MTB-éter 4:1, R_f=0,31, HPLC:(RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v 1 hodine) Rj.=49,9 minút; FAB-MS: (M+l)=497.

2. Etylesterhydrochlorid 2,3-fenýl-3-[6-(3-aminopropyloxy)indol-3-yl]propiónovej kyseliny (zlúčenina 35)

Rozpustí sa 34,6 g (69,7 mmol) 34 v 350 ml etanolu a

- varí- sa-s -5,1- ml- (-104,-5 mmol)- hydrazínhydrátu -pod- spätným chladičom až do úplného zreagovania počas 2,5 hodiny. Po vychladnutí roztoku v ladovom kúpeli sa vyzrážaný ftalhydrazid odfiltruje, roztok sa okyslí etanolovou kyselinou chlorovodíkovou. Nová zrazenina ftalhydrazidhydrochloridu sa opäť odsaje a roztok sa zahustí na približne 100 ml. Produkt vykryštalizuje z etanolového roztoku pri teplote 0°C v podobe hydrochloridu. Teplota topenia: 158°C

DC:Si-60, dichlórmetán/metanol/amoniak 4:1:0,1, R_f=0,33,

FAB-MS: (M+l)=367.

3. 3-Fenyl-3-[6-(3-aminopropyloxy)indol-3-yl]propiónová, kyselina (zlúčenina 36)

Rozpustí sa 1,6 g (4 mmol) zlúčeniny 35 v 10 ml dioxánu a zmes sa mieša dva dni s 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného pri teplote miestnosti, Po úplnom zreagovaní sa roztok neutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a produkt sa vyzráža z acetónu. Zlúčenina sa môže používať ďalej bez čistenia. HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v 1 hodine) Rf=25,8 minút; FAB-MS: (M+l)=339.

4. 3-Fenyl-3-[6-(3-guanidinopropyloxy)indol-3-yl]propiónová kyselina (zlúčenina 37)

Mieša sa 250 mg (0,74 mmol) zlúčeniny 36 12 hodín pri teplote 60°C s 223 mg (1,11 mmol) 3,5-dimetyl-l-pyrazoloylforamidiníumnitrátu a 0,31 ml (2,22 mmol) trietylamínu v 10 ml dimetylformamidu. Po úplnom zreagovaní (kontrola HPLC) sa roztok zahustí. Získa sa 3-fenyl-3-[6-(3-guanidinopropyloxy)indol-3-yl]propiónová kyselina. Po vyčistení preparatívnou HPLC sa získa trifluóracetát 3-fenyl-3-[6-(3-guanidinopropyloxy)indo1-3-y1]propiónovej kyseliny.

HPLC:(RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v 1 hodine) R_t = 28,9 minút; FAB-MS: (M+l)=3 81.

Príklad 15

Obdobne ako podía príkladu 14 sa získa reakciou etylesteru 3-fenyl-3-(6-hydroxyindol-3-yl) propiónovej kyseliny 4 s N-(4-brómbutyl)ftalimidom a následným sledom reakcií 3-[6-(4-guanidinobutoxy)-lH-indol-3-yl]-3-fenylpropiónová kyselina. Po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-[6-(4-guanidinobutoxy)-lH-indol-3-yl]-3-fenylpropiónovej kyseliny.

HPLC:(RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v 1 hodine) R_t = 30,6 minút; FAB-MS: (M+l)=395.

Príklad 16

3-Fenyl-3-{6-(3-(1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propiónová kyselina (zlúčenina 38)

Mieša sa 130 mg (0,29 mmol) zlúčeniny 36, pripravenej obdobne ako podlá príkladu 14, 24 hodín pri teplote miestnosti so 115 mg (0,87 mmol) 2-metylsulfanyl-l, 5-dihydroimidazol-4onu a 0,12 ml (0,87 mmol) trietylamínu v zmesi skladajúcej sa z 2 ml etanolu a í ml dimetylformamidu. Získa sa 3-fenyl-3-(6-(3-(1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propiónová kyselina. Po čistení preparatívnou HPLC na RP-18 sa získa trifluóracetát 3-fenyl-3-{6-[3-(l,5-dihydroimidazol-4-on-2-yl-amino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny.

