SK101798A3

SK101798A3 - Methods for retreatment of patients afflicted with hepatitis c using consensus interferon

Info

Publication number: SK101798A3
Application number: SK1017-98A
Authority: SK
Inventors: Lawrence M Blatt; Michael Klein
Original assignee: Amgen Inc
Priority date: 1996-02-05
Filing date: 1997-01-13
Publication date: 2000-03-13
Also published as: ZA97721B; CN1217660A; HUP9900929A2; NO983410D0; AU1531897A; BR9700829A; EP0879059A1; JP2000504010A; CZ231998A3; HUP9900929A3; IL125494A0; EA199800674A1; US5980884A; WO1997027866A1; NO983410L; KR19990082084A

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka použitia konvenčného interferónu (IFN-con) na výrobu liečiva na preliečenie pacientov napadnutých vírom hepatitídy C (HCV), ktorí nereagujú na počiatočný priebeh liečenia interferónom, alebo ktorí, po prerušení terapie interferónom, trpia recidívou.

Doterajší stav techniky

Vírus hepatitídy C (HCV) je jedným z piatich vírusových činiteľov, o ktorých je známe, že spôsobujú vírusovú hepatitídu. HCV je malý RNA vírus, ktorý pripomína flavi- alebo pestivírusy svojou nukleotidovou sekvenciou a genomickou štruktúrou: Houghton a kol., Hepatalogy, 14:381, 1991. Pacienti aktívne infikovaní HCV majú v krvi HCV-RNA, ktorá môže byt detekovaná použitím citlivých testov používajúcich reverznú transkripciu nasledovanú amplifikáciou polymerázovej reťazovej reakcie (RT-PCR): Weiner a kol., Lancet, 335:1. 1990. HCV sa replikuje rozsiahlejšie, ak nie výhradne, v pečeni a spôsobuje akútnu a chronickú hepatitídu.

Centrum na kontrolu a prevenciu choroby odhadlo, že HCV je zodpovedný každý rok za 160 000 nových prípadov akútnej hepatitídy v Spojených štátoch. Pokiaí väčšina pacientov je bez príznakov, približne u 25 % týchto pacientov sa rozvinie žltačka alebo iné symtómy hepatitídy a až u 70 % týchto pacientov sa môže vyvinúť do chronického ochorenia pečene, ako sa to dokladá trvalým zvýšením hladiny sérovej alaninaminotransferázy (ALT), rovnako ako stálou prítomnosťou kružnicovej HCV-RNA. Progresia HCV infekcie na hepatocelulárny karcinóm je veími dobre dokumentovaná: Tong a kol., WJM.160,2: 133-138, 1994. Epidemiologické štúdie realizované centrami na kontrolu chorôb predpokladajú, že len 4 % HCV infekcií sa prenášajú krvnými transfúziami, 3 % hemodialýzou, 10 % sexuálnym prenosom, 35 % intravenóznym dávkovaním drogy a v 48 % nie je známy prenos.

Interferóny sú podtriedou cytokinov, ktoré vykazujú antivírusovú a antiproliferačnú aktivitu. Na báze biochemických a imunologických vlastností sú prirodzene sa vyskytujúce ludské interferóny združené do troch tried: Interferón- alfa (leukocyt), interferón- beta (fibroblast) a interferón - gama (imúnny). Aspoň štrnásť alfa interferónov (združených do subtypu A cez H), ktoré majú iné aminokyselinové sekvencie, boli identifikované izolovaním a sekventovaním DNA kódujúcich interferóny získali značný terapetuické činidlá vďaka svojej protivírusovej inhibícii a inhibícii rastu nádorov.

