SK115399A3 - Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines - Google Patents

Description

Spôsob výroby stabilnej nehygroskopickej soli Ľ(-)karnitínu

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka zdokonaleného spôsobu výroby stabilných nehygroskopických solí L(-)karnitínu.

Doterajší stav techniky

Tieto soli sa samy o sebe používajú na výrobu farmaceutických prípravkov vhodných na perorálne podávanie, v podobe pilúl, tabliet, žuvacích gúm, kapsúl, granúl, práškov, apod., v ktorých je L(-)karnitín voliteľne upravený pomocou zvyčajných farmakologicky prijateľných nosičov, aby sa vytvorila účinná zložka.

Tieto stabilné, nehygroskopické soli tiež uľahčujú výrobu tuhých prípravkov, ktoré môžu obsahovať ďalšie účinné zložky, napr. s nutričným a/alebo dietetickým významom. Tieto prípravky, podávané perorálne, predstavujú doteraz najvýhodnejšiu dávkovú formu pre prevážnu väčšinu užívateľov a so zvyšujúcim sa trendom sa uplatňujú na tzv. trhu zdravých potravín, ozdravujúcich potravín alebo na neutraceutickom trhu. Tieto termíny, ktoré doteraz neboli jednoznačne definované, z hľadiska predpisov, predstavujú potraviny alebo potravinové zložky, ako sú potravinové doplnky, dietetické výrobky, energetizujúce potraviny, apod., t. j. prípravky, ktoré nie sú určené hlavne lebo výlučne na terapeutické použitie, ale ich cieľom je skôr zvýšiť pocit pohody, zlepšiť kondíciu a výkonnosť užívateľov alebo sa používajú pri prevencii metabolických porúch zapríčinených dietetickou deficienciou alebo nedostatočnou biosyntézou esenciálnych endogénnych látok, vyplývajúcou so zvyšujúceho sa veku.

Vzrastajúci záujem v tejto oblasti o L(-)karnitín vyplýva tiež z narastajúceho rozšíreného názoru, podloženého vedeckými poznatkami, že L(-)karnitín má okrem dobre známeho terapeutického potenciálu pri liečbe rôznych ochorení význam pri prispievaní k zásobovaniu energiou u kostrového svalstva a pri zvyšovaní odolnosti voči dlhodobému, intenzívnemu stresu u profesionálnych atlétov alebo osôb

-2aktívne športujúcich aj v oblasti amatérskeho športu, zvyšovaním výkonnosti u takýchto jedincov.

Okrem toho, L(-)karnitín tvorí nenahraditeľné doplnky nutričného charakteru pre vegetariánov, ktorých strava obsahuje málo karnitínu, ako aj malý podiel dvoch aminokyselín, lyzínu a metionínu,’ ktoré sú prekurzormi biosyntézy L(-)karnitínu v obličkách a v pečení.

Tie isté dôvody platia nielen u tých jedincov, ktorí majú mať dlhodobo nízky príjem bielkovín v potrave, ale vo všeobecnosti i u tých jednotlivcov, ktorí napriek ♦. tomu, že nemajú jasne definované patologické stavy, cítia sa oslabení, pociťujú určitý stupeň stresu alebo fýzickej a/alebo duševnej únavy.

Všetky tieto použitia naznačujú, že tuhé perorálne p od á vate ľn é prípravky predstavujú vhodnú dávkovú formu, inak povedané, ich podávanie je jednoduché a je v súlade s optimálnymi dávkovacími režimami.

Okrem toho rastie záujem o použitie L(-)karnitinu vo veterinárnej oblasti a ako doplnkov výživy u mláďat dobytka, niektorých druhov rýb a najvýznamnejšie u cenných druhov zvierat, ako sú dostihové kone a čistokrvné zvieratá.

