SK10822001A3 - Liek na liečenie vysokého krvného tlaku - Google Patents
Liek na liečenie vysokého krvného tlaku Download PDFInfo
- Publication number
- SK10822001A3 SK10822001A3 SK1082-2001A SK10822001A SK10822001A3 SK 10822001 A3 SK10822001 A3 SK 10822001A3 SK 10822001 A SK10822001 A SK 10822001A SK 10822001 A3 SK10822001 A3 SK 10822001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- blood pressure
- group
- alkyl
- high blood
- phenyl
- Prior art date
Links
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 dioxolanylmethyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 3
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 abstract 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 23
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 3
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CN1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 230000002236 anti-hypertrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxamide Chemical group NC(=O)C1CCCC1 XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXPAKWKQVYDPKG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-1-benzazepin-2-yl)acetic acid Chemical class N1C(CC(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=C21 KXPAKWKQVYDPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- SYAKTDIEAPMBAL-UHFFFAOYSA-N aminorex Chemical compound O1C(N)=NCC1C1=CC=CC=C1 SYAKTDIEAPMBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002544 aminorex Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000007959 normoxia Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka použitia derivátov benzazepín-N-kyseliny octovej, ktoré obsahujú v α-polohe k dusíkovému atómu oxoskupinu a v polohe 3 sú substituované 1(karboxyalkyl)-cyklopentylkarbonylamínovým zbytkom a ich solí a biolabilných esterov na liečenie vysokého krvného tlaku, najmä určitých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, u väčších cicavcov a najmä u ľudí a na výrobu liekov vhodných na túto liečbu. Príčina liečeného krvného tlaku môže mať pritom rôzny pôvod. Najmä sa vynález týka liečby takých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, ktoré sa môžu vyskytovať v dôsledku rôznych nekardiálnych chorôb.
Doterajší stav techniky
Deriváty benzazepín-kyseliny N-octovej, ktoré obsahujú v α-polohe k dusíkovému atómu oxoskupinu a v polohe 3 sú substituované l-(karboxyalkyl)cyklopentylkarbonylamínovým zbytkom a ich soli a biolabilné estery patria pod ochranný rozsah derivátov benzazepínu, benzoxazepínu a benzotiazepínu-N-kyseliny octovej popísaných v nemeckej patentovej prihláške DE 195 10 566, ktoré v α-polohe k dusíku obsahujú oxoskupinu a v polohe 3 sú substituované l-(karboxyalkyl)cyklopentylkarbonylamínovým zbytkom a majú NEPinhibičné účinky. V rámci tohto vynálezu môžu tu byť použité zlúčeniny benzazepínu-Nkyseliny octovej vyrábané postupmi popísanými v DE 195 10 566.
Základom vynálezu je vyvinúť nové farmaceutické prípravky na liečbu vysokého krvného tlaku, najmä na liečbu určitých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku. Prednostne sa týka táto úloha vynálezu vývoja nových farmaceutických prípravkov na liečbu takých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, ktoré sa môžu vyskytovať v dôsledku rôznych nekardiálnych chorôb.
Podstata vynálezu
Podľa vynálezu sa teraz zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
R1 môže byť substituovaný za skupinu fenyl-nižší alkyl, ktorá eventuálne môže byť substituovaná nižším alkylom, nižšou alkoxyskupinou alebo halogénom, alebo stojí namiesto skupiny naftyl-nižší alkyl,
R2 znamená vodík alebo skupinu tvoriacu biolabilný ester a
R3 znamená vodík alebo skupinu tvoriacu biolabilný ester a fyziologicky kompatibilné soli kyselín vzorca I sa použijú na výrobu farmaceutických prípravkov na liečbu vysokého krvného tlaku, najmä na liečbu určitých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku u väčších cicavcov a ľudí.
Pokiaľ v zlúčeninách vzorca I dané substituenty znamenajú alebo obsahujú nižší alkylalebo alkoxyskupiny, môžu byť v priamom reťazci alebo rozvetvené a obsahovať najmä 1 až 4, prednostne 1 až 2 uhlíkové atómy a predstavovať prednostne metyl- alebo metoxyskupinu. Ak substituenty obsahujú halogén, prichádzajú do úvahy najmä fluór, chlór alebo bróm, prednostne fluór alebo chlór.
V zbytku R1 môže nižší alkylénový reťazec obsahovať 1 až 4, prednostne 1 až 2 uhlíkové atómy. Najmä R1 predstavuje eventuálne substituovanú fenetylovú skupinu, ktorá môže byť eventuálne substituovaná jeden alebo viackrát halogénom, nižšou alkoxyskupinou alebo nižšou alkylskupinou alebo príslušnou naftyletylskupinou.