tieto polypeptidy. Alfa význam ako potenciálne

Americké patenty US 4 695 623 a 4 897 471 opisujú nové íudské interferónové polypeptidy, ktoré majú aminokyselinové sekvencie, ktoré zahŕňajú bežne prevažujúce aminokyseliny nájdené v každej pozícii madzi prirodzene sa vyskytujúcimi subtypami polypeptidových alfa interferónov a sú označované ako konvenčné interferóny (IFN-con). Opisované IFN-con amínokyselinové sekvencie sú označené ako IFN-con-j^ IFN-con₂a IFN-con-j. Taktiež je opísaná príprava vyrobených génov kódujúcich IFN-con a expresia uvedených génov v E.soli. Štúdie in vitro, ktoré porovnávajú relatívnu protivírusovú, antiproliferačnú a prirodzenú smrtiacu aktivitu buniek rekombinovaného IFN-con, bučí s leukocytom alebo inými interfe rónmi demonštrujú,že IFN-con vykazuje výrazne vyššiu aktivitu ak sa porovnávajú na hmotnostnéj báze: Ozes a kol., J Interferon Research, 12.: 55- 59, 1992.

Americký patent US 5 372 808 opisuje spôsoby liečenia choroby konvenčným interferónom. Uvádza sa, že IFN-con, ak sa použije pri liečení chorôb citlivých na liečenie alfa interferóny, nevykazuje u pacientov rovnaký stupeň vedľajších účinkov, ako majú alfa interferóny. Ďalej bolo uvedené, že môžu byt použité 3 až 5 krát vyššie dávky IFN-con, vedúce k zvýšeným terapeutickým účinkom, v podstate bez zodpovedajúceho zvýšenia opakovania alebo závažnosti nežiadúcich vedľajších účinkov.

HCV je jednou z niekoľkých klinických indikácií, pre ktoré boli interferóny schválené organizáciou Food and Drug administration a IFN- alfa je v súčasnosti patentovaný na použitie pri chronickej HCV: Hoofnagle a kol., Interferon: Principles and Medical Applications, 1. vydanie, kap. 31, str 433-462. Typy reakcií, ktoré sa objavujú počas terapie IFN-alfa, môžu byt charakterizované ako :(1) vytrvalá úplná odozva (trvanlivá), kedy hodnoty sérovej ALT pacientov začínajú klesat počas prvého mesiaca liečenia, normalizované sú často počas dvoch až troch mesiacoch a zostávajú normálne dokonca vtedy, ked je terapia zastavená (títo pacienti sa taktiež môžu stať negatívnymi pre sérovú HCV RNA): (2) prechodná úplná odozva, po nej nasleduje opätovné zhoršenie po zastavení terapie (opätovné zhoršenie); (3) čiastočná alebo prechodná odozva, kedy sa hodnoty sérovej ALT pacientov znižujú, ale nestávajú sa normálnymi, alebo sa stávajú dočasne normálnymi a potom sa zvyšujú aj napriek nepretržitej terapii interferónom (čiastočná odozva) a (4) bez odozvy, kedy aktivity sérovej ALT pacientov zostávajú počas liečby interferónom zvýšené (bez odozvy).

Použitím INF-alfa v dávke postačujúcej na poskytnutie klinickej účinnosti (napr. v množstvách okolo 10 x 10⁶jednotiek/liečenie a vyššie) je obyčajne spojené so syndrómom podobným chrípke, ktorý je charakterizovaný horúčkou, bolesťou hlavy, letargiou, ataralgiou a myalgiou: Tyring a kol., Interferon: Principles and Medical Applications, 1. vyd., Sekcia VIII, str 399- 408, 1992. Pri vyšších dávkach, napr. 5 -10 x 10⁶ jednotiek/liečenie a vyššie, sú iné toxické účinky omnoho častejšie môžu byt obmedzením pre dávkovanie. Tieto účinky zahŕňajú nauzeu, zvracanie,hnačky a anorexiu:Id. v 403. Laboratórne zmeny spojené s podávaním velkých dávok obsahujú relatívnu leukopéniu a trombocytopéniu a zvýšenie séra v enzýmoch pečene: Id.