FAB-MS: (M+l)=421.

Príklad 17

Obdobne ako podlá príkladu 16 sa získa reakciou 3—(4— -fluórfenyl)3-(6-(3-aminopropyloxy)indol-3-yl]propiónovej kyseliny (pripravenej obdobne ako podlá príkladu 1.1 a 1.2 a 15) a 2-metylsulfanyl-l,5-dihydroimidazol-4-onu a následným sledom reakcií 3-(4-fluórfenyl)-3-{6-(3-(4-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylaminol)propoxy]-lH-indol-3-ylpropiónová kyselina. Po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-fluórfenyl)-3-(6-(3-(4-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylaminol)propoxy]-1H-indol-3-ylpropiónovej kyseliny.

Obdobne ako podlá príkladu 16 sa získa reakciou 3-(6-(3aminopropoxy)-lH-indol-3-yl]-3-pyridin-4-ylpŕopiónovej kyseliny (pripravenej obdobne ako podlá príkladu 1.1 a 1.2 a 15) a 273

-metylsulfanyl-1,5-dihydroimidazol-4-onu a následným sledom reakcií 3-{6-[3-(4-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylaminol)propoxy]-lH-indol-3-yl}-3-pyridin-4-ylpropiónová kyselina. Po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-{6-[3-(4-oxo-4,5dihydro-lH-imidazol-2-ylaminol)propoxyl-lH-indol-S-ylJ-S-pyridin-^-ylpropiónovej kyseliny.

Obdobne ako podľa príkladu 16 sa získa reakciou 3-(6-(3aminopropoxy)-lH-indol-3-yl]-3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ylpropiónovej kyseliny (pripravenej obdobne ako podľa príkladu 1.1 a 1,2 a 15) a 2-metylsulfanyl-1,5-dihydroimidazol-4-onu a následným sledom reakcií 3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-yl-3-{6-[3-(4-OXO-4,5-dihydró-lH-imidazol-2-ylaminol)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónová kyselina. Po čistení preparatívnou HPLC sa získá trifluóracetát 3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-yl3-{6-[3-(4-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylaminol)propoxy]-lH-indol-3-yljpropiónovej kyseliny.

Príklad 18

Etylester 3-feny1-3-{6-(3-(pyrimidin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}própiónovej kyseliny (zlúčenina 39)

Rozpustí sa 1 g (2,48 mmol) zlúčeniny 35, pripravenej podľa príkladu 14.2, s 426 mg (3,72 mmol) 2-chlórpyrimidínu a 1 ml (7,44 mmol) trietylamínu v 30 ml bezvodého etanolu a varí sa 20 hodín pod spätným chladičom. Po zahustení sa zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli (ako elučné činidlo použitý etylacetát).

DC:Si-60, etylacetát, R_f=0,42; HPLC:(RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine) R_t=39,0 minút? FAB-MS: (M+l)=445.

Štiepením esteru roztokom hydroxidu sodného v dioxáne pri teplote miestnosti sa získa voľná kyselina 3-fenyl-3-{6-(3-(pyrimidin-2-ylamino)propýloxy]indol-3-yl}propiónová.

FAB-MS: (M+l) 417.

Príklad 19

Etylester 3-fenyl-3-{6-[3-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propiónovej kyseliny (zlúčenina 40)

Rozpustí sa 200 mg (0,45 mmol) zlúčeniny 39 v 10 ml etanolu a v prítomnosti 0,68 ml (1,35 mmol) 2N kyseliny chlorovodíkovej a 60 mg paládia na uhlí (10%) sa hydrogenuje tri hodiny pri teplote miestnosti a za tlaku okolia. Po ukončení reakcie sa katalyzátor odfiltruje, roztok sa zahustí a zvyšok sa podrobí preparatívnej HPLC na RP-18.

