SK10742001A3 - Peptidylové heterocyklické ketóny použiteľné ako inhibítory tryptázy - Google Patents

Description

Peptidylové heterocyklické ketóny použiteľné ako inhibítory tryptázy

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka mnohých zlúčenín, ktorými sú peptidylové heterocyklické ketóny ako protizápalové bunečné serinproteázové inhibítory, a ich kompozícií a spôsobov prevencie a liečenia imuno-sprostredkovaných zápalových ochorení, kožnej hyperpigmentácie, a ochorení spojených s trypsínom. Konkrétnejšie, tieto zlúčeniny sú potentné a selektívne inhibítory tryptázy, a teda sú účinné pri prevencii a liečení zápalových ochorení spojených s dýchacím traktom, ako je astma a alergická rinitída, rovnako ako ďaľších zápalových ochorení spojených s imunitou, ako je reumatická artritída, konjunktivitída, psoriáza, zápalové črevné ochorenie, a rôzne vaskulárne a dermatologické stavy.

Doterajší stav techniky kľúčovou celulárnou zložkou aktivované, vylučujú rad vrátane histamínu, derivátov

Mastocyty (žírne bunky) sú zápalovej odozvy, a pokiaľ sú protizápalových mediátorov, kyseliny arachidonovej, a niektorých serinproteáz. Medzi týmito serinproteázami žírnych buniek je jedinečná karboxypeptidáza, chymáza a tryptáza (Walls a kol., Eur. J. Pharmacol. 1997, 392, 306-311). S výnimkou neutrofilného laktoferínu a snáď vylučovacieho leukocyt proteinázy inhibítoru, nie je tryptáza obecne ovplyvňovaná endogénnymi inhibítormi serinproteázy, ako je c/L^makroglobín, inhibítor -proteinázy, aprotinín a antitrombín. Je známe, že in vitro aktivita tryptázy môže byť regulovaná rozštiepením aktívneho tetrameru tryptázy na neaktívne monoméry prostredníctvom odstránenia heparínu.

Tryptáza je vylučovaná výlučne žírnymi bunkami a zahrnuje do 25 % celkového proteínu z žírnej bunky (Schwartz a kol., J. Clin. Invest. 1989, 84, 1188-1195). V dôsledku toho je tryptáza, odvodená zo žírnych buniek, vylučovaná vo vysokých koncentráciách v miestach poškodenia tkaniva. Aktivované žírne bunky v aterosklerotickom/restenotickom plaku sa implikujú v pretrhnutí plaku a stenózy, a teda sú tiež dokázané v zapálenom tkanive gastrointestinálneho traktu. Zvýšené hladiny tryptázy boli detekované v kvapaline bronchoalveolárneho výplaku (astma), v slziach (konjunktivitída), v kvapaline pľuzgierov (dermatitída), v krvi (anafylaxia), v cerebrospinálnej kvapaline (roztrúsená skleróza- multiplex), v klbnom maze (reumatická artritída) (Rice a kol., Curr. Pharn Design. 1998, 4, 381-396). Zvýšené hodnoty tryptázy boli tiež nájdené v chorých artériach (aterosklerotické, restenotické) v porovnaní s normálnymi artériami. Niektorí fajčiari cigariet majú zvýšené hladiny tryptázy v bronchoalveolárnej výplakovej kvapaline oproti nefajčiarom, pričom túto hypotézu podporuje to, že proteázy žírnych buniek sa môžu u fajčiarov podieľať na poškodení pľúc pri rozdutí pľúc. (Kalenderian a kol. Chest 1998, 94, 119-123).

Potentné bronchodilatačné (teda rozširujúce priedušky) neuropeptídy, vazoaktívne peptidy v črevách (VIP) a peptid histidín metionín (PHM) sú in vitro ľahko štiepiteľné tryptázou, zatiaľ kým substancia P, peptid potentný na zúženie priedušiek, nie je (Drazen a kol., Clin. Invest. 1993, 91, 235-243). Tryptáza demonštruje svoju schopnosť generovať bradykinín, ktorý je známy, že indukuje zužovanie priedušiek pri astmách (Zhang a kol., Mediators of Inflammation, 1997, 311-317). Schopnosť tryptázy stimulovať zápalovú eozinofíliu a neutofilnú chemotaxiu in vitro a in vivo je veľmi dobre známa (Walls a kol., J. Immunol. 1997, 159, 6216-6225). U inhalovanej tryptázy u ovci bolo zistené, že spôsobuje zúženie priedušiek prostredníctvom uvoľňovania histamínu (Abraham a kol., Amer. J.

cf Respir, and Crit. Čare Med. 1996, 154, 649-654). Táto schopnosť priamo stimulovať degranuláciu žírnych buniek in vitro a u zvieracích modelov predpokladá, že môže existovať tryptázou spostredkovaný mechanizmus amplifikácie alergickej zápalovej odozvy (Walls a kol., Eur. J. Pharmacol., 1997, 328, 89-97).

