SK101399A3

SK101399A3 - Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives

Info

Publication number: SK101399A3
Application number: SK1013-99A
Authority: SK
Inventors: Kim Francis Mcclure
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1997-02-11
Filing date: 1998-01-16
Publication date: 2001-09-11
Also published as: DZ2416A1; ZA981061B; EP0960098A1; PL334997A1; HUP0000657A2; JP3710489B2; PA8446101A1; EA199900641A1; HN1998000020A; TNSN98025A1; WO1998034918A1; IS5130A; ID22809A; PE58699A1; HRP980070A2; JP2000510162A; AP958A; CO4950619A1; KR20000070923A; YU37499A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov arylsulfonylhydroxámových kyselín, ktoré sú inhibítormi matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (ďalej TNF) a ako také sú užitočné pri liečení choroby zvolenej zo súboru zahrnujúceho artritídu, rakovinu, ulceráciu tkanív, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako aj AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahrnujúce produkciu TNF u cicavcov, predovšetkým ľudí. Okrem toho je zlúčeniny podľa vynálezu možné používať pri kombinačnej terapii spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) a analgetikami pri liečení artritídy a ďalej v kombinácii s cytotoxickými liečivami, ako je adriamycín, daunomycín, cis-plat ina, etopozid, taxol, taxoter a alkaloidmi, ako je vinkristín, pri liečení rakoviny.

Vynález sa tiež týka spôsobu použitia týchto výrobu liečiv a farmaceutických prostriedkov na zlúčenín.

zlúčenín na báze týchto

Doterajší stav techniky «

t

Existuje mnoho enzýmov, ktoré spôsobujú rozklad štruktúrnych proteinov a ktoré sú štruktúrne príbuzné metaloproteázam. Metaloproteázy degradujúce matricu, ako je želatináza, stromelyzin a kolagenáza, sa zúčastňujú na degradácii tkanivovej matrice (napríklad skrútenia kolagénu) a sú uvádzané do súvislosti s mnohými patologickými stavmi, ktoré zahrnujú abnormálny metabolizmus spojivového tkaniva a základnej membránovej matrice, ako je artritída (napríklad osteoartritída a reumatoidná artritída), ulcerácia tkaniva (napríklad korneálna, epidermálna a gastrická ulcerácia), abnormálne hojenie rán.

periodontálna choroba, choroba kosti (napríklad Pagetova choroba a osteoporóza), metastázy alebo invázie nádorov, ako aj infekcie HIV (J. Leuk. Biol. 52(2): 244 až 248, 1992).

O faktore nekrózy nádorov je známe, že sa zúčastňuje na mnohých infekčných a autoimunitných chorobách (H. Fiers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Okrem toho bolo ukázané, že TNF je prvotným mediátorom zápalovej odpovede pozorovanej pri sepse a septickom šoku (C.E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sll).

PCT publikácia W097/9720824 sa týka hydroxámových kyselín s aktivitou MMP.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyse1 i ny všeobecného vzorca I

kde prerušovaná čiara predstavuje pripadnú dvojitú väzbu:

X predstavuje uhlík, kyslík alebo síru:

Y predstavuje uhlik, kyslík, siru alebo skupinu SO alebo SO2 alebo dusík:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷. R⁸ a R⁹ predstavuje každý vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, tri f1uórmety1skúpiny,

halogénu, arylskupiny	s 6	až	10	atómami	uhlíka,
heteroarylskupiny s 5 až	9 atómami uhlíka,	ary1am i noskup i ny
s 6 až 10 atómami uhlika,	aryltioskupiny a	; 6 až 10	atómami
uhlíka, aryloxyskupiny	s	6 až	10	atómami	uhlíka,
heteroarylaminoskupiny a	í 5	až	9	atómam i	uhlíka.
heteroaryltioskupiny s	5	až	9	atómami	uhlíka,
heteroaryloxyskupiny s	5	až	9	atómam i	uhlíka.
arylarylskúpiny s 6 až	10	atómami	uhlíka v každej z
arylových častí, cykloalkylskupiny s	3 až	6 atómami	uhlíka,

hydroxyskupiny, piperazinylskupiny, arylalkoxyskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylalkoxyskupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aeylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, acyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlika, acyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlika, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfinylskupiny s 6 až 10 atómami uhlika, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aminoskupiny, alkyläminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkylamino)2 s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí: alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, arylalkenylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, heteroarylalkenylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, arylalkinylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, heteroarylaikinylskupinu s 5 až 9 atómami uhlika v heteroarylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až atómami uhlíka alkylskupinu s atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylaminoskupinus 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylaminoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, heteroaryltioskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkyl(hydroxymetylén)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidýlskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acylaminoskupinu s 1 až č atómami uhlíka, acyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu R¹⁰-alkyl s 1 až uhlíka v alkylovej časti, kde R¹⁰acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti, arylpiperazinoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylpiperazinoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, pyrolidinoskupinu, piperidylskupinu, alkylpiper idylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperidylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkylpiperidýlalkylskupinu s 1 až 6 v každej z alkylových častí, arylpiperidýl 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylpiperidylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti: alebo skupinu všeobecného vzorca II atómami predstavuj e

(II) <CH₂)_n

-ΛΛΖΌkde n predstavuje číslo O 6:

y predstavuje číslo 0 alebo 1:

H predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu NR²⁴, kde R²⁴predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

predstavuje skupinu OR¹¹, alebo ΝΗ²⁴Η⁴¹, kde R²⁴ má vyššie uvedených význam a R¹¹ má ďalej uvedený význam; azetidinylskupinu, ' pyrol idinylskupinu, piper i dinyl skupinu, piperazinylskupinu, morfolinylskupinu, tiomorfolinylskupinu, indolinylskupinu, izoindolinylskupinu, skúp i nu, tetrahydro i žoch i no1y1skúp i nu diazabicykloalkylový kruh zvolený zo skupín vzorca a, b, c, d a e tetrahydrochinoly1 alebo premostený súboru zloženého zo

H kde

predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;

predstavuje číslo 1 alebo 2;

predstavuje číslo 0 alebo 1; a každá heterocyk'l ická skupina je poprípade alebo dvoma skupinami zvolenými zo z hydroxyskúpiny, alkylskupiny s 1 až alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaná jednou súboru zloženého 6 atómami uhlíka, acylskupiny s atómami uhlíka, ary1skupiny so 6 atómami v každej až 10 acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupiny s 5 až atómami uhlíka, arylalkylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, heteroarylalkylskupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylskúpiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 6 uhlíka, alkyltioalkylskupiny s 1 až β atómami uhlika z alkylových časti, aryltioskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioalkylskúpiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny vzorca R12_R13_N> r12_R13_NSo₂, Ri²R*³NC0, R¹²R¹³NCO-alky1 s 1 až-6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R¹² a R¹³ predstavuje vždy nezávisle vodik, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9‘atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, alebo R¹² a R¹³, brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť azetidinylový, pyrolidinylový, piperidylový, morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh; skupiny vzorca R¹⁴S02 alebo R¹⁴S02NH, kde R¹⁴ predstavuje tri fluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; skupiny vzorca R¹⁵C0NR¹², kde R¹² má vyššie uvedený význam a R¹⁵ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylarylalkoxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a alkoxylovej časti, alebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; skupiny vzorca R¹⁶00C, R¹⁶00C-alkyl s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, kde R¹⁶ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlika v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 5-indanylskupinu, CHR¹⁷0C0R¹⁸, kde R¹⁷ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R¹⁸ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; skupiny CH2C0NR¹⁹R²°, kde R¹⁹ a R²° predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, alebo brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť azetidinylový, pyrolidinylový, piperidylový, morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh; alebo skupiny vzorca R²¹O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R¹⁵ predstavuje skupinu vzorca H2N(CHR²²)CO, kde R²²predstavuje bočný reťazec odvodený od prírodnej D- alebo L-aminokyseliny;

R¹¹ Predstavuje vodík, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylheteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, 5-indanylskupinu alebo skupinu vzorca CHR¹⁷0C0R¹⁸ alebo CH2C0NR¹⁹R²°, kde R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, a R²° majú vyššie uvedený význam; alebo

R¹ a R², alebo R³ a R⁴, alebo R⁵ a R⁶, brané dokopy, môžu tvoriť karbonylskupinu; alebo

R¹ a R², alebo R³ a R⁴, alebo R⁵ a R⁶, alebo R⁷ a R⁸, brané dokopy, môžu tvoriť cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, oxacyklohexylový, tiocyklohexylový, indanylový alebo tetralinylový kruh alebo skupinu vzorca

kde

R²³ predstavuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a predstavuje alkylskupinu s až atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyarylskupinu so arylových časti, uhlíka v každej z so 6 až 10 atómami až 10 atómami uhlíka v každej arylarylskupinu so 6 až 10 atómami arylových častí, arylarylalkylskupinu uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 5 až 9 atómami uhlika v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, alkylarylskupinu s 1 až 6 atómami v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej až 6 atómami uhlíka uhlíka v arylovej časti, atómami uhlíka v každej a 5 až 9 atómami a1koxyhe teroary1skúp i nu v alkoxylovej a 5 až uhlika časti, alkoxyarylskupinu s 1 v alkoxylovej a 6 až 10 atómami arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 z arylových časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroaryalovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej uhlíka v heteroarylovej časti, s 1 až 6 atómami uhlíka 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlika v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, aryloxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 a& 6 atóaaai uhlíka v alkylovej časti, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atóaaai uhlíka v každej zarylových častí, alky.lheteroary 1 oxyarylskupinu s 1 až 6 atóaaai uhlíka v alkylovej, 5 až 9 atóaaai uhlíka v heteroarylovej a ó až 10 atóaaai uhlíka v arylovej časti, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až č atóaaai uhlíka v alkylovej, 6 až 10 atóaaai uhlíka v arylovej a 5 až 9 atóaaai uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atóaaai uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atóaaai uhlíka v každej z arylových častí, a 1 koxyhe t eroar y loxyaryl skupinu s 1 až 6 atóaaai uhlíka v alkoxylovej, 5 až 9 atóaaai uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atóaaai uhlíka v arylovej časti alebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až č atóaaai uhlíka v alkoxylovej, 6 až 10 aLóaaai uhlíka v arylovej a 5 až 9 atóaaai uhlíka v heteroarylovej časti, poprípade substituovanú fluóron, chlórom, brómom, alkylskupinou s 1 až 6 atóaaai uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atóaaai uhlíka alebo perfluóralkylskupinou s 1 až 3 atóaaai uhlíka:

pričoa zvyšok Z musí byť substituovaný, keď predstavuje azetidinylový, pyrolidinylový, morfolinylový, tiomorfolinylový, indolinylový, izoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroizochinolylový alebo piperazinylový kruh alebo acylpiperazinylový kruh s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atóaaai uhlíka v alkylovej časti, arylpiperazinylový kruh so 6 až 10 atóaaai uhlíka v arylovej časti, heteroaryl pi peraz inylový kruh s 5 až 9 atóaaai uhlíka v heteroarylovej časti alebo premostený diazabicykloalkylový kruh:

R⁷ je odlišný od vodíka, len ak R^s je odlišný od vodíka;

R⁶ odlišný od vodíka.

len ak R⁵ je odlišný od vodíka;

R³ je odlišný od vodíka, len ak R⁴ je odlišný od vodíka;

R² je odlišný od vodíka, len ak R¹ je odlišný od vodíka;

ak R¹, R² a R⁹ sú substituenty obsahujúce heteroatóm, nemôže byť tento heteroatóm priamo viazaný k polohe 2 alebo 6;

ak X predstavuje dusík, R⁴ chýba;

ak X predstavuje kyslík, síru, SO, SO2 alebo dusík a ak jedna alebo viac skupín R¹, R², R⁵ a R⁶ predstavuje substituent obsahujúci heteroatóm, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohe 4 alebo 6;

ak Y predstavuje kyslík, síru, SO, SO2 alebo dusík a ak jedna alebo viacero zo skupín R³, R⁴, R⁷ a R^s predstavuje nezávisle substituent obsahujúci heteroatóm, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohe 3 alebo 5;

ak X predstavuje kyslík, síru, SO alebo SO2, potom R³ a R⁴chýba;

ak y predstavuje čislo 1 a W predstavuje skupinu NR²⁴ alebo kyslík, potom Z nemôže predstavovať hydroxyskupinu;

ak Y predstavuje kyslík, síru, SO alebo SO2, potom R⁵ a R⁶chýba:

ak Y predstavuje dusík, potom R⁶ chýba;

ak prerušovaná Čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom R⁴ a R⁶ chýba;

ak R³ a R⁵ predstavujú nezávisle substituent obsahujúci heteroatóm a ak prerušovaná Čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohám X a Y;

ak jeden zo zvyškov X a Y predstavuje kyslík, síru, SO, SO2 alebo dusík, potom druhý predstavuje uhlík;

ak X alebo Y predstavujú heteroatóm, potom prerušovaná čiara nepredstavuje dvojitú väzbu; a aspoň jeden zo zvyškov R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ musí predstavovať skupinu všeobecného vzorca II;

a ich farmaceutický vhodné soli.

Pod pojmom alkyl, ako sa používa v tomto teste, sa rozumejú, ak nie je uvedené niečo iné, nasýtené jednoväzbové uhľovodíkové zvyšky s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým alebo ich kombinácie.

Pod pojmom alkoxy, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú skupiny vzorca O-alkyl, význam.

kde alkyl má vyššie uvedený

Pod pojmom “aryl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, ak nie je uvedené niečo iné, organické zvyšky odvodené od aromatických uhľovodíkov odstránením jedného atómu vodíka. Ako fenylskupinu alebo j edným až troma príklady arylskupín je možné uviesť naftylskupinu, poprípade substituovanú substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru, chlóru, kynaoskupiny, nitroskupiny, tri fluórmetylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 10 atómami ulílika, di f luórmetoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.

Pod pojmom heteroaryl“, ako sa používa v tomto texte, ak nie je uvedené niečo iné, sa rozumejú organické zvyšky odvodené od aromatických heterocyklických zlúčenín odstránením jedného atómu vodíka. Ako príklady heteroarylskúpín je možné uviesť pyridyl-, furyl-, pyroyl-, tienyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzofuryl-, izobenzofuryl-, benzotienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, izoindolyl-, purinyl, karbazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, benztiazolylalebo benzoxazolylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná 1 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z fluóru, chlóru, tri fluórmetylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, tri fluórmetoxyskupiny, difluórmetoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.

Pod pojmom acyl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, ak nie je uvedené niečo iné, zvyšky s všeobecným vzorcom RCO, kde R predstavuje alkylskupinu, alkoxyskupinu (ako je metyloxykarbonylskupina) , arylskupinu, aryl alkyl skupinu alebo ary 1 alkyloxyskupinu, pričom alkyl·· a ^,,aryl má význam uvedený vyšš i e.

Pod pojmom “acyloxy“ sa rozumie 0-acylskupina, pričom acyl má vyššie uvedený význam.

Pod pojmom D- alebo L-aminokyselina sa v tomto texte, ak nie je uvedené niečo iné, valín, leucín, izoleucín, tryptofán, prolín, serín, cysteín, cystín, metionín.

rozumie napríklad glycín, alanín, fenylalanín, asparagín, glutamín, treonín, tyrozín, hydroxyprolín, kyselina asparágová, kyselina glutámová, lyzín, arginín alebo histidín.