DC:Si-60, etylacetát:metanol 4:1, Rf=0,08; HPLC-MS (chromolit RP-18, gradient A:B 80:20 až 0:100 v 3,5 minútach pri použití ako A vody + 0,01 % trifluóroctovej kyseliny, ako B acetonitrilu) R_t=l,39 minút; FAB-MS: (M+l)=449.

Z etylesteru sa esterovým štiepením roztokom hydroxidu sodného v dioxáne pri teplote miestnosti získa volná kyselina 3-fenyl-3-{6-[3-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino) propyloxy]indol-3-yl}propiónová.

FAB-MS:(M+l) 421.

Príklad 20

1. Etylester 3-fenyl-3-{6-[3-(3,4,5,6-tetrahydropyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny (zlúčenina 41)

Obdobne ako podlá príkladu 19 sa hydrogenuje 200 mg etylesteru 3-fenyl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny (zlúčenina 7) v prítomnosti 2N kyseliny chlorovodíkovej a paládia na uhlí (10%) za získania zlúčeniny 41.

Ί5

FAB-MS:M+l) 448.

Štiepením esteru roztokom hydroxidu sodného v dioxáne pri teplote miestnosti sa získa volná kyselina 3-fenyl-3-{6-(3-(3,4,5,6-tetrahydropyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová.

FAB-MS:(M+l) 420.

2. Obdobne ako podlá príkladu 9 sa nechá reagovať zlúčenina s 3-hydroxybenzaldehydom a následným sledom reakcií sa získa metylester 3-(3-hydroxyfenyl)-3-(6-(3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónovej kyseliny.

Obdobne ako podlá príkladu 19 sa hydrogenuje metýlester 3-(3-hydroxyfenyl)-3-(6-(3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónovej kyseliny. Získa sa metylester 3-(3-hydroxyfenyl)-3-{6-[3-(3,4,5,6-tetrahydropyridin-2-ylamino Jpropoxy ] -lH-indol-3-yl}propiónovej kyseliny.

Štiepením esteru roztokom hydroxidu sodného v dioxáne pri teplote miestnosti sa získa volná kyselina 3-(3-hydroxyfenyl-3-<6-[3-(3,4,5,6-tetrahydropyridin-2-ylamino )propoxy ] -lH-indol-3-yl}propiónová.

HPLC:(RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v 1 hodine) R_t=26,6 minút; FAB-MS:(M+l) 436.

Príklad 21

1. 3-Fenyl-3-{6-(3-(tiometyl-N-kyanoiminometyl)amino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina (zlúčenina 42)

Mieša sa 1 g (2,9 mmol) zlúčeniny 36 s 1,3 g (8,7 mmol) dimetyl-N-kyanoditioimínkarboxylátu v 10 dimetylformamidu 20 hodín pri teplote 80C. Po ukončení reakcie sa roztok zahustí a surová zlúčenina 42 sa čisti chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému toluén/etylacetát 1:1.

DC:Si-60, toluén/metanol 3:1, R^=0,55; HPLC-MS (chromolit RP-18, gradient A:B 80:20 až 0:100 v 3,5 minútach, pri použití ako A vody + 0,01% trifluóroctová kyselina a ako B acetonitrilu) R^.=l,75 minút; (M+l)=437.

2. 2-Fenyl-3-{6-[3-(N'-metyl-N'-kyanoguanidino)propyloxy]indol-3-yl}propiónová kyselina (zlúčenina 43)

Rozpustí sa 100 mg (0,23 mmol) zlúčeniny 42 v 2 ml dimetylformamidu a mieša sa 12 hodín s 1 ml roztoku metylamínu (33% v etanole) pri teplote 60°C. Roztok sa zahustí a získa sa fenyl-3-(6-[3-(N'-metyl-N''-kyanoguanidino)propyloxy]indol-3-yl)propiónová kyselina. Po čistení preparativnou HPLC na RP-18 sa získa trifluóracetát fenyl-3-{6-[3-(Ν'-metyl-N''-kyanoguanidino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny.