Zlúčeniny vzorca I predstavujú pripadne esterifíkované deriváty dikarbónových kyselín. Podľa normy aplikácie sú uprednostňované biolabilné monoestery, najmä zlúčeniny, kde R2 znamená skupinu tvoriacu biolabilný ester a R3 vodík, alebo dikarbónové kyseliny, pričom tieto posledné zlúčeniny sú vhodné najmä pre aplikáciu in vivo.
Ako skupiny R2 a R3, tvoriace biolabilné estery, sa hodia nižšie alkylskupiny, eventuálne vo fenylovom kruhu fenyl- alebo fenyl-nižšie alkylskupiny substituované nižšou alkylskupinou alebo cez jeden z dvoch susediacich uhlíkových atómov viazaný nižší alkylénový reťazec fenyl- alebo fenyl-nižšou alkylskupinou, v dioxolánovom kruhu, pripadne nižšou alkylskupinou substituovanou dioxolanylmetylskupinou alebo eventuálne na oxymetylskupine nižším alkylom substituovanú C2-C6-alkanoyloxymetylskupinou. Pokiaľ skupina R2 alebo R3 tvoriaca biolabilný ester znamená nižší alkyl, môže tento prednostne predstavovať nerozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4, prednostne 2 uhlíkovými atómami. Ak
I skupina tvoriaca biolabilný ester predstavuje eventuálne substituovanú fenyl-nižšiu alkylskupinu, môže jej alkylénový reťazec obsahovať 1 až 3, prednostne 1 uhlíkový atóm. Ak je fenylový kruh substituovaný nižším alkylénovým reťazcom, môže tento obsahovať 3 až 4, najmä 3 uhlíkové atómy. Ako substituenty R2 a/alebo R3, obsahujúce fenylskupinu, sa hodia najmä fenyl, benzyl alebo indanyl. Pokiaľ R2 a/alebo R3 znázorňujú eventuálne substituovanú alkanoyloxymetylskupinu, môže ich alkanoyloxyskupina obsahovať 2 až 6, prednostne 3 až 5 uhlíkových atómov a je prednostne rozvetvená a môže napríklad predstavovať pivaloyloxymetylový zbytok (= terc-butylkarbonyloxymetylový zbytok).
Ako fyziologicky kompatibilné soli dikarbónových kyselín alebo monoesterov vzorca I prichádzajú do úvahy ich alkalické soli, soli alkalických zemín alebo amónne soli, napr. soli sodíka alebo draslíka alebo soli s fyziologicky kompatibilnými, farmakologicky neutrálnymi organickými amínami, ako sú napr. dietylamín alebo terc-butylamín.
Zlúčeniny vzorca I obsahujú dva chirálne uhlíkové atómy, totiž uhlíkový atóm nesúci v polohe 3 kruhu postranný amidový reťazec a zbytok R1 nesúci uhlíkový atóm bočného amidického reťazca. Tieto zlúčeniny tak môžu existovať v niekoľkých opticky aktívnych stereoizomérnych formách alebo ako racemát. Podľa predloženého vynálezu môžu byť používané ako racemické zmesi, tak izomericky čisté zlúčeniny vzorca I.
Prekvapivo bolo teraz zistené, že podľa vynálezu použitá skupina zlúčenín vzorca I, najmä tiež so zreteľom na určité sekundárne formy vysokého krvného tlaku, má zmenšujúci účinok na krvný tlak človeka a väčších cicavcov. Zlúčeniny vzorca I a ich fyziologicky kompatibilné soli daných kyselín a ich biolabilné estery sa tiež hodia na liečbu vysokého krvného tlaku, najmä na liečbu určitých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, pričom liečený vysoký krvný tlak môže byť najrôznejšieho pôvodu. Zlúčeniny vzorca I, vrátane ich solí príslušných kyselín a ich biolabilné estery sa pri tom hodia prednostne na liečbu takých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, ktoré sa môžu vyskytovať v dôsledku rôznych nekardiálnych chorôb.
Pod vysokým krvným tlakom (hypertóniou) sa myslí zvýšenie krvného tlaku nad danú normu, ktoiý sa predovšetkým vyskytuje ako arteriálna hypertónia. S ohľadom na príčinu
I vzniku vysokého krvného tlaku sa rozlišujú dve zásadné formy, základný alebo primárny vysoký krvný tlak na jednej strane a formy sekundárneho vysokého krvného tlaku na strane druhej. Základný vysoký krvný tlak je spravidla podmienený zvýšeným odporom prúdenia v dôsledku spočiatku len funkčného, neskoršie organického zúženia arteriálnej krvnej dráhy. Sekundárny, alebo tiež symptomatický vysoký krvný tlak je naproti tomu viazaný na určitý orgán, to znamená, ochorením príslušného orgánu uvoľnený vysoký krvný tlak, ktorý sa môže zdať, okrem iného, napr. ako endokrinná, renálna, pulmonálna alebo kardiovaskulárna hypertónia. Tieto ochorenia zodpovedné za vysoký krvný tlak môžu byť mnohostranného pôvodu, napr. chronicky obštruktívne pľúcne ochorenie, ochorenie dýchacích ciest, alebo chronická astma. Tak prebieha normálny krvný obeh v pľúcach u dospelého človeka pri nízkom tlaku a malom odpore. Trvajúca chronická hypoxia, ktorá sa môže vyskytovať napr. pri chronicky obštrukčných ochoreniach dýchacích ciest, však vedie k pulmonátenj arteriálnej hypertenzii a kremodelingu (prestavbe) pľúcnych tepničiek (zosilnenému rastu cievnych svalových buniek) a pravej komory (zosilnenému rastu srdcových svalových buniek).
