SK11042000A3 - Povrchovo aktívne kopolyméry na báze metylidénmalonátu - Google Patents
Povrchovo aktívne kopolyméry na báze metylidénmalonátu Download PDFInfo
- Publication number
- SK11042000A3 SK11042000A3 SK1104-2000A SK11042000A SK11042000A3 SK 11042000 A3 SK11042000 A3 SK 11042000A3 SK 11042000 A SK11042000 A SK 11042000A SK 11042000 A3 SK11042000 A3 SK 11042000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- copolymers
- sequence
- poly
- copolymers according
- copolymer
- Prior art date
Links
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 111
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 title abstract description 10
- XJDDLMJULQGRLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound O=C1CC(=O)OCO1 XJDDLMJULQGRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 6
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 229920006301 statistical copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 claims description 3
- 239000012756 surface treatment agent Substances 0.000 claims description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002187 poly[N-2-(hydroxypropyl) methacrylamide] polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 22
- -1 polyoxyethylene sequences Polymers 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000010539 anionic addition polymerization reaction Methods 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 15
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 9
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 9
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- PSZAEHPBBUYICS-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepropanedioic acid Chemical group OC(=O)C(=C)C(O)=O PSZAEHPBBUYICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- DSZMPZRQIDKROL-UHFFFAOYSA-N lithium;1-phenylhexylbenzene Chemical compound [Li+].C=1C=CC=CC=1C(CCCC[CH2-])C1=CC=CC=C1 DSZMPZRQIDKROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 5
- IRAPFUAOCHNONS-UHFFFAOYSA-N potassium;phenylmethylbenzene Chemical compound [K+].C=1C=CC=CC=1[CH-]C1=CC=CC=C1 IRAPFUAOCHNONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 3
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000609762 Gallus gallus Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- BWAZRYHIJDVFRR-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl hydroxy carbonate Chemical compound OOC(=O)OC1CCCCC1 BWAZRYHIJDVFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001480 hydrophilic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJSYKQZFFGIEE-UHFFFAOYSA-N naphthalene;potassium Chemical compound [K].C1=CC=CC2=CC=CC=C21 IJJSYKQZFFGIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBHSWXEWOPHBJ-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-ylbenzene Chemical group [K+].C[C-](C)C1=CC=CC=C1 ZYBHSWXEWOPHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F297/00—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer
- C08F297/02—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer using a catalyst of the anionic type
- C08F297/026—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer using a catalyst of the anionic type polymerising acrylic acid, methacrylic acid or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F290/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups
- C08F290/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups on to polymers modified by introduction of unsaturated end groups
- C08F290/06—Polymers provided for in subclass C08G
- C08F290/062—Polyethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F297/00—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer
- C08F297/02—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer using a catalyst of the anionic type
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
- C08G81/02—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers at least one of the polymers being obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
- C08G81/024—Block or graft polymers containing sequences of polymers of C08C or C08F and of polymers of C08G
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
- C08G81/02—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers at least one of the polymers being obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
- C08G81/024—Block or graft polymers containing sequences of polymers of C08C or C08F and of polymers of C08G
- C08G81/025—Block or graft polymers containing sequences of polymers of C08C or C08F and of polymers of C08G containing polyether sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K23/00—Use of substances as emulsifying, wetting, dispersing, or foam-producing agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K23/00—Use of substances as emulsifying, wetting, dispersing, or foam-producing agents
- C09K23/34—Higher-molecular-weight carboxylic acid esters
- C09K23/36—Esters of polycarboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Description
POVRCHOVO AKTÍVNE KOPOLYMÉRY NA BÁZE
METYLIDÉNMALONÁTU
Oblasť techniky
Vynález sa všeobecne týka novej skupiny povrchovo aktívnych biokompatibilných kopolymérov majúcich široké spektrum použitia, najmä vo farmaceutickej oblasti a pri syntéze látok v dispergovanom stave, ako i na povrchovú úpravu biologických materiálov.
Vynález sa najmä týka povrchovo aktívnych biokompatibilných kopolymérov, ktoré majú jednu alebo niekoľko sekvencii hydrofóbneho charakteru, tvorených prevažne opakujúcimi sa alebo neopakujúcimi sa štruktúrnymi jednotkami ďalej uvedeného všeobecného vzorca a ktoré sú najmä tvorené poly(metylidénmalonát)om.
Doterajší stav techniky
Už dlho sú známe povrchovo aktívne kopolyméry tvorené jednou alebo niekoľkými sekvenciami majúcimi hydrofilný charakter a jednou alebo niekoľkými sekvenciami majúcimi hydrofóbny charakter.
Takto sú na prípravu kompozícií pre kozmetické alebo farmaceutické použitie najmä používané produkty tvorené polyoxyetylénovými sekvenciami hydrofóbneho charakteru, ktoré boli uvedené na trh pod označením Pluronic.
Hlavný nedostatok týchto kopolymérov pramení zo skutočnosti, že neobsahujú žiadnu biodegradovateľnú sekvenciu.
Povrchovo aktívne kopolyméry obsahujúce biologicky odbúrateľné sekvencie už boli opísané napríklad v patentovom dokumente EP 583955. Ide o blokové kopolyméry obsahujúce jednotky etylénoxidu a jednotky odvodené od aminokyselín vo funkcii hydrofóbnych sekvencii.
Biologická odbúrateľnosť týchto známych kopolymérov je založená na štiepení hlavného reťazca.
31512/H
Teraz bolo zistené, a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu, že existuje nová skupina biokompatibilných a mechanizmom bioerózie biologicky odbúrateľných povrchovo aktívnych kopolymérov, pričom uvedená bioerózia významne nemodifikuje stupeň polymerizácie uvedeného kopolyméru.
Presnejšie špecifikované, sú kopolyméry podľa vynálezu schopné odbúrania chemickou alebo biologickou cestou štiepením bočných substituentov tvoriacich sekvencie hydrofóbneho charakteru a táto bioerózia výhodne vedie k prechodu od kopolyméru majúceho charakteristiky povrchovo aktívneho činidla ku celkom hydrofilnému kopolyméru s rovnakým stupňom polymerizácie, aký mal východiskový polymér.
Kopolyméry podľa vynálezu majú veľký počet výhod oproti až doposiaľ známym povrchovo aktívnym kopolymérom, pričom tieto výhody sú odvodené od špecifickej chemickej štruktúry ich sekvencií s hydrofóbnym charakterom.
Tieto sekvencie najmä umožňujú poskytnúť kopolyméry majúce rôznu štruktúru, t.j. blokovú alebo očkovanú štruktúru, pričom kopolyméry s naposledy uvedenou štruktúrou sú ťažko prístupné v prípade kopolymérov opísaných napríklad v patentovom dokumente EP 583 955.
Vysoká reaktivita ako pri aniónovej, tak i pri radikálovej polymerizácii monomérov použitých na realizáciu uvedených sekvencií hydrofóbneho charakteru uľahčuje nastavenie molekulovej hmotnosti týchto sekvencií a teda i vlastnosti rezultujúcich kopolymérov.
Nakoniec kopolyméry podľa vynálezu majú v závislosti od chemickej štruktúry ich sekvencií s hydrofóbnym charakterom rôzne degradačné kinetiky a sú takto vhodné pre široké spektrum aplikácií.
Podstata vynálezu
Prvý predmet vynálezu sa takto týka biokompatibilných kopolymérov typu zahrňujúceho aspoň jednu sekvenciu majúcu hydrofilný charakter a aspoň jednu sekvenciu majúcu hydrofóbny charakter, pričom podstata týchto kopolymérov spočíva v tom, že uvedená sekvencia s hydrofóbnym charakterom
31512/H je tvorená:
- buď homopolymérom tvoreným opakujúcimi sa štruktúrnymi jednotkami nasledujúceho všeobecného vzorca I
COOR.| —CH2—C-(D v ktorom
COO—(CH2)n—COOR2
Rí znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinu (CH2)m-COOR3, kde m znamená celé číslo od 1 do 5 a R3 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,
R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov a n znamená celé číslo od 1 a 5,
- alebo štatistickým kopolymérom tvoreným rôznymi opakujúcimi sa štruktúrnymi jednotkami vyššie definovaného všeobecného vzorca I,
- alebo konečne štatistickým kopolymérom prevažne tvoreným jednotkami vyššie definovaného všeobecného vzorca I.
Výhodne bude vyššie uvedená sekvencia s hydrofóbnym charakterom tvorená homopolymérom tvoreným opakujúcimi sa štruktúrnymi jednotkami vyššie definovaného všeobecného vzorca.