Najnovšie sú známe iba trypsín a tryptáza, že aktivujú proteázou aktivovaný receptor 2 (PAR-2), s bunečným povrchom spojený receptor G-proteínu. Aktivácia PAR-2 je primárne spojená s indukciou mitogénnej odpovede indukujúcej, že tryptáza môže hrať úlohu v patologických stavoch spojených s hyperplazióu tkaniva, vrátane hyperplazie dýchacích ciest, nájdené u chronických astiem (Stone a kol., FEBS Letters 1997, 417, 267-269). Tryptáza má taktiež násobné účinky na fibroblasty a je dôkaz in vitro pre predpoklad, že tryptáza môže byt účastná v skorých štádiách fibrotických ochorení, ako je fibrotická pľúcna choroba, sklerodermia, ateroskleróza a kardiomyopatické choroby (Marone a kol., Circulation 1998, 97, 971-978). Preto aj inhibítor tryptázy môže poskytnúť nový terapeutický prístup na prevenciu a liečenie radu zápalových ochorení, ako je vaskulárne poškodenie (ateroskleróza, restenóza), artritída, črevné zápaly, Crohnova choroba, dermatitída, žihľavka, pľuzgierovitý pemfigoid, sklerodermia, fibróza, konjunktivitída, alergická čiastočne astma.

psoriáza, nádcha a

Astma je najbežnejšie chronické ochorenie v rozvinutých krajinách. Je to komplexné ochorenie zahrnujúce viacnásobné biochemické mediátory pre jeho akútne aj chronické prejavy. Astma je často charakterizovaná progresívnym rozvojom hypersenzibility priedušnice a priedušiek na obidva, imunošpecifické alergény rovnako ako generalizované chemické alebo fyzikálne podnety. Hypersenzibilita astmatického bronchiolárneho tkaniva je daná ako výsledok chronických zápalových reakcií, ktoré iritujú a poškodzujú epitel, vystielajúci stenu dýchacích ciest a promotujú patologické

Štúdie bronchiálnej biopsie s miernou astmou majú znaky Žírne bunky sú dlho dokázané zosilňovanie spodného tkaniva, indikujú, že dokonca pacienti zápalu v stene dýchacích ciest, svojou účasťou v patogenézii astmy, najmä v akútnej odozve bezprostredne po vystavení pôsobnosti alergénu (Zhang a kol., Mediators of Inflammation 1997, 6, 311-317).

Stratégia liečby s použitím inhibítorov tryptázy, ako liečby astmy u ľudí, bola nedávno overená selektívnym tryptáza inhibítorom, ACP-366 (Tanaka a kol., Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 1995, 152, 2076-2083). Nedávne štúdie Fázy Ha boli uskutočnené so 16 strednými astmatikmi, ktorým bolo dávkované buď placebo alebo suchý práškový prostriedok na vdychovanie z ACP-366 (Rice s kol., Curr. Pharm. Design. 1998, 4, 381-396). V porovnaní s placebom mali rovnaké subjekty štatisticky výrazné zlepšenie reakcie dýchacích ciest (33 %; p = 0,012), a u hypersenzibility dýchacích ciest hlavné maximum poklesu objemu núteného výdychu v jednej sekunde (21 %; p = 0,007). Tieto pozitívne výsledky dokazujú, že tryptázová inhibícia je sľubným prístupom k liečeniu astmy u ľudí.

NH-Hd (ACP 366) tryptáza Kí = 330 nM

V súčasnosti zahrnuje najúčinnejšia liečba chronickej astmy liečenie glukokortikoídami (Barnes New Engl., J. Med. 1995, 332, 868-875). Viacmenej podávanie glukokortikoidov tiež vyvoláva rad miestnych a systemických vedľajších účinkov. Vzhľadom k obmedzeniam glukokortikoídov existuje neočakávaná medicinálna potreba zlepšenia liečby astmy. Oproti liekom, ako sú steroidy, ktoré vyvolávajú viacnásobné účinky, inhibítory tryptázy môžu vyvolávať menej vedľajších účinkov vďaka selektívnej inhibícii špecifického zápalového mediátoru (tryptázy), čo je výlučne na žírne bunky. Preto inhibítory tryptázy môžu ponúknuť jednoduchú účinnosť pri liečení astmy ako glukokortikoídy, bez rovnako nežiadúcich systemických vedľajších účinkov.

Sfarbenie kože je mnoho rokov stredom záujmu ľudí. Konkrétne schopnosť odstránenia hyperpigmentácie, akú je možno nájsť u stareckých škvŕn, vrások alebo všeobecne u starnutia kože, je záujem osôb požadujúcich rovnakú pleť. Taktiež sú to hyperpigmentačné choroby, ktoré vyžadujú liečbu. Dokázalo sa, že zlúčeniny vzorca (I) sú účinné pri zaisťovaní depigmentácie kože. Zlúčeniny vzorca (I) sú zistené ako účinné pri depigmentácii kože a teda môžu byť vhodné na liečenie a/lebo prevenciu hyperpigmentácie kože.