Zvlášť výhodne sa dajú použiť zlúčeniny vzorca I, vrátane ich solí príslušných kyselín a ich biolabilných esterov pri liečbe pľúcneho vysokého krvného tlaku, najmä nekardiálneho pôvodu. Pľúcny vysoký krvný tlak môže pri tom existovať ako primárna forma (neznámej príčiny), alebo ako sekundárny pľúcny vysoký krvný tlak a môže byť liečený zlúčeninami vzorca I a ich fyziologicky kompatibilnými soľami daných kyselín a ich biolabilnými estermi.
Pod (sekundárnym) pľúcnym vysokým krvným tlakom (vysokým tlakom v malom obehu) sa rozumie konštantné zvýšenie stredného tlaku v pľúcnom tepnovom systéme na hodnoty > 22 mg Hg v pokoji. Toto zvýšenie stredného tlaku sa môže napr. vyskytovať v dôsledku srdcovo podmieneného vzdutia v malom obehu (napr. mitralvícia, nedostatočnosť ľavej časti srdca), skrčovatenie ciev pred kapilárnou oblasťou (napr. v dôsledku hypoxie pri pobyte vo vysokej nadmorskej výške, obštrukčné rozdutie pľúc, po operáciách zmenšujúcich pľúca), sekundárnych úbytkoch ciev (pri pľúcnej fibróze, deštruktívnom rozdutí pľúc), prekrvení, to znamená, hypercirkuláciou v pľúcnom obehu s nasledujúcim ochorením zužujúcim cievy (napr. pri srdcovej chybe s veľkým pravoľavým skratom (Shunt)), recidivujúcimi pľúcnymi embóliami, ako vedľajší účinok pri prijímaní určitých látok znižujúcich chuť k jedlu (napr. Aminorexu), alebo taktiež v dôsledku primárnych zúžení pľúcnych ciev (= idiopatický = primárny cievny pľúcny vysoký tlak).
I
Pri liečbe vysokého krvného tlaku podľa vynálezu môžu byť zlúčeniny vzorca I a ich fyziologicky kompatibilné soli daných kyselín a ich biolabilných esterov v bežných farmaceutických prípravkoch podávané orálne, intravenózne alebo tiež transdermálne.
Tak môžu byť zlúčeniny vzorca I a ich fyziologicky kompatibilné soli daných kyselín a ich biolabilné estery obsiahnuté v účinnom, krvný tlak znižujúcom množstve spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi v pevných alebo v kvapalných farmaceutických prípravkoch. Ako príklady pevných preparátov sú uvedené orálne aplikovateľné preparáty ako tablety, dražé, kapsuly, prášky alebo granuláty, alebo tiež čipky alebo náplaste (transdermálne terapeutické systémy). Tieto pevné preparáty môžu obsahovať farmaceutický obvyklé anorganické a/alebo organické nosiče, ako napr. mliečny cukor, talok alebo škrob popri farmaceutický obvyklých pomocných prostriedkoch, napr. antiadhéznych prostriedkov alebo látok na bobtnanie tabliet. Kvapalné preparáty, ako roztoky, suspenzie alebo emulzie účinných látok, môžu obsahovať obvyklé riediace roztoky ako vodu, oleje a/alebo suspenzné prostriedky, ako polyetylénglykoly a pod. Ďalej môžu byť pridávané ďalšie pomocné látky, ako napr. konzervačné prostriedky, látky korigujúce nepríjemné pachy apod.
t
Účinné látky môžu byť miešané a formulované známym spôsobom s farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi. Na výrobu pevných foriem liečiv môžu byť napríklad účinné látky obvyklým spôsobom miešané a zamokra alebo zasucha granulované s pomocnými látkami a/alebo nosičmi. Granulát alebo prášok môžu byť plnené priamo do kapsulí alebo bežným spôsobom zlisované do tabletových jadier. Tie môžu byť, ak je to potrebné, plnené do dražé známym spôsobom. Kvapalné prípravky môžu byť získavané rozpustením alebo dispergáciou účinných látok vo vhodnom kvapalnom nosiči vo forme roztokov alebo suspenzií.