V rámci vynálezu môže byť uvedená sekvencia s'hydrofóbnym charakterom rovnako tvorená štatistickým kopolymérom tvoreným rôznymi opakujúcimi sa štruktúrnymi jednotkami vyššie definovaného všeobecného vzorca I alebo tiež štatistickým kopolymérom prevažne tvoreným jednotkami vyššie definovaného vzorca I, t.j. tvoreným aspoň 50 %, vyjadrené ako molárne množstvo, takých jednotiek, pričom ostatné jednotky môžu byť tvorené akrylovými, vinylovými alebo malónovými monomérmi, ktoré sú kopolymerovateľné s metylidénmalonátovými jednotkami všeobecného vzorca
31512/H
V rámci aktuálne výhodného spôsobu uskutočnenia vynálezu je vyššie uvedená sekvencia s hydrofóbnym charakterom tvorená opakujúcimi sa štruktúrnymi jednotkami vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom
Ri znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,
R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov a n znamená celé číslo rovné 1.
V rámci obzvlášť výhodného uskutočnenia vynálezu je vyššie uvedená sekvencia s hydrofóbnym charakterom tvorená homopolymérom tvoreným opakujúcimi sa štruktúrnymi jednotkami vzorca
COOCH2CH3
I
-ch2-cI coo - ch2- cooch2ch3
V rámci špecifického uskutočnenia vynálezu je sekvencia s hydrofilným charakterom biokompatibilných kopolymérov podľa vynálezu zvolená z množiny zahrňujúcej poly(oxyetylén), poly(vinylalkohol), poly(vinylpyrolidón), poly(N-2hydroxypropylmetakrylamid), poly(hydroxyetylmetakrylát), hydrofilná poly(aminokyselina), akou je polylyzín, a polysacharid, pričom výhodne je uvedená sekvencia tvorená poly(oxyetylén)om.
Kopolyméry podľa vynálezu môžu mať rôzne blokové alebo očkované štruktúry.
Tieto kopolyméry môžu byť všeobecne charakterizované:
- hmotnostným obsahom sekvencii s hydrofóbnym charakterom medzi 5 a 95 %, výhodne medzi 10 a 90 %,
- celkovou molárnou hmotnosťou sekvencii s hydrofóbnym charakterom medzi 1 000 a 80 000 g/mol, výhodne medzi 1 000 a 50 000 g/mol.
Kopolyméry podľa vynálezu môžu byť pripravované klasickými známymi polymerizačnými technikami.
31512/H
Z týchto techník možno výhodne použiť aniónovú polymerizáciu, radikálovú polymerizáciu alebo tiež techniku kopulácie prekurzorových sekvencii, pričom tieto sekvencie sa predbežne adekvátnym spôsobom funkcionalizujú na konci reťazca.
Aniónová polymerizácia je obzvlášť vhodná na prípravu blokových kopolymérov.
Tento typ polymerizácie zahrňuje sekvenčné pridávanie monomérov a umožňuje získať dokonale definovanú štruktúru, pričom použité množstvo iniciátorov a monomérov umožňujú regulovať stupeň polymerizácie každej zo sekvencii.
Blokový kopolymér môže byť takto získaný:
- buď aniónovou polymerizáciou prvého monoméru a reakciou na rastovom reťazci druhého monoméru,
- alebo aktiváciou prekurzorového polyméru, ktorý bude slúžiť ako iniciátor pri polymerizácii druhého monoméru.
Iniciačnými činidlami schopnými’ použitia v rámci uvedených aniónových polymerizácií všeobecne budú:
- jednak organokovové deriváty, ako napríklad butyllitium a najmä difenylhexyllítium, a
- jednak alkoxidy a najmä makromolekulárne alkoxidy, ako napríklad POEalkoxid, ktoré môžu byť získané aktiváciou hydroxy-funkcie pomocou kumyldraslíka, difenylmetyldraslika alebo naftaléndraslíka.
Uvedená aniónová polymerizácia bude rovnako uskutočnená v rozpúšťadle, ktoré je kompatibilné s rôznymi sekvenciami kopolyméru.
V prípade, keď je sekvencia s hydrofilným charakterom tvorená poly(oxyetylén)om a sekvencia s hydrofóbnym charakterom je tvorená poly(metylidénmalonát)om, budú blokové kopolyméry podľa vynálezu výhodne pripravené postupnou aniónovou polymerizáciou etylénoxidu a potom metylidénmalonátu alebo aktiváciou komerčného monohydroxylovaného
31512/H polyoxyetylénového prekurzoru a následnou aniónovou polymerizáciou poly(metylidénmalonát)ovej sekvencie.
Všeobecne sa ako polymerizačné rozpúšťadlo výhodne použije terahydrofurán, pričom toto rozpúšťadlo umožňuje pracovať v homogénnom prostredí, čo priaznivo ovplyvňuje kinetiku polymerizácie.
Pokiaľ ide o východiskové monoméry, metylidénmalonáty môžu byť pripravené napríklad spôsobom opísaným v patentovom dokumente EP 283346 zodpovedajúcim patentom US 4 931 584 a US 5 142 098, pričom takto získané produkty sa odplynia vo vákuu lopatkového čerpadla až do konštantnej hmotnosti za účelom odstránenia polymerizačného inhibítora (SO2).
Monoméry použité na prípravu uvedených hydrofilných sekvencii sú všeobecne komerčne dostupné produkty.
Technika kopulácie je rovnako obzvlášť vhodná na prípravu blokových kopolymérov.
Táto reakcia sa všeobecne uskutočňuje s použitím predbežne syntetizovaných a funkcionalizovaných homopolymérov v prítomnosti kopulačného činidla a prípadne aktivačného činidla a vo vhodnom rozpúšťadle.
V prípade prípravy výhodných kopolymérov podľa vynálezu, ktorej hydrofilná sekvencia je tvorená poly(oxyetylén)om a ich hydrofóbna sekvencia je tvorená poly(metylidénmalonát)om, sa výhodne použije homopolymér poly(oxyetylén)u funkcionalizovaného α-karboxyskupinou a homopolymér poly(metylidénmalonát)u funkcionalizovaného a-hydroxyskupinou.
Homopolymér poly(oxyetylén)u funkcionalizovaného a-karboxyskupinou môže byť napríklad získaný prevedením komerčného poly(oxyetylén)u funkcionalizovaného α-hydroxyskupinou s použitím anhydridu kyseliny jantárovej.
Homopolymér poly(metylénmalonát)u funkcionalizovaného ahydroxyskupinou môže byť získaný priamo aniónovou syntézou vo vodnom prostredí alebo aniónovou syntézou v rozpúšťadle s použitím vodného roztoku
31512/H hydroxidu sodného ako polymerizačného iniciátora.
Ako kopulačné činidlo, ktoré je obzvlášť vhodné na uvedenú polymerizáciu, možno výhodne použiť dicyklohexylkarbodiimid (DCCI).
Uvedená kopulačná reakcia môže byť prípadne aktivovaná bázickou katalýzou a všeobecne prebieha v rozpúšťadle, ktoré je kompatibilné s uvedenými homopolymérmi, a ktorým je najmä dichlórmetán v špecifickom prípade výhodných kopolymérov podľa vynálezu.
Na prípravu očkovaných kopolymérov je obzvlášť vhodná radikálová polymerizácia.
Táto polymerizácia sa všeobecne uskutočňuje s použitím makromonoméru vo funkcii východiskového produktu, t.j. oligoméru nesúceho na jednom zo svojich koncov etylénickú skupinu, ktorá je radikálovo polymerizovateľná a ktorá je schopná reagovať s monomérom za vzniku kopolyméru s očkovanou štruktúrou.
Táto polymerizácia bude všeobecne uskutočňovaná v prítomnosti iniciátora a vo vhodnom rozpúšťadle.
V prípade prípravy očkovaných kopolymérov podľa vynálezu, ktorých hydrofilná sekvencia je tvorená poly(oxyetylén)om, môžu byť použité rôzne funkcionalizované makroméry.
Obzvlášť výhodné je použitie makromonoméru funkcionalizovaného metakryloylovou skupinou.
Takýto produkt môže byť komerčne dostupný (Aldrich) a bude tvorený napríklad poly(oxyetylén)ovým reťazcom s molárnou molekulovou hmotnosťou medzi 308 a 440 g/mol ‘ alebo bude pripravený z komerčne dostupného poly(etylénglykol)monometyléteru kopuláciou s kyselinou metakrylovou v dichlórmetáne za účelom vytvorenia terminálnej metoxy-funkcie.
Takýto makromonomér môže byť rovnako pripravený aktiváciou poly(oxyetylén)u a následnou reakciou s metakryloylchloridom.
Kopolyméry s očkovanou štruktúrou podľa vynálezu môžu byť rovnako
31512/H pripravené transesterifikáciou poly(oxyetylén)monometylesteru na úrovni bočných esterových reťazcov predbežne syntetizovaného poly(metylidénmalonát)u.
Táto transesterifikácia bude všeobecne uskutočnená s použitím alkoholu, v prítomnosti katalyzátora a pri zvýšenej teplote.
Všeobecne majú kopolyméry podľa vynálezu široké spektrum použitia vo funkcii povrchovo aktívnych činidiel.
Tieto kopolyméry najmä umožňujú znížiť povrchové napätie vody a styčné napätie systému voda - organické rozpúšťadlo nemiešateľné s vodou.
