SK10202001A3 - Polymorfná kryštalická modifikácia b telmisartanu, spôsob jej prípravy a jej použitie - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka polymorfu kyseliny 4'-[2-n-propyl-4-metyl-6-(1-metylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-1-ylmetyl]bifenyl-2-karboxylovej (INN: telmisartan), najmä polymorfnej formy B vzorca I, ktorá sa počas termálnej analýzy diferenčnou skenovacou kalorimetriou vyznačuje endotermickým maximom 183 ± 2 °C. Vynález sa týka aj zmesí uvedených polymorfov, spôsobov prípravy telmisartanu obsahujúceho formu B, ako aj ich použitia na prípravu liečiva.

Doterajší stav techniky

Zlúčenina telmisartan je známa z európskeho patentu EP 505 314 B1 a má nasledujúcu chemickú štruktúru:

Telmisartan, ako aj jeho fyziologicky prijateľné soli, majú cenné farmakologické vlastnosti. Telmisartan je antagonistom angiotenzinu, osobitne antagonistom angiotenzínu II, ktorý sa môže uplatniť v liečení hypertónie a srdcovej nedostatočnosti, v liečení ischemických periférnych porúch zásobovania krvou, ischémie myokardu (angíny), v prevencii progresie srdcovej nedostatočnosti po infarkte myokardu, pri liečení diabetickej neuropatie, glaukómu, gastrointestinálnych ochorení, ako aj ochorení močového mechúra. Ďalšie možné terapeutické oblasti sú v patente EP 502314 B1, na ktorý sa na tomto mieste referenčne odvoláva.

Počas syntézy telmisartanu sa ako záverečný krok syntézy vykonáva zmydelňovanie terc-butylesteru vzorca II podľa schémy 1.

Schéma 1

Zodpovedajúci experimentálny pracovný návod, ktorý sa dá uskutočniť v laboratórnom merítku, sa nachádza v patente EP 502314 B1. Avšak aplikácia už známeho spôsobu prípravy v priemyselnom merítku sa prekvapujúco nedala vykonať bez problémov. Telmisartan syntetizovaný v priemyselnom merítku podľa schémy 1 sa po spracovaní ako produkt získa v takej forme, že na jeho konečné vyčistenie je potrebné pridať ďalší kryštalizačný krok. Počas uvedenej nevyhnutnej kryštalizácie morfológia vykryštalizovaného konečného produktu viedla k nepredvídaným ťažkostiam.

Produkt získaný vo forme dlhých ihličiek možno ako tuhú látku len ťažko filtrovať, premývať a izolovať, ďalej sa pre začlenenie rozpúšťadla vyznačuje veľmi dlhým časom schnutia a počas vysychania vytvára veľké, veľmi tvrdé hrudky. Rozdrvením týchto hrudiek sa získa suchý prášok, ktorý má tendenciu nabíjať sa elektrostatickým nábojom a prakticky nie je sypký.

Vyššie uvádzané nevýhodné vlastnosti produktu sa počas priemyselnej prípravy zlúčeniny ukazujú ako mimoriadne rušivé, pretože umožňujú jej reprodukovateľnú prípravu vo väčšom množstve a vo vysokej čistote len za veľkých ťažkostí alebo s použitím ďalších, technicky náročných prostriedkov.

Úlohou súčasného vynálezu je preto pripraviť telmisartan v takej forme, ktorá umožní syntézu, spracovanie, čistenie a izoláciu telmisartanu, pričom vyššie uvádzané nevýhody sa odstránia.

-3• ··· · · ···· ·· ···· ·· · ·· ·

Prekvapujúco sa zistilo, že telmisartan ako tuhá látka sa môže vyskytovať v rôznych kryštalických modifikáciách. Podľa spôsobu kryštalizácie sa dá prekonvertovať do rôznych polymorfných foriem A a B.

Pri polymorfe A ide o tú dostupnú formu telmisartanu, ktorá podľa stavu techniky spôsobuje vyššie uvedené ťažkosti pri priemyselnej príprave, prípadne pri čistení, izolácii a sušení produktu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je preto polymorfná forma B telmisartanu, ktorá nevykazuje takmer nijaký sklon k nabíjaniu sa elektrostatickým nábojom, dá sa výborne odsávať, centrifugovať, premývať a sušiť a je sypká aj bez drvenia.