Znižujúci účinok použitých zlúčenín vzorca I na krvný tlak, podľa vynálezu, môže byť dokazovaný farmakologickými skúškami in vivo na chronicky hypoxických krysách meraním účinku danej látky vo vzťahu k vhodným farmakologickým indikátorom, napr. meraním pľúcneho tepnového tlaku a hmotnosti pravej komory, ako aj skúmaním pľúcneho cievneho remodelingu u hypoxických krýs.
Popis testovacích spôsobov a výsledky
Ako testovacia látka bola ako zástupca podľa vynálezu použitá látka vzorca I (3S,2R')-3-[l(2'-(karboxy-4'-fenyl-butyl)-cyklopentán-l-karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-lbenzazepín-1 -kyselina octová. Podávaná dávka látky bola 40 mg/kg za deň (dostatočné, aby bola potlačená tlaková spätná väzba na veľký endotelín).
Ako pokusné zvieratá boli používané Sprague-Dawleyove krysy (260 až310g;n = 6ažl0 v pokusnej skupine). Na vytvorenie pľúcneho vysokého krvného tlaku boli zvieratá vystavené v tlakovej komore akútnym hypoxickým podmienkam. Kontrolná skupina bola udržovaná pre porovnanie v normálnom vzduchu a ďalšia skupina v hypoxických podmienkach.
Testy boli uskutočňované nasledovne:
Pokusné zvieratá boli ošetrované aktívnou látkou alebo príslušným nosičom pomocou osmotických miničerpadiel. Osmotické miničerpadlá boli implantované zvieratám intraperitoneálne predtým, než boli zvieratá neskôr umiestnené na 2 týždne do tlakovej komory. Tam boli zvieratá udržované pri normálnom tlaku buď za hypoxických podmienok (10 % O2) alebo v normálnom vzduchu. Po 2 týždňoch boli zvieratá pripravené na hemodynamické vyšetrenie a boli uskutočnené dané merania.
Hemodynamické vyšetrenie
Zvieratá boli umŕtvené (narkotizované), a potom bola zavedená dopredu pripravená kanyla obvyklým spôsobom cez pravú krčnú žilu, predsieň a srdcovú komoru do pľúcnej tepny. Do ľavej krčnej žily bol zavedený kateter, aby sa účinné látky mohli podávať intravenózne. Ľavá krčná tepna na meranie krvného tlaku taktiež obsahovala kanylu. Po prebudení zvierat bol zaznamenaný pľúcny tepnový tlak (PAP = pulmonary artery pressure). Potom boli krysy zase v príslušnej minikomore vystavené 10 minút hypoxickým podmienkam (10 % O2), bolo zmerané zvýšenie pľúcneho tepnového tlaku a takisto zaznamenané. Účinky testovacej látky na PAP pri normoxických a hypoxických podmienkach sú zobrazené v tab. 1 a porovnané s kontrolnými pokusmi. Uvedené údaje sú strednými hodnotami ± štandardné odchýlky ,a boli štatisticky vyhodnotené pomocou ANOVA.
Meranie antihypertrofného účinku
Po ukončení hemodynamických vyšetrení boli zvieratá zabité a srdcia vypreparované. Boli určené hmotnosti pravej a ľavej srdcovej komory a dané do súvislosti s telesnou hmotnosťou. Účinky testovacej látky na hmotnosť srdca za normoxických a hypoxických podmienok sú zobrazené v tab. 1 a porovnané s kontrolnými pokusmi. Uvedené údaje sú strednými hodnotami ± štandardné odchýlky a boli štatisticky vyhodnotené pomocou ANOVA.
Výskum účinku na remodeling (prestavbu) pľúcnych tepien
Po usmrtení krýs boli okrem sŕdc izolované taktiež pľúca. Tie boli skúmané histologický, to znamená, že miera distálnej muskularizácie pľúcnych ciev bola určovaná po zafarbení podľa van Giesona mikroskopicky pri 400-násobnom zväčšení. Účinky testovacej látky na remodeling pľúcnych tepien (t.j. na muskularizáciu distálnych pľúcnych ciev) počas 2týždňovej hypoxie sú zobrazené v tab. 2 a porovnané s hypoxickými pokusmi. Uvedené údaje sú strednými hodnotami ± štandardné odchýlky a boli Štatisticky vyhodnotené pomocou ANOVA.
Výsledky:
U popísaného testovacieho spôsobu viedlo ošetrenie testovacou látkou u hypoxických zvierat k štatisticky významnému zníženiu pľúcneho tepnového tlaku (PAP), porovnávaného s hypoxickými kontrolnými zvieratmi (tab. 1). Pritom normálny tlak nebol ovplyvnený, to znamená, že neboli zistené žiadne hypotenzívne vlastnosti. To je zvlášť výhodné, pretože u normálnych, tlakovo citlivých osôb s pľúcnym vysokým krvným tlakom nehrozí žiadny pokles krvného tlaku pod normálne hodnoty.
