SK115193A3 - Antiretroviral active acylderivatives - Google Patents

Description

Anti retrο v i r álne účinné acylderiváty

Oblasť techn i ky

Vynález sa týka nových antiretroviralne ucínnych zlúčenín, spôsobu prípravy týchto zlúčenín, farmaceutických prípravkov s týmito zlúčeninami, týchto zlúčenín na použitie pri spôsobe terapeutického ošetrenia použitie týchto zlúčenín alebo zvieracieho tela preparátov.

Doterajší stav techniky ludskeho alebo zvieracieho tela a na terapeutické ošetrenie ľudského alebo na výrobu farmaceutických

Existuje celý rad ochorení, ktoré sú podľa súčasného vedeckého poznania vyvolané r e t r o v í r u s m i.

AIDS je podľa až doposiaľ získaných poznatkov ochorením imunitného systému vyvolaného retrovírusom HIV (Human Immuno- f deficiency Vírus). Týmto ochorením trpí podľa odhadu WH0 okolo 10 miliónov ľudí, pričom počet infikovaných ľudí stále rastie a toto ochorenie vedie prakticky vždy k smrti pacienta.

Až doposiaľ boli ako príčina tohto ochorenia identifikované a molekulárno-biologicky charakterizované retrovírusy HIV—1 a HIV-2 (HIV tu znamená Human Immunodefi c iency Virus). Okrem doterajších obmedzených možností zmiernenia symptómov AIDS a určitých preventívnych možností je pre liečenie tohto ochorenia žiadúce hľadanie takých prípravkov. ktoré budú škodlivo zasahovať do množenia samotného vírusu bez toho, že by pritom dochádzalo k poškodzovaniu vírusom-nezasiahnutých buniek a tkaniva pacienta.

Retrovirálna proteáza je proteolytickým enzýmom, ktorý je vzhľadom k aspartátovému zvyšku nachádzajúcom sa v aktívnom centre počítaný medzi aspartát-proteázy, pričom tento enzým spolupôsobí pri rozmnožovacom cykle celého radu retrovírusov na zren i e nových infekčných viriónov vo vnútri infikovaných buniek .

Retrovírusy HIV- 1 a HIV-2 majú napríklad vždy vo svojom genobu oblasť, ktorá kóduje gag-proteázu. Táto gag-proteáza je zodpovedná za správne proteo1 yt ické štiepenie proteínových prekurzorov, ktoré pochádzajú z genomových štepov kódujúcich Group Specific Antigens (gag). Tým sú uvoľňované štruktúrne proteíny vírusového jadra (anglicky core). Samotná gagproteáza je súčasťou proteínového prekurzoru kódovaného p o 1 genomovým štepom HIV-1 a HIV-2, ktorý obsahuje tiež štepy pre reverznú transkriptázu (Reverse Transcriptase) a integrázu (integrase) a je prevdepodobne štiepený autoproteolyticky.

gag-Proteáza štiepi hlavný jadrový p r o t e í n (major core protein) p24 retrovírusov HIV-1 a HIV-2, výhodne v polohe Nkoncového prolinového zvyšku, napríklad na dvojvalenčný radikál Phe-Pro, Leu-Pro alebo Tyr-Pro. Jedná sa o proteázu s katalytický aktívnym aspartátovým zvyškom v aktívnom centre, teda o takzvanú aspartátproeteázu.

Vzhľadom na ústrednú úlohu gag-proteázy pri úprave (processing) uvedeného jadrového proteínu sa predpokladá, že účinnú inhibícia tohto enzýmu in v i vo sa dá d o s i a h n ú ť zamedzením tvorby zrelých viriónov a že je za týmto účelom možné terapeuticky použiť odpovedajúce inhibítory.

Všeobecne sa v rámci boja proti retrovirálnemu ochoreniu, akým je napríklad AIDS, výskumné tímy už určitú dobu snažia pripraviť zlúčeniny, ktoré by boli ako inhibítory in vivo účinné proti uvedeným retrovi r á 1nym gag-proteázam, najmä proti gag-proteáze retrovírusu HIV-1 (HIV-1-proteáza), ale tiež proti proteáze retrovírusu HIV-2 alebo proteázam ďalších AIDSvírusov.

V súčasnej dobe je hlavnou úlohou poskytnúť také zlúčeniny, ktoré by malí pokiaľ možno najlepšie farmakokinetické vlastnosti.

Predpokladom pre terapeutickú účinnosť in vivo je dobrá dosiahnutéľnosť týchto inhibítorov pre organizmus, napríklad dobrá resorbovateľnosť alebo/a vysoká hladina týchto inhibítorov v krvnej plazme a to tiež pri enterálnom, najmä perorálnom podaní, aby sa v infikovaných bunkách dosiahla vysoká koncentrácia inhibične účinnej látky. Dôležitá je tiež priaznivá distribúcia inhibítorov organizme.

Úlohou vynálezu v i r á 1 ne účinné vlastnosťami, odpovedajúce dokonca pri u ktorých by aké sa dajú n ý c h antiretrovirálne účinných

Podstata vynálezu

V prípade zlúčenín podľa všeobecného vzorca I je poskytnúť štruktúrne zlúčeniny so zlepšenými ktoré by vykazovali lepšiu nemodifikované antiretrovirálne enterálnom, najmä perorálnom sa dosiahli vyššie hladiny dosiahnúť pri odpovedajúcom látok.

nové antiretrofarmakodynamickými resorpc i u ako zlúčeniny a to podaní, a 1 ebo/a v krvnej p 1azme, než podaní nemodifikovavynálezu sa jedná o zlúčeniny

(I) v ktorom Ri znamená acylovú zlúčeninu.

V európskej patentovej prihláške EP 0 432 695 (zverejnenej

19. júna

1991) je uvedená zlúčenina vzorca II

(II) v európskej

19. júna 1991) a tiež genericky zahrnutá

EP 0 346 847 (zverejnené patentovej prihláške 0 Táto zlúčenina je tiež kde je tiež napríklad popísaná v európskej patentovej ktorej 432 694 ktorá je prihláške syntéza je (zverejnené 11. decembra 1989). v ďalej uvedených publikáciách, uvedená skúmaná jej účinnosť in vitro na bunečné kultúry a. in vivo, ako i vzťah Štruktúry tejto zlúčeniny na jej účinnosť: Tucker T.J. a kol., J.Med.Chem. 35,2525-2533(1992); Róbert N.A. a kol., B íochem.Soc.Tranact. 2 0,5 1 3-5 1 6 ( 1 99 2 ); Kraäusslicn H.-G., J. Vírology 66,567-572 (1992); Martin J.A. a kol., B i O c h e m. B íophys.Res-Commun. 1 7 6,1 80- 1 88( 1 99 1 ); Krohn a kol., J.Med.

Chem. 34,3340-3342(1991); Holmes H.C. a kol. Antivíral Chem. and Chemother. 2,287-293 ( 1 99 1 ); Graig J.C. a kol., Antív.íral

Chem. and Chemother. 2,181-186(1991); Graig J.C. a kol..

Antivíral Res. 16,295-305(1991); 248,358-361(1990); Overton H.A. (1990); Muírhead G.J. a kol., 170P( 1 9 92 ) ; W i 1 i ams P.E.O. a 34( 2 ),1 55P( 1 9 9 2 ) ; Shaw a kol.

Roberts N.A. a kol., Scíence a kol., Vírology 179,508-511

Brit.J.Clin.Pharmacol. 34(2), kol., Br i t.J.C 1 i n.Pharmaco1.

Brit.J .Cl ín.Pharmacol.34(2),

166P( 1 992 ); Johnson V.A. a kol., J.Infectious Dis. 166(5), 1 1 43 ( 1 992 ); Phylip L.H. FEBS Lett. 3 1 4( 3 ) , 449 ( 1 992 ); EP 0 432 695 (zverejnená 19.6.1991); EP 0 513 917 (zverejnená

19.11.1992); ľhompson W.J. ,J.Am.Chem.Soc.1 15,801 ( 1 993 ) a EP 0 346 847 (zverejnená 20.12.1989).

V žiadnej z uvedených publikácii nie sú uvedené alebo naznačené zlúčeniny, ktoré na voľnej hydroxy-skupine zlúčenín všeobecného vzorca II obsahujú namiesto vodíka iný zvyšok.

S prekvapením sa teraz zistilo, že sa zlúčeniny vzorca II pri podaní cicavcom, najmä pri perorálnom podaní, nachádzajú v krvi vo výrazne vyššej koncentrácii v prípade, keď sa podá zlúčenina všeobecného vzorca I s hydroxy-skupinou modifikovanou všeobecným substituentom R i , a to v porovnaní s podaním odpovedajúcim voľným zlúčeninám vzorca II.

Všeobecné výrazy a označenia, ktoré sú použité v rámci popisu vynálezu, majú výhodne nasledujúce významy.

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať v rôznych izomérnych formách v prípade, že sa zvyšok Ri vyskytuje v rôznych izomérnych formách. Takto sa môžu prítomné asymetrické uhlíky v substituentoch Ri nezávisle jeden od druhého vyskytovať v konfigurácii (R), (S) alebo (R,S) a/alebo na viacnásobných väzbách, akými sú napríklad dvojné väzby, môže dochádzať k izomérii cis/trans. V súlade s tým, sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I vyskytovať ako diastereoméerne zmesi alebo ako racemické zmesi alebo ako čisté izoméry, najmä ako čisté enantioméry.

Výraz nižší použitý pri definovaní skupín alebp zvyškov, akými sú napríklad nižšia alkylová skupina alebo (nižší alkoxy)karbonylová skupina, znamená, že takto definované skupiny alebo zvyšky v prípade, že nie sú výslovne definované inak, obsahujú najviac 7, výhodne najviac 4 atómy uhlíka. V prípade nižšej alkenylovej skupiny a nižšej alkinylovej skupiny znamená špecifikácia nižší prítomnosť aspoň a najviac 7 atómov uhlíka, výhodne 2 až 4 atómy uhlíka a v prípade nižšej alkenoylovej skupiny alebo nižšej alkinoylovej skupiny prítomnosť 3 až 7, výhodne 3 alebo 4, atómov uhlíka.

Acylová skupina R1 má napríklad až 25, výhodne až 19 atómov uhlíka, a znamená predovšetkým a c y 1 o v ú skupinu kyseliny karboxylovej alebo nesubstituovanej alebo substituovanej aminokyseliny, viazanú cez jej karbonylovú skupinu, ďalej aminokarbonylovú skupinu alebo zvyšok N-subs t i tuovane j kyseliny karbamidovej, viazaný cez jeho aminokarbonylovú skupinu, alebo zvyšok polovičného esteru kyseliny uhličitej, viazaný cez jeho karbonylovú skupinu.

Výhodné acylové skupiny R1 kyseliny karboxylovej zahrňujú napríklad nesubstituovanú alkanoylovú skupinu, alkenoylovú skupinu alebo alkinoylovú skupinu alebo substituovanú alkanoylovú skupinu, alkenoylovú skupinu alebo alkinoylovú skupinu, najmä oktanoylovú skupinu, dekanoylovú skupinu, dodekanoylovú skupinu alebo palmitoylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkanoylovú skupinu, nižšiu alkenoylovú skupinu alebo nižšiu alkinoylovú skupinu, ktorých substituenty sú napríklad tvorené jednou alebo niekoľkými skupinami , výhodne najviac tromi skupinami, najmä jednou skupinou alebo dvomi skupinami , zvolenými z množiny zahrňujúcej hydroxy-skupinu , nižšiu alkoxylovú skupinu, (nižší a 1 k o x y)(n i ž š í alkoxy)-skupinu, (nižší a 1 k o x y)(n i ž š í a 1 k o x y ) (nižší alkoxy)-skupinu, fenoxy-skupinu, naftoxy-skupinu, fenyl (nižší alkoxy)-skupinu, 2-halogén(nižší alkan)oylovú skupinu, ako 2-chlóracetylovú skupinu, amino-, (nižší alkyl)amino- alebo di (nižší a 1 ky 1 ) am i no ('n i ž š í a 1 koxy ) - 2-( n i ž š í alkan)oylovú skupinu, ako dimetylamino(nižší alkoxy)acetylovú skupinu, amino-, (nižší alkyl)amino- alebo di(nižší alky1)amino(n ižší a 1koxy )(n i ž š í a 1koxy)-2-(n i ž š í alkan)oylovú skupinu, ako d i mety 1 am i no-/2-(n i ž š í a 1koxy)ety1/acety1ovú skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkan)oyloxy-skupinu, ako benzoyloxy-skupinu alebo fenylacetyloxy-skupinu, atóm halogénu, ako atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, najmä atóm fluóru alebo atóm chlóru, karbo x y 1 o v ú skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, ako benzyloxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, (nižší a 1 ky1)karbamoy1ovú skupinu, hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovú skupinu, d i(nižší a 1ky1)karbamoy1ovú skupinu, b is/hydroxy(n ižší a 1ky1)/karbamoy 1 ovú skupinu, karbamoylovú skupinu, ktorej atóm dusíka je súčasťou 5- až 7-členného heterocyklického kruhu, ktorý môže obsahovať ešte ďalší hetroatóm zvolený z množiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka a atóm dusíka substituovaný nižšou alkylovou skupinou, akou je metylová skupina alebo etylová skupina, napríklad pyrrolidinokarbonylovú skupinu, morfo 1 inokarbony 1ovú skupinu, t iomorf o 1 inokarbony 1 o v ú skupinu, piperidín-1-ylkarbonylovú skupinu, piperazín-1-ylkarbonylovú skupinu alebo 4-(nižší a 1ky1)p i perazi n-1-y 1-karbonylovú skupinu, ako 4-metylpiperazín-1-ylkarbonylovú skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu, cykloalkylovú skupinu, napríklad cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, ako cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopent y 1 o v ú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, bicyk loal kýlovú skupinu, napríklad b icyk1oa1ky1ovú skupinu obsahujúcu 6 až 12 atómov uhlíka, ako dekahydronaft-2-ylovú skupinu, endo- alebo exo-2-norbornylovú skupinu, byciklo/2.2.2/okt-2-ylovú skupinu alebo bicyklo/3.3.1/non-9-ylovú skupinu, triey k loal kýlovú skupinu, napríklad tricykloalkylovú skupinu obsahujúcu 9 až 14 atómov uhlíka, ako 1- alebo 2-adamanty1 ovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, napríklad cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 8 atómov uhlíka, ako 1-cyklohexenylovú skupinu alebo 1,4-cyklohexadienylovú skupinu, bicykloalkenylovú skupinu, napríklad 5-norbornen-2-ylovú skupinu alebo bicyklo/2.2.2/okten-2-ylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, ktorá znamená nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený kruh ako taký alebo v jednoduchej alebo dvojnásobnej ben z -, cyklopenta-, cyklohexa- alebo cyk 1oheptaane1ovanej forme, ktorý obsahuje 3 až 7, výhodne 5 až 7, kruhových atómov a najviac 4 heteroatómy zvolené z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry alebo/a atóm kyslíka a ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný, najmä nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)-skupinou, ako benzyloxy-skupinou, hydro(n i ž š í alkyl)— ovou skupinou, ako hydroxymetylovou skupinou, atómom halogénu, kyano-skup i nou alebo/a tri f 1uórmety1ovou skupinou, ako napríklad pyrrolylovú skupinu, 2,5-dihydropyrrolylovú skupinu, f u r anylovú skupinu, tienylovú skupinu, tetrahydrofurány 1ovú skupinu, cyk 1openta/b/pyr r o 1 y 1ovú skupinu, pyr r o 1 i d i n y 1 ovu skupinu, i m idazo 1 y 1 ovu skupinu, i m idazo1 i d iny1ovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrazo 1 i d iny1ovú skupinu, triazolylovú skupinu, ako 1,2,3-, 1,2,4- alebo 1,3,4-triazo1 y 1ovú skupinu, tetrazo1 y 1ovú skupinu, ako 1- alebo 2-tetrazolylovú skupinu, tetra hydrooxazolylovú skupinu tetrahydrôt iazo1 y 1 ov ú skupinu, nu, indolylovú skupinu, izoi skupinu, izochinolylovu skúpi benzo furanylovú skupinu, pyri skupinu, piperidinylovú skúpi tetrahydro izoxazo1 y 1ovú skupinu, tetrahydroizotiazolylovú skúpindolylovú skupinu, chinolylovú nu, benz i m idazo1 y 1 ovú skupinu, dylovú skupinu, pyrimidinylovú nu, piperazín-1-ylovú skupinu, t i omorfo 1 i novú skúpi mor f o 1 i novú skupinu, folínovú skupinu, 1,2-dihydro- alebo 1 lylovu skupinu alebo chinolylovú skupinu, alebo substituované

1,2-dihydro- alebo pričom uvedené skúp vyššie uvedeným nu, S , S-d i oxot i omorS^-tetrahydrochino3,4-tetrahydroizo5 ny sú nesubstituované spôsobom, najmä nižšou alkylovou skupinou, ako v prípade 4-(n i ž š i a 1 k y 1)p iperazí n- 1 ylovej skupiny, akou je 4-m e t y 1- alebo 4-etylpiperazín-1-ylová skupina, (nižší alkan)oylovou skupinou, ako v prípade napríklad 4—(nižší alkan)oylpiperazín-1-ylovej skupiny, akou je 4 η-1-ylová skupina, alebo ako skúpi acetylpiperazí ovou skúpi nou , y 1karbonylove j skupinu obsahujúcu skupinu, naftylovú i ndanylovú skupinu 1ovú skupinu, ako h y d r o x y(n i ž š í alkyl)5-hydroxymetylfuran-2ary 1 ovú feny 1 ovú skupinu, i ndenyalebo fluorenylovú napríklad v prípade skupinu, výhodne uhlíka, napríklad alebo 2-naftylovú

2-i ndanylovu skupinu skupinu, ny, až k up ako

1ary 1ovú atómov ako alebo inden-1-ylovú skupinu, ako fluoren-9-ylovú skupinu, pričom arylová skupina je nesubst i tuovaná alebo jeden alebo viackrát substituovaná, napríklad nižšou alkylovou skupinou, napríklad mety 1ovou skupinou, halogén(nižší a 1 k y 1 ) o v o u skupinou, ako chlór- alebo brómmety1ovou skupinou, atómom halogénu, napríklad atómom fluóru alebo atómom chlóru, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxy9 skupinou, ako metoxy-skupinou, (nižší a 1kan)oy1oxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší a 1ky1)oxykar bony 1ovou skupinou, fenyl(nižší a 1koxy)karbony1ovou skupinou, karbamoy1ovou skupinou, mono- alebo d i(nižší alkyljkarbamoylovou skupinou, mono- alebo d ihydroxy(n i ž š f a 1 k y 1)karbamoy 1 ovou skupinou, ha 1ogén(n ižší alkyl)ovou skupinou, ako tri ť 1uórmety1ovou skupinou, heterocyk 1 y 1(n ižší alkyljovou skupinou, v ktorej má heterocyklylový zvyšok vyššie uvedené významy, najmä heterocyk 1 y Imety 1 ovou skupinou, v ktorej je heterocyklylový zvyšok viazaný cez kruhový dusíkový atóm, napríklad piperidinometylovou skupinou, piperaz í n — 1 — y 1metylovou skupinou, 4—(nižší a 1 k y 1)p i perazi n-i-y 1 mety 1 ovou skupinou, ako 4-metyl- alebo 4etylpiperazín-i-yl metyl ovou skupinou, 4-(nižší alkanjoylpiperaziη-1-ylmetylovou skupinou,ako 4-acety1piperazín-l-yImetyΙον o u skupinou, morťolinometylovou skupinou alebo tiomorfolinometylovou skupinou kyano-skupinou alebo/a nitro- skupinou, najmä f e n y 1 o v ú skupinu, ktorá je v para-polohe substituovaná jednou z uvedených s k u p í n,naprí k 1 ad nižšiu alkanoylovú skupinu, ako formy lovu skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, butyrylovú skupinu, metylpropionylovú skupinu, pivaloylovú skupinu, n-pentanoylovú skupinu, hexanoylovú skupinu alebo heptanoylovú skupinu, ako n-heptanoylovú skupinu, hyd r o xy(nižší alkanjoylovú skupinu, napríklad beta-hydroxypropionylovú skupinu, (nižší alkoxy)(nižši alkanjoylovú skupinu, napríklad (nižší alkoxyjacetylovú skupinu alebo ('nižší alkoxy)propionylovú skupinu, ako metoxyacety1ovú skupinu, 3-metoxypropionylovú skupinu alebo n-buty1oxyacety 1 ovú skupinu, (nižší .alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkanjoylovú skupinu, ako 2 (2-metoxyetoxy)acety 1 ovú skupinu, (nižší a 1koxy j(n ižší alkoxy)(n i ž š í alkoxy)(nižší alkanjoylovú skupinu, ako 2-(2-(2metoxyetoxy)etoxy ) acety 1 ovú skupinu, fenoxyínizší alkan)oylovú skupinu, napríklad fenoxyacety1ovú skupinu, naftoxy(nižší alkanjoylovú skupinu, napríklad alfa- alebo beta-naftoxyacetylovú skupinu, fenyl(nižší alkoxy)(nižší alkanjoylovú skupinu, ako benzyloxyacetylovú skupinu, 2-halogén(nižší alkanjoylovú skupinu, ako 2-ch1óracety1ovú skupinu, amino-, . (nižší alkyl)amino- alebo di(nižší a 1ky1 ) am i no(n i ž š í alkoxy) — 2 — (nižší alkanjoylovú skupinu, ako dimetylamino(nižší

Ú alkoxyjacetylovu skupinu, amino-, (nižší aikylíamino- alebo di(nižši a 1ky1)am i no(n i ž š i a 1 koxy ) (n i ž š i a 1koxy)- 2-(n i i š i alkaníoylovú skupinu, ako dimetylamino-/2-(nižší alkoxyíetoxy/acety1ovú skupinu, (nižší a 1kan)oy1oxy(nižší alkaníoylovú skupinu, napríklad (nižší alkanjoylacetylovú skupinu alebo (nižší alkaníoy'loxypropionylovú skupinu, ako acetoxyacetylov ú skupinu alebo beta-acetoxypropionylovú skupinu, halogén(nižší alkaníoylovú skupinu, napríklad alfa-halogénacetylovú skupinu, ako alfa-chlór-, alta-bróm-, alfa-jód-, a 1 f a,a 1 f a , alfa-trifluór- alebo alfa,alfa,alfa-trichlóracetylovú skupinu, alebo naiogénpropionyiovú skupinu, ako beta-chlór- alebo beta-bróm-propionylovú skupinu, k a r b o x y(nižší alkaníoylovú skupinu, napríklad karboxyacetylovú skupinu alebo 3-karboxypropionylovú skupinu, (nižší alkoxyíkarbonyl (nižší a i k a n ίο y 1 o v ú skupinu, napríklad (nižší alkoxy)karbony'iacetylovú skupinu alebo (nižší alkoxyíkarbonylpropionylcvú skupinu, ako metoxykar bony 1acety1 ovú skupinu, beta-metoxykarbony1propionylovú skupinu, etoxykarbonylacetylovú skupinu, beta-etoxykarbonylpropionylovú skupinu, terc.butoxykarbonylacetylovú skupinu alebo beta-terc.butoxykarbonylpropionylovú skupinu, k a r bamoyl(nižší alkaníoylovú skupinu, napríklad karbamoylacetylovú skupinu alebo beta-karbamoylpropionylovú skupinu, (nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkaníoylovú skupinu, napríklad metylkarbamoy 1 acety1ovú skupinu alebo beta-/N-(n i ž š í alkyljkarbamoylpropionylovú skupinu, ako beta-(N-metyl)-, beta-(N-etylí-, beta-(N-(n-propyl))karbamoyl- alebo beta-(N-(n-hexyl))karbamoy 1 propi ony 1ovú skupinu, di(nižší a 1ky1 íkarbamoy1(n ižší alkaníoylovú skupinu, napríklad dimetylkarbamoylacetylovú skupinu, beta-(N,N-/d i(n ižší a 1ky1 í/karbamoy1 ípropi ony 1ovú skupinu, ako beta-(N,N-di mety 1 ) - , beta-(N,N-diety 1)-, beta-(N,Nd í -(n-propyljkarbamoylj- alebo beta(N,N,-dí-(n-hexy1 í í kar bamoy1propi ony 1ovú skupinu, beta-pyr r o 1 i d inokarbon y 1propi o n y 1 ov ú skupinu, beta-morfo 1 inokarbony 1propi ony 1 ovú skupinu, beta-tiomorfo 1 inokarbony1propi ony1 ovú skupinu, beta-pi per i d í n-1-y 1karbonylpropionylovú skupinu, beta-piperazín-1-ylkarbonylpropionylovú skupinu alebo beta-/4-(n i ž š í a 1 ky 1 í p i perazi n-1-y 1 karbony 1)propi ony 1 ovú skupinu, ako beta-(4-mety1 p i perazí n-1 ylkarbonylípropionylovú skupinu, oxo(nižší alkaníoylovú sku1 1 p i n u, napríklad acetoacetylovú skupinu alebo propionylacety1 ovú skupinu, hydroxykarboxyínižší alkanjoylovú skupinu, napríklad a 1 fa-hydroxy-aIfa-karboxyacetylovú skupinu alebo altahydroxy-beta-karboxypropionylovú skupinu, hydroxy(nižší alkoxy)kar bony 1 (n ižši alkanjoylovú skupinu, napríklad alfa-hydroxy-alfa-etoxy- alebo metoxykarbonylacetylovú skupinu alebo alfa-hydroxy-beta-etoxy- alebo -metoxykarbonylpropionylovú skupinu, alfa-acetoxy-alfa-metoxykarbonylacetylovú skupinu, dinydroxykarboxy(nižší alkanjoylovú skupinu, napríklad a 11 a,beta-dihydroxy-beta-karboxypropionylovú skupinu, dihydroxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanjoylovú skupinu, napríklad alfa,beta-dihydroxy-beta-etoxy- alebo -metoxykarbonylpropionylovú skupinu, alfa,beta-diacetoxy-beta-metoxykarbonylpropion y 1 o v ú skupinu, alfa-naťtyloxykarboxy(nižší alkanjoylovú skupinu, napríklad 2-alta-nattoxy-4-karboxybutyrylovú skupinu, alfa-naftoxy(nižší a 1 k o x y j k a r b o n y 1 ( n i ž š í alkanjoylovú skupinu, napríklad a 1 fa-naftoxyetoxykarbony 1acety1ovú skupinu, 2alfa-naťtoxy-3-etoxykarbonylpropionylovú skupinu alebo 2-a1ťanattoxy^-terc.butoxykarbonylbutyry'iovú skupinu, alta-nattoxybenzyloxykarbonyl (nižší alkanjoylovú skupinu, napríklad 2alfa-naftoxy-3-benzy loxykarbonyIpropionylovú skupinu, alfanaťtoxykarbamoy1(n ižší alkanjoylovú skupinu, napríklad 2-alfa-naftoxy-4-karbamoyibutyrylovú skupinu, a'ifa-nattoxykyano(nižší alkanjoylovú skupinu, napríklad alťa-naftoxykyanoacetylovú skupinu alebo 2-alťa-naftoxy-4-kyanobutyrylovú skupinu, alfa-nattoxyoxo(nižší alkanjoylovú skupinu, n a pri klad 2-alťanaftoxy-4-oxopentanoy 1 ovú skupinu, neterocyk 1 y 1 (n ížší alkanjoylovú skupinu, napríklad pripadne substituovanú pyrrolylkarbonylovú skupinu, napríklad 2- alebo 3-pyrroíylkarbonylovú skupinu, furylkarbonylovú skupinu, napríklad 2-furylkarbony lovú skupinu, 5-hydroxymetylfuran-2-ylkarbonylovú skupinu, t í eny1 kar bony 1 ovú skupinu, napríklad 2-tieny1 kar bony 1ovú skupinu, pyridy 1 (n ižši alkanjoylovú skupinu, ako pyr idy1 karbony 1ovú skupinu, napríklad 2-, 3- alebo 4-pyr idy1 kar bony 1ovú skupinu, pyridylacetylovú skupinu, napríklad 2-pyridylacetylovú skupinu, alebo pyridylpropionylovú skupinu, napríklad 3-(2-pyridy1 jpropi ony 1ovú skupinu, ch i no 1 y 1 kar bony 1ovú skupinu, ako chinolyl-2-ylkarbonylovú skupinu, izochinolinkarbonylovú sku1 2 p i nu , ako izochinolin-3-ylkarbonylovú skupinu, pripadne substituovanú indolyikarbonylovu skupinu, napríklad 2 - , 3- alebo

5-indolylkarbonylovú skupinu, 1-m e t y 1-, 5-m etyl-, 5-metoxy-,

5-benzy loxy-, b-chlór- alebo 4 , b-di mety 1 indo1 yΊ-2-karbony 1ovú skupinu, cyk 1ohepta/b/pyrro1 y 1-b-karbony 1ovú skupinu, pyrrolidm-(2- aleoo 3-)-y 1 karbonylovu skupinu (pričom pyrro 1 i d iny 1

2-karbony 1ová skupina (=prolylová skupina) má výhodne konfiguráciu D alebo Ľ), hydroxypyrro1 i d iny1 kar Dony lovu skupinu, napríklad 3- alebo 4-hydroxypyrrolidinyl-2-karbonylovú skupinu, oxopyrrolidinylkarbonylovu skupinu, napríklad b-oxopyrrolidinyl-2-karbonylovú skupinu, piperidinyl karbony1ovú skupinu, napríklad 2-, 3- alebo 4-pi per i d iny 1 kar bony 1ovú skupinu, 1,2,-

3.4- tetrahydrochinolylkarbonylovú skupinu, napríklad 1,2,3,4tetranydrochinolyl-2-, -3- alebo -4-karbonylovu skupinu, alebo

1.2.3.4- tetrahydroizochinolylkarPonylovu skupinu, napríklad

1.2.3.4- tetrahydroizochinolyl-2-, -3- aleoo -4-karbonylovú skupinu, alebo 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylkarbonylovú skupinu, napríklad i,2,3,4-tetraľiydroizochinolyl-i-, -3- alebo - 4 karbonylovú skupinu, i m 1 d a z o 1 y 1 ( n i ž š i a 1 k a n ) o y 1 o v u skupinu, ako imidazolylkarbonylovú skupinu, napríklad imidazol-1-y'ikarbonylovu skupinu alebo imidazol-4-ylkarbonylovú skupinu, i m i dazolylacetylovú skupinu, napríklad 4-imidazolylacetylovú skupinu alebo imidazolylpropionylovú skupinu, napríklad 3-(4- i m i dazolyljpropionylovú skupinu, morfolinokarbonylovú skupinu, t iomorfo 1 inokarbony 1 ovu skupinu, morťo 1 inoacety1ovu skupinu, 11omorf o 1 inoacety 1 ovú skupinu, 4-(nižši a 1ky I j - 1-p iperazinoacety lovu skupinu, ako 4-metylpiperazinoacetylovú skupinu, indolylacetylovú skupinu alebo benzofuranylacetylovú skupinu, nižšiu alkenoylovu skupinu, napríklad akryloylovú skupinu, v iny1acety 1 ovú skupinu, krotonoylovu skupinu alebo 3- alebo 4pentenoylovu skupinu, nižšiu alkinoylovú skupinu, napríklad propioloylovú skupinu alebo 2- alebo 3-butinoylovú skupinu, cykloalkylkarbonylovú skupinu, napríklad cyklopropyl-, cyklo butyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexy'lkarbonylovu skupinu, b i cykloalkylkarbonylovú skupinu, napríklad dekahydronattyl-2 karbonylovú skupinu, endo- alebo exo-norborny1-2-karbonylovu skupinu, b icyk 1o/2.2,2/okt-2-y1 karbony 1ovú skupinu alebo bi cyklo/3.3.1/non-y-y1karbonylovú skupinu, tr1 cyk 1oa1ky1 kar bony

- 1 3 lovu skupinu napríklad 1 - a i e o o z-adamantyikarbonyiovu skupinu, cyk loa ikenyikarbony lovu skupinu, napríklad 1-cyklonexenyikarb o n y i o v ú skupinu aiebo 1,4-cyKionexadienyikarbonyiovij skupinu, bicykioaikenyikarbonyiovu skupinu, napríklad 5-norbornen-zylkaroonyiovú skupinu alebo bicykio/z.z.ľ/okten-z-ylkaroonyiovij skupinu cykiopropyiacetyiovú skupinu, cykiopentyiacetyiovú skupinu cyk lohexyiacetylovu skupinu alebo 3-cyklonexyipropíonyiovú skupinu, cyk loalky i (nižší aikenjoyiovu skupinu,napríklad cykiohexyiakry loy lovu skupinu, cykloaIKeny I (n ižší alkan)oylovu skupinu, napríklad 1-cyk l onexeny I acety i ovu skupinu alebo

1,4-cyklonexadieny’iacety lovú skupinu, r e n y i ( nižší a i κ a) o y lovu skupinu, napríklad benzoyiovu skupinu, reriyiacetyiovu skupinu aiebo 3-renyipropionyiovu skupinu, ktorá je na t e n y i o v o m zvyšku nesubstituovaná alebo jeden alebo viackrát substituovaná nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, halogén(nižší a l k y l ) o v o u skupinou, ako chlór- alebo brómmetylovou skupinou, atomom naiogénu, napríklad atómom riuóru alebo atomom chlóru, nydroxy-skupinou, nižšou alkoxyskupinou, napríklad metoxy-skupinou, piperidinometylovou skupinou, p i perazí n-i-y i met y l ovou skupinou. 4-(nižší aikyijpiperazín-i-metylovou skupinou, ako 4-m e t y l - aiebo 4-etylpiperazíη-1-ylmetylovou skupinou, 4-(nižší aikanjoyipiperazín-i-ylmetylovou skupinou, ako 4-acety i piperaz í n — 1 — y imetylovou skupinou, mortoiinometyiovou skupinou, tiomortol in ometylovou skupinou, kyano-skupinou a lebo/a nitro-skupinou, aiebo aifa-naftyiaiebo beta-naťtyl (nižší a ikanjoy iovu skupinu, v k t o r ý c n je nafty 1 o v ý zvyšok nesubstituovaný aiebo jeden aiebo viackrát substituovaný nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, reny'lovou skupinou, atómom halogénu, napríklad atómom chlóru, hydroxy-skupinou , nižšou a l koxy-skupinou, napríklad metoxy-skupinou, a lebo/a nitro-skupinou, pričom nižšia alkanoylová skupina v fenyl- alebo a l f a- n a ť t y i(n i ž š\ a I k a n ) oylovom zvyšku alebo beta-nafty 1 (n i žší a l kan)oy1ovom zvyšku je nesubstituovana alebo substituovaná napríklad nydroxy-skupinou, nižšou a (koxy-skupinou, (nižší alkanjoyioxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší a ikoxy)kar bony l ovou skupinou, fenyl (nižší alkoxy)kar bony 1ovou skupinou, ako oenzyloxykaroonyiovou skupinou, karbamoy I ovou skupinou, (nižší alkyljkar1 4 bamoyiovou skupinou , d í C n i ž š í a Iky I jkarbamoy iovou skupinou, kyano-skupinou a lebo/a oxo-skupinou a je prípadne rozvetvená, ako napríklad 4-cn lórmetyi-, 4-brómmety i-, 4-riuór-, 4-chiór-, 4-metoxy-, 4-morť o 11nomety i - , 4-tiomorfo i inometyI-, 4-kyanoaiebo 4-nítrobenzoy 1 ovú skupinu, a Ifa-nattyΊacetyiovú skupinu, oeta-nattyiacetyiovú skupinu, (nižší aikyljtenylacetylovú skupinu, ako 4-mety1 reny1acety i ovú skupinu, (nižší alkoxyjtenyiacetyiovu skupinu, ako 4-metoxytenyiacet.yiovu skupinu, 2 (nižší a 1 koxy)-2-fenylacetyí ov ú skupinu, ako (R)- alebo (S)~2metoxy-2-ŕeny lacety lovu skupinu, 3-(p-nydroxyrenyi)propiony lovu skupinu, díteny lacety lovu skupinu, d i -(4-metoxyteny l)acetylovu skupinu, triteny lacety lovu skupinu, 3-a 11 a- alebo 3-oetanatty 1propi ony i ov u skupinu, 3-tenyi- alebo 3-a 11a-natty 1-2riydroxypr op i ony i ovu skupinu, 3-renyi- alebo 3-a i r a-natty i-2(.nižší alkoxyjpropionyiovú skupinu, ako 3 -1 e n y l - alebo 3-a itanatty l-2-neopenty loxypropiony iovú skupinu, 3-teny I-2-piva I oyloxy- alebo 2-acetoxypropi ony l ovú skupinu, 3-aita-natty ι-2-pivaioyioxy- alebo -2-acetoxypropionyiovu skupinu, 3-tenylaiebo 3-a11a-nart y i-2-karboxymety I propi ony 1 ovú skupinu, 3-ten y I - alebo 3-aita-natty 1-2-( nižší aikoxy)karbonyipropíonylovú skupinu, ako 3-aita-natty1-2-etoxykarbony ipropionyiovú skupinu, 3-tenyl- alebo 3-aita~nartyi-2-benzyioxykarbonyimetyipropíonyiovú s k u p i n u , 3-1 e n y 1 - aiebo 3-a1 ťa-nattyl-2-karbamoyiprΟριο n y 1 o v ú skupinu, 3-1 e n y 1 - aieno 3-aita-nattyl-2-terc.butylkarbamoy 1 propi ony l ovú skupinu, 3-tenyl- alebo 3-alfa-nattyi-2kyanopropiónyiovú skupinu, 3-tenyl- alebo 3-a Iľa-natty i-2-kyanomety1propi ony iovú skupinu, 3-tenyl- alebo 3-a11a-natty 1-2acetonyipropíonyiovú skupinu, 2-benzyl- alebo 2-aíta-nattyimety 1-4-kyanobutyry1ovú skupinu, 4-f eny 1 - aiebo 4-a11 a-natty 1 - 3karboxybutyrylovú skupinu, 4-1 e n y 1 - aiebo 4-aita-nattyl-3-benzyloxykarbonyibutyrylovú skupinu, 2-benzyl- alebo 2-alfa-nafty Imety l-4-oxopentanoy Iovú skupinu, fenyi(nižsí aikanjoy’iovú skupinu, napríklad beta-tenylakryloyiovú skupinu alebo betaťeny1 v iny 1 acetyiovú skupinu, nafty ikarbony lovu skupinu, napríklad a'lta- alebo beta-nattylkarbonylovú skupinu, i ndeny Ϊkarbonyiovú skupinu, napríklad 1-, 2- alebo 3-indeny1 karbonylovú skupinu, alebo indanyikaroony1ovú skupinu, napríklad 1alebo 2-1ndany I kar bony 1 ovú skupinu.

výhodnými acylovymi skupinami Ri polovičného esteru Kyseliny uhličitej sú napr í Klad nesuostituovaná aieoo substituovaná a I ky i oxykar bony i ová sKupina, najma (nižší aikoxya l koxy)karDony iová sKupina, napríklad metoxy-, etoxy aieDo terc-(nižší a IKoxy)Kar DonyΪová skupina, ako terc.DutoxykarDo nyiová skupina, 2-naiogén(nížší alkoxyjkarbonyiová skupina, napríklad 2-chiór-, 2-oróm-, 2-jód- aieoo 2,2,2-tri ch i óretoxykarDonyiová skupina, aryl(mžši a l koxy)kar Dony Iová skupina, napríklad ary Imetoxykar Dony I ova skupina, v Ktorej arylový zvyšok oDsahuje B až 14 atómov uhlíka a je nesubstituovaný alebo jeden aleoo viackrát, výhodne jeden, substituovaný nap ríklad nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, na iogén(nižš1 aikyijovou skupinou, ako chlór- alebo Drómmetylovou skupinu, atómom halogénu, napríklad atomom riuóru alebo atomom chlóru, nydroxy-skupinou, nižšou a 1 koxy-skupinou , ako metoxy-skupinou, (nizsi aikanjoyioxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší aikyi)oxykarDonyiovou skupinou, t e n y 1 (n i zši' a l koxy ) kar bony l ovou skupinou, kar bamoy 1 ovou skupinou, mono- alebo di(nižši a IKyI)karoamoy I ovou skupinou, monoaiebo d inydroxy(n 1 zší a I ky u karbamoy 1 ovou skupinou, haiogen(nižši aikyijovou skupinou, ako tr1 r 1 uormety1ovou skupinou, neterocykiyi(nižši a 1 k y 1) o v o u iový zvyšok ma vyznamy, ktoré skupinou, v ktorej heterocykiyboii u v e d e n e vyššie pre h e t e r o cykiyiovu skupinu tvoriacu substituent nižšej alkanoylovej skupiny, najma neterocyk iy i mety iovou skupinou, v ktorej je heterocyk 1 y Iovy zvyšok viazaný cez kruhový atóm dusíka, napríKlad p i per í d 1nomety 1 ovou skupinou, piperazín-1-yimety 10vou skupinou, 4-(mzsi a l ky 1) p i per az í n- 1 -y imety 1 ovou skupi nou,ako 4-metyi- alebo 4-ety l p 1 perazí n-1-y l mety 1 ovou skupinou,

4-(n i ž š í aikanjoylpiperazin-l-y imety lovou skupinou, 4-acetyl piperazín-1-yimetylovou skupinou, morťoiínometylovou skupinou alebo tiomorťoiínomety lovou skupinou, kyano-skup1nou alebo/a n itro-skup 1 nou, a najmä znamená tenyiovu skupinu, 1- alebo 2naťtyiovú skupinu, tiuorenyiovu skupinu alebo tenyiovu skupinu jeden alebo viackrát substituovanú nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou alebo terc.Dutý 1 ovou skupinou, nižšou aikoxyiovou skupinou, napríklad metoxy-skupinou, etoxy skupinou alebo terc.butoxy-skupinou, hydroxy-skup1nou, atomom

6 halogénu, napríklad atomom fluóru, atómom chlóru alebo atomom brómu, aieoo/a nitro-skupinou, napríklad f e n y i (m z š i a f k o x y) karbonyiová skupina, ako benzy ioxykarbony iová skupina, 4-metoxybenzy loxykarbony lova skupina, 4-nitrobenzy loxykarbony lova skupina, d i teny i (n i z š i a i koxy)kar bony I ova skupina, ako difeny imetoxykarbony i ova skupina, d i-(4-metoxyteny I jmetoxykarbonyiova skupina, tri ty I oxykarbony l ová skupina alebo tiuorenyi(nižší a i koxy ) kar bony i ová skupina, ako 9-t I uoreny Imetoxykaroonyiová skupina, alebo ďalej heterocyklyi (nižší aikoxyjkarbonylova skupina, ktoré su uvedene v ktorej ma neterocykiyiovy zvyšok vyznámy, vyššie pre neterocyk i y i ovú skupinu tvoriacu substituent alkanoyiovej skupiny, napríklad ruran-ľ-y imetoxykaroonyiová skupina alebo pyridin-ζ-, -3- alebo -4-y I metoxykarbony lová skúpi na.

výhodná acylova skupina Kí N-substituovanej kyseliny karbam i dovej zanrnuje am inokarbony Iovy zvyšok, v ktorom aminokyselina nesie 1 alebo z substituenty, ktoré su nezávisle jeden od aruneho zvolené z nesubstituovanycn alebo substituovaných nižších alkyiovycn skupín, ktorycn substituenty su zvolene zo substituentov, ktoré boli vyššie uvedene pre substituovanú nižšiu alkanoylovú skupinu, a ich počet odpovedá tam definovanému poctu, napríklad substituenty zvolene z množiny zahrnujúcej nydroxy-skupinu, nižšiu aikoxyiovú skupinu, fenoxy-skupinu, (nižší alkanjoyioxy-skupinu, fenyl (nižší aikan'joyioxy-skupinu, ako benzoyloxy-skupinu alebo fenylacet y ioxy-skupínu, atóm halogénu, ako atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, najmä atóm fluóru alebo atóm chlóru, karboxylovú skupinu, (nižší a i koxy)kar bony i ovú skupinu, fény l(nižší a l koxy ) kar bony 1 ovú skupinu, ako benzyioxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, (nižší aikyijkarbamoylovú skupinu, hydroxy(n ižši a iky u karbamoyiovú sku pinu, d i(nižší a'lkyijkarbamoylovú skupinu, bis/hydroxy (nižší a l kyi)karbamoyiovú skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu a aryiovú skupinu obsahujúcu 6 až 12 atómov uhlíka, napríklad fenyiovú skupinu, naftyiovú skupinu, ako i- alebo Z-nattylovú skupinu, indanyiovú skupinu, ako 1-aiebo 2-indanyiovú skupinu, indenylovu skupinu, ako inden- 1 -y I ovu skupinu, a lebo f l uore1 i nyiovu skupinu, ako r i uoreny i-9-y iovu skupinu, pričom arylova skupina je nesubstituovana alebo jeden alebo viackrát, vynodne jeden, substituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, na l ogén(n ížsí alkyijovou skupinou, ako cniór- alebo brómmety I ovou skupinou, atomom nalogenu, napríklad atómom tiuoru alebo atomom chlóru, hydroxy-skupinou, nižšou aikoxy-skupinou, ako metoxy-skupinou, (nižší aikanjoyioxy-skupinou, karboxyipvou skupinou, (n i z s í alkyl)oxykarbony i ovou skupinou, tenyi(nizsi a I koxy)kar bony iovou skupinou, karbamoy I ovou skupinou,mono- alebo di(nizsi a iky i )karbamoylovou skupinou, mono- alebo dihydroxyfnížsí alkyl)karbamoy i ovou skupinou, na i ogen(n í z s í alkyijovou skupinou, ako trit luormety lovou skupinou, kyano skupinou alebo/a nitroskupinou, najma tenyiovu skupinu, ktorá je v polohe para substituovaná jednou z uvedených skupín, pričom uvedene substituenty su tvorene najma nesubstituovanou nižšou alkylovou skupinou, akou je metyiova skupina alebo etyiova skupina, a arylovu skupinu, ktorá vynodne obsahuje č az 14 atomov uhlíka a ktorá je nesubstituovaná alebo jeden alebo v i a c k r a t, výhodne jeden, substituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, naiogén(nízší alkyijovou skupinou, ako cniór- alebo brommety i ovou skupinou, atomom naiogénu, napríklad atomom tiuóru alebo atómom chlóru, h y d r o xy-skupinou, nižšou a l koxy-skupinou, ako metoxy-skupinou, (nižší aikanjoyioxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší a l ky l joxykarbonyiovou skupinou, tenyi(nizsi a IkoxyJ kar bony I Ονου skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- alebo d i ( m ž š i a iky i jkaroamoy i ovou skupinou, mono- alebo d inyd roxy(m z š i a i ky i j karbamoyiovou skupinou, na I ogén(n ižší alkyijovou skupinou, ako tri r i uórmety iovou skupinou, heterocyk l y I (n izší alkyijovou skupinou, v ktorej neterocyk I y l ovy zvyšok ma významy, ktoré boli uvedene vyššie pre heterocyk l y I ovu skupinu tvoriacu substituent nižšej aikanoyiovej skupiny, najmä heterocyk iy Imety Iovou skupinou, v ktorej je heterocyk l y l ov ý zvyšok viazaný cez krunový atóm dusíka, napríklad p i per i d inometyiovou skupinou, p í perazinyi - 1-y I mety íovou skupinou, 4-(nižši a l k y i J p i perazi n - i-y l mety i ovo u skupinou, ako 4-metyl- alebo 4etylpíperazín-i-y Imetyiovou skupinou, 4-(n i ž š í alkanoyljpipe1 ä raz i n-i-y imetyiovou skupinou, ako 4-acety i p iperazi n-i-y imetyiovou skupinou, mor t o i inometyIovou skupinou alebo tiomortolinovou skupinou, kyano-skupinou, aiebo/a n i tro-skupinou, vybodne odpovedajúcim spôsobom suostituovanu tenyiovu skupinu aiebo i- alebo 2-nattyiovu skupinu, pričom zvyšok N-substituovanej karbamidovej kyseliny môže na atóme dusíka niest najviac jednu z uvedených arylovych skupín, pričom sa u acylovej skupiny Ri N-subst i tuovanej karbamidovej kyseliny jedna najmä o mono- aiebo di(mžsi a ikyi)am inokarbony iovu skupinu, ako o Ν-metyi-, N-etyi-, Ν,Ν-dimetyi- alebo N,N-diety i am inokarbonyiovu skupinu, alebo r e n y i (n i z s i alkyijaminokarbonylovu skupinu, v ktorej je tenyiovy zvyšok nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami, ktoré su uvedene pri detinicn aryíovej skupiny, napríklad nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, na i ogen (. n i zs i aikyijovou skupinou, ako cnior- alebo brommety I ovou skupinou alebo tr11 i uormetyíovou skupinou, atomom naiogenu, napríklad atomom fluóru alebo a t o m o m chlóru, nydroxy-skupinou, nižšou aikoxyiovou skupinou, ako metoxy-skupinou, karboxylovou skupinou aiebo/a kyanoskupinou, vybodne najviac tromi z týchto substituentov, najma jedným z mcn, napríklad v polohe para, ako je to v N-benzyl-, N-(4-riuoroenzyU-, n-(. 4-cniorbenzyi)-, N-(4-tririuormetylbenzyi)- aiebo n-(4-kyanobenzy i)am inokarbony i ovej skupine.