Tieto kopolyméry tiež umožňujú prípravu micelárnych systémov vo vodnom prostredí, ktoré sú použiteľné ako nosiče účinných látok.
Tieto kopolyméry ďalej umožňujú prípravu alebo stabilizáciu jednoduchých emulzií typu voda-v-oleji alebo olej-vo-vode.
Tieto kopolyméry tiež umožňujú zapuzdrenie rôznych účinných látok, najmä látok určených na terapeutické použitie.
Kopolyméry podľa vynálezu nachádzajú tiež použitie ako ochranné koloidy na stabilizáciu nanočastíc.
Tieto kopolyméry budú obzvlášť užitočné v prípade, keď sa uvedené častice vytvoria z polymérov, ktoré majú opakujúce sa štruktúrne jednotky, ktoré sú identické s jednotkami ich vlastných sekvencií s hydrofóbnym charakterom, čo samozrejme uľahčuje zakotvenie kopolyméru. na povrchu uvedených častíc, pričom sa udelí tomuto povrchu biokompatibilný a hydrofilný charakter vzhľadom na to, že v uvedenom kopolyméri je prítomná aspoň jedna biokompatibilná hydrofilná sekvencia.
Kopolyméry podľa vynálezu môžu byť rovnako použité ako činidlá pre povrchovú úpravu biologických materiálov, uskutočňovanou najmä za udelenia hydrofilného charakteru povrchom ošetreným zakotvením uvedených polymérov alebo zníženia na minimum styčnej adhézie medzi týmito povrchmi a živočíšnymi tkanivami, bunkami alebo biologickými molekulami, keď sú
31512/H uvedené materiály alebo biologické materiály určené na uvedenie do styku s uvedenými bunkami alebo biologickými molekulami.
Kopolyméry podľa vynálezu môžu byť rovnako použité na výrobu častíc schopných použitia vo funkcii kontrastných činidiel.
Kopolyméry podľa vynálezu môžu byť tiež použité ako biokompatibilné materiály, napríklad vo forme fólií alebo tvárnených dielov, ako i na povrchovú úpravu implantátových štruktúr a na modifikáciu mechanizmov medziľahlej adsorpcie.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu. Skratky použité v týchto príkladoch majú nasledujúce významy:
OE: etylénoxid,
OOE: poly(oxyetylén),
MM2.1.2: metylidénmalonát nasledujúceho vzorca:
och2ch3 ktoré možno uviesť ako: 1-etoxykarbonyl-1-1-etoxykarbonylmetylénoxykarbonyléten,
MM2.3.2: metylidénmalonát nasledujúceho vzorca:
och2ch3
31512/H
ΜΜ3.3:
metylidénmalonát nasledujúceho vzorca:
H2C=C /C—och2ch2ch3 ^c—och2ch2ch3 O
ΡΜΜ2.1.2:
polymér tvorený opakujúcimi sa monomérnymi jednotkami nasledujúceho vzorca:
COOCH2CH3
CO—O— CH2--COOCH2CH3
ΡΜΜ2.3.2:
polymér tvorený opakujúcimi sa monomérnymi jednotkami nasledujúceho vzorca:
COOCH2CH3
CO—O—(CHJ—C00CH2CH3 i *
ΡΜΜ3.3:
polymér tvorený opakujúcimi sa monomérnymi jednotkami nasledujúceho vzorca:
cooch2ch2ch3
31512/H cooch2ch2ch3
| THF: | tetrahydrofurán, |
| I.P.: | index polymolekularity, |
| DCCI: | dimetylaminopyridín, |
| PEG: | polyetylénglykol. |
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava blokového polyméru podľa vynálezu aniónovou polymerizáciou
Pripraví sa blokový kopolymér POE-PMM 2.1.2 postupnou polymerizáciou oboch monomérov, pričom sa začne prípravou bloku POE a príprava blokového kopolyméru sa uskutoční podľa nasledujúceho protokolu.
Reaktor, v ktorom sa uskutočňuje polymerizácia (250 ml), je pripojený k vákuovému čerpadlu umožňujúcemu pracovať za hlbokého vákua a zbaviť sa protických nečistôt.
Rozpúšťadlo (THF, 150 ml) zbavené stôp vlhkosti sa kryogénne destiluje v reaktore pri teplote -70 °C.
Pomocou injekčnej striekačky sa cez deliacu priehradku potom pridá (ŕerc-butoxid draselný (0.1N/THF), 10 ml).
Potom sa prostredníctvom kryogénnej destilácie zavedie etylénoxid (5 g).
Polymerizácia sa uskutočňuje pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Po uplynutí tejto doby sa odoberie vzorka umožňujúca kontrolu (uskutočnenú gélovou permeačnou chromatografiou) molekulovej hmotnosti (4 000 g/mol) a indexu polymolekularity (1,13) prvej sekvencie.
Ďalej sa rýchle a naraz pri teplote miestnosti pridá ako inhibítor polymerizácie MM 2.1.2 (0,5 ml), ktorý je čerstvo odplynený vo vákuu za
31512/H účelom odstránenia oxidu siričitého.
Po 5 hodinách sa kopolymér deaktivuje pridaním metanolu a vyzráža v dietyléteri.
K POE sa pripojilo 5 štruktúrnych jednotiek MM 2.1.2, čo zodpovedá molárnej hmotnosti pre PMM 2.1.2 rovnej 1 150 g/mol.
Termickou analýzou získaného kopolyméru bola stanovená teplota prechodu do skleného stavu -16 °C a pík teploty topenia pri 45 °C (ΔΗ = 117 J/g).
Príklad 2
Príprava blokových kopolymérov podľa vynálezu aniónovou polymerizáciou
Postupuje sa podľa rovnakého protokolu, aký bol opísaný v príklade 1, pričom boli použité nasledujúce reakčné zložky:
rozpúšťadlo: THF, 100 ml, etylénoxid (OE): 3 g, iniciátor: difenylmetyldraslík (0,25 N/THF), 3 ml, MM 2.1.2: buď 2 ml alebo 3,2 ml.
Syntetizovaný POE má molárnu hmotnosť 3 600 g/mol (I.P. = 1,12).
Pridanie druhej sekvencie pri teplote miestnosti vedie ku kopolyméru s finálnou molárnou hmotnosťou 5 900 g/mol (na 2 ml pridaného monoméru) a 9 300 g/mol (na 3,2 ml pridaného monoméru), čo znamená, že bolo zabudované 10 respektíve 15 štruktúrnych jednotiek MM 2.1.2, čo zodpovedá celkovej molárnej hmotnosti 2 300 respektíve 5 750 g/mol.
Termickou analýzou získaného kopolyméru bola stanovená teplota prechodu do skleného stavu prvého kopolyméru -18 °C a teplota prechodu do skleného stavu druhého kopolyméru 6 °C, pričom piky teploty topenia boli nájdené pri teplote 33 °C respektíve 39 °C (ΔΗ 53 respektíve 63 J/g).
31512/H
Príklad 2A
Príprava blokového kopolyméru podľa vynálezu aniónovou polymerizáciou
V rámci tohto príkladu sa pripraví kopolymér podľa vynálezu, ktorého hydrofóbna sekvencia je tvorená štatistickým kopolymérom tvoreným rôznymi jednotkami.
Postupuje sa podľa rovnakého protokolu, aký bol použitý v príkladoch 1 a 2, pričom sa použijú nasledujúce reakčné zložky:
rozpúšťadlo: THF, 100 ml, etylénoxid (OE): 4 g, iniciátor: difenylmetyldraslík (0,35 M/THF), 2,9 ml, MM 2.1.2: 1,5 ml,
MM 3.3: 3 ml.
Získaný POE syntetizovaný spôsobom, ktorý už bol opísaný v predchádzajúcich príkladoch, má molárnu hmotnosť 11 000 (I.P. = 1,11). Potom sa rýchle pridá pri teplote miestnosti do alkoxidovej funkcie bloku POE zmes oboch monomérov (MM 2.1.2 a MM 3.3), ktorá je čerstvo odplynená vo vákuu.
Po deaktivácii sa získaný kopolymér vyzráža v dietyléteri. Potom sa kopolymér oddelí od éterového roztoku odstredením.
Nukleárnou magneticko-rezonančnou analýzou a analýzou uskutočnenou gélovou permeačnou chromatografíou boli stanovené hmotnostné percentuálne podiely 23,6 % pre MM 2.1.2 (25 štruktúrnych jednotiek) a 30,6 % pre MM 3.3 (36 štruktúrnych jednotiek).
Termickou analýzou získaného kopolyméru bola stanovená teplota topenia POE 58 °C (ΔΗ = 61 J/g) a jediná teplota prechodu do skleného stavu rovná 11 °C.
Príklad 2B
Príprava blokových kopolymérov podľa vynálezu aniónovou polymerizáciou
31512/H
V rámci tohto príkladu sa použije rovnaký protokol, aký bol použitý v príklade 2A, pričom sa použijú nasledujúce reakčné zložky:
rozpúšťadlo: THF, 150 ml, etylénoxid (OE): 3 g, iniciátor: difenylmetyldraslík (0,35 M/THF), 3 ml, hydrofóbne monoméry: MM 2.1.2, 2 ml a MM 3.3, 3,3 ml alebo
MM 2.1.2, 2 ml a MM 3,3, 2 ml.