Tabuľka 1:
Účinky použitej látky podľa vynálezu (40 mg/kg/deft počas 14 dní) na pľúcny tepnový tlak a hmotnosť pravej a ľavej časti srdca u krýs pri 14-dňových normoxických a hypoxických podmienkach.
| normoxia | hypoxia | |||
| parameter | kontrola n = 9 | testovacia látka n = 8 | kontrola n=10 | testovacia látka n = 9 |
| PAP (mm Hg) | 19,9 ±2 | 22,2 ± 1 | 42,9 ± 1,6’ | 33,2 ± 1,2** |
| RtHWt (mg) | 178 ± 10 | 171 ± 10 | 269 ± 4,5’ | 242 ±6,4’* |
| Rt/LtHWt (mg/mg) | 0,25 ± 0,01 | 0,25 ±0,01 | 0,45 ±0,01’ | 0,40 ±0,02'* |
| RtHWt/BW (mg/g) | 0,54 ± 0,02 | 0,56 ± 0,03 | 0,94 ± 0,02’ | 0,87 ±0,03'* |
V tabuľke znamenajú:
‘významný rozdiel v porovnaní s normoxickými kontrolnými skúškami (p < 0,05) # významný rozdiel v porovnaní s hypoxickými kontrolnými skúškami (p < 0,05)
PAP = pľúcny tepnový tlak
RtHWt = hmotnosť pravej srdcovej komory (mg); Rt/LtHWt = pomer hmotnosti pravej k ľavej srdcovej komore; RtHWt/BW = pomer hmotnosti pravej srdcovej komory k telesnej hmotnosti.
Zníženie pľúcneho tepnového tlaku testovacou látkou viedlo k štatisticky významnej redukcii hmotnosti pravej časti srdca krýs (antihypertrofný účinok) v porovnaní s hypoxickými kontrolnými pokusmi (tab. 1). Bola zaznamenaná tiež tendencia k redukcii hmotnostných pomerov hmotnosti ľavej Časti srdca k hmotnosti pravej časti srdca a hmotnosti pravej časti srdca k telesnej hmotnosti (tab. 1).
Ďalej redukovala testovacia látka štatisticky významnú muskularizáciu distálnych pľúcnych ciev krýs (tab. 2). Tento zmenšený pulmonálne-arteriálny remodeling je takisto dôsledkom štatisticky významnej redukcie pľúcneho vysokého krvného tlaku.
Tabuľka 2:
Účinky látky použitej podľa vynálezu (40 mg/kg/deň počas 14 dní) na muskularizáciu distálnych pľúcnych ciev krýs počas 14-dftovej hypoxie v porovnaní s hypoxickými kontrolnými skúškami
| parameter | 14-dňová hypoxia | |
| kontrola n = 6 | testovacia látka n = 6 | |
| muskularizované (%) | 76 ±4 | 52 ±5’ |
| čiastočne muskularizované (%) | 23 ±4 | 39 ±4’ |
| nemuskularizované (%) | 1± 1 | 9±3 |
významný rozdiel v porovnaní s hypoxickými kontrolnými skúškami (p < 0,05)
Na základe vyššie popísaného účinku sú zlúčeniny vzorca I a ich soli a biolabilné estery vhodné ako lieky pre väčších cicavcov a človeka na liečenie vysokého krvného tlaku, najmä na liečenie určitých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku. Podľa vynálezu použité zlúčeniny sa pri tom hodia najmä na liečbu takých foriem sekundárneho krvného tlaku, ktoré sa môžu vyskytovať v dôsledku rôznych nekardiálnych chorôb, ako prednostne napr. na liečbu nekardiálne podmieneného pľúcneho vysokého krvného tlaku. Podľa vynálezu použité látky tak poskytujú prednostné začatie liečby a/alebo prevencie, najmä hypoxiou podmieneného vysokého krvného tlaku a jeho komplikáciou, avšak bez zmenšenia normálneho krvného tlaku.
Tu sú dikarbónové kyseliny vzorca 1 a ich soli vhodne použité v parenterálnych, najmä in vivo aplikovateľných liekových formách a mono- alebo diesteroch vzorca I vhodne v orálne aplikovateľných liekových formách. Použité dávky môžu byť rôzne a môžu sa meniť prirodzene podľa druhu liečeného stavu, použitej látky a formy aplikácie. Napr. parenterálna formulácia obsahuje všeobecne menej účinnej látky než orálne preparáty. Všeobecne sa však hodí pre aplikácie u väčších cicavcov, najmä človeka, liekové formy s obsahom účinnej látky od 1 do 200 mg v jednotlivej dávke. Zlúčeniny vzorca I, vrátane ich solí príslušných kyselín a ich biolabilných esterov môžu byť pritom podávané vo farmaceutických prípravkoch ako na okamžité, tak neskoršie kontrolované a/alebo riadené uvoľňovanie účinnej látky.