Obzvlášť. výhodná je aminokarbonylova skupina, ktorá je na atóme dusíka substituovaná ien jedným subst i tuentom, napríklad N-(nizší a iky u am i nokarbony iova skupina, ako N-metyi- alebo N-ety 1 am i nokar bony í o va skupina, aiebo tenylimzsi alkyijaminokarbony iova skupina, v ktorej je Tenyiovy zvyšok nesubstituovany aiebo substituovaný skupinami, uvedenými pri definícii arylovej skupiny, napríklad nižšou alkylovou skupinou, ako metylovou skupinou, ha i ogen (, n i z s i aikyljovou skupinou, ako chlór- alebo b rommetyiovou skupinou, aiebo tr11 i uormety I ovou skupinou, atómom halogénu, ako atómom tiuoru alebo atomom chlóru, hydroxy-skupinou, nižšou a i k o x y 1 o v o u skupinou, ako metoxy-skupinou , karboxylovou skupinou aiebo/a kyano-skup i nou, vybodne substituovaný najviac tromi vzájomne nezávislými skupinami zvolenými z tycnto substituentov, najmä jedným z nich, napríklad v polohe para, ako je to v Ν-benzyi-, N-(,4 i y t i uoroenzy ij-, n-(. 4-cn i or ben z y i) - , N-(4-tr 11 i uormety i benzyU alebo N-(, 4-k y anoben z y U am i nok ar bony l o ve j skupine.

výhodne acyiove skupiny Ri nesubstituovane aminokyselinami zahrnujú am i nokyse i i no ve zvyšky alfa, beta, -gama- alebo deita-aminokyse 11 n viazane cez ich karbonylovu skupinu, najma prirodzene alta-aminokyseiiny s Konfiguráciou L, ktorá sa normálne vyskytuje v proteinoch, alebo v emiperu takej aminokyseliny, tzn. s neprirodzenou konfiguráciou U, alebo icn izomerne zmesi D,L, homologu takej aminokyseliny, v Ktorom je oocny retazec aminokyseliny predĺžený alebo skrátený napríklad o jednu alebo dve metylove skupiny, Kde sa aminoskupina nachadza v polone beta, gama alebo delta aiebo/a kde je metylova skupina nanradena a t o m o m vodíka, substituované aminokyselinami, Kde aromatický zvyšok ma 6 az 14 a t o m o v uhlíka, napríklad substituovaného tenyiaiamnu alebo fény Igiycínu, kde f e n y l o vym suostituentom, Ktorý sa vysKytuje jeden alebo v i a c κ r a t, m o z e byt nižšia aiKyiova skupina, napríklad metylova skupina, hydroxy-skupina, nižšia aikoxyiova skupina, napríklad metoxyskupina, (mzsi aikanjoyioxy-skupina, napríklad acetoxy-skupina, am i no-skup i na, (nizsi alk y u am ino-skupi na, napríklad mety'lamino-sKupma, d i (n i z s i alky ijamino-sk upína, napríklad d imety i am i no-skup i na , (.nizsi a i kan .) oy l am i no-sk up i na , napríklad acety I am i no-s kup i na alebo p iva i oy i am ino-skupi na, (nizsi alkoxylkarbonylamino-skupina, napríklad terc.butoxykarbonyiamino-skupi na, ary l metoxykar bony i am ino-skupi na, v ktorej aryiovy zvyšok má 6 az 14 atomov uhlíka, napríklad benzyloxykarponyiamino-skupina, alebo 9-fiuorenyimetoxykarbonyiaminoskupina, atóm halogénu, napríklad atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, karboxylová skupina a lebo/a mtroskupina, alebo benzaneΊovaného ťenyialamnu aiebo tenyiglycinu, ako aifanaťtyiaíamnu, alebo hydrogenovaneho tenyiaiamnu alebo fény 1 g iycínu, ako cy k I ohexy i a i am nu alebo cyk íonexyi g iycínu. V rámci uvedených definícii sa vylúčili uz skôr spomínané acylové skupiny aminokyselín, ako propylova skupina, indo i iη-2-karbony iova skupina, 1 ,2,3,4-tetrahyor o izocni no 11n3-karbony l ova skupina a trans-3- a trans-4-nydroxypropyiova skupina, ktorá sa uz vyskytuje pri definícii substituovanej m z s e j aikanoylovej skupiny R1, a to len za t y m účelom, aoy sa zamedzilo presahovaniu týchto detinícn.

Tieto aminokyse I inove zvyšky môžu byt na voľnej aminotunkcii alebo fiydroxy-tunkcii, výhodne na jednej voľnej aimnotunkcii, substituované jedným zo zvyškov, ktoré boli uvedená vyššie pod acylovou skupinou R1 tvoriacu a c y i o v u skupinu kyseliny karboxylovej alebo polovičného e s t e r u kyseliny uhličitej, nesubstituovanu alebo substituovanú alkylovou skupinou, najma nižšou alkylovou skupinou, ako metylovou skupinou, etylovou skupinou, i zopropyíovou skupinou, n-propyiovou skupinou alebo n-butylovou skupinou, pričom substituenty su napríklad tvorene jednou alebo niekoľkými skupinami, výhodne najviac tromi skupinami, najma jednou skupinou, zvolenými z množiny zahrnujúcej iiydroxy-skup n u, nižšiu alkoxy-skupinu, tenoxy-skupinu, n a 11 oxy-skupinu, (nizsi a i kan)oyIoxy-s kupi n u, atóm ha iogenu, ako atóm tiuoru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu , najma atóm tiuoru atóm chlóru, karboxy lovu skúp i nu , i n i z s i a Ikoxylkarbonylovu skupinu, teny l (. m zs i a i koxy)karbony lovu skupinu, ako benzy loxykarbony lovu skupinu , karbamoylovu skúp nu, ľmzsi alkyi)karbamoy Iovu skupinu, iiydr oxy i n i zs i aikyijkarbamoylovu skupinu, diľnizsi a l k y U karbamoy1 ov u skupinu, b i s/hydroxy (. m z s i a 1 ky U karbamoy I ovu skupinu, k y ano-s k up i n u , oxo-skupinu, cykloalkylovú skupinu, napríklad cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 az 8 atomov uhlíka, ako cyklopropylovú skupinu, cykiobutylovu cyklohexylovu skupinu, b i cyk I oa l k y i ov u skupinu dekahydronaft-2-y lovu skupinu, endo skupinu, cyklopentylovu skupinu alebo lovu skupinu, napríklad az 12 atómov uhlíka, ako bicykloaiky oosahujucu 6 alebo exo-2-norbyrnyiovú skupinu, bicyk l o/2.2.2/o kt-2-y1 ov u skupinu alebo b i c y k I o/3.3.1/non-9-ylovú skupinu, tricykioa 1 kyíovu skupinu, napríklad t r icyk 1 oa 1 k y I ov u skupinu, ako 1- aiebo 2-adamantyiovu skupinu, cyk 1 oa 1 kenyi ovu skupinu, napríklad cyk ioaikeny 1 ovú skupinu obsahujúcu 4 az 8 atómov uhlíka, ako 1-cyklohexenyl alebo 1,4-cyklohexadienylovu skupinu, bicykioal kenylovu skupinu, napríklad 5-norbornen-2-y1ovú skupinu alebo b icyk i o/2.2.2/okten-2-yi ovu skupinu, heterocyk i y 1 ov u skupinu, ktorá znamena nasýtený, čiastočne nasýtený aiebo nenasýtený kruh, ktorý je i

ako laky alebo sa vyskytuje v jednoduchej aiebo dvojnásobnej, najmä jeunoducnej, o e n z - , cykiopenta-, cykionexa- a i e o o c y k i o hepta-aneiovanej torme, ktorý obsahuje 3 az ŕ, vybodne 5 az l Kruhových atómov a najviac štyri h e t e r o a t o m y zvolene z množiny zahrnujúcej atorn dusíka, atóm síry alebo/a atóm kysiika, vynoone i aieoo 2 z uveaenycn he t e r o a t o m o v a ktorý je n e s u ostituovaný aieoo skúpinou, n i zšou substituovaný najmä a i k a n o y i o v o u skupinou, nižšou hycroxy-sKupinou, nižšou aikoxy-skup nou, t e n y i (n i z s i a Ikoxy.)- skupinou, ako b e n z y loxy-skupinou, n y d r o x y ( n i z s i a i k y u o v o u skupinou, ako nyar oxymety i ovou skupinou, atornoin halogénu, kyano-skup i nou alebo/a trif íuo r m etylovou Skupinou, napríklad pyrroiyiovu skupinu, 2,5-di hydropy r rol y lovu skupinu, tura n y lovu skupinu, e n y 1 o v u skupinu, t e t r a n yd r o r u r a n y i o v u skupinu, cykionepta/0 /'p y r r o i y i o v u skupinu, p y r r o ι i a i n y i o vu skupinu, i m i d a z o i y i o v u skupinu, i m i d a z o 11 d i n y i o v u skupinu, p yra z o i i n y i o vu s k u p i n u, pyrazoiidinyiovu skupinu, t r i a z o i y i o v u skupinu, ako

1,2,4- aieoo 1,3,4-triazolyiovu skupinu, ako i- alebo 2-tetrazo i y 1 ovu skupinu, t e t r a z o ly lovu skupinu, tetrahydrooxazoiylovu skupinu, tetranyaro izoxazoi y i ov u skupinu, t e 11' a n y d r o 11 a z o i y lovu skupinu, tetranydroizotiazoiyiovu skupinu, i n d o i y i o v u skupinu, izoindoiyiovu skupinu, c n i n o i y lovu skupinu, lovu skupinu, oenzimidazoiyiovu skupinu, benzoturanyiovu skupinu, pyridyiovu skupinu, p y r i rm d i n y i o v u skupinu, iovú skupinu, piperazin-i-yiovu skupinu, mor 1-0 i i novu skupinu, tiomorfol inovú skupinu, S,S-d i oxotiomorro 11 novu skupinu, i,2d i h y d r o - alebo i,2,3,4-tetranyärocninoiy’iovu skupinu alebo 1,2-dihypro- alebo i,2,3,4-tetranydroízocni no í y íovu skupinu, pričom uvedené skupiny su nesuostituovane aieoo substituované vyššie uvedeným spôsobom, najmä nižšou alkylovou skupinou, ako napríklad v 4- (. n i ž š i alkyl)piperazin-i-yiovej skupine, ako 4metyl- alebo 4-etylpiperazin-i-ylovej skupine, alebo mzsou alkanoylovou skupinou, napríklad v 4-i.mzsi a 1 kan) oy 1 p i per azin-i-ylovej skupine, ako 4-acety1 p i perazi n-i-y 1ovej skupine, a arylovú skupinu, výhodne aryiovú skupinu obsahujúcu 6 az rž atómov unlika, napríklad fenylovú skupinu, nattylovu skupinu, ako i alebo 2-naftylovú skupinu, i n dan yiovú skupinu, ako ialebo ž-in daný lovu skupinu, inoenylovu skupinu, ako i n a e n-1akú ť i u o r e n y ι - 9 y í o v u skupinu, a i e o o riuorenyiovú skupinu, y i o v u skupinu, p r i c o in u v e o e n e a r y i o v u skupiny su nesuDstituov a n e a i e o o j e a e n a i e d o v i a c κ r a c, v y n o d n e j e a e n, substituované n a p r i k i a a nižšou a ι κ y i o v o u skupinou, n a p r i κ i a o metylovou skupinou, naiogen^mzsi a ι κ y i) o v o u skupinou, a κ o c n i ó r - aieoo d r o m m e t y i o v o u skupinou, a t ornom n a i o g o n u , napríklad a t o m o rn r i u o r u a i e p o a t o in o m c n í o r u , n y d r o x y - s k u p i n o u , mzsou aiKúxy-skupinou, ako metoxy-skupinou, i n i z s i a ι κ a n ) o y i o x y skupinou, Karboxylovou skupinou, t, mzsi a ι κ y i j o x y κ a r o o n y i o v o u skupinou, r e n y i i. n i ž s i a i κ o x y y κ a r d o n y i o v o u skupinou, κ a r o a m o y iovou skupinou, rnono- aiooo anmzsi a i Kyu Karoamoy i ovou skupinou, m o n o - a i e o o a i n y a r o x y (. n i z s i a í k y i ) k a r o a m o y í o v o u skupinou, n a i o g e n (. n i z s i a ι κ y u o v ou skupinou, ako t r i r i u o r m e t y iovou skupinou, n e e e i' o c y κ i y i i. n i z s i a i k y u o v o u skupinou, v ktorej ma n e t e r o c y κ i y i o v y zvyšok vyššie uvedený vyzná m, naj m a n e t e r o c y κ i y i m e t y i o v o u skupinou, v ktorej je neterocykiyiovy zvyšok viazaný cez k r u n o v y a t o m dusíka, n a p r i k i a α p i p e r i a i n o m e t y i o v o u skupinou, piperazin-i-yi m etylovou skupinou, 4-(. nizsi a i k y i ) piperazin-i-yi metylovou skupinou, a κ o 4-metyi- a i e d o 4 - e t y i p i p e r a z i n - i - y i mety iovou skupinou, 4 - (.nizsi aiKanjoyipiperazi n-ι-yimety iovou skupinou, axo 4-acety i p i perazi n-i-y 1 met y i ον o u skupinou, m o r t o 1 i n o m e t y i o vou skupinou a i eo o 1i om o r t o 11 n ometylovou skupinou, Kyano-sKUpinou, aieoo/a n i tro-skup i nou, naj m a t e n y iovou skupinou, kto r'a je substituovaná v po lone para jednou z uveaenýcn s k u p i n, najmä odpovedajúci m s p ô s o o o m substituovanou mzsou alkylovou skupinou, predovšetkým odpovedajúcim spôsobom substituovanou metylovou skupinou, výhodne p e n z y Iovou skupinou, a i r e n yimetyIovou skupinou, skupinu, ž-,

3- aiebo 4-pyrioyimety iovu skupinu, alebo ďalej jeanou zo skupín m e n o v a n y c n v časti popisu tykajuceno sa sposobu axo ocnranné skupiny, aiebo m o z u byt cierivatizovane na karboxylovýcn s κ u p i n a c n.

Obzvlášť výnoaný je cez karbonylovu skupinu viazaný raaikai aminokyseliny zvolenej z množiny zahrnujúcej g iyci n (.h-G 1 y-OH) , a 1 a n i n (. h - A i a - O H ) , kyselinu ž-aminomas1 ovú,

k y s e	i i n u	3-a in i n o in a s i o v u ,
Kyse i	i i n u	4-ain i núiíia s i o v u ,
kyse	i i n u	3-arn i nopentanovu
kyse i	i i n u	4-am inopentanovu
k y s e i	i i n u	5-arni nopentanovu
Kyse i	i i n u	3 - a m i n o n e x a n o v u ,
Kyse i	11 n u	4-aminohexanovu,
Kyse i	i i n u	5-ain i nonexanovú,

va i i n (. H-va i-OH ) , norvaiin (Kyselina a 11 a-am i no va i ero va) , ieucin (n-Leu-Qh), i z o i e u c i n ( h - ϊ i e - 0 h ) , n o r i e u c i n (kyselina a 11 a - a m i n o n e x a n o v a , n- n i e-ú h ) , ser i n (H-Ser-UH ) , n o m o s e r i n (Kyselina a 11 a - a rn i n o - g a m a - n y a r o x y m a s i o v a j , t r e o n i n ( h - T h r - O h j, m e 11 o n i n ( h - m e t - ú h ) , c y s i e i n ( h - ϋ y s - ϋ h j , fény la i a n i n (H-P ne-0 h ) , tyrosi n (H-iyr-úHj,

4-aminoťeny i a i ani n,

- c n i o r r e n y i a i a n i n ,

- k a r b o x y t e n y ’i a i a n i n , oeta-tenylserin (peta-nyaroxyreny i a i an i n} , f e n y i g i y c i n , alra-naťtyialanin (h-N a i -0 H;, c y k i o n e x y i a i a n i n (H-Cna-úHj, cyk.ionexylglycin, tryptofan ( h - T r p - O h ),

Kyselina asparagová (H-Asp-OHj, asparagín (.H-Asn-OH),

k y s e 1 i n a	am inorna i onová,
rn o n o a m i a	kyseliny am inorna i onovej,
k y s e 1 i n a	glutamovä (H-Glu-OH),
g i utamin	(H-Gi n-OH) ,
h i s 11 ci í n	(H-H1S-OH J ,

a r g i n i n (H-Ärg-UHj, í y s í n (H-Lys-OH),

Ž 4 a e ita-nyoroxy i y s in, orniiin (Kyselina a i f a,oeita-oi am i noválerova;,

3-ain i nopr opanova,

Kyselina a i r a, gama-d i aim nornas i o va a a ira,oeta-αlaminopropiónová, oďzv last alifatickej am inokys e i i ny zvolenej z množiny z a n r n u j u c e j a I a n i n , v a 11 n , i e u c i n , Kyselinu 3 - a ľni n όρη opi ono vu, Kyselinu 2-aimnornas iovu, Kyselinu 3-arn i nornas i o v u , Kyselinu 4-arm nornas iovu , Kyselinu 3-ain i nopentanovu , Kyselinu

4-aim nopentanovu, Kyselinu 5-aminopentanovu, Kyselinu 3-aminonexanovu

5-a m i n o n e x a n o v u, a i z o i e u c i n, a i e o o aminoin n o z i n y z a n r n u j u c e j g i y c i n , a s p a r a g i n , g i utamin i y s i n a r e n y i a i a n i n , p r c 0 Hl

Kazaa z p í'i p a a u a o s e n c i e a s y m e c n i c k e n o u n ι i κ a) m o z e mat κ o n r v y n o d n e κ o n 11 g u r a c i u alta-aimnosKUpina v prípade, ze je prítomna, je nesuostituovana a i e c o j e o e n aieoo a v a κ r a t N-aikyiovana, n a p r iκ i a a nižšou alkylovou skupinou, ako je mety i ov a skúpi na, n-propyiova skupina aieoo n-Dutyiova s κ u p i n a, a mi n o < n i z s i a i κ y i j o v o u skupi nou, a k o 3- a m i n o p r o p y i o v o u skupinou, τ e n y i - aieoo n a τ t y i amino(, nizsi aikyijovou skupinou, ako 3-t eny i ain i nopropy i ovou skupinou, r e n yi t n i z s i a i k y i)o v o u skupinou, ako o e n z y i o v o u skupinou, oitenylmetyiovou skupinou, trityiovou skupinou aieoo/a n e t e r o c y κ i y i (n i z s í a i k y u o v o u skupinou, v ktorej ma ne t e r oc y K 1 y i o v ý zvyšok vyznamy, ktoré o o i i uveaene vyššie pre a c y i o vu skupinu Ri kyseliny Karooxylovej, najmä neterocyKly lmety ι ον o u . skupinou, napríklad ruranyii. mzsi a l κ y i) o v o u skupinou, ako z-ruranylmetylovou skupinou, tienyiinizsi aikyuovou skupinou, ako 2-1 leny lmetyi o vo u skupinou, imidazo i y itnizsi alkyl j o v o u skupinou, ako i m i a a z o 1 - 4 - y i m e t y i o v o u skupinou, alebo 2-, 3- alebo 4-pyr i ay 1 ( n i zs í aikyuovou skupinou, ako

2-, 3- aiebo 4-pyriaylmetylovou skupinou aieoo/a N-acyiovana acylovými skupinami, ktoré sú napríklad uveaene u aeťinícii R i, najmä nesuosrituovanu alebo substituovanú nižšou a 1K a n o yiovou skupinou, ako bola uz definovaná vyššie, predovšetkým acetylovou skupinou, propi ony iovou skupinou, pivaioyiovou sku pinou, neterocyki y 1 (mžší a iKanjoy1ovou skupinou, axo bola uz

- ζ ο aerinovana vyššie pre ac y i o v u skúpi nu R1, n a p r iκ i a a ruran-žy ι κ a r o o n y i o v o u s κ u p i n o u , ť - h y a r o x y in e t y i r u r a n -2-y ι κ a r b o n y i o v o u skúpi n o u , 2-, 3 - a i e d o 4-pyriayikaroonyiovou sKupi n o u , m o r t o iinoKaroonyiovou sxupi no u, 11 o m o r r o m n o κ a r o o n y i o v o u skupinou, ínaoiyiacetyiovou skúpi n o u a i e o o oenzoruranyiacetyiovou skupinou, a r y i (n i z s i a ι κ a n; o y i o v ou skupinou, ako Denzoyiovou skupinou aieDO renyiacetyiovou skúpi n o u, aieoo a c y i o v ym i skupinami poiovícneno esteru kyseliny uhličitej, Ktoré do i i uz uveaene vyššie u aerinicie Kí, najmä (nizsi a i κ o x y j κ a r o o n y i o v o u skupinou, sko íe r c.d u t o x ykar Dony i o v o u sKupi n o u, aieoo a r y i í. n i z s i a ι κ o x y) κ a r D o n y i o v o u Skupinou, a κ o o e n z y i o x y κ a r o o n y i o v o u skúpi nou,

Karooxy-SKUpina d o c n e n o r e t a z c a je v o i n o u skúpi n o u aieoo je v aieoo am i ao vane j t o rni e , n a p t' i κ i a o a κ o ( n i z s i a i k. y i ) e s c e r o v a s κ u p i n a , a κ o m e t o x y κ a r o o n y i o v a skupina aieoo terc.outoxykaroonyiova skupina, a κ o.a r y Ϊ e s t e r o v a sxupina aieoo sko ar y i/n izs í a i Ky i jesterovä s κ u p i n a , v Ktorej aryíova skupina znamená t e n y i o v ú skupinu, 4-n 11 r o t e n y i o v u skupinu, n a n y i o v u s κ u p i n u , r i u o r e n y i o v u sKupin u aieoo oirenyiyjovu skupinu, n a p r iκ i a a a κ o 4 - n 11 r o r e n y i o x y κ a r d o n y i o v a s κ u p i n a, d e n z y i o x y κ a r d o n y í o v a skupina aieoo y - r í u o r e n y i rn e t o x y κ a r d o n y lova SKupina aieoo a κ o κ a r D am oyiova skupina, a κ o (nizsi a iKy uKaroamoy lova skupina, ako mety 1Karoamoy lova skupina, ako aiinizsi aikyi/Karoamoyiová skupina, ako d imetyiKarbamoy lova skupina, ako mono- aieDO d i /nyaroxy ( n i zs i a 1 Ky'u Karoamoy iova skupina, ako nyaroxymetyi Karoamoyiova skupina aieoo ai(nyaroxymety i j Kar Dainoy i ova skupina aieDO aKo mono- aieoo ai/Karboxy(nizsi a i Ky u Karoamoy’f ova skupina, ako karooxymetyi karbamoyiova skupina aieoo ai (Karooxymevy i/Karoamoy'iova skupina, a m i n o- s k u p i n a o o č n e h o reťazca, ktorá sa nenachádza v p o i o h e a Íra, je voľnou skupinou aieoo je v a’iKyiovanej forme, napríklad ako mono- aieoo ai(mžši alky 1 jarníno-skupina, ako n-oucyi am ino-sκupi na aieoo u i mety 1 am ino-skupi na, aieoo v acyiovanej forme, napríklad axo (nižší a ikanjoy laimnová sxupína, aKo acetyiaminová skupina aieoo p iva 1 oyi am i nová skupina, aKo am i no(n i z s i a ι κ a n / o y i a m i n o v a s κ u p i n a, ako 3 - a m i n o - 3 , 3

Z b a i m e t y i p r o p i o n y i a rm n o v a s k u p i n a , a κ o ar y i ( n i z s i a ι κ a n ) o y i a im n o v a skupina, v Ktorej a r y i o v y zvyšok o o s a n u j e b a z i 4 atomov un'lika a znamena naprikiaa reny iovu skupinu aieoo r iuoreny lovu skupinu, pričom je nesuost i tuovany aieoo suos 111 u o v a n y nižšou alkylovou skupinou, Kar ooxy i o vou skupinou, k a r o arno y i o v o u skupinou a i e o o suitanoyiovou skupinou, ako terc.outoxykarbonyiaminová skupina, ako aryimecoxykaroonyi aimnova skupina, v ktorej ary lovy zvyšok o o san u je b a z 14 atornov uniíka, ako oenzy loxykarpony lamí nová skupina aieoo yt i u o r e n y i m e t o x y κ a r b o n y i a in i n o v a skupina, ako p i p e r i o y i - i - κ a r p o n y i o v á skupina, m o r τ o ι i n o κ a r o o n y i o v a skupina, 11 o m o r t o i i n oKarDonyiova skupina aieoo ako b,S-aioxotioniofroíinokaroonyiova skupina, a i e p o/a n ya r o x y - s ku p i na Docneno retazca je duo vo inou skupinou aieoo je v eteri t i ko vane j aieoo ešte r 11 i kované j rorme, naprikiaa a ku nižšia aικ o x y - s κ u p i n a, ako m e t o x y - s k u p i n a aieoo terc.outoxyskupina, ako a r y i aiKoxyjskupina, ako

i. n i z s i aikoxyjskupina, naj m a oezyioxy-skupina, ako inizsi x y - s k u p i n a , ako acetox y-skupina, aieoo a i κ y i joxyκ a r o o n y i o x y - s κ u p i n a , n a p r i κ i a o t e r c . b u t y i o x y κ a t' o o n y toxy-SKU p i n a .

A c y i o v e skupiny R -> s u najmä n e s u b s 111 u o v a n e aieoo substituované aminokyseliny zvoiené z množiny zanrnujucej a i a n y i o v u skupinu, n - nizsi alkyijaianyiovu skupinu, a κ o nmety i a iany1ovu skupinu, tenyiaianylovu skupinu, N-(,oenzyioxykaroony’urenyiaianyiovu skupinu, n - ( y - r iuorenyimetoxykarbony i jrenyiaianylovu skupinu, aminoacetyiovu skupinu, ígiycylovu skupinu), N-(,mzsi a i Kyi )aminoacety1ovu skupinu, n , n ,ai(mžší a 1 ky u am i noacety 1 o v ú skupinu, N - ( n i z s i aikyi)-Nťenyl(.nižší a i ky 1) am i noacety i ovú skupinu, N-nizsiu aikyi-Nímidazoiy’Hnížsi a i k y i j am i noacety iovu skupinu, N-nizsiu a 1 k y i-N-pyr ídyi i n i z š i aikyijamínoacety iovu skupinu, N-nizsiu a i Ky i-N-(m ž s í alkoxyjkarbonylaminoacetyiovu skupinu, N-ťenyi(nizší a 1koxy;Kar bony i-N-(n izši a iky u am inoacety i ov u skupinu, N-mortoiino- aieoo N-11omorťo 11 no(n i z s i a 1ky1)am inoacety i ovú skupinu, napríklad N-mety lamí noacety iovu skupinu, n,nα imety i am i noacety i ovú skupinu, N-mety i-n-í. n-outyi jatni noacetyĹ i iovu s k u p mu, N-mety i-N-óenzy i-aminoacetyiovu skupinu, n—in e — ty i - N - / (. 2 , 3- aieDO 4-)p y r i u y i me t y i/am i noa c e t y i ov u i -N-(2- a i e o o 3- j p y r i a y i m e t y i aminoacetyiovu i - 4 - y í m e t y i) - n - m e t y i a m i n o a c e t y í o v u skupinu,

N-inety i N-terc.DutoxyKar'oony’iaimnoacety lovu oon y í-N-(n i zsi a ι κ y i j am inoacety lovu skúpi nu do n y i am inoacety iovu

3-aini nopr'op i ony lovu

2- a m i n o o u t y r y iovu skupinu,

- a m i n o o u t y r y iovu s κ u p i n u n o o u t y r yi o v u s κ u p i n u

- ( n , n - a i m e t y i a m i n o j o u t yr y i o v u skúp

-a m i n o p e nt a n o y lovu skupinu, 4-a m i n o p e n t a no yiovu

- a i n i n o p e n t a n o p y i o v u skupinu, 3-a m i n o n e x a n o yiovu skupinu

4a m i n o n e x a n o y i o v u skupinu a i e o o 5-a m i n o ne x a n o y i o vu s κ u p i y i o v u skupinu, n-r e n y i a c e t y i v a i y i o v u skupinu, n-a c e t y va3iovu skupinu, N - í. 3 -1 e n y i p r o p i o n y u v a i y i o v u s κ u p i n u , N - í.

a i e o o 4 - p y r i o y i κ a r d o n y i j v a i y i o v u s κ u p i n u , n - m e t o x y κ a r o o n y í N- i z ο ο u t o x y κ a r o o n y i v a i y iovu s κ u p i n u ,

Nt e r c.b u t ox yκ aroo n y i va 1 y iovu skupinu, n-1 e r c.o u t o x yκ a ro o n y i v ai y i o v u skupinu, n- o e n z y i o x y κ a r o o n y i v a i y i o v u skupinu, n-(m o r t οι i n o κ a r o o n y i j v a i y i o v u skupinu, n o r v a i y i o v u skupinu, i e u c y i o v u skupinu, n - a c e t y i i e u c y i o v u skupinu, n - z - , 3 - a i e o o 4-pyriayik a r d o n y u ieucyiovu skupinu, n -1 d e n z y i o x y k a r d o n y u ieucyiovu skupinu, izoieucyiovu skupinu, n-a c e t y i i z o ieucyiovu skupinu, N-propioriyiízo ieucyiovu skupinu, N-ioenzyioxyKaroonyiiizoieucyiovu skupinu, n - i, t e r c . d u t o x y κ a r d o n y u i z o ieucyiovu s κ u p i . n u, m e 11 o n y i o v u skupinu, i y s y i o v ú skupinu, g i u t a m y i o v u skupinu, gama-(N-benzyloxykarbony i jg iutainy iovu skupinu, asparagyio« vu skupinu, a beca-(N-oenzyioxykarDonyi)asparagyiovú skupinu, pričom a m i n o κ y s e i i n o v e zvyšky i o k r e m p r i p a α o v, κ e a neoDsanuju z i a d n y asymetricky u n i i k, a κ o je to n a p r iκ i a d u G i y j sa vyskytujú v y n o d n e vo f o r m e (, l ) a i e ο o a a i e j vo r o r m e < ϋ ) a i e o o (D , L) .

Ak sa n a c n á o z a nydroxyaieoo armno-SKupina, ktoré

Obsahujú voľný atóm vodíka, na atóme uhlíka, ktorého vycnáa z a dvoj na v a z o a , ako je to napríklad u substituovanej zse j c e n í n a c n v š e o b e c n é n o vzorca x možné i c a u c o m e r n e t o r m y (.

ao s i e d κ u κ e t o / e n o i-tautornéríe, poprípade i m i n /e n a m i n -1 a u t o m e r i e j .

alkenylovej alebo nižšej aikinyiovej skupiny, potom sú z i u - .

ύ í i e t o a o o o o b n e t a utonie r y , κ t o r y c n existencia je pre o o o o r n i κ a v danom o o o re bežnou zaiezitostou, spadajú 11 e z ao rozsahu v y n o a n e s u zlúčeniny v s e o o e c n e n o vzorca , v Ktorom vo z v y s κ u ň i nie je možná z i a a n a t a u t o m e r i a neexistuje vazoa — Oh a leoo -nh na- atomocn κ t o r y c n v y c n a a z a a v o jna vazoa j.

vo všetkých p r i p a a o c n s u mienene dostatočne s t a o i a nie nestačíme zlúčeniny. Dostatočne s t a o i i n e ski a a o v a t na j ma taxe ziuceniny, Ktoré ieoo/a spracovat sa m o z u i z o i o v a t, na t a r' m a c e u 11 c κ e prípravky.

oo i am i ziucenin v s e o o e c n e n o v zo r c a s u najma au mne i ma m i, s o i i so z a s a d a im aieoo aieoo vnútorne s o i i v p r i p a o e, z e existuje s o i 11v o r n yc n skúpi n .

Sóla m i s u p r v o m r a a e t a r in a c e u 11 c κ y p o u z 11 e i n e , n e t o x i c κe soli ziuceni vzorca vzorca I s Kysiou n a p í' i κ i a o skupinou, tvorene z napríklad s i u c e n i n a m i všeobecne n o karboxylovou s κ u p i n o u a jedna sa napr i a a o s o i i t y c n t o ziuóenm a v n o o n y m i zasaaami netoxické soli

KOVOV oavoaene o a kovov i a, skupiny ŕ e r i o d i c κ e n o systému p r v κ o v , p í' e a o v s e t a i κ a 11 c k y c n kovov, napríklad i 11ne s o i i , so i i e o o draselné soli, aieoo so ii kovov a 1κ a 11 c k y c n zemín, a i eoo i a a norecnate aiebo vápenaté , ako i soli organickými am i akými t u o v a ne mono-, a i eoo a i k y U am i n y s o i i , d a 1 e j zmoc nate so ktoré s u vytvorene su prípadne hydroxy-skupinou t r Ί a 1 k y i a m i n y, naj m ä mono-, o i alebo Kvartérnymi amon i ovym i suost aieoo z i učeN-mety1-N-ery1aminom, aietyi ky i jarm ny , ako mono- , i s- aieoo s - ž - n y a r o x y et y lj ain i nom,

- n y a r o x y -1 e r c . o u t y í a m i n o in a i e o o tr i s (. hydroxymety i jmety i ami n o m, n, n- a i( mzsi a i Ky 1 j-N-/hyaroxy (. n izs f a 1κy 1 jarníny , ako s triety1aminom, mono-, b i s- alebo t r i s - ( 2 / n y a r o x y ( n i ž š f n , n - a i m e u y i-N-(z-nyaroxyety i) a m i n o m a i e o o t r i - ( z - n y a r o x y e t y i j a m inom, N-m e t y i - u-g i u κ a m i n o m aieoo Kvarternymi amoniovymi sólami, akými su tetrabuty iamomové so i

Zlúčeniny vseooecn é n o vzorca so zasaoitou skupinou, akou je n a p r i k i a a am ino-skupi na, m o z u t v o r 11 aoione soii s a n o r' g a n i c k y m i ky se s u n a p r' i κ i a a n a i o g é n o v o a i k o v é, napr na cti sírová a I e o o Kyselina r ost orecna, a ieoo x y i o v ý m i kyselina m i, ky se n a in i ,

S U I t oa ieoo ť o s r o κ y s e i i n a m i a j e o o s s u i r a tn i n o v y iri i κ y s e11 n a m i , n a p r i κ i a d s Kyselinou octovou, kyselinou p r o p i o no v o u ,

Kyse	i inou	giykoiovou, κ y s e i i	nou	jantárovou,	Kyse i inou	iná	i e i no-
vou,	kyse	i inou n yoroxyma i e i	novou, kyselinou m e t y i in a i	e i	no v o u ,
kyse i	i nou	t u m a r o v o u , κ y s e i	inou	jap i onou,	κ y s e i inou	v	i n nou,
kyse!	i inou	g i u k o n o v o u , κ y s e i	inou	g lUKarovou	, Kyselinou	g i uκ u-

κ y s e i inou oeíizoovou, Kyselinou ľonovo u , kyselinou citrónovou,

Kyse inou kyse inou kyse i inou

- a i n i n o s a i i c y i o v o u , ž-acetoxyoenzoovou,

Kyse kyse kyse inou inou inou saiicyiovou, fenoxyoenzoovou, a i eoo kyse inou zonikotínovou.

a i eoo napt' i k i a a so i r a-am iηοκy s e i i n am i ako

Kyse i inou m e t á n s u i t o n o v o u , Kyse i inou e t ä n s u i r o n o v o u

Kyse nou ž-nyaroxyetánsuironovou,

Kyse i inou etan-i,ž-o i s u 11 o n o v o u kys e 11 n o u benzosuifonovou,

Kyse inou i p e n z e n s u i r o n o v o u , kyse i inou nafta íén-2-su 11 o n o vou

2a ieoo

3-tosťogi y c e r a t om, giukoso-6-tosŕatom, Kyselinou i su i r am i novou (za tvorpy cyklamátov; alebo s oa sírni o r g a m c κ y m i zlúčenina m i, napríklad s kyselinou askorbovou, zlúčeniny všeobecného vzorca i s kysiymi a zásaditými skupinami môžu tiež t v o r i ť vnútorné za účelom izolácie a čistenia sa môžu použiť tiež farmaceutický nevhodné soli.

výrazy zlúčeniny a soli z a h r n u j u výslovne tiež jednotlivé zlúčeniny alebo jednotlivé soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca i majú cenné farmakologické vlastnosti. Z t y c n l o ziucenin sa po i c n p o o a n i teplokrvným z i v ocicnom, najma i u u o m , uvo i n i a m e t a o o i i c κ y m m e c n a n i z m o m zlúčeniny vzorca í i, Ktoré s u popísané a κ o a n 11 r e t r o v i r a i n e účinne ínmpitory aspartatproteaz, meozí Ktoré patri tiež Hiv proteaza, a Kto t'e su oozviast v n o a n e pri i i e c e m A i u $ aKo ínnipitory aspartatproteaz n 1 v — ί aieoo/a <a p r' i p a o n e a a i s i c n retr ovi rusov, ktoré v y v o i a v a j u symptómy,

Ktoré s u a n a í o g i c κ e so s y m p t o m a m i a i ú S j i. o to m v i u eh u ó 4 ď ó 4 i

(.zverejnený i 9.j u n a i y 9 i ) a o a i s i e vyššie u v e o e n e p u d 11 k a c i e j. v a z o a z i u c e n i n vzorca i x na ni v-1-proteaz u je n a p r iκ i a o p o p i s a n a v j . m e a . C n e m. 3 4,3 3 4 ô - 3 3 4 2 (. i y y i) , h i v - 2 - p r o t e a z y a a n 11 v i r a i n y popísané v Science ž 46, 3 ó δ - 3o i zlúčeniny vzorca x I sa p r

zati a i	co	i n n i o i c i a	H i V - 1	- a
u c i n o κ	na	p u n e c n e ku	11 u r y	s u
í. i y y o ) .

itom u vo i nu ju v tete ošetrované n o z i v o c i c n a, v y n o o n e teplokrvnén o z i v oci ona, v r a t a n e c i o v e κ a, zo z i u c e n i n v s e o o e c n e n o vzorca i.

Pomocou ziucemn v s e o d e c n e n o vzorca i je m o z n e a o s i a n n u t, najma tiež pri enterainom, vynoune o r a inom poaani, z i učení n vseooecneno vzorca I zlepšenú resorpciu ziucenm vzorca ii aieoo/a vyššiu Koncentráciu zlúčeniny vzorca Ii v Krvi, ako pri p o a a n 1 sa rn o t ne j z i u c e n i n y vzorca 1 i za inak r o v n a κ y c n podmienok. i i e z o u d e možne o v p í y v n 11 z a v e a e m m z v y s κ u κ 1 napríklad rozdelenie účinnej látky v t e i e požadovaným s p o s oo o m. použitím n o v y c n v s e o p e c n e n o vz o r c a í je takto vyriešená úvoae pop i su zmienená u i o n a spočívajúca v poskytnutí prekurzorov z i u č e n i n s a n 11 r e t r o v i r a i n y m u c i n κ o m s o z lepsenýiri ťarmakoaynamickýrn proti lom na liečenie retrovirain y c n o c n o r e n í , m e a z i Ktoré patrí A i D S .

uvedené výnoane r a r m a κ o a y n am i c κ é vlastnosti sa m o z u n a p r í κ i a d doložiť nasledujúcim s p ó s o D o m.

lestované zlúčeniny všeooecnéno vzorca i a porovnávacia v o i m e t y 1 s u 1 ť o x í d e (DmSO) v koncentrácii 2 4 0 ing/mi. Získané roztoky sa zriedia

0% n(n. /o o j . nyaroxypropyi-peta-cykioaexzlúčenina vzorca II použitá ako kontrolný s u d j e κ t sa rozpusti t r i no in za u c e i o m získania i e testovanej latky iz mg/in i.

í e n t o roztok sa p o o a myšia m tomto vyzrve mg/k g. 3 0 i ž u minút po použite 3 az 4 sa za uce sa pokusne

Pre kazdy z zvieratá na s i eo ne sa u v e o e n y c n c a s o v y c n p o κ u s n e zvierala, κ t' v sa ri e p a r i n zu je sú i o m anaiyzy p r e a o e z n e spracuje jednou nas

Hodia prvej m e t ó d y sa c e i a krv d e p r o t e i n zu je zmiešaní m je a ne n o objemoveno dieiu krvi s jedným objemovým die n 11 r i i u. ho odstredení sa supernatant p o d r o o i v y s o κ o t lakovej kvapalinovej cnroinatograr i s reverznou tazou.

Hodia u r u ne j metódy sa κ nepár i n i zo vane j krvi pridá vnútorný s t a n a a r α k a o s i a n n u 11 u 11 n a i n e j koncentrácie 4 / u m. krv sa potom oastreoi. Udooerie sa u, z ó mi piaziny, ktorá sa potom d e p r o t e i n i z u j e rovnakým o o j e m o m aceto n 11r i i u. Ho odstredení sa supernatant vysusi vo vákuu a zvyšok sa suspenauje v ž 0/u i 3m r o z t o κ u c n i o r i a u s o a n e n o a i 0 0 /u i u,u o m rtaiatoveno p u t r u s pH 3,0. Γ a t o suspenzia sa extrahuje najskôr i mi a potom 0,2 mi aiizopropy leter u. Získaný aiizopropyiecerový roztok sa odparí α o s u c na a zvyšok sa rozpusti v t> ú % vodnom acetonitriie (.odj./opj.j. Tento roztok sa potom poarooi vysoko t i a k o v e j kvapalinovej c n r o m a t o g r a r i i s r e v er z n o u tazou.

Anaiyza vysokotlakovou kvapalinovou cnromaiogratiou sa prevádza na stĺpci produktu N u c i e o s i i C₁₈ c rozmeroch i ž 5 x 4,6 mm (.reverzne razový matéria i firmy Macnerey-Nage i , Duren, Spolková r e p u d i i k a Nemecko na oáze siiikagelu aerivatizovaneno uhľovodíkovými zvyškami s 18 atómami un 1 í k a), ktorý je v r o v no vane s rn o D i 1 n o u tazou tvorenou 4 0% roztokom acetón ít r i íu vo vooe oosanujucej 0,1% kyseliny tri f i uôroccovej. Prietok stĺpcom je i m i/min. Detekcia sa prevádza pri ži5 nm. Rovnako ako krvne vzorky boli použite štandardy pre zlúčeniny v Krvi, ktoré doli použite na vynesenie sta ndar on ycn kriviek, na zaklade κ t o r ý c n ooii stanovene koncentrácie i n vivo.

Pri porovnaní z i u c e n i n vseooecneno vzorca 1 so ziuceninami vzorca 11 (účinne z i o z k y) b o 11 získané v y s i e d k y. koncentrácia u ó i n n y c n zioziek vzorca 1 Ϊ v krvi m y s i je po p e r o r a i n o m p o ο a n i zlúčeniny vseooecneno vzorca í, napríklad zlúčeniny vseooecneno vzorca 1, v ktorom Kí znamena acetyiovu skupinu, vyššie uvedených c a s o v y c n vsetkycn vyššie u v e a e n y c n c a s o v y c n u a a j o c n axo pri p o u a n i zlúčeniny vzorca íl v e s t e r i t i kovanej torme viac ako trikrát tak vysoká, a í t e r natívne a í e b o i a c je absorpcia zlúčeniny v s e o o e c n e n o vzorca učení n y všeobecne n o vzorca i, v kto r o m R

ÍOVU skupinu, zreteľne vyššia ako absorpcia z i uceniny vzorca 11 napríklad viac aku štyrikrát je možne so i u c e n i n o u v s e o p e c n e n o vzorca i dosiahnuc po o i n s u doou vyss u účinnej v krvi pri p o u z

111 zlúčeniny vzorca i i.

sa mozu komerčne dostupne porovnávacie latky p r testovaní u ostatnycn aspartätproteaz, iatky, napríklad za z iv o c i s n y c n a r u n o v

C O III mozu byt v prax i ako u c e i o in poki a i stano v e n i a miery u c 1 n k u koncentrácia účinnej i a c k y v Krvi závisí na konkrétnom z i v o c i snom a r u n u.

Pritom sa môže jednak vyššie uvedeným myším modeioin tu nemenovaná z i učení na a jeo nak sa m o z e tu u vede n a všeobecneno vzorca I použiť ako porovnávacia latka pre porovnanie so ziuceninou testovanou i n y m zvieracím

U d e 11 n i c 11 zlúčenín všeobecného vzorca 1, u v e a e n y c n v nasledujúcom texte, mozu byt zmysluplné, n a p r iκ i a o za účelom nanrady všeobecnejších oetinicii konkrétnejšími detiniciami, použité definície zvyškov z vyššie uvedených definícii, aleoo sa mozu tiež jednotlivé substituenty vypustiť.

výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v Ktorom R i znamená oktanoylovú skupinu, oekanoylovú skupinu, dooekanoyiovú skupinu, palmitoylovú skupinu, n e s u o s 111 u o v a n u alebo suostituovanú mzsiu aikanoylovú skupinu, nižšiu aikenoyiovu s κ u p i n u a i e o o nižšiu a ι κ n o y i o v u skupinu, κ t o r y c n suostiiuen t y s u tvorene je o no u aieoo meKOiKyrm skupinami, v y nou ne najviac t r' o m i skupina m i , naj m á j e o n o u skupinou aieoo o a i e j a v o m 1 skupinami, z množiny zarirnu juce j nyaroxy-skupinu, nižšiu aiKoxy-SKUpinu, (nižší a i κ o x y λ nizsi aiKoxyj-skupinu, (.nižší* aikoxyýimzsi a i kox y) (n i z s i aikoxy.)- skúpi n u, renoxy-sku am i nonartoxy-skupinu, skupinu, ako a iKoxyj-skup j am i no- aieoo iKoxyj-2-(nizsi a i k a r i)o y i o v u z s i aikoxyjacetyiovu skupinu, am i no v

n u i

i n u ,	z-n a i o -
i 0 v u	skupinu,
a i Ky	i j am i no-
a k o	ci 11 n e t y i-
i z s 1	a i k y u -

z s i a i aieoo a n n i z s i a i κ y

- i n i z s i a i k a n j o y i o v u skupinu ako imety i a m i no-/ž/aiKoxyjetoxy/acety lovu skupinu

Skupinu i ( n i z s i a ι κ a n ) o y i o x y - s k u p

Skupinu aieoo t e n y i a c e t y i o x y - s κ u p i n u , a t o in n a i u y e n u, ako a tom o r o m u aieoo atóm j o o u, atóm i o v u skupinu. i.

skupinu, ten y κ o x y j k a r D o n y iovu skupinu, loxyKar'pony iovu skúp k u p i n u , (n k a r o a in o y i o v u k y i ) k & i' p am o y i / n y ti r o x y ktorej

i)/kar ausi o a m o y i o v u skúpi n u

Skupinu, ka je sucastou í e n n e n o neterecyKlicKeno krunu, ktorý rnóze oosanovat ešte uaisi neter oatotn Zvoleny z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka, atóm s i r y, atóm dusíka a atom dusíka substituovaný nižšou aikyiovou skupinou, ako metylovou Skupinou aieoo etylovou skupinou, n a p r i k i a o p y r r o 1 i o i n k a r o o n y i o v u skupinu, m o r t o i i n o k a r o o n y i o v u skupinu, 11 o m o r t o 1 i n o k a r b o n y Ϊ o v u skupinu, p i per i d i n-1- y i κ aroony i o v u skupinu, piperazín-i-yikarbonyiovu skupinu aieoo 4-(nizsí a i k y u P i praž i n- 1 -y 1 k aroony i ovú skupinu, ako 4-iriety 1 p i peraz i nι-yikarbonyiovu skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu, c y k i o alkylovú skupinu, napríklad cykloaiKyiovú skupinu oosanujucu 3 a z 8 a t ó m ov uniika, ako cyklopropyiovu skupinu, cykiooutyiovu skupinu aieoo cykionexyiovu skupinu, o i c y κ í o a i κ y i o v u skupinu, n a p r i k i a a oicyKÍoalkylovu skupinu oosanujucu 6 az i 2 a t o m o v u n 1 i k a, a κ o e e κ a h y e r o n a r t - ž - y i o v u skupinu, e n a o- aieoo e x o-234 n o r ο o r' n y i o v u s κ up i n u , Dicykio/z.Z.ž/okt-z-yiovu s K u p i n u a i e o o d i c y κ i o / 3.3 . 1 / n o n - ý - y i o v u skupinu, t r i c y κ i o a ι κ y i o v u skupinu, napríklad tricykioaikyiovú skupinu o o s a n u ju c u 9 a z i 4 atomov uriiika, ako i- aieoo 2-adainanty iovu skupinu, cyk ioaikeny lovu

skupinu,

napríklad c y k i o a 1 κ e n y 1 o v u skupinu oosanujucu 4 až δ

a t o m o v u n i iκ a, a κ o i-cykionexenyiovú skupinu a i e o o i,4-c y κ i on e x a a i e n y i o v u skupinu, DicykioaiKenyiovu skupinu, n a p r iκ i a a 5noroor ne n-2-y lovu skupinu a i e o o Dicykio/z.2.2/oKten-z-yiovu

skupinu,

ktorá znamena nasýtený, čiastočne nasýtený aieoo

n e n a s ý c e n y κ r u n, Ktorý je ako taxy a i e d o je v j e a n o u u c n e j d e n z-, cykiopenta-, cykionexa- aieoo cykionepta-aneiovanej t o r m e , κ t o r y o o s a n u j e 5 a z 7 κ r u h o v y c n a t o m o v a a z s t y r' i n e t e -

r o a t o m y

zvolene z množiny zanrnujucej a tom ausika, atóm síry

aiebo/a atóm kyslíka, vynoune i aieoo z z u v euen y c n neceroa t o m o v a Ktorý je nesubstituovaný aiebo substituovaný s u d s 11 t u e n t am i z v o i e n ym i z m n o z i n y za n r nu j u o e j nižšiu a í k y i o vu skupinu, nižšiu a i κ a n o y í o v u skupinu, n y a r o x y-s κ u p i n u , nižšiu a i k o x y- s κ u p i n u, r e n y i i i n i z s i a i κ o x y)- s κ u p i n u, a κ o b e n z y luxy-

s κ u p i n u ,	n y d r o x y (. n i z s i a i k y i j o v u skupinu, ako n y a r o x y m e t y i o v u
skupinu,	atóm n a i o g e n u , k y a n o- s κ u p i n u a i e o o / a t r i τ i u o r m e t y i o v u
skupinu,	n a p r i κ i a o p y r r o i y 1 o v u - s κ u p i n u , 2 , 5 - o i n y d r o p y r r o i y i o v u
Skupinu,	turanylovu skupinu, tien y lovu skupinu, tetranyoroTU-
r a n y i o v u	skupinu, c y κ 1 o íi e p t a / d / p y r r o i y 1 o v u skupinu, p y r r o í i a i -

n y i o v u skupinu, i rn i u a z o i y I o v ú skupinu, i m idazoiidinyiovu skupinu, pyrazolínyiovu skupinu, p y r a z o 11 d i n y 1 o v u skupinu, t r i a-

zo i y i o v U	skupinu, ako 1,2,3-, 1,2,4- aleoo 1,3,4-triazoiyiovu
skupinu,	tetrazoiylovú skupinu, ako i- aleoo 2-tetrazoiylovu
skupinu,	t e c r a n y o r o o x a z o 1 y 1 o v u skupinu, tetranyoroizoxa-
zo i y lovu	skupinu, tetrahyarotiazoiyiovú skupinu, t e t r a-

nydroizotiazolylovú skupinu, i n d o 1 y 1 o v u skupinu, ízoinaoiyiovu

skupinu,

cninoiylovú skupinu, izocnmolyiovú skupinu, o e n z i -

m i d a z o 1 yi o vú skupinu, benzoturany lovu skupinu, p y r i d y 1 o v u skupinu, pyrimidinyiovu skupinu, p i p e r i d i n y i o v ú skupinu, p i p e r azín-i-ylovu skupinu, morfolinovu skupinu, t iomorť o 1 i no vu sku-

p i n u , s

,b-dioxotiomortolinovU skupinu, 1,2-oinyoro- alebo

1.2.3.4- tetranydrocninolyiovú skupinu alebo i , 2 - o i n y a r o - aleoo

1.2.3.4- tetrahyaroizochínolylovu skupinu, pričom u vec e n e sku-

p i n y sú

nesuostituovane alebo substituované najmä nižšou

- 35 alkylovou skupinou, n a p r i k i a a v 4 - (. n i z s i a. l k y i j p i p e r a z i n - i yiovej skupine, akú v 4-metyl- aieoo 4-etyipiperazin-i-yiovej skupine, nižšou aikanoyiovou skupinou, napríklad v 4 - i, n i z s i aikanjoylpiperazin-i-yiovej skupine, ako v 4-acetyipiprazin-iyi ovej skupine, a i e d ú nyaroxytnizši a i k y i j o v o u skupinou, n a p r í k i a a v 5 - n ya r ú x y m e t y i r u r a n - z - y ι k a r d o n y i ú v e j skupine, a a r y i o v ú skupinu oDsahujucu a t om úv u n 11 k a t e n y i o v u s k u p i n u , n a r t y i o v u