Prvá syntetizovaná sekvencia, ktorou je POE, má molekulovú hmotnosť 9 500 g/mol (I.P. = 1,03).
Potom sa zmes oboch monomérov pridá s cieľom pripojenia k alkoxidovej funkcii bloku POE.
Po vyzrážaní a izolácii kopolyméru sa jeho finálne zloženie stanoví nukleárnou magneticko-rezonančnou analýzou.
V prípade zmesi MM 2.1.2 + MM 3.3, 2:2 je hmotnostný percentuálny podiel zabudovaného MM 2.1.2 32,2 % (27 štruktúrnych jednotiek) a hmotnostný percentuálny podiel zabudovaného MM 3.3 je 19,4 % (19 štruktúrnych jednotiek).
V prípade zmesi MM 2.1.2 + 3.3, 2:2 je hmotnostný percentuálny podiel zabudovaného MM 2.1.2 29,6 % (29 štruktúrnych jednotiek) a hmotnostný percentuálny podiel zabudovaného MM 3.3 je 27,6 % (30 štruktúrnych jednotiek).
Príklad 2C
Príprava blokového kopolyméru podľa vynálezu aniónovou polymerizáciou
V rámci tohto príkladu sa použije experimentálny protokol, ktorý bol opísaný pre príklady 1 a 2, pričom sa použijú nasledujúce reakčné zložky: rozpúšťadlo: THF, 100 ml, etylénoxid (OE): 3 g, iniciátor: difenylmetyldraslík (0,32 M/THF), 2,7 ml,
31512/H
MM 2.3.2: 2 ml.
POE syntetizovaný klasickým spôsobom má molárnu hmotnosť 3 500 g/mol (I.P. = 1,10).
Do alkoxidu sa pri teplote miestnosti rýchle pridá druhý monomér, ktorý bol predbežne zriedený v niekoľkých milimetroch THF, čo vedie ku kopolyméru, v ktorom je zabudovaných 5 štruktúrnych jednotiek MM 2.3.2, čo zodpovedá molárnej hmotnosti 1 290 g/mol pre PMM 2.3.2.
Príklad 2D
Príprava blokových kopolymérov podľa vynálezu aniónovou polymerizáciou
V rámci tohto príkladu sa použije experimentálny protokol, ktorý už bol opísaný pre príklady 2A a 2B, pričom sa použijú nasledujúce reakčné zložky: rozpúšťadlo: THF, 100 ml, etylénoxid (OE): 4 g, iniciátor: difenylmetyldraslík (0,4 M/THF), 2,5 ml,
MM 2.1.2: 1,5 ml,
MM 2.3.2: 2 ml.
POE syntetizovaný spôsobom, ktorý bol už opísaný v predchádzajúcich príkladoch, má molárnu hmotnosť 11 000 g/mol (I.P. = 1,11).
Potom pri teplote miestnosti rýchle pridá k alkoxidovej funkcii bloku POE zmes oboch monomérov MM 2.1.2 + MM 2.3.2, ktorá je čerstvo odplynená vo vákuu.
Po deaktivácii sa kopolymér vyzráža v dietyléteri. Nukleárnou magneticko-rezonančnou analýzou a analýzou uskutočnenou gélovou permeačnou chromatografiou sa stanovia hmotnostné percentuálne podiely 7 % pre MM 2.1.2 (4 štruktúrne jednotky) a 13 % pre MM 2.3.2 (7 štruktúrnych jednotiek).
31512/H
Príklad 3
Príprava blokového kopolyméru aniónovou polymerizáciou
Kopolymér POE-PMM 2.1.2 bol získaný opätovnou iniciáciou prekurzoru POE, ktorý bol predbežne vytvorený s danou dĺžkou reťazca, a potom reakciou získaného alkoxidu s metylidénmalonátom, pričom bol použitý nasledujúci experimentálny protokol.
Monohydroxylovaný PEG (PEG-monometyléter, Aldrich Mn = 2 000 g/mol) sa v polymerizačnom reaktore pripojenom k vákuovému čerpadlu vysuší za hlbokého vákua.
100 ml bezvodého THF sa zavedie kryogénnou destiláciou k polyméru nachádzajúcemu sa pri teplote -70 °C. Teplota sa potom postupne zvýši na 20 °C na umožnenie solubilizácie polyméru.
Prostredníctvom deliacej priehradky v reaktore sa po kvapkách pridá stanovené množstvo organokovového derivátu (difenylhexyllítium (0,056 M v THF, 10,7 ml).
Roztok sa skoro bezprostredné odfarbí po uvedenom prídavku, pričom bledožlté reziduálne sfarbenie svedčí o prítomnosti alkoxidových aniónov.
Po 3 hodinách reakcie sa do reaktora rýchle pridá pri teplote miestnosti MM 2.1.2 (3,7 g), ktorý bol čerstvo odplynený vo vákuu a zriedený v 10 ml THF. Reakčné prostredie sa odfarbí v priebehu niekoľkých sekúnd.
Po 5 hodinách polymerizácie sa kopolymér ukončí pridaním 5 ml metanolu. Reakčné prostredie sa potom zahustí a polymér sa izoluje vyzrážaním v éteri, premytím v éteri a vysušením vo vákuu.
Príklad 3A
Príprava blokového kopolyméru podľa vynálezu aniónovou polymerizáciou
V rámci tohto príkladu sa pripraví trojblokový kopolymér PMM 2.1.2POE-PPM 2.1.2 opätovnou iniciáciou dihydroxylovaného prekurzoru POE
31512/H s vopred stanovenou molárnou hmotnosťou, a potom reakciou dialkoxidu s metylidénmalonátom, pričom bol použitý experimentálny protokol, ktorý je analogicky s protokolom použitým v príklade 3.
Boli použité nasledujúce reakčné zložky:
rozpúšťadlo: THF, 100 ml, dihydroxylovaný POE (Fluka) 2000 g/mol: 2 g, iniciátor: difenylhexyllitium (0,145 M/THF): 13,8 ml, MM 2.1.2: 3 ml.
Pridané množstvo organolítia umožňuje metaláciu oboch hydroxylovaných koncov bloku POE a takto iniciáciu a potom polymerizáciu sekvencie MM 2.1.2 z jednej i druhej strany hydrofilnej sekvencie.
Po uplynutí 5 hodín od prídavku MM 2.1.2 sa kopolymér ukončí zavedením 5 ml metanolu do reakčného prostredia. Po zahustení reakčného prostredia sa kopolymér izoluje vyzrážaním v éteri.
Finálny obsah MM 2.1.2 v kopolyméri je 81,6 % hmotnostný, čo zodpovedá postupnosti 19 štruktúrnych jednotiek MM 2.1.2, 45 štruktúrnym jednotkám OE a potom znovu 19 štruktúrnym jednotkám MM 2.1.2.
Príklad 4
Príprava blokového kopolyméru podľa vynálezu kopulačnou reakciou
V rámci tohto príkladu bol blokový kopolymér podľa vynálezu získaný kopulačnou reakciou homopolyméru, ktorý je oxyetylovaný a funkcionalizovaný v polohe a karboxylovou skupinou (Mn = 5 000 g/mol), s homopolymérom MM 2.1.2, ktorý je funkcionalizovaný v polohe a hydroxyskupinou.
Ukončenie OH a-hydroxy-funkcionalizovanej sekvencie PMM 2.1.2 môže byť dosiahnuté:
- buď syntézou polyméru vo vodnom prostredí (o tom viď Lescure F. a kol., Pharmaceutical Research, 11,9, 1270-1276, 1994),
31512/H
- alebo použitím vodného roztoku hydroxidu sodného ako iniciátora polymerizácie MM 2.1.2 v prostredí THF alebo acetónu.
Ekvivalent každého z homopolymérov sa rozpustí v dichlórmetáne; potom sa pridá ekvivalent DCCL a 0,3 ekvivalentu DMAP vo forme roztoku v dichlórmetáne.
Po 10 hodinách reakcie pri teplote miestnosti sa charakteristický zákal dicyklohexylmočoviny (DCHU) odstráni filtráciou.
Zmes sa potom premyje kyselinou (odstránenie zvyšného DCHU a DMAP) a následne neutralizuje roztokom uhličitanu sodného. Finálny kopolymér sa potom získa vyzrážaním vo vode, ktorá nerozpúšťa prevažujúcu sekvenciu, ktorou je PMM 2.1.2.
Príklad 5
Príprava očkovaného kopolyméru podľa vynálezu radikálovou polymerizáciou
V rámci tohto príkladu bol očkovaný kopolymér získaný z nasledujúcich homopolymérov:
- PEG-monometyléter Aldrich (Mn = 2000 g/mol): 0,1 g
- PMM 2.1.2 (Mn = 30 000 g/mol): 0,27 g a to podľa nasledujúceho experimentálneho protokolu.