Je dávno známe, že L(-)karnitin je výrazne hygroskopický a nie vefmi stabilný, ak sa nachádza vo forme vnútornej soli (alebo „betaínu), ako to vyjadruje vzorec:

COO

OH

Toto vedie k radu problémov pri výrobe, stabilite a uchovávaní tak surových látok ako aj konečných výrobkov. Napr. L(-)karnitínové tablety je potrebné uchovávať v blistroch, aby sa zabránilo ich kontaktu so vzduchom, keďže inak by u nich mohlo dôjsť k zmenám, k napučiavaniu a nadobudnutiu pastovitej konzistencie a lepkavosti i v podmienkach normálnej vlhkosti. Okrem toho, kvôli nedostatočnej stabilite sa uvoľňujú stopy trimetylamínu, ktoré spôsobujú, že výrobky majú nepríjemný zápach po rybách.

Je tiež známe, že soli L(-)karnitínu majú rovnaké terapeutické, nutričné alebo dietetické aktivity, ako tzv. vnútorná soľ (alebo „betám“), a preto sa môžu miesto

-3neho alternatívne použiť za predpokladu, že tieto soli sú farmaceutický prijateľné”, t.j. nevykazujú nežiadúce toxické alebo vedľajšie účinky. V praxi bude potom možný výber medzi „vnútornou soľou“ a skutočnou soľou L(-)karnitínu závisieť v zásade skôr od farmaceutických aspektov ako od terapeutických, nutričných alebo dietetických aspektov.

Farmaceutický technológ má záujem o soli Ľ(-)karnitínu, ktoré na rozdiel od vnútorných soli, sú tuhej konzistencie a sú stabilné, najmä za podmienok dlhodobého skladovania, nie sú hygroskopické, a preto ich výroba a ďalšie úpravy za použitia pomocných látok sú jednoduché, za použitia plnív, tabletovacích zariadení, atď. bežného typu a tieto deriváty okrem toho nepredstavujú problém pri balení, keď sú upravené do konečných produktov. Tieto soli, jednak vo forme surových látok, jednak vo forme konečných produktov by nemali uvoľňovať stopové množstvá trimetylamínu s možným nepríjemným účinkom na užívateľa, ani v podmienkach nie ideálneho skladovania.

V odbornej literatúre, najmä v patentoch, je opísaná výroba stabilných, nehygroskopických solí L(-)karnitínu.

Japonský patent č. 303067 (Tanabe Seiyaku), publikovaný 19.6.1962, č. publikácie 5199/19, opisuje spôsob výroby orotátu karnitínu, podľa ktorého je „ výhodne menej hygroskopický ako karnitín a jeho bežná soľ, t.j. chlorid karnitínu, a preto jeho výroba je jednoduchá“.

US patent č. 4 602 039 (Sigma-Tau) podaný dňa 22. 7. 1986 opisuje kyslý maleát a kyslý fumarát L(-)karnitínu.

Francúzska patentová prihláška č. 82 11626 (Sanofi) publikovaná 6. 1. 1984 pod č. publikácie 2 529 545 opisuje kyslý sulfát L(-)karnitínu a jeho kyslý oxalát ako nehygroskopické soli.

Nakoniec, EP 0434088 (Lonza) opisuje použitie nehygroskopického Ľ(-)karnitín L(+)vínanu (2:1) (výrobu a fyzikálno-chemické vlastnosti však opísali D. Muller a E. Strack v Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem., 353, 618-622, apríl 1972) na výrobu tuhých foriem vhodných na perorálne podávanie, ako sú tablety, kapsuly, prášky alebo granuly.

Známe postupy opísané vo vyššie uvedených patentoch vyžadujú použitie veľkých objemov vody alebo hydroalkoholových zmesí alebo organických

-4rozpúšťadiel (ako sú metanol, etanol, izobutanol), kde vnútorná soľ L(-)karnitínu a/alebo vhodná kyselina (napr. kyselina L(+)jantárová alebo kyselina fumarová) sa rozpustia, aby došlo k vytvoreniu soli a následne sa uskutočnila kryštalizácia. Napr. podľa už citovaného EP 0434088 sa nechá zovrieť roztok kyseliny L(+)jantárovej vo vodnom roztoku 90% etanolu a potom sa pridá vnútorná soľ L(-)karnitínu. Toto si vyžaduje, aby sa skoncentrovali veľké objemy roztoku s obsahom soli karnitínu pri vysokých teplotách (50 až 60 °C) za zníženého tlaku (asi 26,664 kPa), čo je sprevádzané s veľkou energetickou stratou. Okrem toho, použitie organických rozpúšťadiel je finančne náročné a predstavuje aj vážne problémy s recykláciou rozpúšťadla, znečistením životného prostredia a so skladovaním toxických látok.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob výroby stabilnej nehygroskopickej soli L(-)karnitínu vybranej zo skupiny, ktorú tvorí L(-)karnitín L(+)vínan (2:1) a L(-)karnitin kyslý fumarát (1:1), ktorý zahŕňa:

I (a) zmiešanie vnútornej soli L(-)karnitínu s najmenším množstvom vody potrebným na získanie konzistencie kalovitej pasty alebo polotekutiny pri izbovej teplote;

(b) pridanie ekvimolárneho množstva kyseliny fumarovej vzhľadom na vnútornú soľ L(-)karnitínu alebo polovice molárneho množstva kyseliny L(+)jantárovej ku kalu pri izbovej teplote a dôkladné miešanie výslednej reakčnej zmesi;

(c) uskutočnenie tuhnutia/dehydratácie reakčnej zmesi tým, že sa táto nechá stáť voľne na vzduchu pri relatívnej vlhkosti nie vyššej ako 50 % alebo urýchlením tuhnutia/dehydratácie pomocou sušenia; a (d) voliteľné rozomletie stuhnutej reakčnej zmesi, aby sa soľ získala v podobe granulátu alebo prášku.

Pri uskutočňovaní kroku (c) je výhodné tuhnutie/dehydratáciu reakčnej zmesi získanej v kroku (b) urýchliť, namiesto toho, aby sa nechala stáť, prúdom vzduchu, ktorého teplota je o niečo vyššia ako izbová teplota a nad zmesou sa udržiava relatívne nízka vlhkosť alebo sa zmes naplní do kontinuálneho alebo dávkovacieho sušiča, akým je napr. turbosušič, priamo ohrievaný otočný sušič, valcový sušič, pásový sušič, sprayový sušič, sušič s fluidnou vrstvou a podobné priemyselné

-5sušiče známe v oblasti chemických technológií (pozri napr. Sušenie v KirkOthmerovej „Encyclopedia of Chemical Technology“, Vo. 8, s. 91-112,1979).

Alternatívne alebo v kombinácii s vyššie spomenutým postupom možno tuhnutie reakčnej zmesi uskutočniť pôsobením veľmi malého množstva netoxického prchavého, s vodou miešateľného rozpúšťadla, v ktorom je L(-)karnitín nerozpustný, ako napr. v acetóne.

Nasledovné nelimitujúce príklady ilustrujú výrobu L(-)karnitín L(+)vínanu (2:1) a L(-)karnitín kyslého fumarátu (1:1) podľa postupov predkladaného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1: L(-)karnitín L(+)-vínan (2:1)

8,05 g (0,05 molu) L(-)karnitínu a 1,5 ml destilovanej vody sa zmiešalo v trecej miske, aby sa získal polotekutý kal. Ku kalu sa pridalo 3,75 g (0,025 molu) kyseliny L(+)jantárovej a vzniknutá zmes sa dôkladne miešala pistilom, za získania takmer okamžite homogénneho, polopriehľadného bezfarebného krému.

Tuhnutie vinanu trvalo dlhšie ako tuhnutie galaktaranu, táto doba však bola porovnateľná, ak sa na vzorku použil prúd vzduchu pri relatívnej vlhkosti o 10 jednotiek nižšej ako v prípade tuhnutia galaktaranu.

Pôsobením organického rozpúšťadla na tartarát, napr. acetónu, bol konečný obsah vody menší ako 1 % hmotn.

Obsah L(-)karnitínu prepočítaný na bezvodý produkt bol 68,2 %.