Ešte ďalšie použitie zlúčenín podľa vynálezu je ako trypsínové inhibítory. Inhibítory trypsínu sú klinicky používané pri liečení niektorých chorôb, ako je pankreatitída. Hodnoty IC_so pre zlúčeniny podľa vynálezu sú priaznivo porovnateľné s pankreatickými látkami camostat mesilát a nafamostat (IC s, 1 x 10“® a 1,3 x 10~^a rešp.). Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť použité rovnakým spôsobom, ako tieto terapeutické činidlá.

Zlúčeniny vzorca (I) taktiež pôsobia ako inhibítory trombinu a faktoru Xa. V dôsledku toho môžu byť vhodné na liečenie chorôb sprostredkovaných trombinom a/lebo faktorom Xa, ako je trombóza.

Podstata wnálezu

Predložený vynález sa týka nových zlúčenín vzorca (I) :

kde

A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaného C₃__s cykloalkylkarbonylu (kde substituenty na ^c3__e cykloalkylovej skupine sú nezávisle vybrané z jedného alebo viacej C^^alkylu, perfluórC_i_₄alkylu, C_x_₄ alkoxy skupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C^_^alkylamidoskupiny, N,Ν-C^_^dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_i_₄alkylaminoskupiny, ^cx_₄“ dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C^^alkylkarbonylu, C_i_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo C^^alkoxy-karbonylu, substituovaný norbornenkarbonyl (kde substituenti na norbornenovej skupine sú nezávisle vybrané z jedného alebo viacej C_i_₄alkylu, perfluórC_i_₄alkylu, C^^alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

N-C_i_₄alkylamidoskupiny, N,N-C_i_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_i_₄alkylaminoskupiny,

C__L_^dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

C_i_^alkylkarbonylu, C_i_^alkylkarbonylaminoskupiny alebo C_i_₄alkoxykarbonylu, substituovaný norbornenkarbonyl (kde substituenty na norbornenovej skupine sú nezávisle vybrané z jedného alebo viacej C_i_₄alkylu, perfluórC^^alkylu, C^-^alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, dialkylamidoskupiny, alkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

N-C_x_^alky 1 ami d ο skúp iny,

N, N-C_ nitroskupiny, aminoskupiny,

C_i_₄dialkyl-aminoskupiny,

C__L_^alkylkarbonylu, C_x_₄alkyl-karbonylaminoskupiny alebo C_i_₄alkoxykarbonylu, substituovaný adamantankarbonyl (kde substituenti na adamantanovej skupine sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej z C_x_₄alkylu, perfluórC^^alkylu, C__L_^alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

N,N,C_x_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny,

C dialkylaminoskupiny,

N-C _ alkylamidoskupiny,

C_x_₄alkylaminoskupiny, karboxyskupiny, alkylkarbonylu, C_x_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo alkoxykarbonylu, substituovaný arylkarbonyl (kde na arylovej skupine sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej C_x_₄alkylu₁

C _ alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, — 4 substituenti perfluórC_x_^alkylu, halogénskupiny, alkylamidoskupiny, amidoskupiny,

N,N,C_x_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_x_₄dialkylaminoskupiny,

N-C

C_x_₄alkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C_x_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo heterokarbonyl substituovaný substituenti na heteroarylu sú jedného alebo viacej C_x_^alkylu, alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, N-C _ alkylamidoskupiny,

C_x_₄alkylaminoskupiny, karboxyskupiny, _^alkylkarbonylu,

C__L_^alkoxykarbonylu, heterokarbonyl (kde nezávisle vybraní z perfluórC_x_₄alkylu, halogénskupiny, amidoskupiny,

N,N,C_x_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny,

C_x_₄dialkylaminoskupiny,

C_x_^alkylkarbonylu, C_x_^alkylkarbonylaminoskupiny alebo

C_x_₄alkoxykarbonylu, pyridylkarbonyl substituovaný pyridylkarbonyl (kde substituenti na pyridinovom kruhu sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní C_x_₄alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C _ alkylamidoskupiny,

- 8 N, N, C__L_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C ^alkylaminoskupiny,

C^-^dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

C_i_₄alkylkarbonylu, C_x_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo C^-^alkoxykarbonylu, pyrolokarbonyl substituovaný pyrolokarbonyl (kde substituenti na pyridinovom kruhu sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní C^^alkylu, perfluórC^^alkylu, C^^alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C^^alkylamidoskupiny, N, N,C^-^dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny,

C _ dialkylaminoskupiny,

C_i_^alkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

C_i_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo

C _ ₄alkylkarbonylu,

C^-^alkoxykarbonylu, amidoC^^alkylkarbonyl,

R?