Oba vysušené homopolyméry sa rozpustia v toluéne. Získaná zmes sa odplyní pod dusíkovou atmosférou a zahreje na teplotu 60 °C. Potom sa do reakčnej zmesi pridá katalyzátor (soľ 1-hexanol-2-etyltitanátu (4+), Tyzor TOT (Du Pont) zriedený v malom množstve toluénu. Syntéza sa uskutočňuje počas 12 hodín pri teplote 60 °C.
Surový reakčný produkt sa potom zahustí a následne vyzráža vo vode za účelom rozdelenia kopolyméru a netransesterifikovaného PMM 2.1.2.
31512/H
Príklad 6
Príprava očkovaného kopolyméru podľa vynálezu radikálovou polymerizáciou
Očkovaný kopolymér podľa vynálezu bol získaný z nasledujúcich dvoch produktov:
- PeG-metakrylát (makromonomér), Mn = 2 000 g/mol: 0,71 g,
- MM 2.1.2: 0,62 g.
Do trojhrdlovej banky sa zavedú oba uvedené komonoméry rovnako ako rozpúšťadlo (THF, 30 ml). Získaná zmes sa zahreje na teplotu 40 °C. Potom sa pridá iniciátor (cyklohexylperoxokarbonát (1 mol. %, vztiahnuté na celkové množstvo použitých monomérov) vo forme roztoku v THF. Syntéza sa uskutočňuje počas 18 hodín a 40 °C.
Reakčné rozpúšťadlo sa odparí a vytvorený kopolymér je ešte v zmesi so zvyškovou frakciou makromonoméru.
Skutočné získanie kopolyméru môže byť dokázané technikou gélovej permeačnej chromatografie a tvorbou miciel vo vodnom prostredí.
Príklad 6a
Príprava očkovaného kopolyméru podľa vynálezu mechanizmom transesterifikácie
Kopolymér s očkovanou štruktúrou PMM 2.1.2-POE . bol získaný transesterifikáciou poly(oxyletylén)monometyléteru na bočných esterových reťazcoch predbežne syntetizovaným poly(metylidénmalonát)om, pričom boli použité nasledujúce reakčné zložky:
rozpúšťadlo: THF, 150 ml,
PMM 2.1.2 (Mn = 30 000 g/mol): 2 g, iniciátor: difenylhexyllitium (0,02 M/THF): 3,3 ml, POE-monometyléter, Mm = 2 000 g/mol: 0,15 g.
Pri príprave uvedeného kopolyméru bol použitý nasledujúci
31512/H experimentálny protokol.
Do polymerizačného reaktora sa pri teplote -70 °C zavedie čerstvo kryogénne destilovaný THF. Potom sa do reaktora zavedie difenylhexyllítium a teplota sa ponechá vystúpiť na 15 °C. Potom sa pridá POE-monometyléter. Nasleduje okamžité odfarbenie východiskového tmavočerveného zafarbenia iniciátora. Potom sa do reaktora, kde sa nachádza alkoxid, zavedie PMM 2.1.2, syntetizovaný aniónovým mechanizmom v THF pri teplote -70 °C a rovnako s použitím difenylhexyllítia ako iniciátora. Po 3 hodinách reakcie sa polymerizácia zastaví pridaním 1 ml metanolu a polymér sa izoluje po odparení reakčného rozpúšťadla vo vákuu.
Príklad 7
Použitie kopolymérov podľa vynálezu na získanie miciel vo vode
Získanie miciel vo vode po dialýze roztoku kopolymérov vo východiskovej zmesi THF/MeOH/H2O majúci objemový pomer uvedených zložiek 2:1:1.
Cieľom tohto príkladu je demonštrovať povrchovo aktívne vlastnosti kopolymérov POE-PMM 2.1.2 vo vode tvorbou miciel, ktoré zase môžu tvoriť nosiče účinných látok.
Dialýza sa uskutočňuje cez membránu (Spektra POR, ref 132638, poréznosť 1000 Daltonov), ktorá umožňuje iba priechod rozpúšťadla, avšak nie priechod kopolyméru. Uvedená dialáza vedie k postupnému obohateniu vodou vnútri objemu vymedzeného membránou.
Veľkosť získaných miciel je uvedená v nasledujúcej tabuľke.
31512/H
| Kopolyméry (*) | Koncentrácia dialyzovaného roztoku (g/l) | Stredný priemer v jednotkách hmotnosti (Dw) a štandardná odchýlka (SD) (vyjadrené v nm) |
| OE 84-MM 13 | 3,5 | Dw = 36,5 ± 0,4 SD = 7 |
| OE 84-MM 23 | 4,5 | Dw = 40,6 ±0,1 SD = 5 |
| OE 114-MM 15 | 4,0 | Dw = 33,8 ±1,4 SD= 12 |
| OE 114-MM 8 | 6,8 | Dw = 80,2 ± 3,2 SD = 24 |
(*): kopolyméry sú získané spôsobom opísaným v príkladoch 1 a 2,
OEx.MMy = kopolymér majúci x jednotiek OE a y jednotiek MM 2.1.2.
Príklad 8
Použitie kopolymérov podľa vynálezu na stabilizáciu emulzie voda-v-oleji
Pripraví sa emulzia pridaním 1 ml vody do roztoku 10 ml etylacetátu obsahujúceho vopred stanovené množstvo kopolyméru. Získaná zmes sa emulguje počas 5 minút s použitím miešadla Ultra Turrax Janke a Kunkel pri rýchlosti otáčania 13 000 otáčok za minútu. Stabilita emulzií sa vyhodnotí vizuálne pomocou optického zariadenia typu Turbiscan MA 1000.
Bol tiež uskutočnený porovnávací pokus s použitím polyméru typu Pluronic.
Charakteristiky emulzií sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
| Študované kopolyméry* | % hmotn. POE | HBL podľa Griffina | Čas sedimentácie emulzie (h) |
| Pluronic F68 (porovnávací) | 80 | 16 | 24 |
| OE 91-MM 3 | 85,3 | 17 | 40 |
| OE 114-MM 10 | 68,5 | 14 | 50 |
| OE 114-MM 13 | 62,6 | 12,6 | 170 |
| OE 84-MM 13 | 55,3 | 11 | 400 |
| OE 84-MM 23 | 41,1 | 8 | >450 |
31512/H (**): empirický Griffinov vzťah (1954): HBL = 20 (molekulová hmotnosť hydrofilných funkcii)/(celková molekulová hmotnosť) (*): OEx.MMy = kopolymér majúci x jednotiek OE a y jednotiek MM 2.1.2
Príklad 9
Meranie povrchového napätia vodného roztoku kopolymérov PMM212-POE
Za účelom overenia povrchovo aktívneho charakteru syntetizovaných kopolymérov boli uskutočnené merania povrchového napätia vodných roztokov kopolymérov s koncentráciou 10 g/l, získaných priamym rozpúšťaním kopolyméru vo vode. Roztoky sa pred vlastným meraním ponechajú v pokoji počas 12 hodín.
Uvedené merania boli uskutočnené pri teplote 20 °C pomocou pristroja Tensimat n3 (Prolabo) s použitím platinovej lamely.
| Roztok | Povrchové, napätie (mN/m) |
| Čistá voda | 72 |
| Pluronic F68 | 46 |
| OE 114-MM 13' | 44 |
| OE 84-MM 13' | 40 |
| OE 84-MM 23' | 41 |
(*): nb jednotiek OE/nb jednotiek MM212; kopolyméry sú získané spôsobom opísaným v príkladoch 1 a 2
Príklad 10
V rámci tohto príkladu boli uskutočnené výpočty povrchových energií kopolymérnych filmov uložených na sklenenej lamele na základe zmáčavosti (metóda nanesenej kvapky) s použitím zariadení NFT Communication (MONTS, Francie, pričom bol meraný kontaktný uhol O kvapalín (čistá voda,
31512/H
Prolabo, etylénglykol, formamid, glycerol, díjódmetán a 1-brómnaftalén, SigmaAldrich) so známym povrchovým napätím.
Získané výsledky sú porovnané s výsledkami získanými pre fóliu hydrofóbneho materiálu, ktorým je PMM 2.1.2.
| Materiál | γ disperzný (γ°) | γ polárny (γρ) |
| PMM 2.1.2 | 39 | 4,5 |
| OE 84-MM 13 | 39 | 11 |
| OE 114-MM 10 | 41 | 13 |
| OE 91-MM 3 | 42 | 13 |
(*): OEx-MMy: kopolymér majúci x jednotiek OE a y jednotiek MM 2.1.2
Na základe výsledkov uvedených v predchádzajúcej tabuľke možno konštatovať, že zložka povrchovej energie charakterizujúcej hydrofilnosť (γρ) rastie s percentuálnym obsahom OE v rôznych kopolyméroch.