Polohy kruhu vo všeobecnom vzorci I sú číslované nas1eduj úcim spôsobom^:

V prípade zlúčenín všeobecného vzorca I sa dáva prednosti takej konformácii, kedy je zvyšok hydroxámovej kyseliny umiestený axiálne v polohe 2.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať centrá chirality a preto sa môžu vyskytovať v rôznych enantiomerických fornách. Do rozsahu tohoto vynálezu patria všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zaesi.

Prednosť sa dáva zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje uhlík.

Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovéj a 6 až 10 atómami uhlika v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu s č až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až č atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo aryl alkoxyalkyl skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, kde každá terminálna arylskupina je poprípade substituovaná fluórom.

Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R², R³, R⁶, R⁷ a R⁹ predstavujú atómy vodika.

Väčšia prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje uhlík a Q predstavuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a č až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu s č až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo arylalkoxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí.

Ako konkrétne zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu, ktorým sa dáva prednosť, je možné uviesť:

( 2R, 4R) - 1 - [4- (4- f luórbenzyloxy)benzénsulfonyl 1 -2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovú kyselinu.

metylester ( 2R, 4R) - 1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-215 ·· · ·· ···» ·· ···· ··· ··· • · · · ··· · · • ···· · · · · • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·

-hydroxykarbamoylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny, ( 2R, 4R)-1 -[3-(4-fluórfenoxy)propán-1-sulfonyl1-2-hydroxykarbamoylpiperidín-4-karboxylovú kyselinu, metylester (2R,4R)-1-[3-(4-fluórfenoxy)propán-1-sulfonyl1-2-hydroxykarbamoylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny, izopropylester (2R,3S)-Í1-E4-Í4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl] -2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny hydroxyamid 3-(S)-4-(4'- fluórbi fenyl-4-sulfonyl)-2, 2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid 3-(S)-4-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-2,2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl3-4-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny a hydrochlorid hydroxyamidu ( 2R,4R)-1-(4-metoxybenzénsulfonyl)-4-(piperazín-1-karbonyl)piperidín-2-karboxylovej kyseliny.

Ako príklady ďalších zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť:

hydroxyamid ( 3S)-4-[4-(2-chlórtiazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonyl] -2,2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3S)-2,2-dimetyl-4-[4-(tiazol-5-ylmetoxy)benzénsul fonyl1tiomorfolín-3-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid <3S)-2,2-dimetyl-4-[4-(pyridin-4-ylmetoxy)benzénsul fonyl]tiomorfolín-3-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid (3S)-4-<4-[2-(4-fluórfenyl)etoxy]benzénsulfonyl>-2, 2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny.

hydroxyam id (3S) - 2, 2- di me ty 1 - 4- [ 4- (2 - pyr i d i n - 4-y1etoxy) benzén sulfonyl]tiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3S)-4-[4-(benzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl1 -2,2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3S)-2,2-dimetyl-4-[4-(5-trifluórmety1benzotiazo1-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl]tiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3S)-2,2-dimetyl-4-[4-(1H-tetrazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonyl11 iomorfolín-3-karboxylovej kyseliny, metylester (2R,3S)-(l-[4-(2-chlórtiazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonyl]_2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny, metylester (2R, 3S)-(2-hydroxykarbamoyl-1-[4-(tiazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonylIpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny, metylester (2R,3S)- í 2-hydroxykarbamoyl-1-(4-(pyridin-4-ylmetoxy) benzénsulfonylIpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny, metylester (2R,3S)-(1 -[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny, metylester (2R,3S)-(1-14-(4-fluórfenyletoxy)benzénsulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny, metylester (2R,3S)-(2-hydroxykarbamoyl-1-[4-(2-pyridin-4-yletoxy)benzénsulfonylIpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny, metylester (2R,3S)-(1-(4-(benzot iazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl] -2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny, metylester (2Ŕ,3S)-(2-hydroxykarbamoyl-1 -[4-(5-tri fluórmetylbenzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonylIpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny.

metylester (2R,3S)-(2-hydroxykarbamoyl-1-[4-(1H-tetrazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonyl]piperidin-3-yl)karbámovej kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-l-[4-(2-chlórtiazo1-5-y1metoxy)benzénsulfonyl] -3-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-1 -[4-(tiazol-5-ylmetoxy)benzénsul fonyl]piperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-1 -[4-(pyridin-4-ylmetoxy)benzénsul fonylIpiperidin-2-ylkarboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R, 3S)-1-14-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]

-3-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R, 3S)-l-{4-[2-(4-fluórfenyl)etoxy]benzénsulfonyl)-3-hydroxypiperidíη-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R, 3S)-3-hydroxy-1 -[4-(2-pyridin-4-yletoxy)benzénsulfonylIpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-14-(benzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-1-[4-(5-tri fluórmetylbenzot iazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl]piperidíη-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R, 3S)-3-hydroxy-1 -[4-í1H-tetrazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonyl]piperidin-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-[4-(2-chlórtiazol-5-ylmetoxy)benzénsul fonyl ]-3-hydroxy-3-metylpiperidín-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-metyl-1-[4-(tiazol-5-ylaetoxy)benzénsulfonylIpiperidín-2-karboxylovej kyseliny.

hydroxyamid (2R.3S) -3-hydroxy-3-metyl -1 - [4- (pyridin-4-ylmetoxy) benzénsulfony1]piperidín-2-karboxylovéj kyseliny, t

hydroxyamid (2R,3S)-1-(4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-3-hydroxy-3-metylpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1- í4-(2-(4-fluórfenyl)etoxy]benzénsulfony1)-3-hydroxy-3-metylpipertdín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R, 3S)-3-hydroxy-3-metyl-1-(4-(2-pyridin-4-yletoxy)benzénsul fonyl Ipiperidín-2-karboxylove j kysel iny, hydroxyam i d (2R, 3S)-1-(4-(benzot i azo1-2-y1metoxy)benzénsulfony1] -3-hydroxy-3-metylpiperi di n-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid (2R, 3S)-3-hydroxy-3-metyl-1 -[4-(5-tri fluórmetylbenzot iazol -2-ylmetoxy)benzénsul fonyl ]piperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R, 3S)-3-hydroxy-3-metyl-1-(4-(IH-tetrazol-5-ylmetoxy) benzénsul fonyl Ipiper i df n-2-karboxylové j kysel iny, hydroxyamid (3R) -4-(4-(2-chlórtiazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonyl]2,2-dimety1morfolín-3-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid (3R) -2, 2-dimetyl-4-(4-tiazol-5-ylmetoxy)benzénsul fonyl]mórfolin-3-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid (3R) -2,2-dimetyl-4-[4-(pyridin-4-y1metoxy)benzénsul fonylJmorfolin-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid ( 3R) -4-(4-( 4- f luórbenzyloxy)benzénsul fonyl )-2,2-dimetylaorfolin-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3R) -4-(4-(2-(4-fluórfenyl)etoxy]benzénsulfonyl)-2, 2-dimety1morfolln-3-karboxylovej kyseliny.

hydroxyamid (3R) -2, 2-dimetyl-4-t4-(2-pyridin-4-yletoxy)benzénsul fonylImorfolín-3-karboxylovéj kyseliny, /

hydroxyamid (3R) -4-14-(benzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl]-2, 2-dimetylmorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyam i d ( 3R) - 2,2-dimetyl-4-[4-(5-trifl uórme ty lbenzot i azo 1 -2-ylmetoxy)benzénsulfonylImorfolíη-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid í 3R)-2,2-dimetyl -4- [4- (1H-tetrazol-5-ylmetoxy) benzénsulfonylImorfolίη-3-karboxylovej kyseliny, (2R, 4R)-1 -[4-(2-chlórt iazol-5-y1metoxy)benzénsulfonyl 1-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovú kyselinu, (2R, 4R) -2-hydroxykarbamoyl -1 - [4- (t i azol - 5-ylmetoxy) benzénsul fonyl ]piperidín-4-karboxylovú kyselinu, ( 2R, 4R) - 2-hydroxykarbamoyl -1-14-( pyr i din-4-y 1 metoxy) benzénsul fonyl ]piperidin-4-karboxylovú kyselinu, ( 2R, 4R) -1-(4-12-(4- f luórf enyl) etoxy] benzénsul fonyl ) -2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovú kyselinu, ( 2R, 4R) - 2-hydroxykarbamoyl -1-14-( 2-pyr i din-4-y 1 etoxy) benzénsul fonylIpiperidín-4-karboxylovú kyselinu, ( 2R, 4R) - 1 - 14- (benzot i azol -2-yl metoxy) benzénsul f onyl ] - 2-hydroxykarbamoylpiperidín-4-karboxylovú kyselinu, ( 2R, 4R) - 2-hydroxykarbamoyl -1-14-( 5-trif luórmétyl benzot iazol -2-ylmetoxy)benzénsulfonylIpiperidín-4-karboxylovú kyselinu, ( 2R, 4R) -2-hydroxykarbamoyl -1-14-( 1H-tetrazol -5-ylmetoxy)benzénsul fonyl ]piperidín-4-karboxylovú kyselinu.

hydroxyamid ( 3R) -4-14-( 2-chlórt iazol -5-ylmetoxy) benzénsul fonyl ] 20

-3-metylmorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid ( 3R)-3-metyl-4-[4-(tiazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonyl] morfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyam i d (3R)-3-mety1-4-(pyr i d i n-4-y1metoxy)benzénsulfonyl1 morfolίη-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3R)-4-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-3-metylmorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid ( 3R)-4-(4-[2-(4-fluórfenyl)etoxy]benzénsulfonyl) -3-metylmorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3R)-3-metyl-4-[4-(2-pyridin-4-y1etoxy)benzénsul fonylImorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyam id ( 3R) - 4- [ 4- ( benzot i azo1-2-y1metoxy)benzénsulfonyl1 -3-metylmorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3R)-3-metyl-4-[4-(5-tri fluórmetylbenzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonylImorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3R)-3-metyl-4-[4-(1H-tetrazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonylImorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R)-1 -[4-(2-chlórtiazol-5-yImetoxy)benzénsulfonyl1 -2-metyl-3-oxopiperidln-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-metyl-3-oxo-1-[4-(tiazol-5-ylmetoxy)benzénsul fonyl Ipiperidín-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-metyl-3-oxo-1-[4-(pyridin-4-ylmetoxy)benzénsulfonylIpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-2-metyl -3-oxopiperidin-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid (2R)- 1-(4-[2-(4-fluórfenyl)etoxy]benzénsulfonyl)-2-metyl-3-oxopiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-metyl-3-oxo-1-[4-( 2-pyridin-4-yletoxy)benzénsul fonyl]piperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R)-1 -[4-(benzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl]-2-metyl-3-oxopiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-metyl-3-oxo-1 -[4-(5-tri fluórmetylbenzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl1piperidín-2-karboxylovej kyse1iny, hydroxyamid í2R)-2-metyl-3-oxo-1 -[4-(1H-tetrazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonyl]piperidíη-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R, 4S)-1 -(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-4-butylaminometyl-4-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-4-butylaminometyl-1 -[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-4-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-4-benzylamino-1 - í4-benzyloxybenzénsulfonyl)piperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-4-benzylamino-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]p i per i d í n-2-karboxy1ove j kyse1 i ny, hydroxyamid (2R)-1-14-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-4-oxopiperidíη-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,4R)-l-(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-4-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,4R)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl] -4-hydroxypiperidín-2-karboxylovéj kyseliny.

hydroxyanid (2R)-1 -[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-4-mety1piperazín-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyanid (2R,5S)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-5-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyanid (2R,5S)-1-(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyanid (2R,5R)-1-(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-5-hydroxypiperidfn-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyanid (2R,5R)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-5-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyanid (2R,3S)- i -(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-3-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyanid <2R,4S)-1 - (4-benzyloxybenzénsulfonyl)-4-hydroxypiperidín-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyanid (2R,4S)-1-(4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl3-4-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyanid 1-(4-buLoxybenzénsulfonyl)-3-( norfolin-4-karbonyl)piperidín-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyanid 1-(4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl3-3-(norfolín-4-karbonyl)piperidín-2-karboxylovej kyselIny, hydroxyanid 1-(3-( fluórbenzyloxy)propán-1-sulfonyl3-3-í norfolín-4-karbonyl)piperidín-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyanid 1-(4-buLoxybenzénsulfonyl)-3-(pyrolidín-1-karbonyl)piperidíη-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyanid 1-(4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl3-3-( pyrolidín23

-1-karbonyl)piperidíη-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid 1-[3-( 4-fluórbenzyloxy)propán-1-sulfonyl)-3-(pyro1idín-1-karbonyl]piperidín-2-karboxylovej kyseliny a

- [4- ( 4- fluórbenzyloxy)benzénsul fonyl 1 - 2-hydroxykarbamoyl piperidín-4-karboxylovú kyselinu.

Predmetom vynálezu sú ďalej tiež farmaceutický prostriedok

a) na liečenie stavu zvoleného zo súboru zahrnujúceho artritídu, rakovinu (vo forme synergickej kombinácie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami), ulcerácie tkanív, degeneráciu makuly, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis (v prot i zápa1ovým i charakter i zované kombináci i 1 iečivami aktivitou

AIDS, sepsu, septický šok so štandardnými nesteroidnými a analgetikami) a iné choroby matričnej metaloproteinázy, ako aj a iné choroby zahrnujúce produkciu faktora nekrózy nádorov (TNF) alebo b) na inhibíciu matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pre takúto liečbu alebo inhibíciu a farmaceutický vhodný nosič.

Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob inhibicie (a) matričných metaloproteináz alebo (b) produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, pri ktorom sa takémuto cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.

Dalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia stavov zvolených zo súboru zahrnujúceho artritídu, rakovinu, ulcerácie tkanív, degeneráciu makuly, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis, poprípade v kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami, analgetikami alebo protirakovinovými činidlami, a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahrnujúce produkciu faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, pri ktorom sa takémuto cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve účinnom pre liečbu takéhoto stavu.

Nasleduje podrobný popis tohoto vynálezu.

Výroba zlúčenín podľa vynálezu je ilustrovaná v nasledujúcich reakčných schémach. Ak nie je uvedené niečo iné, majú symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n a Ar v týchto reakčných schémach a pripojenej diskusii vyššie uvedený význam.

v

Preparát í vna schéma 2 .

/

XVIII

VI

R⁵

II

Schéma 2

R²⁶

IX

H

VIII

R⁵

VII

Schéma 3

HoN

X _s c h é » ^{a 4}

XX

Schéma 4 - pokračovanie

XX

XIX

XI I I

XXIV

Schéma 5- pokračovanie

XXIV

XIV

Preparátívna schéma 1 sa týka prípravy medziproduktov všeobecného vzorca VI. Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa prevádzajú na zlúčeniny všeobecného vzorca I ' spôsobmi znázornenými v schéme 1. Východiskové látky všeobecného vzorca XVI je možné pripraviť použitím postupov známych odborníkom v tomto odbore.