Ra

D alebo L aminokyselina, ktorá je kuplovaná na svojom karboxy -zakončení na dusík vyobrazený vo vzorci (X) a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alanínu, 2-azetidinkarboxylovej kyseliny, glycinu, pyrol-2-karboxylovej kyseliny, dehydroprolinu, prolinu, substituovaného prolinu (kde substituenti na proline sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej z C_i_₄alkylu, perfluórC_i_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

N-C_i_₄alkylamidoskupiny, N,N-C_i_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C^^alkylaminoskupiny,

C_i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupihy,

C_=L_₄alkylkarbonyloxyskupiny, fenylalkyloxyskupiny, fenylu alebo C_i_₄alkoxykarbonylu, pipekolinová kyselina, substituovaná pipekolinová kyselina (kde substituenti na piperidinovej skupine pipekolinovej kyseliny sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej z C_i_₄alkylu, perfluórC_i_₄alkylu, C_i_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

N-C_i_₄alkylamidoskupiny, N,N-C_i_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_i_₄alkylaminoskupiny,

C_i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

C_i_₄alkylkarbonyloxyskupiny, fenylalkyloxyskupiny, fenylu alebo C_i_₄alkoxykarbonylu, valin, norleucin, leucin, terc. leucin, izoleucin, sarkosin, asparagin, serin, metionin, , treonon, fenylalanín, 1-naftalanin, 2-naftalanin, 2-tienylalanin, 3-tienylalanin, [1.2.3.4] -tetrahydroizochinolin-l-karboxylová kyselina a [1.2.3.4] -tetrahydroizochinolin-2-karboxylová kyselina, kde amino-zakončenie uvedených aminokyselín je viazané na člen vybraný zo skupiny pozostávajúcej z [1,,2,,3,4]-tetrahydroizochinolin-l-karbonylu, [1,2,3,4]-tetrahydroizochinolin-3-karbonylu, formylu, C_i_₄alkoxykarbonylu, C^^alkylkarbonylu, perf luórC_i_₄alkylsulf onylu, C^^alkylsulf onylu,

C_i_₄alkylsulfonylu, amidoskupiny,

N-C_x_₄alkylamidoskupiny, N,N-C^^dialkylamidoskupiny, sulfonamidoskupiny, arylsulfonylu, substituovaného arylsulfonylu (kde aryloví substituenti sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej z C^^alkylu, perfluórC_i_₄alkylu, C__L_^alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

N-C_i_₄alkylamidoskupiny, N,N-C_x_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_i_₄alkylaminoskupiny, C_i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, alebo C_i_₄alkylkarbonylu a arylkarbonylu;

alebo polypeptid zložený z dvoch aminokyselín, kde prvá aminokyselina je D alebo 1 aminokyselina, viazaná cez svoju karboxy-koncovú skupinu na dusík znázornený vo vzorci (I) a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z prolinu a substituovaného prolinu (kde substituenti na proline sú nezávisle zvolené z jedného alebo viacej z

C_x_₄alkylu, perfluórC_x__Aalkylu, Calkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C_x_₄alkylamidoskupiny, N,N-C_x _₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_x_₄alkylaminoskupiny, C_x_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

C_x_₄alkylkarbonyloxyskupiny, aralkyloxyskupiny, arylu alebo C^^alkoxykarbonylu, a druhá D alebo L aminokyselina je viazaná na aminovú koncovú skupinu uvedenej prvej aminokyseliny, a je vybraná zo skupiny, pozostávajúcej z aspartamovej kyseliny, 4-C_x_₄alkylesteru kyseliny aspartamovej, kyseliny glutámovej, 5-C_x_₄alkylesteru kyseliny glutámovej, serinu, fenylalaninu, substituovaného alaninu (kde fenyloví substituenti sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej z C_x_₄alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_x_₄alkylaminoskupiny,

C_i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny alebo

C^-^alkoxykarbonylu, cyklohexylglycinu a cyklohexylalaninu kde aminová koncová skupina uvedenej druhej aminokyseliny je monosubstituovaná členom zo skupiny pozostávajúcej z C_i__<salkylu, karboxyC_i__aalkylu, a C_i__ioalkylkarbonylu?

R, R_t a R_a sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíku a C_i__salkylu;

R₂ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z aminoC alkylu, guanidinoC₂__salkylu, C_i_₄alkylguanidinoC₂__salkylu, diC_i_₄alkylguanidinoC₂__salkylu, amidinoC₂__salkylu,

C alkylamidinoC alkylu, diC _ alkylamidinoC alkylu, C_;L_₃alkoxyC_;2__salkylu, fenylu, substituovaného fenylu (kde substituenti sú nezávisle vybraní jeden alebo viacej skupín amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, C_i_₄alkylamino, C__L_^dialkylamino, halogénu, perfluórC_i_₄alkylu, C_i_^alkylu, C_i__aalkoxy-skupiny alebo nitro-, benzylu, substituovaného benzylu (kde substituenti na benzylu sú nezávisle zvolení jeden alebo viacej zo skupín amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, C^^alkylamino-, C_i_₄dialkylamino-, halogén, C_i_₄alkyl, C alkyl, C_i__aalkoxy- alebo nitro-, pyridilu, substituovaného pyridilu (kde substituenti sú nezávisle vybraní jeden alebo viacej zo skupín amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, C_i_₄alkylamino, C_i_₄dialkylamino-, halogén, perfluórC_i_₄alkyl, C alkyl, C_;L_₃alkoxy- alebo nitro-, pyridylC^^alkylu, substituovaného pyridylC^^alkylu (kde substituenti pyridínu sú nezávisle vybraní jeden alebo viacej zo skupín amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl,