SKUp'l akú i - aieoo

2-nafty i o v u skupinu, i n a a n y i o v u s k u p i n u ako a i e o ú 2-inoanyiovu n u, i n o e n y i o v u skupinu, akú i n o e n- i - y i ú v u Skupinu, a i eoo riuorenyiovu skupinu, akú t iuoren-y-y i ú v u skupinu, p r i c ú in aryiúva skupina je nesuDS c 1t uú varia aieuú je u e n aieoo v

SUDSt i tuovana suost i tuentam i zvolenými z množiny zanrriu juce j a i k y i ú v u skupinu, naprikiau metyiovu skupinu, haiúgen(nizsi a i K y I i O V Ú Skupinu, akú cnior- aieoo o rummet y iovu Skupinu, a tom Halogénu, napri k i á o atoin f í u o r u a i e o ú a l ú m cti i o t u , ny o r o x y- s k u p i n u , nižšiu aiKoxy-SKupinu, akú m e c o x y - s k u p i n u ,

(. rnzsi aikanjoyioxy-skupi karooxy iovu a i k y i j o x y k a r o o n y 1 o v u skupinu, r e n y i i. n i z s i aikoxy)k a r o o n y iovu skupinu, k a r o a m o y í o v u skupinu in ú n o - aieoo o n n i zs i a i κ y i ) karoainúy iovu skupinu, i e o ú u i n y o r o x y í. n i z s i a o a m o y lovu skupinu, na i o g e n ( n i z s i a i k y i.) ú v u skupinu, r i uormet y i o v u skupinu , n e t e r o c y k i y i (. ri i z s i a i k y i ) o v u skupinu, v ktorej m a n e t e r o c y k i y 1 o v y zvyšok vyššie u v e a e n y vyznám, najmä neterocyk 1 y i met y 1 ú v u skupinu, v ktorej je neterocyk: 1 y 1 ový zvyšok viazaný cez kruhový atóm ousika, naprikiao p i p e r' iciinome ty lovu skupinu, piperazin-i-yimetyiovu skúpi n u, a 1 k y i j p i per az í n-i - y i ine u y i o v ú skupinu, ako 4-metyl4 - i. n i

4e t y ΐ p i p e r a z i n -1 - y 1 m e t y i o v u raz in-i-yimetylovu skupinu mor f o 11 nornety lovu kyano-skupinu a ieoo/a n i tro-s kup i no, najma ktorá je v p o i o h e para substituovaná jeonou skupinu, skupinu skupinu, skupinu, 4-tnižsi aikanjoyipipeako 4-acety i p i p r a z i n- i-y 1 m e t y I o v u skupinu aieoo tiomortolinomety iovú t e n y iovu z uveoen ý ch skupín, ďalej (nižší a i koxy)kar bony 1ovu skupinu, napríklad metoxy-, etoxy- alebo terc.(nižší a 1 Koxyjkaroonylovu skupinu, ako terc.butoxykarbonylovú skupinu, ž - n a i o g e n (. n i z s i alkoxy)karoonyiovú skupinu, naprikiao 2 - c n 1 o r , ž - b r ó rn - , ž - j o o aiebo 2 , ž , 2 -1 r i c n i ô r e t o x y k a r o o n y 1 o v ii skupinu, a r y i (. n i z š i alkoxy)karbonylovú skupinu, uhlíka a z množ i ny lovu v ktorej až 14 atómov alebo fluóru p i n u , xy 1 ovú (nižší substituentami napríklad metyako chlórmonoalebo napríklad arylmetoxykarbonylovú zvyšok obsahuje alebo substituovaný alkylovú skupinu, a 1 k y 1)o v ú skupinu, atóm halogénu, napríklad atóm a 1koxy-sku, karbo, fenylskupinu, halogénu, nižšiu n u , hydroxy-skupi nu , (nižší alkan)oyloxy-skupi (nižší a 1 k y 1 ) oxykarb ony 1 ov ú skúpi karbamoylovú skúpi skupinu ako trifluórmetylovú ktorej má už uvedené skupinu, arylový je nesubstituovaný zahrňujúcej n i žš skupinu, halogén((ni brómmety1ovú skúpi alebo atóm chlóru, ako metoxy-skupinu, skupinu, a 1koxy)kar bony 1 ovú skupinu, alebo di —(nižší a 1 ky 1 ) karbamoy1ovú dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovú alkyl )ov ú skupinu, alkyl ) ovú významy, skupinu najmä skupinu, ktoré bol tvoriacu substituent heterocyklylmetylovú zvyšok viazaný cez , m o n o ha 1ogénskup i nu , heterovyššie nižšej skupinu, kruhov ý p e r a z í n (nižší h e t e r o c y k. 1 y 1 ( n i ž š í cyklylový zvyšok heterocyklylovú skupiny, heterocyklylový napríklad piperídinometylovú skupinu skupinu, 4-(n i ž š í alkyl)p i p e r a z ako 4-metyl- alebo 4-e t y 1 p i 4—(nižší , P ίη-1-ylmetyperazín-1-yl, -r a 1 kan ) oy 1 p i pr az í n-1-y 1 me ty 1 o vú

4-acetylpiperazín-1-ylmetylovú skupinu, skúpi alebo/a fény 1ovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je viackrát substituovaná nižšou alkylovou terc.buty1ovou metoxy-skupínou hydroxy-skup i nou atómom chlóru pre a 1 kanoy 1 ovej v ktorej je atóm dusíka,

- 1 -y 1 mety 1ovú lovú skupinu m e t y 1 o v ú skúp skupinu, ako morfol inometylovú kyano-skupinu najmä znamená fluorenylovú alebo nu nu alebo tiomorfol inometylovú skupinu, n itro-skupinu, pričom arylový zvyšok skupinu, 1- alebo 2-naftylovú skupinu, jeden skupinou, , nižšou napríklad metylovou alebo alkoxy-skupinou, napríklad alebo terc.butoxy-skupinou fluóru, napríklad atómom alebo/a nitro-skup lovú skupinu, ako loxykarbonylovú skupinu, d i feny 1 (n ižší a 1koxy ) kar bony 1ovú karbonylovú skupinu, nu, tri ty 1oxykar bony 1ovú skupinou , etoxy-skup i nou , atómom halogénu, alebo atómom brómu inou, napríklad fenyl(nižší a 1koxy)karbonybenzy1oxykarbony1ovú skupinu, 4-metoxybenzy4-nítrobenzyloxykarbonylovú skupinu, skupinu, ako difenylmetoxydi(4-metoxyfenyl)metoxykarbonylovú skúpiskupinu, alebo flúorenyl(nižší a1koxy)karbonylovú skupinu, ako 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu, alebo ďalej heterocyklyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, v ktorej má heterocyklylový zvyšok významy, ktoré boli už uvedené vyššie pre heterocyk 1 y 1 ovú skupinu tvoriacu substituent nižšej alkanoylovej skupiny, napríklad furan-2ylmetoxykarbonylovú skupinu, alebo pyridín-2-, -3- alebo -4yImetoxykarbony1ovú skupinu, alebo cez a 1 fa-karbony 1ovú skupinu viazaný radikál aminokyseliny zvolenej z množiny zahrňujúcej glycín, alanín, kyselinu 2-aminomas1 ovú, kyselinu 3-aminomaslovú, kyselinu 4-aminomas 1 ovú , kyselinu 3-aminopentanovú, kyselinu 4-aminopentanovú, kyselinu 5-aminopentanovú, kyselinu 3-aminohexanovú , kyselinu 4-aminohexanovú , kyselinu 5-aminohexanovú, val í n, norvalín, leucín, i z o 1 e u c í n, norleucín, serí n, homoserín, treonín, metionín, cýste í n, fenylalanín, tyrosín, 4-aminofeny1 a 1aní n, 4-ch1órfeny1 a 1aní n, 4-karboxyfenylalanín, beta-fenylserín, fenylglycín, alfa-naftylamín, cyklohexylalanín, cyklohexylglycin, tryptofan, kyselinu asparagovú, asparagín, kyselinu am inoma1onovú , monoamid kyseliny am inoma1onovej , kyselinu glutamovú, glutamín, histidín, arginín, lysín, delta-hydroxylysín, o r nit í n, kyselinu 3-aminopropanovú, kyselinu a 1 fa,gama-di am inomas 1 ovú a kyselinu alfa, beta-diaminopropionovú, najmä výhodne radikál alifatickej aminokyseliny zvolenej z množiny zahrňujúcej alanín, val í n, norvalín, leucín, kyselinu 3-aminopropi onovú , kyselinu 2-aminomaslovú, kyselinu 3-aminomas1ovú, kyselinu 4-aminomas1ovú, kyselinu 3-aminopentanovú, kyselinu 4-aminopentanovú, kyselinu

5-aminopentanovú, hexanovú k y s e 1 i n y glutamín kyselinu 3-aminohexanovú , kyselinu 4-aminokyselinu 5-aminohexanovú a izoleucin alebo aminozvo 1ené metionín z množiny zahrňujúcej lysín a fenylalanín, glycín, asparagín, pričom každá z prítomný uvedených žiadny asymetrický atóm uhlíka) aminokyselín (okrem prípadov, keď nie je môže byť vo forme D,

L alebo (D,L), výhodne vo forme L, a 1 fa-amino-skupi na v prípade, že je prítomná, je nesubstituovaná alebo jeden alebo dvojnásobne N-alkylovaná skupinou z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, ako metylovú sku38 p i n u , n-propylovú skupinu alebo n-butylovú skupinu, amino(nižší alkyljovú skupinu, ako 3-am i nopro.py 1 ovú skupinu, fenyl- alebo naft y 1 am i no(n i ž š í alkyljovú skupinu, ako 3-feny1 am inopropy1ovú skupinu, fenyl(nižší alkyljovú skupinu, ako b e n z y 1 o v ú skupinu, alebo/a heterocyk1 y 1 (n rocyklylový zvyšok pre substituovanú heterocyklymetylovú ovú skupinu, ako alkyl)ovú skupinu, má v ktorej uvedené i nu R i, skupinu hetevyšš i e najmä difenylmetylovú skupinu, t r i t ylo v ú ž š í a l k y l ) o v ú skupinu, významy, ktoré boli už žšiu alkanoylovú skúp skupinu, napríklad furanyl(nižší alkyl)2-furanylmetylovú skupinu, tienyl(nižší ako 2-tienylmetylovú skupinu, imidazolyl(nižší a l k y l ) o v ú skupinu, ako imidazolyl-4-ylmetylovú skupinu, alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl(nižší alk y l ) o v ú skupinu, ako 2-, 3- alebo 4-pyr idylmetylovú skupinu, alebo/a N-acylovaná napríklad nesubstituovanými alebo substituovanými nižšími alkanoylovými zvyškami, ktoré boli už uvedené vyššie u definície R i, predovšetkým acetylovou skupinou, propionylovou skupinou, pivaloylovou skupinou, heterocyklyl(n i ž š í alkan)oylovou skupinou, ktorá bola už definovaná vyššie pre substituovanú nižšiu alkanoylovú skupinu R >, napríklad furan-2-ylkarbonylovou skupinou, 5-hydroxymetylfuran-2-ylkarbonylovou skupinou, 2-, 3- alebo 4-pyridy l kar bony l ovou skupinou, mor folinokarbo ny l o v o u skupinou, tiomorfolinokarbonylovou skupinou, indolyl— acetylovou skupinou alebo benzofuranylacetylovou skupinou, aryl(nižší alkan)oylovou skupinou, ako benzoylovou skupinou alebo fenylacetylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, ako terc.butoxykarbonylovou skupinou, alebo ar y l (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, ktorá bola už definovaná vyššie, napríklad fenyl(nižší alkoxyjkarbonylovou skupinou, ako benz yloxykarbon ylovou skupinou, skupina bočného reťazca je ako (nižší alkyl)esterová skupina alebo terc . butoxykarbonylová skupina skupina alebo ako aryl(nižší ktorých arylová skupina znamená karboxylová sa vyskytuje karbonylová ary l esterová p i na , v nitrofenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo bifenylovú skupinu, napríklad ako voľnou skupinou alebo skupina, ako metoxy, ako a l ky l jesterová skufenylovú skupinu, 4fluorenylovú skupinu 4-nitrofenyloxykarbo39 karbamoylová skupina, ako (nižší ako mety 1 karbamoy1ová skupina, ako skupina, ako dimetylkarbamoylová alkyl ) karbamoylová ako mono- alebo d i/hydroxy(n i ž š í a 1ky1)/karbamoy1ová ako hydroxymety1 karbamoy1ová skupina alebo di(hýri y 1 o v á skupina, benzyloxykarbonylová alebo 9-fluorenylmetoxykarbonylová skupina, ako a 1ky1)karbamoy1ová skupina, d i ( n i ž š í skupina, skupina, droxymety1)karbamoy1ová skupina, alebo ako mono- alebo di/karboxy(nižší a 1ky1)karbamoy1ová skupina, ako karboxymety1karbamoylová skupina alebo d i(karboxymety1)karbamoy1ová skupina, am i no-s k u p i na bočného reťazca, alfa, je voľnou skupinou alebo d i(nižší alkyl)am i nová skupina, alebo d i mety 1 am i nová skupina, skupina, ako acetylaminová skúp ktorá sa nenachádza v polohe sa vyskytuje ako mono- alebo ako n-butylamínová skupina ako (nižší a 1 k a n ) o y 1 a m i n o v á ina alebo piva, loylaminová skupina, ako am i no(nižší a 1kan)oy1 am i nová skupina, ako 3-amino3,3-dimetylpropionylaminová skupina, ako ary 1(nižší a 1 k a n ) oylaminová skupina, v ktorej arylová skupina má 6 až 14 atómov uhlíka, znamená napríklad fény lovú skupinu, nafty 1ovú skupinu alebo fluorenylovú skupinu a je nesubstituovaná alebo substituovaná nižšou alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoy 1 ovou skupinou alebo sulfamoylovou skupinou, ako 4-hydroxyfenylbutyrylová skupina, ako (nižší a 1koxy)kar bony 1 am i nová skupina, ako terc.butoxykarbonylaminová skupina, ako arylmetoxykarbonylaminová skupina, v ktorej arylová skupina obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka, ako benz y 1oxykar bony 1 am i nová skupina alebo 9fluorenylmetoxykarbonylaminová skupina, ako piperidyl-1-karbonylová skupina, morfolinokarbonylová skupina, tiomorfolinokarbonylová skupina alebo ako S,S-dioxotiomorfo 1 inokarbony 1 ová skupina, alebo/a hydroxy-skupina bočného reťazca je voľnou skupinou alebo sa vyskytuje ako nižšia alkoxy-skupina, ako metoxy-skupina alebo terc.butoxy-skupina, ako feny 1 (n i žš í alkoxy)- skupina, ako benzyloxy-skupina, ako (nižší alkan)oyloxy-skupina, ako acetoxy-skupi na, alebo ako (nižší a 1 ky 1)oxykarbony 1oxy-skupi na, napríklad terc.butoxykarbonyloxy-skupina, v

a so i týchto zlúčenín, najmä ich farmaceutický použiteľné soli

Ďalej môžu ich soli, byť výhodné ktorých R_t alebo am inokarbony 1 ový zvyšok, až 2 substituenty, z množiny alkylovú zahrňujúcej skupinu, (nižší fenylacetyloxy-skupinu, atóm brómu alebo také vzorca skupinu nesie 1 zlúčeniny všeobecného znamená aminokarbonylovú v ktorých am ino-skupi na ktoré sú nezávisle jeden od druhého zahrňujúcej nesubstituovanú skupinu, ktorej hydroxy-skup naftoxy-skupinu, alkan)oyloxy-skúp (n i nu zvolené a substituovanú nižšiu substituenty sú zvolené z nižšiu a 1 k o x y- skupinu ž š í alkan)oyloxy skupinu ako benzoyloxy-skupinu fluóru, atóm atóm chlóru, skupinu, f e benzyloxykarbonyloa 1 k y 1) k a r b a m o y 1 o v ú skupinu, d í(n i ž š í i ž š í alkyl)/karbamnožiny f e n o x y feny1 alebo karboxylovú n y 1 ( n i ž š í vú skúpi skupinu, a 1ky1)karbamoy1ovú skupinu, halogénu, ako atóm atóm fluóru alebo atóm jódu, skupinu , alkoxy)karbonylovú nu, karbamoylovú skupinu, (nižší hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovú bis/hydroxy(( najmä (nižší alkoxylkarbonylovú skupinu, ako skupinu, moylovú skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu a arylovú skupinu, napríklad fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, ako 1- alebo 2 naftylovú skupinu, indanylovú skupinu, ako 1- alebo 2-indanylovú skupinu, indenylovú skupinu, ako inden-1-ylovú skupinu, alebo fluorenylovú skupinu, ako f 1uoreny 1-9-y1ovú skupinu, pričom arylová skupina je nesubstituovaná alebo jeden alebo viackrát, výhodne jeden, substituovaná substituentami zvolený mi z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metylovú skupinu, ha 1 ogén(n i ž š í alkyl)ovú skupinu, ako chlóralebo brómmetylovú skupinu, atóm halogénu, napríklad atóm fluóru alebo atóm chlóru, hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, ako metoxy-skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, karboxylovú skupinu, (nižší a 1ky1)oxykar bony 1 ovú skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, mono- alebo d i(n i žš í a 1ky1)karbamoy1ovú skupinu, mono- alebo d ihydroxy(n ižší a 1ky1)karbamoy1ovú skupinu, ha 1ogén(n ižší alkyl)ovú skupinu, ako tri f 1uórmety1 ovú skupinu, kyano-skupinu alebo/a nitro-skunu, najmä fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe para jednou z uvedených skupín, a arylovú skupinu, ktorá

1 obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a je nesubstituovariá alebo jeden alebo viackrát, výhodne jeden, substituovaná substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metylovú skupinu, halogén(nižší a 1 k y 1 )o v ú skupinu, ako chlór- alebo brómmetylovú skupinu, atóm halogénu, napríklad atóm fluóru alebo atóm chlóru, hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, ako metoxy-skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, karboxylovú skupinu, (nižší alkyl)oxykarbonylovú skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, karbamoylovú s k u pinu, mono- alebo di(nižší a 1 k.y 1 ) karbamoy 1 ovú skúpi alebo d i h y d r o x y(nižší alkyl)karbamoylovú skupinu a 1 k y 1)o v ú skupinu, i ž š í a 1 k. y 1) o v ú významy, ktoré skupinu tvoriacu najmä heterocyklylme zvyšok viazaný piper idinometylovú

- ( n i ž š í alkyl)karbamoylovú ako trifluórmetylovú skupinu, bo 1 nu, monoha 1 ogénnu, hetev ktorej uvedené c,

J skúpi heterocyklylový i e pre heteroalkanoylovej ktorej je h e a t ó m dusíka, n - 1 - y 1 m e t y 1 o v ú skupinu, ako

- ( n i ž š í ej skúpi cez kruhový skupinu, p i p e r a z í alkyl)piperazín-1-ylmetylovú (nižší r o c y k 1 y 1 ( zvyšok má cyk1 y 1ovú skupiny, terocyk 1 y 1ový napríklad skupinu,

4-metyl- alebo 4-ety 1 p i perazí n-1-y 1 mety 1ovú skupinu, alkan)oylpiperazín-1-ylmetalovú skupinu, ako 4-acetylpiperazí n-1-yImeta1ovú skupinu, morfo 1 inometyIovú skupinu alebo tiomorfolinometylovú skupinu, kyano-skupinu alebo/a nitro-skupinu, výhodne odpovedajúcim spôsobom substituovanú alebo 1- alebo 2-naftylovú skupinu, substituentov aminokarbonylového skupinu, najmä am inokarbony 1 ovú alkyl)aminokarbonylovú dietylaminokarbonylovú karbonylovú skupinu, v vaný skupinu skupinu ktorej pr zvyšku skupinu, ako čom môže fenylovú skupinu najviac jeden zo znamenať arylovú mono- alebo d i(n i ž š í N - m e t y 1 - ,

J alebo f e n y 1 ( n i ž š í je fenylový zvyšok alebo substituovaný skupinami uvedenými

N-ety1, N, Nalkyl)am i nonesubstituou definície ary 1 ovej skupiny, napríklad substituovaný substituentami zvolenými napríklad ako chlór skupinu, chlóru, skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, (nižší alkyl) o v ú skupinu, nu alebo trifluórmetylovú atóm fluóru alebo atóm z množiny zahrňujúcej metylovú skupinu, halogén

- alebo brómmetylovú skúp atóm halogénu, napríklad hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, ako metoxykarbonylovú skupinu alebo/a kyano-skupinu, výhodne substituovaný týchto skupín, v polohe para až tromi substituentami nezávisle zvolenými z jedným z týchto substituentov, napríklad je tomu v Ν-benzyl-, N-(4-f I uórbenzy I)-, N-(4-1 r í f I u ó r m e t y Ibenzy l) - alebo najmä ako

J

N-(4-chíórbenzyl-, kyanobenzy I jarnínokarbony lovej skupine, obzvlášť výhodne karbony lovú skúp i nu skupinou, napríklad ako N-m e t y í - alebo n y I ( n i ž š í zvyšok nesubstituovaný alebo u definície arylovej skupiny tuentami zvolenými z množiny nu, ako metylovú skupinu, ha substituovanú na atóme dusi’ka skupinu,

N- ( 4aminoen jednou skupinu, alebo f ektorej je skupinami fény I o v ý uvedenými

N-(nižší a I k y I)am í n o k a r bonylovú

N-etylaminokarbony lovú a I ky I ') am i nokar bony lovú skupinu,v substituovaný napríklad substituovaný s u b s t í zahrňujúcej nižšiu alkylovú s k u pilo g é n ( m ž š í alkyl)ovú skupinu, ako chlór- alebo brómmetylovú skupinu, alebo trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, ako atóm fluóru alebo atóm chlóru, hydro xy-skupínu, nižšiu alkoxy-skupinu, ako metoxy-skupinu, karboxylovú skupinu alebo/a kyano-skupí n u, výhodne substituovaný najviac tromi substituentami nezávisle zvolenými z týchto skupín, najmä jedným z týchto substituentov, napríklad v polohe para, ako je tomu v Ν-benzyl-, N-(4-f I uórbenzy I)-, N-(4-chíórb e n z y l ) - , N-(4-trifluórmetylbenzyl)- alebo N-(4-kyanobenzy'l)aminokarnonylovej skupine.

Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rt znamená nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkanoylovú skupinu, nižšiu alkenoylovu skupinu alebo nižšiu a I k í n o y lovú skupinu, ktorých substituenty sú tvorené jednou alebo niekoľkými skupinami, výhodne najviac tromi skupinami, najmä jednou skupinou, zvolenou z množiny zahrňujúcej hydroxy- skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, f' enoxy-skup i nu , naf toxy-skup í nu , (nižší a Ί kan)oy1oxy-s k up i nu, fény 1 (n i ž š í a 1kan)oy I oxy-s k up í nu, ako benzoy1oxy-skupinu alebo fény 1acety1oxy-skupinu, atóm halogénu, ako atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, najmä atóm fluóru alebo atóm chlóru, karboxylovú skupinu, (nižší alkoxyjkarbonylovu skupinu, fenyl (nižší a 1kox y)karbonylovú skupinu, ako benzyloxykarbony 1ovú skupinu, karbamoylovú skupinu, (nižší a 1 ky 1 ') karbamoy lovú skupinu, hydroxy(nižší a ikyí)karPamoy1ovú skupinu, di(nižší a 1ky1)karbamoy43 lovú skupinu, b i s/hydroxy(n i ž š í a iky1)/karbamoy1ovú skupinu, karbamoylovú skupinu, ktorej atóm dusíka ja súčasťou 5- až /členného heterocyk 11 ckého kruhu, ktorý môže ešte obsahovať ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka a atóm dusíka substituovaný nižšou alkylovou skupinou, ako metylovou skupinou alebo etylovou skupinou, napríklad pyrrolidinokarbonylovú skupinu, morfolinokarbonylovú skupinu, 11omorťo1 inokarbony 1 ovú skupinu, piperidín-1-ylkarbonylovú skupinu, piperazín-1-ylkarbonylovú skupinu alebo 4—(nižší alkyl)piperazín-l-ylkarbonylovú skupinu, ako 4-metylpiperazín-i-ylkarbonylovú skupinu, kyano-skupinu, o x o skupinu, cykloalkyl ovú skupinu, napríklad cykloalkyl ovú nu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, ako cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo b í c y k 1 o a 1 k y 1 o v ú obsahujucu δ až 1 z skupinu, e n dobi c y k lo/z.z.z/okt-z-ylovú skúp ίε k u p i c y k i o skupinu, napríklad bicyk.loatómov uhlíka, ako dekaalebo exo-2-norbornylovú alebo bicykloskupinu, naprí κι 4 atómov uhlíka,

1- alebo z-adamanty1ovú skupinu, cyk1oa1keny1ovú skupinu, skupinu nu, cyklobutylovú h e x y 1 o v ú skupinu, alkylovú skupinu hydronaft-2-ylovú skupinu, /3.3.1/non-9-ylovú skupinu, t r i cy k 1 oa 1 ky 1 ov ú lad tricykloalkylovú skupinu obsahujúcu 9 až ako napríklad cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 8 atómov uhlíka, ako 1-cyklohexenylovú skupinu alebo 1,4-cyklohexadienylovú skupinu, bicykloalkenylovú skupinu, napríklad 5-norbornen-2-ylovú skupinu alebo b i cy k 1 o/2.z.2/o k te n-z-y 1ovú skupinu, heterocyk 1 y 1ovú skupinu, ktorá výhodne znamená nasýtený, čias točne nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý sa vyskytuje ako takýalebo v jednoduchej b e n z - , cyklopenta-, cyklohexa- alebo cyk1ohepta-ane1ovanej forme, ktorý obsahuje najviac štyri heteroatómy zvolené z množiny zahrňujúcej a t. ó m dusíka, atóm síry alebo/a atóm kyslíka, výhodne 1 alebo z z uvedených heteroatómov, a b až 7 kruhových atómov, a ktorý je nesubst í tuovaný alebo substituovaný najma substituentami zvolenými z množi ny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupínu, ťeny 1 (n i ž š í alkoxyj-skupinu, ako benzy 1 oxy-skupinu, hydroxy(n ižší alkyljovú skupinu, ako hydroxymetylovú skupinu, atóm halogénu, kyano-skupinu alebo/a triťluórmetylovú skupinu, napríklad pyrrolylovú skupinu, 2 , 5-d i 44 hydropyrrolylovú skupinu, furanylovu skupinu, t i e n y 1 o v ú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, cy k 1ohepta/b/py r r o 1 y 1 ovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, i m i d a z o 1 i d i n y '1 o v ú skupinu, pyrazoliny’lovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, triazolylovú skupinu, ako 1,2,3-, 1,2,4- alebo

1,3,4-triazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, ako ialebo 2-tetrazolylovú skupinu, tetrahydrooxazolylovú skupinu, tetrahydroizoxazolylovú skupinu, tetrahydrotiazolylovú skupinu, tetrahydroizotiazolylovú skupinu, indolyl ov ú skupinu, i z οι n d o 1 y 1 o v ú skupinu, chinolylovú benzimidazolylovú skupinu, , pyrimidinylovú piperazín-i-ylovú skupinu,

S,S-dioxotiomorfolinovú skupinu ,2,3,4-tetrachinolylovú skupinu alebo 2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, pr sú nesubstituované alebo substituované vyššie uvedeným najma substituované suDst žiny zanrriujucej nižšiu alkylovú (nižší alkyl)piperazín-i-ylovej skúp 4-etylpiperazín-i-ylovej skupine, n ako je to v 4-(nižší a 1kan)oy1 p i perazínv 4-acety1 p i perazí n-i-y 1 ovej skupine, ovú skupinu, karbonylovej atómov uhlíka n u , d y 1 o v ú skupinu nu , i i novu alebo alebo skupinu ,3,4-tetrachinolylovú skupiny spôsobom, ako je to ako 1 - alebo alebo y 1 ovú y 1 o v u jeden tam i skupinu, izochinolylovú benzoturanylovú skupinu skupinu, p i p e r i d m o r ť o 1 i n o v ú skúp skupinu ne, ako pyr ιέ k u p i ny1ovú n u, tiomorfo, 2-dihydro,2-dihydroč o m uvedené v 4 - rn e t y žšiu alkanoylovú

-y 1 o v e j skúp a hydroxy(nižší zvolenými z m n oako je to v 41- alebo skupinu, ne, ako alkyl)napríklad v b-hydroxymetylťuran-2-ylarylovu skupinu obsahujúcu 6 až 12 fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, skupinu, indanylovú skupinu, ako 1indenylovú skupinu, ako i n d e n- 1fluorenylovú skupinu, ako fluorenyl-9arylová skupinu je nesuostituovaná alebo výhodne jeden, substituovaná substituenskup i ne , a napríklad 2-naftylovú

2-indanylovú skupinu, skupinu, alebo skupinu, pričom alebo viackrát, zvolenými napríklad z množiny zahrnujúcej nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metylovú skupinu, ha 1ogén(n i ž š í alkyl)ovú skupinu, ako chlór- alebo brómmetylovú skupinu, atóm halogénu, napríklad atóm fluóru alebo chlóru, nydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, ako metoxy-skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, karboxylovú skupinu, (nižší a 1 k y 1)oxy karbo n y 1 ov ú skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, karbamoylovú

4b skupinu, mono- alebo di( nižší a 1 k y 1 ') kar b am o y 1 ovú skupinu, mono- alebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovú skupinu, halog é n(n í ž š í a 1 k y 1 j o v ú s kupinu, ako trifluórmetylovú skupinu, heterocyi<lyi( nižší a i k y i j o v ú skupinu, v ktorej neterocykly ový zvyšok má vyššie uvedený význam, najma heterocyklylmetylovu skupinu, v ktorej je heterocyk 1 y 1ový zvyšok viazaný cez kruhový atóm dusíka, piperazín-l-ylmetylovú napríklad p i per i d i nornety 1 ovú skupinu, skupinu, 4-(nižší alkyljpiperazín-i y1 mety 1ovú skupinu, ako 4-metyl- alebo 4-etylpiperazín-l-ylmetylovú skupinu, 4-(nižší alkan)oylpiperazín-i-ylmetylovú skupinu, ako 4-acetylpiperazín-i-ylmetylovú skupinu, morť o 1 i nometylov ú skupinu alebo tiomorfolinometylovú skupinu, kyanoskupinu alebo/a nitro-skupinu, najma fenylovú skupinu, ktorá je v polohe para substituovaná jednou z uvedených skupín, (nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, napríklad metoxy - , etoxy alebo terc, (nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, ako terc.butox y k a r b o n y 1 o v ú skupinu, z - h a Ί o g é n (n i ž š i alkoxyjkarbonylovú skupinu, napríklad z-chlór-, z-bróm-, z- j ó d- alebo z , z , z -1 r i chlóretoxykarbonylovú skupinu, aryl(nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, napríklad arylmetoxykarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a je nesubstituovaný alebo jeden alebo viackrát, výhodne jeden krát substituovaný substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej nižšiu skupinu, napríklad metylovu skupinu, ha1ogén(nižší skupinu, ako chlór- alebo brómmetylovú skupinu, atóm napríklad atóm fluóru nižšiu a 1koxy skupinu, kar boxy i ovú t e n y 1 (n i ž š í mono- alebo alkylovú alkylj o v ú halogénu, skupinu, alkanjoyloxy-skupinu karbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu skupinu, mono- alebo pinu, halogén(nižší alebo atóm cnlóru, hydroxyako metoxy-skupinu, (nižší skupinu, (nižší a 1 k y 1 j o x y alkoxyjkarbonylovú skupinu, di(nižší alkyijkarbamoylovú dihydroxy(nižší a Ikylj karbamoylovú s k u alkyljovu skupinu, ako trifluórmetylovú skupinu, heterocyk 1 y 1 (n ižší alkyljpvu rocyklylový zvyšok má významy, ktoré pre heterocyklylovú skupinu tvoriacu skupinu, v ktorej heteb o 1 i už uvedené vyššie substituent nižšej a 1 k a noylovej skupiny, najma heterocyklylmetylovú skupinu, v ktorej je heterocyklylový zvyšok viazaný cez kruhový atóm dusíka, napríklad p i per i d ínornety1ovú skupinu, p i perazí n-1-y 1 mety 1ovú alkyl)p i perazí n-i-ylmetylovú 4-etylpiperaz í n-1-y 1metylovú skupinu, mor f o 1 i nometylovú kyano-skupinu alebo/a alebo ľ-naftylovú fénylovú skupinu, substituentami skupinu, napríklad skupinu, nižšiu e t o x y - s k u p i n u atóm halogénu, atóm brómu, alebo/a alkoxyjkarbonylovú skupinu, ako

4-metoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, d i f e n y 1(n i ž š í difenylmetoxykarbonylovú skupinu, alkoxyjkarbonylovú skupinu, skupinu, ktoré boli už skupinu, 4—(nižší

4-mety1- alebo alkan)oylpiperazín-i-ylmety1ovú z íη-1-ylmetylovú skupinu, morfolínometylovú skupinu najma fenylovú skupinu nylovú skupinu alebo viackrát substituovaná nižšiu alkylovú terc.buty1ovú metoxy-skupi n u hydroxy-skup i nu, chlóru a 1 ebo ť e n y 1 ( n i ž š í lovú skupinu benzyloxykarbonylovú v ú skupinu, ako x y f e n y 1jmetoxykarbonylovú pinu alebo f 1 u o r e n y 1 ( n i ž š í fluorenylmetoxykarbonylovú (nižší alkoxyjkarbonylovú zvyšok má významy, skupinu tvor iacu napríklad ľ- , -3- alebo kar bony 1ovú množiny kyse 1 i nu 3aminopentanovú, pentanovú, kyselinu 5 norleucín, serí n tenylalanín, t y r o s í n , 4-karboxyfenylalanín, nafty 1 a 1aní n, cyk 1 onexy1 a 1aní n, kyselinu asparágovú, asparagín, amid kyseliny aminomalonovej, histidín, arginín, lysín, substituent nižšej furan-z-ylmetoxykarbonylovú

-4-yImetoxykarbonylovú skupinu viazaný radikál zahrňujúcej glycin, alanín, am inornas 1 ovú, kyselinu 4kyselinu 4-aminopentanovú, kyselinu 3-aminohexanovú, kyselinu aminohexanovú, val í n, norvalín, nomoserín, treonín, 4-aminofenylalanín, beta-fenylserín, skupinu, ako skupinu, 4—(nižší ako 4-acety1 p i peraskupinu alebo t i o nitro-skupinu skupinu, fluorektorá je jeden alebo z množiny zahrňujúcej metylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu, napríklad alebo terc.butoxy-skupinu, napríklad atóm fluóru, atóm nitro-skupinu, napríklad benzyloxykarbonyskupinu, 4-nitroa 1 k o x y j k a r b o n y 1 o skupinu, di-(4-metot r 11 y 1 o x y k a r b o n y 1 o v ú s k u skupinu, ako θά lebo d^:alej neterocykly! v ktorej neterocyklylový uvedené pre heterocyklylovú a 1 k a n o y i o v e j skupiny, skupinu alebo p y r i d í n skupinu, alebo cez alfaaminokyseliny zvolenej z kyselinu z-aminomaslovú, am inornas1ovú, kyselinu 3kyse 1 i nu 5-ami no4-aminonexanovú, e u c í n , i z o 1 e u c í n , met i oní n, cysteín, 4-chlórfenylalanín, fenylglycín, a 1 f acyklohexylglycín, tryptofan, kyselinu aminomalonovú, m o noky s e 1 i n u glutamovú, glutamín, delta-hydroxylysín, orní tí n, i

kyselinu 3-amínopropanovú, kyselinu alfa,gama-diaminomaslovú a kyselinu a 1 f a,beta-di am inopropionovú , obzvlášť výhodne zvyšok alifatickej aminokyseliny zvolený z množiny zahrňujúcej aianin, val in, norvalin, ieucin, kyselinu 3-aminopr opionovú, kyselinu 2-aminomas1 ovú, kyselinu 3-aminomas 1 ovú, kyselinu 4aminomas1ovú, kyselinu 3-arn i nopentanovú , kyselinu 4-aminopentanovú, kyselinu 5-aminopentanovú, kyselinu 3-aminohexanovú, kyselinu 4-aminohexanovú, kyselinu 5-aminohexanovú a izoleucin, alebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrňujúcej glycin, asparagin, g 1 u t a m i n , metionin, lysín, a fenyl a lani n, pričom každá z menovaných aminokyselín (okrem prípadov, keď nie je prítomný žiadny asymetrický uhli k, ako je to napríklad u glycínu) môže byť vo forme U,L alebo (U,L), výhodne vo forme L, a 1 fa-amino-skupi na v prípade, že je prítomná, je nesubstituovaná alebo jeden alebo dvakrát N-alkylovaná skupinami zvolenými z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, ako metylovú skupinu, n-propylovú skupinu alebo n - b u r, ylovú skupinu, am inodi(n i ž š i alkyl)ovú skupinu, ako 3-aminopropylovú skupinu, fenyl- alebo naft y 1 am i no(n i ž š í alkyljovú skupinu, ako 3fenylaminopropylovú skupinu, fenyl(nižší alkyljovú skupinu, ako benzylovú skupinu, difenyl metylovú skupinu, t r i t y 1 o v ú skupinu a lebo/a heterocyklyl (nižší alkyl)ovú skupinu, v ktorej má neterocyk 1 y 1ový zvyšok významy, ktoré boli už uvedené vyššie pre substituovanú nižšiu alkanoylovú skupinu

Kí, najma heterocyklylmetylovú skupinu, napríklad furan (nižší alkyl)ovú skupinu, ako 2-fu r y 1 met y 1 ov ú skupinu, tieny1(n i žš í a 1ky1)ovú skupinu, ako tienylmetylovú skupinu, alebo z -, 3- alebo 4-pyridyl (nižší a 1 k y l ) o v ú skupinu, ako 2-, 3- alebo 4-pyr idy1 mety 1ovú skupinu, alebo/a N-acylovaná napríklad nesubstituovanými alebo substituovanými nižšími a 1kanoy1ovými zvyškami, uvedenými vyššie u definície Kí, predovšetkým skupinami z množiny zahrňujúcej acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, pivaloylovú skupinu, heterocyklyl(nižší alkanjoylovú skupinu, ktorá bola už definovaná vyššie pre substituovanú nižšiu alkanoylovú skupinu, napríklad furan2-ylkarbonylovú skupinu, 5-hydroxymetylfuran-2-ylkarbony1ovú

4« skupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridy1 kar bony 1ovú skupinu, morfolinokarbonylovú skupinu, tiomortolinokarbonylovú skupinu, indolylacetylovú skupinu alebo benzofuranylacetylovu skupinu, ar y 1 (nižší alkanjoylovú skupinu, ako benzoylovú skupinu alebo fenylacetylovú skupinu, (nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, ako terc.butoxykar bony 1 ovú skupinu, alebo a r y 1 ( n i ž š í alkoxy)karbonylovú skupinu, ktorá bola už definovaná vyššie, napríklad fenyl(nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, ako benzyloxykarbonylovú skupinu, karboxylová skupina bočného reťazca je voľnou skupinou alebo sa vyskytuje ako (nižší alkyljesterová skupina, ako m e t o x y karoonylová skupina alebo terc.butoxykarbonylová skupina, ako aryl(nižší alkyljesterová skupina, v ktorej aryl znamená f e n y 1 o v ú skupinu, 4-nitrofenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fluorenylovú skupinu alebo bifenylylovú skupinu, napríklad ako 4-nitrofenyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina alebo 9-fluorenylmetoxykarbonylová skupina, ako karbamoylová skupina, ako (nižší alkyljkarbamoylová skupina, ako mety 1 karbamoy1ová skupina, ako d i(n i ž š í a 1 k y 1)karbamoy1 ová skupina, ako dimety1 karbamoy1ová skupina, ako mono- alebo d i/hydroxy(nižší a 1ky 1)karbamoy1ová skupina, ako hydroxymety1karbamoylová skupina alebo di(hydroxymetyl)karbamoylová skupina alebo ako mono- alebo d i /kar boxy ( n i ž š í alkyljkarbamoylová skupina, ako karboxymetylkarbamoylová skupina alebo d i (karboxymetyljkarbamoylová skupina, amino-skupína bočného reťazca, ktorá sa nenachádza v polohe alfa, je voľnou skupinou alebo sa vyskytuje ako mono- alebo di(nižší a 1ky1)am i no-s kupi na, ako n-buty 1 am ino-skupi na alebo dimetylamíno-skupina, ako (nižší alkanjoylamino-skupína, ako acetylamino-skupina alebo pivaloylamino-skupina, ako amino(nižší alkanjoylamino-skupina, ako 3-amíno-3,3-dimetylpropionyloamino-skupina, ako ar y 1(n í žš í alkanjoylamino skupina, v ktorej arylový zvyšok obsahuje ti až 14 atómov uhlíka, znamená napríklad fény 1ovú skupinu, naftylovú skupinu alebo fluorenylovú skupinu a je nesubstituovaná alebo substituovaná nižšou alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou , nižšou a 1koxy-skupinou,

9 karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alebo sulf amoylovou skupinou, ako 4-hydroxyfenylbutyrylová skupina ako (nižší alkoxyjkarbonylaminová skupina, ako terc.butoxykarbonylamí nová skupina, ako ary 1metoxykar bony 1 am i nová skupina, v ktorej ary lovy zvyšok obsahuje b až atómov uhlíka, ako benz y 1oxykar bony 1 am i nová skupina metoxykarbony1 am i nová skupina, ako skupina, mortolinokarbonylová skupina, alebo ako 9-fluorenylpiperidyl-i-karbonylová t i o m o r f o 1inokarbonylová skupina alebo ako s,S-dioxotiomor rolinokarbonylová skupina, a 1 e b o/a nydroxy-skupína bočného reťazca je voľnou skupinou alebo sa vyskytuje ako nižšia alkoxy-skupina, ako metoxy-skupina alebo terc.butoxy-skupina, ako fenyl (nižší a 1 k o x y) - s k u p í n a , ako benzyloxy-skupina, ako (nižší alkanjoyloxy-skupina, ako a c etoxy-skupina, alebo ako (nižší alkyljoxykarbonyloxy-skupina, napríklad terc.butoxykar bony 1 o x y-s k upína, a soli týchto zlúčenín, najma ich farmaceutický použiteľné soli.

Ďalej môžu byť tiež výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca a ich soli, v ktorých

Kí znamená am inokarbony l ovú skupinu alebo aminokarbonylový zvyšok, v ktorom amino--skupina nesie i alebo z substituenty, ktoré sú nezávisle zvolené z množiny zahrňujúcej nesubstituovanú nižšiu alkylovú skupinu, substi tuovanú nižšiu alkylovú skupinu, ktorej substituenty sú zvolené z množiny zahrňujúcej hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, tenoxy-skupinu, naftoxy-skupinu, (nižší alkanjoylo xy-skupinu, fenyl(nižší a.1 kan )oy 1 oxy-skup i nu , ako benzoyloxyskupinu alebo fénylacety 1 oxy-skupinu, atóm halogénu, ako atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, najmä atóm fluóru alebo atóm chlóru, karboxylovú skupinu, (nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, ťenyl(nižši a 1koxy)kar bony 1 ovú skupinu, ako benzy1oxykarbony 1 ovú skupinu, karbamoylovú skupinu, (nižší a 1 k y 1)karbamoy 1 ov ú skupinu, hyd roxy(n i ž š í alky'ljkarbamoylovú skupinu, d i(n i ž š í a 1ky1)karbamoy 1 ovú skupinu, bis/hydr oxy ( n i žš í a 1 ky 1 ')/kar bamoy 1 ovú skupinu, kyano-skup i nu , oxo-skupinua arylovú skupinu obsahujúcu b až iľ atómov uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovu skupinu, ako i- alebo ľ skupinu, i n d a n y 1 o v ú skúp nu, indenylovú skupinu, f 1 u o r e n y 1 o v ú pričom arylová skúpi viackrát, výhodne alkylovou skupinou, šou a 1 ky 1 ) ovou skúp napríklad naf ty 1ovú lovú skúp alebo nu, ako 1 - alebo ľ-indanyako inden-i-ylovú skupinu, fluorenyl-9-ylovú skupinu, alebo jeden alebo jeden, substituovaná napríklad nižšou napríklad metylovou skupinou, halogén(nižn o u, ako chlór- alebo brómmetylovou skupinou, atómom halogénu, napríklad atómom fluóru alebo chlóru, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, ako skupinou, (nižší alkanjoyloxy-skupinou, karboxylovou (nižší alkyl)oxv karbonyl ovou skupinou, skupinou, karbamoylovou j karbamoy1ovou skupinou )karbamoy1ovou skupinou , ako t r i f 1 u ó r m e t y 1 o v o u skupinu, aKo na je nesubstituovaná substituovaná atómom metoxyskúpif e n y 1 ( n i ž š í skupinou, m o n om o n o- alebo d i halogén(nižší skupinou, kyanoktorá nou , alkoxyjkarbonylovou alebo d i(nižší alkyl hydroxy(nižší alkyl a 1 k y 1)o v o u skupinou skupinou a lebo/a nitro-skupinou, najma fenylovú skupinu, je v polohe para substituovaná jednou z uvedených skupín, najma nesubstituovanú nižšiu alkylovú skupinu, skupinu alebo etylovú skupinu, a obsahuje e až 14 atómov uhlíka a jeden alebo viackrát, výhodne jeden, ako metylovú arylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metylovú skupinu, na 1 ogén(n i ž š í alkyljovú skupinu, ako chlór- alebo brómmetylovú skupinu, atóm halogénu, napríklad atóm fluóru alebo atóm chlóru, hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, ako metoxy-skupinu, (nižší alkanjoy1 o x y- skupinu, karboxylovú skupinu, (nižší alkyl)o x y k a r b o n y lovú skupinu, fenyl (nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, k a r b a moylovú skupinu, mono- alebo di(nižši a 1 ky1)karbamoy1ovú skupinu, mono- alebo d ihydroxy(n i ž š í a 1ky1)karbamoy1ovú skupinu, halogén(nižší alkyljovú skupinu, ako tri f 1uórmety 1 ovú skupinu, heterocyklyl (nižší alkyljovú skupinu., v ktorej heterocyklyl.ový zvyšok má významy, ktoré boli už uvedené vyššie pre neterocyklylovú skupinu tvoriacu substituent nižšej alkanoylovej skupiny, najmä heterocyklylmetylovú skupinu, v ktorej je heterocyk1 y 1 ový zvyšok viazaný cez kruhový atóm dusíka, napríklad piperidinometylovú skupinu, piperazín-i-ylmetylovú b 1 skupinu, 4-(nižší a 1 ky 1) p i per az í n-1-y 1 rnety 1 o vú skupinu, ako

4-mety 1 - alebo 4-etylpiperazín-i-ylmetylovú skupinu, 4-(n i žs í alkanjoylpiperazín-i-ylmetylovú skupinu, ako 4-acetyipi perazí n-i-y 1 met y 1 ovú skupinu, mor r o 1 inomety1ovú skupinu, alebo t iomorf o 1 inomety1ovú skupinu, kyano-skupinu alebo/a nitro-skupinu, výhodne odpovedajúcim spôsobom substituovanú tenylovú skupinu alebo 1- alebo z-naftylovú skupinu, pričom najviac jeden z uvedených substituentov aminokarbonylového zvyšku môže znamenať arylovú skupinu, najmä aminokarbonylovú skupinu, mono- alebo d i(n i ž š i a ikyΊ)am inokarbony iovú skupinu, ako Ν-metyl-, N - e t y 1 - , Ν,Ν-dimetyi- alebo N,N-dietyli<arbonylovú skupinu, alebo fenyl(nižší alkyl)aminokarbonylovú skupi nu, v ktorej je f e n y 1 o v ý zvyšok nesubstituovaný a 1 e d o substi tuovaný skupinami, uvedenými u definície arylovej skupiny, napríklad substituovaný nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, h a 1 o g é n(nižší a Ί k y Ί ) o v o u skupinou, ako chlór- alebo brómmetylovou skupinou, alebo trifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, napríklad atómom fluóru alebo atómom chlóru, nydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, ako metoxy-skupinou, karboxylovou skupinou a lebo/'a kyano-skupinou, výhodne substituovaný najviac tromi substituentami nezávisle zvolenými z týchto skupín, najma substituovaný jednou z týchto skupín, napríklad v polohe para, ako je to v N-benzyl-, N - (4 fluórbenzyl)-, N-(4-chlórbenzyl)-, N-(4-1 r i fluór metyljbenzyl)alebo N-(4-kyanobenzy 1 )am inokarbony 1 ovej skupine, obzvlášť výhodne aminokarbonylovú skupinu substituovanú na atóme dusíka len jedným zvyškom, napríklad N-(nižší alkyljaminokarbonylovú skupinu, ako N-metyl- alebo N-etylaminokarbonylovú skupinu, alebo fenyl(nižší a 1 ky 1)am inokarbony 1 ovú skupinu, v ktorej je f e n y 1 o v ý zvyšok nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami uvedenými u definície arylovej skupiny, napríklad substituovaný nižšou alkylovou skupinou, ako metylovou skupinou, nalogén(nížší alkyljovou skupinou, ako chlór- alebo brómmety1ovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, ako atómom fluóru alebo atómom chlóru, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, ako metoxy-skupinou, karboxylovou skupinou alebo/a kyano-skupinou, výhodne substituovaný najviac tromi substituentami nezávisle zvolenými z týcnto skupín, najmä substituovaný jednou z týchto skupín, napríklad v polone para, ako je to v Ν-benzyl-, N-(4-fluórbenzyl)-, N-(4-chlórbenzyl)-, i\i-(4-trifluórmetylbenzy'i)- alebo N-(4-kyanobenzy1)aminokarbonylovej skupine.

výraznejšie výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom Kí znamená oktanoylovú skupinu, dekanoylovú skupinu, dodekanoy'iovú skupinu, palmitoylovú skupinu, nesubstituovanú nižšiu alkanoylovú skupinu, substituovanú nižšiu alkanoylovú skupinu, ktorej substituenty sú tvorené jed n o u alebo až tromi skupinami, najma jednou skupinou alebo ďalej dvomi skupinami, zvolenými z množiny zahrňujúcej hydroxy-skupinu, nižšiu a 1 k o x y- s k u p i n u , (nižší a 1 k o x y)(n i ž š i a 1 k o x y ) - s k u p í n u, (nižší a 1 k o x y)(n i ž š í alkoxy)(nižší alkoxyj-skupinu, fenoxy-skupinu.

naftoxy-skupinu, f e n y 1 (n i ž š í alkoxyj-sKupinu, 2-halogén(nižší u alkanjoylovú s k u p i n u, ako 2-chlóracetylovú skupinu, amino-, (nižší a 1ky1)am inoalebo d i(n i ž š í a 1 k y 1 ) a m i n o(nižší' a'ikoxy)-2-(nižší alkanjoylovú skupinu, ako d imetylamino(nižší alkoxyjacetyIovú skupinu, amino-, (nižší alkyljaminoalebo d i (nižší alkyl) am ino( nižší alkoxy)(nižší a'lkoxy)-2 (nižší alkanjoylovú skupinu, ako dimetylarnino-/2-(nižší alkoxyjetoxy/acetylovú skupinu, (nižší alkanjoyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkanjoyloxy-skupinu, ako benzoyloxy-skupinu alebo fenylacetyloxy-skupinu, atóm halogénu, ako atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, najma atóm fluóru alebo atóm chlóru, karboxylovú skupinu, (nižší a’lkoxyjkarbo nylo.vú skupinu, fenyl (nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, ako benzyloxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, (nižší a 1ky1)karbamoy1ovú skupinu, hydroxy(n ižší a 1ky1)karoamoy 1 ovú bis/hydroxyoxo-skupiuhlíka, ako uhlíka, ako nu, cykloalkylovú cyklopropylovú skupinu alebo skupinu, di(nižší a 1ky1)karbamoy Iovú skupinu, (nižší a 1ky1)karbamoy1ovú skupinu, kyano-skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú cyklohexylovú skupinu, cyk 1 oa 1 ken y 1 ov ú skupinu obsahujúcu 4 až 8 atómov uhlíka, ako i-cyklohexenylovu skupinu alebo í,4-cyk1onexadieny1ovú skupinu, pyrroiylovú skupinu,