Príklady uskutočnenia wnálezu
Nasledujúce príklady majú vynález bližšie vysvetliť, avšak jeho rozsah žiadnym spôsobom neobmedzujú.
Nasledujúce príklady 1 a 2 popisujú podľa vynálezu pripravené farmaceutické prípravky obsahujúce účinnú látku I, rovnako ako výrobu takýchto farmaceutických prípravkov. Podľa vynálezu použité zlúčeniny vzorca I môžu byť pritom vyrobené spôsobmi popísanými v už uvedenej patentovej prihláške DE 195 10 566. Príklad 3 uvádza uprednostnené zlúčeniny použiteľné podľa vynálezu.
Príklad 1:
Tablety obsahujúce (3S,2R')-3-{ l-[2'-(etoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-lkarbonylamino} -2,3,4,5-tetrabydro-2-oxo-1 H-1 -benzazepín-1 -kyselinu octovú
Vyrobili sa tablety nasledujúceho zloženia v tablete:
(3S,2R')-3-{l-[2'-(etoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-1 H-1 -benzazepín-1 -kyselina octová 20 mg kukuričný Škrob 60 mg mliečny cukor 135 mg želatína (ako 10% roztok) 6 mg
Účinná látka, kukuričný škrob a mliečny cukor boli zahustené 10% roztokom želatíny. Pasta bola rozmrvená a vznikajúci granulát bol daný na vhodný plech a sušený pri 45 °C. Usušený granulát bol v miešačke zmiešaný s ďalšími nasledujúcimi pomocnými látkami:
talok 5 mg stearán horečnatý 5 mg kukuričný škrob 9 mg
Potom boli vylisované tablety o hmotnosti 240 mg.
Príklad 2:
Injekčný roztok obsahujúci (3S,2R')-3-[l-(2'-karboxy-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-lkarbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepín-l-kyselinu octovú.
Injekčný roztok nasledujúceho zloženia sa vyrobil do 5 ml:
(3S,2R')-3-[l-(2'-karboxy-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro2-oxo-1 H-1 -benzazepín-1 -kyselina octová 10 mg
Na2HPO4.7 H20 43,24 mg
NaH2PO4.2 H20 7,72 mg
NaCl 30,0 mg vyčistená voda 4948,0 mg
Pevné látky boli rozpustené vo vode, roztok bol sterilizovaný a po častiach vžy po 5 ml plnený do ampúl.
Príklad 3:
Uprednotftované zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu na výrobu liekov na liečbu vysokého krvného tlaku, najmä na liečenie sekundárnych foriem vysokého krvného tlaku, ako sú napr. pulmonálny vysoký krvný tlak, sú napr. (vrátane solí príslušných kyselín):
3- {1 -[2 '-(etoxykarbonyl)-4 '-fenylbutyl]-cyklopentán-l -karbonylamino}-2,3,4,5- tetrahydro2-oxo-1 H-benzazepín-terc-butylester kyseliny-1 -octovej.
(3S,2'R)-3-{l-[2'-(etoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-IH-l-benzazepín-terc-butylester 1-kyseliny octovej.
(3S,2'R)-3-{l-[2'-(etoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-1 H-1 -benzazepín-1 -kyselina octová.
(3S-2 'R)-3- {1 -[2 '-(karboxy-4 '-fenylbutyl]-cyklopentán-l -karbonylamino} -2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-lH-l -benzazepín-l-kyselina octová.
3-(1 -[2 '-(terc-butoxykarbonyl)-4 '-fenylbutylj-cyklopentán-1 -karbonylamino) -2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-1 H-1 -benzazepín-terc-butylester 1 -kyseliny octovej.
3-[l-(2'-(karboxy-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo1 H- 1-benzazepín-l -kyselina octová.
3-{l-[2'-(tert-butoxykarbonyl)-4 '-fenylbutyl]cyklopentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-1 H-1 -benzazepín-benzylester 1 -kyseliny octovej.
3-[l-(2'-(karboxy)-4'-fenylbutyl]cyklopentán-l-karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo1H-1-benzazepín-benzylester 1-kyseliny octovej.
3-{l-[2'-(terc-butylkarbonyloxymetoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-lkarbonylamino) -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 H-1 -benzazepín-benzylester 1 -kyseliny octovej
3-(1-(2 ’-(pi valoyloxymetoxykarbonyl)-4 '-fenylbutylj-cyklopentán-1 -karbonylamino} 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepín-l-kyselinaoctová.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKYPoužitie zlúčenín všeobecného vzorca I kdeR1 predstavuje skupinu fenyl-(Cl- až C4-alkyl) skupinu, ktorá môže byť eventuálne substituovaná vo fenylovom kruhu Cl- až C4-alkylom, Cl- až C4-alkoxyskupinou alebo halogénom, alebo predstavuje naftyl-(Cl- až C4-alkyl)skupinu,R2 znamená vodík alebo skupinu tvoriacu biolabilný ester aR3 znamená vodík alebo nejakú skupinu tvoriacu biolabilný ester, a fyziologicky kompatibilné soli daných kyselín vzorca I na výrobu farmaceutických prípravkov na liečbu sekundárnych foriem vysokého krvného tlaku, najmä takých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, ktoré sú podmienené nekardiálnymi ochoreniami u väčších cicavcov a ľudí.