Príklad 2: L(-)karnitín fumarát (1:1)

8,05 g (0,05 molu) L(-)karnitínu a 1,5 ml destilovanej vody sa zmiešalo v trecej miske, aby sa získal polotekutý kal. Ku kalu sa pridalo 5,80 g (0,05 molu) kyseliny fumarovej a vzniknutá zmes sa dôkladne miešala pistilom, za získania takmer okamžite homogénneho, polopriehľadného bezfarebného krému”, ktorý po krátkom čase stuhol. Produkt po opracovaní rovnakom ako v predchádzajúcom príklade mal obsah vody v konečnom produkte £ 1 % hmotn.

Obsah L(-)karnitínu prepočítaný na bezvodý produkt bol 58,1 % hmotn.

-6Je zrejmé, že obsah vlhkosti v konečnom produkte závisí od mnohých faktorov, ako sú obsah vlhkosti východzieho L(-)karnitínu, od teploty a relatívnej vlhkosti vzduchu vo výrobni, kde sa uskutočňuje výrobný proces, od celkovej dĺžky trvania výroby a od veľkosti častíc konečného produktu. Po expozícii relatívnej I vlhkosti vyššej ako 60 %, sa môže okrem kryštalizačnej vody' (ak nejaká je) vyskytnúť aj absorbovaná voda.

Bude tiež zrejmé, že predkladaný postup predstavuje niekoľko významných výhod v porovnaní s pôvodným postupom:

(a) postup sa uskutočňuje pri izbovej teplote a normálnom tlaku;

(b) nepoužívajú sa žiadne organické rozpúšťadlá (alebo vo veľmi malých množstvách), čím sa zabraňuje znečisťovaniu životného prostredia;

(c) výťažok je v podstate kvantitatívny;

(d) nepožaduje sa, aby východzím produktom bola vnútorná soľ L(-)karnitínu, postačuje, že je známy jeho východzí obsah vlhkosti;

(e) konzistencia východzej zmesi môže byť rôzna, od polotuhého kalu až po husté kaly s rôznou tekutosťou, jednoduchou reguláciou pridaného množstva vody (10 až 30 % hmotnostných celkového kalu). Toto umožňuje uskutočniť výber dehydratačných postupov: od spontánneho odparenia vody po postupy, ktoré vyžadujú použitie vyššie spomenutých priemyselných sušičov;

(f) Pri spontánnom odparovaní možno dehydratačnú dobu skrátiť umiestnením produktu do prostredia s nízkou relatívnou vlhkosťou (napr. 30 až 40 %) a/alebo pôsobením prúdu vzduchu s nízkou relatívnou vlhkosťou na produkt, pri izbovej teplote alebo pri mierne zvýšenej teplote.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob výroby stabilnej nehygroskopickej soli L(-)karnitínu vybranej zo skupiny, ktorú tvorí L(-) karnitín L(+)vínan (2:1) a L(-)karnitín kyslý fumarát (1:1), f · vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:

   (a) zmiešanie vnútornej soli L(-)karnitinu s najmenším množstvom vody potrebnej na získanie konzistencie kalovitej pasty alebo polotekutiny pri izbovej teplote;

   (b) pridanie ekvimolárneho množstva kyseliny fumarovej vzhľadom ku vnútornej soli L(-)karnitínu alebo polovice molárneho množstva kyseliny L(+)jantárovej ku kalu pri izbovej teplote a dôkladné miešanie výslednej reakčnej zmesi;

   (c) uskutočnenie tuhnutia/dehydratácie reakčnej zmesi, tým, že sa táto nechá stáť voľne na vzduchu pri relatívnej vlhkosti nie vyššej ako 50 % alebo urýchlením tuhnutia/dehydratácie pomocou sušenia; a (d) voliteľné rozomletie stuhnutej reakčnej zmesi, aby sa soľ získala v podobe granulátu alebo prášku.
2. 2. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že sušiče sú vybrané z kontinuálneho sušiča, dávkovacieho sušiča, turbosušiča, priamo ohrievaného otočného sušiča, valcového sušiča, pásového sušiča, sprejového sušiča a sušiča s fluidnou vrstvou.
3. 3. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že množstvo vody potrebnej na získanie pastovitého alebo polotekutého kalu je 10 až 30 % hmotnostných vzhľadom na celkové množstvo kalu.