3

2,5-dihyďropyrrolylovú skupinu, turanylovú s i< upi n u, t i e n y 1 o v ú skupinu, tetrahydrofurány lovu skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, imiaazolylovú skupinu, i m i d a z o 1 i d i n y 1 o v ú skupinu, p y r a z o lylovú skupinu, pyrazo1 i d iny1ovú skupinu, tetrahydrooxazo1ylovú skupinu, tetrahydroizoxazolylovú skupinu, tetranydrotiazolylovú skupinu, tetranydroizotiazolylovú skupinu, i n d o 1 y o v ú skupinu, i zo indo1 y 1 ovú skupinu, chinolylovú skupinu, izocnino1 y 1 o v ú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, pyridylovú skupinu, p y r i m i d i n y 1 o v ú skupinu, piperidinylovú skupinu, p i p e r a z í n - 1 - y Ϊ o v ú skupinu, morfolinovú skupinu, tiomorfolinovú skupinu, S,$-ďi o x o t i o m o r f o 1 i n o v ú skupinu, i,2dinydro- alebo 1,2,3,4-tetranydrochinolylovú skupinu alebo 1,2-dinydro- alebo 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, pričom uvedené neterocyKlické zvyšky sú nesubstituované alebo substituované nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou, nydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, fenyl(nižší alkoxyjskupinou, ako benzyloxy-skupinou, hydroxy(nižší a 1 k y 1)o v o u skupinou, ako nydroxymetylovou skupinou, atómom halogénu, kyano-skupinou alebo/a tri fluórmetylovou skupinou, najmä substituované nižšou alkylovou skupinou, ako je to v 4-(nižší a 1ky1)p i perazi n-1-y 1ovej skupine, ako v 4metyl alebo 4-etylpiperazin-l-ylovej skupine, nižšou alkanoylovou skupinou, napríklad v 4-(n i ž š í alkan)oylpíperazín-iylovej skupine, ako v 4-acetylpiperazín-i-ylovej skupine, alebo hydroxy(nižší alkyljovou skupinou, napríklad v 6-nydroxymetylfuran-2-ylkarbonylovej skupine, a ary 1ovú skupinu zvolenú z množiny zahrňujúcej fény 1ovú skupinu, naftylovú sku pinu, ako 1- alebo 2-naftylovú skupinu, indanylovú skupinu, ako . 1- alebo 2-indanylovú skupinu, indenylovú skupinu, ako inden-1-ylovú skupinu, a fluorenylovú skupinu, ako tluorenyl

9-y 1 ovú skupinu, pričom tieto zvyšky sú nesubstituované alebo jeden alebo viackrát, výhodne jeden, substituované napríklad substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovu skupinu, napríklad metylovú ovú skupinu, ako chlór- alebo halogénu, napríklad atóm fluóru skupinu, nižšiu a 1 i<oxy-skup i nu , alkanjoyloxy-skupinu, karboxylovú skupinu, halogén(nižší alkyl)brómmety1ovú skupinu, atóm alebo atóm chlóru, hydroxyako metoxy-skupinu, (nižší skupinu, (nižší a 1 k y 1)o x y54 karbonylovú skupinu, fény 1(n i ž š i karbamoylovú skupinu mono- alebo alkoxy)karbonylovú skupinu, d i ( n i ž š i alkyl jkarbamoylovú skupinu, mono- alebo pinu, halogén(nižší d i hydroxy(n i ž š í a 1ky 1)karbamoylovú skualkyljovú skupinu, ako trif luórmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, piperazín-i-ylmetylovú skupinu, 4 - ( n i žš í alkyljpiperazíη-1-ylmetylovú skupinu, ako 4-mety 1 - alebo 4-etylpiperazín-1-ylmetylovú skupinu, 4 — (nižší a 1ky1)oy1 p i perazí n-1-y 1 mety 1ovú skupinu, ako 4-acety1 p i pera zín-i-ylmetylovú skupinu, mor fol inometylovú skupinu, tiomorfolínometylovú skupinu, kyano-skupínu a lebo/a nitro-skupínu, n a j m a t e n y i o v u skupinu, Ktorá je substituovaná v p o i o n e para jednou z uvedených skupín, alebo cez alfa-karbonylovú skupinu viazaný radikál aminokyseliny zvolenej z množiny zahrnujúcej glycín, alanín, kyselinu z-aminomas1 ovú, kyselinu 3-aminomaslovú, kyselinu 4-aminomas1ovú, kyselinu 3-aminopentanovú, kyselinu 4-aminopentanov ú , kyselinu 5-aminopentanovú, kyselinu

3-amínohexanovú, kyselinu 4nexanovú, val í n, norvalín, serí n, nomoserín, treonín, ty r osí n, 4-aminofeny 1 a 1 aní n , fenyla'ianín, beta-fenylserín, cyklonexylalanín, cyklonexylg ragovú, asparagín, kyselinu am ínoma1onovej, kyselinu am inohexanovu, kyselinu 5-amino1 e u c í n , i z o 1 e u c í n , n o r 1 e u c í n , m e t i o n i n , c y s t e í n , f e n y 1 a 1 a n í n , 4-chlórfenylalanín, 4-karboxyfenylglycín, alfa-naftylalanín, y c í n, tryptofan, kyselinu a s p a amínoma1 onovú, monoamid kyseliny glutamovú, glutamín, histidín, arginín, lysín, de1ta-nydroxy 1 ysín , ornitín, kyselinu 3-aminopropanovú, kyselinu a 1 f a,gama-dí am inomas1ovú a kyselinu alfa,beta-dí am inopropionovú , výhodne zvyšok alifatickej amíno-kyse1 í ny. zvolený z množiny zahrňujúcej alanín, val in, norvalín, kyse 1 i nu

3-aminopropíonovú, kyselinu ž-amínomas 1 ovú a alebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrňujúcej glycin, asparagín, glutamín, metionin, lysín a fenylalanín, ďalej tiež aminokyseliny zvolené z množiny zahrňujúcej kyseli nu 3-aminomas1ovú, kyselinu 4-aminomas1ovú , kyselinu 3-aminopentanovú, kyselinu 4-aminopentanovú, kyselinu 5-aminopentanovú, kyselinu 3-aminohexanovú, kyselinu 4-aminohexanovu a kyselinu 5-aminohexanovú, pričom vo všetkých prípadoch (okrem prípadov, keď chýba asymetrický uhlík, ako je to napríklad u glycínu) sa môže každá z uvedených aminokyselín nachádzať vo

5 forme u, L alebo (u,L), a 1 fa-amino-skupi na v prípade, že je prítomná, je nesubstituovaná alebo jeden alebo dvakrát N-alkylovaná skupinami zvolenými z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, ako metylovú skupinu, n-propylovú skupinu alebo n-butylovú skupinu, a m i n o(n i ž š í a 1 k y 1 ) o v ú skupinu, ako 3-aminopropylovú skupinu, fenyl- alebo naftylamino( nižší a 1 k y 1) o v ú skupinu·, ako 3 - f e n y 1 (n i ž š í alkyl)o v ú skupinu, metylovú skupinu, tritylovú skupinu, ako 2-ťurylmetylovú ako benzylovú skupinu, d i f e n y Ιέ k u p i n u , furan(nižší alkyl) o v ú skupinu, t i e n y 1(nižší alkyl)ovu skupinu, ako 2-tienylmetylovú skupinu, i m i d a z o 1 y 1 ( n i ž š í alkyl)ovú skupinu, ako i m idaz o 1-4-y 1met y 1 ov ú skupinu alebo/a 2 - , 3- alebo 4 - p y r i d y 1 (n i ž š í a 1 k y 1) o v ú skupinu, alebo/a Na c y i o v a n á nižšími a 1 k a n o y 1 o v ý m i zvyškami uvedenými vyššie u definície R i, predovšetkým skupinami zvolenými z množiny zahrňujúcej acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, pivaloylovú skupinu, furan-ž-ylkarbonylovú skupinu, 5-nydroxymetyl furan-ž-ylkarbonylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylkarbonylovú skupinu, morfolinokarbonylovú skupinu, tiomorfolinokarbonylovú skupinu, indolylacetylovú skupinu alebo benzofuranyl acetylovú skupinu, f e n y 1 ( n i ž š í alkanjoylovú skupinu, ako benzoylovú skupinu, alebo fenylacetylovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonyiovú skupinu, ako terc.butoxykarbonylovú skupinu, alebo fenyl(nižší a 1 koxy)kar bony 1ovú skupinu, ako benzyloxykarbonylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné soli.

becnéno

Ďalej môžu vzorca I byť výraznejšie výhodné a ich tiež zlúčeniny všeoznamená aminokarbon y 1 o v ú skupinu am inokarbony1ovú skupinu, skupinu, ako N-m e t y 1-, monosoli, v ktorých R1 alebo di(nižší alkyl)aminokarbonylovú

N-etyl- Ν,Ν-dimetyl- alebo Ν,Ν-díetylvýhodne mono(nižší alkyl)aminokarbonylovú skupinu alebo fenyl(nižší a I k y I ) am i no karbo n y 1 ovú skupinu, v ktorej je fenylový zvyšok nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami uvedenými u definície arylovej skupiny, napríklad substituovaný nižšou alkylovou skupinou,

- b 6 napríklad metylovou skupinou, h a 1 o g é n(n i ž š í a 1 k y 1)o v o u skupinou, ako chlór- alebo brómmety1 ovou skupinou alebo t rifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, napríklad atómom fluóru alebo atómom chlóru, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxyskupinou, ako metoxy-skupinou, karboxy-skupinou a lebo/a kyanoskupinou, výhodne substituovaný najviac tromi substituentami nezávisle zvolenými z týchto skupín, najmä jednou z týchto skupín, napríklad v polohe para, ako je tomu v Ν-benzyl-, N(4-fluórbenzyl)-, N-(4-chlórbenzyl)-, N-(4-trifluórmetylbenzy 1)- alebo N-(4-kyanobenzyl)aminokarbonylovej skupine.

výraznejšie výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R, znamená nesubstituovanú nižšiu alkanoylovú skupinu, substituovanú nižšiu alkanoylovú skupinu, ich s u b s 11 tuenty sú tvorené jednou až tromi skupinami, najmä jednou skupinou. zvolenými z množiny zahrňujúcej hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, fenoxy-skupinu, n a f t o x y - s k u p i n u , C n i ž š i alkanjoyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkanjoyloxy-skupínu, ako benzoyloxy-skupinu alebo fenylacetyloxy-skupinu, atóm halogénu, ako atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, najmä atóm fluóru alebo atóm chlóru, karboxylovú skupinu, (nižší a 1koxy)kar bony 1ovú skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, ako benzyloxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, (nižší a 1ky1)karbamoy1ovú skupinu, hydroxy( nižší alkyljkarbamoylovú skupinu, d i(n i ž š í alkyl)karbamoylovú skupinu, b i s/h ydroxy(n i ž š í a 1ky1)/karbamoy1ovú skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8. atómov uhlíka, ako cyk 1 opropy 1 ovú skupinu, cyk 1 obutý 1 ovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, cyk 1oa1keny1 ov ú skupinu obsahujúcu 4 až 8 atómov uhlíka, ako

1-cykonexenylovú skupinu alebo 1,4-cyklohexadienylovú skupinu, pyrrolylovú skupinu, ž,5-dinydropyrro1 y 1ovú skupinu, furanylovú skupinu, t i e n y 1 o v ú skupinu, tetranycírofuranylovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, imídazolylovú skupinu, imidazoliainylovú skupinu, pyrazo 1 iny1ovú skupinu, pyrazo1 i d iny1ovú skupinu, tetranydrooxazolylovú skupinu, tetrahydroizoxazolylovú skupinu, tetrahydrotiazolylovú skupinu, tetrahydroizotiazoly lovú skupinu, indolylovú skupinu, i zo índo1 y 1ovú skupinu, í

cninolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, piperídínylovú skupinu, skupinu, t i o m o r f o 1 p i n u , alebo i novú alebo p i n u , alebo ovou piperazín-1-ylovú skupinu, morfolinovú skupinu, S,S-dioxotiomorfo 1 i no v ú sku, 2,3,4-tetrahydroc'ninolylovú skupinu , 2,3,4-tetrahydroizochinolylovú s k u 1,ž-dinydro1,2 — d inyaropričom uvedené neterocyklické zvyšky sú nesubstituované substituované nižšou alkylovou skupinou, skupinou, nydroxy-skupi alkoxyj-skupinou, a 1 k y 1)o v o u skupinou, kyano-skup i substituované alebo nou , ako skupinou je to mety 1'1 o v o u ako nou nižšou aikanoynižšou alkoxylovou skupinou, benzyloxy-skupinou, h y d r o nydroxymetylovou skupinou, a lebo/a trif'iuórmetylovou nižšou alkylovou skupinou, ako alkyl)piperazín-1-ylovej skupine, ako v 4nižšou a 1 k a n o yako je to v 4—(nižší alkan)oylpiperazín-1ako v 4-acetylpiperazín-1-ylovej skupine, alkyljovou skupinou, ako je to napríklad f e n y 1 ( n i ž š i x y ( n i ž š í atómom halogénu, , najmä v 4—(nižší alebo 4-etylpiperazín-i-ylovej skupine, skupinou, skupine, y 1 ovej alebo hydroxy(nižší v 5-hydroxymetylfuran-ž-ylkarbonylovej skupine, a arylovú skupinu zvolenú z množiny zahrňujúcej fény 1ovú skupinu, naftylovú skupinu, ako 1- alebo 2-naftylovú skupinu, indanylovú skupinu, akp 1- alebo ž-indanylovú skupinu, indenylovú skupinu, ako inden-1-ylovú skupinu, a fluorenylovú skupinu, ako f 1uoren-9-y 1 ovú skupinu, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo jeden alebo viackrát, výhodne jeden, substituované substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metylovú skupinu, ha 1ogén(n i ž š í alkyljovú skupinu, ako chlór- alebo brómmetylovú skupinu, atóm halogénu, napríklad atóm fluóru alebo atóm chlóru, nydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, ako metoxy-skupinu, (nižší alkanjoyloxy-skupinu, karboxylovú skupinu, (nižší alkyijoxykarbonylovú skupinu, fenyl(nižší a 1koxy)karbony 1ovú skupinu, karbamoylovú skupinu, mono- alebo d i(nižší alkyljkarbamoylovú skupinu, mono- alebo dinydroxy(nižší ha 1 ogén(n ižší alkyljovú skupinu, nu, p i per i d inomety 1ovú skupinu, alkyljkarbamoylovú skupinu, ako trifluórmetylovú skupipiperaz í n- 1 -y 1metylovú skupinu, 4-(nižší a 1ky1 j p i perazí n-1-y Imety1ovú skupinu, ako 4-metyl- alebo 4-etylpiperazín-1-ylmetylovú skupinu, 4—(nižší alkan)oylpiperazíη-1-ylmetylovú skupinu, ako 4-acetylpiperazi n-1-yImety1ovú skupinu, mor f o 1 inomety1ovú skupinu, tiomorfolinometylovú skupinu, kyano-skupinu alebo/'a nitro-skupinu, najmä fenylovú skupinu, ktorá je v polohe para substituovaná jednou z uvedených skupín, alebo cez alfa-karbonylovú skupinu viazaný radikál aminokyseliny zvolenej z množiny zahrňujúcej glycín, a laní n, kyselinu 2-aminomaslovú, kyselinu 3-aminomaslovú, kyselinu 4-aminomas1ovú, kyselinu 3-aminopentanovú , kyselinu 4 am inopentanovú, kyselinu 5-aminopentanovú, kyselinu

3-aminonexanov u, Kyselinu 4-aminohexanovú , Kyselinu o-amino nexanovú, val i n, norvalín, serí n, nomoserín, treonín, tyrosin, 4-aminofenylalanín, fenylalanín, beta-feny 1 serí n , cyklohexylalanín, cyklonexylg rágovú, asparagin, kyselinu e u c í n , i z o 1 e u c í n , n o r 1 e u c í n , m e t i o n i n , c y s t e í n , fenylalanín,

4-cnlórfenylalanín, 4-karboxyf e n y 1 g 1 y c i n , a 1 f a - n a f t y 1 a 1 a n í n , 1 y c í n, tryptofan, kyselinu a s ρ a aminomalonovú, m o n o am i d kyseliny aminomalonovej, kyselinu glutamovú, glutam i n, h i s t i d i n , a r g i n i n, lysín, delta-hydroxylysín, ornitín, kyselinu 3-aminopropanovú, kyselinu a 1 fa,gama-di am inomas1 ovú a kyselinu alfa,beta-diaminopropionovú, obzvlášť výhodne zvyšok alifatickej aminokyseliny zvolenej z množiny zahrňujúcej alanin, valín, norvalín, leucín, kyselinu 3-aminopropionovú , kyselinu 2aminomaslovú a izoleucín alebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrňujúcej glycín, asparagin, glutamín, met i on in, lysín a fenylalanín, ďalej tiež aminokyseliny zvolené z množiny zahrňujúcej kyselinu 3-aminomas 1 ovú , kyselinu 4-aminomas 1 ovú , kyselinu 3-aminopentanovú , kyselinu 4-aminopentanovú, kyselinu

5-aminopentanovú, kyselinu 3-aminohexanovú, kyselinu 4-aminohexanovú a kyselinu 5-am’i nohexanovú, pričom vo všetkých prípadoch (okrem prípadov, kde chýba asymetrický uhlík, ako je to napríklad u glycínu) každá z uvedených aminokyselín môže mať formu D, L alebo (D,L), výhodne formu L, alfa-amino-skupina v prípade, že je prítomná, je nesubstituovaná alebo jeden alebo dvakrát N-alkylovaná skupinami z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, ako metylovú skupinu

- í> ý n-propylovú skupinu alebo n-butylovú a 1 k y 1)o v ú skupinu, ako 3-aminopropylovú nafty 1 am i no(n i ž š i alkyljovú skupinu, ako vú skupinu, fenyl(nižší pinu, difenyImety lovú (nižší a 1 k y 1)o v ú skúpi n y 1 (n i ž š í alkyljovú skupinu, alebo/a 2-, 3- alebo 4-pyr idy1(n i ž š í a

2-, 3- alebo 4-pyridylmetylovú skupinu nesubstituovanými alebo substituovanými zvyškami, dovšetkým skupinu, ylkarbonylovú ž -, alkyljovú skupinu, alkyljovú skupinu, skupinu, t r i t y 1 o v ú nu, ako 2-f u ryl metylov ú ako ktoré boli už uvedené skupinu, amino(nižší skupinu, fenyl- alebo 3-fenylaminopropyloako benzylovú s k u skupinu, furanylskupinu, t i e2-tienylmetylovú skupinu k y 1 j o v ú skupinu, ako alebo/a N-acylovaná nižšími alkanoylovými u definície vyššie množiny pivaloylovú zahrňujúcej skupinu

R i, preacetylovú f u r a n - 2 skupinami zvolenými z propionylovú skupinu, skupinu, skupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylkar bony 1ovú skupinu, morfolinokarbonylovú skupinu, tiomorfolinokarbonylovú skupinu, i n doly 1 acetylovú skupinu alebo benzofuranylacetylovú skupinu, fenyl(nižší a 1 k a n ) o y 1 o v ú skupinu, ako benzoylovú skupinu alebo

5-hydroxymetylfuran-2-ylkarbony’iovú fenylacetylovú skupinu, (nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, ako terc.butoxykarbonylovú skupinu, alebo τ e n y 1 ( n i ž š í alkoxyjkarbonylovú skupinu, ako benzyloxykarbonylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné soli.

Výrazne výhodné môžu byť ďalej tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli, v ktorých R1 znamená aminokarbonylovú skupinu, mono- alebo d i(n i ž š í alkyljaminokarbonylovú skupinu, ako Ν-metyl-, N-etyl-, Ν,Ν-dimetyl- alebo N,N-dietylam inokarbonylovú skupinu, výhodne mono(nižší alkyljaminokarbonylovú skupinu alebo fenyl(nižší alkyljaminokarbonylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná zvyškami uvedenými u definície arylovej skupiny, napríklad substituovaná substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metylovú skupinu, ha 1 ogén(nižší alkyljovú skupinu, ako chlór- alebo brómmetylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, napríklad atóm fluóru alebo atóm chlóru, nydroxy-skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, ako metoxy-skupinu, karboxylovú skupinu alebo/a kyano-skupinu, výhodne substituovaná najviac tromi substituen

6ϋ tam i nezávisle zvolenými z týchto skupín, najmä substiuovaná jednou z týchto skupín, napríklad v polohe para, ako je to v Ν-benzyl-, N-(4-fluórbenzyl)-, N-(4~chlórbenzyl)-, N-(4-tr i f1uórmety 1benz y 1)- alebo N-(4-kyanobenzy1) am inokarbony 1 ovej skupine.

Ešte výraznejšie výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená oktanoylovú skupinu, dekanoylovú skupinu, aodekanoylovú skupinu, palmitoylovú skupinu, nižšiu a 1 karí o y I o v ú skupinu, ako formylovú skupinu, acetylovú skupinu, butyrylovú skupinu, mety 1 p r o p i o n ylovú skupinu, n-pentanoylovú skupinu, pivaloylovú skupinu, nexanoylovú skupinu alebo h e p t a n u, napríklad (nižší alkoxyjpropionylovú

3-metoxypropionylovú n o y 1 o v ú skupinu, nydroxy(nižší alkanjoylovú skupinu, lad beta-nydroxypropi ony 1ovú skupinu, alkanjoylovú skúpi p i n u alebo (nižší acetylovú skupinu,

1oxyacety 1 ovú skupinu alkanjoylovú skupinu, (nižší oy 1 o v ú alkoxy)(nižší skupinu, ako n a p r í k (nižší a 1 k o x y)(n i ž š í alkoxy)acetylovú s k u skupinu, ako m e t o x yskupinu alebo n-buty, (nižší a 1 koxyj(n ižší a 1 koxy)(n i ž š í ako 2-(2-metoxyetoxy)acetylovú skupinu, a 1koxy j(n i ž š í alkoxyj(nižší a 1kan j -

2-(2-(2-metoxy)etoxyjacetylovú skupinu, fenoxy(nižší alkanjoylovú skupinu, napríklad fenoxyacetylovú skupinu, fenyl(nižší alkoxy)(nižší alkanjoylovú skupinu, ako benzyloxyacetylovú skupinu, 2-nalogén(nižší alkanjoylovú skupinu, ako 2-chlóracety lovú skupinu, amino-, (nižší alkyl) — amino- alebo d i(n i žš í alkyl)amino(nižší alkoxy)-2-(nížší alkanjoylovú skupinu, ako dimetyiamino(nižší alkoxyjacetylovú skupinu, amino-, (nižší alkyljamino- alebo di (nižší alkyl )amino(nižší a 1koxy)(n i ž š í a 1koxy)-2-(n ižší alkanjoylovú skupinu, ako dimetylamino-/2-(nižší alkoxyjacetylovú skupinu, (nižší alkan)oyloxy(nižší alkanjoylovú skupinu, napríklad (nižší alkanjoyloxyacetylovú skupinu alebo (nižší a 1kan joy1 oxypropi ony 1ovú skupinu, ako acetoxyacety1ovú skupinu alebo beta-acetoxypropionylovú skupinu, karboxy(nižší alkanjoylovú skupinu, ako karboxyacety1ovú skupinu alebo 3-karboxypropionylovú skupinu, oxo(nižší alkanjoylovú skupinu, napríklad acetoacetylovú skupinu alebo prop i ony 1acetylovú skupinu, 5hydroxymety1 furan-2-y1 karbony 1ovú skupinu, 2- alebo 3-pyrro6 1 lylkarbonylovú skupinu, furylkarbonylovú skupinu, napríklad 2 furylkarbonylovú skupinu, tienylkarbonylovú skupinu, napríklad

2-tienylkarbonylovú skupinu, pyrídyl(nižší alkanjoylovú skupinu, ako pyridylkarbonylovú skupinu, napríklad 2-, 3- alebo 4-pyridylkarbonylovú skupinu, pyridylacetylovú skupinu, napríklad 2-pyridylacety'iovú skupinu alebo pyridylpropionylovú skupinu, napríklad 3-(2-pyridyl)propionylovú skupinu, c h i n o y 1 karbonylovú skupinu, ako chínolín-2-ylkarbonylovú skupinu, izocninolylkarbonylovú skupinu, ako izocnino1 ín-3-ylkarbony1 o v ú skupinu, 2-, 3 - alebo 5-indolylkarbonylovú skupinu, p y r r o 1 i d i n y 1 ( 2 - alebo 3-)karbonylovú skupinu, 2 - , 3 - alebo 4-p i peridinylkarbonylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-2-, -3- alebo -4-karbonylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochino1 y 1 - 1 - , -3- alebo -4-karbomylovú skupinu, i m i dazo1 y 1(n i ž š í alkanjoylovú skupinu, ako imidazolylkarbonylovú skupinu, napríklad imidazol-1-ylkarbonylovú skupinu alebo imidazol-4ylkarbonylovú skupinu, imidazolylacetylovú skupinu, mapríklad 4-imidazolylacetylovú skupinu alebo imidazolylpropionylovú skupinu, napríklad 3-(4-imidazoly1)propionylovú skupinu, pyraz o 1 y 1 ( n i ž š í alkanjoylovú skupinu, ako 1 - p y r a z olylkarbonylovú skupinu, morfolinokarbonylovú skupinu, tiomorfolinokarbonylovú skupinu, morfolinoacetylovú skupinu, tiomorfolinoacetylovú skupinu, 4—(nižší a‘iky’i)-1-piperazinoacetylovú skupinu, ako 4-metyIpiperazinoacetylovú skupinu, indolylacetylovú skupinu, benzofuranylacetylovú skupinu, f e n y 1 ( n í ž š í alkanjoylovú skupinu, napríklad benzoylovú skupinu, fenylacetylovú skupinu alebo 3-fenylpropionylovú skupinu, ktorá je na fény lovom zvyšku nesubstituovaná alebo mono- alebo viacnásobne substituovaná substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej nižšiu skupinu, napríklad metylovú skupinu, nalogén(nižší skupinu, ako chlór- alebo brómmetylovú skupinu, atóm napríklad atóm fluóru alebo atóm chlóru, nydroxynížšiu a 1koxy-skupinu, napríklad metoxy-skupinu, skupinu, piperazíη-1-ylmetylovú skupinu, a 1ky1 j p i perazí n-1-y 1 metyΊovú skupinu, ako 4-metylskupinu, mor fo 1 inomety 1 ovú alkylovú.

alkyl)ovú halogénu, skupinu, p i per i d i nometylovu

- ( n i ž š í alebo 4-etylpiperazín-1-ylmetylovú skupinu, t iomorfo 1 inomety 1 ovú skupinu, kyano-skupinu a nitro skupinu, napríklad 4-chlórmetyl-, 4-brómmetyl-, 4-fluór-,

4-chlór-, 4-metoxy-, 4-morfo 1 inomety1-, 4-tiomorfo 1 inomety1-,

4-kyano- alebo 4-nitrobenzoy1ovú skupinu, 4-mety1 feny1acety1 ον ú skupinu, 4-metoxyfenylacetylovú skupinu, 3-(p-hydroxyfeny 1)propi ony 1ovú skupinu alebo 2 —(nižší a 1koxy)-2-feny1acety1 ovú skupinu, ako (R)- alebo (S)-2-metoxy-2-fenylacetylovú skupinu , alifatickej aminokysel n í n se 1 alebo cez alfa-karbonylovú ny z vo 1enej z leucín, kyseli z o 1 e u c í v a 1 í n , nu 2-aminomaslovú né množ i lysín y

z množiny

4-ami nomas1ovú,

4- aminopentánovú, 3-aminohexánovú,

5- aminohexánovú, pričom každá z chýba asymetrický byť vo forme D, L ny zahrňujúcej a fenylalaní zahrňujúcej kyse 1 i k y s e 1 i n u kyse1 i nu uvedených uhlík, ako alebo (D,L) skupinu viazaný radikál množiny zahrňujúcej alanu 3-aminopropionovú alebo aminokyseliny asparagín, glutamín, tiež aminokyseliny

3-aminomaslovú, kyse1 i nu kyse1 i nu k y s e 1 i n u glycin, , ďalej k y s e 1 i n u

3-aminopentánovú, 5-aminopentánovú

4-aminohexánovú aminokyselín je to napríklad výhodne vo forme , kyz vo 1 emet i ozvolené kyse 1 i nu (okrem u g 1 y c í n u ) môže

L, prípadu, keď alfa-amino-skupína v pr vaná alebo jeden alebo skupinou, ako metylovou n-butylovou skupinou, benzylovou skupinou, im imidazol-4-ylmetylovou p y r i d y 1 ( n i ž š í alkanjovou že je prítomná, N-a1ky1 ovaná skupinou, n-propylovou fenyl(nižší daz o 1 y 1 (n skúpi nou skupinou í p a d e , dvakrát alkyljovou i ž š í alkyljovou alebo/a 2 -, ako 2-, 3- alebo 4-pyridylje nesubsti tuožšou alkylovou skupinou alebo skupinou, ako skúpi nou, 3- alebo ako

4metylovou skupinou, alebo/a acylovaná (nižší a 1 koxyj karbonylovou skupinou, ako terc.butoxykarbonylovou skupinou, alebo benzyloxykarbonylovou skupinou, ako je to napríklad v a 1 a n y lovej skupine, N—(nižší a 1ky1)a 1any1ovej skupine, ako N-me~ tylalanylovej skupine, fenylalanylovej skupine, aminoacetylovej skupine (glycylovej skupine), N-(nížší a 1 k y 1 j am inoacetylovej skupine alebo N,N-di(nižší a 1ky1 j am inoacety1ovej skupine, ako N-metylaminoacetylovej skupine, N,N-dimetylaminoacetylovej skupine alebo N-mety1-N(n-buty1)am inoacety1ovej skupine, N-(n i ž š í alkyl)-N-fenyl(nižší alkyljaminoacetylovej skupine, ako N-mety1-N-benzy1 am inoacety1ovej skupine, N-(nižší alkyl)63

N — pyr i dy 1 (n i ž š í a 1 ky1)am inoacety1ovej skupine, napríklad

N-mety1-N-/(2-, 3- alebo 4-)pyr idy1 mety 1/am inoacety1ovej skupine, ako N-mety1-N-(2- alebo 3-pyr idy1 mety 1)am inoacety1 ovej skupine, N-/i m idazo 1 y 1(n i ž š í a 1ky1)/-N-(n ižší alkyljaminoacetylovej skupine, ako N-(i m idazo1-4-y1 mety 1)-N-mety 1 am inoacety 1 o v e j skupine, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší a 1 ky 1)am inoacety1 ovej skupine, ako N-benzy1oxykarbony 1-N-metylaminoacetylovej skupine, 2-aminobutyrylovej skupine, 4(N,N-dimetylamino)butyrylovej skupine, va1 y 1ovej skupine, norv a 1 y 1 o v e j skupine, leucylovej skupine, izoleucylovej skupine, metionylovej skupine, lysylovej skupine, glutamylovej skupine alebo asparagy1 ovej skupine, pričom am inokyse1 i nové zvyšky (okrem glycínu) sa výhodne nachádzajú vo forme (L), a ich farmaceutický použiteľné soli.

Ďalej môžu byť výraznejšie výhodné tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli, v ktorých R, znamená monoalebo di(nižší a 1 k y 1)am inokarbony 1ovú skupinu, ako N-metyl-, Ν-etyl-, N,N-di met y 1- alebo N,N-di et y 1 am inokarbony 1 ov ú skupinu, výhodne mono(nižší alkyl) aminokarbonylovú skupinu, alebo fenyl(nižší alkyljaminokarbonylovú skupinu, v ktorej je fenylový zvyšok nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami uvedenými u definície arylovej skupiny, napríklad substituovaný nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, halogén(nižší alkyljovou skupinou, ako chlór- alebo brómmety1ovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, napríklad atómom fluóru alebo atómom chlóru, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, ako metoxy-skupinou, karboxylovou skupinou alebo/a kyano-skupinou, výhodne substituovaný najviac tromi substituentami nezávisle zvolenými z týchto skupín, najmä substituovaný jednou z týchto skupín, napríklad v polohe para, ako je to v Ν-benzyl-, N-(4-f1uórbenzy1)-, N-(4-chlórbenzyl)-, N-(4-trifluórmetylbenzyl)- alebo N-(4-kyanobenzyl·)aminokarbonylovej skupine.

Ešte výraznejšie výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená nižšiu alkanoylovú skupinu, ako acety lovu skupinu, proplonyl ovú skupinu, butyrylovu skupinu, pivaloylovú skupinu, hexanoylovu skupinu alebo heptanoylovu skupinu, hydroxy(nižší alkanjoylovú skupinu, napríklad betahydroxypropionylovu skupinu, (nižší a 1 k o x y ) (n i ž š í a 1 k a n ) o ylovú skupinu, napríklad (nižší alkoxy)acetylovu skupinu alebo (nižší a 1koxy)propi ony 1ovú skupinu, ako metoxyacety 1 ovú skupinu alebo beta-metoxypropionylovu skupinu, fenoxy(nižší alkan)oylovú skupinu, napríklad fenoxyacetylovu skupinu, (niž šiu a 1 k a n)o y 1 o x y(n i ž š í alkan)oylovu skupinu, n a p r i k 1 a d ( n i ž š í alkan)oyloxyacetylovú skupinu alebo (nižší alkan)oyloxypro p i o n y 1 o v ú skupinu, ako acetoxyacetylovú skupinu alebo betaacetoxypropionylovú skupinu, o x o(n i ž š í alkan)oylovu skupinu, napríklad acetoacetylovú skupinu alebo propionylacetylovú skupinu, 5-hydroxymetylfuran-2-ylkarbonylovú skupinu, 2- alebo

3-pyrrolylkarbonylovú skupinu, furylkarbony lovú skupinu, napríklad 2-furylkarbonylovu skupinu, tienylkarbonylovú skupinu, napríklad 2-tienylkarbonylovú skupinu, pyridylkarbonylovu skupinu, napríklad 2-, 3- alebo 4-pyridylkarbonylovú skupinu, 2-, 3- alebo 5-indolylkarbonylovú skupinu, pyrrolidinyl-

3-karbonylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-piperidinylkarbonylovu skupinu, l,2,3,4-tetrahydrochinolyl-2-, -3- alebo -4-karbonylovu skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl-1-, -3- alebo - 4 karbonylovú skupinu, imidazolylkarbonylovu skupinu, ako ímidaz o 1-1-y 1 k arbonylovu skupinu, morfolinokarbonylovú skupinu, tiomorfolinokarbonylovú skupinu, morfolinoacetylovú skupinu, tiomorfo 1 inoacety1ovú skupinu, 4-(nižší a 1ky1)-1-p i perazinoacetylovú skupinu, ako 4-metylpiperazinoacetylovú skupinu, i n d o 1 y 1 ac etylovú skupinu, benzofuranylacetylovú skupinu, fény 1 (n i ž š í alkan)oylovú skupinu, napríklad benzoylovu skupinu, fenylacetylovú alebo 3-fenylpropionylovu skupinu, ktorá je na fenylovom zvyšku nesubstituovaná alebo jeden alebo viackrát substituovaná nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, ha 1 ogén(n ižší alkyl)ovou skupinou, ako chlór- alebo brómmety1ovou skupinou, atómom halogénu, napríklad atómom fluóru alebo atómom chlóru, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxyskupinou, napríklad metoxy-skupinou, p i per i d inomety1ovou skupinou, p i per az í n-1-y 1 mety 1 ovou skupinou, 4 ·-( n í ž š í alkyl )piperazín-1-ylmetylovou skupinou, ako 4-m e t y 1 - alebo 4-e t y 1 p i

5 perazí η-1-yImety1ovou skupinou, morfo 1 inomety1ovou skupinou, t iomorfo1 inomety1ovou skupinou, kyano-skupinou alebo/a nitroskupinou, napríklad 4-ch 1 órmety 1-, 4-brómmety1 -, 4-ťluór-, 4chlór-, 4-metoxy-, 4 - m o r f o 1 i n o m e t y 1 - , 4-tiomorfolinometyl-, 4 kyano- alebo 4-nitrobenzoy1ovú skupinu, 4-mety1 fény 1acety 1 ovú skupinu, 4-metoxyfenylacetylovú skupinu alebo 3-(p-hydroxyfe nyljpropionylovú skupinu, alebo cez alfa-karbonylovú skupinu viazaný radikál alifatickej aminokyseliny zvolenej z množiny zahrnujúcej alanín, val í n, norvalín, leucín, kyselinu 3-aminopropionovú, kyselinu 2-aminomaslovú a izoleucín alebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrnujúcej g 1 y c í n , asparagín, glutamín, metionín, lysín a fenylalanín, ďalej tiež aminokyseliny zvolené.z množiny zahrnujúcej kyselinu 3-aminomaslovú, kyselinu 4-aminomaslovú, kyselinu 3-aminopentanovú, kyselinu

4-amínopentanovú, kyselinu 5-aminopentanovú, kyselinu 3-amínohexanovú, kyselinu 4-aminohexanovú a kyselinu 5-aminohexanovú, pričom každá z chýba asymetrický môže byť vo forme uvedených am i atóm uhlíka,

D, L alebo (D, n o k y s e 1 í n ako je to výhodne (okrem prípadu, keď v prípade glycínu) forme L, vaná alebo skupinou, ako metylovou n-buty Iovou benzy1ovou alkyijovou nylovou skupinou, ako je prítomná, N-alkylovaná. n n-propylovou alkyljovou 3- alebo a 1 fa-amino-skupi na v prípade, že jeden alebo dvakrát skupinou, skupinou, fenyl (nižší skupinou alebo/a 2-, skupinou alebo/a N-acylovaná (nižš terc, butoxykarbonyIovou je nesubstituoi žšou alkyl ovou skupinou alebo skupinou,

4-pyridyl( í alkoxyjkarboskup i nou , a 1 ebo ako benzy1oxykarbony 1ovou skupinou, ako je to v alanylovej skupine N-(nižší alkyljalanylovej skupine, ako N-metylalanylovej skupine, feny1 a 1any1ovej skupine, am inoacety1ovej skupine (glycylovej skupine), N-(nižší alkyljamínoacetylovej skupine a 1ebo

N,N—di(nižší a 1ky 1 j am ínoacety1ovej skupine, ako N-metylaminoacetylovej skupine, N , N-dí mety 1 am ínoacety1ovej skupine a 1ebo

N-mety1-N-(n-buty1 j am inoacety1ovej skupine, N—(nižší alkyljN-fenyl (nižší alkyl)aminoacetylovej skupine, ako N-metyl-N benzy1 am inoacety1 ovej skupine, N—(nižší a 1ky1)-N-pyr idy 1 (nižší alkyl jamínoacetylovej skupine, napríklad N-metyl-N-/66 (2-, 3- alebo 4-)pyr idy1 mety 1/am inoacety 1 ovej skupine, ako Nmetyl-N-(3-pyridylmetyl)aminoacetylovej skupine, N-fenyl(nižš ’ a 1 koxy ) kar bony 1 -N-( n i ž š í a 1 ky 1) am i noacety 1 ove j skupine, ako N-benzyloxykarbonyl-N-metylaminoacetylovej skupine, 2aminobutyry 1 ovej skupine, valylovej skupine, norvalylovej skupine, leucylovej skupine, izoleucylovej skupine, met i ony 1ovej skupine, y s y 1 o v e j skupine, glutamylovej skupine alebo asparágy 1 o v e j skupine, pričom uvedené aminokyselinové zvyšky (okrem g 1 y c í n u) sú výhodne vo forme L, a ich farmaceutický použiteľné soli.

Ďalej môžu byť výraznejšie výhodné tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli, v ktorých Ri znamená aminokarbonylovú skupinu, mono- alebo d i (nižší alkyljaminokarbonylovú skupinu, ako N-m e t y l -, N-e t yl-, Ν,Ν-dimetyl- alebo N,N- d i e t ylaminokarbonylovú skupinu, výhodne mono(nižší alkyl)aminokarbonylovu skupinu alebo fenyl(nižší alky l)am inokarbonylovú skupinu, v ktorej je fenylový zvyšok nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami, ktoré boli už uvedené vyššie u definície arylovej skupiny, výhodne napríklad nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, halogén(nižší alkyl)ovou skupinou, ako chlór- alebo brómmetylovou skupinou alebo tri fluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, napríklad atómom fluóru alebo atómom chlóru, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxyskupinoum ako metoxy-skupinou, karboxylovou skupinou alebo/a kyano-skupinou, výhodne najviac tromi substituentami nezávisle zvolenými z týchto skupín, najmä jednou z týchto skupín, napríklad v polohe para, ako je to v Ν-benzyl-, N-(4-fluórbenzyl)-, N-(4-ch1órbenzy1)-, N-(4-tri f 1uórmety1benzy1)- alebo N-(4-kyanobenzyl)aminokarbonylovej skupine.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená oktanoylovú skupinu, dekanoylovu skupinu, dodekanoylovú skupinu, palmitoylovú skupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, ako acetylovú skupinu, propionylovu skupinu, butyrylovú skupinu, metylpropionylovú skupinu, n-pentanoylovú skupinu, pivaloylovú skupinu, hexanoylovú skupinu alebo h e p t a noylovu skupinu, (nižší ako metoxyacetylovú alebo 4-butoxyacety1ovú x y j ( n i ž š í acetylovu skupinu, alkanjoylovú skupinu, skupinu, fenoxy(nižší lovu skupinu, f e n y 1 (n ako benzy1oxyacety lovu skupinu, a 1 k o x y)(n i ž š í a 1 k a n)oy 1 o v ú skupinu, skupinu, skúpi skúpi i žš i nu

3-metoxypropionylovú skupinu , (nižší a 1 k o x y ) (nižší a 1 k o ako 2-(2-metoxyetoxy)etoxya 1 koxy ) (n i ž š í a 1 koxy)(n i ž š í a 1kan)oy 1 ovú (n ako 2-(2-(2-metoxyetyoxy)etoxy)acetylovú alkanjoylovú zši alkoxy)(n skupinu, 2ako 2-chlóracetylovú skúpi skupinu, ako fenoxyacetyi ž š í alkanjoylovú skupinu, halogén(nižší alkanjoylovú nu, amino-, (nižší alkyl)amino- alebo d i(n i ž š í alkyl)amino(nižši alkoxy)-2-(nižší alkanjoylovú skupinu, ako dimetylamino(nižší alkoxyjacetylovú skupinu, amino-, (nižší alkyl)am i no- alebo d i(nižší alkyl )a m i n o(nižší alkoxy)(nižší a 1 k o x y)- 2-(nižší alkanjoylovú skupinu, ako dimetylamino-(2-nižšiu alkoxyetoxyj-acetylovú skupinu; 2-(nižší alkoxy)-2-fenylacetylovú skupinu, ako (R j alebo (S)-2-metoxy-2-fenylacetylovú skupinu, furylkarbonylovú skupinu, napríklad furan-2-ylkarbonylovú skupinu, p i p e r i d y 1 (nižší alkanjoylovú skupinu, napríklad pyperidy1 kar bony 1ovú skupinu, ako 2-, 3- alebo 4-pyperidy1 kar bony 1 ovú skupinu, py izochinolylkarbonylovú skupinu,

D-propy 1 ovú ridylacetylovú skupinu, ako pyridylpropionylovú skupinu, skupinu, ch i no 1 y 1 kar bony 1 ovú nylovú skupinu

1ín-3-ylkarbonylovú nu, najmä L- alebo alkanjoylovú skupinu, ako imidazolylacetylovú skupinu, skupinu alebo i m idazo1 y 1propi zolyljpropionylovú skupinu,

2-pyridylacetylovú skupinu alebo ako 3-(pyr i d íη-2-y1 jpropi ony 1ovú skupinu, ako chinolín-2-ylkarboskupinu, ako i z o c h i n o pyrrolidinyl-2-karbonylovú skúpiskupinu, imidazolyl (nižší

4-i m idazo1 y 1 kar bony 1 ovú skupinu, napríklad 4-i m idazo1 y 1acety 1 ovú onylovú skupinu, ako 3-(4-imida- pyrazo 1 y 1 (n izší alkanjoylovú skupinu, ako 1-pyrazolylkarbonylovú skupinu, ť e n y 1 ( n i ž š í alkanj oylovú skupinu, napríklad benzoylovú skupín u, fenylacetylovú skupinu alebo 3-feny1propi ony 1 ovú skupinu, 4-ch1órmety1benzoylovú skupinu, 4-morfo 1 inomety1benzoy1ovú skupinu, 4-tiomorfolínometylbenzoylovú skupinu, aminoacetylovú skupinu, N-(n i žš f alkyl)aminoacetylovú skupinu alebo N,N-d i(n i ž š í alkyljaminoacetylovú skupinu, ako N-metylaminoacetylovú skupinu,

N,N-di mety 1 am inoacety1ovú skupinu alebo N-rnety l-N(n-buty 1 )aminoacetylovú skupinu, N—(nižší alkyl)-N-fenyl(nižší alkyl)aminoacetylovú skupinu, ako N-mety1-N-benzy1 am inoacety1ovú skupinu, N—(nižší alkyl)-N-benzyloxykarbonylaminoacetylovu skupinu, ako N-metyl-N-benzyloxyaminoacetylovú skupinu, N-imidazolyl(nižší alkyl)—N—(nižší alkyl)aminoacetylovú skupinu, ako N-('imidazol-4-ylmetyl)-N-metylaminoacetylovú skupinu, N (nižší alkyl) — N — pyridyl(nižší alkyl)aminoacetylovú skupinu, napríklad N-metyl-N-/(2-, 3- alebo 4-)pyridylmetyl/aminoacetylovú skupinu, ako N-mety1-N-(2- alebo 3-pyr idy1 mety 1 ) am inoacety 1 o v ú skupinu alebo 4-(N,N-dimetylamino)butyrylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R _t znamená nižšiu alkanoylovu skupinu, ako acetylovú skupinu, propionylovu skupinu, butyrylovu skupinu, pivaloylovu skupinu, hexanoylovú skupinu alebo furylkarbonylovú skupinu, napríklad furan-2-ylkarbonylovú skupinu, pyridylkarbonylovú skupinu, napríklad 2-, 3- alebo 4-pyridylkarbonylovu skupinu, fenyl(nižší alkanjoylovú skupinu, napríklad benzoylovú skupinu, fenylacetylovú skupinu alebo 3-fenylpropionylovú skupinu, 4-mor fo 1inometylbenzoylovú skupinu, 4-1 i omor fo 1inometylbenzoylovu skupinu, aminoacetylovú skupinu, N—(nižší alkyl)aminoacetylovú skupinu, N,N-d i ( n i ž š í alkyljaminoacetylovu skupinu, ako N-metylaminoacetylovú skupinu, N,N-d i mety 1aminoacetylovú skupinu, N-metyl-N-(n-butyl)aminoacetylovú skupinu, N-(n i ž š í alkyl)-N-fenyl(nižši alkyl)aminoacetylovú skupinu, ako Mmety1-N-benzy1 am inoacety1ovú skupinu, alebo N-(nižší alkyl)N-pyridyl (nižší alkyl)aminoacetylovú skupinu, napríklad Nmetyl-N-/(2-, 3- alebo 4-)pyr idy1 mety 1/am inoacety1ovú skupinu, ako N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)aminoacetylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné soli.

Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Ri znamená nižšiu alkanoylovu skupinu, ako acetylovú skupinu, (nižší alkoxy)(nižší a1kan)oylovú skupinu, ako metoxyacety 1 ovú skupinu, pyridylkarbonylovú skupinu, ako pyri69 din-2-ylkarbonylovú skupinu, alebo furylkarbonylovú skupinu, ako furan-2-ylkarbonylovú skupinu, a ich farmaceutický teľné soli.

použivzorca

Mimoriadne výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného v ktorých R i znamená nižšiu alkanoylovú skupinu, ako furylkarbonylovú skupinu, ako furan-2-ylI,

Iovú skupinu, alebo karbony1ovú skupinu a ich farmaceutický

J použiteľné soli.

acetyMimoriadne výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R ·> znamená (nižší alkoxy)(nižší alkanjoylovú skupinu, ako metoxyacetyIovú skupinu, skupinu, ako pyridín-2-ylkarbonylovú skupinu, a ich ticky použiteľné soli.

alebo pyridylkarbonylovú farmaceuVeľmi výhodné znamená n r ý c h R i skupinu, a ich farmaceutický sú zlúčeniny všeobecného vzorca i ž š i u alkanoylovú skupinu, najmä použiteľné so

Veľmi výhodné použiteľné sú zlúčení ny

I, v ktoacety 1 ovú farmaceutický popisu.

soli všeobecného vzorca I a ich uvedené v príkladovej časti

Zlúčeniny s aspoň jednou napríklad tak, všeobecného sol i tvornou že sa vzorca I a skupinou sa soli takýchto zlúčenín ískajú známym spôsobom,

a) zlúčenina všeobecného vzorca II, vyššie, uvedie do reakcie s karboxylovou vzorca III ktorý bol definovaný, kyselinou všeobecného

OH (III) v ktorom R, má tejto kyseliny, vzorca II a všeobecného reakcie, sú v prípade potreby v uvedené pr i čom významy, alebo s reaktívnym derivátom funkčné skupiny vo východzích látkach vzorca III, ktoré sa nemajú zúčastniť chránenej forme, následne sa prítomné ochranné skupiny odštiepia, alebo sa

b) am inoz1 učeň iny všeobecného vzorca IV

v ktorom R i má vyššie uvedené významy, alebo reaktívny derivát tejto zlúčeniny, am i duje karboxylovou kyselinou vzorca V

(V) alebo reaktívnym derivátom tejto kyseliny, pričom voľné funkčné skupiny vo východzích látkach všeobecného vzorca IV a vzorca v, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, sú v prípade potreby v chránenej forme, následne sa prítomné ochranné skupiny odštiepia, alebo sa

c) zlúčenina všeobecného vzorca VI

1 (VI)

v ktorom Ri má vyššie uvedené významy, alebo reaktívny derivát tejto zlúčeniny a m iduje karboxylovou kyselinou vzorca Víl

(VII) alebo reaktívnym der i vátom tejto kyseliny, pričom voľné funkčné skupiny vo východzích látkach všeobecného vzorca VI a vzorca VII, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, sú v prípade potreby v chránenej forme, následne sa prítomné ochranné sku piny odštiepia, následne sa prípadne zlúčeniny všeobecného vzorca I s aspoň jednou solitvornou skupinou, získaná niektorým z vyššie uvedených postupov, prevedie na jej soľ alebo/a získaná soľ sa prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ alebo/a sa prípadne získané izomérné zmesi zlúčenín všeobecného vzorca I rozdelia alebo/a sa zlúčenina podľa vynálezu všeobecného vzorca I prevedie na inú zlúčeninu podľa vynálezu všeobecného vzorca I.

v nasledujúcej časti popisu budú vyššie definované spôsoby bližšie popísané.