Príprava polymorfnej formy B telmisartanu sa podľa vynálezu uskutoční nasledovne.

V aparatúre s miešadlom zodpovedajúcich rozmerov sa surový produkt telmisartanu (kryštalizovaný napríklad z dimetylformamidu, dimetylacetamidu a podobne) rozmieša voliteľne s 1 až 5 % podľa hmotnosti, výhodne s 3 % podľa hmotnosti aktívneho uhlia v rozpúšťacej zmesi pozostávajúcej z vody, kyseliny mravčej a z vhodného organického rozpúšťadla a následne sa rozpustí pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote 50 až 90 °C, výhodne pri teplote 60 až 80 °C.

Dôležité podľa vynálezu je použitie rozpúšťacej zmesi skladajúcej sa z kyseliny mravčej a vody s organickým rozpúšťadlom, ktoré podľa vynálezu musí spĺňať nasledujúce kritériá. So zmesou vody a kyseliny mravčej musí byť schopné vytvárať roztok. Voči zmesi kyseliny mravčej a vody musí byť chemicky značne inertné a zo zmesi kyseliny mravčej a vody sa musí dať oddeliť destiláciou. Môžu sa použiť organické estery karbónových kyselín, ketóny alebo étery. Ako príklad sa uvádza acetón, metyletylketón, metylacetát, etylacetát, etylformiát, etylénglykoldimetyléter alebo tetrahydrofurán. Podľa vynálezu je výhodný acetón, metyletylketón, metylacetát, etylacetát, THF, osobitne výhodný je etylacetát.

Rozpúšťacia zmes by podľa vynálezu mala na 1 mol telmisartanu pozostávať z 0,3 až 0,7 I vody, 10 až 15 mol kyseliny mravčej a 0,3 až 0,9 I organického rozpúšťadla. Výhodný je pomer 0,4 až 0,6 I vody, 11 až 13 mol kyseliny mravčej a

0,4 až 0,7 organického rozpúšťadla na 1 mol telmisartanu. Osobitne výhodný je pomer približne 0,5 I vody, približne 11,5 až 12 mol kyseliny mravčej a približne 0,5 I organického rozpúšťadla na 1 mol telmisartanu.

Podľa vynálezu sa získaný roztok po ohriatí uvedenom na začiatku prefiltruje a premyje sa zmesou vyššie uvedeného organického rozpúšťadla a kyseliny mravčej. Premývací roztok môže obsahovať 0,3 až 1,0 mol, výhodne 0,4 až 0,6 mol, osobitne výhodne 0,5 mol kyseliny mravčej na 1 mol telmisartanu. Množstvo premývacieho roztoku sa stanovuje prirodzene z množstva rozpusteného telmisartanu. Podľa vynálezu sa na 1 mol telmisartanu použije 0,1 až 0,4, výhodne 0,15 až 0,3, osobitne výhodne 0,2 l organického rozpúšťadla.

Po dodatočnom premytí filtračného zvyšku s vyššie opísaným premývacím roztokom sa za súčasného pridania vody organické rozpúšťadlo podľa možnosti oddestiluje úplne. Teplota sa pritom udržuje v rozpätí medzi 60 až 100 °C, výhodne medzi 70 až 100 °C. Celkové množstvo pridanej vody zodpovedá v podstate celkovému množstvu oddestilovaného rozpúšťadla. Podľa vynálezu je žiadúce prakticky úplné oddestilovanie organického rozpúšťadla. Podľa toho sa destilácia uskutočňuje do tej miery, aby sa aj voda, čiastočne azeotropná, oddestilovala. Oddestilované organické rozpúšťadlo možno, voliteľne po oddelení vodnej fázy, použiť opäť v následných reakciách.