- 2. Použitie zlúčenín podľa nároku 1, v y z načujúce sa tým, že sekundárnymi, nekardiálnymi ochoreniami podmienený vysoký krvný tlak, je pľúcny vysoký krvný tlak.
- 3. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 alebo 2,vyz načujúce sa tým, že R2 a/alebo R3 znamenajú skupinu tvoriacu biolabilný ester.
- 4. Použitie zlúčenín podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, vyz načujúce sa t ý m, ž e skupinu tvoriacu biolabilný ester predstavuje Cl- až C4-alkylskupina, eventuálne vo fenylovom kruhu Cl- až C4-alkylskupina alebo prostredníctvom na 2 susedné uhlíkové atómy viazaným Cl- až C4-alkylénový reťazec substituovaná fenylskupina alebo fenylskupina (Cl- až C4-alkyl)skupina, najmä fenyl-, benzyl- alebo indanylskupina, vdioxolánovom kruhu eventuálne substituovaná (Cl- až C4-aIkyl) dioxolanylmetylskupina, najmä (2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metylskupinou, alebo predstavuje C2-C6-alkanoyloxymetylskupinu, prípadne substituovanú na oxymetylskupine Cl - až C4-alkylskupinu.
- 5. Použitie zlúčenín podľa jedného z predchádzajúcich nárokov vyznačujúce sa tým, ž e R2 znamená skupinu tvoriacu biolabilný ester a R3 je vodík.
- 6. Použitie zlúčenín podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že sú použité (3 S,2 ’R)-3- {1 -[2 '-(etoxykarbonyl)-4 '-fenylbutylj-pentán-1 -karbonylamino} -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepínkyselina 1-octová alebo jej fyziologicky kompatibilné soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19906310A DE19906310A1 (de) | 1999-02-16 | 1999-02-16 | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
| PCT/EP2000/001068 WO2000048601A1 (de) | 1999-02-16 | 2000-02-10 | Arzneimittel zur behandlung von bluthochdruck |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10822001A3 true SK10822001A3 (sk) | 2002-03-05 |
| SK287254B6 SK287254B6 (sk) | 2010-04-07 |
Family
ID=7897580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1082-2001A SK287254B6 (sk) | 1999-02-16 | 2000-02-10 | Použitie derivátov benzazepín-N-kyseliny octovej na výrobu farmaceutických prípravkov na liečbu vysokého krvného tlaku |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6482820B2 (sk) |
| EP (1) | EP1154777B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002537258A (sk) |
| KR (2) | KR100797665B1 (sk) |
| CN (1) | CN1198619C (sk) |
| AR (1) | AR036864A1 (sk) |
| AT (1) | ATE295174T1 (sk) |
| AU (1) | AU773240C (sk) |
| BR (1) | BR0008260A (sk) |
| CA (1) | CA2362273C (sk) |
| CZ (1) | CZ301499B6 (sk) |
| DE (2) | DE19906310A1 (sk) |
| DZ (1) | DZ3014A1 (sk) |
| ES (1) | ES2238268T3 (sk) |
| HK (1) | HK1042247B (sk) |
| HU (1) | HUP0105491A3 (sk) |
| IL (1) | IL144622A (sk) |
| NO (1) | NO329588B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ514058A (sk) |
| PL (1) | PL195283B1 (sk) |
| PT (1) | PT1154777E (sk) |
| RU (1) | RU2270679C2 (sk) |
| SK (1) | SK287254B6 (sk) |
| TR (1) | TR200102386T2 (sk) |
| TW (1) | TWI221770B (sk) |
| UA (1) | UA63032C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000048601A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200105828B (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19932555A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
| CN1250717C (zh) * | 1999-11-19 | 2006-04-12 | 索尔瓦药物有限公司 | 金属蛋白酶家族中的人酶 |
| EP1195166B1 (en) * | 2000-10-04 | 2007-07-25 | Astellas Pharma Inc. | Use of a vasopressin antagonist such as conivaptan in the manufacture of a medicament for treating pulmonary hypertension |
| CA2447598A1 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Use of compounds with combined nep/mp-inhibitory activity in the preparation of medicaments |
| ES2338538T3 (es) * | 2001-09-10 | 2010-05-10 | Tibotec Pharmaceuticals | Metodo para la preparacion de hexahidrofuro(2,3-b)furan-3-ol. |
| CN100591689C (zh) | 2002-01-16 | 2010-02-24 | 索尔瓦药物有限公司 | 苯并氮杂环庚三烯化合物的固体盐及其在制备药物化合物中的应用 |
| AR038681A1 (es) * | 2002-02-14 | 2005-01-26 | Solvay Pharm Bv | Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua |
| WO2004062692A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Formulation of poorly water-soluble active substances |
| SA04250283B1 (ar) * | 2003-09-26 | 2008-05-26 | سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش | مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid |
| US7262184B2 (en) | 2003-09-26 | 2007-08-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7427611B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-09-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7452875B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-11-18 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE602004010172T2 (de) | 2003-11-18 | 2008-09-11 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von nierenfunktionsstörungen |