Doporučená liečba IFN-alfa na chronickú HCV je 3-5 MU trikrát týždenne buď subkutánne alebo inttramuskulárne počas 6 až 12 mesiacov: viď napr. Davis a kol., N Engl J Med., 321: 1501- 1506, 1989: Marcellin a kol., Hepatology,

13:393-397, 1991: Cause a kol. Gastroenterology, 101: 497502, 1991: Linsey a kol., Hepatology, 18 : 106a, 1993.

Všeobecne možno uviesť, že približne päťdesiat percent pacientov liečených IFN-alfa, vykazuje na konci liečenia normálne hodnoty séra ALT. Avšak následným prerušením liečenia IFN-alfa sa medzi 50 - 100 % zodpovedajúcich pacientov opätovne zhoršilo, čo má za násladok 0- 25 % trvanlivého podielu odozvy ALT, a 0- 25 % opätovného zhoršenia podielu odozvy. Bohužiaľ neexistujú spoľahlivé spôsoby, ako predpovedať, ktorí z pacientov budú pravdepodobne reagovať na IFN-alfa a ktorí z nich budú mat trvanlivú odozvu.

S ohľadom na nedostatky spojené s liečením chronického HCV pomocou IFN-alfa sa výskumní pracovníci zaoberali zvýšením podielu odozvy u chronického HCV s niekoľkými pokusmi zameranými na použitie vyšších dávok. Správy z týchto štúdií predpokladajú, že vyššie dávky IFN- alfa, napríklad medzi 5 a 10 MU TIW (trikrát týždenne) až denne, môžu zvýšit dlhodobé podiely odpovede ALT: viď napr. Linsey a kol., Hepatology 18: 106a, 1993: Hoofnagle a kol., N Engl J Med., 315:1575-1578, 1989: Kakumu a kol., Am J Gastroenterology, 85:655-659, 1990. Avšak vzhľadom na s tým spojené zvýšenie toxicity sú tieto dávky ťažko nastavitelné a štúdie, používajúce dávky nad 10 MU denne, boli realizované len u pacientov, ktorí boli hospitalizovaní vzhladom na túto liečbu: Tino a kol., Did Dis. Sci., 38:612-618, 1993.

Ďalšie pokusy boli zamerané na terapiu preliečením IFN-alfa. Napríklad Toyoda a kol., Amer. Jour. of Gastroent., 89:9: 1453-1457, 1994, analyzoval preliečenie chronického HCV s IFN- alfa, aby zistil hľadiská pre výber pacientov, ktorí ho použijú. Toyoda a kol. preliečili 23 pacientov (15 s opätovným zhoršením, 8 bez odozvy) a uviedli, že osem pacientov ( 34,8 %) malo počas preliečenia normalizované hodnoty ALT séra. Všetkých osem pacientov boli pacienti zo skupiny opätovného zhoršenia , ktorí mali nestanovitelnú sérovú HCV-RNA na konci ich počiatočného obdobia liečenia pomocou IFN-alfa. Na základe svojich zistení Toyoda a kol. vyvodili, že výber pacientov, ktorí budú preliečení, vyžaduje starostlivé zváženie genotypu, koncentráciu HCV-RNA a klinickú odozvu na počiatočné preliečenie interferónom môže byt účinné v prípadoch s opätovným zhoršením, kde má pacient nestanovítelnú sérovú HCV-RNA na konci svojho počiatočného liečenia.

Weiland a kol., Scand J Infect Dic., 25:25-30, 1993, uvádza výsledky preliečenia interferónom- alfa u 10 pacientov s opätovným zhoršením (všetkých 10 pacientov malo normalizovanú hladinu sérovej ALT počas devätmesačného počiatočného liečenia). Weiland a kol, vyvodili, že šestmesačná doba preliečenia indukovala normalizáciu hladín sérovej ALT ešte raz u väčšiny pacientov (6/10 ) a že titry v sére klesli počas preliečenia do nestanovitelných hodnôt, ale že všetci pacienti sa opakovane zhoršili zas rýchlo po prerušení liečenia, teda že druhé obdobie liečenia nemá úspech pri zvyšovaní počtu pacientov s trvanlivými odozvami.