Na vyzrážanie polymorfy B telmisartanu sa následne ochladí na teplotu v rozpätí 15 až 60 °C, výhodne na 20 až 30 °C, a vyzráža sa pomocou zásady. Množstvo použitej zásady závisí od množstva použitej kyseliny mravčej. Výhodne sa použije o-0 až 2 mol menej zásady ako je obsah kyseliny mravčej. Osobitne výhodne sa použije o 0,3 až 1,5 mol menej zásady ako je obsah kyseliny mravčej. Najvýhodnejšie sa pridá o 0,5 až 1 mol menej zásady ako je obsah kyseliny mravčej. Ako zásady prichádzajú úvahy vodné roztoky hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu lítneho alebo amoniaku. Ďalej sa môžu uplatniť vhodné organické zásady ako je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín alebo aj DBU (diazabicykloundekén). Ako zásady sú osobitne výhodné vyššie uvedené vodné roztoky hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu lítneho alebo amoniaku, z ktorých vodné roztoky amoniaku majú osobitný význam.

-5Vyzrážaný produkt sa odstredí, premyje sa vodou a vysuší sa obvyklým spôsobom vo vákuu pri 120 až 125 °C.

Vzorka odobratá priamo po odstredení a usušená v laboratóriu ako tenká vrstva v exsikátore vykazuje typicky obsah 95 až 99 % kryštalickej modifikácie B.

Po odstredení sa produkt v závislosti od teploty, pH, času státia a obsahu vody začne až do ukončenia sušenia čiastočne meniť na modifikáciu A. V priemyselnom merítku sa preto po vysušení získa pomer formy A k forme B v najlepšom prípade približne 10:90, avšak aj pomer 60:40.

Avšak taký nízky obsah formy B zaručuje pri priemyselnej príprave aj požadované pozitívne vlastnosti produktu (napríklad nepatrnú tendenciu k elektrostatickému nabitiu, nepatrnú tendenciu k tvorbe chuchvalcov, sypkosť, atď.). Dôležité podľa vynálezu pri vyššie uvedenom postupe kryštalizácie je to, že najprv vzniká iba forma B s charakteristickým makroskopickým tvarom kryštálov. Tento makroskopický tvar kryštálov ostáva v podmienkach sušenia do značnej miery zachovaný aj napriek čiastočnej mikroskopickej zmene tvaru na tvar A.

Ďalším veľmi výhodným aspektom spôsobu prípravy podľa vynálezu je pri uvedenom spôsobe vysoký výťažok v čase a priestore, ako aj vysoký výťažok čistého produktu telmisartanu, ktorý možno vyizolovať takmer kvantitatívne.

Telmisartan formy A získaný spôsobom prípravy známym podľa stavu techniky sa odlišuje od telmisartanu dostupného podľa vynálezu, ktorý sa vyznačuje obsahom polymorfnej formy B výhodnými vlastnosťami produktu uvedenými vyššie. Ďalšie odlišnosti budú opísané nižšie.

Telmisartan formy A kryštalizuje vo forme dlhých, prípadne tenkých ihličiek, ktoré sú do seba vzájomne zachytené ako plsť. Kryštalická modifikácia telmisartanu formy B vytvára veľmi kompaktné, kockovité až guľovité kryštály, ktoré sa vyznačujú sypkosťou ako piesok alebo ako silikagél.

Obe polymorfné formy A a B telmisartanu sa od seba výrazne odlišujú v teplote topenia. Forma B sa topí pri teplote 183 ± 2 °C (stanovené prostredníctvom DSC), forma A pri teplote 269 ± 2 °C (stanovené prostredníctvom DSC). Po roztopení forma B telmisartanu s nižšou teplotou topenia opäť kryštalizuje ako forma A. Toto sa prejavuje napríklad v tom, že po endotermickom maxime pri teplote 183 ± 2 °C stanovenom prostredníctvom DSC nasleduje charakteristické exotermické ···· ·· · · · · · ·

-6maximum, ktoré odráža kryštalizáciu topeniny formy B na formu A s vysokou teplotou topenia. Diagramy DSC (DSC = differential scanning calorimetry; diferenčná skenovacia kalorimetria) získané systémom Mettler DSC-20, TA8000 sú uvedené na obrázku.

Polymorfy A a B sa od seba odlišujú aj svojím IR spektrom. Na základe tohto rozdielu sa IR spektroskopia dá voliteľne použiť po vysušení aj na kvantitatívne stanovenie pomerov oboch kryštalických modifikácií v koncovom produkte. Čistý polymorf A má v IR spektre charakteristický prúžok pri 815 cm^-1. U polymorfu B je tento výkyv posunutý na 830 cm^-1. Nakoľko oba tieto charakteristické prúžky polymorfu A a B sú od seba dostatočne oddelené, sú na vyššie uvedené kvantitatívne stanovenie pomeru oboch kryštalických modifikácií osobitne vhodné.