Pri reakcii 1 podľa preparátívnej schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI prevedie na príslušnú hydroxyesterovú zlúčeninu všeobecného vzorca VI tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI najprv nechá reagovať s arylsulfonylhalogenidom v prítomnosti trietylaminu a aprotického rozpúšťadla, ako napríklad metylénchloridu, tetrahyrofuránu alebo dioxánu, pri teplote asi 20 až asi 30 °C, prednostne pri teplote miestnosti. Vzniknutá zlúčenina sa ďalej nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca

R⁵ COjR²⁵

Br kde R²⁵ predstavuje benzyloxykarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu, alylskupinu alebo terc.butylskupinu, v prítomnosti nátriumhexametyldisilazánu a zmesi tetrahydrofuránu a dimetylformamidu, ako rozpúšťadla, pri teplote od asi -20 do asi 20 °C, prednostne pr 0 °C, za vzniku hydroxyesterovej zlúčeniny všeobecného vzorca VI.

Preparátívna schéma 2 sa týka alternatívneho spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca VI. Východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca XVIII je možné pripraviť spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Pri reakcii 1 podľa preparátivnej schémy 2 sa amínová zlúčenina všeobecného vzorca XVIII, kde R²⁵ má vyššie uvedený význam, prevedie na príslušný arylsulfonylamín všeobecného vzorca XVII tak, že as (1) zlúčenina všeobecného vzorca XVIII nechá reagovať s arylsulfonylhalogenidom v prítomnosti trietylamínu a aprotického rozpúšťadla, ako napríklad metylénchloridu, tetrahydrofuránu alebo dioxánu, pri teplote od asi 20 do asi 30 °C, prednostne pri teplote miestnosti, (2) vzniknutá zlúčenina nechá reagovať so zlúčeninou vzorca v prítomnosti nátriumhexametyldisilazánu a zmesi tetrahydrofuránu a dimetylformamidu, ako rozpúšťadla, pri teplote od asi -20 do asi 20 °C, prednostne pri O °C a 3) získaná zlúčenina nechá reagovať s ozónom v roztoku metylénchloridu a metanolu pri teplote od asi -90 do asi -70 °C, prednostne pri asi -78 °C. Takto pripravená nestabilná ozonidová zlúčenina sa potom nechá reagovať s trifenylfosfinom za vzniku arylsulfonylamínu všeobecného vzorca XVII. Pri reakcii 2 podľa preparátívnej schémy 2 sa arylsulfonylamín všeobecného vzorca XVII prevedie na príslušný hydroxyester všeobecného vzorca VI tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVII nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca

R⁵ kde W predstavuje lítium horčík, meď alebo chróm.

Schéma 1 sa týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II, ktoré sú zlúčeninami všeobecného vzorca I, kde X a Y predstavujú atómy uhlika. R⁴, R⁶ a R⁷ predstavujú atómy vodíka a prerušovaná čiara medzi X a Y chýba. Pri reakcii 1 podľa schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde chrániaca skupina R²⁵predstavuje benzyloxykarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, benzylskupinu, alylskupinu alebo terc.butylskupinu, prevedie na príslušnú morfolinónovú zlúčeninu všeobecného vzorca V 1aktonizáciou a následným Claisenovým prešmykom zlúčeniny všeobecného vzorca VI. Táto reakcia sa uľahčí odstránením chrániacej skupiny R²⁵ zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI a uskutočňuje sa pri podmienkach, ktoré sú vhodné pre konkrétne použitú chrániacu skupinu R²⁵. Ako príklady takýchto podmienok je možné uviesť: (a) reakciu s vodíkom a hydrogenačným katalyzátorom, ako napríklad 10% paládiom na uhlíku, keď R²⁵predstavuje benzyloxykarbonylskupinu, (b) zmydelnenie, keď R²⁵predstavuje nižšiu alkylskupinu, (c) hydrogenolýzu, keď R²⁵predstavuje benzylskupinu, (d) reakciu so silnou kyselinou, ako napríklad kyselinou tri fluóroctovou alebo chlorovodíkovou, keď R²⁵ predstavuje terc.butylskupinu, alebo (e) reakciu s tributylcinhydridom a kyselinou octovou za prítomnosti chloridu bis(tri fenylfosfin)paládnatého, ako katalyzátora, keď R²⁵predstavuje alylskupinu.

Pri reakcii 2 podľa schémy 1 sa morfolínová zlúčenina všeobecného vzorca V prevedie na karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca IV tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reagovať s 1 í tiumhexametyldisilazánom v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrof uráne, pri teplote od asi -90 do asi -70 °C, prednostne pri -78 °C. Potom sa k reakčnej zmesi pridá trimetylsilylchlorid a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni tetrahydrofurán, ktorý sa potom nahradí toluénom. Výsledná reakčná zmes sa zahrieva na teplotu asi 100 až 120 °C, prednostne na asi 110 °C, a nechá sa reagovať s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca IV.

Pri reakcii 3 podľa schémy 1 sa karboxylová kyselina všeobecného vzorca IV prevedie na príslušnú hydroxámovú kyselinu všeobecného vzorca III tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IV nechá reagovať s 1-<3-dimetylaminopropy1)-3-etylkarbodiimidom a 1 -hydroxybenzotriazolom v polárnom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformámide, a k reakčnej zmesi sa po 15 minútach až 1 hodine, prednostne asi po 30 minútach, pridá hydroxylamín. Tento hydroxylamín sa prednostne vytvára in situ zo svojej soľnej formy, ako je hydrochlorid hydroxy1amínu, v prítomnosti bázy, ako je N-metylmorfolin. Alternatívne sa môže použit chránený derivát hydroxy1amínu alebo jeho soľnej formy, v ktorom je hydroxylová skupina chránená vytvorením terc.butylbenzyl- alebo alyléteru, v prítomnosti (benzotriazol-1-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu a bázy, ako je N-metylmorfolin. Odštiepujúce chrániace skupiny hydroxylamínu sa prevádzajú hydrogenolýzou na benzylovú chrániace skupiny alebo - v prípade terc.butylovej chrániacej skupiny - pôsobením silnej kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová. Alylovú chrániacu skupinu je možné odstrániť pôsobením tributylstanníhydridu a kyseliny octovej v prítomnosti chloridu bis( trifenylfosfín)paládnatého, ako katalyzátora. Ako chránený derivát hydroxy1amínu sa

N,0-bis-(4-metoxybenzyl)hydroxylamín, a deprotekcia uskutočňuje použitím zmesi kyseliny metánsulfónovej a kyseliny tri fluóroctovej.

tiež môže použ i t v tomto prípade sa

Pri reakcii 4 podľa schémy 1 všeobecného vzorca III prevedie, ak je sa hydroxámová kyselina to žiadúce, na príslušný piperidín všeobecného vzorca II vzorca III nechá reagovať tak, že sa zlúčenina všeobecného s vodíkom a hydrogenačným katalyzátorom, ako napríklad 10% paládiom na uhlíku.

Schéma 2 sa týka prípravy zlúčenín VII, ktoré sú zlúčeninami I, kde Y predstavuje dusík, X predstavuje uhlík. R¹, R², R³, R⁴, R⁷ a R⁸ predstavujú atómy vodíka a R⁶ chýba. Východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca IX je možné pripraviť spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Pri reakcii 1 podľa schémy 2 sa arylsulfonylpiperazínová zlúčenina všeobecného vzorca IX, kde R²⁶ predstavuje benzyloxykarbonylskupinu, benzylskupinu alebo terc.butoxykarbonylskupinu, prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca VIII tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IX nechá reagovať s chráneným derivátom hydroxylamínu všeobecného vzorca

R²⁷ONH2.HC1 kde R²⁷ predstavuje terc.butylskupinu, benzy1skupinu alebo alylskupinu, za prítomnosti dicyklohexylkarbdiimidu, dimetylaminopyridínu a aprotického rozpúšťadla, ako napríklad metylénchloridu. Chrániaca skupina R²⁶ sa volí tak, aby ju bolo možné selektívne odstrániť v prítomnosti chrániacej skupiny R²⁷, bez toho, aby došlo k strate tejto chrániacej skupiny R²⁷. Chrániaca skupina R²⁶ teda nemôže byť rovnaká ako chrániaca skupina R²⁷. Odštiepovanie chrániacej skupiny R²⁶ zo zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa uskutočňuje pri podmienkach vhodných pre konkrétne použitú skupinu R²⁶. Ako príklady takýchto podmienok je možné uviesť: (a) reakciu s vodíkom a hydrogenačným činidlom, ako napríklad 10% paládiom na uhlíku, keď R²⁶ predstavuje benzyloxykarbonylskupinu, (b) hydrogenolýzu, keď R²⁶ predstavuje benzylskupinu, alebo (c) reakciu so silnou kyselinou, ako napríklad kyselinou tri fluóroctovou alebo kyselinou chlorovodíkovou, keď R²⁶ predstavuje terc.butoxykarbonylskupinu.

Pri reakcii 2 podľa schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII prevedie na príslušnú hydroxámovú kyselinu všeobecného vzorca VII, kde R⁵ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka tak, že sa, ak je to žiadúce, zlúčenina všeobecného vzorca VIII nechá reagovať s alkylhalogenidou, kde R⁵predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Potom sa odstráni -chrániaca skupina hydroxy1amínu R²⁷, hydrogenolýzou v prípade benzylovej chrániacej skupiny, alebo reakciou so silnou kyselinou, ako napríklad kyselinou tri fluóroctovou, v prípade terc.butylovej chrániacej skupiny. Alylovú chrániacu skupinu je možné odstraňovať reakciou s tributylstanníhydridom a kyselinou octovou za prítomnosti katalytického množstva chloridu bis(tri fenylfosf in)paládnatéh.ó.

Schéma 3 sa týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca' X, ktoré sú zlúčeninami všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje dusík, X predstavuje uhlíka. R², R⁷, R⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka. R³ a R⁴, brané dokopy, predstavujú karbonylskupinu. R⁵predstavuje vodík a R⁶ chýba. Pri reakcii 1 podľa schémy 3 sa arylsulfonylamín všeobecného vzorca XII, kde R²⁵ má vyššie uvedený význam, prevedie na príslušnú piperazínovú zlúčeninu všeobecného vzorca XI tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XII nechá reagovať s karbodiimidom a bázou, ako napríklad trietylaminom. Zlúčenina všeobecného vzorca XI sa ďalej nechá reagovať spôsobom popísaným vyššie a znázorneným v schéme 1 ako reakcia 3 za vzniku hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca X.

Schéma 4 sa týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca XIII. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII je možné pripravovať spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore. Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII sú zlúčeninami všeobecného vzorca I, kde X predstavuje uhlík a prerušovaná čiara medzi X a V chýba. Pri reakcii 1 podľa schémy 4 sa odstráni chrániaca skupina R²⁸ a potom sa reduktívne aminuje zlúčenina všeobecného vzorca XXII, kde Y predstavuje kyslík, síru alebo uhlík, za vzniku imínu všeobecného vzorca XXI, čo sa uskutočňuje pri podmienkach vhodných pre konkrétne použitú chrániacu skupinu R²⁸. Ako príklad je možné uviesť podmienky popísané pre odstraňovanie chrániacej skupiny R²⁶ pri reakcii 1 podľa schémy 2.

Pri reakcii 2 podľa schémy 4 sa imínová zlúčenina sa imínová zlúčenina všeobecného vzorca XXI prevedie na príslušnú piperidinovú zlúčeninu všeobecného vzorca XX tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXI nechá reagovať s nukleofilným činidlom všeobecného vzorca R²M, kde M predstavuje lítium, zvyšok halogenidu horčíka alebo halogenidu céru. Táto reakcia sa uskutočňuje v éterových rozpúšťadlách, ako napríklad dietyléteri alebo tetrahydrofuráne, pri teplote od asi -78 do asi 0 °C, prednostne pri -70 °C.

Pri reakcii 3 podľa schémy 4 sa sulfonáciou piperidlnovej zlúčeniny všeobecného vzorca XX získa príslušná arylsulfonylpiperidínová zlúčenina všeobecného vzorca XIX. Táto reakcia sa uskutočňuje tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XX nechá reagovať s aryIsulfonylhalogénidom za prítomnosti trietylamínu a aprotického rozpúšťadla, ako napríklad metylénchloridu, tetrahydrofuránu alebo dioxánu, pri teplote od asi 20 do asi 30 °C, prednostne pri teplote miestnosti.

Pri reakcii 4 podľa schémy 4 sa arylsulfonylpiperidínová zlúčenina všeobecného vzorca XIX prevedie na hydroxámovú kyselinu všeobecného vzorca XIII spôsobom popísaným vyššie pre reakciu 3 poľa schémy 1.

Schéma 5 sa týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca XIV, ktoré sú zlúčeninami všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje dusík, X predstavuje uhlík, prerušovaná čiara medzi X a Y chýba, r5 predstavuje vodík a R⁶ chýba. Pri reakcii 1 podľa schémy 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXVI, kde R²⁹ a R³¹ predstavuje každý chrániacu skupinu nezávisle zvolenú zo súboru zloženého z benzyloxykarbonylskupiny, benzylskupinu a terc.butoxykarbonylskupiny a R³⁰ predstavuje benzyloxykarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskúpinu, alylskupinu alebo prevedie na príslušnú iminovú skupinu

XXV tak, že sa z nej odstráni chrániaca skupina R²⁹ a zlúčenina všeobecného vzorca XXVI sa potom podrobí reduktívnej aminácii. Chrániaca skupina R²⁹ sa vôli tak, aby ju bolo možné selektívne odstrániť za prítomnosti chrániacej skupiny R³¹, bez toho, aby došlo k strate tejto chrániacej skupiny R³¹. Odstraňovanie chrániacej skupiny R²⁹ sa uskutočňuje pri podmienkach, ktoré sú vhodné pre skupinu R²⁹ a nebudú mať vplyv na príklady takýchto podmienok je možné uviesť: (a) reakciu s vodíkom a hydrogenačným katalyzátorom, ako napríklad 10% paládiom na uhlíku, keď R²⁹ predstavuje benzyloxykarbonylskupinu a R³¹ terc.butylskupinu, všeobecného vzorca konkrétne použitú chrániac chrániacu skupinu R³¹. Ako predstavuje predstavuje predstavuj e terc.buty1skúp i nu, alkylskupinu s 1 terc.butylskupinu, (b) zmydelnenie, keď R²⁹až 6 atómami uhlíka a R³¹ (c) hydrogenolýzu, keď R²⁹ predstavuje benzylskupinu a R³¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo terc.butylskupinu, (d) reakciu so silnou kyselinou, ako napríklad kyselinou tri f1uóroctovou alebo chlorovodíkovou, keď R²⁹ predstavuje terc.butylskupinu a R³¹predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo alylskupinu, alebo (e) reakciu s tributylstannihydridom a kyselinou octovou za prítomnosti chloridu bis(trifenylfosfín)paládnatého, ako katalyzátora, keď R²⁹ predstavuje alkylskupinu a R³¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo terc.butylskupinu. Chrániaca skupina R³° môže byť zvolená tak, aby ju bolo možné odstrániť v rovnakom reakčnom stupni ako chrániacu skupinu R²⁹.