Marcellin a kol., J Infect Dis., 167:780. 1993, opisujú štúdiu, ktorou bola testovaná účinnost preliečenia s IFN-alfa u pacientov s chronickým HCV, ktorí nereagovali, alebo ktorí sa po počiatočnom liečení opakovane zhoršli. Pri dvadsiatich pacientov, ktorí boli preliečení, neindukovalo preliečenie rovnakou dávkou rovnakého interferónu žiadne trvanlivé odozvy. Celkový podiel odozvy na preliečenie sa nelíšil od podielu pozorovaného pri prvom liečení, nap. pacienti s opätovným zhoršením mali odozvu, ale potom sa opäť zhoršili a pacienti bez odozvy na počiatočné liečenie boli bez odozvy na preliečení.

pacientom, alebo bez

Marriott a kol., J. Infect Dis., 166:1200-1201, 1992, zhodnotili možnú výhodu druhého cyklu podávania IFN ktorí boli pacientami s opätovným zhoršením odozvy na jeden cyklus liečenia IFN. Z opätovne preliečených pacientov malo počas preliečenia 70 % (14/20) normalizované hodnoty séra ALT, s 90 % z pacientov s opätovným zhoršením ktorí mali normalizované hodnoty sérovej ALT a len 28 % z pacientov bez odozvy normalizovaných počas preliečenia. Zo 14 pacientov, ktorí boli normalizovaní počas preliečenia , mal len jeden trvanlivú odozvu. Marriott a kol. usudzujú, že druhý cyklus terapie poskytol len prechodnú výhodu a nebol užitočný na zlepšenie rýchlosti trvanlivej normalizácie sérovej ALT.

Schvarcz a kol., Scand J Infect Dis., 23:413-420. 1991, uvádza výsledok liečenia so zvýšenými dávkami interferónu u pacientov bez odozvy. Šesť pacientov bez odozvy bolo ošetrených 3 MU alfa-2B interferónu trikrát v týždni (t.i.w.) a boli preliečení 6 MU t.i.w. aspoň počas 8 týždňov. Schvarcz a kol. uvádza, že žiaden z pacientov bez odozvy nemal počas preliečenia vyššími dávkami normalizované hladiny sérovej ALT. Ďalej so zvýšenými dávkami boli vedľajšie účinky omnoho viditeľnejšie.

Arase a kol., J. of Gastroent., 29:299-304, 1994, študoval výsledky preliečenia použitím ľudského lymfolastového alfa interferónu u pacientov, ktorí neuspeli pri odozve na počiatočné liečenie interferónom beta.

Konkrétne študoval Arase a kol. výsledky preliečenia vo vzťahu k hladinám sérovej ALT po počiatočnom liečení a vyvodil, že vysoká dávka (6 MU) a predĺžené opätovné podanie IFN-alfa môže byt strategicky významné u pacientov s HCV subtypom III, alebo u tývh, ktorí vykazujú prechodnú normalizáciu hladín sérovej ALT a ktorí sú negatívni na sérovú HCV-RNA počas alebo po ich počiatočnom liečení. Ale u pacientov s HCV subtypom II alebo trvalé pozitívnych sérovou HCV-RNA a abnormálnymi hladinami sérovej ALT počas alebo po ich počiatočnom liečení, je pravdepodobne preliečenie IFN-alfa neúspešné.

Ná základe vyššie uvedených zistených odkazov sa zdá, že preliečenie s IFN-alfa má obmedzené účinky u pacientov s opätovným zhoršením a malé, ak vôbec nejaké účinky u pacientov bez odozvy. Dôležitejšie, že preliečenie zlyháva normalizácie sérovej ALT, Potom je jasné, že je modifikácia liečby HCV pri zvyšovaní podielu vytrvalej teda pri trvanlivých odozvách potrebné nové riešenie alebo interferónom- alfa. Predmetom tohoto vynálezu je teda spôsob preliečenia použitím IFN-con, pacientov trpiacich HCV, aby bol podiel trvanlivých odoziev zvýšený.