Príklad 11
Za účelom overenia schopnosti kopolymérov podľa vynálezu inhibovať adsorpciu biologických molekúl alebo buniek boli uskutočnené výpočty povrchovej energie na základe zmáčavosti (metóda nanesenej kvapky) meranej • s použitím zariadení NFT Communication (Monsts, Francie) suchých fólií samotných kopolymérov a potom, čo boli tieto fólie uvedené do styku s vodnými roztokmi biologických molekúl (albumín z kuracieho vajíčka, Aldrich).
Zakaždým sa uskutoční porovnanie s hydrofóbnym materiálom PMM 2.1.2.
31512/H
| Materiál | Samotné kopolyméry | Kopolyméry v prítomnosti | ||
| vaječného | albumínu | |||
| γ-disper. (γ°) | γ-polár. (γρ) | γ-disper. (γ°) | γ-polár. (γρ) | |
| PMM 2.1.2 | 39 | 4,5 | 40 | 15 |
| OE 84-MM 13 | 39 | 11 | 40 | 12 |
| OE 114-MM 10 | 41 | 13 | 42 | 10 |
| OE91-MM3 | 42 | 13 | 41 | 11 |
(*): OEx-MMy: kopolymér majúci x jednotiek OE a y jednotiek MM 2.1.2
Z vyššie uvedených výsledkov možno urobiť záver, že so zvyšujúcim percentuálnym obsahom etylénoxidu sa zmenšujú zmeny hodnôt zložiek povrchovej energie meranej v prítomnosti a v neprítomnosti vaječného albumínu. Miera adsorpcie biomolekúl na fólii kopolyméru je preto nižšia.
Príklad 12
Použitie kopolymérov podľa vynálezu na získanie nanočastíc vo vode
Povrchovo aktívne vlastnosti kopolymérov podľa vynálezu sú v rámci tohto príkladu využité na dosiahnutie stability hydrofóbnych častíc PMM 2.1.2 nanometrických rozmerov vo vode. Tieto nanočastice sa získajú dispergovaním 200 mg polyméru PMM 2.1.1, rozpusteného v 2 ml acetónu, vo vodnom prostredí (10 ml), destilovaná voda obsahujúca POE-PMM 2.1.2 (38 % hmotn. MM 2.1.2) za intenzívneho miešania.
Stredné priemery uvedených častíc boli stanovené s použitím zariadení Coultronics typu Coulter N4, pri teplote 20 °C.
Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
| % PMM 2.1.2-POE | Stredný priemer častíc (nm) |
| 0,5 | 161 ±40 |
| 1 | 220 ± 60 |
| 2 | 240 ± 70 |
(*): vyjadrené v g na 100 ml vodnej fázy
31512/H
Vyššie uvedené výsledky ukazujú, že kopolyméry podľa vynálezu majú povrchovo aktívne vlastnosti, ktoré umožňujú stabilizovať suspenziu nanočastíc vo vode v neprítomnosti všetkých ostatných povrchovo aktívnych činidiel alebo ochranných koloidov.
Príklad 13A
Formulácia nanočastíc PMM 2.1.2 stabilizovaných kopolymérom PMM 2.1.2POE podľa vynálezu a nesúcich cyklosporin A
V rámci tohto príkladu bol použitý nasledujúci protokol:
polymerizačné prostredie: osmózovaná voda, pH 6,3 = 5 ml,
| acetónová fáza: | -MM 2.1.2 = 50 mg, - PMM 2.1.2-POE = 100 mg, - acetón = 1 ml, | |
| cyklosporin A: | 5 mg radiačné | neznačeného |
| (chladného) /500 μΙ etanolu | a tritiovaný | |
| cyklosporin A (4,4 μθΐ). | ||
| Acetónová fáza | sa disperguje vo vode za miešania | magnetickým |
miešadlom (1000 otáčok za minútu). 30 minút od počiatku polymerizácie sa pridá zmes chladného cyklosporínu A a horúceho (radiačné značeného) cyklosporínu A. Čas polymerizácie je 18 hodín.
Stredný priemer častíc meraný pomocou zriadení Nanosizer (Coultronics, Francie) je 206 nm ± 41 nm (priemerná hodnota za tri merania).
Stanovenie miery viazania cyklosporínu sa uskutočni nasledujúcim spôsobom
- metóda: kvapalné scintilačné stanovenie (Compteur Beckman LS 6000), scintilačná kvapalina: Ultima Gold* (Packard), ultracentrifugácia 1 ml suspenzie pri 140 000 g počas 45 minút, meranie rádioaktivity v 200 μΙ supernatantu a 200 μΙ celkovej
31512/H suspenzie.
Takto zmeraná miera viazania cyklosporínu A, zodpovedajúca percentuálnemu podielu účinnej látky nájdenej v nanočasticiach vztiahnuté na východiskové zavedené množstvo cyklosporínu A, je 50 % ± 3 %.
Príklad 13B
Formulácia nanočastíc PMM 2.1.2 stabilizovaných kopolymérom PMM 2.1.2POE podľa vynálezu a nesúcich doxorubicín
V rámci tohto príkladu bol použitý nasledujúci experimentálny protokol:
polymerizačné prostredie: osmózovaná voda, pH 6,3 = 5 ml, doxorubicín = 4 mg, acetónová fáza: MM 2.1.2 = 50 mg,
PMM 2.1.2 -POE = 100 mg, acetón = 1 ml.
Doxorubicín sa rozpustí vo vode. Potom sa acetónová fáza disperguje vo vodnej fáze za miešania magnetickým miešadlom (1000 otáčok za minútu). Čas polymerizácie je 18 hodín.
Stredný priemer častíc zmeraný pomocou zariadení Nanosizer (Coultronics, Francie) je 179 nm ± 28 nm (priemerná hodnota za tri merania).
Stanovenie miery zapuzdrenia doxorubicínu sa uskutoční nasledujúcim spôsobom:
- metóda: vysoko výkonná kvapalinová chromatografia, stĺpec C18, mobilná fáza: sústava .tvorená zmesou metanolu, etylacetátu a kyseliny octovej v objemovom pomere 70 : 28, 7 : 1,3, ultracentrifugácia 1 ml suspenzie pri 140 000 g počas 45 minút, stanovenie koncentrácie doxorubicínu v celkovej suspenzii a v supernatante.
Takto zmeraná miera zapuzdrenia doxorubicínu, zodpovedajúca percentuálnemu podielu účinnej látky nájdenej v nanočasticiach vztiahnuté
31512/H na východiskové zavedené množstvo doxorubicínu, je 43 %.
Príklad 13C
Formulácia nanočastíc PMM 2.1.2 stabilizovaných kopolymérom PMM 2.1.2POE podľa vynálezu a nesúcich konjugát peptid V3/vaječný albumín
V rámci tohto príkladu sa použije nasledujúci experimentálny protokol:
polymerizačné prostredie: osmózovaná voda, pH 6,3 = 5 ml, peptid V3/vaječný albumín = 1,15 mg respektíve 0,6 mg, acetónová fáza: MM 2.1.2 = 50 mg,
PMM 2.1.2-POE = 100 mg, acetón = 1 ml.
Konjugát peptid V3/vaječný albumín je získaný vo forme vodnej suspenzie v PBS s koncentráciou 2,3 mg peptidu a 1,2 mg vaječného albumínu na 1 ml suspenzie. Koncentrácia konjugátu v suspenzii nanočastíc je teda 0,23 mg peptidu a 0,12 mg vaječného albumínu na 1 ml.
Acetónová fáza sa pridá za miešania (1000 otáčok za minútu do vodnej fázy. Čas polymerizácie je 18 hodín.
Stredný priemer častíc meraný pomocou zariadení Nanosizer (Coultronics, Francie) je 161 nm ± 19 nm (priemerná hodnota z troch meraní).
Stanovenie miery zapuzdrenia konjugátu peptid V3/vaječriý albumín sa uskutoční nasledujúcim spôsobom:
- metóda: gradientová vysoko výkonná kvapalinová chromatografia na stĺpci C18 po degradácii nanočastíc a analýza aminokyselín, mobilná fáza A: octan sodný 0,05 M, pH 5,1, mobilná fáza B: sústava tvorená zmesou acetónu a vody v objemovom pomere 60 :40, detektor ultrafialového žiarenia: λ = 254 nm, ultracentrifugácia 1 ml suspenzie pri 140 000 g počas 45 minút, vysoko výkonná kvapalinová chromatografia degradačného
31512/H zvyšku celkovej suspenzie a supernatantu.
Takto stanovená miera zapuzdrenia konjugátu V3/vaječný albumín, zodpovedajúca percentuálnemu podielu účinnej látky nájdenej v nanočasticiach vztiahnuté na východiskové zavedené množstvo, je 48 % ± 3 %.