DC:Si-60, dichlórmetán/metanol 1:1, Rf=0,53; HPLC-MS (chromolit RP-18, gradient A:B 80:20 až 0:100 v 3,5 minútach pri použití ako A vody + 0,01% trifluóroctová kyselina a ako B acetonitrilu) R_t = 1,49 minút; (M+l)=420.

Príklad 22

Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 6-benzyloxyindolu a lH-indol-2-karbaldehydu a následným sledom reakcií

3-(lH-indol-2-yl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-1H-indol-3-yl}propiónová kyselina; po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-(lH-indol-2-yl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónovej kyseliny;

a tiofén-2-kárbaldehydu a následným sledom reakcií

3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}-3-tiofén-

2- ylpropiónová kyselina; po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino Jpropoxy]-lH-indol-3-yl)-3-tiofen-2-ylpropiónovej kyseliny;

a lH-pyrol-2-karbaldehydu a následným sledom reakcií

3- {6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}-3-(1H-pyrrol-2-yl)propiónová kyselina; po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}-3-(lH-pyrol-2-yl)propiónovej kyseliny;

a tiazol-2-karbaldehydu a následným sledom reakcií

3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}-3-tiazol-

2- yl)pr°piónová kyselina; po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl-3-tiazol-2-ylpropiónovej kyseliny;

a bifenyl-4-karbaldehydu a následným sledom reakcií

3- bifenyl-4-yl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónová kyselina; po preparatívnej HPLC sa získa tri- fluóracetát 3-bifenyl-3-{6—[3 —(pyridin-2-ylamino)propoxy]-1Hindol-3-yl}propiónovej kyseliny;

a 6-dimetylamino-2-fluór-3-formylbenzonitrilu a následným sledom reakcií

3-(3-kyano-4-dimetylamino-2-fluórfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónová kyselina; po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-(3-kyano-4-dimetylamino-2-fluórfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-1H-indol-3-yl}propiónovej kyseliny;

a 3-fluór-4-trifluórmetylbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3-(3-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl)propiónová kyselina; po preparatívnej

HPLC sa získa trifluóracetát 3-(3-fluór-4-trifluórmetylfenyl)78

-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-ylJpropiónovej kyseliny;

a 4-izopropylbenzaldehydu a následným sledom reakcií

3- (4-izopropylfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-1Hindol-3-yl}propiónová kyselina; po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-izopropylfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónovej kyseliny;

a cyklopropánkarbaldehydu a následným sledom reakcií • 3-cyklopropyl-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol3-yl}propiónová kyselina; po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-cyklopropyl-3-{6—[3 —(pyridin-2-ylamino)propoxy]lH-indol-3-yl}propiónovej kyseliny;

a 2,2-dimetylpropiónaldehydu a následným sledom reakcií

4.4- dimetyl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3ylípentánová kyselina. Po preparatívnej HPLC sa získa tri- fluóracetát 4,4-dimetyl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}pentánovej kyseliny;

a 2,2-dimetylbutyraldehydu a následným sledom reakcií

5.5- dimetyl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yljhexanová kyselina; po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 5,5-dimetyl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl)hexánovej kyseliny.

Príklad 23

Obdobným spôsobom ako podlá príkladu 1.7 sa pripraví etylester 4-(2-etoxykarbonyl-l-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}etyl)benzoovej kyseliny, pripravenej obdobne ako podlá príkladu 1.1 až 1.6 a mieša sa so systémom dioxán/ΙΝ roztok hydroxidu sodného. Získa sa 4-(2-karboxy-l-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}etyl)benzoová kyselina.