Podstata vynálezu

Vynález opisuje spôsoby preliečenia použitím terapeuticky účinného množstva IFN-con, pacientov trpiacich HCV, ktorí nemali odozvu na liečenie IFN-alfa, alebo ktorí po prerušení liečby IFN-alfa trpia recidívou. Vynález je založený na zistení, že preliečenie HCV pacientov IFN-con vyvolá približne 46 % podiel odozvy u pacientov s recidívou alebo pacientov bez odozvy, a že preliečenie môže byt vhodné na zvýšenie podielu trvalej normalizácie ALT.

IFN-con je polypeptid, ktorý sa nevyskytuje prirodzene a ktorý má antiproliferačnú aktivitu. Výhodne je IFN-con polypeptid, ktorý má amínokyselinovú sekvenciu IFN-con₁,IFN-con₂ alebo IFN-con₃. Njvýhodnejšie má IFN-con amínokyselinovú sekvenciu IFN-con.^.

Podrobný opis vynálezu

Ako sa tu používa, označuje ľudský konvenčný interferón (IFN-con) polypeptid nevyskytujúci sa prirodzene, ktorý zahŕňa tie amínokyselinové zvyšky, ktoré sú spoločné subsetu interferónov-alfa reprezentujúcemu väčšinu sekvencií subtypu prirodzene sa vyskytujúceho ľudského interferónu a ktorý zahŕňa v jednej alebo viac z tých polôh, kde nie je žiadna aminokyselina spoločná pre všetky subtypy, aminokyselinu, ktorá sa prevažne vyskytuje v tejto polohe a v žiadnom prípade nezahŕňa aminokyselinový zvyšok, ktorý nie je umiestnený v tejto polohe aspoň u jedného prirodzene sa vyskytujúceho subtypu. IFN-con obsahuje, ale neobmedzuje sa na ne, amínokyselinové sekvencie označené IFN-con^, IFN-con₂a IFN-con₃, ktoré sú opísané spoločne v patentoch US 4 695 623 a 4 897 471, ktorých celý opis je tu začlenený ako odkaz. Sekvencie DNA kódujúce IFN-con môžu byt syntetizované, ako je opísané vo vyššie uvedených patentoch, alebo inými štandardtnými postupmi.

Polypeptidy IFN-con sú prednostne produktami expresie vyrobených DNA sekvencií transformovaných alebo transfekovaných do bakteriálnych hostiteíov, hlavne E.coli. To znamená, že IFN-con je rekombinantný IFN-con. IFN-con je prednostne produkovaný v E.coli a je purifikovaný postupmi známymi odborníkovi zo stavu techniky a všeobecne opísanými v Klein a kol. , J.Chromatoq.454;205-215 (1998). IFN-con^^ purifikovaný týmto spôsobom je opísaný, že má špecifickú aktivitu 3 xlO⁹jednotiek/mg proteínu, ako bola nameraná v teste inhibície cytopatických účinkov použitím T98G íudskej bunkovej línie: Fisch a kol., J. Interferon Res. 9. 97-114 (1989).

Predložený vynález poskytuje preliečenie, použitím terapeuticky účinného množstva IFN-con_lz pocienta trpiaceho HCV, ktorý predtým nemal odozvu na liečbu IFN-alfa, alebo mal skôr odozvu na liečbu IFN-alfa, ale po prerušení liečenia trpí recidívou. Výhodným realizovaním tohoto vynálezu je spôsob preliečenia obsahujúci podanie terapeuticky účinného množstva IFN-corij alebo IFN-con₂ alebo IFN-con₃. Výhodnejšie sa podáva terapeuticky účinné množstvo IFN-con^. Najvýhodnejšie sa podáva subkutánne 15 MU IFN-con-,^ trikrát do týždňa počas 24 alebo 48 týždňov.