C_i_₄alkylamino,

C_x_₄dialkylamino, halogén, perfluórC_x_₄alkyl, C_x_₄alkyl, C_x_₃alkoxy- alebo nitro-, pyrimidylC_i_₄alkylu, substituovaného pyrimidylC_x_₄alkylu (kde substituenti pyrimidínu sú nezávisle vybraní jeden alebo viacej zo skupín amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-,

C _ dialkylamino, amidrazonyl, halogén, alebo nitro-, substituovaného substituenti triazinu sú

C_i_₄alkyl,

C_x_₃alkoxyC_i_₄alkylamino, perfluórC alkyl,

C_x_₄alkylamino, perfluórC_x_₄alkyl triazin-2-yl-C_i_₄alkylu, triazin-2-yl-C_i_₄alkylu (kde nezávisle vybraní jeden alebo viacej zo skupín amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, C_i_₄dialkylamino, halogén,

C_x_^alkyl, C_x_₃alkoxy- alebo nitro-, imidazoC^-^alkylu, substituovaného imidazoC_x_₄alkylu (kde substituenti imidazolu sú nezávisle vybraní jeden alebo viacej zo skupín guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, C__L_^dialkylaminc, halogén,

C_i_₄alkyl, C_x_₃alkoxy- alebo nitro-, imidazolinylC_x_₄alkylu, N-amidinopiperazinyl-N-C_o_₄alkylu, hydroxyC alkylu, C alkylaminoC alkylu,

2—5 1—5 2—5

C_x__sdialkylaminoC₂__salkylu, N-amidinopiperidinylC_x_₄alkylu, a 4-aminocyklohexylC _ alkylu;

amino-, amidino-, C_x_₄alkylamino, perfluórC_x_₄alkyl,

R₃ a R^ sú každý nezávisle vybraní zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, z C_x_₄alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

N-C_x_₄alkylamidoskupiny, N,N-C_x4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_x_₄alkylaminoskupiny,

Ω_χ _₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

C_x_₄alkylkarbonyloxyskupiny, C_x_₄alkylkarbonylaminoskupiny, arylu, substituovaného arylu (kde substituenti na arylovej skupine sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej zo skupiny C_i_^alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C_x_₄alkylamidoskupiny, N, N,C_i_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_x_₄alkylaminoskupiny, C _₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C_i_₄alkylkarbonylu, C_x_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo C_i_₄alkoxykarbonylu, C_x_₄alkoxykarbonylu, aminosulfonylu, C_i_₄alkylaminosulfonylu, C_x_₄alkylsulfonylaminoskupiny a N,N,-diC_i_₄alkylaminosulfonylu;

R_s je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, C_x_₄alkylu a C_i_₄alkyl-karbonylu;

R₇ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, C_x_₄alkylu, C_i_₄alkylkarbonylu a arylu (kde substituenti na arylovej skupine sú nezávisle vybraní jeden alebo viacej zo skupiny C_i_₄alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

N-C_i_₄alkylamidoskupiny, N,N,C_x_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_x_₄alkylaminoskupiny,

C_x_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

C_x_₄alkylkarbonylskupiny, C_x_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo C_x_₄alkyloxykarbonylu;

E je nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklus vybraný zo skupiny pozostávajúcej z imidazolin-2-ylu, imidazol-2-ylu, oxazolin-2-ylu, tiazolin-2-ylu, tiazol-2-ylu,

1.3.4- tiadiazol-2-ylu,

1.2.4- tiadiazol-5-ylu, oxazol-2-ylu, tiazol-5-ylu, l,2,4-tiadiazol-3-ylu,, izotiazol-3-ylu,

1,2,3-triazol-4-ylu,

1,2,3-triazol-5-ylu,

1,2,4-triazin-3-ylu, l,3,5-triazin-2-ylu, tetrazol-5-ylu, izoxazol-3-ylu, 1,2,3,4-oxatriazol-5-ylu,

1.2.3- oxadiazol-4-ylu, 1,3,4-oxadiazol-2-ylu,

1.2.4- oxadiazol-3-ylu, 1,3,4-oxadiazol-2-ylu,

2-pyrazolin-3-ylu, pyridazin-3-ylu, benzooxazol-2-ylu, z C_i_₄alkylu, hydroxyskupiny, pyrazol-3-ylu, pyrazin-2-ylu, pyrimidin-2-ylu, lH-indazol-3-ylu, benzimidazol-2-ylu, benzotiazol-2-ylu, 4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-ylu, cinnolin-3-ylu, ftalazin-l-ylu, nafto[2,l-d]tiazol-2-ylu, nafto[1,2-d]tiazol-2-ylu, chinoxalin-2-ylu,

4-oxochinazolin-2-ylu, chinazolin-2-ylu, chinazolin-4-ylu, purin-2-ylu, purin-8-ylu, pteridin-2-ylu,, pteridin-6-ylu, oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylu, oxazolo[5,4-b]pyridin-2-ylu, tiazolo[4,5-b]pyridin-2-ylu, tiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylu, a tiazolo[5,4-c]pyridin2-ylu, pričom substituenti na heterocykle sú nezávisle zvolení perf luórC_i_₄alkylu, C^^alkoxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C_i_₄alkylamidoskupiny, N,N,C_i_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_i_₄alkylaminoskupiny, C^^dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C__L_^alkoxykarbonylu, fenylC_;L_₄alkylaminokarbonylskupiny, arylu alebo substituovaného arylu, kde substituenti na aryle sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej C_=L_₄alkylu, perfluórC_i_₄alkylu, C_i_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C^^alkylamidoskupiny,