IR spektroskopická charakterizácia oboch polymorfných foriem A a B sa uskutočnila pomocou spektrometra Nicolet FTIR Spectrometer Magna - IR 550 v KBr (2,5 pmol na 300 mg KBr; softvérový balík Nicolet OMNIC, verzia 1.20).

Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu spôsobov čistenia a kryštalizácie uskutočnených exemplárne na prípravu polymorfnej formy B telmisartanu. Je potrebné chápať ich ako možné, exemplárne uvádzané návody, bez toho, že by obmedzovali obsah vynálezu.

Prehľad obrázkov na výkrese

Na obrázku sú znázornené diagramy DSC - diferenčnej skenovacej kalorimetrie, získané systémom Mettler DSC-20, TA8000 pre polymorf A, polymorf B a zmes obsahujúcej 30 % formy A a 70 % formy B.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Do 1200-litrového miešacieho zariadenia sa pridá 205,6 kg kryštalizátu telmisartanu (vykryštalizovaný z dimetylformamidu alebo z dimetylacetamidu), 6,2 kg aktívneho uhlia, 205,6 I vody, 211,6 kg kyseliny mravčej (99 až 100 %-nej) a

-7205,6 I octanu etylnatého. Mieša sa približne 1 hodinu pri teplote 70 až 80 °C, prefiltruje sa v ďalšom 1200-litrovom miešacom zariadení a premyje sa zmesou pozostávajúcou z 82,2 I octanu etylnatého a 9,2 kg kyseliny mravčej (99 až 100%nej). Za súčasného pridania 308 I vody sa pri 80 až 100 °C oddestiluje približne 308 I rozpúšťadla. Potom sa zmes ochladí na 20 až 30 °C a pridaním 313 kg 25%-ného roztoku amoniaku sa produkt vyzráža. Vyzrážaný produkt sa odstredí, premyje sa vodou a vysuší sa pri teplote 120 až 125 °C.

Výťažok: 200 kg telmisartanu (97,3 % teoretickej hodnoty).

Príklad 2

Do 1200-litrového miešacieho zariadenia sa pridá 185 kg kryštalizátu telmisartanu (vykryštalizovaný z dimetylformamidu alebo z dimetylacetamidu), 5,6 kg aktívneho uhlia, 185 I vody, 190,4 kg kyseliny mravčej (99 až 100 %-nej) a 185 I tetrahydrofuránu. Mieša sa približne 1 hodinu pri teplote 60 až 70 °C, prefiltruje sa v ďalšom 1200-litrovom miešacom zariadení a premyje sa zmesou pozostávajúcou zo 74 I tetrahydrofuránu a 8,3 kg kyseliny mravčej (99 až 100%-nej). Za súčasného pridania 278 I vody sa pri 70 až 100 °C oddestiluje približne 278 I rozpúšťadla. Potom sa zmes ochladí na 20 až 30 °C a pridaním 281,5 kg 25%-ného roztoku amoniaku sa produkt vyzráža. Vyzrážaný produkt sa odstredí, premyje sa vodou a vysuší sa pri teplote 120 až 125 °C.

Výťažok: 180 kg telmisartanu (97,3 % teoretickej hodnoty).

Príklad 3

Do 1200-litrového miešacieho zariadenia sa pridá 185 kg kryštalizátu telmisartanu (vykryštalizovaný z dimetylformamidu alebo z dimetylacetamidu), 5,6 kg aktívneho uhlia, 185 I vody, 190,4 kg kyseliny mravčej (99 až 100 %-nej) a 185 I metyletylketónu. Mieša sa približne 1 hodinu pri teplote 60 až 70 °C, prefiltruje sa v ďalšom 1200-litrovom miešacom zariadení a premyje sa zmesou pozostávajúcou zo 74 I metyletylketónu a 8,3 kg kyseliny mravčej (99 až 100%-nej). Za súčasného pridania 278 I vody sa pri 80 až 100 °C oddestiluje približne 278 I rozpúšťadla.