Príklady realizácie

V príklade 1 opísanom ďalej je znázornené, že IFN-conje účinný vo vyvolaní približne 46 % odozvy u pacientov, ktorí predtým nemali odozvu na liečbu IFN, alebo ktorí po prerušení liečby INF trpeli recidívou. Ešte presnejšie, je znázornené, že 27 % preliečených pacientov má trvanlivú odozvu. Príklad je uvedený preto, aby úplnejšie ilustroval vynález, ale nie je zhotovený tak, aby obmedzoval rozsah vynálezu.

Účinky IFN-conjPodávaného pacientom s HCV po prvom liečení interferónom

Na stanovenie účinnosti IFN-conj pri preliečení pacientov s HCV, ktorí vykazujú po predchádzajúcom liečení interferónom hodnoty sérovej ALT nad vysokú hranicu normálu, teda opätovné zhoršenie alebo bez odozvy , bola zrealizovaná náhodná multicentrálna štúdia s otvoreným značením. Účinky IFN-conj boli hodnotené meraním zmien hodnôt sérovej ALT počas preliečenia. Štúdia demonštruje trvanlivosť odozvy a pôsobenie preliečením IFN-con₁ na sérovú HCV RNA, meranú PCR analýzou. Štúdia bola rozdelená medzi dve nezávisle skúmané štatistické skupiny: skupinu Ä (preliečení) a skupinu B (len pozorovaní).

A Opis produktu

IFN-con^ bol produkovaný v E.coli použitím postupov v patentoch US 4 695 623 a 4 897 471.IFN-con₁ bol purifikovaný postupmi všeobecne opísanými Kleinom a kol., supra (1988). Na subkutánne podanie v tejto štúdii bol IFN-con₁ podávaný ako číry, bezfarebný sterilný proteínový roztok bez volných čiastočiek a formulovaný vo vodnom pufri predtým, ako bol podrobený sterilnej filtrácii a plneniu do liekoviek. Rekombinantný iFN-conjnie je menej čistý ako 95 %.

B Výber pacienta

Štúdia zahŕňa približne 431 pacientov, ktorí mali úplný

Amgen Inc. protokol CIFN-9210. CIFN -9210 bola dvojmo ukončená, náhodná, pozitívne riadená, multicentrálna štúdia na stanovenie účinnosti podávania IFN-con·^ v dvoch hladinách dávok, 3 ug (3 MU) a 9 jig (9MU), v porovnaní s 15 ug (3 MU) Intrónu (^R) A (Schering-Plough). Porovnávala sa trvanlivosť odozvy, vnútorné zmeny u pacientov pred a po liečení v sérovej HCV RNA, histológie pečene, tvorba protilátok proti interferónu a kvalita života.

Pre CIFN-9210 prichádzali do úvahy pacienti, ktorí mali aspoň 18 rokov s chronickým HCV, pozitívni na HCV-RNA so zodpovedajúcou kostnou dreňou a funkciami orgánov A s ALT vyššou ako 1,5 násobok hornej hranice normálu. Vhodní pacienti boli náhodne priradení na príjem subkuntánnych injekcií 3 ug IFN-con-j^ 9 ug IFN-con₁ alebo 15 ug Intrónu^^R^ A trikrát týždenne počas 24 týždňov. Potom boli pacienti pozorovaní počas 24 týždňov.

Kritériá účinnosti odozvy na ALT boli nasledovné: (1) úplná odozva (complet respons, ALT-CR) bola definovaná ako zníženie mesačne ALT hodnôt na menej alebo rovnako ako je horná hranica normálu kedykolvek počas zdvojenej liečebnej periódy, takže zostáva menej alebo rovnako ako je horná hranica normálu na konci zdvojenej liečebnej periódy; (2) takmer úplná odozva (near- complete , ALT-NCR) bola definovaná ako akékoivek zníženie mesačne ALT hodnôt na menej alebo rovnako ako je 1,5 násobok hornej hranice normálu kedykolvek počas zdvojenej liečebnej periódy, takže zostáva na konci zdvojenej liečebnej periódy menej alebo rovnako ako je 1,5 násobok hornej hranice normálu ; (3) čiastočná odozva (partial responce ALT-PR) bola definovaná ako zníženie hodnoty ALT na menej alebo rovnako ako je 50 % základnej línie ale nie menej alebo rovnako ako je 1,5 násobok hornej hranice normálu na konci zdvojenej periódy liečenia, je klasifikovaná ako ALT-PR ; a (4) ak žiadna odozva neplnila vyššie špecifikované kritériá, bola považovaná za bez odozvy (non response , ALT-NR).