N,N,C_i_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_i_₄alkylaminoskupiny, C_i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C_i_₄alkoxykarbonylu;

s tou podmienkou, že ak kyseliny, glutámovej kyseliny,

A je polypeptid, kde prvá aminokyselina je nesubstituovaný prolin, a druhá aminokyselina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z aspartamovej

C_i_₄alkylesteru-4-aspartamovej kyseliny, kyseliny, C_i_₄alkylesteru-5-glutamovej fenylalaninu, substituovaného fenylalaninu (kde substituenti fenylu sú nezávisle zvolení z jedného alebo viacej z C_i_₄alkylu, perfluórC_i_₄alkylu,

C^^alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny,

C_i_₄alkylaminoskupiny, C_i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny alebo C^^alkoxykarbonylu, cyklohexylglycinu a cyklohexylalaninu, kde amino-zakončenie uvedenej druhej aminoskupiny je monosubstituované členom zo skupiny pozostávajúcej z C_i__ealkylu, karboxyC_i__ealkylu a C_i__ioalkylkarbonylu;

potom je zvolený zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaného fenylu (kde substituenti sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej zo skupiny amidino-, hydrazino-, amidrazonyl), substituovaného benzylu (kde substituenti na benzylu sú nezávisle zvolení z jedného alebo viacej zo skupiny amidino-, hydrazino-, amidrazonyl), pyridylu, substituovaného pyridylu (kde substituenti sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, C_i_₄alkylamino, C_i_₄dialkylamino-, halogénu, perf luórC_;L_₄alkylu, C_i_₄alkylu, C_=L_₃alkoxyskupiny alebo nitroskupiny), pyridylC_i_₄alkylu, substituovaného pyridylC_i_₄alkylu (kde substituenti pyridínu sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej zo skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, C_i_₄alkylamino, C_i_₄dialkylamino, halogénu, perf luórC^^alkylu, C^^alkylu, C^^alkoxyskupiny alebo nitroskupiny), pyrimidylC_i__jialkylu, substituovaného pyrimidylC_i_₄alkylu (kde substituenti pyrimidínu sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej zo skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, C__L_^alkylamino, C_i_₄dialkylamino, halogénu, perf luórC_i_₄alkylu, C^^alkylu, C_;L_₃alkoxyskupiny alebo nitroskupiny), imidazoC_i_₄alkylu, triazin-2-ylu-C_i_₄alkylu, substituovaného triazin-2-yl-C_i_₄alkylu (kde substituenti triazinu sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej zo skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, C_i_₄alkylamino, C_i4jdialkylamino-, halogénu, perfluórC_x_₄alkylu, C^^alkylu, C ₃alkoxyskupiny alebo nitroskupiny), substituovaného imidazoC_i_^alkylu (kde substituenti imidazolu sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej zo skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, C_i_^alkylamino,

C_i_₄dialkylamino-, halogénu, perf lučrC__L_^alkylu,

C__L_^alkylu, C_i3alkoxyskupiny alebo nitroskupiny), imidazolinylC_;L_₄alkylu, a N-amidinopiperazinyl-N-C_o_₄alkylu;

a ich farmaceutický prijateľných solí a ich preliečiv.

Jedným z uskutočnení vynálezu je zlúčenina vzorca (I)

II (I)

A.

N.

kde

A, R, , R₃, R^, R_s, , Τθ a E sú definované vyššie;

s tou podmienkou, že ak

A je polypeptid zložený z dvoch aminokyselín, potom R_z je zvolený zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaného fenylu (kde substituenti sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej zo skupiny amidino-, hydrazino-, amidrazonyl), substituovaného benzylu (kde substituenti na benzylu sú nezávisle zvolení z jedného alebo viacej zo skupiny amidino-, hydrazino-, amidrazonyl), pyridylu, substituovaného pyridylu (kde substituenti sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, C_i_₄alkylamino, C_i_₄dialkylamino-, halogénu, perfluórC^-^alkylu, C_i_^alkylu, C^^alkoxyskupiny alebo nitroskupiny), pyridylC^^alkylu, substituovaného pyridylC_;L_₄alkylu (kde substituenti pyridínu sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej zo skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu,