- 79 Príklad 24

Obdobne ako podlá príkladu 18 sa zlúčenina 35, pripravená podlá príkladu 14.2, nechá reagovať s 2-chlór-3-nitropy?ridínom a trietylamínom. Získa sa 3-{6-[3-(3-nitropyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}-3-fenylpropiónová kyselina. Po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-{6-[3-(3-nitropyridin-2~ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}-3-fenylpropiónovej kyseliny.

DC:Si-60, toluén/metanol 4:1, R_f=0,36; HPLC-MS (RP-18, gradient A: B 99:1 až 1:99 v jednej hodine Rf=43,5 minút; MS-FAB:(M+l)=461.

Redukciou nitroskupiny katalytickou hydrogenáciou (paládium na uhlí, vodík, etanol) sa získa 3-{6-[3-(3-aminopyridin-2 -ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}-3-fenylpropiónová kyselina.

Po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-{6-[3-(3-aminopyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}-3-fenylpropiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine R_t=33,3 minút; MS-FAB:(M+l)=431.

N-acetylcáiou aminoskupiny pri použití acetanhydridu sa získa 3—{6—[3—(3-acetylamionopyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}-3-fenylpropiónová kyselina. Po preparatívnej HPLC sa získa trifluóracetát 3-{6-[3-(3-acetylaminopyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}-3-fenylpropiónovej kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej 1 hodine R_t=31,7 minút; FAB-MS:(M+l)=473.

Príklad 25

1. (3S)-3-Fenyl-3-{6-(3-(pyridín-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl(propiónová kyselina (zlúčenina 46)

Rozdelí sa 50 g (0,113 mol) etylesteru 3-fenyl-3-{6-[3-(pyridín-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl(propiónovej kyseliny (zlúčenina 7), pripravenej podlá príkladu 1, kontinuálnou chromatografiou na modifikovanom celulózovom nosiči (Chiracel OD-H) v systému izopropanol/n-heptán 30:70 na obidva enantioméry.

Výťažok: 24,5 g (98 % teórie) aktívneho S-enantioméru. Chiracel OD-H, i-propanol/n-heptán 30:70, R_t = 14,08 minút.

Na štiepenie esterov sa rozpustí 24,4 g (55 mmol) S-enantioméru v 100 ml etanolu a pri teplote 60°C sa 12 hodín mieša so 110 ml (110 mmol) IN roztoku hydroxidu sodného. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes ochladí a okyslí sa 1N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6. Zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a MTB-éterom a usuší sa. Získa sa (3S)- 3-fenyl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-y1)propiónová kyselina.

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99:1 až 1:99 v jednej hodine pri použití ako A vody + 0,3 % kyseliny trifluóroctovej, ako B systému acetonitril/voda + 0,3% TFA 4:1) R_t=31,l minút chirálna HPLC: chirobiotické V, voda (+ 1% trietylamóniumacetát)/ metanol 65:35, Ŕ_t=21,15 minút

2. Hydrochlorid (3S)-3-fenyl-3-(6-(3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy] indol-3-yl (propiónove j kyseliny.

Rozpustia sa 2 g (4,8 mmol) inertnej soli zlúčeniny 46 v 5 ml dioxánu a mieša sa s 20 ml (20 mmol) IN kyseliny chlorovodíkovej dve hodiny pri teplote miestnosti. Roztok sa suší vymrazovaním. Získa sa hydrochlorid (3S)-3-fenyl-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino )propyloxy]indol-3-yl}propiónove j kyseliny.