Účinky sa posudzovali u pacientov, ktorí mali v protokole CIFN-9210 na konci 24-týždňového postliečebného obdobia pozorované hodnoty sérovej ALT nad hornou hranicou normálu a u pacientov, ktorých hodnoty sérovej ALT boli pri ukončení protokolu CIFN-9210 v normálnych rozmedziach a nasledovne sa zvýšili nad hornú hranicu normálu približne počas 4 rokov po dokončení protokolu CIFN-9210.

C Postup preliečenia

Preliečenie skupiny A

Boli zaregistrovaní vybraní pacienti približne s 28 denným ukončením protokolu CIFN- 9210. Pacienti, ktorí mali hodnoty sérovej ALT nad hornou hranicou normálu počas dvoch po sebe nasledujúcich oddelených meraniach, aspoň v dvoch týždňoch, boli zapísaní a náhodne vybraní na liečenie s 15 jug IFN-con^ v pomere 1 : 1 buď počas 24 alebo 48 týždňov. Skúmané liečivo sa podávalo subkutánne trikrát týždenne aspoň počas 48 hodín. Pacienti boli počas štúdie sledovaní z hladiska bezpečnosti, účinnosti a tolerancie k študovanému liečivu. Boli stanovené odozvy na konci 24-týždenného alebo 48- týždenného postliečebného obdobia.

Pacienti, u ktorých nevykazovali počas štúdie hodnoty sérovej ALT zníženie na menej ako 1,5 násobok hornej hranice normálu alebo aspoň 50 % zníženia z ich základnej hodnoty počas troch mesiacov od začiatku preliečenia, boli zo štúdie vylúčení. Ďalej u pacientov, vybratých náhodne na 48 týždenné preliečenie, ak vzhľadom na názor výskumných pracovníkov, neboli do 24. týždňa viditeľné žiadne ďalšie výhody, boli niektorí z pacientov vylúčení zo štúdie.

Pacientom, ktorí prekonali netolerovateľnú toxicitu stupňa 2, toxicitu stupňa 3 alebo neutropéniu stupňa 4 (kritériá stanovené Svetovou zdravotníckou organizáciou a ďalej opísané v Miller a kol., Cancer 47: 210-211, 1981) , ktoré boli posúdené výskumnými pracovníkmi ako možné, pravdepodobne alebo určite sa týkajúce študovaného liečiva, boli ich dávky študovaného liečiva zadržané, pokiaľ nebola pracovníkmi stanovená toxicita ako tolerovaný stupeň toxicity 2 alebo menej. Študované liečivá boli opätovne podávané pri nasledujúcej nižšej dávke, ako je znázornené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Zníženie dávok s prihliadnutím na toxicitu

Toxicita ^xxdávka Quq) Injekčný objem

IFN-con·^ (ml)

Žiadna

Prvá

Druhá

Tretia

Štvrtá

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1 **Pacienti, ktorí prekonali viac ako štyri dávkové zníženia, boli vylúčení zo štúdie

Pacienti, ak vyžadovali viac ako štyri dávky zníženia, alebo ak prekonali netolerovatelný stupeň 2 toxicity, alebo stupeň 3 toxicity (s výnimkou neutropénie), uvažovaných, že sa týkajú študovaného liečiva, po viacerých ako 14 dňoch boli vylúčení zo štúdie. Pacienti, ktorí prekonali stupeň 4 toxicity (s výnimkou neutropénie ) boli taktiež vylúčení. Pacienti. ktorí ukončili 24 alebo 48 týždenné obdobie preliečenia, budú pokračovať v postliečebnej skúmanej perióde počas nasledujúcich až štyroch rokov.