C_i_₄alkylamino, C_i_₄dialkylamino, halogénu, perf luórC_i_₄alkylu, C__L_^alkylu, C_i_₃alkoxyskupiny alebo nitroskupiny), pyrimidylC^^alkylu, substituovaného pyrimidylC_i_₄alkylu (kde substituenti pyrimidínu sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej zo skupiny guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, C _ dialkylamino, halogénu, amino-, amidino-, C alkylamino, perfluórC_i_₄alkylu, C_i_^alkylu, C^^alkoxyskupiny alebo nitroskupiny), triazin-2-ylu-C_i_₄alkylu, substituovaného triazin-2-yl-C _ alkylu (kde nezávisle vybraní amino-, amidino-, C^^alkylamino, perfluórC_i_^alkylu, nitroskupiny), imidazoC_i_₄alkylu z jedného guanidino-, substituenti triazinu sú alebo viacej zo skupiny hydrazino-, amidrazonylu, C__L_^dialkylamino-, halogénu,

C__L_^alkylu, C^^alkoxyskupiny alebo imidazoC_i_₄alkylu, substituovaného (kde substituenti sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej zo skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, C_i_₄alkylamino, C_i_₄dialkylamino-, halogénu, perf luórC^^alkylu,

C_i_₄alkylu, C^^alkoxyskupiny alebo nitroskupiny), imidazolinylC-L-^alkylu, a N-amidinopiperazinyl-N-C_o__Aalkylu; a ich farmaceutický prijateľných solí a ich preliečiv.

V triede vynálezu je zlúčenina vzorca (I), kde

A je mono-substituovaný prolin, kde substituent je vybraný z hydroxyskupiny, halogénu alebo oxoskupiny;

R a R^ sú obidva vodík;

R₂ je guanidinoC₂__salkyl; a

E je benzotiazol-2-yl;

a ich farmaceutický prijateľné soli a ich prleiečiva.

Iluštratívny je pre vynález farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a niektorú zo zlúčenín popísaných vyššie. Ilustrujúci vynález je farmaceutický prostriedok vyrobený zmiešaním zlúčeniny popísanej vyššie a farmaceutický prijateľného nosiča. Vynález dokladá aj postup prípravy farmaceutického prostriedku zahrnujúceho zmiešanie niektorej zo zlúčenín popísaných vyššie a farmaceutický prijateľného nosiča.

Príkladom vynálezu je spôsob liečenia zápalových chorôb (prednostne imuno-sprostredkovaných zápalových ochorení, najmä zápalových ochorení sprostredkovaných žírnymi bunkami) u subjektu, ktorý to potrebuje, zahrnujúce podávanie subjektu terapeuticky účinného množstva niektorej zo zlúčenín alebo farmaceutických prostriedkov popísaných vyššie.

Ilustráciou vynálezu je spôsob liečenia porúch spojených s trypsínom (ako je pankreatitída) u subjektu, ktorý to potrebuje, zahrnujúcim podávanie subjektu terapeuticky účinného množstva niektorej zo zlúčenín alebo farmaceutických prostriedkov popísaných vyššie.

Do vynálezu je taktiež zahrnuté použitie niektorej zo zlúčenín popísaných vyššie na prípravu liečiva na liečenie stavov vybraných z astmy, alergickej rinitidy, reumatickej artritídy, reumatickej spondylitidy, osteoartritídy, artritídy spôsobenej podagrou, artritických stavov všeobecne (teda artritídy), peptických vredov, očnej a jarnej konjunktivitidy, črevného zápalu, Crohnovej choroby, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (COPD), žihľavky, pľuzgierovitého pemfigoidu, sklerodermie, fibrózy, dermatitídy, psoriázy, angioedému, ekzémovej dermatitídy, anafylaxie, hyperproliferačných kožných ochorení, zápalových kožných stavov, hepatitickej sirhózy, glomeluronefritidy, nefritidy, cievnych zápalov, aterosklerózy alebo restenózy, u subjektu, ktorý túto liečbu potrebuje.

Podrobný popis vynálezu

1. Syntetické metódy

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené postv.pmi, popísanými bližšie v nasledujúcich patentoch, uvedených ako odkazy : US 5 523 308, US 5 164 371, WO 96/19491 a WO 97/48687. Ďaľšie postupy a odkazy sú popísané v nasledujúcich citáciách : Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1997, Zv. 7 str. 1359-1364; Journal of Medicinal Chemistry 1996, Zv. 39, str. 3039-3043; ibid. 1995, Zv. 38, str. 76-85; ibid. 1994, Zv. 37, str. 3492-3502. Preferované zlúčeniny tryptázových inhibítorov podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa bližšie popísaných príkladov uvedených ďalej.

Aj keď sú nárokované zlúčeniny vhodné ako inihibitory tryptázy, výhodné zlúčeniny vzorca (I) zahrnujú :

Poznámka :

Pod každým vzorcom je vždy uvedené príslušné číslo zlúčeniny

ΠΟ

Najmä výhodnými A sú :

C₃__ecykloalkylkarbonyl

C₃__acykloalkylovej substituenti skupine vybraní

C_i_₄alkylkarbonylaminoskupiny substituovaný arylkarbonyl skupine sú nezávisle jeden z C_i_₄alkylu, perfluórC hydroxyskupiny, halogénu, substituovaného pyridinovom kruhu na jeden alebo dva amidoskupiny, alkoxykarbonylu), na arylovej (kde substituenti sú nezávisle z

albo C (kde — 4 substituenti alebo dva substituenti vybraní _i_₄alkylu, C^^alkoxyskupiny, amidoskupiny), pyridylkarbonylu pyridylkarbonylu (kde substituenti na sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní C^^alkylu, perfluórC_i_₄alkylu, C_i_₄alkoxyskupiny,