Analýza (%) vyrátané:

C H N Cl

66,40

5,80 9,30 7,84 zistené:

65,90

5,91 9,11 7,44

3. Metánsulfonát (3S)-3-fenyl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovej kyseliny

Rozpustia sa 2 g (4,8 mmol) inertnej soli zlúčeniny 46 v 5 ml dioxánu a mieša sa s 310 μΐ (4,8 mmol) kyseliny metánsulfónovej v 5 ml vody dve hodiny pri teplote miestnosti. Roztok sa zahustí a po vysušení vymrazovaním zo systému acetonitril/voda sa získa metánsulfonát (3S)-3-fenyl-3-{6-[3-(pyridin -2-ylamino )propyloxy]indol-3-yl}-propiónove j kyseliny.

Analýza (%) C vyrátané: 61,40 zistené: 60,90

H

5,71

5,99

N

8,21

8,01

S

6,26

5,92.

Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, nijak však neobmedzujú farmaceutické prostriedky podlá vynálezu:

Príklad A: Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B: Čapíky

Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnút. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C: Roztok ,

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže používat napríklad vo forme očných kvapiek.

Príklad D: Mast

Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I a

99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E: Tablety

Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.

Príklad F: Dražé

Podobne ako podía príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G: Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca I sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.

Príklad H: Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje, plní sa do ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad I

Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekat do úst alebo do nosa. Každé nastriekanie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.

Priemyselná využitelnost

Indol-3-ylderivát a jeho soli a solváty ako integrínové inhibítory vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov.

Claims

1. Indol-3-ylderivát všeobecného vzorca I kde znamená

A a B od seba nezávisle atóm 0, S, skupinu NH, NR⁷, CO, CONH, NHCO alebo priamu väzbu,

R¹ atóm H, skupinu Z alebo -(CH₂)_O-Ar,

R² atóm H, skupinu R⁷ alebo -C(O)Z,

R³ skupinu NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁶)-NHR⁶, -C(=NR⁶)-NHR⁶,

-NR⁶-C(=NR⁹)-NHR⁶, -C(=NR⁹)-NHR⁶ alebo Het¹,

R⁴ alebo

R⁵ od seba nezávisle atóm H, skupinu oxo, R⁷, -(CH₂)_Q-Ar,

-CO-(CH₂)_O-Ar, -C0-(CH₂)_o-R⁷, -CO-(CH2)Q-Het, Het, NHR⁶, NHAŕ, ΝΉ-Het, CONH-R⁷, CONH-(CH2)θ-Ar, CONH-(CH₂)_O-Het, OR⁷, OAr, OR⁶ alebo O-Het,

R⁶ atóm H, skupinu -C(O)R⁷, -C(O)Ar, -C(O)-Het, R⁷, COOR⁷, C00-(CH2)o-Ar, COO-(CH2)o“Het, SO2~Ar, SO2R⁷ alebo SO2-Het, R⁷ alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, R⁸ Hal, skupinu NO₂, CN, Z, -(CH₂)_O-Ar, COOR¹, OR¹, CF₃, OCF₃, ŠÓ₂R^X, NHR¹, N(R¹)₂, NH-CÍOjR¹, NHCOOR¹, COOH, COOZ alebo CÍOjR¹, R⁹ skupinu CN alebo NO₂, Z alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar nesubstituovanú alebo raz alebo niekolkokrát skupinou R⁸ substituovanú arylovú skupinu, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, Het nasýtenú, čiastočne alebo úplne nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu, prípadne obsahujúcu jeden alebo dva atómy dusíka a/alebo jeden alebo dva atómami síry alebo kyslíka, pričom je heterocyklický podiel prípadne Q substituovaný jednou alebo dvoma skupinami R , Het¹ nasýtenú, čiastočne alebo úplne nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu s jedným až štyrmi atómami N, nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo 7 7 dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, R , OR , CN, NHZ, oxo a N0₂, n 0, 1 alebo 2,

m O,1,2,3,4,5 alebo 6, o 0/1 alebo 2, a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty.

2. Indol-3-ylderivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I vo forme enantiomérov.

3. Indol-3-ylderivát podľa nároku 1 a 2 všeobecného vzorca

I, kde znamená X priamu väzbu.