Všeobecný záver
Takto môžu byť získané nanočastice PMM 2.1.2 vosmózovanej vode s pH 6,3, ktoré sú stabilizované aspoň 2 % kopolyméru PMM 2.1.2-POE. Za týchto podmienok môžu byť testované účinné látky, ktorými sú cyklosporín A, doxorubicín a konjugát peptid V3/vaječný albumín, zapuzdrené.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Biokompatibilné kopolyméry typu obsahujúce aspoň jednu sekvenciu, ktorá má hydrofilný charakter a aspoň jednu sekvenciu, ktorá má hydrofóbny charakter, vyznačujúce sa tým, že uvedená sekvencia s hydrofóbnym charakterom je tvorená:- buď homopolymérom tvoreným opakujúcimi sa štruktúrnymi jednotkami všeobecného vzorca ICOORiI-CH2-C- (I)ICOO - (CH2)n-COOR2 v ktoromR-ι znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinu (CH2)m-COOR3, v ktorej m znamená celé číslo od 1 do 5 a R3 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov a n znamená celé číslo od 1 a 5,- alebo štatistickým kopolymérom tvoreným rôznymi opakujúcimi sa štruktúrnymi jednotkami vyššie definovaného všeobecného vzorca I,- alebo konečne štatistickým kopolymérom prevažne tvoreným jednotkami vyššie definovaného všeobecného vzorca I.
- 2. Kopolyméry podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že vyššie uvedená sekvencia s hydrofóbnym charakterom je tvorená opakujúcimi sa štruktúrnymi jednotkami vyššie definovaného všeobecného vzorca I, v ktoromRi znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov a31512/H n znamená celé číslo rovné 1.
- 3. Kopolyméry podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že vyššie uvedená sekvencia s hydrofóbnym charakterom je tvorená opakujúcimi sa štruktúrnymi jednotkami vzorcaCOOCH2CH3 —CH2— C-coo—CH2—COOCH2CH3
- 4. Kopolyméry podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že vyššie uvedená sekvencia s hydrofilným charakterom je zvolená z množiny zahrňujúcej poly(oxyetylén), poly(vinylalkohol), poly(vinylpyrolidón), poly(N-2hydroxypropylmetakrylamid), poly(hydroxyetylmetakrylát), poly(aminokyselinu), akou je polylyzín a polysacharid.
- 5. Kopolyméry podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že majú blokovú štruktúru, výhodne dvojblokovú alebo trojblokovú štruktúru, alebo očkovanú štruktúru.
- 6. Kopolyméry podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že majú hmotnostný obsah sekvencie s hydrofóbnym charakterom medzi 5 a 95 %, výhodne medzi 10 a 90 %.
- 7. Kopolyméry podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúce sa tým, že celková moláma hmotnosť sekvencie s hydrofóbnym charakterom sa pohybuje medzi 1 000 a 80 000 g/mol, výhodne medzi 1 000 a 50 000 g/mol.31512/H
- 8. Použitie kopolymérov podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na prípravu micelárnych systémov a emulzií, na prípravu alebo stabilizáciu nanočastic alebo na zapuzdrenie účinných látok.
- 9. Použitie kopolymérov podľa niektorého z nárokov 1 až 7 ako činidiel na úpravu povrchu materiálov alebo biologických materiálov, najmä zakotvením uvedených kopolymérov na upravovaných povrchoch a udelením hydrofilného charakteru týmto povrchom.
- 10. Použitie kopolymérov podľa niektorého z nárokov 1 až 7 ako činidiel na úpravu povrchov materiálov alebo biologických materiálov určených na uvedenie do styku so živočíšnymi tkanivami, bunkami alebo biologickými molekulami, najmä za účelom zníženia na minimum adhézie na rozhraní s uvedenými živočíšnymi tkanivami, bunkami alebo biologickými molekulami.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9801001A FR2774096B1 (fr) | 1998-01-29 | 1998-01-29 | Nouveaux copolymeres tensioactifs a base de methylidene malonate |
| PCT/FR1999/000185 WO1999038898A1 (fr) | 1998-01-29 | 1999-01-29 | Nouveaux copolymeres tensioactifs a base de methylidene malonate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11042000A3 true SK11042000A3 (sk) | 2001-04-09 |
Family
ID=9522340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1104-2000A SK11042000A3 (sk) | 1998-01-29 | 1999-01-29 | Povrchovo aktívne kopolyméry na báze metylidénmalonátu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6750298B1 (sk) |
| EP (1) | EP1051436B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002501953A (sk) |
| KR (1) | KR20010040476A (sk) |
| CN (1) | CN1114633C (sk) |
| AR (1) | AR018536A1 (sk) |
| AT (1) | ATE253602T1 (sk) |
| AU (1) | AU744995B2 (sk) |
| BR (1) | BR9908537A (sk) |
| CA (1) | CA2318828A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ294928B6 (sk) |
| DE (1) | DE69912578T2 (sk) |
| ES (1) | ES2211028T3 (sk) |
| FR (1) | FR2774096B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0100238A3 (sk) |
| IL (1) | IL137441A0 (sk) |
| NO (1) | NO20003873L (sk) |
| NZ (1) | NZ505946A (sk) |
| PL (1) | PL341934A1 (sk) |
| RU (1) | RU2216551C2 (sk) |
| SK (1) | SK11042000A3 (sk) |
| WO (1) | WO1999038898A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA99721B (sk) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4786053B2 (ja) * | 2000-04-12 | 2011-10-05 | 中国塗料株式会社 | 防汚塗料組成物、防汚塗膜、該塗膜で被覆された基材、防汚方法 |
| US6958366B2 (en) | 2000-04-12 | 2005-10-25 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Antifouling coating composition and novel resin |
| JP4611561B2 (ja) * | 2000-04-12 | 2011-01-12 | Ｄｉｃ株式会社 | 新規なビニル系樹脂およびその製造方法 |
| KR100427725B1 (ko) * | 2001-03-22 | 2004-04-27 | 광주과학기술원 | 나노 입자와 고분자 물질을 이용한 나노 복합체 제조 방법 |
| CN1266176C (zh) * | 2001-12-07 | 2006-07-26 | 赫尔克里士公司 | 在反相乳液基体中制得的阴离子共聚物及其在纤维素纤维制品制备中的应用 |
| JP3961312B2 (ja) | 2002-02-26 | 2007-08-22 | 株式会社デンソー | 内燃機関の制御装置 |
| DE10217439A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-10-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyamiden |
| EP1565159A1 (de) * | 2002-11-14 | 2005-08-24 | Universität Duisburg-Essen | Implantat, therapeutisches mittel und micelle |
| DE102004004209A1 (de) * | 2004-01-27 | 2005-08-18 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von statistischen Copolymeren |
| CA2554335A1 (en) * | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Use of statistical copolymers |
| ITRM20060682A1 (it) * | 2006-12-19 | 2008-06-20 | Sicit Chemitech S P A | Nuovi derivati polimerici biodegradabili |
| US8106234B2 (en) * | 2009-05-07 | 2012-01-31 | OptMed, Inc | Methylidene malonate process |
| US8975435B2 (en) * | 2009-05-07 | 2015-03-10 | Optmed, Inc. | Methylidene malonate process |
| US9279022B1 (en) * | 2014-09-08 | 2016-03-08 | Sirrus, Inc. | Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions |
| US10414839B2 (en) | 2010-10-20 | 2019-09-17 | Sirrus, Inc. | Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom |
| US8884051B2 (en) | 2010-10-20 | 2014-11-11 | Bioformix Inc. | Synthesis of methylene malonates using rapid recovery in the presence of a heat transfer agent |
| US9249265B1 (en) * | 2014-09-08 | 2016-02-02 | Sirrus, Inc. | Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions |
| US9828324B2 (en) | 2010-10-20 | 2017-11-28 | Sirrus, Inc. | Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom |
| FR2969619B1 (fr) * | 2010-12-23 | 2013-01-04 | Arkema France | Particules polymeriques filamenteuses et procede de preparation desdites particules par polymerisation radicalaire controlee en emulsion. |
| EP3517523A1 (en) | 2011-10-19 | 2019-07-31 | Sirrus, Inc. | Multifunctional monomers and methods for making them |
| EP2831124B1 (en) | 2012-03-30 | 2016-10-05 | Sirrus, Inc. | Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same |
| EP2831125B1 (en) | 2012-03-30 | 2016-10-05 | Sirrus, Inc. | Methods for activating polymerizable compositions, polymerizable systems, and products formed thereby |
| CA2869115A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Bioformix Inc. | Ink and coating formulations and polymerizable systems for producing the same |
| US10047192B2 (en) | 2012-06-01 | 2018-08-14 | Sirrus, Inc. | Optical material and articles formed therefrom |
| CN105008438B (zh) | 2012-11-16 | 2019-10-22 | 拜奥福米克斯公司 | 塑料粘结体系及方法 |
| WO2014085570A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Bioformix, Inc. | Composite compositions for electronics applications |
| CN110204441A (zh) | 2013-01-11 | 2019-09-06 | 瑟拉斯公司 | 经过双(羟甲基)丙二酸酯的途径获得亚甲基丙二酸酯的方法 |
| US9315597B2 (en) | 2014-09-08 | 2016-04-19 | Sirrus, Inc. | Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures |
| US9416091B1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-16 | Sirrus, Inc. | Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US10501400B2 (en) | 2015-02-04 | 2019-12-10 | Sirrus, Inc. | Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US9334430B1 (en) * | 2015-05-29 | 2016-05-10 | Sirrus, Inc. | Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same |
| US9217098B1 (en) | 2015-06-01 | 2015-12-22 | Sirrus, Inc. | Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound |
| US9518001B1 (en) | 2016-05-13 | 2016-12-13 | Sirrus, Inc. | High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation |
| US9617377B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-04-11 | Sirrus, Inc. | Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| EP3464484B1 (en) * | 2016-06-03 | 2020-07-29 | Sirrus, Inc. | Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof |
| US10428177B2 (en) * | 2016-06-03 | 2019-10-01 | Sirrus, Inc. | Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof |
| US10196481B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-02-05 | Sirrus, Inc. | Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof |
| US9567475B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-02-14 | Sirrus, Inc. | Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| US11591425B2 (en) | 2017-06-02 | 2023-02-28 | Arkema France | Curable compositions and uses thereof |
| KR20220038111A (ko) | 2019-07-19 | 2022-03-25 | 아르끄마 프랑스 | 비-감작성 경화된 제품을 얻는 데 유용한 경화 가능한 조성물 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4139090A1 (de) * | 1991-11-28 | 1993-06-03 | Stockhausen Chem Fab Gmbh | Verwendung von copolymerisaten mit polysiloxan-einheiten zur behandlung von leder und pelzen |
| KR940003548U (ko) * | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
| FR2722411B1 (fr) * | 1994-07-18 | 1996-10-04 | Union Pharma Scient Appl | Immunonanoparticules revetues d'anticorps monoclonaux anti-beta2 microglobuline et leur utilisation pour la prophylaxie et/ou le traitement de pathologies dues a une infection par le virus hiv |
| DE19508049C2 (de) * | 1995-02-23 | 1997-02-06 | Schering Ag | Verwendung von Methylenmalondiesterderivaten zur Herstellung von gasenthaltenden Mikropartikeln |
| FR2755136B1 (fr) * | 1996-10-25 | 1999-01-22 | Virsol | Procede de preparation de nanoparticules de methylidene malonate, nanoparticules contenant eventuellement une ou plusieurs molecules biologiquement actives et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2789314B1 (fr) * | 1999-02-09 | 2001-04-27 | Virsol | Materiau de suture de plaies a base de methylidene malonate |
-
1998
- 1998-01-29 FR FR9801001A patent/FR2774096B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-29 EP EP99901660A patent/EP1051436B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-29 SK SK1104-2000A patent/SK11042000A3/sk unknown
- 1999-01-29 HU HU0100238A patent/HUP0100238A3/hu unknown
- 1999-01-29 CZ CZ20002747A patent/CZ294928B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 AT AT99901660T patent/ATE253602T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 AU AU21688/99A patent/AU744995B2/en not_active Ceased
- 1999-01-29 US US09/600,895 patent/US6750298B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-29 IL IL13744199A patent/IL137441A0/xx unknown
- 1999-01-29 AR ARP990100360A patent/AR018536A1/es unknown
- 1999-01-29 RU RU2000122618/04A patent/RU2216551C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 BR BR9908537-2A patent/BR9908537A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 CA CA002318828A patent/CA2318828A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-29 KR KR1020007008331A patent/KR20010040476A/ko not_active Withdrawn
- 1999-01-29 CN CN99802494A patent/CN1114633C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-29 WO PCT/FR1999/000185 patent/WO1999038898A1/fr not_active Ceased
- 1999-01-29 NZ NZ505946A patent/NZ505946A/xx unknown
- 1999-01-29 PL PL99341934A patent/PL341934A1/xx unknown
- 1999-01-29 ZA ZA9900721A patent/ZA99721B/xx unknown
- 1999-01-29 ES ES99901660T patent/ES2211028T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-29 JP JP2000529363A patent/JP2002501953A/ja active Pending
- 1999-01-29 DE DE69912578T patent/DE69912578T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-28 NO NO20003873A patent/NO20003873L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2216551C2 (ru) | 2003-11-20 |
| FR2774096A1 (fr) | 1999-07-30 |
| KR20010040476A (ko) | 2001-05-15 |
| ATE253602T1 (de) | 2003-11-15 |
| FR2774096B1 (fr) | 2000-04-07 |
| NO20003873D0 (no) | 2000-07-28 |
| AR018536A1 (es) | 2001-11-28 |
| US6750298B1 (en) | 2004-06-15 |
| CN1114633C (zh) | 2003-07-16 |
| BR9908537A (pt) | 2000-11-28 |
| ES2211028T3 (es) | 2004-07-01 |
| CZ20002747A3 (cs) | 2001-01-17 |
| CZ294928B6 (cs) | 2005-04-13 |
| HUP0100238A3 (en) | 2002-02-28 |
| JP2002501953A (ja) | 2002-01-22 |
| HUP0100238A2 (hu) | 2001-06-28 |
| NO20003873L (no) | 2000-07-28 |
| EP1051436A1 (fr) | 2000-11-15 |
| AU2168899A (en) | 1999-08-16 |
| PL341934A1 (en) | 2001-05-07 |
| DE69912578T2 (de) | 2004-09-30 |
| IL137441A0 (en) | 2001-07-24 |
| HK1034525A1 (en) | 2001-10-26 |
| WO1999038898A1 (fr) | 1999-08-05 |
| NZ505946A (en) | 2002-12-20 |
| CN1289347A (zh) | 2001-03-28 |
| DE69912578D1 (de) | 2003-12-11 |
| ZA99721B (en) | 1999-07-29 |
| AU744995B2 (en) | 2002-03-07 |
| CA2318828A1 (en) | 1999-08-05 |
| EP1051436B1 (fr) | 2003-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK11042000A3 (sk) | Povrchovo aktívne kopolyméry na báze metylidénmalonátu | |
| DE60310695T2 (de) | Amphiphile diblock-, triblock- und sternblockcopolymere und und diese enthaltende arzneimittel | |
| JP3552721B2 (ja) | ポリマー界面活性剤でカプセル封入された微小気泡および超音波画像形成でのその使用 | |
| US6440461B1 (en) | Poly(methylidene malonate) microspheres, preparation method and pharmaceutical compositions containing them | |
| Liu et al. | Thermally responsive polymeric micellar nanoparticles self-assembled from cholesteryl end-capped random poly (N-isopropylacrylamide-co-N, N-dimethylacrylamide): synthesis, temperature-sensitivity, and morphologies | |
| CN100563716C (zh) | 生物相容的单分散纳米聚合物载体及其制备和载药方法 | |
| Zhu et al. | A simple route to aqueous suspensions of degradable copolymer nanoparticles based on radical ring-opening polymerization-induced self-assembly (rROPISA) | |
| WO2007109584A1 (en) | Temperature-and ph-responsive polymer compositions | |
| US5990263A (en) | Contrast agents | |
| Wang et al. | CO 2-induced reversible morphology transition from giant worms to polymersomes assembled from a block-random segmented copolymer | |
| Gautier et al. | Amphiphilic copolymers of ε-caprolactone and γ-substituted ε-caprolactone. Synthesis and functionalization of poly (D, L-lactide) nanoparticles | |
| Ito et al. | Poly (ethylene oxide) macromonomers: 5. Dodecyloxy poly (ethylene glycol) methacrylate as an amphiphilic macromonomer for dispersion polymerization | |
| Kamorin et al. | Synthesis and thermoresponsive properties of polymethacrylate molecular brushes with oligo (ethylene glycol)-block-oligo (propylene glycol) side chains | |
| Stouten et al. | Micellar drug delivery vehicles formed from amphiphilic block copolymers bearing photo-cross-linkable cyclopentenone side groups | |
| Patrickios et al. | Synthesis and characterization of amphiphilic diblock copolymers of methyl tri (ethylene glycol) vinyl ether and isobutyl vinyl ether | |
| Matsuyama et al. | Thermoresponsive nanospheres with a regulated diameter and well-defined corona layer | |
| Choi et al. | Block copolymer nanoparticles of ethylene oxide and isobutyl cyanoacrylate | |
| Bobbi et al. | Anisotropic polymer nanoparticles with solvent and temperature dependent shape and size from triblock copolymers | |
| Zhang et al. | Studies on functionalization of poly (ε-caprolactone) by a cholesteryl moiety | |
| Gong et al. | Synthesis and self-assembly of block copolymers containing temperature sensitive and degradable chain segments | |
| Pyrasch et al. | Copolymerization of styrene and reactive surfactants in a microemulsion: control of copolymer composition by addition of nonreactive surfactant | |
| WO2005097857A1 (ja) | ブラシ状交互共重合体及びその製造方法 | |
| Kuzminskaya | Solubilisation of organic compounds of different polarity by interpolyelectrolyte complexes based on copolymer micelles | |
| JP3101022B2 (ja) | 重合体微粒子の製造方法 | |
| Limer et al. | Synthesis of microcapsules via reactive surfactants |