| US20050267124A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors |
| US20050267072A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction |
| US20050288272A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists |
| RU2410118C2 (ru) | 2004-12-15 | 2011-01-27 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ НЭП (НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ), ИНГИБИТОРЫ ЭНДОГЕННОЙ ПРОДУЦИРУЮЩЕЙ ЭНДОТЕЛИН СИСТЕМЫ И ИНГИБИТОРЫ ГМГ (ГИДРОКСИМЕТИЛГЛУТАРИЛ)СоА РЕДУКТАЗЫ |
| US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
| US20070292503A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Gorissen Henricus R | Oral pharmaceutical composition of poorly water-soluble active substance |
| US20070299054A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Rajesh Jain | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active agent |
| BRPI0906606A2 (pt) * | 2008-01-31 | 2015-07-14 | Univ Vanderbilt | Tratamento terapêutico para condições do pulmão. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| CA1337400C (en) * | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
| US5087702A (en) * | 1991-01-30 | 1992-02-11 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for producing an antihypertensive product |
| US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19638020A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Solvay Pharm Gmbh | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel |
-
1999
- 1999-02-16 DE DE19906310A patent/DE19906310A1/de not_active Ceased
-
2000
- 2000-01-20 AR ARP000100257A patent/AR036864A1/es unknown
- 2000-01-21 TW TW089101041A patent/TWI221770B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 KR KR1020077001387A patent/KR100797665B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 PL PL00350167A patent/PL195283B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 NZ NZ514058A patent/NZ514058A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 RU RU2001124604/15A patent/RU2270679C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 CA CA2362273A patent/CA2362273C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 TR TR2001/02386T patent/TR200102386T2/xx unknown
- 2000-02-10 EP EP00903681A patent/EP1154777B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 BR BR0008260-0A patent/BR0008260A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-10 PT PT00903681T patent/PT1154777E/pt unknown
- 2000-02-10 JP JP2000599393A patent/JP2002537258A/ja active Pending
- 2000-02-10 ES ES00903681T patent/ES2238268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 DE DE50010284T patent/DE50010284D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 AT AT00903681T patent/ATE295174T1/de active
- 2000-02-10 SK SK1082-2001A patent/SK287254B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 CZ CZ20012672A patent/CZ301499B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 HU HU0105491A patent/HUP0105491A3/hu unknown
- 2000-02-10 HK HK02104121.2A patent/HK1042247B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 AU AU25476/00A patent/AU773240C/en not_active Ceased
- 2000-02-10 WO PCT/EP2000/001068 patent/WO2000048601A1/de not_active Ceased
- 2000-02-10 CN CNB008038236A patent/CN1198619C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 KR KR1020017009705A patent/KR20010101922A/ko not_active Ceased
- 2000-02-13 DZ DZ000029A patent/DZ3014A1/xx active
- 2000-10-02 UA UA2001096336A patent/UA63032C2/uk unknown
-
2001
- 2001-07-16 ZA ZA200105828A patent/ZA200105828B/en unknown
- 2001-07-30 IL IL144622A patent/IL144622A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 NO NO20013958A patent/NO329588B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 US US09/930,186 patent/US6482820B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK10822001A3 (sk) | Liek na liečenie vysokého krvného tlaku | |
| US5393772A (en) | Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation | |
| HU199302B (en) | Process for producing synergic pharmaceutical compositions having hypotensive activity | |
| JP2002537258A5 (sk) | ||
| EP0425956A2 (en) | ACE inhibitors for use for stabilizing or causing regression of atherosclerosis in coronary arteries | |
| JP4542777B2 (ja) | 肺高血圧症を予防または治療するのに用いられる医薬の製造のためのイルベサルタンの使用 | |
| EP1687006B1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of renal dysfunction | |
| KR100260479B1 (ko) | 혈압강하용 복합제제 | |
| MXPA01008164A (en) | Medicament for treating hypertension | |
| US3821381A (en) | Method of treatment | |
| US4734405A (en) | Combination product | |
| JPS6317044B2 (sk) | ||
| JP2000297038A (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120210 |