···· ·· ···· · · ···

-8Potom sa zmes ochladí na 20 až 30 °C a pridaním 281,5 kg 25%-ného roztoku amoniaku sa produkt vyzráža. Vyzrážaný produkt sa odstredí, premyje sa vodou a vysuší sa pri teplote 120 až 125 °C.

Výťažok: 178 kg telmisartanu (96,2 % teoretickej hodnoty).

Porovnávací príklad

Do 1200-litrového miešacieho zariadenia sa pridá 150 kg kryštalizátu telmisartanu (vykryštalizovaný z dimetylformamidu alebo z dimetylacetamidu), 7,5 kg aktívneho uhlia, 750 I etanolu a 30 kg 25%-ného vodného roztoku amoniaku. Mieša sa približne 1 hodinu, prefiltruje sa v ďalšom 1200-litrovom miešacom zariadení a premyje sa 150 I etanolu. Zmes sa ohrieva na 70 až 80 °C, pridá sa 35 kg ľadovej kyseliny octovej a mieša sa ešte 1,5 až 2 hodiny pri 75 až 80 °C. Potom sa zmes ochladí na 0 až 10 °C a mieša sa ešte raz 2 hodiny. Vyzrážaný produkt od odstredí, premyje sa s 300 I etanolu a 300 I vody a vysuší sa pri 70 až 90 °C. Výťažok: 135 kg telmisartanu (90 % teoretickej hodnoty) v čistej forme A.

Telmisartan vzniká počas spôsobu prípravy podľa vynálezu na základe čiastočného prekonvertovala polymorfnej formy B na polymorfnú formu A počas sušenia ako čistá látka v zmesi dvoch polymorfných foriem. Toto však nemá žiaden vplyv na vlastnosti liečiva, pretože napríklad v rámci prípravy telmisartanových tabliet sa zmes polymorfných foriem A a B rozpustí v roztoku 0,1 N NaOH a vysušením sa prekonvertuje na homogénny a úplne amorfný granulát, ktorý sa následne spracuje na tablety. Ďalšie podrobné údaje ohľadne použitia produktov podľa vynálezu na prípravu lieku sú uvedené v EP 502314 B1, na ktorý sa na tomto mieste odkazuje.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Polymorfná kryštalická modifikácia B - forma B telmisartanu vzorca I ktorá sa vyznačuje endotermickým maximom pri teplote 183 ± 2 °C, ktoré sa vyskytuje pri termickej analýze prostredníctvom DSC.
2. 2. Telmisartan, ktorý obsahuje formu B podľa nároku 1.
3. 3. Spôsob prípravy telmisartanu podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje nasledujúce kroky:

   a) telmisartan sa rozmieša, ohrieva v zmesi rozpúšťadla pozostávajúceho z vody, kyseliny mravčej a s ním miešateľného organického rozpúšťadla a získaný roztok sa následne prefiltruje,

   b) organické rozpúšťadlo, voliteľne za súčasného pridania vody sa oddestiluje,

   c) telmisartan formy B sa zo zostávajúceho roztoku vyzráža pridaním zásady, a

   d) vyzrážaný*produkt sa odstredí, premyje a vysuší.
4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že ako organické rozpúšťadlo sa použijú organické estery karboxylových kyselín, ketóny alebo étery.
5. 5. Spôsob podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že ako organické rozpúšťadlo sa použije acetón, metyletylketón, metylacetát, etylacetát, etylformiát, etylénglykoldimetyléter alebo tetrahydrofurán.

   • ··«· ·♦ ···· *· ·· · · · · ·

   - 10• · · · · · · • ·· · · · ·· e
6. 6. Spôsob podľa nároku 3, 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že ako organické rozpúšťadlo sa použije acetón, metyletylketón, metylacetát, etylacetát alebo tetrahydrofurán.
7. 7. Spôsob podľa nároku 3, 4, 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že ako organické rozpúšťadlo sa použije etylacetát.
8. 8. Spôsob podľa nároku 3, 4, 5, 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že ako zásada sa použije amoniak.
9. 9. Použitie telmisartanu podľa nároku 1 alebo 2 na prípravu lieku.