Pri reakcii 2 podľa schémy 5 sa imInová zlúčenina všeobecného vzorca XXV prevedie na príslušnú zlúčeninu všeobecného vzorca XXIV tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXV nechá reagovať s nukleofilným činidlom všeobecného vzorca R²M, kde M predstavuje lítium alebo zvyšok halogenidu horčíka alebo halogenidu vápnika. Táto reakcia sa uskutočňuje v éterových rozpúšťadlách, ako napríklad dietyléteri alebo tetrahydrofuráne, pri teplote od asi -78 do asi O °C, prednostne pri -70 °C.

Pri reakcii 3 podľa schémy 5 sa sulfónuje piperidínová zlúčenina všeobecného vzorca XXIV za vzniku príslušnej arylsulfonylpiperidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca III. Táto reakcia sa uskutočňuje spôsobom popísaným vyššie pri reakcii 3 podľa schémy 4.

Pri reakcii 4 podľa schémy 5 sa arylsulfonylpiperidínová zlúčenina všeobecného vzorca XXIII prevedie na hydroxámovú kyselinu všeobecného vzorca XIV tak, že sa (1) zo zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII odstráni chrániaca skupina R³¹, a ak je to žiadúce, chrániaca skupina R³°, a potom sa (2) zlúčenina všeobecného vzorca XXIII nechá reagovať spôsobom popísaným vyššie v reakcii 3 podľa schémy 1. Odstraňovanie chrániacich skupín R³⁰a R³¹ zo zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII sa uskutočňuje pri podmienkach, ktoré sú vhodné pre konkrétne použité chrániace skupiny R³° a R³¹. Ako príklady takýchto podmienok je možné uviesť podmienky popísané vyššie pre odstraňovanie chrániacej skupiny R²⁵ pri reakcii 1 podľa schémy 1.

Farmaceutický vhodné soli kyslých zlúčenín podľa vynálezu sú soli utvorené s bázami, to znaiená soli s katiónmi, ako sú katióny alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, ďalej tiež soli amónia, ako napríklad amóniové, trimetylamóniové, dietylamóniové a tris<hydroxymetyl)metylamóniové soli .

Ak je súčasťou štruktúry zlúčenín podľa vynálezu tiež bázická skupina, ako napríklad pyridýlskúpina, sú tiež možné adičné soli s kyselinami, ako napríklad s minerálnymi kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfónovými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, metánsulfónovou a malé ínovou.

Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí (tieto látky sú v tomto popise súhrnne označované názvom “zlúčeniny podľa vynálezu“) inhibovať metaloproteinázy alebo produkciu faktora nekrózy nádorov (TNF) a teda účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri liečení chorôb, ktoré sú charakterizované uplatňovaním matričnej metaloproteinázy alebo produkciou faktora nekrózy nádorov, je demonštrovaná v nasledujúcich in vitro skúšobných postupoch.

Biologické skúšky

Inhibícia humánnej kolagenázy (MMP-1)

Ľudská rekombinantná kolagenáza sa aktivuje trypsínom pri pomere 10 ug trypsínu na 100 ug kolagenázy. Trypsín a kolagenáza sa inkubujú pri teplote miestnosti počas lé minút a potom sa k inkubačnej zmesi pridá päťnásobný nadbytok (50 ug/10 yg trypsínu) sójového inhibítora trypsínu.

Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s lOaíl koncentráciou a potom sa uskutoční ich riedenie podľa nasledujúcej schémy'· lOmM -> 120μΜ -> 12«M -> 1,2jjM -> 0, 12μΜ ->

Vždy 25 ul s každou koncentráciou sa potom pridá (3 replikácie) do príslušných jamiek 96-jamkovej misky microfluor. Konečná koncentrácia inhibitora po pridaní enzýmu a substrátu je znížená v pomere 1^;4. V jamkách Dl až D6 sú umiestené pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibitor) a v jamkách D7 až D12 sú umiestené slepé pokusy (žiadny enzým, Žiadny inhibítor).

Kolagenáza sa zriedi na koncentráciu 400 mg/ml a do príslušných jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 pl zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia kolagenáza pri tejto skúške je 100 ng/ml.

Substrát ( DNP-Pro-Cha-Gly-Cys( Me) -Hi s-Ala-Lys( NM A)-NHz) sa vyrobí ako 5mM zásobný roztok dl metylsulfoxidu a potom sa zriedi skúškovým pufrom na 20jiM koncentráciu. Skúška sa začne prídavkom 50 jjl substrátu do jamky misky microfluor, čím sa dosiahne ΙΟμΜ koncentrác i a.

V čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 360 nm a emisia 460 nm). Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti, pričom jej obvyklé trvanie je 3 hodiny.

Ako pre slepé pokusy, tak aj pre pokusy zahrnujúce vzorky s kolagenázou sa potom vynesie do grafu závislosť fluorescencie od času (dáta z troch replikácii sa spriemerňujú). Na stanovenie hodnOt ICso sa zvoli časový bod, ktorý poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky (obvykle okolo asi 120 minút). Hodnota v čase 0 sa používa v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín ako referenčná hodnota, ktorá sa odčíta od dát v čase 120 minút. Dáta sa vynášajú do grafu ako koncentrácia inhibitora oproti percentnému potlačeniu (podiel fluorescencie inhibitora a fluorescencie samotnej kolagenázy vynásobený číslom 100). Hodnoty IC50 sa určia z koncentrácie inhibltora, ktorá poskytuje signál predstavujúci

50% potlačenie.

Ak sú uvedené hodnoty IC$o nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v koncentráciách 0, 3μΜ, 0,03μΜ a 0,003μΜ.

Inhibícia želatinázy (MMP-2)

Inhibícia aktivity želatinázy sa uskutočňuje pri použití substrátu Dnp-Pro-Cha-<Jly-Cys( Me)-His-Ala-Lys( NMA)-NH2 (ΙΟμΜ) pri rovnakých podmienkach, ako sú popísané vyššie v súvislosti so skúškou inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1).

Želatináza (72 kD) sa aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-aminôfenylmerkur i acetát) 15 hodín pri 4 °C a potom sa zriedi na koncovú skúškovú koncentráciu 100 ng/ml. Inhibítory sa zriedia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1), takže sa dosiahnu konečné skúškové koncentrácie 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ. Každá koncentrácia sa skúša tromi aplikáciami. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 460 nm) sa odčíta v čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch počas 4 hodín.

Hodnoty IC50 sa stanovia tak, ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1). Ak sa uvádza koncentrácia IC50 nižšia ako 0,03μΜ, skúšajú sa inhibítory pri konečnej koncentrácii 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.

Inhibícia aktivity stromelyzlnu (MMP-3)

Skúška inhibície aktivity stromelyzínu predstavuje modifikovanú spektrofotometrickú skúšku, ktorú popísali Weingarten a Feder (Weingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anál. Biochem., 147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýzy tiopeptolidového substrátu IAc-Pro-Leu45

Gly-SCH[CH2CH(CH3)2ÍC0-Leu-Gly-0C2lfe] poskytuje merkaptánový fragment, ktorý je možné monitorovať v prítomnosti Ellmanovho činidla.

Ľudský rekombinantný prostromelyzín sa aktivuje trypsínom pri pomere 1 ul trypsínového zásobného roztoku s koncentráciou 10 mg/ml na 26 ug stromelyzínu. Trypsín a stromelyžín sa inkubujú pri teplote 37 °C počas 15 minút a potom sa na inkubačnú zmes pôsobí pôsobi počas 10 minút pri 37 °C 10 u1 sójového inhibítora trypsínu s koncentráciou 10 mg/ml, s cieľom eliminácie trypsínovej aktivity.

Skúšky sa uskutočňujú v celkovom objeme 250 ml skúškového pufra (200mM chlorid sodný, 50mM MES a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,0) 250 ul v 96-jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelyzín sa zriedi skúškovým pufrom na koncentráciu 25 U9/ml· Ellmanovo činidlo ( 3-karboxy-4-nitrofenyldisulfid) sa vyrobí ako IM zásobný roztok v dimetylformamide a potom sa zriedi na 5mM koncentráciu skúškovým pufrom. Do každej jamky sa takto získaný zriedený roztok pridá v množstve 50 ul> takže konečná koncentrácia je lmM.

Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa uskutoční ich sériové riedenie skúškovým pufrom tak, aby sa pri prídavku 50 ul príslušného zriedeného roztoku do vhodnej jamky dosiahla konečná koncentrácia 3uM, 0,3uM, 0,003uM a 0,0003uM. Pri všetkých podmienkach sa skúšky uskutočňujú vždy s tromi replikáciami.

Dimetylsulfoxidový zásobný roztok peptidového substrátu s koncentráciou 300mM sa skúškovým pufrom zriedi na 15mM koncentráciu. Skúška sa začne prídavkom 50 ul takto získaného zriedeného roztoku do každej jamky (dosiahnutá konečná koncentrácia substrátu je teda 3mM). Jamky so slepými pokusmi obsahujú peptidový substrát a Ellmanovo činidlo bez enzýmu. Tvorba produktu sa monitoruje pri 405 nm pri použití zariadenia Molecular Devices UVmax Plate Reader.

Hodnoty IC50 sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície kolagenázy.

Inhibícia MMP-13

Ľudský rekombinantný MMP-13 a aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) počas 1,5 hodiny pri 37 °C a potom sa zriedi skúškovým pufrom (5OmM Tris, pH 7,5, 2OOmM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20jiM chlorid zinočnatý, 0,02% povrchovo aktívna látka Brij) na koncentráciu 400 ng/ml. Do každej jamky v 96-jamkovej miske microfluor sa pridá 25 jil zriedeného enzýmu. V jamke sa enzým pri skúške ešte zriedi v pomere 1^;4 prídavkom inhibítora a substrátu, takže jeho konečná koncentrácia pri skúške je 100 mg/ml.

Vyrobia sa dimetylsulfoxidové zásobné roztoky inhibítorov s koncentráciou lOmM, ktoré sa potom zriedia skúškovým pufrom pri použitím systému riedenia inhibítora, ktorý je uvedený v skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1).

sa pridá vždy 25 ul roztoku s

Do jamiek misky microfluor každou koncentráci ou ( 3 replikácie) a 0,03«M.

Konečná koncentrácia pri skúške je 30μΜ, 3μΜ, 0,3uM

Substrát ( Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys( Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) sa spracuje tak, ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1) a do každej jamky sa pridá vždy 50 μΐ vzniknutého roztoku, čím sa dosiahne konečná skúšková koncentrácia ΙΟμΜ. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 450 nm) sa odčíta v čase 0 a potom každých 5 minút počas 1 hodiny.

Pozitívne kontrolné vzorky obsahujú enzým a substrát bez inhibítora, zatiaľ čo slepé vzorky obsahujú samotný substrát.

Hodnoty IC50 sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1). Ak sú uvedené hodnoty IC50 nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v konečných koncentráciách 0,3μΜ, 0,03μΜ, Ο,ΟΟ3μΜ a Ο,ΟΟΟ3μΜ.

Inhiblcia produkcie TNF

Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí inhibovať produkciu TNF a teda ich použiteľnosť pre liečenie chorôb, pri ktorých dochádza k produkcii TNF, je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro.

Z anti-koagulovanej ľudskej krvi sa izolujú ľudské jednojadrové bunky pri použití jednostupňového separačného postupu Ficol1-hypaque. Jednojadrové bunky sa trikrát premyjú v Hanksovom vyváženom soľnom roztoku (HBSS) s dvojmocnými katiónmi a resuspendujú na hustotu 2 x 10⁶/nl v HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené pri použití analyzátora Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.

Do 96-jamkových misiek s plochým dnom (Costar) sa umiesti vždy 180 μΐ vzniknutej suspenzie buniek. Prídavkom skúšanej zlúčeniny a LPS (konečná koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej jamke upraví na hodnotu 200 μΐ. Skúšky sa pri všetkých podmienkach uskutočňujú s tromi replikáciami. Po štvorhodinovej inkubácii pri 37 °C v inkubátore s navlhčenou atmosférou obsahujúcou oxid uhličitý sa misky vyberú a uskutoční sa centrifugácia (10 minút pri asi 250 x g). Supernatanty sa oddelia a analyzujú na TNF-ct pri použití súpravy R&D ELISA.

Môžu sa použiť rôzne konvenčné cesty podávania cicavcom, vrátanie človeka, s cieľom inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF), ako napríklad orálne, parenterálne a topické podávanie. Obvykle sa bude účinná zlúčenina podávať orálne alebo parenterálne v dávke v rozmedzí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu na deň, pričom prednostná denná dávka bude ležať približne v ·· · ·· ···· ·· • · ·· ··· ·· • · · · ··· · · • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· rozmedzí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti od stavu liečeného subjektu bude nutne dochádzať k určitým variáciám dávkovania. Vhodnú dávku pre individuálneho pacienta stanoví v každom prípade ošetrujúci lekár.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať v podobe širokej palety rôznych dávkovacích foriem, v ktorých budú terapeuticky účinné zlúčeniny podľa vynálezu prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.

Pri orálnom podávaní je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín spolu s rôznymi rozvoľňovadlami, alebo tapiokový kremičitany a ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový škrob, kyselina alginová a určité komplexné tiež granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Často sú pri tabletovaní veľmi užitočné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné zmesi podobného typu je tiež možné použiť ako náplne pre želatínové kapsúlky: ako prednostné látky je v tejto súvislosti možné uviesť tiež laktózu a vysokomolekulové polyetylénglykoly. Keď sa majú pri orálnom podávaní použiť vodné suspenzie a/alebo elixíry, mieša sa účinná prísada s rôznymi sladidlami alebo ochuťovadlami, pigmentmi alebo* farbivami a ak je to potrebné, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami, ako aj* s takými riedidlami, propylénglykol, glycerol a ich rôzne zmesi, zvieratám sú tieto látky s výhodou zahrnuté do krmív pre zvieratá alebo pitnej vody v koncentrácii 5 až 5000 ppm, prednostne 25 až 500 ppm.

ako je voda, etanol, V pri páde podávan i a

Pri parenterálhom podávaní, napr. intramuskulárnom, intraperitoneálnom, subkutánnom a intravenóznom podávaní, sa obvykle používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pritom sa môžu použiť roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podľa vynálezu buď v sezamovom alebo araäldovon oleji alebo tiež vo vodnom propylénglykole. Hodnota pH vodných roztokov by mala byť, ak je to potrebné, vhodným spôsobom nastavená a pufrovaná, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8 a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izotonizované. Takéto vodné roztoky sú vhodné pre podávanie vo forme intravenóznych injekcii. Olejové roztoky sú vhodné pre intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa vyrábajú pri sterilných podmienkach v súlade so štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade podávania zvieratám môžu byť tieto zlúčeniny podávané intramuskulárne alebo subkutánne, pričom úroveň dennej dávky leží v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodne od 0,2 do 10 mg/kg, a je možné ju podávať vo forme jedinej alebo až troch čiastkových dávok.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Tieto príklady majú výhradne ilustratlvny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady realizácie vynálezu

Príklad 1

Hydrochlorid hydroxyamidu (2R,4R)-1-(4-metoxybenzénsulfonyl)-4-(piperazin-1 -karbony1)piperidin-2-karboxylovej kyseliny (a) K miešanému chladnému (-78 °C) roztoku 1-terc.butylesteru 5-metylesteru (2R)-2-benzyloxykarbonylaminopentándiovej kyseliny (5,6 g, 15,9 mmol), pripravenej spôsobom popísaným v 3. Org. Chem., 55. 1711 až 1721 (1990) a J. Med. Chem., 39, 73 až 85 (1996) v 30 ml tetrahydrofuránu sa pridá bis(trimetylsilyl)amid lítny (40 ml, IM v tetrahydrofuráne, 39,8 mmol). Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri -45 °C, opäť sa ochladí na -78 °C a pridá sa k nej alylbromid (5,2 ml, 63,7 mmol). Po 2 hodinách sa reakčná zmes rozloží tak, že sa k nej pri -78 °C pridá IM vodný roztok chlorovodíka. Výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom. Spojené éterové extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom Llaku a surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéle použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:5, ako elučného činidla. Získa sa 1-terc.butylester 5-metylester (2R,4R)-4-alyl-2-benzyloxykarbonylaainopentándiovej kyseliny.