Spôsob a) Príprava acylovanej zlúčeniny

Príprava esteru sa napríklad vykonáva známym spôsobom za použitia kyseliny všeobecného vzorca III, v ktorom Ri má významy uvedené vyššie okrem aminokarbonylovej skupiny alebo zvyšku N-substituovanej kyseliny karbamovej, alebo jej reaktívneho derivátu. Ako reaktívny derivát prichádza do úvahy napríklad zlúčenina všeobecného vzorca Hla

Ri - Zi (Illa) v ktorom R1 má posledne menované významy a Z1 znamená najmä reaktívne aktivovanú hydroxy-skupinu.

Voľná kyselina karboxylová všeobecného vzorca III sa môže aktivovať, najmä tiež in situ, napríklad silnými kyselinami, akými sú kyselina halog é n v o d í k o v ä , kyselina sírová, kyselina s u l f o n o v á alebo kyselina karboxylová alebo kyslými iónomeničmi, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovu alebo kyselinou jodovodíkovou, kyselinou alkánovou, prípadne substituovanou napríklad atómom halogénu, alebo kyselinou vzorca

III, výhodne prebytkom kyseliny vzorca III, v prípade potreby počas viazania vznikajúcej reakčnej vody činidlom viažucim vodu, počas azeotropného oddestilovanja reakčnej vody alebo počas extra k čnej esterífikácie, anhydrídmí kyselín, najrnä anorganickými anhydrídmí kyselín, anhydrídmí karboxylových kyselín, akými sú anhydridy(nížší alkan)karboxylových kyselín (okrem anhydrídu kyseliny mravčej), napríklad a c e t ä n hydrid, alebo vhodnými aktivačnými alebo kopulačnými činidlami ďalej uvedeného druhu. Zlúčenina všeobecného vzorca R1-Z1 môže tiež znamenať azíd kyseliny karboxylovej (ktorý sa môže napríklad získať reakciou odpovedajúceho esteru kyseliny na odpovedajúci hydrazid a jeho reakciou s kyselinou dusitou), halogenid kyseliny karboxylovej, najmä chlorid alebo bromid kyseliny, ktorý môže byť napríklad získaný rekaciou s organickými halogenídmi kyselín, najmä s oxalyld í ha l ogeni dm í, akým je napríklad oxalyld í ch l or í d, alebo predovšetkým s halogenídmi anorganických kyselín, napríklad s halogenidmi fosforu alebo síry, akými sú chlorid f o s f o r i t ý , b r o m i d f o s f o r i t ý, chlorid fosforečný, bromid fosforečný, chlorid-oxid fosforečný, bromid-oxid fosforečný, t i ony 1 ch 1 or i d alebo t i ony 1 bromi d, alebo predovšetkým za šetrných podmienok reakciou s t e t r a(nižší a 1ky1)-a 1 fa-ha 1 ogénenamínom, akým je tetramety1-alfa-halogénenamín, najmä l-chlór-N,N,2-trimetyl-1-propenamín (výhodne reakciou v inertnom rozpúšťadle, najmä v chlórovanom uhľovodíku, akým je metylénchlorid alebo chloroform, alebo éteru, akým je dietyléter, dioxan alebo tetrahydrofurán, pri výhodnej teplote -78 až 50 °C, najmä pri teplote -60 až 30 °C, napríklad pri teplote medzi -10 °C a teplotou okolia (viď Devos A. a kol., J.C.S.Chem.Commun. 1979, 1180-81, a H a v e a u x B. a kol.,

Or g . Synth . 59 , 2 6 ( 1 9 80 )), pričom získaný halogenid kyseliny, napríklad chlorid kyseliny všeobecného vzorca 111a, v ktorom Zi znamená atóm chlóru, môže byť tiež priamo ďalej spracovaný, napríklad reakciou so zlúčeninou vzorca II v prítomnosti t e το i ár ny ch dusíkatých zásad, akými sú pyridín alebo/a 4-dimetylaminopyridín (D M A P, ktorý sa výhodne pridá v katalytickom množstve), pri výhodnej teplote medzi -20 a 5 0 °C, najmä pri teplote medzi teplotou 0 °C a teplotou okolia), aktivovaný ester, pričom Z1 znamená najmä kyanmetoxy-skupinu, nitrofenoxy-skupinu, akou je 4-nitrot'enoxy-skupina alebo 2,4-dinitrofenoxy-skupina, alebo polyhalogénfenoxy-skupínu, akou je pentachlórfenoxy-skupi na, alebo symetrický alebo výhodne asymetrický anhydrid kyseliny, ktorý môže byť napríklad získaný reakciou soli, napríklad soli alkalického kovu, akou je sodná alebo draselná soľ, kyseliny vzorca III alebo ich reakčného partnera pri tvorbe anhydridu, akým je výhodne (nižší alkan)karboxylová kyselina, akou je kyselina octová, s halogenidom partnerskej kyseliny, a teda najmä buď reakciou soli kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca III s halogenidom kyseliny karboxylovej, napríklad chloridom kyseliny karboxylovej, akým je acety l ch l or i d , alebo reakciou halogenidu kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca 11 la, v ktorom Zi znamená atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu, so soľou (nižší* alkan)kar boxylovej kyseliny, najmä s acetátom sodným alebo draselným.

Ako aktivačné a kopulačné činidlá pre a k t i v á c i u karboxylových kyselín vzorca III in situ sa môžu použiť najmä karboiimidy, napríklad Ν,Ν'-dialkylkarbodiimid, ktorého a 1 k y lovaný zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo N,N ' -d i cykloalkylkarbodiimid, ktorého cykloalkýlový zvyšok obsahuje 5 až 7 atómov uhlíka, ako diizopropylkarbodiimid alebo Ν,Ν'-dicyk 1ohexy 1 kar bod i i m i d, výhodne s prídavkom aktivačného katalyzátora, akým je N-hydroxysukcinimid alebo prípadne s atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 7 atómov uhlíka alebo alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 7 atómov uhlíka, substituovaný N-hydroxybenzotriazo1 alebo N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxamid, alkylhalogénťormiát, ktorého alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad ízobutylchlórformiát, vhodné karbonylové zlúčeniny, napríklad N,N-karbonyld i i m i d a z o 1, vhodné 1,2-oxazoliové zlúčeniny, napríklad 2-etyl5-fenyl-i,2-o x a z o 1i u m - 3 - s u 1 f o n á t alebo 2-terc.butyl-5-metylizoxazoliumperchlorát, vhodné acylamino-zlúceniny, napríklad 2-etoxy-‘i-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolín, alebo vhodné fosfor y 1 kyanam i dy , poprípade -azidy, napríklad d iety1 fosfor y 1kyanamid, alebo difenylfosforylazid, ďalej t r i feny 1 f i s f i n d i sulfid alebo l-alkyl-2-halogénpyridiniumhalogenid, ktorého alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad 1 metyl-2-chlórpyridiniumjodid.

Všeobecný substituent Z < výhodne ako atóm chlóru alebo atóm brómu, napríklad (nižší alkanjoyloxy-skupinu, znamená atóm halogénu, ako i acyloxy-skupinu, ako acetyloxy-skupinu.

Pre špeciálny prípad ného esteru kyseliny uhličitej, kyslíka cez svoju karbonylovu skupinu, ny všeobecného vzorca ako atóm chlóru, ktoré doplnkových alkoholov, tituovaných alkylalkoholov, heterocyk 1 y 1 (n ižší a 1ky1)a 1 koho 1 ον, v významy definované ako u definície zvyšku polovícviazajúci atóm hodia zlúčeníhalogénu, reakciou zavedenia acylového pripojeného na sa najmä

Hla, v ktorých Zi znamená atóm môžu byť napríklad pripravené napríklad nesubstituovaných alebo subsalkyl)alkoholov alebo ktorých majú zvyšky nesubstítuovanej alebo substituovanej alkoxykarbonylovej skupiny, aryl(n i žš í al koxy)karbonylovej skupiny alebo heterocyklyl(nižší alkoxy)karbony1 o v e j skupiny Rs, s fosgénom alebo tiež s jeho a n a 1 ó g m i, ktoré namiesto chlóru obsahujú ostatné halogénové atómy, najmä bróm, výhodne v prítomnosti terciárnych dusíkatých zásad, akými sú pyridín alebo trietylamín, a v inertných rozpúšťadlách, napríklad v chlórovaných uhľovodíkoch, akými sú mety 1énch 1 or í d alebo chloroform, éteroch, akými sú dietyléter, tetrahydrofuran alebo dioxán, alebo amidoch karboxylových kyselín, napríklad v dimetylformamidu. Vhodné sú tiež odpovedajúce N-karbonylazolidy všeobecného vzorca 111a (Z1 = heherocyklyl obsahujúci dusík, ako 1-i m idazo1 i do-skúp i na), ktoré môžu byť napríklad získané reakciou odpovedajúcich N,N'-karbonyldíazolidov, akým je napríklad Ν,Ν-karbonyldiimidazol, a to za podmienok, ktoré sú popísané práve pre fosgén a jeho analógy s ostatnými halogénovými atómami. Reakcia zlúčenín vzorca II s odpovedajúcimi zlúčeninami vzorca 111a sa rovnako vykonáva za týchto podmienok (viď Staab H.A., Angew.Chemie 74, 407 (196 2 ).

Pre špeciálny prípad zavedenia aminokarbonylovej skupiny R i alebo acylovej skupiny R , tvorenej N-substituovaným zvyškom kyseliny karbamovej sa ako aktivovaný derivát kyseliny obzvlášť hodí odpovedajúci izokyanát všeobecného vzorca 111b

Q~N=C-0 (Illb) v ktorom Q znamená ochrannú skupinu, napríklad t r i ha l ogénacetylovú skupinu, ako t r i f 1 u ó- alebo trichlóracetylovú skupinu, alebo niektorý z nesubstituovaných alebo substituovaných (nižší alkyl)ových alebo arylových zvyškov, ktoré boli uvedené vyššie u definície aminokarbonylovej skupiny R-i , v ktorej amino-skupina nesie 1 až dva substituenty, pričom sa v prípade, keď Q znamená ochrannú skupinu aminovej funkcie, môžu získať odpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená voľnú am ino-karbony 1ovú skupinu, po reakcii so zlúčeninou vzorca II odštiepením uvedenej ochrannej skupiny Q, ako je to ďalej popísané pre uvoľnenie am ino-skupiny chránenej acylovou skupinou, najmä kyslou hydrolýzou, alebo sa dá získať v prípade, že Q znamená niektorý z uvedených substituovaných alebo nesubstituovaných (nižší alkyl)ových zvyškov, odpovedajúcu ? ít zlúčeninu všeobecného vzorca I s am inokarbony 1ovou skupinou, :

L ktorá je mono-substituovaná na atóme dusíka. Ako arninokarbonylová skupina, tak i N-mono-substituovaná aminokarbonylová skupina sa môže previesť na N-disubstituovanú aminokarbonylovú skupinu tak, že sa alkyluje za podmienok ktoré sú popísané ďalej v súvislosti s dodatočnými opatreniami spôsobov prípravy zlúčenín podľa vynálezu.

Tieto reakcie sa môžu previesť za známych reakčných podmienok, pri obvyklých teplotách, v prítomnosti inertných rozpúšťadiel alebo riedidiel alebo v neprítomnosti týchto rozpúšťadiel a riedidiel, najmä v prípade použitia (nižší alkan)oylanhydridov k aktivácii kyseliny karbónovej vzorca III, pričom uvedenými rozpúšťadlami alebo riedidlami sú napríklad amidy kyselín, napríklad amidy karboxylových kyselín, akými sú d i met y 1 for mam i d, d i mety 1acetami d alebo 1,3-dímetyl3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (D M P U ) , alebo amidy anorganických kyselín, akým je napríklad hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, étery, napríklad cyklické étery, akými sú t e t r ahydrofurán alebo d i o x á n, alebo acyklické étery, akými sú diét y 1 é t e r alebo etylénglyk.óldimetyléter, halo génová n é uhľovodíky, ako halogéne nižší alkan)y, napríklad metylénchloríd alebo chloroform, ketóny, ako acetón, n i t r i 1 y , ako acetonitril, anhydridy kyselín, ako acetanhydrid, estery ako etylacetát, bís-alkarisulfiny, ako dímetylsulfoxid, dusíkaté heterocykly, ako pyridín, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, najmä bezvodné rozpúšťadlá, pričom pre vyššie uvedené reakcie sa môžu zvoliť také rozpúšťadlá, ktoré sú vhodné pre každú danú konkrétnu reakciu, prípadne za použitia solí použitých zlúčenín, najmä solí kovov použitých karboxylových kyselín, akými sú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad sodné alebo draselné soli, v neprítomnosti alebo prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných činidiel alebo neutralizačných činidiel, a to vždy podľa druhu reakcie alebo/a reakčných zložiek, za atmosférického tlaku alebo v uzatvorenej nádobe, za normálneho tlaku alebo zvýšeného tlaku, napríklad za tlaku, ktorý sa vytvorí v uzatvorenej trubici v reakčnej zmesi za použitia reakčných podmienok, alebo/a v inertnej atmosfére, napríklad pod atmosférou argónu alebo dusíka. Ako rozpúšťadlo môže tiež slúžiť samotné a c y lačné činidlo, napr í k 1 a d h a 1 o g e n i d kyseliny karboxylovej alebo karboxylovej. Priebeh uvedených reakcií pomocou obvyklých analytických metód, tenkej vrstve.

najmä anhydrid kyseliny· sa sleduje vhodne chromatografiou na

Uvedená reakcia podľa neuvádza inak, za miernych až 60 ° C, napríklad pri zvýšenej teplote až do asi okolia. V prípade, že sa becného vzorca R í -Z1, v ktorom Z i s aktivovaným derivátom zlúčeniny júc i ester sa vykonáva najmä o k o '1 i a sa , pokiaľ pri teplote 0 a'lebo pri mierne asi pri teplote zlúčeninou všeo°C vynálezu podmienok teplote

5 ° C, napríklad vykonáva so znamená atóm halogénu, alebo vzorca II, akým je odpovedakyseliny chlóruhličitej, a to za účelom prípravy reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R·, znamená amino-kar bonylovú skupinu alebo zvyšok N-substituovanej kyseliny k a r b a movej, potom sa výhodne pracuje v prítomnosti činidla viažuce ho kyselinu, akým je neacylovateľná zásada, najmä terciárna dusíkatá zásada, ako je N - m e t y 1 rn o r f o 1 í n , 4-dimetylaminopyridín, trietylamín alebo etyldiizopropylamín. Ako pri reakcii s halogén idom kyseliny karboxylovej vzorca IIla, v ktorom Zi znamená atóm halogénu, akým je atóm chlóru alebo brómu, tak i pri reakcii s anhydridom, najmä symetrickým anhydridom (Z i = O-R,) sa používa najmä prebytok odpovedajúcej zlúčeniny vzorca Hla (h a 1 o g e n i d poprípade R 1 = O-R i ) , napríklad viac než 1,05 násobný prebytok. Výhodné sú vždy špecificky uvedené reakčné podmienky.

K ochranným skupinám funkčných skupín, prítomných vo východzích látkach, ktorých reakcií sa má zabrániť, najmä karboxylových skupín, aminových skupín, hydroxy-skupín alebo/a merkapto-skupín, patria najmä tie ochranné skupiny (conventional protecting groups), ktoré sa obvykle používajú pri syntéze peptidových zlúčenín, ale tiež cefa 1ospori nov a penicilínov, ako i derivátov nukleových kyselín a cukrov. Tieto ochranné skupiny môžu byť obsiahnuté už v prekurzoroch rekačných zložiek a mali by chrániť danú funkčnú skupinu proti nežiaducim v e d ľ a j78 ším reakciám, akými sú acylácia, eteri ť ikáci a, esteri f ikáci a, oxidácia, s o 1 v o 1 ý z a atd'.. V niektorých prípadoch môžu naviac ochranné skupiny ovplyvniť selektívny napríklad stereoselektívny priebeh reakcie. Pre ochranné skupiny je charakteristické, že sú ľahko, tzn. bez vedľajších reakcii odštiepite ľ né, napríklad solvolyticky, redukčné, fotolyticky alebo tiež enzymaticky, napríklad za fyziologických podmienok. Za ochranné skupiny sú označené len také zvyšky, ktoré nie sú prítomné v koncových produktoch.

Ochrana funkčných skupín takýmito ochrannými skupinami, ochranné skupiny samotné, ako reakcia vedúca k odštiepeniu týchto ochranných skupín sú publikáciách, akými sú:

Organic Chemistry, Plénum Press,

Th.W.Greene, Protective G r o u p s in The Peptides,

London a New

If

New York 1981,

Academís Press nischen Chemie

II popísané napríklad v štandartných

J.F.W.-McOmie, Protective Groups in

London a New York 1973

Yor k r g a n i c S y n t h e s i s , W i 1 e y (E.G r o s s a j.Meinhofer)

Methoden der o r g a 15/1, Georg T h í e m e Am i nosäu1981,

4.vy d . ,

Jakubke a H.Jescheit, , Houben-weyl,

Verlag, Stuttgart 1974, H.D.

ren, P e p t i d e, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, D e e r f i e 1 d

Beach a B a s e 1 1982 a Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosacharide und Deriváte, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1 9 74.

Karboxylová skupina je napríklad chránená ako esterová skupina, ktorá je selektívne štiepite ľná za šetrných podmienok. KarbO/xylová skupina chránená v esterif i kovanej forme je predovšetkým esterifikovaná nižšou alkylovou skupinou, ktorá je v polohe 1-nižšej alkylovej skupiny rozvetvená alebo v polohe 1- alebo 2-nižšej alkylovej skupiny substituovaná vhodnými substituentami.

Chránenou karboxylovou skupinou, ktorá je esterifikovaná nižšou alkylovou skupinou, je napríklad metoxykarbonylová skupina alebo etoxykarbonylová skupina.

Chránenou karboxylovou skupinou, ktorá je esterifikovaná nižšou alkylovou skupinou, alkylovej skupiny rozvetvená, karbonylová skupina, napríklad ktorá je v polohe 1—nižšej je najmä terc, (nižší a 1 k o x y J terc.butoxykarbonylová skupina.

Chránenou karboxylovou skupinou, ktorá je esterifikovaná nižšou alkylovou skupinou, ktorá je v polohe 1 alebo v polohe substituovaná vhodnými substituentami, je napríklad arylmetoxykarbonylová skupina s jedným alebo dvomi arylovými zvyš kami, pričom arylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná napríklad nižšou alkylovou skúpi nou, napríklad terc.nižšou alkylovou skupinou, akou je terc.butylová skupina, nižšou alkoxy-skupinou, napríklad m e t o x y - s k u p i n o u , hydroxyskupinou, atómom halogénu, napríklad atómom chlóru, alebo/a nitro-skupinou a najmä znamená jeden a trojnásobne takto substituovanú fenylovú skupinu, napríklad benzyloxykarbonylovú skupinu, uvedenými substituentami substituovanú benzyloxykarbonylovú skupinu, napríklad 4-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu alebo 4-metoxybenzy1oxykarbony1ovú skupinu, difenylmetoxykarbonylovu skupinu alebo uvedenými substituentami substituovanú difenylmetoxykarbonylovú skupinu, napríklad d i - (' 4 metoxyfenylj-metoxykarbonylovú skupinu, ďalej nižšou alkylovou skupinou esterifikovanú karboxylovú skupinu, pričom nižšia alkylová skupina je v polohe 1 alebo 2 substituovaná vhodnými substituentami, ako 1-(nižší a 1koxy)(nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, napríklad metoxymetoxykarbonylovii skupinu, 1-metoxyetoxykarbony 1ovú skupinu alebo 1-etoxyetoxykarbony1ovú skupinu, l-(nižší a 1ky 1) t i o(n ižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, napríklad 1-metyltiometoxykarbonylovú skupinu alebo i - e t y 11 i o etoxykar bony 1ovú skupinu, aroylmetoxykarbony1ovú skupinu, v ktorej aroylová skupina znamená benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná napríklad atómom brómu, napríklad fenacyloxykarbonylovú skupinu, 2-halogén(nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, napríklad 2 , 2,2-tri ch 1óretoxykar bony 1ovú skupinu, 2-brómetoxykar bony 1 ovú skupinu alebo 2-jódetoxykarbony 1ovú skupinu, ako i 2-(trisubstituovaný si lyl) (nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, v ktorej uvedené substituenty znamenajú nezávisle jeden od druhého alifatické, ara 1 i fatické, cyklo80 alifatické alebo aromatické uhľovodíkové zvyšky, ktoré sú prípadne substituované napríklad nižšou alkylovou skupinou, ary 1 ovou skupinou, atómom halogénu alebo/a n itro-skupinou, napríklad prípadne vyššie uvedeným spôsobom substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, fenyl(nižší alkyljovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo fény 1ovú skupinu, napríklad 2-1 r i (nižší alkyljsilyl(nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, ako 2 t r i(n i ž š í alkyljsilyletoxykarbonylovú skupinu, napríklad 2 t r i met y 1 s i 1 y 1etoxykar bony 1 ovú skupinu alebo 2-(d i-n-buty 1 metylsilyljetoxykarbonylovú skupinu alebo 2-triarylsilyletoxykarbony lovú skupinu, ako trifenylsilyletoxykarbonylovú skupinu.

Karboxylová skupina je tiež chránená ako organická s i 1 y 1 oxykarbony 1 ová skupina.

Takouto organickou silyloxykarbonylovou skupinou je napríklad tri(nižší alkyl)silyloxykarbonylová skupina, napríklad trimetylsi lyloxykarbonylová skupina. Atóm kremíku silyloxykarbonylovej skupiny môže byť tiež substituovaný dvomi nižšími alkylovým i skupinami, napríklad metylovými skupinami, a jednou amino- alebo karboxy-skupinou niektorej druhej molekuly vzorca I. Zlúčeniny s takýmito ochrannými skupinami môžu byť pripravené napríklad za použitia dimetylchlórsí lanu ako silylačného činidla.

esteru vhodnom xy1ovej

Karboxylová skupina je s hydroxy-skupinou odstupe skupine t i ež chránená vo forme vnútorného

Chránenou nachádzajúca v polohe gama, tzn. vo forme laktonu, napríklad karboxylovou skupinou alkoxyjkarbonylová skupina, napríklad skupina, benzy1oxykarbony 1ová skupina, nylová skupina, fenylmetoxykarbonylová skupina.

sa v molekule vo vzhľadom ku k a r b o výhodne gama-laktonu.

je výhodne terc.(nižší terc.butoxykarbonyl ová 4-nitrobenzyloxykarbo9-fluorenylmetoxykarbonylová skupina alebo d i Chránená amino-skupina je chránená ochrannou skupinou aminovej funkcie, napríklad vo forme acylamino-skupiny, ar y Ί metylamino-skupiny, eterifikovanej merkaptoamino-skupiny, 2acyl(nižší a 1 k-1-en j y 1 am ino-skupiny alebo s i 1 y 1 am ino-skupiny alebo ako azido-skupina.

V acy1 am ino-skupi ne je acylová skupina napríklad acylovým zvyškom organickej kyseliny karboxylovej s napríklad až 18 atómami uhlíka, najmä (nižší alkan)karboxylovej kyseliny, ktorá je prípadne substituovaná napríklad atómom halogénu alebo arylovou skupinou, alebo kyseliny benzoovej, ktorá je prípadne substituovaná napríklad atómom halogénu, nižšou alkoxy-skupinou alebo nitro-skupinou, alebo výhodne polovičného esteru kyseliny uhličitej. Takýmito a c y 1 o v ý m i skupinami sú výhodne (nižší alkan)oylová skupina, ako formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina alebo pivaloylová skupina, halogén(nižší alkanjoylová skupina, napríklad 2-halogénacetylová skupina, ako 2-c h 1 ó r-, 2-bróm-, 2 - j ó d-, 2,2,2t r i f 1 u ó r alebo 2,2,2-trichlóracetylová skupina, prípadne napríklad atómom halogénu,nižšou alkoxy-skupinou alebo nitro-skupinou substituovaná benzoylová skupina, ako benzoylová skupina, 4-chlórbenzoylová skupina, 4-metoxybenzoylová skupina alebo 4 nitrobenzoylová skupina, (nižší alkoxyjkarbonylová skupina, výhodne v polohe 1 nižšieho alkylového zvyšku rozvetvená alebo v polohe 1- alebo 2 vhodne substituovaná (nižší alkoxyjkarbonylová skupina, napríklad terc, (nižší alkoxyjkarbonylová skupina, ako terc.butoxykarbonylová skupina, arylmetoxykarbonylová skupina s jedným , dvomi alebo tromi arylovými zvyškami, ktoré znamenajú prípadne napríklad nižšou alkylovou skupinou, najmä terc, (nižší alkyljovou skupinou, ako metoxy-skupinou, atómom halogénu, ako atómom chlóru alebo/a nitro-skupinou mono- alebo polysubstituovanú feny 1 ovú' skupinu, napríklad benzyloxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, difenylmetoxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmetoxykarbonylová skupina alebo d i-(4-metoxyfeny1jmetoxykar bony 1ová skupina, aroyImetoxykarbony1ová skupina, v ktorej arylová skupina výhodne znamená prípadne atómom halogénu, ako brómu, substituovanú benzoylovú skupinu, napríklad f'enacyloxykarbonylová skupina, 2-ha1ogén(n ižší a 1koxy)kar bony 1ová skupina, napríklad 2,2,2-tri ch 1óretoxykarbony 1ová skupina, 2-brómmetoxykarbony 1ová skupina alebo 2-jódetoxykarbony1ová skupina, alkoxyjkarbonylová skupina,

2-tri(nižší a 1 ky 1 ) s i 1 y 1 (n ižši alkoxyjkarbonylová ako 2-tri mety 1 s i 1 y 1etoxykar bony 1ová. skupina alebo skupina, alebo t r i napríklad 2-tri2-(trisubstituovaný s i 1 y 1)(n i žš í napríklad skupina,

2-(di-n-butylmetylsilyljetoxykarbonylová ary 1 s i 1 y 1 (n ižší alkoxyjkarbonylová skupina, fenylsilyletoxykarbonylová skupina.

V arylmetylamino-skupine, najmä triarylmetylamino-skupine, padne substituovanými napríklad benzylová najmä mono-, zvyšky Takéto di - alebo najmä p risk u p i n y sú skúpi na alebo napríklad v sú ary 1ové fenylovými zvyškami.

skupina, d i fény 1 mety 1 ová tritylaminová skupina.

p i na v a r y 1 ( n znamená eterifikovanej merkaptoam prvom rade vyskytuje ž š i alkyljtio-skupina prípadne napríklad skupinou alebo terc , ako metoxy-skup ako kde žšou merkapto-skua r y 11 i o- alebo i n a n a p r i k 1 a d ako mety 1ovo u skupinou chlóru alebo/a n itro-skupinou napríklad ako 4-nitrofenyltio-skupina no-skupine sa substituovaná a r y 1 o v á skúp alkylovou skupinou, .butylovou skupinou, nižšou inou, atómom halogénu, ako eny 1 ovú skupinu, atómom subst i tuovanu a 1 k o x y atómom .£· i

V 2-acy1(n ižšom a 1 k-1-en j y 1 ovom teľný ako ochranná skupina aminovej skupina napríklad odpovedajúci zvyšok vej kyseliny, prípadne ako metylovou skupinou alebo terc.buty1ovou ktorý je použiznamená acylová zvyšku, funkcie (nižší alkanjkarboxylonapríklad nižšou alkylovou skupinou, skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, ako metoxy-skupinou, atómom halogénu, ako atómom chlóru, alebo/a n itro-skupinou substituované kyseliny benzoové alebo najmä polovičného esteru kyseliny uhličitej, najmä (nižší alkyljpolovičného esteru kyseliny uhličitej. Odpevedajúci m i ochrannými skupinami sú predovšetkým 1-(nižší a 1kanjoy 1 ( n ižší a 1 k-1-en j-2-y1ová skupina, napríklad 1 -(nižší alkan)oylprop-1-en-2-ylová skupina, ako 1-acetylprop-1-en-2-ylová skupina, alebo (nižší alkoxyjkarbonyl(nižší alk-l-en)-2-ylová skupina, napríklad (nižší alkoxyjkarbonylprop-1-en-2-ylová skupina, ako 1-etoxykarbonylprop-len-2-ylová skupina.

skupinou je napríklad tri(nižší a 1 k y 1) siná p r í k 1 a d trimetylsílylamino-skupína alebo y 1 am i no-s k up i na . Atóm kremíku silylaminot i e ž

Silylamínovou y 1 am i no-skup i na , terc.b uty 1 d imetyl skupiny môže byť skupinami, napríklad alebo karboxylovou niny s takýmito napríklad za použit lánmi , substituovaný dvomi m metylovými skupinou druhej ochrannými skúp ia silylačných napríklad dimetylsilanom.

skúpi nami molekuly mami novanej kým do ky se 1 i na vodíkové

Amino-skupina môže byť tiež formy. Ako odpovedajúce úvahy anióny silných sírová, kyselina napríklad chlórový lfónových kyselín,

Výhodnými ochrannými sa ž š í m i a 1 k y 1 o v ý m i a amino-skupinou

I. Z 1 učevzorca môžu p r i p r a v i ť ch 1 órs i chránená do protóanióny pri anorganických f o f orečná alebo a 1 ebo akou skúp (nižší alkoxy)karbonylová skupina ny1ová

- ( n i ž š í (nižší pričom alebo skupina, a 1 k a n)o y 1 (nižší alkoxy)-karbonyl(n obzvlášť výhodné benzyloxykarbonylová prevedením chádzaju predovšetk y s e 1 í k y s e 1 an ión, b r ó m o v ý je kyselina p-tol n, akými sú íny halogéna 1 ebo uensu orga1 f o n o nami amínovej fenyl(nižší alkoxy)karboalkoxyjkarbonylová skupina, skupina alebo skupina, skupina fluorenyl(nižší a 1 k-1-en)-2-y1ová ž š í alk-1-en)-2-y1ová s u terc.butoxykarbonylová skupina.

Hydroxy-skupina nou, napríklad atómom chlóru môže byť napríklad nesubstituovanou alebo chránená

J , ako acetylovou , alebo substituovanou nižšou skupinou a 1ebo 2 najmä acylovým atómom skúpi najmä p i nou skúpi nou seliny uhličitej uvedeným pre chránené am ino-skupiny. ochrannou skúpi nou hydroxy-funkc ch 1 óretoxykar bony 1ová skupina, skupina, difenylmetoxykarbonylová xykarbonylová skupina. Hydroxy-skup tri(nižší a 1ky1)s i 1 y 1ovou skupinou, vou skúpi nou, dimetylsilylovou skupinou, ľahko acy 1 ovou ha 1ogénu, alkanoylovou sku,2-dichlóracetylovou zvyškom polovičného esteru k y Výhodnou ie je napríklad 2 , 2 , 2 -1 r i 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina alebo trifenylmetona môže byť ďalej chránená napríklad trimetylsilylotriízopropylsilylovou skupinou alebo terc.butylodštiepiteľnou eterifikova84 nou skupinou, napríklad alkylovou skupinou, ako terc.(nižší alkyl)ovou skupinou, napríklad terc . buty 1 ovou skupinou, oxaalebo tiaalifatickým alebo -cykloalífatickým, najmä 2-oxaalebo 2-tíaalífatickým alebo -cykloalífatickým uhľovodíkovým zvyškom, napríklad 1 —(nižší a 1 koxy ') ( n i žš í alkyl)ovou skupinou alebo 1 - ('n i ž š í a 1ky1)t i o(n i ž š í alkyl)ovou skupinou, ako metoxymety1ovou skupinou, 1-metoxyety1ovou skupinou, 1-etoxyetylovou skupinou, metyltiometylovou skupinou, 1-metyltioetylovou skupinou alebo 1-etyltioetylovou skupinou, alebo 2-oxa alebo 2-tiacykloalkylovou skupinou s 5 až 7 kruhovými atómami, ako 2-tetrahydrofurylovou skupinou alebo 2-tetrahydropyranylovou skupinou alebo odpovedajúcimi tiaanalógmi, ako 1 -f enyl(nižší a 1 k y 1 ) o v o u skupinou, ako benzylovou skupinou, d i feny1 mety 1ovou f e n y 1 o v é halogénu, napríklad skupinou alebo trítylovou zvyšky môžu byť substituované napríklad atómom metoxy-skupínou chlóru, nižšou alebo/a nitro-skupí skupinou, pričom napríklad atómom alkoxy-skupinou, nou .

Dve, najmä susedné, hydroxy-skupiny alebo susedná h y d r o xy-skupína a amino-skupina, nachádzajúce sa v jednej molekule, môžu byť chránené napríklad dvojvalenčnými ochrannými skupinami, akou je výhodne metylénová skupina substituovaná jednou alebo dvomi nižšími alkylovými skupinami alebo oxo-skupinou, napríklad nesubstítuovanou alebo substituovanou alkylidenovou skupinou, napríklad nižšou alkylidenovou skupinou, akou je ízopropy1 ídenová skupina, cyk1oa1ky1 idenovou skupinou, najmä cyk lohexy 1 idenovou skupinou, karbonylovou skupinou alebo benzylidenovou skupinou.

Hydroxy-skupi na nachádzajúca sa v susedstve karboxylovej skupiny môže byť chránená tvorbou vnútorného esteru (1 a k t o n u), najmä gama-1aktonu.

Výhodne je hydroxy-skupi na chránená tri(nižší alkyl)silylovou skupinou alebo ako lakton, najmä terc.butyldimetyls i 1 y 1 ovou skupinou.

Merkapto-skupi na, akou napríklad v cysteine, môže byť chránená najmä S-alkyláciou prípadne substituovanými alkýlovými zvyškami, silyláciou, tvorbou tioacetálu, S-acyláciou alebo tvorbou asymetrických disulfidových zoskupení, ochrannými skupinami merkapto-funkcie su napríklad benzylová skupina prípadne substituovaná na fenylovom zvyšku metoxy-skupinou alebo difenylmetylová zvyšku napríklad lová skupina, tri feny1 mety 1ová skupina skupina, t r immety 1 s i 1 y 1 ová tetrahydropyranylová skúpi acetamidometylová skupina, na alebo 2-chlóracetamidometylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina alkyl)aminokarbonylová skúp skupina, ako i (nižší a 1 k y 1)t S-terc.butyltio-skupina alebo

Výhodnými nitro-skupinou, ako skupina prípadne metoxy-skupinou,

4-metoxybenzylová skupina, substituovaná na fenylovom ako d i-(4-metoxyfeny1)mety, pyridyldifenylmetylová skupina, benzyltiometylová skupina, na, acylaminometylová skupina, ako izo-butyrylacetamidometylová skúpibenzoylová skupina, alebo alkyl-, najmä (nižší ina, ako etylamínokarbonylová io-skupina, ako S - e t y 11 i o - alebo S-sulfo-skupina.

Odštiepenie ochranných skupín, ktoré nie sú súčasťou požadovaného koncového produktu všeobecného vzorca I, napríklad ochranných skupín karboxylovej funkcie, amínovej funkcie, hydroxy-funkcie alebo/a merkapto-funkcie, sa vykonáva známym spôsobom, napríklad solvolýzou, najmä hydrolýzou, alkoholýzou alebo acidolýzou alebo pomocou ďalších redukčných prostriedkov, ako i fotolýzou, poprípade postupne alebo s ú č a s ne, pričom sa môžu tiež peni.e ochranných pub1 i kác i ach súvislosti skupín , zmienených ochranným i skúp je použiť enzymatické metódy. Odštienapríklad popísané v štandartných predchádzajúcej časti nami.

Takto je napríklad terc.(nižší alkoxy)karbonylová substituovaná popisu v napríklad alkoxyjkarbonylová skupina, substituovanou silylovou skupinou alebo alkoxy-skupinou alebo nižšou alkyltio-skup substituovaná difenylmetoxykarbonylová voľnú karboxylovú skupinu pôsobením skupina, (nižší t r i chránená karboxylová skupina, polohe polohe 1 nižšou alebo prípadne . skupina prevedená na vhodnej kyseliny, akou je nou kyselina mravčia, trifluóroctová, kyse 1 i na prípadne s akou je fenol alebo anizol.

chlorovodíková alebo kyselina prídavkom nukleofilnej zlúčeniny,

Prípadne substituovaná benzyloxykarbonylová skupina sa môže napríklad uvoľniť hydrogenolýzou, tzn. pôsobením vodíka v prítomnosti kovového hydrogenačného katalyzátora, akým je paládiový katalyzátor.

Ďalej sa môže vhodne substituovať skupina, ako 4-nitrobenzy1oxykarbony 1ová voľnú karboxylovú skupinu tiež redukciou ditíoníčitanu sodného, alebo za alebo redukujúcou chrómu, napríklad vodí k-uvoľňujúceho vodík v stave zrodu a 1ka1ického použitia soľou chloridu d la karboxylová kyselina mravč i na kovu, napríklad redukujúceho kovu, k benzyloxykarbonylová skupina previesť na napríklad pôsobením ditíoníčitanu napríklad zinku, ovu, napríklad soľou dvojmocného chrómnatého, obvykle v prítomnosti ktoré spoločne s kovom produkuje je kyselina, predovšetkým vhodná kyselina octová, kyselina ina difenylglykolová, k y s e kyse 1 ina alebo t i o 1, a, kyselina glykolová, ml i ečna, kyse 1 ina í akým napríklad k y s e 1 kyselina mandľová, vinná, alebo alkohol výhodne pridáva voda.

4-c h 1 órmandľová alebo pričom sa

Pôsobením redukujúceho kovu alebo môže tiež 2-halogén(nižší po prevedení 2-bróm(nižna odpovedajúcu 2-j ó d(nižší alebo aroylmetoxykarbonylová s k u inu karboxylovú.

redukujúcou soľou kovu, ktoré už boli popísané alkoxyjkarbonylová skúpi š f alkoxyjkarbonylovej alkoxyjkarbonylovú skúp previesť na voľnú p i na p i ť akým vyššie, sa na (prípadne skupiny nu) ky se 1 skupina sa môže rovnako r o z š t i e výhodne alebo jodid sodný.

2-(trisubstituovaný ako napríklad skupina, p i na kar bony 1ová silyl)(nižší a 1koxy)kar bony 1ová sku2-tri(nižší a 1 k y 1)s i 1 y 1(nižší alkoxy)sa môže previesť na voľnú karboxylovú

Aroylmetoxykarbonylová pôsobením nuk 1 eofi 1ného, je tiofenoxid sodný solitvorného činidla, skupinu tiež pôsobením soli kyseliny fluorovodíkovej, poskytujúca fluoridový anión, akým je napríklad fluorid alkalického kovu , napríklad fluorid sodný alebo fluorid draselný, prípadne v prítomnosti makrocyklického polyéteru (korunkového éteru), alebo fluoridu organickej kvartérnej zásady, akou je tetra(nižší alkyl)amoniumchlorid alebo t r i (nižší a 1ky1)ary 1 (nižší a 1ky1)amoniumf1uori d, napríklad tetraety1amoniumf1uori d alebo tetrabuty1amoniumf1uori d, v prítomnosti aprotického polárneho rozpúšťadla, akým je dimetylsulfoxid alebo N,N-d i mety 1 acetam i d.

Karboxylová skupina chránená ako organická silyloxykarbo nylová skupina, akou je tri(nižší alkyljsilyloxykarbonylová skupina, napríklad trimetylsilyloxykarbonylová skupina, sa môže uvoľniť obvykle solvolyticky, napríklad pôsobením vody, alkoholu alebo kyseliny alebo tiež fluoridom, popísané vyššie.

Esterifikovaná karboxylová skupina sa môže ako je to tiež uvoľniť enzymaticky, napríklad esterázami alebo vhodnými peptidázami.

Napríklad esterifikovaný alebo lysín, ako lysí nmetylester , sa môžu spracovať trypsínom.

Karboxylová skupina chránená ako vnútorný ešter, napríklad ako gama-lakton, sa môže uvoľniť hydrolýzou v prítomnosti hydroxidových zásad, akými sú hydroxidy kovov alkalických zemín alebo najmä hydroxidy alkalických kovov, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid litný, najmä hydroxid litný, pričom sa súčasne odstráni odpovedajúcim spôsobom chránená hyd roxy-skupi na.

Chránená amino-skupina sa uvoľní známym spôsobom, ktorý sa volí podľa charakteru ochrannej skupiny, výhodne solvolýzou a 1 ebo redukc i ou.

(Nižší alkoxy)karbonylamino-skupina, terc.butoxykarbony1 am ino-skupi na, sa môže akou je napríklad štiepiť v prítomnosti kyselín, napríklad minerálnych kyselín, napríklad kyse88 liny halogenovodíkové, akou bromovodí ková, ny fosforečnej, rozpúšťadlách, kyse 1 d i oxán ako ako najmä i na je kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, alebo kyseliny sírovej výhodne kyseliny chlorovodíkovej, akými sú voda alebo kyselina karboétery, výhodne cyklické alkoxy'Jkarbonylamino2 - b r ó m ( n i ž š í alkoxyjkarbonylalkoxy)karbonylamino-skupinu), na alebo 4-n (prípadne octová alebo

2-halogén(nižší konverz po

2-jód(n i žš alebo kyse 1 v polárnych xy 1 ová étery , skupina amino-skupiny na aroylmetoxykarbonylamino-skup amino-skupína činidla, akým kyseliny, akou sa môžu štiepiť pôsobením je zinok v prítomnosti je kyselina octová.

itrobenzoylkarbonylvhodného redukčného vhodnej karboxylovej môže štiepiť tiež

Aroylmetoxykarbonylamíno-skupina sa pôsobením nukleofílného, výhodne solitvorného činidla, akým je tíofenoxyd sodný, zatiaľ čo 4-nitrobenzyloxykarbonylamino-skusa môže štiepiť tiež pôsobením ditioničítanu alkalického napríklad ditioničítanu sodného.

p i na kovu,

Prípadne substituovaná difenylmetoxykarbonylamino-skupina, (nižší alkoxyjkarbonylamino-skupina alebo 2-(trisubsti, ako alkoxy)karbonylamfno-skupi pôsobením vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny trí f 1uóroctovej.

tuovaný s i 1 y 1)(nižší alkoxy)karbonylamino-skupína (nižší môže a 1 k y 1) s i 1 y 1 ( n i ž š í uvoľniť mravčej alebo

Prípadne môže štiepiť napríklad prítomnosti vhodného paládíový katalyzátor akými sú d í ( n í žš metylformám i d, a lebo alkoholy, výhodne metanol

Prípadne

2-tr í na sa substituovaná benz y 1oxyk a r bony 1 am í no-s kupi na sa hydrogenolýzou, tzn. pôsobením vodíka v hydrogenačného katalyzátora, výhodne v polárnych í a 1 k y 1 )( n étery, ako ako etanol ž š í' alkan)oyl amidy, cyk 1 i cké metanol akým je rozpúšťadlách, napríklad d ιέ t e r y , napríklad díoxán, alebo propanol, obzvlášť alebo tríarylmetylamíno-skupína štiepiť napríklad pôsobením kyseina, napríklad kyselina chlorovoje napríklad kyselina subst í tuovaná formylamíno-skupina sa môžu liny, akou je minerálna kysel díková, alebo organické kyseliny, akou mravčia, kyselina octová alebo kyselina tri fluór octová, pripadne v prítomnosti vody.

Amino-skupina uvoľniť napríklad chránená ako hydrolýzou

Amino-skupina chránená silylamino-skupina, sa alebo alkoholýzou.

2-halogénacetylovou skupinou môže napríklad 2-ch1óracety1ovou skupinou sa môže uvoľniť pôsobením tiomočoviny v prítomnosti zásady, alebo tiolatovej soli, akou je tiolát alkalického kovu odvodený od tiomočoviny, a následne solvolýzou, najmä alkoholýzou alebo hydrolýzou vzniknutého substituenčného produktu.

Amino-skupina chránená 2-(trisubstituovaný silyl)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, akou je napríklad 2 -1 r i (nižší alkyl)silyl(nižši alkoxy)karbonylová skupina, sa môže previesť na voľnú am ino-skupinu tiež pôsobením soli kyseliny fluorovodíkovej poskytujúcej fluoridový anión, ako to bolo už uvedené vyššie v súvislosti s uvoľnením obdobným spôsobom chránenej karboxylovej skupiny. Rovnako tak je možné priamo fluoridovými iónmi odštiepiť silylovú skupinu, ako napríklad trimetylsilylovú skupinu, viazanú na heteroatóm, akým je napríklad atóm dusíka.

Amino-skupina chránená previesť na voľnú amino-kysel lad katalickou hydrogenáciou akým nikel, tiotreitol alebo prítomnosti kyseliny, hydrogenácia sa akým načného katalyzátora, a 1 ebo Raneov vo forme azido-skupiny napríklad redukciou, sa môže p a 1 á d i u m zlúčenín tiež pôsobením zinku octová. Katalytická nom rozpúšťadle, akým je halogenovaný mety 1énch1 or i d, alebo tiež vo vode alebo niekým rozpúšťadlom, akým je alkohol alebo akými sú n a p r í k vodíkom v prítomnosti hydrogeje napríklad oxid platičity, redukciou za použitia merkaptomerkaptoetanol, alebo akou je kyselina výhodne vykonáva v i n e r t uhľovod í k, napríklad v zmesi vody s orgadioxán, pri teplote asi 20 až 25 °C, alebo tiež za chladenia alebo zahrievania.

Hydroxy-skupina alebo merkapto-skupina, chránená vhodnou a c y 1 o v o u skupinou, t r i(n i ž š í alkyljsilylovou skupinou alebo prípadne substituovanou 1-fenyl(nižší alkyl)ovou skupinou, sa uvoľní analogicky ako odpovedajúcim spôsobom chránená aminoskupina.

Hydroxy-skupina, poprípade merkapto-skupína chránená 2,2dichlóracetylovou skupinou sa napríklad uvoľní zásaditou hydro 1 ýzou .

Hydroxy-skupina, poprípade merkapto-skupína chránená terc.nižšou alkylovou skupinou alebo 2-o x a- alebo 2-tiaalifat i c k ý m alebo cykloalifatickým zvyškom sa uvoľní napríklad acidolýzou, napríklad pôsobením minerálnej kyseliny alebo silnej karboxylovej kyseliny, akou je napríklad kyselina t r i — fluóroctcvá.

Merkapto-skupína chránená py r idýl f e n y 1 metylovou skupinou sa môže uvoľniť ortuťovými soľami pri pH 2 až 6 alebo systémom zinok/kyselina octová alebo elektrolytickou redukciou.

Merkapto-skupína chránená acetamidometylovou skupinou alebo izo-butyrylamidometylovou skupinou sa môže uvoľniť reakciou s ortuťnatými soľami pri

PH

Merkapto-skupína chránená

2-ch 1 óracetamidomety1ovou skup i nou sa môže uvoľniť napríklad pôsobením 1 -p i per i d inotiokarboxam i d u.

Merkapto-skupína chránená S-etyltio-skupinou, S-1 e r c.butyltío-skupinou a S-sulfo-skupínou sa môže uvoľniť tiolýzou pôsobením tiofenolu, kyseliny tioglykolovej, tiofenoxidu sodného alebo 1,4-di t iotrei to 1 u.

Dve hydroxy-skupiny alebo am ino-skupi na a susedná hydroxy-skupina, ktoré sú spoločne chránené dvojvalenčnou ochrannou skupinou, výhodne metylenovou skupinou, ktorá je výhodne jeden alebo dvakrát substituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou, ako je napríklad (nižší alkyljidenová skupina, napríklad ízopropyk idenová skupina, cyk 1 oa 1 ky 1 idenová skupina, napríklad cyk 1ohexy1 idenová skupina, alebo benzy1 idenovou skupinou, sa môžu uvoľniť kyslou solvolýzou, najmä v prítomnosti minerálnej kyseliny alebo silnej organickej kyseliny.

Tri(nižší a 1 ky 1 ) s i 1 y 1ová skupina sa môže rovnako odštiepiť acidolýzou, napríklad minerálnou kyselinou, výhodne kyselinou fluorovodíkovou, alebo silnou kyselinou karboxylovou.

2-Halogén(nižší alkoxy)karbonylová skupina sa odštiep'i vyššie uvedenými redukčnými činidlami, napr i'klad redukujúcim kovom, akým je napríklad zinok, alebo redukujúcimi so ľ am i dvojmocného chrómu, alebo zlúčeninami síry, napríklad ditioníčitanom sodným alebo výhodne sulfidom sodným a sírouhlíkom.

Esterifikované hydroxy-skupiny, akými sú napríklad (nižší alkan)oyloxy-skupina, ako acetyloxy-skupína sa môžu uvoľniť tiež esterázami. Acylovaná am ino-skupi na sa môže uvoľniť tiež vhodnými peptidázami.

Teploty, pri ktorých sa vykonáva uvoľnenie chránených funkčných skupín, výhodne leží v teplotnom rozmedzí od -80 do

100 °C, obzvlášť výhodne v teplotnom rozmedzí od -20 do 50 °C, napríklad v teplotnom rozmedzí od do 3 5 °C, najmä pri teplote blízkej teplote okolia.

V prípade prítomnosti viac chránených funkčných skupín sa môžu, v prípade, že je to žiadúce, ochranné skupiny voliť tak, že sa súčasne odstránia aspoň dve ochranné skupiny, napríklad acidolyticky, najmä pôsobením kyseliny trifluóroctovej alebo vodíkom v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, akým je paládium na uhlí. Ochranné skupiny sa môžu naopak zvoliť tak, že sa neodštiepia súčasne, ale v požadovanom poradí, pričom sa získajú odpovedajúce medziprodukty.