4. Indol-3-ylderivát podľa nároku 1 až 3 všeobecného vzorca

I, kde znamená

B atóm kyslíka,

R⁴ skupinu R⁷, -(CH₂)_O-Ar alebo Het, o 0 alebo 1,

R⁵ atóm vodíka a

R⁷ alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka.

5. Indol-3-ylderivát podľa nároku 1 zo súboru zahŕňajú- ceho

a) 3-fenyl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-

-yl)propiónovú kyselinu,

b) 3-fenyl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-

-yllpropiónovú kyselinu,

c) 3-fenyl-3-{6-[4-(pyridin-2-ylamino)butoxy]-lH-indol-3-

-yllpropiónovú kyselinu,

d) 3-fenyl-3-{5-[4-(pyridin-2-ylamino)butoxy]-lH-indol-3-

-yi}propiónovú kyselinu,

e) 3-fenyl-3-{5-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-

-yllpropiónovú kyselinu,

f) 3-fenyl-3-[6-(pyridin-2-ylamidokarboxymetoxy)indol-3-

-yl}propiónovú kyselinu,

g) 3-fenyl-3-[6-(benzimidazol-2-ylamidokarboxymetoxy)indol-3-yl}propiónovú kyselinu,

h) 3-fenyl-3-[ 6-(imidazol-2-ylamidokarboxyinetoxy) indol-S- ’-yl Ipropiónovú kyselinu,

i) 3-{6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propoxy]-1H-indol-3-yl]-3-fenylpropiónovú kyselinu,

j) 3-(4-fluórfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovú kyselinu,

k) 3—(3,5-dichlórfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovú kyselinu,

l) 3-(4-chlór-5-trifluórmetylfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-ylJpropiónovú kyselinu,

m) 3-cyklohexyl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovú kyselinu,

n) 3-pyridin-4-yl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-1Hindol-3-yl}propiónovú kyselinu,

o) 3-(3-chlórfenyl)-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovú kyselinu,

p) 3-feny1-3-[6-(3-guanidínpropyloxy)indol-3-y1]prop iónovú kyselinu,

q) 3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-yl-3-{6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl}propiónovú kyselinu,

r) 3-(3-hydroxyfenyl)-3-{6-[3-(3,4,5,6-tetrahydropyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-ylJpropiónovú kyselinu,

s) 3-[4-metoxykarbonylfenyl]-3-{6-[3-pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propiónovú kyselinu a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty.

6. Spôsob prípravy indol-3-ylderivátov podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a ich solí a solvátov, vyznačujúci sa t ý m, že

7. Indol-3-ylderivát podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a jeho fyziologicky prijatelné soli alebo solváty ako terapeuticky účinná látka.

8. Indol-3-ylderivát podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a jeho fyziologicky prijatelné soli alebo solváty ako inhibítor integrínu.

9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijatelnú sol alebo solvát.

10. Použitie indol-3-ylderivátu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky prijatelnej soli alebo solvátu na výrobu liečiv.

11. Použitie indol-3-ylderivátu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky prijatelnej soli alebo solvátu na výrobu liečiv na ošetrovanie trombózy, infarktu srdca, koronárnych ochorení srdca, artériosklerózy, zápalov, restenózy, reumatickej artritídy, makulárneho degeneratívneho ochorenia, diabetickej retinopatie, nádorových ochorení, osteoporózy, infekcií a restenózy po angioplastii.

12. Zlúčeniny všeobecného vzorca Ila

R0 (Ha) kde R², R⁴ alebo R⁵ majú v nároku 1 uvedený význam a kde znamená

X väzbu,

R¹⁰ skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu alebo atóm vodíka, Ί Ί >

R skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu alebo atóm vodíka.

13. Zlúčenina všeobecného vzorca X (X)

2 3 kde R , R , A, n a m majú v nároku 1 uvedený význam, a ich soli.