Liečení skupiny B

Pacienti, u ktorých boli hodnoty sérovej ALT menšie alebo rovnaké ako je horná hranica normálu počas 28 dní po ukončení protokolu CIFN-9210 (týždeň 60), boli zaregistrovaní do skupiny B a sledovaní na trvalosť odozvy (doba periódy, v ktorej hodnoty sérovej ALT zostávajú v normálnom rozmedzí) a dobu na opakované zhoršenie (časový bod, kedy sa hodnoty sérovej ALT zvyšujú nad hornú hranicu normálu) až počas 4 rokov. V čase zhoršenia bolo týmto pacientom pridelené nové štatistické číslo a boli prevedení do skupiny na preliečenie A, ako sme opísali vyššie.

D Výsledky

Tabulka 2

Percentá pacientov s normálnymi hodnotami ALT po preliečení s!5 juq IFN-con-^.

Počiatočná liečená skupina ^x Obdobie liečenia (týždeň 24)

Intrón(^R)	(15 ug)	43	%	(28/65)
IFN-con-^	(3 jug )	42	%	(25/59)
IFN-conj	(9 jug)	54	%	(26/48)

* tu znamená typ a dávku interferónu použitú na liečenie skupiny pôvodne.

Ako je doložené v tabulke 2 vyššie, pacienti preliečení s IFN-conj pri 15 jug trikrát týždenne počas 24 týždňov mali úplné podiely ALT odozvy, ktoré sa nachádzali v rozmedzí od 42 % do 54 %. Vyššie uvedené dokazuje, že preliečenie s IFN-con^ je účinné vo vyvolaní úplnej odozvy u pacientov, ktorí predtým nemali odozvu na liečbu interferónom alebo ktorí počas prerušenia liečby trpeli recidívou.

Tabulka 3

Percentá pacientov s trvanlivými odozvami po preliečení s juq IFN-conj

Počiatočná liečená skupina*

Obdobie po liečení zastavené ( týždeň 12 )

Intrón^(R)A	(15	jag)	25	%	(16/65)
IFN-con!	(3	jug)	25	%	(15/59)
IFN-con!	(9	úg)	33	%	(16/48)

^x tu znamená typ a dávku interferónu použitú na liečenie skupiny pôvodne.

Ako je doložené v tabuľke 3 vyššie, výsledkom preliečenia IFN-con! pri 15 jug trikrát do týždňa počas 24 dní bol trvanlivý podiel odozvy, ktorý sa nachádzal v rozmedzí od 25 % do 33 %. Tieto hodnoty dokazujú, že preliečenie s IFN-conj zvyšuje podiel trvanlivej odozvy u chronických HCV pacientov v porovnaní so skôr uvedenými režimami liečenie alebo preliečenie.

Hoci bol predložený vynález opísaný v termínoch výhodného zhotovenia, je jasné, že odborník v danej oblasti techniky môže predpokladať jeho variácie a úpravy. Preto sa uvádza, že pripojené patentové nároky pokrývajú všetky tieto ekvivalentné obmeny, ktoré spadajú do rozsahu vynálezu, ako je nárokovaný.

Claims

1. Použitie konvenčného interferónu na výrobu liečiva na preliečenie HCV pacientov, ktorí boli predtým podrobení liečbe interferónom a/alebo na získanie normalizovaných hladín sérovej alaninaminotransferázy ALT pri pacientoch trpiacich HCV, ktorí predtým boli podrobení liečbe interferónom.

2. Použitie podlá nároku, kde konvenčný interferón je vybratý zo skupiny, ktorá sa skladá z IFN-conj, IFN-con₂ a IFN-con₃.

3. Použitie podlá nároku 2, kde konvenčným interferónom je IFN-con-j^.

4. Použitie podlá nároku 1, kde konvenčný interferón je produktom prokaryotickej expresie exogénnej DNA sekvencie.