Východzia zlúčenina vzorca II sa môže získať z 2-/3(S)amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl/-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8as)i žoch i no 1 ín-3(S)-karboxaminu (ktorý sa pripraví postupom popísaným v príklade 33 európskeho patentu EP 0 432 595), ktorý sa môže tiež napríklad získať reakciou zlúčeniny všeo92 (VIII)

v ktorom P1 znamená ochrannú skupinu amínovej funkcie, ktorá bola definovaná vyššie v súvislosti so spôsobom A), najmä terc.butoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, ktorá sa môže pripraviť postupom popísaným E v a n s o m a kol. v J.Org.Chem.50,4615-4625 (1985), s N-terc.butyldekahydro(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)karboxamidom (ktorý sa pripraví podľa európskeho patentu E P 0 432 694 ), napríklad v polárnom r o z púšťadle, akým je alkohol zvýšenej teplote

J teplote, napríklad spätného toku, napr p r i i klad metanol alebo etanol,

IX za vz n i teplote 40 až ku zlúčení ny v °C, najmä šeobecného vzorca

(IX) v ktorom Pi má posledne uvedený význam, a následným odštiepením ochrannej skupiny amínovej funkcie Pi , napríklad v prípade terc.butoxykar bony 1ovej skupiny P, štiepením kyselinou, akou je minerálna kyselina, napríklad kyselina ha 1ogenovodí ková, najmä kyselina chlorovodíková, alebo v prítomnosti silnej organickej kyseliny, akou je kyselina mravčia, v organických rozpúšťadlách, napríklad v éteroch, napríklad v cyklickom éteru, akým je dioxán, alebo bez rozpúšťadla v prípade kvapalnej organickej kyseliny, akou je kyselina mravčia, alebo v prípade kyseliny benzyloxykarbonylovej hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora, napríklad katalyzátora na báze ušiachtilého kovu, napríklad na nosiči, akým je uhlie, si 1ikagel alebo oxid hlinitý, výhodne paládia na uhlí, pri normálnom alebo zvýšenom tlaku, napríklad pri normálnom tlaku, v polárnom rozpúšťadle, napríklad v alkohole, akým je metanol alebo etanol, pri teplote O až 50 °C, výhodne asi pri teplote okolia, a získaná zlúčenina /N-terc.butyldekahydro-2-//2(R)hydroxy-4-fenyl-3(S)amino/butyl/-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)karboxamid/ alebo jej soľ, napríklad soľ posledne menovaných zlúčenín, sa amiduje buď' L-asparagínom na dusíku chráneným ochrannou skupinou aminovej funkcie P c, napríklad alfa-(N-benzyloxykarbonyl)-L-asparagínom, alebo jeho reaktívnym derivátom, najmä p-nitrofenylesterom, ako je to pop í s an é v súvislosti s am i dáciou pri spôsobe b), výhodne v prítomnosti terciárnej zásady dusíka, akou je trietylamín alebo N-etyldiizopropylamín, najmä v amide kyseliny, napríklad v dimetylformamide, pri teplote od 0 do 50 °C, výhodne pri teplote okolia, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca X

v ktorom P<- znamená ochrannú skupinu aminovej funkcie, ktorá bola definovaná pri spôsobe a), hlavne benzyloxykarbonylovú skupinu, ktorá sa potom odštiepením ochrannej skupiny prevedie na odpovedajúcu voľnú am ino-z1účeninu, pričom sa v prípade benzyloxykarbonylovej skupiny P_£ táto skupina odštiepi napríklad hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora, akým je napríklad katalyzátor na báze ušľachtilého kovu, napríklad na nosiči, akým je uhlie, silikagel alebo oxid hlinitý, výhodne paládium na aktívnom uhlí, pri normálnom alebo zvýšenom tlaku, výhodne pri normálnom tlaku, v polárnom rozpúšťadle, akým je alkohol, ako napríklad metanol alebo etanol, pri teplote 0 až 50 °C, výhodne pri teplote blízkej teplote okolia, ktorá sa potom amiduje reakciou s kyselinou chinolín-2-karboxylovou za reakčných podmienok, ktoré sú a n a 1 o g i c ké s podmienkami uvedenými pri spôsobe b), pri vzniku zlúčeniny vzorca II.

Alternatívne sa môže zlúčenina vzorca

II získať tiež spôsobom uvedeným v EP O 432

695 (zverejnený 19.06.1991).

Východzie zlúčeniny vzorca

III sú komerčne dostupné alebo známe, alebo sa môžu pripraviť známymi spôsobm

Ako príklad možno uviesť prípravu a r y 1(n i ž š í a 1 k a n)o y 1 u, substituovaného heterocyklylmetylovým zvyškom, v ktorom je heterocyklylový zvyšok viazaný cez kruhový atóm dusíka, kto rá sa výhodne vykonáva reakciou aryl(nižší alkanjoylového zvyšku substituovaného halogénmetylovou skupinou, akou je chlórmetylová skupina alebo brómmetylová skupina, akým r í klad chlórmetylbenzoylový alebo brómmetylbenzoylový s odpovedajúcou heterocyk 1 ickou zásadou dusíka, akou peridín, piperazín, 1 -(nižší a 1 k y 1 ) p i p e r a z í n , 1 - ( n i ž š í oylpiperazín alebo najmä morfolín alebo leofílnej substitúcie atómu halogénu.

je napzvyšok, je p i a 1kan)za nukPríprava aminokyse 1 i nových derivátov vzorca III, v ktorých je alfa-amino-skupina alkylovaná zvyškom z množiny zahrňujúcej fenyl (nižší alkyljový zvyšok a heterocyklyl(nižší alkyl)ový zvyšok, sa môže napríklad previesť redukčnou amináciou aminokyseliny (ktorej ďalšie skupiny, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, môžu byť v prípade potreby chránené), ktorá má primárnu alebo sekundárnu alfa-amino-skupinu, fenyl (nižší a 1 kyljketónom alebo -aldehydom, akým je benzaldehyd, alebo heterocyklyl (nižší alkyljketónom alebo -aldehydom, akým je napríklad heterocyklylaldehyd, napríklad furanaldehyd, ako furan2-aldehyd, alebo piridínaldehyd, ako pyridín-3-aldehyd, alebo imidazolylaldehyd, ako imidazol-4-ylaldehyd (prípadne N - c h r á nený napríklad tritylovou skupinou, ktorá sa môže odštiepiť spôsobom vyššie popísaným u zlúčeniny vzorca III alebo u chráneného finálneho produktu všeobecného vzorca I), napríklad za podmienok katalytickej hydrogenácie, napríklad v prítomnosti katalyzátora na báze ťažkého kovu, akým je napríklad Raneyov nikel, pri normálnom tlaku alebo pri tlaku 0,1 až 10 MPa, výhodne pri tlaku asi 10 MPa, alebo za podmienok redukcie komplexným borohydri dom, akým je napríklad nátriumborohydri d.

Izokyanáty vzorca 111b sa môžu napríklad pripraviť z odpovedajúcich aminových prekurzorov konverziou amino-skupiny na izokyanátovú skupinu, napríklad reakciou s fosgénom za tepla, napríklad za podmienok spätného toku, alebo prikvapkáv a n í m kvapalného alebo v rozpúšťadle rozpusteného primárneho, sekundárneho alebo terciárneho a m í n u k prebytku fosgénu vo vhodnom rozpúšťadle (toluén, xylén, 1 i g r o í n , chlórbenzén, a 1 fa-ch1órnafta 1én atď.) počas chladenia (napríklad na teplotu -50 až 0 °C), pričom sa vytvorí medziprodukt tvorený zmesou karbamoy1 ch 1 or idu a am í n h y d r o c h 1 o r i d u, ktorá sa potom fosgenuje (napríklad pri teplote 50 °C až teplote spätného toku) až do okamihu, kedy dôjde k rozpusteniu všetkého pevného podielu, za súčasnej eliminácie vznikajúcej kyseliny chlorovodíkovej.

Spôsob b) Amidácia (kondenzácia za účelom vytvorenia amidovej väzby) .

Vo východzích látkach vzorca IV alebo/a V sú funkčné skupiny, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, v prípade potreby chránené. Ochranné skupiny a ich zavádzanie sú popísané vyššie v súvislosti so spôsobom a).

Karboxylová kyselina vzorca V sa vyskytuje buď s voľnou karboxy-skupinou alebo ako jej reaktívny derivát, napríklad ako aktivovaný ester odvodený od voľnej karboxy-zlúčeniny, ako reaktívny anhydrid alebo ďalej ako reaktívny cyklický amid. Uvedené reaktívne deriváty sa môžu tiež vytvoriť in situ.

Aktívnymi estermi zlúčeniny vzorca V sú najmä estery nenasýtené na atóme uhlíka zvyšok, napríklad vinylesterového (ktorý sa môže pripraviť napríklad reesterifikáciou f i k u j ú c i vinylester s karboxy-skupinou pripojujúcim esteritypu, ako napríklad odpovedajúceho esteru vinylacetátom; metóda aktivovaného v i nylesteru), karbamoy 1 ester (ktorý sa môže pripraviť napríklad reakciou odpovedajúcej kyseliny s izoxazoliovýrn činidlom; 1,2 oxazoliová alebo Woodwardová metóda), alebo 1-(nižší alkoxylvinylester (ktorý sa môže pripraviť napríklad reakciou odpovedajúcej kyseliny s (nižší alkoxyjacetylénom; etoxyacetylénová metóda) alebo estery amidinového typu, ako N,N'-disubstituované am i d inoestery (ktoré sa môžu pripraviť napríklad reakciou odpovedajúcej kyseliny s vhodným Ν,Ν'-disubstituovaným k a r b o diimidom, napríklad N,N '-d icyk 1ohexy1 kar bod i i m i dom; karbodiimidová metóda) alebo Ν,Ν-disubstituované amidinoestery (ktoré sa môžu pripraviť napríklad reakciou odpovedajúcej kyseliny s Ν,Ν-disubstituovaným k y a n a m i d o m ; kyanamidová. metóda), vhodné arylestery, najmä fenylestery substituované substituentami s afinitou k elektrónom (ktoré sa môžu pripraviť napríklad reakciou odpovedajúcej kyseliny s vhodne substituovaným fenolom, napríklad 4-nitrofenolom,

4-metylsulfonylfenolom, 2,4,5— tri ch 1órfeno1om, 2,3,4,5,6-pentach1órfeno1om alebo 4-fenyldiazofeno1om, v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid; metóda aktivovaného arylesteru), kyanmetylester (ktorý sa môže pripraviť napríklad reakciou odpovedajúcej kyseliny s chlóracetonitrilom v prítomnosti zásady; kyanmety1esterová metóda), tioestery, najmä feny 11 ioestery prípadne substituované napríklad nitro-skupinou (ktoré sa môžu pripraviť napríklad reakciou odpovedajúcej kyseliny s tiofeno 1 m i inými tóda prí padne napríklad substituovanými nitro-skupinou, medzi metódy; meamino- alebo amidopomocou anhydridovej alebo kar bod i i m i do vej aktivovaného tiolesteru) alebo estery (ktoré júcej kyseliny čen i nou, akou p e r i d í n , nen-2,3-dikarboxylovej,

3,4-dihydro-l,2,3-benztriazín-4-on, sa môžu pripraviť s N-hydroxyam je napríklad

N-hydroxyftalí m i d,

1-hydroxybenztriazol reakciou odpovedaN-hydroxyamidozlúN-hydroxypína jmä napríklad no-, poprípade

N-hydroxysukcinimid, i m i d kyseliny N-hydroxy-5-norboralebo 3-hydroxynapríklad anhydridovou alebo kar bod i m idovou metódou;

Môžu sa použiť metóda aktívneho N-hydroxyestetiež vnútorné estery, napríklad gama1akton .

byť symetrickými kyseliny, napríklad halogenidy kyselín reakciou alebo výhodne anhydridy s najmä ch 1oodpovedajúcej alebo o x a Anhydridy kyseliny môžu zmiešanými anhydridmi tejto anorganickými kyselinami, ako ridy kyselín (ktoré sa môžu pripraviť s tionylchloridom, chloridom fosforečným dom; metóda chloridu kyseliny) napr í k 1 ad a jeho spracovaním kyselinou s polovičnými ešte rmi kysel napríklad reakciou kyseliny chlórmravčej alebo ž š í a 1 k o x y) - 1 dov kyseliny , najmä pripraviť kyse1 i ny 1 y 1 ch 1 or i pripraviť hydraz anhydr môžu s (nižší z odpovedajúceho , az i dy e s t e r u d u s i to u;

i ny uh 1 odpovedajúcej anhydridy fosforečnou vedajúcej o /X i d f o s f o r e č n á (ktoré sa môžu cez odpovedajúci azidová metóda) (ktoré kyse 1

1-í

2-d i hydroch i no

O-alkyluhlie i tej) a dichlórovanou k y s e 1 napríklad reakciou o d p o fosforečným; chlorids ďalšími meinou i d y pripraviť alkyl)estermi š í alkoxy)karbonyl-2-(n t ó d a zmiešaných anhydr s dihalogenovanou (ktoré sa môžu kyseliny s chlorid-oxidom metóda) , anhydridy liny fosforečnej (napríklad deriváty, z fenyl-N-fenylfosforamidochloridátov kyseliny a 1ky1fosforečnej v prítomnosti kyselín alebo/a racemizáciou-zn i ž ujúci ch hydroxybenztriazolu, kyantostonovej) alebo s anhydridy s s organickými viť napríklad ti- tuovaným (nižší a 1kan)karboxy 1 ovej, akým feny1 octové j, kyseliny pivaloyvej metóda zmiešaných anhydridov kyselinami (ktoré sa môžu napríklad solí alkalického vhodným organickým halogén napríklad chlorid nižší alkan- alebo derivátmi ktoré lebo sa môžu reakciou am i do v alebo v prítomnosti der i vátm i kyse1 k y s e 1 i n a m i , anhydridov sulfonových a d i t í v , napríklad Ndietylesteru kyseliny iny fosforitej alebo ako zmiešané anhydridy (ktoré sa môžu pripraorganickými karboxylovými kyselinami reakciou odpovedajúcich kyselín s prípadne subshalogenidom kyseliny ve j ;

s organickými sulfonovými napríklad reakciou solí, povedajúcej kyseliny s liny sulfonovej, akým je (nižší a 1 k a n)- alebo fenylje napríklad chlorid kyseliny alebo kyseliny trifluóroctokarboxylových kyselín) alebo pripraviť kovu, o ddom kysei aryl-, napríklad metán- alebo p-to 1 uénsu1 fonovej kyseliny; metóda zmiešaných anhydridov s u 1 tonových kyselín), ako i symetrické anhydridy (ktoré sa môžu pripraviť napríklad kondenzáciou odpovedajúcej kyseliny v prítomnosti karbodiimidu alebo 1-d iety1 am inopropionu ; metóda symetrických anhydridov).

Vhodnými cyklickými amidmi sú hlavne amidy s päťčlennými diazacyklami aromatického charakteru, ako amidy s imidazolmi, napríklad s imidazolom (ktoré sa môžu pripraviť napríklad reakciou odpovedajúcej kyseliny s N,N'-karbonyldiimidazolom; imidazolová metóda) alebo pyrazolom, napríklad 3,5-dimetylpyrazolom (ktoré sa môžu pripraviť napríklad cez h y d r a z i d kyseliny reakciou s acetylacetónom; pyrazolidová metóda).

Ako už bolo uvedené, môžu byť deriváty kyseliny karboxylovej, ktoré sú použité ako acy lačné činidlá, pripravené tiež in situ. Takto je možné pripraviť in situ napríklad N , N ’ - d i substituovaný amidinoester tak, že sa uvedie do reakcie zmes východzej látky vzorca V a kyseliny vzorca V použitej ako a c y lačné činidlo v prítomnosti vhodného N,N'-d i substituovaného karbodiimidu, napríklad v prítomnosti vhodnej zásady, akou je trietylamín.

Ďalej je možné vytvoriť amino- alebo amidoester kyseliny použitej ako acylačné činidlo v prítomnosti východzieho materiálu vzorca IV určeného k acyklácii tak, že sa uvedie do reakcie zmes odpovedajúca východzej kyseline a amino-zlúčenine v prítomnosti Ν,Ν'-disubstituovaného karbodiimidu, napríklad Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, a N-hydroxyamínu alebo Nhydroxyamidu, napríklad N-hydroxysukcinimidu, prípadne v prítomnosti vhodnej zásady, akou je napríklad 4-dimetylaminopyrid í n .

Ďalej sa môže dosiahnuť aktivácia in situ reakciou s N,N , N ' ,N '-1et raa1 k y 1 u r on i ovými zlúčeninami, akou je napríklad 0benztriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumhexafluórfosfát.

Konečne môžu byť anhydridy kyseliny fosforečnej a karbo xylových kyselín všeobecného vzorca V pripravené in situ tak, že sa uvedie do reakcie amid kyseliny a 1 ky 1 fosťorečnej, akým je amid kyseliny hexametyl fosforečnej, v prítomnosti anhydridu kyseliny sulfonovej, akým je anhydrid kyseliny 4-to1uénsu1 fo novej, so soľou, akou je tetrafluórborát, napríklad nátriumtetraf1uórborát, alebo s iným derivátom amidu kyseliny hexametylfosforečnej, akým je benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimetyl ami no)fosfon iumhexaf1uori d, výhodne v prítomnosti racemizáciu obmedzujúceho činidla, akým je N-hydroxybenztriazo1.

Amino-skupina zlúčenín vzorca IV, ktorá sa zúčastňuje reakcie, nesie výhodne aspoň jeden reaktívny atóm vodíka, najmä , keď je s ňou reagujúca karboxy-skupina v reaktívnej forme. Zlúčenina vzorca IV môže byť však tiež vo forme reaktívneho derivátu, tzn. s amino-skupinou v reaktívnej forme, napríklad reakciou s fosfitom, akým je d iety1 ch 1órfosfi t, 1,2fenylenchlórfosfit, etyldichlórfosfit, etylénehlórf os fit alebo tetraety 1 pyrofosfi t. Derivátom takejto zlúčeniny s amino-skupinou je napríklad tiež halogenid kyseliny karbamovej, pričom aminová skupina zúčastňujúca sa reakcie je substituovaná halogénkarbonylovou skupinou, napríklad chlórkarbonylovou skupinou.

Kondenzácia za účelom prípravy amidovej zlúčeniny sa môže vykonávať známym spôsobom, napríklad spôsobmi popísanými v štandartných publikáciách, medzi ktoré patrí Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemíe, 4.vyd., sv. 15/11 (1974), sv.IX (1955), sv.

E 11 (1985), Georg Thieme V e r 1 a g, Stuttgart,

The Peptides (E.Gross a J.Meienhofer, H g.), sv. 1 a 2, A c a demic Press, Londýn a New Y o r k, 1979/1980 alebo M. Bodansky,

Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín 1 984 .

Kondenzácia voľnej kyseliny karboxylovej s odpovedajúcim amínom sa môže výhodne previesť v prítomnosti niektorého z obvyklých kondenzačných činidiel. Obvyklým kondenzačným činidlom sú napríklad kar bod i i m idy, napríklad dietyl-, diprop y 1 - , N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid alebo najmä dicyklohexylkarbodiimid, ďalej vhodné karbonylové zlúčeniny,

100 napríklad kar bony 1 i m ídazo1, 1,2-oxazo1 íové zlúčeniny, napríklad 2 - e t y '1-5 - ť e n y 1 — 1 , 2 - o x a z o 1 i u m - 3 ' - sulfonát a 2-terc.butyl-5mety1 izoxazo1 iumperch 1orát, alebo vhodná acy1 am i no-z 1 učeň i na, napríklad 2-etoxy-1-etoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolín, N , N , N'-N'-tetraalkyluroniové zlúčeniny, ako O-benzotriazol-1-ylΝ,Ν,Ν’,N'-tetrametyluroníumhexafluór fosfát, ďa lej aktivované deriváty kyseliny fosforečnej, napríklad difenylfosforylazid, dietylfosforylkyanid, fenyl-N-fenylfosforoamidochloridát, chlorid kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazo1idinyl)fosfinovej alebo 1benztriazolyloxy-trís-(dimetylamino)fosfoniumhexafluórfosfát.

V prípade, že je to žiadúce, pridá sa organická zásada, napríklad tri(nižší alkyljamín s vo 1 um inóznymi zvyškami, napríklad etyldiizopropylamín, alebo/a heterocyklická zásada, napríklad pyridín, 4-di mety 1 am inopyr i d í n alebo výhodne N-mety 1 m o r f o 1 í n .

Kondenzácia aktivovaného esteru, reaktívneho anhydridu alebo reaktívneho amidu s odpovedajúcim amínom sa obvykle prevádza v prítomnosti organickej zásady, napríklad jednoduchého trí(nižší alkyl)amínu, napríklad trietylamínu alebo tríbutylamínu, alebo niektorej z vyššie uvedených zásad. V prípade, že je to žiadúce, použije sa naviac ešte kondenzačné činidlo, ktoré je popísané pre voľné karboxylové kyseliny.

Kondenzácia anhydridu kyseliny s ammínmi sa môže napríklad previesť v prítomnosti anorganických uhličitanov, napríklad v prítomnosti uhličitanu amonného alebo uhličitanov alkalických kovov, alebo hydrogénuhli čítanú amonného alebo hydrogénuh1 i č itanov alkalických kovov, napríklad v prítomností hydrogén uhličitanu alebo uhličitanu sodného a. lebo draselného (obvykle spoločne so síranom), zatiaľ čo reakcia halogenídov sulfonových kyselín, akými sú chloridy s u 1 tonových kyselín, sa vykonáva v prítomností hydroxidov, napríklad hydroxidov alkalických kovov, akými sú hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.

Halogenidy karboxylových kyselín, napríklad derivát kyseliny ch 1óruh1 i č itej odvodený od kyseliny vzorca V, sa kondenzuju s odpovedajúcimi ami'nmi výhodne v prítomnosti organického aminu, napríklad vyššie uvedených tri(nižší alkyl)amínov alebo heterocyk 1 i okých zásad, prípadne v prítomnosti hyd rogensíranu.

Táto kondenzácia sa výhodne vykonáva v inertnom, a p r o t i ckom, výhodne bezvodnom rozpúšťadle alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel, napríklad v am ide kyseliny karboxylovej, akým je napríklad formamid alebo d i mety 1 formám i d , ha 1ogenovanom uhľovodíku, akým je napríklad metylémchlorid, tetrachlórmetán alebo chlórbenzén, ketóne, akým je napríklad acetón, cyklickom éteru, akým je napríklad tetrahydrofurán, esteru, akým je napríklad etylacetát, alebo v nitrile akým je napríklad acetonitril, alebo sa zmesi týchto rozpúšťadiel, prípadne pri zníženej alebo zvýšenej teplote, napríklad pri teplote od asi -40 do asi 100 °C, výhodne pri teplote od asi -10 °C do asi 50 °C, a bez inertného plynu alebo atmosférou inertného plynu, napríklad pod atmosférou dusíka alebo argónu.

Rovnako sa môžu použiť vodné, napríklad alkoholické (napríklad etanol) alebo aromatické rozpúšťadlá alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad benzén alebo toluén. V prítomnosti zásad tvorených hydroxidmi alkalických kovov sa môže rovnako pridať acetón.

Uvedená kondenzácia môže taktiež prebiehať podľa metódy známej ako syntéza v pevnej fáze a je pripisovaná R.Merrifieldovi., ktorá je popísaná napríklad v Angew. Chem. 97,801-81 2 (1985), Naturvissenschaftten 71, 252-258 (198 4 ) alebo v R.A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 5131-5135 (1985).

v získaných zlúčeninách vzorca skupinami sa vykonáva prípadne za

a) .

Uvoľnenie funkčných skupín ktoré sú chránené ochrannými použitia jednej alebo niekoľkých metód popísaných u spôsobu

Pr i vychádza postupom príprave východzej zlúčeniny vzorca zo zlúčeniny vzorca VI, ktorá sa popísaným u spôsobu c), a postupuje

IV sa výhodne môže pripraviť sa tak, že sa

102 táto zlúčenina amiduje buď L-asparaginom, ktorý je na dusíku chránený ochrannou skupinou am í novej funkcie P_;, napríklad alfa-(N-benzyloxykarbonyl)-L-asparaginom, alebo jeho reaktívnym derivátom kyseliny, najmä p-nitrof'enylesterom, výhodne v prítomnosti terciárnej dusíkatej zásady, trietylamín alebo Netyldiizopropylamín, pričom sa táto amidácia vykonáva vyššie popísaným spôsobom, najmä v amide kyseliny, akým je napríklad d i mety 1 formam i d, pri teplote 0 až 50 °C, výhodne pri teplote okolia, pričom sa získa zlúčenina vzorca IV, ktorá je na dusíku chránená ochrannou skupinou P; a ktorá sa môže previesť na zlúčeninu vzorca

IV odštiepením ochrannej skupiny podmienok, ktoré boli uvedené pre odštiepenie ochrannej sku piny zo zlúčeniny vzorca IX.

Soôsob c) Amidácia (kondenzácia za účelom prípravy a m i d o v e j väzby)

Vo východzích látkach vzorca VI alebo/a VII sú funkčné skupiny, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, v prípade potreby chránené ochrannými skupinami. Ochranné skupiny vhodné pre tento účel a ich zavádzanie je popísané vyššie v súvislosti so spôsobom a).

Voľné karboxylové kyseliny a ich reaktívne deriváty, ako i spôsoby použité pre am i dáciu (kondenzácia) sú celkom analogické s karboxylovými kyselinami, ich derivátmi a a m i d a č n ý m i. postupmi popísanými u spôsobu b), v prípade, že sa namiesto amino-z1účenín vzorca IV použijú odpovedajúce zlúčeniny vzorca VI a namiesto karboxylových kyselín vzorca V sa použijú odpovedajúce zlúčeniny vzorca VII.

Uvoľnenie funkčných skupín v získaných zlúčeninách vzorca I, chránených ochrannými skupinami sa prípadne vykonáva za použitia jednej alebo niekoľkých metód popísaných u spôsobu a) .

Je treba vziať ohľad na skutočnosť, že táto reakcia bude prípadne inhibovaná posunom zvyšku R1 k voľnej amino-skupine v

103 zlúčenine vzorca VI. Spôsobové varianty sú p t'e to výhodné obmedzené len na také východzie látky a reakčné podmienky, ktoré dovoľujú reakciu bez rušivého posunu acylového zvyšku.

Príprava východzej zlúčeniny vzorca VI sa výhodne vykonáva reakciou zlúčeniny vyššie definovaného vzorca IX s karboxylovou kyselinou taktiež už definovaného vzorca III alebo s jej reaktívnym derivátom za reakčných podmienok, ktoré sú analogické s reakčnými podmienkami popísanými u spôsobu a), pričom sa získa derivát zlúčeniny vzorca VI chránený ochrannou skupinou Pi, z ktorého sa odštiepi ochranná skupina, napríklad terc.butoxykarbonylová skupina alebo benzyloxykarbonylová skupina, za podmienok, ktoré sú napríklad analogické s podmienkami popísanými pre odštiepenie ochrannej skupiny zo zlúčeniny vzorca IX, za vzniku zlúčeniny vzorca VI.

východzia zlúčenina vzorca VII sa napríklad získa tak, že sa am i duje derivát L-asparaginu s chránenou karboxylovou skupinou, napríklad chránenou niektorou z ochranných skupín karboxylovej funkcie uvedených u spôsobu a), kyselinou chinolín2-karboxylovou za vyššie uvedených amidačných podmienok, výhodne za podmienok, ktoré boli už uvedené pre prípravu zlúčenín vzorca II zo zlúčeniny vzorca X po odštiepení ochrannej skupiny P 2, následne sa odštiepi ochranná skupina karboxylovej funkcie, čím sa získa zlúčenina vzorca VII.

Za účelom získania zlúčenín vzorca I sa výhodne nepoužíva spôsobový variant c), ale sa namiesto tohto variantu použije jeden zo spôsobov a) alebo c).

Všetky ďalšie východzie zlúčeniny, uvedené pre ľubovoľný z vyššie uvedených spôsobov, sú buď komerčne dostupné alebo známe alebo sa môžu pripraviť známym spôsobom.

môžu byť prevedené za známych za vyššie uvedených podmienok, prítomnosti alebo neprítomnosti riedidiel, napríklad v amidoch

Všetky uvedené reakcie reakčných podmienok, výhodne/ pri obvyklých teplotách, v inertných rozpúšťadiel alebo

104 kyselín, napríklad v amidoch karboxylových kyselín, akými sú d i mety 1 formam í d, d i mety 1 acetami d alebo 1 , 3-dimety1-3,4,5,6tetrahydro-(2-(1 H)-pyr i m i d i non (DMPU), alebo v amidoch anorganických kyselín, akým je triamid kyseliny hexametyl fosforečnej, v éteroch, napríklad v cyklických éteroch, akými sú tetrahydrofuran alebo díoxán, alebo v acyklíckých éteroch, akými sú dietyléter alebo etylénglykóldimetyléter, v halogenovaných uhľovodíkoch, akými sú halogenované nižšie a 1 k a n y, napríklad mety 1 énch 1 or i d alebo chloroform, v ketónoch, akým je acetón, v nitríloch, akým je acetonitril, v anhydrídoch kyselín, akým je acetanhydrid, esteroch, akým je etylacetát, v bisalkansulfinoch, akým je dimetylsulfoxid, v dusíkatých heterocykloch, kým je pyridín, alebo v zmesiach týchto rozpúšťadiel, najmä v bezvodnýc’n rozpúšťadlách alebo zmesných rozpúšťadlách, pričom pre každú z uvedených reakcií sa vždy zvolí, pokiaľ je to účelné, vhodné rozpúšťadlo, za použitia solí použitých rozpúšťadiel, najmä solí kovov použitých karboxylových kyselín, akými sú soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad sodné alebo draselné soli, v neprítomnosti alebo v prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných činidiel alebo neutralizačných činidiel, a podľa druhu reakcie alebo/a reakčných zložiek za atmosférického tlaku alebo v uzatvorenej nádobe, za normálneho tlaku alebo ďalej za zvýšeného tlaku, napríklad za tlaku, ktorý sa v reakčnej zmesi v uzatvorenej nádobe vytvorí za reakčných podmienok, alebo/a v inertnej atmosfére, napríklad pod atmosférou argónu alebo dusíka. Výhodné sú reakčné podmienky, ktoré sú analogické s podmienkami uvedenými v p r í kladovej časti. Ako rozpúšťadlo môže tiež slúžiť samotné acylačné činidlo, napríklad halogenid kyseliny karboxylovej alebo anhydrid kyseliny karboxylovej. Pri e b eh reakcií sa vhodne sleduje obvyklými analytickými metódami, najmä chromatografiou na tenkej vrstve.

Dodatočné spôsobové opatrenia

Pri dodatočných spôsobových opatreniach, ktoré sa prevádzajú v prípade, že je to žiadúce, môžu byť funkčné skupiny východzích zlúčenín, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, v

105 prípade potreby v chránenej forme, napríklad chránené jednou alebo niekoľkými ochrannými skupinami uvedenými u spôsobu a). Tieto ochranné skupiny sa môžu odštiepiť metódami, ktoré sú taktiež uvedené u spôsobu a).

Soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť známym spôsobom. Soli zlúčenín vzorca I s kyslými skupinami sa môžu napríklad vytvoriť reakciou so zlúčeninami kovov, akými sú solí alkalických kovov vhodných organických kyselín, napríklad so sodnou soľou kyseliny 2-etylhexanovej, s organickými zlúčeninami alkalických kovov a kovov alkalických zemín, akými sú odpovedajúce hydroxidy, uhličitany a hydrogenouhlíčitany, ako hydroxid, uhličitan alebo hydrogénuhlíčitan sodný alebo draselný, s odpovedajúcimi vápenatými zlúčeninami alebo s amoniakom alebo s vhodným organickým amínom, pričom sa použije s výhodou stechiometrické množstvo alebo len malý prebytok solitvorného činidla. Výhodné adičné soli s kyselinami zlúčenín vzorca I sa získajú obvyklým spôsobom, napríklad organickou kyselinou alebo anorganickou kyselinou alebo vhodným íónomeníčom. Vnútorné solí zlúčenín vzorca I, ktoré obsahujú kyslé a zásadité solitvorné skupiny, napríklad voľnú karboxy-skupínu a voľnú amino-skupinu, sa môžu napríklad vytvoriť neutralizáciou solí, akými sú adičné soli s kyselinami, na izoelektrický bod, napríklad slabými zásadami, alebo stykom s iónomeničmi.

Soli sa môžu previesť na voľné zlúčeniny obvyklým spôsobom.

Soli kovov a amonné soli sa môžu napríklad takto previesť pôsobením zatiaľ čo adičné vhodných kyselín alebo solí s kyselinami sa kyslých iónomeničov, môžu takto previesť pôsobením vhodných zásaditých činidiel alebo zásaditých iónomeničov.

Prevedenie jednej soli zlúčeniny vzorca I na inú soľ sa napríklad vykonáva prevedením soli na voľnú zlúčeninu, ako to bolo posledne popísané, a následným prevedením voľnej zlúčeniny na inú soľ, ako to bolo taktiež posledne popísané, alebo priamo prevedením jednej soli ma inú soľ, napríklad konverziou

106 pomocou chromatografi e, napríklad pomocou gelovej permeačnej chromatografie, alebo z roztokov prebytkom proti iónu potrebného k tvorbe novej soli.

Stereoizomérné zmesi, a tiež zmesi diastereomérov alebo/a enantiomérον,ako napríklad racemické zmesi, sa môžu rozdeliť známym spôsobom vhodným separačným postupom na odpovedajúce izoméry. Takto sa môžu d íastereomérné zmesi rozdeliť na jednotlivé d iastereoméry kryštalizáciou, chromatografiou, delením v roztoku a podobne. Racemáty sa môžu rozdeliť napríklad reakciou s opticky aktívnymi zlúčeninami, napríklad opticky aktívnymi kyselinami alebo zásadami, chromatografiou na stĺpcoch látok zahrňujúcich opticky aktívne zlúčeniny alebo enzymatickými metódami, napríklad jedného z oboch enantiomérov. Toto ako na úrovni východzích produktov, zlúčenín vzorca I.

selektívnou reakciou len delenie sa môže previesť tak i na úrovni samotných

V zlúčenine vzorca I, ktorá sa môže pripraviť sa dá substituovať amino-skupinu alebo karboxamidovu skupinu, esterif i kovať alebo amidovať voľnú karboxylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu nachádzajúcu sa v reaktívnej forme, poprípade previesť esterifikovanú alebo amidovanú karboxylovú skupinu na voľnú karboxylovú skupinu.

Substitúcia karboxamidovej skupiny alebo primárnej alebo sekundárnej amino-skupiny, napríklad d i (nižší alkyl)karbamoylovej skupiny alebo mono- alebo dihydroxy(nižší a 1 k y 1) k a r bamoylovej skupiny, v zlúčeninách všeobecného vzorca I, v ktorých je atóm dusíka amino-skupín, ktoré majú vstúpiť do reakcie, viazaný na atóm vodíka, sa vykonáva napríklad alkylác í ou .

Vhodnými činidlami pre alkyláciu karboxamidovej skupiny v zlúčenine vzorca I sú napríklad diazo-zlúceniny, napríklad diazometán. Diazometán sa môže rozložiť v inertnom rozpúšťadle, pričom vytvorený voľný metylén reaguje s karboxamidovou skupinou zlúčeniny vzorca I. Rozklad diazometánu sa výhodne prevá

107 d z a katalytický, napríklad v prítomnosti ušľachtilého kovu v jemne rozdruženej forme, napríklad medi, alebo soli ušľachtilého kovu, napríklad chloridu med'ného alebo síranu meďnatého.

Alkylačné činidlá sú tiež uvedené v DOS 2 331 133. Jedná sa napríklad o alkylhalogenidy, estery sultonových kyselín, Meerweinové soli alebo 1-substituované 3-aryltriazeny, ktoré sa môžu uviesť do reakcie s karboxylovou skupinou zlúčeniny všeobecného vzorca I za podmienok uvedených v zmienenom patentovom spise.

Ďalšie alkylačné činidlá sa môžu zvoliť z odpovedajúcich nesubstituovaných alebo substituovaných (nižší alkyljových zlúčenín, ktoré slúžia k zavedeniu substituovaných alebo n e substituovaných nižších alkylových zvyškov uvedených vyššie pre zvyšok Ri N-substituovanej karbamovej kyseliny, ktoré nesú dodatočný substituent X, kde X znamená odštiepite ľnú skupinu. Odštiepite ľnou skupinou je najmä odštiepite ľná skupina zvolená z množiny zahrňujúcej hydroxy-skupinu esterifikovanou silnou anorganickou alebo organickou kyselinou, akou je hydroxy-skupina esterifikovaná minerálnou kyselinou, napríklad kyselinou halogénvodíkovou, ako kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou alebo jodovodíkovou, alebo silnou organickou sultonovou kyselinou, najmä napríklad atómom halogénu, ako napríklad atómom fluóru, substituovanou (nižší a 1 kan)su1 tonovou kyselinou alebo aromatickou sulfonovou kyselinou, napríklad benzénsulfonovou kyselinou, prípadne substituovanou nižšou alkylovou skupinou, ako metylovou skupinou, atómom halogénu, ako atómom brómu, alebo/a n itro-skupinou, napríklad metánsu1 tonovou kyselinou, trimetánsu1 fonovou kyselinou alebo p-to1uénsu 1 fonovou kyselinou, a hydroxy-skupinu esteri f i kovanú kyselinou dusíkovodíkovou.

Tak sa môže napríklad uviesť do reakcie niektorá zo zlúčenín so substituentom X, kde X znamená odštiepí teľnú skupinu s vysokou polarizovateľnosťou elektrónového obalu, napríklad atóm brómu alebo atóm jódu, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad v acetóne, acetón itri 1 e, nitrometáne,

108 d i mety 1su 1 fοχ ide alebo d í mety 1 formam ide. Tieto substitučné reakcie sa prípadne vykonávajú pri zníženej alebo zvýšenej teplote, napríklad pri teplote od asi -40 do asi 100 °C, výhodne pri teplote od asi -10 °C do asi 50 °C, a prípadne pod atmosférou inertného plynu, napríklad pod atmosférou dusíkaaleboargónu.

Pri esterífíkácíí alebo amidácíí karboxy-skupiny v zlúčenine vzorca I, napríklad pri amidácií voľnej karboxy-skupiny aminokyseliny, akou je napríklad Glu alebo Asp, amoniakom, (nižší alkyljamínom alebo di(nižší a 1ky1)amínom, je možné v prípade, že je to žiadúce, voľnú kyselinu alebo je možné túto voľnú kyselinu previesť na niektorý z vyššie uvedených reaktívnych derivátov a uviesť do reakcie s alkoholom, amoniakom alebo primárnym alebo sekundárnym am ínom, alebo je možné pri esterifikácii uviesť do rekcie voľnú kyselinu alebo reaktívnu soľ, napríklad soľ c e s i a, s reaktívnym derivátom alkoholu. Takto sa môže napríklad uviesť do reakcie soľ cesia kyseliny karboxylovej s halogenidom alebo esterom kyseliny sulfonovej odpovedajúcim uvedenému alkoholu. Esterifikácia karboxylovej skupiny sa môže tiež previesť za použitia ďalších obvyklých alkylačných činidiel, akými sú napríklad diazometán, alkylhalogenidy, estery sulfonových kyselín, Meerweinové soli alebo 1-substituované 3-aryltriazeny atď..

Na prevedenie esterifikovanej alebo amidovanej karboxylovej skupiny na voľnú karboxylovú skupinu sa môže použiť niektorá z metód, ktoré už boli popísané vyššie na odštiepenie ochranných skupín karboxylovej funkcie, alebo v prípade, že je to žiadúce, alkalické zmydelnenie za obvyklých reakčných podmienok, ktoré boli uvedené v Organikum, 17.vyd., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín 1988.

V zlúčenine všeobecného vzorca I je možné acylovať prítomnú voľnú amino-skupinu, napríklad za účelom zavedenia jedného zo zvyškov uvedených pre Ri okrem atómu vodíka. Táto acylácia sa vykonáva metódami, ktoré boli už uvedené vyššie v súvislosti so spôsobom a) alebo niektorou z metód uvedených

109 pre ochranné skupiny alebo napríklad niektorým zo spôsobov uvedených v Organikum, 17.vyd., V E B Deutscher V e r 1 a g der Wissenschaften, Berlín (Ost) 1988.

V zlúčenine všeobecného vzorca I, v ktorom R i znamená aminoacylový zvyšok, ktorý má primárnu alebo sekundárnu alfaamino-skupinu, môže byť alfa-amino-skupina alkylovaná zvyškom zvoleným z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, fény 1 (nižší a 1 k y 1) o v ú skupinu alebo heterocyklyl(nižší a 1 k y 1 ) o v ú skupinu, tak, že sa napríklad redukčnou am ináčiou uvedie do reakcie amino-skupi na am inokyse1 i nového zvyšku (ktorého ďalšie skupiny, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, sú v prípade potreby chránené ochrannými skupinymi) s (nižší alkyl) aldehydom alebo ketónom, fenyl(nižší a 1 k y 1)a 1dehydom alebo ketónom alebo heterocyklyl (nižší alkyl)aldehydom alebo ketónom, napríklad s formaldehydom, heterocyklyl a Idehydom, napríklad furanaldehydom, ako t'uran-2-aldehydom, pyridínaldehydom, ako pyridín-3-aldehydom, alebo imidazolylaldehydom, ako imidazol4-ylaldehydom (prípadne N-chráneným, napríklad tritylovou skupinou, ktorá sa môže odštiepiť postupom, ktorý je popísaný vyššie pre odštiepenie tejto skupiny zo zlúčeniny vzorca I, napríklad katalytickou hydrogenáciou, napríklad v prítomnosti vhodného katalyzátora na báze ťažkého kovu, akým je Raneyov nikel, pri normálnom tlaku alebo pri tlakoch od 0,1 do 10 MPa, výhodne pri tlaku asi 10 MPa, alebo redukciou pomocou komplexného borohydridu, napríklad nátriumkyanoborohydridu.

V zlúčenine vzorca I, v ktorom R i znamená 2-halogén(nižší alkanjoylovú skupinu, ako chlóracetylovú skupinu, sa môže atóm halogénu v prípade potreby a v prípade, že sa jedná najmä o atóm chlóru alebo atóm brómu, prevedený Finkelsteinovou rekciou v polárnom aprotickom rozpúšťadle, najmä v ketóne, akým je acetón, pôsobením jodidu sodného na odpovedajúcu zlúčeninu vzorca I s 2-jód(nižší alkanjoylovou skupinou, najmä 2-jódacetylovou skupinou. 2-halogén(nižšľ alkanjoylová skupina, najmä 2-jódacetylová skupina, sa môže potom reakciou s amino-, (nižší alkyljamino- alebo d i(n i ž š í alkyljamino(nižši alkanjolom alebo s amino-, (nižší alkyljamino- alebo d i (η i ž š í a 1 k y 1)am í no(n i ž š í a 1 koxy) (n í žš í alkan)olom, vý hodne v prítomnosti zásad, akými sú uhličitany alebo hydrogén uhličitany, napríklad uhličitany alebo hydrogénuhličitany alkalického kovu, ako uhličitan sodný alebo draselný, v posledne uvedených rozpúšťadlách alebo ďalej tiež (najmä v prípade, keď sa jedná o 2-chlór- alebo 2-bróm(nižší alkan)oy1ovú skupinu) v prítomnosti odpovedajúcich (prípadne N-chránených) alkoxídov alkalických kovov amino-, (nižší alkyDaminoalebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkanol)ov alebo amino-, (nižší alkyl)amino- alebo d i(n i ž š í alkyl)amino(nižší a 1koxy )(n i ž š í alkanol)ov, ktoré sa môžu pripraviť z odpovedajúceho alkoholu, akým je sodík alebo draslík, vo vhodnom halogén-neobsahujuc ceninu vzorca amino- alebo

I, v d i (n skúpi alebo alkyl)am i no-(n alkanjoylovú

1ovú skupinu (nižší alkanjoylovú skupinu xy/acetylovú skupinu aprotickom rozpúšťadle, prevedená na z 1 úktorom Ri znamená amino-, (nižší alkyl)žší alk y l )am i no(n i ž š í alkoxy)- 2 -(n i ž š í ako dimetylamino(nižší alkoxyjacetyalkyl ) am i nοι ž š í alkoxy)no-/2-(nižší amino-, (nižší i ž š í alebo d i ako

- ( n i ž š í a 1koxy) etozlúčeninách, ktorých substituenty hujú aspoň jednu zvyškové hydroxy-skupi ktoré majú voľnú sa môžu funkčné skupiny na acylovaná pripraviť zo vyššie uvedené významy hydroxylovú skupinu a v chránenej forme, môže alebo e t e r i f i kovaná.

vzorca I, v ktoré obsaktoré majú byť voľná

Uvedená acylácia sa môže previesť za použitia acylujúcich činidiel a niektoré z metód, uvedených v spôsoboch a) až e) alebo metódy uvedené pre ochranné skupiny alebo niektoré zo spôsobov uvedených v Organikum, 17.vyd., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín (Ost) 1 988.

Uvedená esteri f íkácí a sa môže previesť za použitia vyššie uvedených alkylačných činidiel a za rovnakých reakčných podmienok, napríklad za použitia díazometánu, a 1ky1 ha 1ogenidov, esterov sulfonových kyselín, Meerweí nových solí, 1-substituovaných 3-aryltriazenov, atď. .

1 1

Vyššie uvedené reakcie sa môžu vykonávať za známych reakčných podmienok, v neprítomnosti alebo obvykle v prítomnosti rozpúšťadiel alebo riedidiel, výhodne takých rozpúšťadiel a riedidiel', ktoré sú inertné voči použitým reakčným zložkám a ktoré ich rozpúšťajú, v neprítomnosti alebo v prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných činidiel alebo neutralizačných činidiel, podľa druhu reakcie alebo/a reakčných zložiek pri zníženej, normálnej alebo zvýšenej teplote, napríklad pri teplote od asi -80 °C do asi 200 °C, výhodne pri teplote od asi -20 do asi 150 °C, napríklad pri teplote od teploty okolia až do teploty spätného toku, v tavenine až do 220 °C, za atmosférického tlaku alebo v uzatvorenej nádobe, prípadne za tlaku, napríklad za tlaku, ktorý sa v reakčnej zmesi v uzatvorenej trubici vytvorí za reakčných podmienok alebo/a pod inertnou atmosférou, napríklad pod atmosférou argónu alebo dusíka. Výhodné sú vždy špecificky uvedené reakčné podmienky.

Rozpúšťadlá a riedidlá sú napríklad voda, alkoholy, napríklad nižšie alkanoly, ako metanol, etanol alebo propanol, d i o 1 y, ako etylénglykol, trioly, ako glycerín, alebo a r y 1 a 1 k οδοί y, ako fenol, amidy kyselín, napríklad amidy karboxylových kyselín, ako d i mety 1 formám i d, d i mety 1acetami d alebo 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon ( D M P U ) , alebo amidy anorganických kyselín, ako triamid kyseliny hexamety1 fosforečnej, étery, napríklad cyklické étery, ako tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo acyklické étery, ako dietyléter alebo etylénglykóldimetyléter, halogenované uhľovodíky, ako halogenované alkány, napríklad mety 1énch1 or i d alebo chloroform, ketóny, ako acetón, nitrily, ako acetonitril, anhydridy kyselín, ako acetánhyd r i d , estery, ako etylacetát, b i sa 1kansu 1 f iny, ako d í mety 1su 1 foxi d , dusíkaté heterocykly, ako paradín, uhľovodíky, napríklad nižšie alkány, ako heptán alebo aromáty, ako benzén alebo toluén, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, pričom pre každú z uvedených reakcií sa zvolí vhodné optimálne rozpúšťadlo.

V dôsledku úzkeho vzťahu medzi zlúčeninami všeobecného vzorca I a ich prekurzormi vo voľnej forme a vo forme solí je

1 2 treba pod vyššie a ďalej uvedenými zlúčeninami a medziproduktami rozumieť tiež odpovedajúce zlúčeniny Východz i e soli, poprípade voľné zlúčeníobsahuju jednu alebo viac látky a medzi produkty sa môžu to žiaduce, v chránenej forme, skupiny sa môžu vo vhodnom Ochranné skupiny sú ny, pokiaľ tieto solitvorných skupín, vyskytovať tiež, pokiaľ je pričom odpovedajúce ochranné okamžiku odštiepiť. Ochranné skupiny sú tvorené najmä vyššie definovanými ochrannými skupinami a rovnako odštiepenie týchto ochranných skupín sa vykonáva najmä vyššie popísaným spôsobom.

Tieto zlúčeniny, vrátane ich forme hydrátu alebo ich kryštály p ú š ť a d 1 o použité ku kryštálizáci solí, sa môžu tiež získať vo môžu napríklad obsahovať rozVynález sa vzťahuje na tie spôsobu, u ktorých sa vychádza v nejakom stupni ako zvyšné stupne alebo sa vytvorí východzi a vo forme reaktívneho medzi produkt spôsob v látka za za spôsobových podľa vynálezu a sa použije pripraví spôsobom výhodne vychádza z takých ceninám, ktoré sú vyššie

Farmaceutické prípravky formy uskutočnenia uvedeného zo zlúčeniny, ktorá sa získala a u ktorých sa prevedú niektorom stupni preruší alebo reakčných podmienok derivátu alebo soli alebo sa alebo sa podmienok zlúčenina, ktorá spracuje sa východzích popísané ako sa získa ďalej i n situ. Pri tom sa látok, ktoré vedú k zlú— výhodné.

Vynález sa tiež zlúčeninami všeobecného označovať ako účinné látky).

týka farmaceutických prípravkov so vzorca I (tieto zlúčeniny sa budú

Zlúčeniny, ktoré sa môžu použiť vo farmakológii sa môžu napríklad použiť na výrobu farmaceutických preparátov, ktoré obsahujú účinné množstvo účinnej látky spoločne alebo v zmesi s významným množstvom anorganického alebo organického, pevného alebo kvapalného farmaceutický použiteľného nosiča.

1 3

U farmaceutických prípravkov podľa vynálezu sa jedná o také prípravky pre enterálne, ako nazálne, buk valne, rektálne alebo perorálne, alebo parenterálne, ako intramuskulárne alebo intravenózne podanie teplokrvným živočíchom (ľudia a zvieratá), ktoré obsahujú účinnú dávku samotnej farmakologicky účinnej látky alebo spoločne s významným množstvom farmaceutický použiteľného nosiča. Dávkovanie účinnej látky závisí na druhu teplokrvného živočícha, jeho telesnej hmotnosti, veku a individuálnom stave, individuálnych farmakokinetických vlastnostiach, na chorobe, ktorá má byť liečená a na spôsobe podania.

Vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov a spôsobu liečenia chorôb, spôsobených retrovírusmi , napríklad AIDS, najmä v prípade, keď chorobu spôsobujú HIV-1 alebo HIV-2, ktorého podstata spočíva v tom, že sa teplokrvnému živočíchovi, napríklad človeku, ktorý vzhľadom k uvedeným chorobám, najmä AIDS, také liečenie potrebuje, podá antiretrovírálne účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I. Dávky pre podanie teplokrvnému živočíchovi, napríklad človeku, s telesnou hmotnosťou asi 70 kg sa pohybujú od asi 3 mg do asi 10 g, výhodne od asi 10 mg do asi 4 g, napríklad asi 25 mg až 2?0 g na osobu a deň, pričom táto dávka je rozdelená na 1 až 5, najmä 1 až dielčie dávky, ktoré môžu byť napríklad rovnako veľké. Dieťa obvykle dostáva polovicu dávky dospelého.

Uvedené farmaceutické prípravky obsahujú asi 1 až 95 %, výhodne asi 20 až 90 % účinnej látky. Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sa môžu nachádzať napríklad v jednotkovej dávkovacej forme, ako ampule, liekovky, čipky, dražé, tabletky a lebo kapsule.

Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sa vyrábajú známym spôsobom, napríklad pomocou konvenčných roztokových, lyofílizačných, zmiešavacích, granulačných alebo dražovacích postupov.