(b) Chladným (-78 °C) roztokom 1 - terc.butylesteru 5-metylesteru (2R,4R)-4-alyl-2-benzyloxykarbonylaminopentándiovej kyseliny (5,0 g, 12,8 mmol) v 100 ml zmesi metanolu a metylénchlor idu v pomere 10:1 a 0,73 ml kyseliny octovej sa pri miešaní nechá prebublávať ozón, dokiaľ sa nedosiahne trvalé modré zafarbenie. Cez roztok sa nechá prebublávať plynný dusík, dokiaľ modré zafarbenie nevymizne. Výsledná zmes sa zahreje na teplotu okolia a pridá sa k nej dimetylsulfid (2,8 ml, 3,83 mmol). Vzniknutá zmes sa 48 hodín mieša a zriedi metylénchloridom. Metylénchloridová zmes sa premyje 10% vodným uhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, čim sa získa 1-benzylester

2-terc.butylester 4-metylester (2R,4S)-6-metoxypiperidín-1,2,4- trikarboxylovej kyseliny vo forme číreho oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez prečistenia.

(c) Zmes 1-benzylesteru 2-terc.butylesteru 4-metylesteru (2R,4S)-6-metoxypiperidín-1,2,4-trikarboxylovej kyseliny (4,85 g, 11,9 mmol) a 10% paládia na uhlíku (500 mg) v 100 ml etanolu sa 1,5 hodiny pretrepáva pri tlaku vodíka 309,15 kPa. Reakčná zmes sa prefiltruje cez nylón a filtrát sa skoncentruje. Získa sa

2-terc.butylester 4-metylester ( 2R,4R)-piperidín-2,4-dikarboxylovej kyseliny vo forme svetložltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez prečistenia.

(d) K chladnému (0 °C) roztoku 2-terc.butylesteru 4-metylesteru (2R,4R)-piperidín-2,4-dikarboxylovej kyseliny (2,7 g, 11,1 mmol) a trietylamínu (4,6 ml, 33,3 mmol) v 30 ml metylénchloridu sa pri miešaní pridá 4-metoxybenzénsulfonylchlorid (2,3 g, 11,1 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu okolia, 4 hodiny mieša a rozloží prídavkom vodného chloridu amónneho. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného a organická zmes sa vysuší síranom sodným a prefiltruje sa. Filtrát sa skoncentruje a výsledný chromatografiou na silikagéle hexánov v pomere

2-terc.butylester

3=8, ako 4-metylester sulfony1)piperidín-2,4-dikarboxylovej kyseliny.

surový produkt sá prečistí použitím zmesi etylacetátu a elučného činidla. Získa sa (2R,4R)-1-(4-metoxybenzén(e) K chladnému 4-metylesteru -dikarboxy1ovej metylénchloridu (O °C) roztoku 2-terc.butylesteru (2R,4R)-1-(4-metoxybenzénsulfonyl)piperidln-2,4kyseliny (4,4 g, 10,6 mmol) v 30 ml sa pri miešaní prikvapká 10 ml tri fluóroctovej kyseliny. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a 8 hodín pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Získa sa 4-metylester ( 2R, 4R)-1-(4-metoxybenzénsulfonyl)piperidln-2,4-dikarboxylovej kyseliny, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez prečistenia.

(f) K miešanému roztoku 4-metylesteru (2R,4R)-1-(4-metoxybenzénsul fonyl)piperidln-2,4-dikarboxylovéj kyseliny (4,4 g,

12,3 mmol), hydrochloridu 0-benzylhydroxy1amínu (2,15 g, 13,5 mmol) a trietylamínu (5,15 ml, 36,9 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá benzotriazol-1-yloxy-tris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfát (6,0 g, 12,3 mmol). Výsledná zmes sa 24 hodín mieša a zriedi etylacetátom. Etylacetátová zmes sa premyje IM vodným chlorovodíkom, vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného. Organická zmes sa vysuší síranom hôrečnatým, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje. Surový zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéle použitím 5% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla. Získa sa metylester (2R,4R)-2-benzyloxykarbamoyl-1-(4-metoxybenzénsulfonyl)piperidin-4-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej látky.

(g) K chladnému (O °C) roztoku metylesteru (2R,4R)-2-benzy1oxykarbamoy1-1-(4-metoxybenzénsulfonyl)piperidln-4-karboxy lovej kyseliny (4,O g, 8,6 mmol) v 10 ml zmesi metanolu a vody v pomere 9=1 sa pridá monohydrát hydroxidu lítneho (1,8 g, 43 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša a pridá sa k nej živica Amberlite IR-120 (96 g). Po 15 minútach sa vzniknutá zmes prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa '(2R,4R)-2-benzy1oxykarbamoy1 -1 -(4-metoxybenzénsulfonyl)piperidíη-4-karboxy lová kyselina, ktorá sa použije v nasledujúcom stupni bez prečistenia.

(h) K miešanému roztoku (2R,4R)-2-benzyloxykarbamoyl-l-(4-metoxybenzénsulfonyl)piperidln-4-karboxylovej kyseliny (500 mg, 1,11 mmol), terc.butyloxykarbonylpiperazínu (226 mg, 1,21 mmol) a trietylamlnu (0,47 ml, 3,33 mmol) sa pri teplote okolia pridá benzotriazol-1-yloxytris(dimetylarnino)fosfóniumhexafluórfosfát (535 mg, 1,21 mmol). Výsledná zmes sa 24 hodin mieša, zriedi etylacetátom a premyje IM vodným chlorovodíkom, vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného. Organická zmes sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje. Surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéle použitím 2% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla. Získa sa terc.butylester ( 2R, 4R)-4-[2-benzyloxykarbamoy1 -1 - ( 4-metoxybenzénsulfonyl)piperi dín-4-karbonylIpiperazín-1-karboxylovéj kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky.

(i) Zmes terc.butylesteru (2R,4R)-4-[2-benzyloxykarbamoy 1 -1 - ( 4-metoxybenzénsulfonyl)piperidín-4-karbonylIpiperazín-1-karboxy lovej kyseliny (500 mg, 0,81 mmol) a 5% paládia na sírane bárnatom (250 ml) v 10 ml metanolu sa 1,5 hodiny pretrepáva pri tlaku vodíka 274,8 kPa, prefiltruje sa cez nylón a filtrát sa skoncentruje. Získa sa terc.butylester (2R,4R)-4-(2-hydroxykarbamoy 1 -1 -(4-metoxybenzénsulfonyl)piperidín-4-karbonyl]-piperazln-1-karboxylovéj kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, ktorá sa použije v nasledujúcom stupni bez prečistenia.

(j) Chladným roztokom (0 °C) terc.butylesteru (2R, 4R)-4-[2-hydroxykarbamoyl-1 -(4-metoxybenzénsulfonyl)piperidin-4-karbonyl1 ~piperazín-1-karboxylovéj kyseliny (420 mg, 0,8 mmol) sa 10 minút pri miešaní nechá prebublávať plynný chlorovodík. Po ďalších 20 minútach sa reakčná zmes skoncentruje. Získa sa hydrochlorid hydroxyamidu (2R,4R)-l-(4-metoxybenzénsulfonyl)-4-(piperazln-1-karbonyl)piperidin-2-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky. Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku, mód bázy) m/z (M+H) 427, 336; ¹H NMR (dimetylsul foxid-De, 400 MHz, ppm); 6 10,70 (bd, 1H, J 2,7 Hz),

9, 06	(bs,	2H) , 8,84 (bs, 1H) ,	7,70	(dd,	2H,	J =	8,9,	2,9	Hz),
7, 06	(dd,	2H, J = 8,9, 2,9 Hz) ,	4,42	(bs.	1H) ,	3,80	(s,	3H) .	3,80
- 3,20 (m.	6H) , 3, 04 (m, 4H) ,	2,76	(m,	1H) ,	1,79	(bd,	1H,	J =
13,5	Hz) ,	1,52 (bd, 1H, J = 12,	6 Hz) ,	1,32	(m,	1H) ,	1.14	(m.	1H)

Príklad 2

Metylester (2R, 4R)-1 - 13-(4-fluórfenoxy)propán-1-sulfonyl1-2-hydroxykarbamoylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny (a) K miešanému roztoku 2-terc.butylesteru 4-metylesteru (2R,4R)-piperidln-2,4-dikarboxylovéj kyseliny (920 mg, 3,78 mmol) a trietylamínu (1,58 ml, 11,3 mmol) v 10 ml metylénchloridu sa pod atmosférou dusíka pridá roztok 3-(4-fluórfenoxy)propán-1 -sulfonylchloridu (1,05 g, 4,16 mmol) v 2 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote okolia (22 ’C), zriedi sa 20 ml IM kyseliny chlorovodíkovej a 20 ml metylénchlor idu. Organická vrstva sa odstráni, premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtráž sa skoncentruje na 2,8 g žltého oleja. Tento zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3:2, ako elučného činidla. Získa sa 1,15 g

2-terc.butylesteru 4-metylesteru (2R,4R)-1 -[3-(4-fluórfenoxy)propán- 1 -sul fonylpiper idín-2, 4-d i karboxylové j kyseliny vo forme žltého oleja.

(b) K chladnému (0 °C) roztoku 2-terc.butylesteru 4-metylesteru ( 2R, 4R)-1 -[3-(4-fluórfenoxy)propán-1-sulfonylpiperidln-2, 4-dikarboxylovéj kyseliny (1,15 g, 2,5 mmol) v 10 ml metylénchloridu sa pri miešaní pridá 10 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakčná znes sa počas 16 hodín nechá zahriať na teplotu miestnosti (22 °C) a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 970 mg surového 4-metylesteru (2R,4R)-1 -[3-(4-fluórfenoxy)propán-1-sulfonylIpiperidin-2,4-dikarboxylovej kyseliny vo forme oranžovej pevnej látky.

(c) K miešanému roztoku 4-metylesteru (2R,4R)-1-[3-( 4-fluórfenoxy)propán-1-sulfonyl1piperidln-2,4-dikarboxylovej kyseliny (970 mg, 2,4 mmol) v 5 ml metylénchloridu sa pri teplote okolia (22 °C) pridá trietylamín (1,0 ml, 7,2 mmol) a hydrochlorid 0-benzylhydroxy1amínu (410 mg, 2,64 mmol). K výslednému roztoku sa pridá benzotr iazol -1 -yloxytr is( di metyl am i no) f osf óniumhexaf luór fosfát (1,17 g, 2,64 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pod atmosférou dusíka a zriedi sa 25 ml IM kyseliny chlorovodíkovej a 25 ml etylacetátu. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným uhličitanom sodným (1 x) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Viskózny žltý zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1^;1, ako elučného činidla. Získa sa 810 mg metylesteru (2R,4R)-2-benzyloxykarbamoyl -1 - [3- ( 4- f luórfenoxy) propán-1 -sul fonyl Ipiper idln-4-karboxylovej kyseliny vo forme číreho oleja.

(d) Zmes metylesteru (2R,4R>-2-benzyloxykarbamoyl-1-[3-(4- f luórfenoxy) propán-1 -sul fonyl 1 pi per idí η-4-karboxy 1 ove j kysel iny (800 mg, 1,57 mmol) a 200 mg 5% paládia na sírane bárnatom v 15 ml metanolu sa 2 hodiny pretrepáva v Parrovom zariadení pri tlaku vodíka 274,8 kPa a potom sa z nej filtráciou cez nylónový filter (0,45 um) odstráni katalyzátor. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 650 mg metylesteru ( 2R, 4R)-1 - [3-( 4-f luórfenoxy) propán-1-sulfonyl] -2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovej kysel iny vo forme bielej peny. MS (chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku, mód kyseliny), 417 <m-l): *Η NMR (400 MHz, CDCI3)^: 6 6,94

- 6,97 (m, 2H), 6,80 - 6,83 (m, 2H) , 4,65 (s, 1H), 4,03 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3,83 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,15 - 3,28 <·, 3Η), 2,26 (d, (m, 1H) ,

2,76 (t, 1H, J = 11,5 Hz), 2,54 (d, 1H, J = 13,5 Hz),

2H, J = 5,9 Hz), 2,02 (m, 1H, J = 13,0 Hz), 1,73 - 1,78

1,65 - 1,62 (m, 1H)

Príklad 3 < 2R, 4R) -1 - [3- ( 4-F luórfenoxy) propán-1 -sulfonyl 1 -2-hydroxykarbamoylpiperidln-4-karboxylová kyseliny

K chladnému (0 °C) roztoku metylesteru (2R,4R)-1-[3-( 4- f luórfenoxy) propán-1 -sul fonyl 1 -2-hydroxykarbamoylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny (400 mg, 0,96 mmol) v 5 ml zmesi metanolu a vody v pomere 10:1 sa pri miešaní pridá monohydrát hydroxidu lltneho (120 mg, 2,88 mmol). Po 3 hodinách pri 0 °C sa k zmesi pridá živica Amberlite (4,1 g) dopredu opláchnutá metanolom. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 370 mg (2R, 4R) -1 - C3-(4-f luórfenoxy) propán-1-sul fonyl 1-2-hydroxykarbamoylpiper i dl η-4-karboxy love j kyseliny vo forme bielej peny: MS (chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku, mód kyseliny), 403 (M-l)

Príklad 4

Metylester (2R, 4R) -1 - [4-( 4-f luórbenzyloxy)benzénsul fonyl 1-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovej kyseliny

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 2 použitím 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonylchloridu. MS: 465 (M-l)

Príklad 5 (2R, 4R) -1 - [4-(4-F luórbenzyloxy) benzénsul fonyl ]-2-hydroxykarbamoylpiperidln-4-karboxylová kyselina MS: 451 (M-l)

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 3 použitím metylesteru (2R,4R)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsu1 fony11 -2-hydroxykarbamoy1p í per1d í n-4-karboxy1ove j kyseliny, ako východiskovej látky.

Príklad 6

Izopropylester 2R,3S-11 -[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-yl)karbámovej kyseliny (a) K chladnému (0 °C) roztoku známeho (Agami, C., Hamon, L., Kadouri-Puchot, C., Le Guen, V., J. Org., Chem., 1996, 61, 5736 až 5742) metylesteru C4S-4cf,9of,9acŕ]-l-oxo-4-fenyloktahydropyrido[2, 1-c][1,4]oxazín-9-karboxylovéj kyseliny (8,28 g, 2,86 mmol) v 100 ml tetrahydrofuránu sa pri miešaní pridá 2,39 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po 5 minútach sa reakčná zmes skoncentruje do sucha. Pevný zvyšok sa suspenduje v etylacetáte. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša a odfiltruje sa z nej pevná látka, ktorá sa potom opláchne etylacetátom a vysuší. Získa sa 9,04 g bielej pevnej látky.