Výhodné sa používajú roztoky účinnej látky a okrem toho

1 4 tiež suspenzie alebo disperzie, a roztoky, disperzie ravkov sa môžu ktoré obsahujú látkou, ako je použitím. Tieto farmaceutiké alebo/a môžu stab i 1 i začné, solubí1izačné alebo suspenz ie napríklad v prípade samotnú účinnú napríklad man alebo/a puf r y konvenčnými Uvedené látku formy p r í p prípravkov, s nosičovou obsahovať pomocné látky, zosieťovacie alebo/a soli pre i p r a v i ť alebo činidlá, a môžu sa pr r o z p ú š ť a c í m i roztoky, disperzi látky zvyšujúce viskozitu, celulóza, alebo želatínu bezprostredne pred môžu steri 1 í zovať konzervačné, prostr i edky, e alebo síce najmä izotonické vodné , pričom tieto lyofi1izovaných alebo spoločne it, pripraviť prípravky sa napríklad emulgačné reguláciu osmockého tlaku známym spôsobom, lyofi1 i z a č n ý m í suspenzie^ môžu nát r i um karboxy m etyl polyvinylpyrrolidon ako napríklad karboxymetylcelulóza, dextrán , v oleji obsahujú ako

Suspenzie injekčné účely polosyntetické najmä menovať kvapalné estery se 1 i nov ú napríklad postupm i. obsahovať zložku pre syntetické alebo olejov ktoré zložku až aurovú obsahujú

2, najmä kysel pentadecylovú, inu stearovú, ky se 1 ky se 1 obsahujúcu kyse 1 inu kyse1 i nu vú , kyse1 alebo odpovedajúce nenásytené olejovú, kyselinu dovú. alebo kysel dantov, akými sú diterc.butyl-4-hydroxytol/en. Alkoholová z mastných kyselín má najviac 6 atómov jednomocným b utano1 však glykolom a kyselín je možné tát, cerintrioleát nu pa1 m i tovú , nu arachidovú, kyseliny, ako elaidovú, kyselinu e r u k o v ú, inu 1 i n o 1 o v ú , prípadne napríklad vitamín E, je treba ako k yreťazcom s dlhým napríklad myristovú, i nu margarobehenovú k y s e 1 i nu bras an t i ox kyselín má alebo viacmocným, napríklad jednometanolom, etanolom, alebo alkoholom o m alebo

Ako napríklad pentano 1 om glycerínom.

napríklad uviesť: izopropylpalmitát, L a b r a f i 1 firmy Gattefossé, Paríž), olejov ú obvykle používané rastlinné, oleje. Ako príklady takýchto mastných kysel í mastnú kyselinu 12 až 22 atómov uhlíka, tridecylovú, kyselinu kysel kysel napríklad kysel i za prísady beta-karotín alebo 3,5lôžka týchto esterov uhlíka a je tvorená dvoj- alebo t r o j propano 1 om, ich izomérmi, predovšetkým uvedené estery mastných etyloleát, izopropylmyrisM 2375 (polyoxyetylénglyMyglyol 812 (tri1 1 5 glycerid nasýtených mastných kyselín s dĺžkou reťazca odpovedajúci 8 až 12 atómom uhlíka, firma H u 1 s AG, Spolková republika Nemecko), najmä ale rastlinné oleje, akými sú bavlníkový olej, mandľový olej, olivový olej, ricínový olej, sezamový olej, sójový olej a predovšetkým olej z podzemriice olejnatej.

Príprava injekčných prípravkov sa vykonáva obvyklým spôsobom za sterilných podmienok, rovnako ako plnenie ampulí alebo liekov a ich uzatváranie.

Farmaceutické prípravky na perorálne podanie sa môžu získať tak, že sa účinná látka zmieša s pevnými nosičovými látkami, získaná zmes sa prípadne granúl u je a po pridaní vhodných pomocných látok v prípade, že je to žiadúce alebo potrebné, sa spracuje na tabletky, dražé alebo kapsule, alebo sa pripraví disperzia, výhodne s fosfolipidmi, ktoré sa potom plnia do f 1 a š t i č i e k. Pritom je možné zabudovať účinné látky tiež do nosičov z umelých hmôt, ktoré potom účinnú látku regulované uvoľňujú alebo ju nechajú d i f u n d o v a ť regulovaným spôsobom do fyziologického prostedia.

Vhodnými nosičovými látkami sú najmä plnivá, ako cukry, napríklad laktóza, sacharóza, manit alebo so r bit, celulózové prípravky alebo/a fosforečnany vápenaté, napríklad bis(fosforečňan)trivápenatý alebo hydrogénfosforečnan vápenatý, ďalej spojivá, ako škrobové mazy na báze napríklad kukuričného, pšeničného, ryžového alebo zemiakového škrobu, želatína, trag.ant, mety 1 ce 1 u 1 óza , hydr oxypropy Imety 1 ce 1 u 1 óza, nátriumkarboxymetylcelulóza alebo/a polyvinylpyrrolidon alebo/a v prípade, že je to žiadúce, tiež bubridlá, akými sú vyššie uvedené škroby, ďalej karboxymety1 škrob, priečne zosíeťovaný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina algová alebo jej soľ, napríklad alginát sodný. Pomocnými látkami sú predovšetkým mazivá a prostriedky regulujúce kĺzavosť použitých látok, medzi ktoré napríklad patrí kyselina kremičitá', mastenec, kyselina stearová alebo jej soľ, ako s t e a r á t horečnatý alebo stearát vápenatý, alebo/a polyetylénglykól. Jadrá dražé sa opatria vhodnými povlakmi, ktoré sú odolné proti žalúdočným

116 šťavám, pričom sa medzi inými používajú koncentrované cukrové roztoky, ktoré prípadne obsahujú arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrrolidon, polyetylénglykól alebo/a oxid titaničitý, lakové roztoky vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo v prípade prípravy povlakov odolných proti žalúdočným šťavám tiež roztoky vhodných celulózových prípravkov, ako ftalát etylcelulózy alebo ftalát hydroxypropy1 mety 1ce1 u 1ózy. Kapsulami sú zasúvacie kapsule zo želatiny, ako i mäkké uzatvorené kapsule zo želatiny a zmäkčovadlá, akým je glycerín alebo sorbit. Zasúvacie kapsule môžu obsahovať účinnú látku vo forme granulátu, napríklad s plnivami, napríklad s laktózou, spojivami, akými sú škroby, alebo/a mazivá, akými sú mastenec alebo stearát horečnatý, a prípadne so stabilizátormi, v mäkkých kapsúliach je účinná látka výhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodných olejových pomocných látkach, akými sú mastné oleje; parafínový olej alebo kvapalné polyetylénglykóly, pričom rovnako v tomto prípade sa môžu pridať stabilizátory alebo/a anti bakteriálne činidlá. Do tabletiek, povlakov dražé a puzdier kapsúl í sa môžu pridať farbivá alebo pigmenty, napríklad za účelom identifikácie a rozlíšenia rôznych dávok účinnej látky.

Ako farmaceutické prípravky sú obzvlášť výhodné disperzné účinné látky stabilizované fosfo 1 i p i dm i, vhodné na perorálne podanie a obsahujúce

a) f o s f o 1 i p i d alebo niekoľko fosfolipidov všeobecného vzorca .(A)

R —θ'—² r-m

(A)

1 7 v ktorom

Ra znamená acylovú skupinu obsahujúcu 10 až 20 atómov uhlik a,

Rb znamená atóm vodika alebo acylovú skupinu obsahujúcu 10 až 20 atómov uhlíka,

R _a , R t,, a R .= znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a n znamená celé číslo od 2 do

4,

b) v prípade, že je to žiadúce. ďalší fosfolipid alebo niekoľko ďalších fosfolipidov,

c) účinnú látku a

d) farmaceutický prijateľnú nosnú kvapalinu a prípadne ďalšie pomocné látky alebo/a konzervačné činidlá.

Spôsob prípravy tejto disperzie spočíva v tom, že sa roztok alebo suspenzia zložiek a) a c) alebo a), b) a c), výhodne a) a b) v hmotnostnom pomere 20:1 až 1:5, najmä v hmotnostnom pomere 5:1 až 1:1, prevedie na disperziu zriedením vodou, následne sa odstráni organické rozpúšťadlo, napríklad odstredení m, g e 1 o v o u filtráciou, ultrafiltráciou alebo najmä dialýzou, napríklad tangenciálnou dialýzou, výhodne proti vode, a získaná disperzia sa výhodne po pridaní pomocných látok alebo konzervačných činidiel, pripadne po nastavení prijateľnej hodnoty pH prídavkom farmaceutický prijateľných pufrov, akými sú fosforečnany alebo organické kyseliny (samotné alebo rozpustené vo vode), napríklad kyselina octová alebo kyselina citrónová, výhodne po nastavení hodnoty pH medzi 3 a 6, napríklad pH 4 až 5, a v prípade, že ešte neobsahuje správnu koncentráciu účinnej látky, zahusti, výhodne na koncentráciu účinnej látky 2 až 30 mg/ml, najmä 10 až 20 mg/ ml, pričom sa toto zahustenie prevedie metódami, ktoré boli posledne menované pre odstránenie organického rozpúšťadla, najmä ultrafiltráciou, napríklad za použitia aparatúry na vykonávanie tangenci á 1 ne j dialýzy a u 1 traf i 1tráci e.

Týmto spôsobom pripravi teľná a fosfolipidmi stabilizovaná disperzia je pri teplote okolia stabilná aspoň niekoľko hodín, reprodukovateľná vzhľadom k hmotriostným podielom

1 8 zložiek a toxikologický neškodná a teda vhodná najmä pre perorálne podanie ľuďom.

Rádová veľkosť získaných časti c v disperzii je variabilná a pohybuje sa od asi 1,0 x 10 ^s 1 x 10 ~⁷ až asi 2 x 10“^Ď m.

Nomenklatúra fosfolipidov rešpektuje doporučenia uvedené (1977) Nomenclature of Lipids, chemical Nomenclature (CBN) (sn n u m b e r i n g ) .

až asi 1,0 x 10^-5,najmä od asi a očíslovanie atómov uhlíka v Eur.J.of Biochem.79, 11-21

IUPAC-IUB Cornmission on Bio-nomenklatúra, stereospeci f i c,

Vo fosfolipide všeobecného vzorca A môžu Ra Rb znamenať acylovú skupinu obsahujúcu 10 až 20 atómov uhlíka, výhodne priamu alkanoylovú skupinu obsahujúcu 10 až 20 atómov uhlíka s párnym počtom atómov uhlíka a priamu alkenoylovú skupinu obsahujúcu 10 až 20 atómov uhlíka s jednou d vojnou väzbou a párnym počtom atómov uhlíka.

Priamu alkanoylovú skupinu obsahujúcu 10 až 20 atómov uhlíka s párnym počtom atómov uhlíka vo význame všeobecných substituentov Ra a R e je napríklad n-dodekanoylová skupina, ntetradekanoylová skupina, n-hexadekanoylová skupina alebo n-ok tadekanoy1 ová skupina.

Priamu alkenoylovú skupinu obsahujúcu 10 až 20 atómov uhlíka s dvojnou väzbou s párnym počtom atómov uhlíka vo význame všeobecných substituentov Ra a R_e je napríklad 6-c i s -, 6-trans-, 9-c i s- alebo 9-transdodecenoylová, -tetradecenoylová -hexadecenoylová, -oktadecenoylová alebo -ikosenoylová skupina, najmä 9-cis-oktadecenoylová (o 1 e o y 1 o v á) skupina.

Vo fosfolipide všeobecného vzorca A n znamená celé číslo od 2 do 4, výhodne 2. Skupina vzorca -(C _n H 2 _n- znamená n e r o zvetvenú alebo rozvetvenú alkylenovú skupinu, napríklad 1,1— etylénovú skupinu, 1,1-, alebo 1,2- alebo 1,3-propy1 é nov ú sku1 1 9 p-jnu alebo 1,2-, 1,3- alebo 1 ,4-buty 1 énovú skupinu. Výhodnou skupinou je 1 , 2-ety 1 énová skupina (n=2).

Fosfolipidy všeobecného vzorca A sú napríklad prirodzene sa vyskytujúce vodíka, R .ľ*, R t> alebo alebo a Rc pečene acylovými skúp alebo k e f a 1 í n y, v ktorých R _a, R b prirodzene sa vyskytujúce znamenajú metylovú zo sójových bôbov, slepačích vajec s nami R_Ä a Rb, alebo a R_c znamenajú atóm e c i t í n y, v ktorých napríklad k e f a 1 í n skupinu hovädzieho mozgu, hovädzej odlišnými alebo rovnakými zmesi týchto fosfolipidov.

Výhodné sú syntetické, v podstate čisté fosfolipidy všeobecného vzorca A s odlišnými alebo identickými acylovými skupinami R a a R b.

Výraz syntetický f o s f o 1 i p i d všeobecného vzorca A definuje fosfolipidy, k. toré majú s ohľadom na R a a Rb jednotné zloženie. Takýmito syntetickými f o s f o p i 1 i d m i sú výhodne nižšie definované lecitíny a kefalíny, ktorých a c y 1 o v é skupiny R _A a Rb majú definovanú štruktúru a sú odvodené od definovanej mastnej kyseliny s čistotou vyššou ako asi 95 %. R_A a Rb môžu byť rovnaké alebo odlišné a nenasýtené alebo nasýtené. Výhodne je skupina Ra nasýtenou skupinou a znamená napríklad n-he,xadekanoylovú skupinu, a Rb je nenasýtenou skupinou a znamená napríklad 9-cis-oktadecenoylovú skupinu (= o 1 e o y 1 o v ú skupinu).

Výraz prirodzene sa vyskytujúce fosfolipidy všeobecného vzorca A definuje fosfolipidy, ktoré s ohľadom na Ra a Re nemajú jednotné zloženie. ľakými prirodzenými fosfolipidmi sú rovnako lecitíny a kefalíny, ktorých acylové skupiny Ra a Rb sú štruktúrne nedefinovateľné a sú odvodené od prirodzene sa vyskytujúcich zmesí mastných kyselín.

Výraz v podstate čistý f o s f o 1 i p i d definuje vyššiu ako 70% (hmotnostne) čistotu fosfolipidu vzorca A, ktorá sa môže stanoviť vhodnou metódou, napríklad papierovou chromátograf i ou.

120

Obzvlášť výhodné sú syntetické, v podstate čisté fosfolipidy všeobecného vzorca A, v ktorých Ra znamená priamu alkanoylovú skupinu obsahujúcu 10 až 20 atómov uhlíka s párnym počtom atómov uhlíka a Rb znamená priamu alkenoylovu skupinu obsahujúcu 10 až 20 atómov uhlíka s dvojnou väzbou a párnym počtom atómov uhlíka. R«, Rb a R_o znamenajú metylovú skupinu a n sa rovná 2 .

V obzvlášť výhodnom fosfolipide všeobecného vzorca A Ra znamená n-dodekanoy1ovú skupinu, n-tetradekanoy1ovú skupinu, n-hexadekanoylovú skupinu alebo n-oktadekanoylovú skupinu a R e znamená 9-cis-dodecenoylovu skupinu, 9-cis-tetradecenoylovú skupinu, 9-cis-hexadecenoylovú skupinu, 9-cis-oktadecenoylovú skupinu alebo 9-cis-ikosenoylovu skupinu. R _a, Rb a R .= sú metylovými skupinami a n sa rovná 2.

Celkom mimoriadne výhodným fosfolipidom všeobecného vzorca A je synteticky l-n-hexadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)3-sn-fosfatidylcholín s čistotou vyššej ako 95 % .

Výhodnými prírodnými v podstate čistými f o s f o 1 i p i d m i všeobecného vzorca A sú najmä lecitíny (L-alfa-fosfatidylcho1 í n) zo sójových bôbov alebo slepačích vajec.

Pre acylové zvyšky vo ťosfo 1 i p idoch všeobecného vzorca A sú rovnako použiteľné označenia, ktoré sú ďalej uvedené u príslušných acylových zvyškov v zátvorkách:

9-cis-dodecenoy1 (1 auro 1eoy1), 9-cis-tetradecenoyl (myristoeleoyl), 9-cis-hexadecenoyl (palmitoleoyl), 6-cis-oktydecenoyl (petroseolyl), 6-trans-oktadecenoyl (petroselaidoyl), 9-cís-oktadecenoyl (oleoyl), 9-trans-oktadecenoy1 (elaidoyl),

11-c is-oktadecenoy1 (vakcenoyl),

9-cis-ikosenoyl (gadoleoyl), n-dodekanoyl (lauroyl), n-tetradekanoy1 (myristoyl),

-12 1 n-hexadekanoyl (p a 1 m i t o y 1') , n-oktadekanoyl (s t e a r o y 1), n-íkosanoyl (arachidoyl).

Ďalšími fosfolipidmi sú výhodné ešte r* y kyseliny f o s f a t ιό o v e j (kyselina 3-sn-fosfatidová) s uvedenými a c y 1 o v ý m i zvyškami, ako fosfatidy 1 serí n a fosfatidy1etano1amín.

Ťažko rozpustné účinné látky sa môžu tiež použiť vo forme vo vode rozpustných, farmaceutický prijateľných solí, ktoré už boli definované vyššie.

V nosnej kvapaline d) sú zložky a), b) a c j alebo a) a c) obsiahnuté ako liposomy v takej miere, že sa ani po niekoľkých dňoch až po niekoľkých týždňoch spätne netvoria žiadne pevné látky alebo pevné agregáty ako m i c e 1 y a že táto kvapalina s uvedenými zložkami, sa môže po prípadnej filtrácii p e r o 1 á 1 n e podávať.

V uvedenej nosnej kvapaline d) môžu byť obsiahnuté farmaceutický prijateľné, netoxické pomocné látky, napríklad vo vode rozpustné pomocné látky, ktoré sú vhodné pre zaistenie izotonických podmienok, napríklad iónové prísady, ako chlorid sodný, alebo neiónogenné prísady (štruktúrotvorné látky), ako rorbit, manit alebo glukóza, alebo vo vode rozpustné stabilizátory liposomovej disperzie, ako laktóza, fruktóza alebo sacharóza.

Vedľa vo vode rozpustných pomocných látok môžu byť v nosnej kvapaline prítomné tiež emulgačné činidlá, zmáčadlá alebo tenzídy použiteľné pre kvapalné farmaceutické formulácie, najmä emulgačné činidlá ako kyselina olejová, neiónogenné tenzídy na báze po 1 yhydroxya1 koho 1esterov mastných kyselín, ako sorbítanmonolaurát, sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát alebo sorbitanmonopalmitát, sorbitantristearát alebo sorbítantrioleát, polyoxyetylénové adukty polyhydroxyalkoholesterov mastných kyselín, ako polyoxyetylénsorbitanmonolaurát, -o 1 e á t, -stearát, -pamitát, -tristearát alebo -t r i o 1 eát, polyetylén122 glykólester mastnej kyseliny, ako polyoxyetylsťearát, polyety1éng1 ykó 1 -400-stearát, po 1 yety 1 éng 1 ykó 1 -200-stearát, najmä etylén-oxid-propylenoxidové blokové polyméry typu Pluronic (Wyandotte Chem.Corp.) alebo Synperonic (ICI).

Výhodnými konzervačnými prostriedkami sú napríklad antioxídačné činidlá, ako kyselina askorbová, alebo mikrobicídy, ako kyselina sorbová alebo kyselina benzoová.

V nasledujúcej časti popisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, ktoré majú len ilustračný charakter a ktoré nijak neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Teploty sú udané v stupňoch Celzia (° C) . Pokiaľ nie je uvedená žiadna iná teplota, reakcia sa vykonáva pri teplote okolia. Hodnoty R f, ktoré uvádzajú pomer vzdialenosti danej látky od štartu ku vzdialenosti čela elučného činidla od štartu, sú stanovené chromatografiou na tenkej vrstve s použitím dosiek s tenkou vrstvou silikagélu a nasledujúcich e 1učných systémov.

A etylacetát

B zmes metylénchloridu, etanolu a trietylamínu v objemovom pomere 90: 10:2

C zmes metylénchloridu a tetrahydrofuránu v objemovom pomere 1:1.

Skratka R +- (A) napríklad znamená, že daná hodnota bola stanovená v elučnom systéme A.

Všetky vzájomné pomery rozpúšťadiel a elučných zložiek sú objemovými pomermi.

123

Gradienty použité pri vysokotlakovej kvapalinovej chromatograf i i ( H P L C ) :

I 20 % a postupne az	100 %	a)	v b)	v priebehu	35	minút,
II 20 % a postupne až	100 %	a)	v b)	v priebehu	20	minút.
Elučné činidlo a): acetonitril	+	0,05	% THA.
Elučné činidlo b): voda	+ 0,05	o	'i TFA.	, Ko 1 ona o	veľkosti 250 x

4,6 mm je naplnená materiálom reverznej fáze tvoreným C i sNucleosilom (5 /u m stredná veľkosť častíc, s i 1 i k a g e 1 kovalentne derivatizovaný oktadecylsilánmi, Macher y u n d N a g e 1, D ur e n, Spolková republika Nemecko). Detekcia sa vykonáva absorpciou v UV-svetle s vlnovou dĺžkou 215 nm. Retenčná doba (t r e t) je uvedená v minútach. Prietok kvapaliny je 1 ml/m in.

Ďalej použité skratky majú nasledujúce významy:

Boe ter.butoxykarbonyl

BOP benzotriazol-1-yloxy-tris-(dimetylamino)f osfoniumhexafluórfosfát

DIPE d i izopropy1 éter

DMAP 4-dimetylaminopyridín

DMF dimetylformamid

HOBt 1-hydroxybenzt r iazo1

NMM N-metylmorfolín

TFA kyselina trif'luóroctová

THF tetrahydrofurán

Z benzyloxykarbonyl.

Hodnoty hmotnostných spektier boli stanovené buď konvenčnou hmotnostnou spektroskopíou alebo za použitia ionizácie rýchlymi atómami (Fast Atóm Bombardment-FAB-MS). Hmotnostné údaje sa vzťahujú predovšetkým na neprotonizovaný molekulový ión (M)alebo na protonizovaný molekulový ión (M + h )⁺ .

Hodnoty protónovej nukleárnej magnet ickorezonančnej spektroskopie sú uvedené v ppm (part per milión), ktoré sa . vzťahujú na tetramety 1 s i 1an ako vnútorný štandard. V uvedených spektrách majú jednotlivé skratky nasledujúce významy:

24 s = s i ng 1 et, d - dub 1 et, t = tr i p 1 et, q = kvartet, m = mu 11 i p 1et a dd - dvojitý dublet

Príklad 1

N-terc.Butyldekahydro-2-/2(R)-acetyloxy-4-fenyl-3(S)-//N-(2chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/- {4 a S ,8aS)izochinolí n3(S)-karboxamid

Pod atmosférou dusíka sa k roztoku 81 mg (0,12 mmolu) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl~3(S)-//N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/-(4aS,8aS)-izochino1 ín-3(S )-karboxamidu v 2 ml bezvodného THF a 50 _zu 1 (0,36 mmolu) trietylamínu pri teplote okolia pridajú 2 kryštály DMAP a 17 /U 1 (0,10 mmolu) acetanhydridu. Po 18 hodinách sa reakčná zmes naleje na ľad, následne sa extrahuje tromi podielmi etylacetátu. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a so ľan kou, vysuší nad síranom sodným a odparí. Dígerácia surového produktu v DIPE poskytne požadovanú zlúčeninu.

Chromatografi a na tenkej vrstve:

R p(A ) = 0,44 t r _e t = 18,9 min.

Hmotnostná spektrum (FAB): (M+H)* = 713

Ή-Nukleárno magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, CDsOD) hodnoty delta 1,34(s,(H₃C)₃C),

1,2-2,0(m, ca.13H) ,

2,08(s,HaCCO),

2,2 - 2,44(m,2 H),

2,6-2,8(m,5H),

2,95-3, 13(m,2 H ) ,

4,4 3 (m , H C ) , , 3 0 ( m , H C ) , , 8 9 ( m , 1 H ) ,

125

7	,04(t , J-7	H z , 2 H )
7 .	, 2 4 ( d , J = 7	H Z , 2 H )
7 .	, 7 0 (m , 1 H ) :	1
7 :	, 8 5 ( m , 1 H ) :	1
8 :	, 0 2 ( d , J = 7	HZ, 1H)
8 :	, 1 7 ( m , 2 H ) .	1
8 .	, 4 7 ( d , J = 7	H z , 1 H )

Východzie látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.

la) N-terc.Buty1dekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-/terc.butoxykarbonylamíno/butyl/-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxam i d

1,105 g (4,195 mmólu) 2(S)-/1(S)-(Boc-ami no)-2 - fen y 1 etyl/oxiranu (pripraveného postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným B.K.Handa-om, P.J.Machin-om, S.Redshaw-om, G.J.Thomas-om v európskej patentovej prihláške 0346847 (1989), pričom sa namiesto benzyloxykarbonylovej ochrannej skupiny použije terc.butoxykarbonylová skupina, alebo Evans-om a kol. v J.Or g.Chem.50,46 1 5-4625( 1 985 ) a 1,18 g (4,95 mmólu) N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu (pripraaveného podľa K.E.B. Parkes, S.Redshaw, G.J. Thomas, európska patentová prihláška 0432694A2 (1990)) v 21 ml etanolu sa zahrieva v ampuli pod atmosférou dusíka na teplotu 90 °C počas 16 hodín. Chromatografí a na stĺpci s i li k a g e 1 u za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 5:1 obsahujúcej 2 % trietylaminu a to po predchádzajúcom odparení poskytne požadovanú zlúčeninu. t r e t - 18,1 min. Hmotnostné spektrum (FAB): (M+H)* = 502.

'H-nukleárne magneticko rezonančné spektrum:

( 200 MHz, CDsOD)hodnoty delta 1 , 1 -2,23(m, 14H),

1,26 a 1,33(2s,2(H₃C)₃C),

2,57-2,70 (m,2H), , 7 3-2 , 84 (rn, 1H) , , 93-3 , 14(rn , 2H) ,

3,73-3,90( m,2H),

126

7,1 7 , 3 ( ΓΠ , H C Ό r' ο ι η ) .

1b) l\l-terc.Butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-aminobutyl/-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid.HCl

0,6 g (1,2 mmolu) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy4-fenyl-3(S)-/terc.butoxykarbonylamino/butyl/-(4aS,8aS)-izochi no 11n-3(S)-karboxamidu sa pod atmosférou dusíka rozpustí v 12 ml dioxánu, následne sa k tomuto roztoku pridá 12 ml 4N roztoku HC1 v dioxánu a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote okolia. Lyofilizácia poskytne požadovanú zlúčeninu.

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, CDaOO) hodnoty delta	1	, 3 7 ( S , ( H 3 C ) 3 C )
	1 .	,2-1 ,9(m, 1 OH j ,
	1 :	,9-2,2(m,4H) ,
	9	,81-3,03(m,2Hj
	3 .	,14-3,27(m,2H)
	3 :	,44(m, 1H) ,

4,0 7 (m , 1 H ) ,

4,5 3 ( m , 1 H ) , , 2 7 — 7 , 4 3 ( m , H C «r- o m ) .

Alternatívny postup syntézy: Požadovaná zlúčenina sa získa vo voľnej forme (a nie ako HCT-soľ) tak, že sa 109 mg (0,217 mmolov) zlúčeniny z príkladu 1a) rozpustí v 0,75 ml koncentrovanej kyseliny mravčej, následne sa získaný roztok mieša a po 16 hodinách pri teplote okolia sa kyselina mravčia odparí pri vysokom vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi tri podiely etylacetátu. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, následne sa vysuší nad síranom sodným a odparí, čím sa získa požadovaná zlúčenina.

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, CD3OD) hodnoty delta medzi inými

1,32(s,9H) ,

2,2 7 ( d , 1 2 H z , 1 H ) ,

2,37(dd,l2Hz,4Hz,1H),

127 , 5 7 - 2 , 7 8 ( m , 3 Η ) , 2,99(d, 12Hz, 1H), 3,1 až 3,4 (m , 2 H ) , , 6 8 ( m , 1 H ) .

1c) N-terc.Butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-//Nbenzy1oxykarbony1-L-asparag i ny1/am i no/buty1/-(4aS,8aS)i žochnolín-3(S)karboxamid

0,624 g (1,35 mmolu) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-amino/butyl/-(4aS,8aS)izochinolín-3(S)-karboxam i d u . H C 1 vo forme roztoku v 13 ml 0,3N N M M v DMF a 2,24 ml (13 mmolov) N-etyldiizopropylamínu sa uvedie do reakcie s 0,762 g (1,97 mmolu) Z-asparagín-p-nitrofeny1esteru (Bachem, Bubendorf, Švajčiarsko) počas 4 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zahustí pri vysokom vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi tri podiely metylénchloridu. Po niekoľkonásobnom rozpustení v malom množstve DMF a vyzrážaním ľadovo chladným DIPE sa získa požadovaná zlúčenina.

t r _e t = 15,7 min.

Hmotnostná spektrum (FAB): (M+H)” - 650.

d) N-terc.Butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-//L asparaginyl)amino/butyl/-(4aS,8aS)izochinolín-3(S)-karboxamid

0,69 g (1,06 mmolu) N-terc.buty 1 dekahydro -2-/2(R)-hydroxy-4-feny1-3(S)-//N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu rozpusteného v 20 ml metanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 140 mg 10% paládia na uhlí pri tlaku vodíka 0,1 MPa a teplote okolia počas 5 hodín. Po odfiltrovaní katalyzátora a odparení sa získa požadovaná zlúčenina.

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

( 300 MHz, CDsOD) hodnoty delta 1,33(s,(H₃C ) ₃C),

1,2-2,24(m,15H), 2,45(dd,J-i = 15HZ,J₂ = 5HZ,1H), 2,55-2,80(m,3H),

3,02-3 , 14(m,2H),

128 , 5 4 ( d d , J > = 8 H z , J .2 = 5 H z , 1 Η ) , , 8 7 ( m , 1 Η ) , , 2 2 - 4 , 3 2 (ιτι, 1 Η ) , , 1 - 7,34 (ii) , Η C«r ο.η ) .

e) N-terc.Butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl-3-(S)-//N ( 2 - c h i n o 1 y 1 k a r b o n y 1) - L - a s p a r a g i n y 1 /am i n o /b u t y 1 /-( 4 aS , 8 a S) i z o chinolín-3(S)-karboxamid

Roztok 246 mg (1,42 mmólu) kyseliny ch i na 1 d i nove j, 487 mg (0,945 mmólu) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl3(S)-//L-asparaginyl/ami no/buty1/-(4aS,8aS)i žoch i no 1 í n-3(S)karboxamidu, 627 mg (1,42 mmólu) BOP a 192 mg (1,42 mmólu) H 0 B T sa rozpustí pri teplote okolia v 7,5 ml 0,3 M NMM v DMF a získaný roztok sa mieša počas 18 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí pri vysokom vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi 3 podiely metylénchloridu, 2 podiely nasýteného roztoku h y d r o g é n u h 1 i č i tanu sodného a s o ľ a n k u. Po vysušení zlúčených organických frakcií nad síranom sodným, odparení a chromatografii zvyšku na silikagélu za použitia e 1 u č n e j sústavy tvorenej: metylénchlorid/etano1/kyse1 i na octová 90:10:1----> mety 1énch1 or id/etanol/NHsaq 90:10:1 sa získa požadovaná zlúčenina.

Chromatografi a na tenkej vrstve:

R f(B) = 0,50 , tR®c - 16,0 min.

Hmotnostné spektrum (F A B ) : (M + H ) * = 671.

H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, CDsOD) hodnoty delta 1,31(s(Hs.C)aC),

1,1 -2,4(m, 14H) ,

2,6-2,9(m,5H),

3,04(m,2H) , 3,92(m, 1H) , 4,23(m, 1H) , , 9 2 (t , J = 7 H z , 1 H ) , 6,74(t,J=7Hz,1H), 6,91(t,J=8Hz,2H), 7,19(d,J=8Hz,2H),

129

7,69(m, 1Η) ,

7,99(t,J=8Hz-1H), , 1 4(d,J = 9Hz , 1 Η ) , , 1 7(d , J = 9Ηζ , 1Η) ,

8,48(d,J=9Hz,1H).

Alternatívne sa môže požadovaná zlúčenina pripraviť tiež tak, že sa (analogicky s EP 0 432 695, príklad 3, zverejnený 19.6.1991) roztok N-(2-chinolylkarbonyl-M8M-L-aspar a g i n u a N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)aminobutyl/-(4aS,8aS)izochinolín-3(S)-karboxamidu (získaného postupom popísaným v alternatívnom spôsobe 1b)) v tetrahydrofurane sa ochladí na tepltu -10 °C, k takto ochladenému roztoku sa pridá 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazín-4(3H)-on (Fluka, Švajčiarsko) a dicyklohexylkarbodiimid a zmes sa mieša pri uvedenej teplote počas 2 hodín a potom ešte pri teplote °C ďalších 16 hodín. Zmes sa potom zriedi etylacetátom a sfiltruje. Filtrát sa potom premyje nasýteným roztokom hydrogénuhli čítanú sodného a soľankou, následne sa odparí a zvyšok sa prečistí chromatografícky na stĺpci silikagelu za použitia elučnej sústavy tvorenej 4 objemovými percentami metanolu v dichlórmetane. Z odpovedajúcich frakcií eluátu sa potom získa požadovaná zlúčenina.

Príklad 2

N-terc.Butyldekahydro-2-/2(R)-(furan-2-karbonyloxy)-4-fenyl3(S)-//N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl/arnino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid

Ku 40 mg (0,06 mmólu) N-terc.buty 1dekahydro-2-/2-(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl/am i no /buty1/-(4aS,8aS)-i žoch i no 1 ín-3(S)-karboxamidu (príklad 1e) sa pridá roztok 8,8/ul (0,06 mmólu) chloridu kyseliny furan-2karboxylovej, 0,5 mg DMAP, 34 /U1 (0,2 mmólu) N-ety1 d i izopropylamínu v 5 ml dioxanu. Po 2 dňoch pri teplote okolia sa reakčná zmes rozdelí medzi 3 podiely etylacetátu, nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a so ľan k u. Po vysušení

30 organických fázi nad síranom sodným, odparení a chromatografi i na stĺpci silikagelu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a tetrahydrofuranu v pomere 5:1 sa získa požadovaná zlúčenina.

ÍRee = 19,0 min.

Hmotnostná spektrum (F A B): (M + H ) ⁺ = 765.

Príklad 3

Postupom, ktorý je analogický s niektorým z postupov uvedených vo vyššie uvedených príkladoch alebo z vyššie zmienených postupov, sa môžu pripraviť tiež nasledujúce acyl-deriváty N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl3(S)-//N-(2-ch i no 1 y 1 kar bony 1)-L-asparag i ny1/am íno/butyl/-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu:

3a) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pivaloyloxy4-feny1-3(S) — //N —(2-ch i noy1 kar bony 1)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

3b) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(N-metylaminoacetyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

3c) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(N-benzyloxykarbonyl-Nmetylaminoacetyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

d) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(N-dimetylaminoacetyloxy)~

4-feny1-3(S)-//N~(2-ch i noy1 kar bony 1)-L-asparag i ny1/am i no/buty1/(4aS,8aS)-izochinol í n-3(S)-karboxamid,

3e) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(N-n-butyl-N-metylamínoacetyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

3f) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(N-metyl-N-benzylamínoacetyloxy)4-feny1-3(S)-//N-(2-ch i noy1 kar bony 1)-L-asparag i ny1/am i no/buty1/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamíd,

g) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(N-metyl-N-3-pyridylmetylam i noacety1oxy)-

4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

h) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(3-pyridylkarbonyloxy)-

- f e n y 1 - 3 (S) - //N - (2 - c h i n o y 1 k a r b o n y 1) - L - a s p a r a g i n y 1 /a m i n o /b u t y 1 /(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid alebo/a

3i) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(4-(N-morfolínylmetyl)benzoyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid.

Príklad 4

Postupom, ktorý je analogický s niektorým z postupov uvedených vo vyššie uvedených príkladoch alebo z vyššie zmienených postupov, sa môžu pripraviť tiež nasledujúce acyl-deríváty N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl3(S)-//N-(2-ch i no 1 y 1 karbony 1)-L-asparag i ny1/am i no/buty1/-(4aS, 8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu:

4a) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-propíony1pxy4-fenyl-3(S) -//N- ( 2-chinoyll<arbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamíd,

4b) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-butyryloxy4-ťeny1-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparagíny1/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochínolín-3(S)-karboxamid,

4c) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-metylpropionyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-ch i noy1 kar bony 1)-L-asparag i ny1/am i no/buty1/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

132

d) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pentanoyloxy-

4-feny1-3(S)-//N-(2-ch i noy1 kar bony 1)-L-asparag i ny1/am i no/buty1/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

e) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-oktanoyloxy-

4-fenyl-3(S)-//N —(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxainid,

f) N-terc.buty1dekahydro-2-/2(R)-dekanoyloxy-

4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

g) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-dodekanoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparagínyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboxamid,

h) N-terc.buty1dekahydro-2-/2(R)-palmitoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-a spara ginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

4i) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(3-karboxypropionyloxy)~

4-feny1-3(S)-//N-(2-ch i noy1 karbony 1)-L-asparag i ny1/am i no/buty1/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

4j) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(3-metoxypropionyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

k) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-benzyloxyacetyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid, ) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/(S)-alfa-rnetoxy-alfafenylacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/am ino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

133

4m) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/(R)-alfa-metoxy-alfafenylacetyloxy/4 - f e n y 1 - 3 (S) - //N - (2 - c h i n o y 1 k a r b o n y 1) - L - a s p a r a g i n y 1 /a m i n o /b u t y 1 /(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

n) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/2-(2-metoxyetoxy)acetyloxy/4-feny1-3(S)-//N-(2-ch i noy í karbony1)-L-asparag i ny1/ami no/buty1/(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboxamid,

4o) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/n-butyloxyacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amíno/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

4p) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/2-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)acetyloxy/4-f eny 1 - 3 (S) - / /N - ( 2-ch i noy 1 kar bony 1) - L-aspar ag i ny 1 /am i ne /'out y 1 /(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

4q) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/2-pyridylacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amíno/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

r) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/3-(2-pyridyl)propionyloxy/~ 4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl /(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

s) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/4-imidazolylkarbonyloxy/4-feny1-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparag inyl/amino/butyl/(4 a S,8aS)-izochinol ín-3(S)-karboxamid,

4t) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/4-imidazolylacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/am ino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

u) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/3-(4-imidazolyl)propionyloxy/4-feny1-3(S)-//N-(2-ch i noy1 kar bony 1)-L-asparag i ny1/am i no/buty1/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

134

4v) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-chinolín-2-ylkarbonyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

4w) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-fenoxyacetyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginy1/amino/butyl/(4aS,8aS)-ízochinolín-3(S)-karboxamid,

x) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pyridín-4-karbonyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

4y) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pyridín-2-karbonyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid.

Príklad 5

Postupom, ktorý je analogický s niektorým z postupov uvedených vo vyššie uvedených príkladoch alebo z vyššie zmienených postupov, sa môžu pripraviť tiež nasledujúce acyl-deriváty N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl3(S)-//N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl/aminc/butyl/-(4aS, 8aS)-izochínolín-3(S)-karboxamidu:

5a) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/1-pyrazolylacetyloxy/4-feny1-3(S)-//N-(2-ch i noy1 karbony 1)-L-asparag i ny1/am i no/buty 1/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

5b) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pyrazín-2-ylkarbonyloxy4-feny1-3(S)-//N-(2-ch í noy1 kar bony 1)-L-aspar ag i ny1/am i no/buty 1/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

5d) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-aminoacetyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

135

5e) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/(L)-pyrrolidín-2-karbonyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

g) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/N-(pyridín-2-ylmetyl)-Nmetylaminoacetyloxy-

4-fenyl-3(S)~//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

h) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/N,N-(4-dimetylaminobutyryl)oxy/-

4-feny1-3(S)-//N-(2-ch i noy1 kar bony 1)-L-asparag i ny1/am i no/buty1/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

5i) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-benzoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

j) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/4-chlórmetylbenzoyloxy/-

4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

k) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/3-(N,N-dirnetylaminopropyl)oxyacetyloxy/-

4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/am i no/b uty 1 /(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid alebo

51) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/2-/3-(N,N-dimetylaminopropyloxy)etoxy/acetyloxy/4-fenyl-3(S)~//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/am i no/buty 1 /(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid.

Príklad 6

N-terc.Butyldekahydro-2-/2(R)-metoxyacetyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid

K roztoku 10 mg (0,0015 mmolu) N-terc.buty1dekahydro-2

136 /2(R)-hydroxy-4-feny1-3(S)-//N-(2-ch i no 1 y 1karbony1)-L-asparaginyl/amino/butyl/-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu (príklad 1 e) v 0,24 ml zmesi dioxánu a pyridínu v objemovom pomere 5:1 sa pod atmosférou dusíka pridajú pri teplote 0 °C 4 /ul (0,046 mmolu) chloridu kyseliny metoxyoctovej a 0,2 mg (0,002 mmolu) DMAP. Pretože bol v reakčnej zmesi ešte po 18 hodinách pri teplote okolia preukázaný vysokotlakovou chromatografiou východzí produkt, bolo k reakčnej zmesi v dvoch porciách pridané ešte 35 _zul pyridínu a 35 _zu1 chloridu kyseliny metoxyoctovej. Keď došlo podľa vysokotlakovej kvapalinovej chromatografi e k zreagovaniu všetkého východzieho produktu, rozdelí sa reakčná zmes medzi 3 podiely etylacetátu, nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného , vodu a s o ľ a n k u, následne sa organická frakcia vysuší nad síranom sodným a odparí. Po digerácii z hexán/diizopropyletéru v ultrazvukovej komôrke a odstáti pri teplote 0 °C sa získa čistá požadovaná zlúčenina.

t r «p = 13,1 min.

Hmotnostné spektrum (F A B): (M + H)⁺ = 743.

Príklad 7

N-terc.Butyldekahydro-2-/2(R)-(pyridín-2-karbonyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochino1ín-3(S)-karboxamid

K roztoku 30 mg (0,24 mmolu) kyseliny 2-piko1 í nove j (kyselina pyridín-2-karboxylová) v 1,6 ml metylénchloridu sa pod atmosférou dusíka a pri teplote 0 °C pridá 20 /u 1 (0,144 mmolu) 1-chlór-N,N,2-trimety1-1-propenamínu /B.Haveaux, A. A.Dekoker, M.Rens, A.R.Sidani, J.Toye, L.Ghosez, M.Murakami, M.Yoshioka a W.Nagata, Organic Syntheses 59,26 (1980)/ a pri teplote okolia sa v priebehu 45 minút prevedie konverzia na chlorid kyseliny. Potom sa pridá 0,4 ml pyridínu, katalytické množstvo 4-dimetylaminopyridínu a 40 mg (0,06 mmolu) N-terc.buty1 dekahyd r o-2 -/2(R)-hyd roxy-4-feny1 - 3(S)-//N-(2-chinolylkar-. b o n y 1) - L-as par ag i n y 1/am i no/b u t y 1-(4aS,8 aS)í z oc h í n o 1 í n-3(S) -k a rboxamidu (príklad 1 e) a získaná zmes sa mieša pri teplote

137 okolia počas 18 hodín. Pretože je ešte potom vysokotlakovou kvapalinovou ch romatografiou preukázaná prítomnosť východzej látky, pridá sa ešte 0,12 mmolu chloridu kyseliny 2-pikolínovej v 0,8 ml met y 1 énch 1 or i d u (pripraveného vyššie uvedeným spôsobom) a k zmesi sa pridá 0,2 ml pyridínu. Po ďalších 18 hodinách pri teplote okolia sa reakčná zmes rozdelí medzi 3 podiely metylénchloridu, 2 podiely nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vodu a s o ľ a n k u. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a odparí. Po chromatografi i na stĺpci silikagélu pri pouužití e 1 u č n e j sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a THF v pomere 1:1 a digerácii z d i izopropy1 éter u sa získa čistá požadovaná zlúčenina.

Chromatografia na tenkej vrstve:

R r(C) = 0,28, t_Rer(II) = 13,2 min.

Hmotnostné spektrum (F A B): (M + H ) * - 776.

Príklad 8

Želatínový roztok

Sterilizovaný vodný roztok jednej zo zlúčenín všeobecné-

ho vzorca I	pripravených v príkladoch	1 až: 7, ktorý naviac
obsahuje 20	% cyklodextrínu, a sterilným	fenolom konzervovaný
želatínový	roztok sa	za zahrievania a	aseptických podmienok
zmieša v takej miere,	že sa získa 1,0 ml	roztoku nasledujúceho
zloženia:
účinná látka			3 mg
želatína			150,0 mg
fenol			4,7 mg
dest i 1ovaná	voda s 20	% cyklodektrinom	1,0 ml

Príklad 9

Sterilná suchá látka pre inekciu mg jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I pripravených v príkladoch sa rozpustí v 1 ml vodného roztoku obsahujúceho

138 mg manitu a 20 % cyklodextrínu vo funkcii solubilizačného činidla. Tento roztok sa potom sterilizuje a za septických podmienok plní do 2 ml ampulí, v ktorých sa hlboko podchladí a lyofilizuje. Bezprostredne pred použitím sa lyofilizát rozpustí v 1 ml destilovanej vody alebo v 1 ml fyziologického roztoku. Tento roztok sa aplikuje intramuskulárne alebo intravenózne. Táto formuláia sa môže rovnako plniť do dvojkomorových injekčných ampulí.

Príklad 10

Nosný spray

500 mg jemne rozomletého prášku (veľkosť častíc je menšia ako 5,0 /u m) jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I pripravených v príkladoch 1 až 7 sa suspenduje v zmesi 3,5 ml M y g 1 y o 1 u 812 a 0,08 g benzylalkoholu. Táto suspenzia sa potom naplní do nádržky s dávkovacím ventilom. Do nádržky sa potom pod tlakom zavedie 5,0 g Freónu 12 a to cez uvedený dávkovací ventil. Trepaním sa dosiahne rozpustenie freónu v zmesi Myglyolu a benzylalkoholu. Nádržka obsahuje asi 100 dielčich dávok, ktoré sa aplikujú jednotlivo.

Príklad 11

Lakové tabletky

Pre výrobu 10 000 tabletiek obsahujúcich po 100 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I sa použijú nasledujúce zložky:

účinná látka kukuričný škrob koloidná kyselina kremičitá stearát horečnatý kyselina stearová nátriumkarboxymetylškrob voda

000 g

680	9
200	9
20	9
50	g
250	g

dosť a. točné množstvo.

Zmes jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I pripravených v príkladoch 1 až 7, liny kremičitej sa 250 g kukuričného spracuje na vlhkú sitom s veľkosťou g kukuričného škrobu a koloidnej kysespoločne so škrobovým mazom, pripraveným z škrobu a 2,2 kg deminera 1 izovanej vody, Táto vlhká masa sa potom pretlačí mm, následne sa vysuší pri teplote sušičke. Vysušený masu .

ok vírivej vrstvovej sitom s veľkosťou ok °C počas 30 minút g r a n u 1 á t sa pretlačí predbežne preosiatou (sito s veľkosťou ok 1 kukuričného škrobu, stearátu horečnatého, kyseliny stearovej vo mm a zmiesi mm) zmesou 330 nátriumkarboxymetylškrobu a získaná zmes sa z lisuje na mierne vyklenuté tabletky.

Príklad 12

Disperzia pre orálne podanie 1

625 mg jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I pripravených v príkladoch 1 až 7 a 625 mg POPC (1-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylcholí n = 1-hexadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)- 3- s nfosfatidylcholín) sa rozpustí v 25 ml etanolu. Získaný roztok sa potom zriedi desaťnásobným množstvom vody. To sa prevedie tak, že sa uvedený etanolický roztok prikvapká pri teplote okolia rýchlosťou 10 ml/min k predloženému množstvu vody. Etanol sa potom zo zmesi odstráni tangenciálnou dialýzou (Cross Flow Filtration) proti 1750 ml vody (systém: Minitan, 700 cm- polyétersulfonová membrána so separačným prahom 100 k D firmy Millipore (USA)). Zmes sa potom koncentruje na obsah účinnej látky 15 mg ultrafiltráciou za použitia toho istého systému. Po pridaní 1,24 mg/ml kyseliny citrónovej a 1,24 mg/ml dihydrátu hydrogénfosforečňanu sodného za účelom nastavenia pH na hodnotu 4,2 a 1 mg/ml kyseliny sorbovej vo funkcii anti m ikrobi á 1 neho konzervačného činidla sa disperzia znovu zahustí na koncentráciu účinnej látky 15 mg/ml a plní do flaštičiek majúcich napríklad obsahu 20 ml. Častice disperzie majú priemer 0,1 až 2 _zum. Pri teplote 2 až 8 °C je disperzia stabilná a vhodná na podanie počas aspoň pol roka.

139

Príklad 13

Disperzia pre orálne podanie 2

Prípava tejto disperzie sa vykonáva postupom, ktorý je analogický s postupom uvedeným v príklade 12 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa pri príprave etanolového roztoku použije 50 mg POPC a 25 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Príklad 14

Disperzia pre orálne podanie 3

Príprava tejto disperzie sa vykonáva postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 12 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa pri príprave etanolového roztoku sa použije 25 mg zlúčeniny vzorca I a 125 mg POPC.

Príklad 15

Disperzia pre orálne podanie 4

Príprava tejto disperzie sa vykonáva postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 12 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa pri príprave etanolového roztoku sa použije 50 mg zlúčeniny vzorca I a 50 mg POPC.

Príklad 16

Príprava tejto disperzie sa vykonáva postupom, ktorý je analofický s postupom podľa príkladov 12 až 15 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa pri príprave etanolového roztoku namiesto POPC použije zlúčenina všeobecného vzorca I a foafatildycholín zo sóje alebo fosfatidylcholín z vaječného žĺtku (čistota 70 až 100 %). V prípade, že je to žiadúce, pridá sa antioxidačné činidlo, akým je napríklad kyselina askorbová, v koncentrácii 5 mg/ml.

Claims (23)

PATENTOVÉ NÁROKY

1 y z í n novú , beta-diaminopropionovú asymetrického uhlíka)

L kyse 1 i nu kyselinu am inoma1onovú , monoamid glutamín, o r n i t í n , kyselinu g 1 utamovú, , delta-hydroxyly'in, a kyselinu alfa, prípadu absencie aminokyselín môže mať konfiguráciu D, pina v prípade, že jeden alebo dvakrát amino(nižší alkyl)ovou skupinou, a1ebo (D, prítomná, N-a1ky1ovaná je a 1 ebo am i nokyse1 i ny alanín, k y s e 1 i kyse 1 i nu kyse linu kyse 1 i nu n o r 1 e u c í n , fenylalanín, , 4-karboxyfenylalanín, cyklohexylalanín asparagovú, a s p a r a kyseliny ami noma1oh i s t i d í n , a r g i n í n , kyselinu 3-aminopropakyselinu alfa,gama-diaminomaslovú , pričom (okrem každá z uvedených

L), pričom a 1 fa-ami no-s kuje nesubstituovaná alebo nižšou alkylovou skupinou, fenyl- alebo naftylamino (nižší a 1ky1)ovú skupinu, feny 1 (n i žš í alkyl)ovou skupinou, difenylmetylovou skupinou, tritylovou skupinou, f urány 1 (nižší alky1)ovou skupinou, tienyl(nižší alkyl)ovou skupinou alebo/a 2-,3- alebo 4-pyr idy1(n ižší alkyl)ovou skupinou alebo/a

N-acy1ované nesubstituovanou alebo substituovanou nižšou alkanoylovou skupinou, ktorá bola už uvedená vyššie v súvislosti s definíciou všeobecného symbolu Ri, (nižší a l koxy)kar bonylovou skupinou alebo fenyl (nižší a1koxy)karbonylovou skupinou, a ich farmaceutický použiteľné soli.

1 e u c i n , met i on í n n í n, 4-chlórfenylalanín serín, fenylglycín, a 1 fa-nafty 1 a 1aní n, cyklohexylglycín, tryptofan gin , novej

1,2,3,4-tetrahydroizouvedené heterocyklická skupiny substituované nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou, hydroxy-skupinou , nižšou alkoxy-skupinou, f e n y 1(n i ž š í alkoxyj-skupinou, hydroxy(n ižší a 1ky1 j ovoω s k u p i no u, atómom halogénu, kyano skupinou alebo/a skúpi nu zvolenú z naftylovú skúpi a fluorenylovú tuované alebo trifluórmetylovou množiny zahrňujúcej i ndany1ovú pr i čom n u , skupinu, subst i tuované skupinou, a fenylovú indenylovú ary 1 ovú skupinu, skupinu halogén(nižší roxy-skupi nou, kanjoyloxy-skupinou, oxykarbonylovou skupinou, alkyljovou skupinou, nižšou alkoxylovou karboxy1 ovou skupinu, tieto skupiny sú nesubstinižšou alkylovou skupinou, atómom halogénu, h y d skupinou, (nižší a 1 skupinou,(nižší alkyl)fenyl(nižší a 1koxyj kar bony 1ovou

XII skupinou, karbamoy1ovou skupinou, mono- alebo di(nižší a 1ky1)karbamoy 1 ovou skupinou, mono- alebo d i-hydroxy(n ižšou alkyljkarbamoylovou skupinou, halogén(nižší alkyl)ovou skupinou, p i per i d inomety1ovou skupinou, piperazín-1ylmetylovou skupinou, 4-(nižší a 1ky1)p i perazí n-1-y 1 metylovou skupinou, 4-(n i žš í alkan)oylpiperazín-1-ylmetylovou skupinou, mor fo 1 ínomety1 ovou skupinou, kyano-skupinou a 1 fa-karbony 1 ovú skupinu lenej z množiny zahrňujúcej g 1 y c í nomaslovú , vou cez skupinou, tiomorfolínometyloa1ebo/a viazaný z vo am i nitro-skupinou, alebo radikál aminokyseliny , alan í n, kyselinu 2 kyselinu 3-aminomas1 ovú , kyselinu 4-aminomaslovú, kyselinu 3-aminopentánovú, kyselinu 4-aminopentanovú, kyselinu 5-aminopentánov ú, kyselinu 3-aminohexánovú , kyselinu 4-aminohexánovú alebo kyselinu 5-aminohexánovú, val í n, norvalín, leucín, izoleucín, n o r 1 e u c í n, serí n, homoserín, treonín, metionín, cysteín, fenylalanín, tyros í n , 4-aminofenylalanín, 4-chlórfenylalariín, 4-karboxyfenylalanín, beta-feny1serí n , fenylglycín, a 1 fa-nafty 1 a 1 an í n , k y s e 1 i n u monoam i d h i st i cyklohexylglycín, , asparagín, kyselinu ami am inoma1onovej, kyselinu lyží n, delta-hydroxylyzín kyselinu alfa,gama-d ičom (okrem z uvedených (D,L) , prítomná, je

N-alkylovaná tryptofan nomalonovú g 1utamovú o r n i t í n ky se 1 lovú cyklohexylalanín, asparagovú k y s e 1 í n y a r g i n í n ,

1,2,3 alebo alebo d i(n i ž š í alkoxy)-2-(nižší alkan karboxylovú skupinu, (

-fenyl (nižší alkoxyjkarbonylovú skuskupinu, (nižší a 1 ky1 j karbamoy1ovú hydroxy(nižší alkyljkarbamoylovú skupinu, d i bis/hydroxy(nižší aloxo-skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka obsahujúcu 4 až 8 atómov uhlíka ,5-dihydropyrrolylovú skupinu, f u tienylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú nylovú skupinu, imídazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, tetrahydrooxazolylovú skupinu skupinu, tetrahydrotiazolylovú indolylovú skúpi skupinu, izochi , benzofurány 1ovú skupipyri m i d iny1ovú skupinu, piperidiskupinu, morfolinovú

S,S-dioxotiomorfolínovú 4-tetrahydrochinolylovú

1,2-dihydro- alebo alebo 1,2-dihydropr i čom nesubstituované alebo skupinu, pyrazo, tetraskup i nu, nu, izono 1 y 1 ov ú nu , n y 1 o v ú skupinu skupinu skupinu chinolylovú skupinu, sú

1 ohe alfa, alebo je voľnou d i ( n i ž š í alkan)oylamino-skupina skupina, ako aryl(nižší noskupina alebo ako alkan)oylamino-skupina, arylový zvyšok obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a je nesubstituovany alebo substituovaný nižšou hydroxy-skupinou, nižšou alkoxylovou vou skupinou, karbamoy1ovou skupinou alkylovou skupinou, skupinou, karboxyloalebo su 1 famoy1ovou skupinou, ako (nižší alkoxy)karbonylamino-skupina, ako arylmetoxykarbonylamino-skupina, v obsahuje 6 vá skupina karbonylová nylová skupina alebo/a voľnou skupinou skupina, oyloxy-skupina alebo ako (nižší p i na.

až 14 atómov uhlíka, ako morfolínokarbonylová skupina alebo ako S,S-d hydroxy-skup i alebo sa vyskytuje fenyl(nižší alkoxy)-skupina, alkyl)oxykarbonyloxy-skuktorej arylový zvyšok piperidyl-1-karbonyloskupina, tiomorfolinooxotiomorfolínokarbona bočného ako nižšia ako (nižší reťazca je a 1koxy1ová a 1kan ) 4. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov alebo 3 všeobecného vzorca I, v ktorom znamená oktanoylovú noy lovú skupinu, alebo substituovanú skupinu, dekanoylovú palmitoylovú skupinu nižšiu alkanoylovú skupinu, d o d e k a nesubstituovanú skupinu , ktorej substituenty sú tvorené jednou až tromi skupinami zvolenými z množiny zahrňujúcej hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, (nižší alkoxy)(nižší a 1 k o x y) -· skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižši alkoxy)(nižší alkoxy)-skupinu, fenoxyskupinu, naf toxy-skup i nu , fenyKnižší a 1koxy)-skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkan)oyloxyskupinu, amino-, (nižší alkyl)amino- alebo d i(n i ž š í alky 1 ) am i no ( n i ž š í a 1 koxy)-2-(n i ž š í alkan)oylovú skupinu,

XI amino, (nižší alkyl)aminoalkoxy)(nižší atóm halogénu >

karbonylovú skupinu, alkylj am i nojoylovú s k unižší alkoxyjp i nu, karbamoy1ovú skupinu, (nižší a 1ky1 j karbamoy1ovú skupinu, ky1 j/karbamoy1ovú skupinu, kyano-skupinu , cykloalkylovú skupinu cykloalkenylovú skupinu nu , 2 pyrrolylovú skúpi rany lovu skupinu, skupinu, p y r r o 1 i d imidazolidinylovú lidinylovú skupinu hydro i zoxazo1 y 1 ovú tetrahydroizotiazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinoylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu pyridylovú skupinu, skupinu, piperazín-1-ylovú tiomorfolínovú skupinu,

1 o g é n ( n i ž š í alkyl)o v o u alkyl )karbamoylovou alkyl )karbamoylovou skupinou, akou je nižšou alkoxy-skupinou, karboxylovou skupinou, skupinou, fenyl(nižší karbamoylovou skupinou, skupinou, m o n oskupinou, hatrifluórmetylová skupina alebo/a nitro-skupinou, a z arylovej skupiny, kto rá obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a je nesubstituovaná alebo jeden alebo viackrát substituovaná nižšou alkylovou skupinou, halogén (nižší alkyl)ovou skupinou, atómom halogénu, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, (nižší alkan)oxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl) oxykarbonylovou skupinou, f e n y 1(n i ž š í alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- alebo di-hydroxy (nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogén(nižší a 1 kyl)ovou skupinou, heterocyklyl(nižší alkyl)ovou skupinou, v ktorej má heterocyklylový zvyšok významy, ktoré už boli uvedené vyššie pre heterocyklylový zvyšok tvoriaci substituent nižšej alkanoylovej skupiny, kyano-skupinou alebo/a nitro-skupinou, pričom najviac jeden zo substituentov am i no kar bony 1ového zvyšku môže znamenať arylovú skupinu, alebo ďalej cez a 1 fa-karbony 1 ovú skupinu viazaný radikál aminokyseliny zvolenej z množiny zahrňujúcej glycín, alanín, kyselinu 2-amínomaslovú, kyselinu 3-am i no maslovú, kyselinu 4-aminomas1ovú, kyselinu 3-aminopentáno vú, kyselinu 4-aminopentánovú, kyselinu 5-aminopentánovú, kyselinu 3-aminohexánovú, kyselinu 4-aminohexánovú alebo kyselinu 5-aminohexánovú, val í n, nor val í n, leucín, izoleucín, norleucín, serín, homoserín, treonín, metionín, cyste í n, fenylalanín, tyrozín, 4-aminofenylalanín, 4 chlórfenylalanín, 4-karboxyfenylalanín, beta-fenylserín, fenylglycín, a 1 fa-nafty 1 a 1aní n, cyk 1 ohexy1 a 1aní n, cyklohexylglycín, tryptofan, kyselinu asparagovú, asparagín, kyselinu am inoma1onovú, monoamid kyseliny am inoma1onovej, kyselinu glutamovú, glutamín, histidín, arginín, lysj'n, de1ta-hydroxy1yzín, ornitín, kyselinu 3-aminopropanovú, kyselinu a 1 fa,gama-di am inomas1ovú a kyselinu a 1 fa-beta-di am inopropionovú, pričom (okrem prípadov, keď neobsahuje žiadny asymetrický uhlík) každá z uvedených aminokyselín môže byť vo forme D, L alebo (D,L), a 1 fa-amino-skupi na, v prípade, že tu existuje, je nesubstituovanou skupinou alebo je jeden alebo dvakrát N-alkylovaná nižšou alkylovou skupinou, amino(nižší alkyl)ovou skupinou, fenyl- alebo nafty 1 am i no(n ižší alkyl)ovou skupinou, fenyl (nižší alky1)ovou skupinou v ktorej uvedené skupinou, d i fény 1 mety 1ovou skupinou, alebo/a heterocyklyl(nižší alkyl)ovou skupinou, má heterocyk 1 y 1ový zvyšok vy šš tuent nižšej

N-acylovaná a 1kanoy 1 ovým definície R e pre hetrocyklylový alkanoylovej skupiny nesubstituovaným alebo zvyškom, ktorý bol už uvedený alkoxy)karbonylovou skupinou fenyl (nižší skupina bočného tr i ty 1 ovou významy, ktoré zvyšok tvoriaci vo význame R i , už boli subst i , (nižší alko/\y)karbonylovou reťazca je voľnou skupinou a 1ebo/a substituovaným nižším vyššie v ráme i skupinou a 1ebo , karboxylová alebo sa vyskytuje ako (nižší alkyl)esterová skupina, ako arylesterová skupina alebo ako aryl(nižší alkyl)esterová skupina, v ktorých arylová skupina znamená fenylovú skupinu, 4-nitrofenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fluorenylovú skupinu alebo bifenylylovú skupinu, ako (nižší a 1 k y 1)karbamoy1ová skupina karbamoylová skupina, ako monoa1ky1)/karbamoy1ová skupina alebo boxy(nižší a 1ky1)/karbamoy1ová bočného reťazca, ktorá sa nenachádza v polohe voľnou skupinou alebo sa vyskytuje ako (nižší a 1ky1)am i nová skupina, ako (nižší karbamoylová skupina, ako ako d i(n i ž š í alkyl) — alebo di-/hydroxy(nižší ako mono- alebo di-/karskup i na amino-skupina alfa, je mono- alebo dia 1kan)oy1 am i nová skupina, ako amino(nižší a 1 kan)oy1 am i nová skupina, ako ar y 1 (n i ž š í a 1kan)oy1 am i nová skupina, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný nižšou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkoxy-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou alebo sulfamoylovou skupinou, ako (nižší alkoxy)karbonyloamino-skupina, ako arylmetoxykarbonylaminová skupina, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka, ako p i per idy1 - 1-kar bony 1ová skupina,

VI ako morfo 1 ínokarboni 1ová skupina, ako t iomorfo 1 ínokarbony 1 o v á skupina alebo ako S,S-dioxomorfolínokarbonylová skupina, alebo/a hydroxy-skupina bočného reťazca je voľnou skupinou alebo sa vyskytuje ako nižšia alkoxy-skupina, ako fenyl(nižší alkoxyj-skupina, ako (nižší a 1kan j oy 1 oxy-skupina alebo ako (nižší alkyljoxykarbonyloxy-skupina, a ich soli.

Zlúčeniny podľa nároku znamená nesubstituovanú všeobecného vzorca I v ktorom noylovú skupinu, nižšiu alkinoylovú jednou alebo zahrňujúcej xy-skupinu, fény 1 ( x y 1 o v ú (nižší (nižší ktorých skupinami nižšiu (nižší a nižší nižšiu al kaalebo nižšiu tvorené z množiny , fenoalebo substituovanú alkenoylovú skupinu substituenty zvolenými alkoxy-skupinu lkanjoyloxy-skupinu, atóm halogénu, k a r b o skupinu, fenylskupinu, niekoľkými hydroxy-skupinu, naftoxy-skupinu, alkanjoyloxy-skupinu, (nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu hydroxy(nižší a 1 k y 1 j skupinu, a 1koxy j kar bony 1 o v ú alkyljkarbamoylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, d i(n i žš í alkyljkarbamoylovú skupinu, b i s/h yd roxy(n i ž š í alkyljkarbamoylovú skupinu, kar bamoylovú skupinu, ktorej atóm dusíka tvorí súčasť 5- až 7-členného heterocyklického kruhu, ktorý môže ešte obsahovať ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka a atóm dusíka substituovaný nižšou alkylovou skupinou, akou je metylová skupina alebo etylová skupina, kyano-skupinu, oxo-skupinu, c y k 1 o alkylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu, tricykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, bicykloalkenylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, ktorá znamená nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý existuje ako taký alebo v jednoducho benz-, cyklopenta-, cyklohexa- alebo cykloheptaanelovanej forme, ktorý obsahuje 5 až 7 kruhových atómov a najviac štyri heteroatómy zvolené z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry alebo/a atóm kyslíka, výhodne 1 alebo 2 z uvedených heteroatómov, a ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou, hydroxy

VII skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, fenyl((nižší alkoxy)-skupinou, hydroxy(nižší alkyl) ovou skupinou, atómom halogénu, kyano skupinou alebo/a trifluórmetylovou skupinou, a a r y 1 o v ú skupinu obsahujúcu 6 až 12 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo jeden alebo viac krát substituovaná nižšou alkylovou skupinou, halogén(nižšou alkyl)ovou skupinou, atómom halogénu, hydroxy-skupi nou, nižšou alkoxy-skupinou, (nižší alkan)oyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší a 1 ky 1)oxykar bony 1 ovou nou, fenyl(nižší skupinou, skup i kar bamoy1ovou bamoylovou skupinou, monokarbamoy1ovou skupinou, nou, heterocyklyl(nižší heterocyklylový zvyšok skupinou alebo/a nitrokarbonylovú skupinu, 2 skupinu, ary 1ový zvyšok tituovaný alebo a 1 ky 1 ovou atómom alkoxy)karbonylovou skupinou, m o n o- alebo d i ( n i ž š í a 1 k y 1 ) k a r alebo di-hydroxy(nižší a halogén(nižší alkyl)ovou má vyššie skupinou, -halogén(n aryl(nižší alkoxy)karbonylovú obsahuje 6 až 14 atómov jeden alebo viackrát substituovaný nou, halogén(nižší alkyl)ovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, alkyl)o v o u skupinou, v uvedený význam ďalej (nižší žš í lky 1)skúpiktorej kyano1 a 1 k o x y ) alkoxy)karbonylovú skupinu, v uhlíka a je sk up halogénu ktorej nesubsnižšou (nižší alkan)oyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, (nižší alkyl) oxykarbonylovou skupinou, f e n y 1 ( n i ž š i alkox.y)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- alebo d i ( n i ž š í alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- alebo dihydroxy(nižší a 1ky 1) karbamoy 1 ovou skupinou, ha 1ogén(n i ž š í alkyl)ovou skupinou, heterocyklyUnižší alkyl)ovou skupinou, v ktorej má heterocyklylový zvyšok významy, ktoré už boli uvedené vyššie pre heterocyklylovú skupinu tvoriacu substituent nižšej alkanoylovej skupiny, kyano-skupinou alebo/a nitro-skupinou, ďalej heterocyklyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, v ktorej má heterocyklylový zvyšok významy ktoré boli už uvedené vyššie pre heterocyklylovú skupinu tvoriacu substituent nižšej alkanoylovej skupiny, aminokarbonylovú skupinu, am inokarbony 1ový zvyšok, v ktorom

VIII aminokyselina nesie 1 až 2 substituenty, ktoré sú nezávisle jeden od druhého zvolené z nesubstituovanej n i ž šej alkylovej skupiny vej skupiny, ktorých zahrňujúcej xy-skupinu, fenyl(nižší alebo substituovanej nižšej alkylo substituenty hydroxy-skup i nu , n a f t oxy-skupinu, a 1kan)oy1oxy-skup nižšiu (nižší i n u , sú zvolené z množiny alkoxy-skupinu, f e n o alkan)oyloxy-skupinu, atóm halogénu, karboxylovu skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, (nižší a 1ky1)karbamoy1ovú skupinu, hydroxy(n ižší alkyl )karbamoylovú skupinu, di(nižší a 1 ky1 ) karbamoy1ovú nu, b i s/hydroxy(n ižší a 1ky1)/karbamoy1ovú skupinu, skupinu, oxo-skupinu a arylovú skupinu obsahujúcu atómov uhlíka, ktorá je viackrát substituovaná nižšou skúpik yano6 až 12 (nižší a 1 k y 1)o v o u skupinou, skupinou, nižšou alkoxylovou loxy-skupinou, karboxyl nesubstituovaná alebo jeden alebo alkylovou skupinou, halogénatómom halogénu, hydroxyskupinou, (nižší a 1 k a n) o y skupinou, (nižší a 1 k y 1) o x yovou karbonylovou skupinou, feny1(n i žš í alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoy1ovou skupinou, mono- alebo di(nižší a 1 ky 1) karbamoy1ovou skupinou, mono- alebo d i-hydroxy(n ižší a 1 ky1)karbamoy1ovou skupinou, halogén(nižší alkyl) — ovou skupinou, akou je tri f 1uórmety1ová skupina, kyanoskupinou alebo/a nitro-skupinou, a z arylovej skupiny, ktorá obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a ktorá je nesubstituovaná alebo jeden alebo viackrát substituovaná nižšou alkylovou skupinou, halogén__ý nižší alkyl)ovou skupinou, atómom halogénu, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxyskupinou, (nižší alkan)oyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl ')oxykarbonylovou skupinou, f e n y 1 (n i ž š í a 1 koxy) kar bony 1ovou skupinou, karbamoy 1 ovou skupinou, monoalebo d i(n i ž š í alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- alebo di-hydroxy(nižší (nižší ovou skúpi ktoré boli a 1ky1)karbamoy1ovou skupinou, alkyl)ovou skupinou, heterocyk 1 y 1 (n i ž š í nou, v ktorej má heterocyk 1 y 1 ový zvyšok už uvedené vyššie pre heterocyklylovú substituent nižšej alkanoylovej skupiny, kyanoskupinou alebo/a nitro-skupinou, pričom najviac jeden zo tvoriacu ha 1 ogénalkyl)významy, skupinu .

IX substituentov am inokarbony 1ového zvyšku môže znamenať arylovú skupinu, alebo ďalej cez alfa-karbonylovú skupinu viazaný radikál aminokyseliny zvolenej z množiny zahrňujúcej glycín, alanín, kyselinu 2-aminomas 1 ovú, kyselinu 3aminomas1ovú, kyselinu 4-amínomas1 ov ú, kyselinu 3-aminopentánovú, kyselinu 4-amínopentánov ú, kyselinu 5-amínopentánovú, kyselinu 3-aminohexánov ú , kyselinu 4-aminohexanovú alebo kyselinu 5-aminohexánovú, val í n, norvalín, leucín, izoleucín, norleucín, serí n, homoserín, treonín, metionín, cysteín, fenylalanín, tyro.^ín, 4-am í nof eny 1 a 1 an í n, 4-chlórfenylalanín, 4-karboxyfenylalanín, beta-fenylserín, fenylglycín, alfa-naftylalanín, cyklohexylalanín, cyklohexylglycín, tryptofan, kyselinu asparagovú, asparagín, kyselinu aminomalonovú, monoamid kyseliny aminomalonovej, kyselinu glutamovú, glutamín, histídín, arginín, ly^ín, de1ta-hydroxy1yzin, ornitín, kyselinu 3-aminopropanovu, kyselinu a 1 fa,gama-di am inomas1 ov ú a kyselinu alfabeta-di am inopropionovú, pričom (okrem prípadu absencie asymetrického uhlíka) každá z uvedených aminokyselín môže byť vo forme D, L alebo (D,L), alfa-amino v prípade, že je prítomná, je nesubstituované alebo jeden alebo dvakrát Nalkylovaná nižšou alkylovou skupinou, amino(nižší alkyl)ovou skupinou, fenyl- alebo nafty 1 am i no(n i ž š í alkyl)ovou skupinou, fenyl(nižší alkyl)ovou skupinou, difenylmetylovou skupinou, trítylovou skupinou alebo/a heterocyklyl(nižší alkyl)ovou skupinou, v ktorej má heterocyk 1 y 1ový zvyšok významy, ktoré boli už uvedené vyššie pre heteroc y k 1 y 1 o v ú skupinu tvoriacu substituent nižšej alkanoylovej skupiny všeobecného symbolu Ri alebo/a N-acylovaná jedným nesubstituovaným alebo substituovaným nižším alkanoylovým zvyškom uvedeným vyššie v súvislosti s definíciou všeobecného symbolu Ri, (nižší a l koxy)kar bonylovou skupinou alebo fenyl (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karboxylová skupina bočného reťazca je voľnou skupinou alebo sa vyskytuje ako (nižší alkyl)esterová skupina, ako arylesterová skupina alebo ako aryl(nižší alkyl)esterová skupina, v ktorých arylová skupina znamená fenylovú skupinu, 4-nitrofenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fluórenylovú skupinu alebo bifenylylovú skupinu, ako karbamoylová skupina, ako (nižší alkyl)karbamoylová skupina, ako ako mono- alebo di(nižší a 1ky 1) karbamoy1ová skupina, di/hydroxy(nižší alkyl)/karbamoylová alebo d i/kar boxy(n i ž š í a 1ky1)/karbamoy1ová skupina, reťazca, ktorá sa nenachádza v p o skupinou alebo sa vyskytuje ako moalkyl)amino-skupina, ako (nižší ako amino(nižší a 1kan)oy1 am inov ktorej monoamino-skupina bočného

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I ktorom R i znamená acylovú skupinu, a ich soli.

Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ľ/- 4151 - 95 (I) v ktorom

Ri znamená oktanoylovú skupinu, dekanoylovú skupinu, dodekanoylovú skupinu, palmitoylovú skupinu, nesubstituovanú .alebo substituovanú nižšiu alkanoylovú skupinu, nižšiu alkenoylovú skupinu alebo nižšiu alkinoylovú skupinu, kto, rýc7i subst i tuenty sú tvorené jednou alebo viacerými skupinami zvolenými z množiny zahrňujúcej hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxyj-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxyj-skupinu, fenoxy-skupinu, naftoxy-skupinu, fenyl(nižší alkoxyjskupinu,

2-halogén(nižší alkanjoylovú skupinu, amino-, (nižší alkyljamino- alebo di(nižší alkyl)am i no-(n i ž š í alkoxy)-2-(nižší alkanjoylovú skupinu, amino-, (nižší alkyljamino- alebo di(nižší alkylj am i no-(n ižší alkoxy)ΐι (nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovú skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkan)oyloxy-skupinu, atóm halogénu, karboxylovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, fenyl(nižší a 1koxy)karbony 1ovú skupinu, karbamoylovú skupinu, (nižší a 1 ky1)karbamoy1ovú skupinu, hydroxy(n ižší a 1ky1)karbamoy1ovú skupinu, di(nižší alky 1) kar bamoy 1 ovú skupinu, b i s/hydroxy(n i ž š i alkyl)/karbamoylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, ktorej dusík je súčasťou 5- až 7-členného heterocyk 1 i okého kruhu, ktorý môže ešte obsahovať ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka a atóm dusíka substituovaný nižšou alkylovou skupinou, akou je metylovú skupina alebo etylová skupina, kyano-skupinu, oxo-skupinu, cykloalkylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu, tricykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, bicykloalkenylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, ktorá znamená nasýtený. čiastočne nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý existuje ako taký alebo v jednoduchej benz-, cyklopenta-, cyklohexa- alebo cyklohepta-anelovanej forme, ktorý obsahuje 5 až 7 kruhových atómov, ktorý obsahuje najviac štyri heteroatómy zvolené z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry alebo/a atóm kyslíka a ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, fenyl(nižší a 1koxy)-s kupi nou, íiydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, atómom halogénu, kyano-skupinou alebo/a tri f 1uórmety1ovou skupinou, a arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 12 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo jeden alebo viackrát substituovaná nižšou alkylovou skupinou, ha 1 o gén(n i ž š í alkyl)ovou skupinou, atómom halogénu, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxyskupinou, (nižší alkan)oyloxy-skupínou, karboxylovou skupinou, (nižší . alky1)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižš'i a 1 koxy) kar bony 1 ovou skupinou, kar bamoy 1 ovou skupinou, mono- alebo di—(nižší a1kyl)karbamoy1ovou skupinou, monoalebo di-hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogén(nižší alkyl)ovou skupinou, heterocyklyl(nižši a 1kyl)ovou skupinou, v ktorej heterocyk1 y 1ový zvyšok má

III vyššie definovaný význam, kyano-skupinou alebo/a nitroskupinou, ďalej (nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, 2halogén(nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, ary 1(n i žš í alkoxyjkarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a je nesubstituovaný alebo jeden alebo viackrát substituovaný nižšou alkylovou skupinou, ha 1ogén(n ižší alkyljovou skupinou, atómom halogénu, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, (nižší alkanjoy1oxy-skupinou , karboxylovou skupinou, (nižší alkyljoxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxyjkarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- alebo di—(nižší a 1ky1 j karbamoy1ovou skupinou, mono- alebo d ihydroxy(n i ž š í alkyljkarbamoylovou skupinou, halogén(nižší alkyljovou skupinou, heterocyklyl(nižší alkyljovou skupinou, v ktorej má heterocyk 1 y 1ový zvyšok významy, ktoré už boli uvedené vyššie pre heterocyklylový zvyšok tvoriaci subst i tuent nižšej alkanoylovej skupiny, kyano-skupinou alebo/a nitro-skupinou, ďalej heterocyklyl(nižši alkoxyjkarbonylovú skupinu, v ktorej má heterocyklylový zvyšok významy, ktoré už boli uvedené vyššie pre heterocyklylový zvyšok tvoriaci substituent nižšej alkanoylovej skupiny, ďalej aminokarbonylovú skupinu, aminokarbonylový zvyšok, v ktorom amino-skupina nesie jeden až dva substituenty, ktoré sú nezávisle jeden od druhého zvolené z nesubstituovanej nižšej alkylovej skupiny alebo substituovanej nižšej alkylovej skupiny, ktorej substituenty sú zvolené z množiny zahrňujúcej hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, .f enoxy-skup i nu , naf toxy-skup i nu , (nižší a 1 kan j oy 1 oxy-sku pinu, fen y 1(n i žš í alkanjoyloxy-skupinu, atóm halogénu, karboxylovú skupinu, (nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, fenyl (nižší alkoxyjkarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, (nižší a 1ky1 jkarbamoy1ovú skupinu, hydroxy(n ižší a 1ky 1 j karbamoy1ovú skupinu, di(nižší a 1ky1 j karbamoy1ovú skupinu, b i s/hydroxy(n ižší a 1ky1 j karbamoy1 ov ú skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu a arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 12 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo jeden alebo viackrát substituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou, ha 1 ogén(n ižší alkyljovou skupinou, atómom

IV halogénu, h ydroxy skupinou, (nižší alkan)oyloxy-skupinou, (nižší alkyl )oxykarbonylovou a 1koxy ) kar bony 1ovou skupinou, mono- alebo d i(n i ž š í alebo di-hydroxy(nižší

3-ami nopropanovú, a kyselinu alfa,beta-diamínopropionovú, pr prípadov absencie asymetrického uhlíka) aminokyselín môže mať konfiguráciu D, L čom a 1 fa-amino-skupi na v prípade, že je subst i tuovaná i am ί nomas’ alebo nešou alkylovou fenyl- alebo v prípade, alebo jeden alebo dvakrát skupinou, amino(nižší a 1ky1)ovou skupinou, nafty 1 am i no(n i ž š í alkyljovou skupinou, fen i žnyl(nižší alkyljovou skupinou, d i fény 1 mety 1ovou skupinou, tritylovou skupinou, f urány 1(n ižší alkyl)ovou skupinou, tienyl(nižší alkyl)ovou skupinou, ímidazolyKnižší alkyl)ovou skupinou alebo/a 2-, 3- alebo 4-pyridyl(nižší alkyl)ovou skupinou alebo/a N-acylovaná jednou nesubstituovanou alebo substituovanou nižšou alkanoylovou skupinou,, ktorá bola už uvedená vyššie v súvislosti s definíciou všeobecného symbolu Ri, (nižší a l koxy ) kar bonylovou skúpi

XIII nou alebo fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, a ich farmaceutické použiteľné soli.

4-morfolínometylbenzoylovú skupinu, 4-tiomorfolínometylbenzoylovú skupinu, aminoacetylovú skupinu, N-(n i ž š í alkyl) aminoacetylovú skúpi acetylovú skupinu, N-(n i ž š í aminoacetylovú skupinu, N-( nylaminoacetylovú skupinu, .(nižší alkyl) aminoacetylovú pyridyl(nižší alkyl)aminoacetylovú dimetylamino)butyrylovú použiteľné soli.

nu, N,N-d i(nižší alkyl)aminoalkyl)—N-fenyl(nižší alkyl)i ž š í alkyl )-N-benzyloxykarboN-imidazolyl(nižší a 1 k y 1 ) - N skúpi skupinu, nu, N—(nižší a 1 k y 1)-Nalebo 4-(N,Nfarmaceut i cky

5. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 3 všeobecného vzorca I, v ktorom

Ri znamená nesubstituovaná alebo substituovanú nižšiu alkanoylovú skupinu, ktorej substituenty sú tvorené jednou skupinami z množiny zahrňujúcej hydroxy-skup i nu, nižšiu alkoxy-skupinu, fenoxy-skupinu, naftoxy-skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, f e n yl(nižší a l k a n ) oyloxy-skupinu, atóm halogénu, karboxylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)karbonylovú skupinu, f e n y l ( n i ž š i alkoxy)karbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, (nižší alkyl)karbamoylovú skupinu, hydroxy(n i ž š í a l kyl) karbamoylovú skupinu, di(nižší a I ky I )karbamoy1ovú skupinu, b i s/hydroxy(n ižší alkyl)/karbamoylovú skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 3 atómov uhlíka, pyrrolylovú skupinu, 2,5-dihydropyrro1 ylovú skupinu, fúra n y 1 o v ú skupinu, tienylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, pyrro 1 i d iny1ovú skupinu, i m idazo1 y 1ovú skupinu, i m idazo 1 i d i n y 1 ov ú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, tetrahydrooxazo1 y 1 ovú skupinu, tetrahydroizoxazo1 y 1 ovú skupinu, tetrahydrotiazo 1 y 1ovú skupinu, tetrahydroizotiazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoi ndo 1 y 1ovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, p i per i d i nylovú skupinu, piperazín-1-ylovú skupinu, morfolínovú skupinu, t iomorfo 1 í novú skupinu, S , S-dioxotiomorfo 1 í novú skupinu, 1,2-dihydro- alebo 1 , 2 , 3,4-tetrahydroch i no 1 y 1ovú skupinu alebo 1,2-dihydro- alebo 1 ,2,3,4-tetrahydroi žoch i nolylovú skupinu, pričom uvedené heterocyk1 ické zvyšky sú nesubstituovaná alebo substituované nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, fenyl(nižší a 1koxy)-skupinou, hydroxy(nižší alky1)ovou skupinou, atómολιhalogénu, kyanoskupinou alebo/a tri f 1uórmety 1ovou skupinou, a arylov u

XIV množiny zahrňujúcej fenylovú indanylovú skupinu, indenylovú pričom alebo viackrát skupinu, skupinu nesubst i tieto skupiny sú substituované nižšou alkylovou atómom halogén(nižší hydroxy-skupinou, n (nižší (nižší alkyl ) o v o u skupinou, ižšou alkoxy-skupinou, karboxylovou skupinou, skupinou, fenyl(nižší karbamoy1ovou skupinou, nou , skúp skupinou, alkyl)karbamoylovou skupinou, m o n oalkyl)karbamoylovou skupinou, hapi per i d inomety1ovou skupiperazín-1-ylmetylovou skupinou, 4-(nižší alkyl)— skupinou, 4-(n i ž š í alkan)oylpimorfolínometylovou skupinou, kyano-skupinou alebo/ a 1 fa-karbony1ovú skupinu zvolenej z množiny kyselinu 2-aminomas1ovú , kysenu 4-aminomas lovú, kyselinu 34-aminopentánovú, kyselinu 53-aminohexánovú , kyselinu 4-amino5-aminohexánovú, valín, norvalín serín, homoserín, treonín, tyrožín, 4-aminofenylalabeta-feny 1 skupín u zvoleniu z naftylovú skúp i nu, a fluorenylovú skupinu, tuované alebo jeden skupinou, halogénu, alkan)oyloxy-skupinou, alkyl )oxykarbonylovou alkoxy)karbonylovou mono- alebo d i(n i ž š í alebo di-hydroxy(nižší logén(nižší alkyl)ovou skupinou, p i nou , piperazín-1-ylmetylovou perazín-1-ylmetylovou skúpi nou, tiomorfolínometylovou a n i tro-skup inou, viazaný radikál zahrňujúcej glycín linu 3-aminomaslovú, aminopentánovú, ami nopentánovú , hexánovú cez alebo

6. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

R i znamená oktanoylovú skupinu, dekanoylovú skupinu, dodekanoylovú skupinu, palmitoylovú skupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, hydroxy(nižší alkan)oylovú skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovú skupinu,(nižší alkoxy)(nižší a 1 k o x y)(n i ž š í alkan)oylovú skupinu, (nižší a1koxy)(nižš í alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovú skupinu, fenoxy(nižší alkan)oylovú skupinu, f e n y 1 (nižší alkoxy)(nížší a 1 kan ) o y 1 ov ú s k u p i n u, amino-, (nižší a 1 ky1)am inoalebo d i(n i ž š í alkyl)amino(nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovú skupinu, amino-, (nižší alkyl)amino- alebo d i ( n i ž š í alkyl)amino(nižŠí alkoxy)(nižší alkoxy)-2(nižší alkan)oylovú skupinu, (nižší alkan)oyloxy(nižší alkan)oylovú skupinu, karboxy(nižší alkan)oylovú skupinu, oxo(nižší alkan)oylovú skupinu, 5-hydroxymetylfuran-2ylkarbonylovú skupinu, 2- alebo 3-pyrrolylkarbonylovú skupinu, furylkarbonylovú skupinu, tienylkarbonylovú skupinu, pyridyl (n i ž š í a 1 k a n ) o y lovú skupinu, ch i no 1 y 1 kar bony 1ovú skupinu, i žoch i no 1 y 1 karbonylovú skupinu, 2-, 3- alebo 5-indo 1 y 1 karbonylovu skupinu, pyrrolidinyl-(2- alebo 3-)karbonylovú skupinu, 2-, 3 alebo 4-pi per i d iny 1 kar bony 1ovú skupinu, 1 ,2,3,4-tetrahydroch i no 1 y 1-2-, -3- alebo -4-karbony1 ovú skupi n u , 1,2,3,4tetrahydroizochinolyl-1-, -3- alebo -4-karbonylovú skupinu, i m idazo1 y 1(n i ž š í alkan)oylovú skupinu, pyrazo1 y 1 (n ižši alkan)oylovú skupinu, morfolínokarbonylovú skupinu, tiomorfolínokarbonylovú skupinu, morfolínoacetylovú skúpiXVI n u, tiomorfolinoacetylovú skupinu, 4—(nižší alkyl) — 1 — piperazínoacetylovú skupinu, indolylacetylovú skupinu, benzofurány 1acety 1 ovú skupinu, fenyl (nižší alkan)oylovú skupinu, ktorá je na fenylovom zvyšku nesubstituovaná alebo jeden alebo viackrát substituovaná nižšou alkylovou skupinou, halogén(nižší alkyl)ovou skupinou, atómom halogénu, hydroxy-skupinou, nižšou a 1koxy-skupinou, alkoxy-skupinou, piperidinometylovou skupinou, piperazín-1-ylmetylovou skupinou, 4—(nižší a 1ky1)p i per a z í n-1-y 1 mety 1ovou skupinou, morfolínometylovou skupinou, tiomorfolinometylovou skupinou, kyano-skupinou alebo/a n itro-skupinou, alebo cez alfa-karbonylovú skupinu viazaný radikál alifatickej aminokyseliny zvolenej z množiny zahrňujúcej alanín, valín, norvalin, leucín, kyselinu 3-aminopropionovú, kyselinu 2-aminomas1 ovú a izoleucín alebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrňujúcej glycín, asparagín, glutarnín, metionín, ly.'íín, fenylalanín, kyselinu 3-aminomaslovú, kyselinu 4-aminomas1ovú, kyselinu 3-aminopentánovú, kyselinu 4-aminopentánovú , kyselinu 5-aminopentánovú, kyselinu 3-aminohexánovú, kyselinu 4-aminohexánovú a kyse linu 5-aminohexánovú, pričom (okrem prípadu absencie asymetrického uhlíka) každá z uvedených aminokyselín môže mať konfiguráciu D, L alebo (D,L), a 1 fa-ami no-s kupi na v prípade, že je prítomná, je nesubstituovaná alebo jeden alebo dvakrát N-alkylovaná nižšou alkylovou š: alkyl)ovou skupinou, 2-, 3- alebo skupinou, f e n y 1 (n i ž 4-pyr idýl(nižší a 1 kyl)ovou skupinou, imidazolyl(nižší alkyl) o v o u skupinou .alebo/a 2-, 3- alebo 4-py r i dy 1 ( n i ž š í alkyl )ovou skupinou, akou je 2-, 3- alebo 4-pyr idy1 mety 1ová skupina, alebo/a

N-acylovaná (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou, a ich farmaceutický použiteľné soli.

7 skupinu a ich

7. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R i znamená nižšiu alkanoylovú skupinu, hydroxy(nižší a 1kan)oylovú skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovú skupinu, fenoxy(nižší alkan)oylovú skupinu, (nižší a 1 k a n ) o y loxy(nižší alkan)oylovú skupinu, oxo(nižší alkan)oylovú

XVII skupinu, 5-hydroxymetylfuran-2-ylkarbonylovú skupinu, 2-, alebo 3-pyrrolylkarbonylovú skupinu, furylkarbonylovú skupinu, napríklad 2-fury 1 karbony1ovú skupinu, tíenylkarbonylovú skupinu, pyridylkarbonylovú skupinu, 2-, 3- alebo 5-indo1 y 1karbony1ovú skupinu, pyrrol idiny1-3-karbonylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-piperidinylkarbonylovú skupinu, 1,2’,3,4-tetrahydrochinolyl-2-, -3- alebo -4-karbonylovú skupinu, 1 , 2,3,4-tetrahydroi žoch i no 1 y 1 - 1 -, -3- alebo -4karbonylovú skupinu, imidazolylkarbonylovú skupinu, mor folínokarbonylovú skupinu, tiomorfolínokarbonylovú skupinu, morfolínoacetylovú skupinu, tiomorfolínoacetylovú skupinu, 4 - (nižší alkyl)-1-piperazínacetylovú skupinu, indolylacetylovú skupinu, benzofuranylacetylovú skupinu, fenyl(nižší alkan)oylovú skupinu, ktorá je na fenylovom zvyšku nesubstituovaná alebo jeden alebo viackrát substituovaná nižšou alkylovou skupinou, halogén(nižší a 1 k y 1)o v o u skupinou, atómom halogénu, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, piperidinometylovou skupinou, piperazín-1ylmetylovou skupinou, 4—(nižší a 1 ky1 ) p i perazí n-1-y 1metylovou skupinou, morfolínometylovou skupinou, tiomorfolínometylovou skupinou, kyano-skupinou alebo/a nitro-skupinou, alebo cez alfa-karbonylovú skupinu viazaný radikál alifatickej aminokyseliny zvolenej z množiny zahrňujúcej a laní n, val í n, norvalín, leucín, kyselinu 3-amino propionovú, kyselinu 2-aminomas1ovú, kyselinu 3-aminomaslovú, kyselinu 4-aminomas1ovú, kyselinu 3-aminopentánovú, kyselinu 4-aminopentánovú, kyselinu 5-aminopentánovú, kyselinu 3-aminohexánovú, kyselinu 4-aminohexánovú, kyselinu 5-aminohexánovú a izoleucín, alebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrňujúcej glycín, asparagín, glutamín, metíonín, ly í n, prolín alebo fenylalanín, pričom (okrem prípadu absencie asymetrického uhlíka) každá z uvedených aminokyselín môže mať konfiguráciu D, L alebo (D,L) a alfa-aminoskupína v prípade, že je prítomná, je nesubstituovaná alebo jeden alebo dvakrát N-alkylovaná nižšou alkylovou skupinou, fenyl(nižší alkyl)ovou skupinou alebo/a 2-, 3alebo 4-pyrídy1(n ížší alkyl)ovou skupinou alebo/a N-acylovaná (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou alebo fenyl

XVIII (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, a ich farmaceutický použiteľné soli.

8. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

R i znamená oktanoylovú skupinu, dekanoylovú skupinu, d o d e k a noylovú skupinu, pa1 m itoy1 ov ú skupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovú skupinu, (nižší a 1koxy)(n i ž š í a 1koxy)(n ižší alkan)oylovú skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovú skupinu, fenoxy(nižši alkan)oylovú skupinu, fenyl(nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovú skupinu, amino-, (nižší alkyl)amino- alebo di(nižší a 1 k y 1)am i no(n i ž š i alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovú skupinu, amino-, (nižší alkyl )a m i n o- alebo d i(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy) — 2 — (nižší alkan)oylovú skupinu, 2—(nižší alkoxy)-2-feny1acetylovú skupinu, furylkarbonylovú skupinu, p y r i d y 1(n i ž š í alkan)oylovú skupinu, chinolylkarbonylovú skupinu, izochinolylkarbonylovú skupinu, pyrrolidinyl-2-karbonylovú skupinu, imidazolyl(nižší alkanjoylovú skupinu, pyrazolyl(nižší alkan)oylovú skupinu, f e n y 1 (n i žšiu alkanjoylovú skupinu, 4-ch 1 ó rmet y 1 ben zoy1 ov ú skupinu,

9. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

R i znamená nižšiu alkanoylovú skupinu, furylkarbonylovú skupinu, pyridylkarbonylovú skupinu, feny 1 (n i ž š í alkanjoylovú skupinu, 4-morfolínometylbenzoylovú skupinu, 4-tiomorfolínometylbenzoylovú skupinu, aminoacetylovú skupinu, N (nižší alkyljaminoacetylovú skupinu, N,N-d i(n i žš í alkyl)

XIX am inoacety1ovú skupinu, N-(nižší a 1ky1 j-N-feny1(n ižší alkyljaminoacetylovú skupinu, N-(nižší aľkylj — N — pyridyl(nižší alkyljaminoacetylovú skupinu alebo N-feny1(n i žší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)aminoacetylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné soli.

10. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca 1, v ktorom Ri znamená nižšiu alkanoylovú skupinu, (nižší alkoxy)(n i ž š í alkanjoylovú skupinu, pyridylkarbonylovú skupinu alebo furylkarbonylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné soli.

11. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

Ri znamená nižšiu alkanoylovú skupinu alebo fury 1karbony1ovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné soli.

12. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R. znamená (nižší a 1 koxyj(n í ž š í alkanjoylovú skupinu alebo pyridylkarbonylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné soli.

13. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

Ri znamená nižšiu alkanoylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné soli.

14. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I zvolené z množiny zahrňujúcej

N-terc.butyldekahydro-2-/2-(R)-pivaloyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2~/2(R)-(N-metylaminoacetyloxyj4-feny1-3(S j -//N-(2-ch i noy1karbony1 j-L-asparag i ny1/am i no/buty1/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

XX

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(N-benzy1oxykarbonyl-Nmetylaminoacetyloxy)4-feny1-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochino1ín-3(S)-karboxamid,

N-terc.but.yldekahydro-2-/2(R)-(N-dimetylaminoacetyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(N-n-butyl-N-metylaminoacetyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(N-metyl-N-benzylaminoacetyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(N-metyl-N-3-pyridylmetylaminoacetyloxy)4-feny1-3(S)-//N-(2-ch i noy1 kar bony 1)-L-asparag i ny1/am i no/b u ty 1/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(3-pyridylkarbonyloxy)4-feny1-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparag í nyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboxamid,

N-1 e r c.butyldekahydro-2-/2(R)-(4-(N-morfolinylmetyl)benzoyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboxamid, a ich farmaceutický použiteľné soli.

15. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I zvolené z množiny zahrňujúcej

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-propionyloxy4-feny1-3(S)-//N-(2-ch i noy1 kar bony 1)-L-asparag i ny1/am i no/buty1/(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboxamid,

XXI

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-butyryloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginy1/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-metylpropionyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pentanoyloxy4-feny1-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-oktanoyloxy4-fenyl-3(S)~//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/am i no/b ut y 1/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-dekanoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-dodekanoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-palmitoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/am ino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(3-karboxypropionyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(3-metoxypropionyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboxamid,

XXII

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-benzyloxyacety1cxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/(S)-alfa-metoxy-alfa-fenylacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/~ (4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2~/2(R)-/(R)-alfa-metoxy-alfa-fenylacetyloxy/4-feny1-3(S)-//N-(2-ch i noy1 kar bony 1)-L-asparag i ny1/am i no/buty1/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/2-(2-rnetoxyetoxy)acetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/n-butyloxyacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)acetyloxy/4-feny1-3(S)-//N-(2-ch i noy1 kar bony 1)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)--izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/2-pyridylacetyloxy/4-feny1-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparag inyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/3-(2-pyridyl)propionyloxy/4-fenyl-3(S) - //N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochino1ín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/4-imidazolylkarbonyloxy/4-fenyl~3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

XXIII

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/4-imidazolylacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/3-(4-imidazolyl)propionyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-chinolín-2-ylkarbonyloxy4-feny1-3(S)-//N-(2-ch i noy1 kar bony 1)-L-asparag i ny1/am i no/buty1/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-fenoxyacetyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pyridín-4-karbonyloxy4-feny1-3(S)-//N-(2-ch i noy1 kar bony 1)-L-asparag i ny1/am i no/buty1/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pyridin-2-karbonyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-ch i noy1 kar bony 1)-L-asparag i ny1/am i no/buty1/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/1-pyrazolylacetyloxy/4-feny1-3(S)-//N-(2-ch i noy1 kar bony 1)-L-asparag i ny1/am i no/buty1/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pyrazín-2-ylkarbonyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-izochinolín-3-karbonyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

XXIV

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-aminoacetyloxy4-feny1-3(S)-//N-(2-ch i noy1 kar bony 1)-L-asparag i ny1/am i no/buty1/(4aS,8aS)-izochino1ín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/(L)-pyrrolidín-2-karbonyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/biJtyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/N-(imidazolyl-4-metyl)-Nmetylaminoacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/N-(pyridín-2-ylmetyl)Nmetylaminoacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/N,N-(4-dimetylaminobutyryl)oxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbony1)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-benzoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamíd,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/4-chlórmetylbenzoyloxy/4-feny1-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid,

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/3-(N,N-dimetylaminopropyl)oxyacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-izochínolín-3(S)-karboxamid, a

N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/2-/3-(N,N-dimetylaminopropyloxy)-r etoxy/acetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/XXV (4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid, a ich farmaceutický použiteľné soli.

16. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená acetylovú skupinu, a jej farmaceutický použiteľné soli.

17. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R i znamená. furan-2-ylkarbonylovú skupinu, a jej farmaceutický použiteľné soli.

18. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená metoxyacety 1 ovú skupinu, a jej farmaceutický použiteľné soli.

19. Zlúčenina podľa náreku 1 všeobecného vzorca v ktorom

Ri znamená pyri d íη-2-ylkar bonylovú skupinu, a jej farmaceutický použiteľné soli.

20. Zlúčenina všeobecného vzorca I, alebo jej soľ podľa nároku 1 až 19 na použitie pri spôsobe terapeutického ošetrenia ľudského alebo zvieracieho tela.

21. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 19 v alebo jej farmaceutické soli na výrobu farmaceutických prípravkov na liečenie AIDS.

22. Farmaceutické prípravky, vyznačené tým, že obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 19 alebo farmaceutický použiteľnú soľ takejto zlúčeniny s aspoň jednou solitvornou skupinou spoločne s farmaceutický použiteľnou nosičovou látkou.

23. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a soli takýchto zlúčenín, vyznačený tým, že sa .4;

a) z 1účen i na vzorca II

- XXVI - uvedie do reakcie s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca

III

R, - OH (III) v ktorom Ri má významy uvedené v nároku 1, alebo s jej reaktívnym derivátom, pričom voľné funkčné skupiny vo východzích látkach vzorca II a vzorca III, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, sú v prípade potreby v chránenej forme, následne sa odštiepia prítomné ochranné skupiny, alebo sa

b) am ino-z1účení na všobecného vzorca IV i

O (IV)

XXVII v ktorom R i má vyššie uvedený význam, alebo jej reaktívny derivát a m i d u j e karboxylovou kyselinou vzorca V alebo jej reaktívnym derivátom, pričom voľné funkčné skupiny vo východzích látkach vzorca IV vzorca V, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, sú v prípade potreby v chránenej forme, následne sa odštiepia prítomné ochranné skupiny, alebo sa

c) am ino-z1účeni na všeobecného vzorca VI (VI) v ktorom Ri má vyššie uvedený význam, alebo jej reaktívny derivát amiduje karboxylovou kyselinou vzorca VII (VII)

XXVIII alebo jej reaktívnym derivátom, pričom voľné funkčné skupiny vo východzích látkach vzorca VI a vzorca VII, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, sú v prípade potreby v chránenej forme, následne sa prítomné ochranné skupiny odštiepia, následne sa prípadne zlúčenina všeobecného získaná vyššie jednou solitvornou skupinou prevedie zlúčeninu na jej soľ alebo alebo na inú soľ sa získaná alebo/a sa soľ vzorca I s aspoň uvedeným spôsobom prevedie na voľnú z í s k a n á izomerná zmes zlúčenín všeobecného vzorca

I rozdelí alebo/a podľa vynálezu všeobecného vzorca I prevedie na podľa vynálezu všeobecného vzorca I.