Dva gramy tejto pevnej látky sa rozpustia v 26 ml 6M kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutý roztok sa 6 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a neutralizuje 3M hydroxidom sodným a skoncentruje sa pri zniSenom tlaku. Pevný zvyšok sa suspenduje v chloroforme a vzniknutá suspenzia sa nechá prejsť cez nylónový filter (45 um). Filtrát sa skoncentruje a žltý olejovitý zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 2=1 s obsahom 1 % kyseliny octovej, ako elučného činidla. Získa sa 802 mg (4S-4ot, 9ef, 9aoc] -1 -oxo-4- fenyloktahydropyrido[2, 1 - c] [ 1,41 oxazln-9-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky.

(b) K miešanému roztoku [ 4S-4ot, 9of, 9ag] -1-oxo-4-fenyloktahydropyridoC2,1-c][1,4]oxaz1n-9-karboxylovej kyseliny (568 mg,

2,06 mmol) v 15 ml benzénu sa pri 22 °C pod atmosférou dusíka pridá trietylamín (0,28 ml, 2,06 mmol) a difenylfosforylazid (0,44 ml, 2,06 mmol). Reakčná zmes sa 45 minút mieša pri 22 °C a 50 minút pri teplote spätného toku a potom sa k nej pridá

2-propanol (3,2 ml, 41,2 mmol). Po ďalších 20 hodinách pri teplote spätného toku sa reakčná zmes ochladí na 22 °C a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a výsledný roztok sa premyje 5% kyselinou citrónovou, vodou, nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3:1, ako elučného činidla. Získa sa 402 mg izopropylesteru [4S-4«ŕ, 9ct, 9acf] (1-oxo-4-fenyloktahydropyrldo[2,1-cl[1,43oxazin-9-yl)karbámovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky.

(c) Zmes 1 zopropyl esteru [4S-4cf, 9cč, 9acd ( 1-oxo-4-fenyloktahydropyrido[2,1-c][1,41oxazin-9-yl)karbámovej kyseliny (900 mg, 2,71 mmol) a 20% hydroxidu paládnatého na uhlíku (920 mg) v 77 ml zmesi etanolu a vody v pomere 10:1 sa 72 hodín pretrepáva v Parrovom zariadení pri tlaku vodíka 309,15a potom sa z nej filtráciou cez nylónový filter (0,45 um) odstráni katalyzátor. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 610 mg 2R,3S-3-izopropoxykarbonylaminopiperidln-2-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. MS: 229 (M-l) (d) K miešanému roztoku 2R,3S-3-izopropoxykarbonylaminopiper idí η-2-karboxylove j kyseliny (320 mg, 1,39 mmol) v 5 ml metylénchloridu sa pridá trietylamín (0,58 ml, 4,17 mmol) a potom 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonylchlorid (460 mg, 1,53 mmol). Po 16 hodinách pri 22 °C sa reakčná zmes rozdelí medzi IM kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí a premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, čim sa získa 480 mg surovej 2R,3S-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-3-izopropoxykarbonylaminopiperidln-2-karboxylovej kyseliny vo forme svetložltej pevnej látky.

(e) K chladnému (O °C) roztoku surovej 2R,3S-1-[4-(4-fluórbenzyloxy) benzénsul fonyl ]-3-izopropoxykarbonylaminopiperidtn-2-karboxylovej kyseliny (380 mg, 0,77 mmol) v 5 ml metylénchloridu sa pri miešaní pridá trietylamín (0,32 ml, 2,31 mmol) a potom benzotr iazol - 1 -yloxytr is( dimetylamino) fosfóniumhexaf luórfosfát (510 mg, 1,15 mmol). Výsledný roztok sa 2 minúty mieša pri O °C pod atmosférou dusíka a pridá sa k nemu 0-(trimetylsilyletyl)hydroxylamínu (195 mg, 1,15 mmol). Reakčná zmes sa nechá pomaly počas 14 hodín zahriať na 22 °C a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi vodou a extrahuje trikrát zmesou etylacetátu a dietyléteru v pomere 1:1. Spojené organické extrakty a premyjú nasýteným vodným uhličitanom (2 x), vodou (2 x) a vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý zvyšok sa prečisti bleskovou chromatografiou použitím zmesi hexánov a etylacetátov v pomere 65:35, ako elučného činidla. Získa sa 300 mg izopropylesteru 2R, 3S- [l-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulufonyl1-2-(2-tr imetylsilan yletoxykarbonyl)pi peridin-3-yl]karbámovej kyseliny vo forme bielej peny. MS: 610 (M+l) (f) K chladnému (0 °C) roztoku izopropylesteru 2R,3S-[l-[4- ( 4- f luórbenzyloxy) benzénsul uf onyl 1-2-(2- tr imetylsi lanyletoxykarbonyl)piperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny (265 mg, 0,44 mmol) v 4 ml metylénchloridu sa pri miešaní pridajú 3 ml trifluóroctovej kyseliny. Výsledný bezfarebný roztok sa počas 2 hodín nechá zahriať na 23 °C, ďalších 28 hodín mieša a skoncentruje pri zníženom tlaku. Pevný/penovítý zvyšok sa suspenduje v zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1=6. Vzniknutá suspenzia sa 10 hodín mieša a potom sa filtráciou zhromaždi biela pevná látka, ktorá sa opláchne hexánmi a prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 7^:3 s obsahom 1 % kyseliny octovej, ako elučného činidla. Získa sa 130 mg izopropylesteru 2R,3S-[1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulufonyl1 -2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky/peny. MS = 510 (M+1) /

Príklad 7

Hydroxyamid 3- ( S)-4-(4' - fluórbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimetyltiomorfolfn-3-karboxylovej kyseliny (a) K miešanému roztoku známeho (PCT publikácia WO 97/20824)

- ( S) - di metyl hexyl si lyl - 2, 2-dimetyl tetrahydro-2H- 1,4-1 iazín-3-karboxylátu (1,17 g, 3,70 mmol) v 6 ml metylénchloridu sa pridá trietylamín (1,02 ml, 7,40 mmol) a potom 4' - fluórbifenylsulfonylchlorid (1,0 g, 3,70 mmol). Výsledný roztok sa 56 hodín mieša pri 23 °C. Reakčná zmes sa zriedi metylénchloridom a premyje vodou. Organická vrstva sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v metanole a metanolická zmes sa 6 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí na 23 °C a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 3=7 s obsahom 1 % kyseliny octovej, ako elučného činidla. Získa sa 3-(S)-4-(4' - fluórbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny vo forme bielej peny/pevnej látky. MS ^: 427 (M+NH4) (b) K K chladnému (0 °C) roztoku 3-(S)-4-(4' - fluórbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimetylt iomorfolin-3-karboxylovéj kyseliny (605 mg, 1,48 mmol) v 5 ml metylénchlor idu sa pri miešaní pod

J.

atmosférou dusíka pridá trietylamín (0,62 ml, 4,43 mmol). K vzniknutej zmesi sa pridá benzotriazol-1-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (980 mg, 2,22 mmol). Výsledný roztok sa 5 minút mieša a pridá sa k nemu hydrochlorid 0-(trimetylsilylety1)hydroxy1amínu (376 mg, 2,22 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstaví, reakčná zmes sa 20 hodin mieša pri 23 °C, potom zriedi vodným chloridom amónnym a extrahuje zmesou etylacetátu a dietyléteru v pomere 1=1 (3 x). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným uhličitanom sodným (2 x), vodou ( 1 x) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom .

tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa preôistí bleskovou chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 3 = 7, ako eluôného óinidla. Ziska sa 650 mg (2-trimetylsilanyl etoxy)amidu 3-(S)-4-(4‘ - fluórbi fenyl-4-sulfonyl)-2, 2-dimetyl t iomorfol i n-3-karboxylovéj kyseliny. MS = 523 (M-l) (c) Roztok (2-trimetylsilanyletoxy)amidu 3-(S)-4-( 4* - fluórbi fenyl -4-sulfonyl)-2,2-dimetylt iomorfolín-3-karboxylovej kyseliny (650 mg, 1,24 mmol) v 8 ml trifluóroctovej kyseliny sa 16 hodín mieša pri 22 °C. Výsledná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa trituruje s metylénchloridom a dietyléterom. Po odparení rozpúšťadla sa získa 550 mg zlatohnedej pevnej látky, ktorá sa suspenduje v zmesi dietyléteri a hexánov v pomere 1:1. Vzniknutá suspenzia sa 20 minút mierne mieša. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou (premytie zmesou dietyléteru a hexánov v pomere 1:1) a vysuší. Získa sa 470 mg hydroxyamidu

3-(S) -4- (4‘ - f luórbi fenyl - 4-sul fonyl) -2, 2-dimetyl t iomorfol í n-3-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. MS: 423 (M-l)

Príklad 8

Hydroxyamid 3- (S)-4-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl 1-2,2-dimetyltiomorfolin-3-karboxylovej kyseliny (a) K miešanému (0 °C) roztoku známej (Belgická patentová publikácia BE 893025) 2, 2-dimetyltiomorfolIn-3-karboxylovéj kyseliny (600 mg, 3,42 mmol) v 10 ml zmesi vody a dioxánu v pomere 1:1 sa pri miešaní pridá 6Π hydroxid sodný (1,2 ml, 7,1 mmol). K výslednému roztoku sa pridá 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsul fonylchlorid (1,08 g, 3,77 mmol). Po 30 a 60 minútach sa pridá ďalší 1 g 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonylchloridu a 1,2 ml 6M hydroxidu sodného. Vzniknutá zmes (s pH asi 12) sa zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (1 x). Éterová vrstva sa premyje IM hydroxidom sodný, spojené bázické vodné vrstvy sa okyslia použitím koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na pH 3 a kyslá zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 820 mg 3-(S)-4-[4-(4- fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-2,2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. MS: 438 (M-l) (b) K chladnému (O °C) roztoku 3-( S)-4-14-(4-fluórbenzyloxy)-benzénsulfonyl1-2,2-dimetylt iomorfolín-3-karboxylovej kyseliny (820 mg, 1,87 mmol) v 5 ml metylénchloridu sa pri miešaní pod atmosférou dusika pridá trietylamín (0,52 ml, 3,74 mmol). K vzniknutej zmesi sa pridá benzotriazol-1-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (1,24 g, 2,81 mmol). Výsledný roztok sa 5 minút mieša a pridá sa k nemu 0-(terc.butyldimetylsilyl)hydroxylamin (550 mg, 3,74 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri 23 °C, zriedi vodným chloridom amónnym a extrahuje sa etylacetátom (3 x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje, čim sa získa žltý olejovitý zvyšok, ktorý sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1=3, ako elučného činidla. Získa sa 270 mg (terc.butyldimetylsiloxy)amidu 3-(S)-4- [4- ( 4-fluórbenzyloxy)-benzénsulfonyl1-2,2-dimetyltiomorfolin-3-karboxylovej kyseliny vo forme bielej peny. MS: 569 (M+l) (c) K chladnému (0 °C) roztoku (terc.butyldimetylsiloxy)amidu 3-(S)-4-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-2,2-dimetyltiomorfoli n-3-karboxylovéj kyseliny (270 mg, 0,47 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri miešaní pridajú 2 kvapky koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po 30 minútach sa reakčná zmes zriedi 15 ml tetrahydrofuránu. Tetrahydrofuránová zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku na objem asi 5 ml a dopini sa tetrahydrofuránom na objem asi 25 ml. Vzniknutá zmes sa opäť skoncentruje na objem 5 ml. Tento postup sa dvakrát opakuje a na záver sa zmes skoncentruje do sucha. Pevný zvyšok sa suspenduje v zmesi hexánov a dietyléteru. Výsledná zmes sa 16 hodín mieša. Potom sa filtráciou zhromaždi pevná látka, ktorá sa opláchne dietyléterom a vysuší. Získa sa 180 mg hydroxyamidu 3-(S)-4-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-2,2-dimetyltiomorfolίη-3-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. MS: 453 (M-l) *H NMR (400 MHz, DMSO-dô)= 6 10,63 (s, 1H), 8,80 (bs, 1H) , 7,59 -

7,61	(m,	2H), 7,	46 - 7,50	(m, 2H) ,	7, 17 -	7,21	(m, 2H),	7,09
7, 12	(m,	2H), 5.	12 (s, 2H>	. 3,99	(s, 1H),	3,87	- 3,93	(m, 1H)
3, 69	(d.	1H, J =	12,7 Hz),	2,78 -	2,86 (m,	1H) ,	2,44 -	2,50 (m
1H) ,	1,35	(s, 3H)	, 1, 12 (s,	3H)

Preparát vny postup

4-(4-Fluórbenzyloxy)benzénsulfonylchlórid

K miešanému roztoku dihydrátu sodnej soli 4-hydroxybenzénsulfónovej kyseliny (5,13 g, 22,1 mmol) v 23 ml IM hydroxidu sodného sa pridá roztok 4-fluórbenzylbromidu (3,3 ml, 26,5 mmol) v 20 ml etanolu. Reakčná zmes sa 2 dni zahrieva k spätnému toku, potom sa ochladí na teplotu okolia (22 °C), pričom dôjde k vylúčeniu bielej zrazeniny. Vločkovitá pevná látka sa zhromaždi filtráciou, opláchne etylacetátom a dietyléterom a vysuší. Ziska sa 4,95 g sodnej soli 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfónovej sodnej soli 4-(4-fluórbenzyloxy)(13,0 g, 42,7 mmol) v 50 ml dimetylformámidu sa 8 hodín zahrieva k miernemu spätnému toku a potom skoncentruje. Žltý pevný zvyšok sa suspenduje v etylacetáte a vzniknutá suspenzia sa prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, čim sa získa 11,2 g 4-(4-fluórbenzyloxy) benzénsul fonyl chloridu vo forme svetložltej pevnej látky.

⁴H NMR (400 MHz, CDCI3) ^: 5 7,95 - 7,98 (m, 2H) , 7,38 - 7,41 (m, 2H), 7,08 - 7,12 (m, 4H) , 5,12 (s, 2H) kyseliny. Miešaný roztok benzénsulfónovej kyseliny t ienylchlóridu a 2 kvapkách

Preparatívny postup

3-(4-Fluórfenoxy)propán-1-sulfonylchlórid

K miešanému roztoku 4-fluórfenolu (5,0 g, 44,6 mmol) v 50 ml toluénu sa pri teplote okolia (22 °C) pridá hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 1,78 g, 44,6 mmol). Po 20 minútach sa k vzniknutej zmesi pomaly pridá roztok 1,3-propánsulfónu (3,9 ml, 44,6 mmol) v toluéne. Výsledná zmes sa 26 hodín mieša a potom rozloží prídavkom metanolu. Metanolická zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Špinavobiely pevný zvyšok sa suspenduje v etylacetáte, suspenzia sa prefiltruje a zhromaždená pevná látka sa vysuši. Získa sa 10,9 g sodnej soli 3-(4-fluórfenoxy)propán-1-sulfónovej kyseliny vo forme špinavobieleho prášku. Miešaný roztok sodnej soli 3-( 4-fluórfenoxy)propán-1-sulfónovej kyseliny (2,0 g, 7,8 mmol) v 10 ml t i onyl chloridu a 1 kvapke dimetylformamidu sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku, potom sa ochladí na O °C, zriedi 25 ml dietyléteru a rozloží pomalým prídavkom vody. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje 25 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú sa. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 1,75 g

3-(4-fluórfenoxy)propán-1-sulfonylchoridu vo forme žltého oleja. ‘H NMR (400 MHz, CDCI3)^: á 6,96 - 7,00 (m, 2H), 6,80 - 6,84 (m,

2H), 4,10 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,47 2,54 (m, 2H)

Preparativny postup 3

4' -Fluórbifenylsulfonylchorid

Chlórsulfónová kyselina (8,7 ml, 0,13 mol) sa prikvapká k miešanému chladnému (0 °C) roztoku 4-fluórbifenylu (10,2 g, 59 mmol). Po 30 minútach pri 0 °C sa reakčná zmes naleje na ľad.

Vylúčená biela zrazenina sa zhromaždí chloroforme. Chloroformový roztok sa roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje na bielu

4’ -fluórbifenylsulfonylchorid filtráciou a rozpusti v premyje vodou a vodným sa síranom horečnatým pevná látku. Požadovaný (4,3 g) sa oddelí od

4’-fluórbifenylsulfónovej kyseliny tak, že sa táto kyselina nechá vykryštalizovať etylacetátu zvyšná

1átka sa nechá vykryštalizovať z hexánov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I kde ( I) prerušovaná čiara predstavuje pripadnú dvojitú väzbu!

predstavuje uhlík, predstavuje uhlík, alebo dusík;

kyslík alebo síru;

kyslík, síru alebo skupinu

SO a1ebo SO2

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ predstavuje každý vodfk, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, tri fluórmetylskúpiny, halogénu, arylskúpiny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, arylaminoskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylaminoskupiny s 2 až 9 arylalkoxyskupiny s 6 až 10 6 atómami uhlíka heteroarylalkoxyskupiny s v heteroarylovej a 1 až časti, acylaminoskupiny atómami uhlíka, heteroaryltioskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroaryloxyskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, arylarylskúpiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti, cykloalkylskúpiny s 3 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, piperazinylskupiny, atómami uhlíka v arylovej a 1 až v alkoxylovej časti, až 9 atómami uhlíka 6 atómami uhlíka v alkoxylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, acyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfinylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti; alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, arylalkenylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, heteroarylalkenylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, arylalkinylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, heteroarylalkinylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralky1skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylaminoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylaminoskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroaryltioskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroaryloxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkyl (hydroxymetylén)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu R^io-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu všeobecného vzorca II n

(II) kde predstavuje číslo O až 6:

predstavuje číslo 0 alebo 1:

V predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu >NR²⁴;

Z predstavuje skupinu OR¹¹, alebo -NR²⁴R¹¹, azetidinylskupinu, pyrolidinylskupinu, piperidinylskupinu, piperaz inyl skupinu, morfol inyl skupinu, t iomorfol inylskupinu, tetrahydrochinolylalebo premostený indolinylskupinu, izoindolinylskupinu, skúp i nu, tetrahydro i žoch i no1y1skúp i nu diazabicykloalkylový kruh zvolený zo súboru zloženého zo skupín vzorca a, b, c, d a e kde r predstavuje číslo 1, 2 alebo 3:

m predstavuje číslo 1 alebo 2;

P predstavuje číslo O alebo 1; a predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu uhlíka alebo skupinu vzorca alkyl(C-O)uhlíka v alkylovej časti, alkoxy(C=0)uhllká v alkoxylovej časti, aryl(C=O)uhllka v arylovej časti, aryloxy(C=0)uhlíka v arylovej časti, arylalkyl (C=0)s 1 až 3 atómami s 1 až 6 atómami

s 1 až 6 atómami s 6 až 10 atómami s 6 až 10 atómami s 6 až 10 atómami v alkylovej čast i,

ary 1 alkoxy(C=0) - s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxy(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti:

každá heterocyklická skupina (to znamená každá cyklická skupina obsahujúca jeden alebo viac heteroatómov obsiahnutá v substituente Z) je poprípade substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acyloxyskúpiny s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovéj a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylt ioalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, aryltioskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioalkylskúpiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny vzorca R¹²R¹³N, R¹²R¹³NS0₂, R¹²R¹³NC0, R¹²R¹³NC0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, R¹⁴S0z, R¹⁴S0zNH, R¹⁵C0NR¹², R¹⁶0(C=0), R¹⁶0(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R¹⁰ predstavuje acylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovéj časti, arylpiperazinylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkylΡiperazinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylpiperazinylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylpiperazinylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylskupinu, tiomorfolinylskupinu, pyrolidinylskupinu, piperidýlskupinu, alkylpiperidýlskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperidylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v heteroarylpiperidylskupinu s 2 až v heteroarylovej časti, alkylpiperidylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylpiperidýlalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylpiperidylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlika v heteroarylovej a 1 až 6 čast i, uhlíka arylovej 9 atómami atómami uhlíka v alkylovej časti alebo acylpiperidýlskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti;

R¹¹ Predstavuje vodík, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylheteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, 5-indanylskupinu alebo skupinu vzorca CHR¹⁷0(C=0)R¹⁸ alebo CH2<C=0)NR¹⁹R²°;

R¹² a R¹³ predstavuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo R¹² a R¹³, brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť azetidinylový, pyrolidinylový, piperidylový, morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh:

R¹⁴ predstavuje tri fluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R¹⁵ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka.

arylalkylarylalkoxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a alkoxylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu 's 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R¹⁶ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, ary 1 a 1-ky 1 skúp inu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl]piperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-1- C4-(1H-tetrazol-5-y1metoxy)benzénsulfonylIpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-1-14-( 2-chlórtiazol-5-ylmetoxy)benzénsul fonyl1-3-hydroxy-3-metylpiperidin-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-3-metyl-1-[4-(tiazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonylIpiperidln-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-3-hydroxy-3-mety1-1-14-(pyridin-4-y1metoxy)benzénsulfonyl3piperidin-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-1-14-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl3-3-hydroxy-3-metylpiperidín-2-karboxy1ove j kyse1 i ny, hydroxyamidu (2R, 3S)-1-(4-12-( 4-fluórfenyl)etoxy]benzénsulfonyl)-3-hydroxy-3-metylpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-3-metyl-1 - 14-(2-pyridin-4-yletoxy)benzénsulfonyl3piperidíη-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-1-14-(benzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl3 -3-hydroxy-3-metylpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamiďu (2R, 3S)-3-hydroxy-3-metyl-l-[4-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl3 piperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-3-hydroxy-3-metyl-1-14-(1H-tetrazol-5-y1metoxy)benzénsulfonylIpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R,4S)-1-(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-4-butylaminomety 1 - 4- hydroxypiper idl n- 2- karboxy love j kyseliny.

hydroxyamidu (2R, 4S)-4-butylaminomety1-1-14-(4-fluórbenzyloxy)94 benzénsulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R)-1 -[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl·] -4-oxopiperidin-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R,4R)-1-<4-benzyloxybenzénsulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylovej kyseliny, a

hydroxyamidu (2R, 4R)-1 -[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1 -4>

-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-4-metylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 5S)-1-[4- ( 4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-5-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 5S)-1-(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-5-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 5R)-1-(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-5-hydroxypiperidln-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 5R)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-5-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-1-(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-3-hydroxypiperidíη-2-karboxylovej kyseliny,

J

V hydroxyamidu (2R, 4S)-1- ( 4-benzyloxybenzénsulfonyl)-4-hydroxyB piperidin-2-karboxylovej kyseliny a hydroxyamidu (2R,4S)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-4-hydroxypiperidin-2-karboxylovéj kyseliny.

2. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa všeobecného vzorca I

Q kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojitú väzbu:

X predstavuje uhlík, kyslík alebo sirui

Y predstavuje uhlík, kyslík, síru alebo skupinu SO alebo SO2 alebo dusík:

R¹, R², R³, R⁴, R5, R6, R7, _RS _{a R}9 vodík, popr í páde nezávisle s 1 až alkylskupinu subst i tuovanú predstavuje každý s 1 až 6 atómami uhlíka jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z alkyltioskupiny 6 atómami uhlika, alkoxyskupiny s 1 až č atómami uhlika, tr i f luórmetylskupiny, halogénu, aryl skúp iny s č až 10 atómami uhlíka, heteroarylskúpiny s 2 až 9 atómami uhlíka, arylaiinoskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylaninoskupiny's 2 až 9 atómami uhlíka, heteroaryltioskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroaryloxyskupiny s 2 až 9 atómami aryl aryl skúp iny s 6 až 10 atómami z arylových častí, cykloalkylskúpiny uhlíka, hydroxyskupiny.

uhlíka, uhlíka v každej s 3 až 6 atómami Piperaziny1skúpiny, arylalkoxyskupiny s 6 až ÍO atómami uhlíka v arylovej a 1 až atómami uhlíka v heteroarylalkoxyskupiny s 2 v heteroarylovej a 1 až 6 časti, acylaminoskupiny s acyltioskupiny s 1 až 6 atómami alkoxylovej časti, až 9 atómami uhlíka atómami uhlíka v alkoxylovej 1 až 6 atómami uhlíka, uhlíka, acyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskúpiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfinylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylskúpiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, arylalkenylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, heteroarylalkenylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, arylalkinylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, heteroarylalkinylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylaminoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylaminoskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroaryltioskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroaryl77 oxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkyl(hydroxymetylén)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidýlskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, acyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu R¹⁰-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu všeobecného vzorca II (II) kde n predstavuje číslo 0 až 6;

y predstavuje číslo 0 alebo 1;

H predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu >NR²⁴;

Z predstavuje skupinu OR¹¹, alebo -NR²⁴R⁴¹, azetidinyΙέ kúpinu, pyrolidinylskupinu, piperidinylskupinu, piperazinylskupinu, morfolinylskupinu, tiomorfolinylskupinu, indolinylskupinu, izoindolinylskupinu, tetrahydrochinolylskupinu, tetrahydroizochinolylskupinu alebo premostený diazabicykloalkylový kruh zvolený zo súboru zloženého zo skupín vzorca a, b, c, d a e kde r predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;

m predstavuje číslo 1 alebo 2;

P predstavuje číslo 0 alebo 1; a predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu uhlíka alebo skupinu vzorca alkyl(C=0)uhlíka v alkylovej časti, alkoxy(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryl(C=O)uhlíka v arylovej časti, aryloxyíC=0)-

s 1 až 3 s 1 až 6 s 1 až 6 s 6 až 10 s 6 až 10 s 6 až 10 v alkylové

arylalkoxyíC=0)- s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlika v alkoxylovej časti alebo alkoxy(C=0)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;

každá heterocyklická skupina (to znamená každá cyklická skupina obsahujúca jeden alebo viac heteroatómov obsiahnutá v substituente Z) je poprípade substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlika, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlika, aryl skúp iny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroaryl skúp iny s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskúpiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acy loxya lky lskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aryltioskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny vzorca R¹²R¹³N, R12R13NSO2, R12R13NC0, R¹²R¹³NCO-alky1 s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, R¹⁴S02, R¹⁴S0₂NH, R¹⁵C0NR¹², R¹⁶0<C=0),

R¹⁶0( C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R¹⁰ predstavuje acylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti, arylpiperazinylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkylPiperazinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylpiperazinylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylpiperazinylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylskupinu, tiomorfolinylskupinu, pyrolidinylskupinu, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperidylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperidylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroary love j časti, alkylpiper idylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylpiperidýl alkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylpiperidylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti;

R¹¹ predstavuje vodík, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylheteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, 5-indanylskupinu alebo skupinu vzorca CHR¹⁷0(C=0)R¹⁸ alebo CH2<C=0)NR¹⁹R²°;

R¹² a R¹³ predstavuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo R¹² a R¹³, brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť azetidinylový, pyrolidinylový, piperidylový, morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh;

R¹⁴ predstavuje tri fluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 iatómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R¹⁵ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylarylalkoxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a alkoxylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti:

R¹⁶ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
3. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje kyslík, uhlík, síru, SO alebo SO2; a ich farmaceutický vhodné soli.
4. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje arylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových Časti, arylalkoxyheteroarylalkoxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylových častí, arylalkoxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo arylalkoxyälkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorých je každá terminálna arylskupina poprípade substituovaná fluórom; a ich farmaceutický vhodné soli.
5. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde R², R³, R⁶, R⁷ a R⁹ predstavujú atómy vodíka; a ich farmaceutický vhodné soli.

5-indanylskupinu, skupinu -[CH(R¹⁷)0-(C=0)R¹⁸,

-CH2ÍC=0)-NR¹⁹R²° alebo R²¹0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti:

R¹⁷ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka:

R^1S predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka:

R¹⁹ a R²° predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo môžu byt* brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku azetidinylového, pyrolidinylového, piperidylového, morfolinylového alebo tiomorfolinylového kruhu:

R²¹ predstavuje skupinu vzorca IfeNÍCHR²²)(C=0)-;

R²² predstavuje bočný reťazec odvodený od prírodnej D- alebo L-aminokyseliny:

R²³ predstavuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej Časti alebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka:

R²⁴

R¹ a

R¹ a pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: alebo

R², alebo R³ a R⁴, alebo R⁵ a R⁶, brané dokopy, môžu tvoriť karbonylskupinu: alebo

R², alebo R³ a R⁴, alebo R⁵ a R⁶, alebo R⁷ a R⁸, brané dokopy, môžu tvoriť cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, oxacyklohexylový, tiocyklohexylový, indanylový alebo tetralinylový kruh alebo skupinu všeobecného vzorca

N'

I

R predstavuje alkylskupinu s až atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyarylskupinu so z arylových častí, uhlíka v každej z so 6 až 10 atómami až 10 atómami uhlíka v každej arylarylskupinu so 6 až 10 atómami arylových častí, arylarylalkylskupinu uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlika, alky1arylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkoxylovej a 6 až 10 atómami arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka uhlíka v arylovej časti, atómami uhlíka v každej v heteroaryalovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylheteroarylskupinu s a 2 až 9 atómami a1koxyheteroary1skúp i nu v alkoxylovej a 2 až až 6 atómami uhlíka v alkylovej uhlíka v heteroarylovej časti, s 1 až 6 atómami uhlíka 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkoxyheteroary1skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, aryloxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a1ky1aryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v' každej z arylových častí, a1koxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až č atómami uhlíka v alkoxylovej, 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v alkoxyaryloxyheteroary1skupinu s 1 alkoxylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, poprípade substituovanú fluórom, chlórom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlika, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlika;

arylovej časti alebo až 6 atómami uhlíka v pričom, ak y predstavuje číslo nula, Q je odlišný od arylarylskúpiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylalkoxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo aryl a 1 koxyheteroary1skúpiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, a ktorákoľvek zo skupín R¹ až R⁹predstavuje skupinu všeobecného vzorca II, potom Z, ak je definovaný ako substituovaná azetidinylskupina, pyrolidinylskupina, morfolinylskupina, tiomorfolinylskupina, indolinylskupina, izoindolinylskupina, tetrahydrochinolylskupina, tetrahydroizochinolylskupina, piperazínylskupina, acyl piperazinylskupina s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti, alkylpiperazinylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperazinylskupina s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinylskupina s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti alebo premostený diazabicykloalkýlový kruh, musí byť substituovaný;

pričom, ak y predstavuje číslo nula a Q je odlišný od arylarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylalkoxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo arylalkoxyheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, potom aspoň jeden zo zvyškov R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mus í byť de f i novaný ako skúp i na všeobecného vzorca II;

pričom, ak Q predstavuje arylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylalkoxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo arylalkoxyheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, potom R¹ až R⁹ môžu byť odlišné od skupiny všeobecného vzorca II, ale ak R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ predstavuje každý atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, buď X alebo Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu SO, -SOz- alebo dusík, alebo prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu;

pričom, R⁷ je odlišný od vodíka, len ak R⁸ je odlišný od vodíka;

pr i Čom, R⁶ je odlišný od vod í ka, len ak R5 je odlišný od vodíka: pr i čom, R³ je odlišný od vod ika, len ak R⁴ je odlišný od vodíka; pričom, R² je odlišný od vodíka, len ak R¹ je odlišný od vodíka;

pričom, ak R¹, R² a R⁹ sú substituenty obsahujúce heteroatóm, nemôže byť tento heteroatóm priamo viazaný k polohe 2 alebo 6 kruhu:

pr i čom, ak X predstavuje dusík, R⁴ chýba; pr i čom, ak X predstavuje kyslík, síru, SO, SO2 alebo dusik a ak jedna alebo viacero zo skupín R¹, R², R⁵ a R⁶ predstavuje

substituent obsahujúci heteroatóm, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohe 4 alebo 6:

pričom, ak Y predstavuje kyslík, síru, SO, SO2 alebo dusík a ak jedna alebo viacero zo skupín R³, R⁴, R⁷ a R⁸ predstavuje nezávisle substituent obsahujúci heteroatóm, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohe 3 alebo 5:

pričom, ak X predstavuje kyslík, síru, SO alebo SO2, potom R³ a R⁴ chýba;

pričom, ak y predstavuje číslo la W predstavuje skupinu NR²⁴alebo kyslík, potom Z nemôže predstavovať hydroxyskupinu:

pričom, ak Y predstavuje kyslík, siru, SO alebo SO2, potom R⁵ a R⁶ chýba:

pričom, ak Y predstavuje dusík, potom R⁶ chýba:

pričom, ak prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom R⁴a R⁶ chýba:

pričom, ak R³ a R⁵ predstavujú nezávisle substituent obsahujúci heteroatóm a ak prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohám X a Y;

pričom, ak jeden zo zvyškov X a Y predstavuje kyslík, síru, SO, SO2 alebo dusík, potom druhý predstavuje uhlík; a pričom, ak X alebo Y predstavujú heteroatóm, potom prerušovaná čiara nepredstavuje dvojitú väzbu;

a ich farmaceutický vhodné soli.

5-indanylskupinu, skupinu -ECH(R¹⁷)0-(C=0)R¹⁸,

-CH2<C=0)-NR¹⁹R²° alebo R²¹0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R¹⁷ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhllka;

R¹⁸ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka;

R¹⁹ a R²° predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo môžu byť brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku azetidinylového, pyrolidinylového, piperidyIového, morfolinylového alebo tiomorfolinylového kruhu;

R²¹ predstavuje skupinu vzorca HaNÍCHR²²)(C=0)-;

R²² predstavuje bočný reťazec odvodený od prírodnej D- alebo L-aminokyseliny;

R²³ predstavuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskúpinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R²⁴ pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: alebo

R* a R², alebo R³ a R⁴, alebo R⁵ a R⁶, brané dokopy, môžu tvoriť karbonylskupinu; alebo

R¹ a R², alebo R³ a R⁴, alebo R⁵ a R⁶, alebo R⁷ a R⁸, brané dokopy, môžu tvoriť cykloalkyl skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, oxacyklohexylový, tiocyklohexylový, indanylový alebo tetralinylový kruh alebo skupinu všeobecného vzorca

NI

R predstavuje alkylskupinu s až atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyarylskupinu so z arylových častí, uhlíka v každej z so 6 až 10 atómami až 10 atómami uhlíka v každej arylarylskupinu so 6 až 10 atómami arylových častí, arylarylalkylskupinu uhlíka v každej z arylových časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, alkylarylskupinu s 1 až č atómami v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej uhlíka časti, alkoxyarylskupinu s 1 v alkoxylovej a 6 až 10 atómami arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 až 6 atómami uhlíka uhlíka v arylovej časti, atómami uhlíka v každej z arylových časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej alkylheteroarylskupinu s a 2 až 9 atómami a1koxyheteroarylskúpi nu v alkoxylovej a 2 až časti, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlika v heteroaryalovej a 6 až 10 atómami uhlika v arylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v·' alkylovej uhlíka v heteroarylovej časti, s 1 až 6 atómami uhlíka 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroary1ových častí, aryloxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, a1koxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej, 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v alkoxýaryloxyheteroarylskupinu s 1 arylovej časti alebo až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, poprípade substituovanú fluórom, chlórom, brómom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlika, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo períluóralkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlika:

pričom, ak Q je odlišný od arylarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti, arylalkoxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlika v každej z arylových časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo arylalkoxyheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlika v alkoxylovej a 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, potom R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ musia byť definovaný ako skupina všeobecného vzorca II;

pričom, ak y predstavuje číslo nula, Q je odlišný od arylarylskúpiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti, arylalkoxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo arylalkoxyheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlika v arylovej, až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, a ktorákoľvek zo skupín R¹ až R⁹predstavuje skupinu všeobecného vzorca II, potom Z musí byť definovaný ako substituovaná azetidinylskupina, pyrolidinylskupina, morfolinylskupina, tiomorfolinylskupina, indolinylskupina, izoindolinylskupina, Letrahydrochinolylskupina, tetrahydroizochinolylskupina, piperazinylskupina, acylpiperazinylskupina s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti, alkylpiperazinylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperazinylskupina s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinylskupina s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti alebo premostený diazabicykloalkylový kruh;

pričom, ak Q predstavuje arylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti, arylalkoxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo arylalkoxyheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, potom R¹ až R⁹ môžu byť odlišné od skupiny všeobecného vzorca II, ale ak R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ predstavuje každý atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, buď X alebo Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu SO, -SO2- alebo dusík, alebo prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu;

pričom, ak R¹, R², R⁵ a R⁶ predstavuje substituent obsahujúci heteroatóm, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohe 2 alebo 6 kruhu:

pričom, ak X predstavuje dusík. R⁴ chýba:

pričom, ak X predstavuje kyslík, síru, SO, SO2 alebo dusík a ak jedna alebo viacero zo skupín R¹, R², R⁵ a R⁶ predstavuje substituent obsahujúci heteroatóm, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohe 4 alebo 6;

pričom, ak Y predstavuje kyslík, síru, SO, SO2 alebo dusík a ak jedna alebo viacero zo skupín R³, R⁴, R⁷ a R⁸ predstavuje nezávisle substituent obsahujúci heteroatóm, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohe 3 alebo 5:

pričom, ak X predstavuje kyslík, síru, SO alebo SO2, potom R³ a R⁴ chýba;

pričom, ak y predstavuje číslo 1 a W predstavuje skupinu NR²⁴alebo kyslík, potom Z nemôže predstavovať hydroxyskupinu:

pričom, ak Y predstavuje kyslík, siru, SO alebo SO2, potom R⁵ a R⁶ chýba;

pričom, ak Y predstavuje dusík, potom R⁸ chýba:

pričom, ak prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom R⁴a R⁶ chýba:

pričom, ak R³ a R⁵ predstavujú nezávisle substituent obsahujúci heteroatóm a ak prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohám X a Y:

pričom, ak jeden zo zvyškov X a Y predstavuje kyslík, siru, SO, SO2 alebo dusík, potom druhý predstavuje uhlík: a pričom, ak X alebo Y predstavujú heteroatóm, potom prerušovaná čiara nepredstavuje dvojitú väzbu:

a ich farmaceutický vhodné soli.
6. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje uhlík a Q predstavuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka arylalkoxyarylskupinu s 6 až 10 atómami arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo arylalkoxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; a ich farmaceutický vhodné soli.

atómami 'uhlíka v v arylovej časti, uhlika v každej z
7. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu SO alebo SO2; a ich farmaceutický vhodné soli.
8. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu SO alebo SOz*' a ich farmaceutický vhodné soli.
9. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R⁷ až R⁹je odlišný od vodíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
10. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R⁷ až R⁹ je odlišný od vodika; a ich farmaceutický vhodné soli.
11. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 7 všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R⁷ až R⁹ je odlišný od vodíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
12. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R⁷ až R⁹ je odlišný od vodíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
13. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R⁷ až R⁹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
14. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R⁷ až R⁹predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
15. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R⁷ až R⁹predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: a ich farmaceutický vhodné soli.
16. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R⁷ až R⁹predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.

J.
17. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R⁷ až R⁹ predstavuje metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
18. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R⁷ až R⁹ predstavuje metylskupinu; a ich farmaceuticky vhodné soli.
19. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R⁷ až R⁹predstavuje metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
20. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R⁷ až R⁹predstavuje metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
21. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde R⁷ a R⁸, brané dokopy, tvoria karbonylskupinu a R⁹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
22. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, kde R⁷ a R⁸, brané dokopy, tvoria karbonylskupinu a R⁹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
23. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde R⁷ a R⁸, brané dokopy, tvoria karbonylskupinu a R⁹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: a ich farmaceutický vhodné soli.
24. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde R⁷ a R⁸, brané dokopy, tvoria karbonylskupinu a R⁹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceuticky vhodné soli.
25. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R⁷ a R⁸ predstavuje každý metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
26. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, kde R⁷ a R⁸ predstavuje každý mety1skupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
27. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde R⁷ a R⁸ predstavuje každý metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
28. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde R⁷ a R⁸ predstavuje každý metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
29. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde R⁷ a R⁸, brané dokopy, tvoria cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
30. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde R⁷ a R⁸, brané dokopy, tvoria cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
31. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 6 všeobecného vzorca I, kde R⁷ a R⁸, brané dokopy, tvoria cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
32. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 8 všeobecného vzorca I, kde R⁷ a R⁸, brané dokopy, tvoria cykloalkyl skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
33. Zlúčeniny podľa nároku 1 zvolené zo súboru zloženého z ( 2R, 4R) -1-(4-( 4- f luórbenzyloxy) benzénsul fonyl ] -2-hydroxykarbamoylpiperidín-4-karboxylovéj kyseliny, metylesteru (2R,4R)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsul fonyl ] -2-hydroxykarbamoy1piperidín-4-karboxylovéj kyseliny, ( 2R, 4R) - 1 - [3- ( 4- f luórfenoxy) propán-1 -sul fonyl ] -2-hydroxykarbamoylpiperidln-4-karboxylovej kyseliny, metylesteru (2R, 4R)-1-(3-(4-fluórfenoxy)propán-1-sulfonyl1-2-hydroxykarbamoyIpiperidín-4-karboxylovej kyseliny, izopropylesteru (2R,3S)-(1-14-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1 -2-hydroxykarbamoyIpiperidin-3-yl)karbámovej kyseliny hydroxyamidu 3-(S)-4-(4’- fluórbi fenyl-4-sulfonyl)-2, 2-dimetyl t iomorfolíη-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu 3-(S)-4-(4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl ]-2,2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny a hydrochloridu hydroxyamidu ( 2R, 4R)-1-( 4-metoxybenzénsulfonyl)-4-(piperazín-1-karbonyl)piperidín-2-karboxylovej kyseliny.
34. Deriváty ary1su1fonylhydroxámovej 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje hydroxyskupinu; a ich farmaceutický vhodné kyseliny podľa nároku uhlík a R³ predstavuje sol i .
35. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje uhlík a R⁴ predstavuje hydroxyskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
36. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje uhlík a R⁵ predstavuje hydroxyskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
37. Deriváty ary1su1fonylhydroxámovej 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje hydroxyskupinu; a ich farmaceutický vhodné
38. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej 36 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje hydroxyskupinu; a ich farmaceutický vhodné kyseliny podľa nároku uhlík a R⁶ predstavuje sol i .

kyseliny podľa nároku uhlík a R⁸ predstavuje sol i .
39. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny zvolené zo súboru zloženého z hydroxyamidu (2R,3S)-1 -[4-<2-chlórtiazol-5-y1metoxy)benzénsul fonyl 1-3-hydroxypiperidin-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-3-hydroxy-1 -[4-(t iazol-5-y1metoxy)benzénsul fonylIpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-3-hydroxy-1 -[4-(pyridin-4-ylmetoxy)benzénsul fonyllpiperidin-2-ylkarboxylovej kyseliny, hydroxyamidu ( 2R, 3S)-1 -[4- ( 4-f1uórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-3-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)- 1 - í4-12-(4-fluórfenyl)etoxy]benzénsulfonyl)-3-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-1 -[4-(2-pyridin-4-yletoxy) benzénsulfonylIpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R.3S)-1-[4-(benzotiazol-2-y1metoxy)benzénsul fonyl ]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-3-hydroxy-1 -[4-(5-tri fluórmetylbenzotiazol 93
40. Farmaceutický prostriedok a) na liečenie stavu zvoleného ···· ·· ···· ·· • · · · · • · ··· · · • · · · · · • · · · 9 ·· ··· ·· epidermolysis nesteroi dným i zo súboru zloženého z arthritis, rakoviny, ulcerácie tkanív, degenerácie makuly, restenózy, periodontálnej choroby, bullosa, scleritis, v kombinácii so štandardnými protizápalovými liečivami a analgetikami a v kombinácii s cytotoxickými protirakovinovými činidlami a iných chorôb charakterizovaných aktivitou matričnej metaloproteinázy, AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb zahrnujúcich produkciu faktora nekrózy nádorov (TNF) alebo b) na inhibíciu matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, vyznačuj úc i sa t ý m, že obsahuje derivát arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pre takúto liečbu alebo inhibíciu a farmaceutický vhodný nosič.
41. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie na inhibíciu (a) matričných metaloproteináz alebo (b) produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka.
42. Použitie derivátov arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí na výrobu liečiva na liečenie stavov zvolených zo súboru zloženého z arthritis, rakoviny, ulcerácie tkanív, degenerácie makuly, restenózy, periodontálnej choroby, bullosa, scleritis, v kombinácii so štandardnými protizápalovými liečivami a analgetikami a v epidermolysis nestero i dným i kombinácii s cytotoxickými protirakovinovými činidlami a iných chorôb charakterizovaných aktivitou AIDS, sepsy, septického šoku a produkciu faktora nekrózy nádorov človeka.

matričnej metaloproteinázy,

1ných chorôb zahrnuj úc i ch (TNF) u cicavcov, vrátane