C hydroxyskupiny, halogénu, amidoskupiny, N-C_i_₄alkylamidoskupiny, N, N, C_;L_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_i_₄alkylaminoskupiny, C _ dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny alebo

C_i_₄alkylkarbonylu, : _ alkoxykarbonylu, pyrolokarbonyl, substituovaný pyrolokarbonyl (kde substituenti na pyridinovom kruhu vybraní C^^alkylu, hydroxyskúpi ny, sú nezávisle jeden až tri substituenti perfluórC_i_₄alkylu, C_i_₄alkoxyskupiny, halogénu, amidoskupiny,

N-C_i_₄alkylamidoskupiny, N,N,C_i_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_i_₄alkylaminoskupiny,

C_i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C_i_₄alkylkarbonylu, C_i_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo C^^alkoxykarbonylu, f?3 Ο

N-C_r4 alkyl , C^alkyl-CÍO^NCReH^alkyl-qO)-,

X oalkyl ^~^Ν\_ΐ7

VJ alkyl·^^

CÁ: JýH .

Re •/y %

'ŕ/'¹ * Ŕe

Re

CqA

Rs

D alebo L aminokyselina, ktorá je naviazaná na svojej koncovej karboxyskupine na dusík znázornený vo vzorci (I) a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyrrol-2-karboxylovej kyseliny, dehydroprolinu, prolinu, substituovaného prolinu (kde substituenti na prolinu sú nezávisle jeden až dva substituenti vybraní z C^^alkylu, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogénu, amidoskupiny, fenylalkyloxyskupiny alebo C^^alkoxyskupiny), pipekolinová kyselina, kde aminová koncová skupina uvedenej aminokyseliny je naviazaná na člen vybraný zo skupiny pozostávajúcej z C_i_₄alkoxykarbonylu, C^^alkylkarbonylu, C_i_₄alkylsulfonylu, amidoskupiny, N-C_i_₄-alkylamidoskupiny, N,N-C_i_₄dialkylamidoskupiny, sulfonaminoskupiny, arylkarbonylu, arylsulfonylu a substituovaného arylsulfonylu (kde substituenti arylu sú nezávisle jeden alebo dva substituenti zvolení z C_i_₄alkylu, alebo perfluórC^_^alkylu.

Najvýhodnejšie A je substituovaný prolin, kde substituenti na prolinu sú nezávisle jeden alebo dva substituenti zvolené z C_i_₄alkylu, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogénu, amidoskupiny, fenylalkyloxyskupiny alebo C^^alkoxyskupiny.

Najmä výhodnými R ^M sú vodík a metyl; najvýhodnejšie vodík.

Najmä výhodné R ” sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z aminoC₂__salkylu, guanidinoC₂__salkylu, amidinoC^_^alkylu, C_i__salkylaminoC₂__salkylu alebo C__L__í_dialkylaminoC₂__;_alkylu.

Najmä výhodnými E sú heterocykly vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nesubstituovaného alebo substituovaného imidazol-2-ylu, oxazolin-2-ylu, oxazol-2-ylu, tiazol-2-ylu, benzoxazol-2-ylu, benzimidazol-2-ylu, benzotiazol-2-ylu, 4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-ylu,

4-oxochinazolin-2-ylu alebo chinazolin-2-ylu, pričom substituenti na heterocykle sú nezávisle jeden alebo dva substituenti vybraní z C^^alkylu, perf luórC^^alkylu, C_i_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu, amidoskupiny, N-C__L_^alkylamičloskupiny, N, N ,C_i_₄dialkylamidoskupiny, karboxyskupiny alebo C_i_^alkoxykarbonylu.

2. Biologické metódy

Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované na svoju schopnosť inhibovať tryptázou a chymázou sprostredkovanú hydrolýzu prostredníctvom in vitro enzýmového testu.

Tryptáza IC_so - metóda

Rýchlosť zvýšenia absorbancie pri 405 nM vďaka hydrolýze syntetických chromogenických peptídových substrátov [S]: 500 N-p-Tosyl-GLY-PRO-LYS-pNA; Sigma . T-6140 je meraná za prítomnosti a absencie inhibítorov (I) mikroplatňovým číračcm pri 37° C. Reakcia enzýmu je zahájená adíciou enzýmu [E]: 1,0 nM ľudskej pľúcnej tryptázy; Cortex Biochem CP3033. Dáta boli zhromažďované po období 30 minút a je vyrátaná východzia rýchlosť hydrolýzy substrátu (Vo(mOD/min)). Inhibicia je vyrátaná porovnaním s miskami neobsahujúcimi inhibítor (vehikulum) a ^ICSO sú stanovené použitím štvorparametrového logistického modelu.

Trypsín IC_so metóda

Inhibície rýchlosti trypsínom katalyzovanej hydrolýzy boli namerané použitím rovnakej metódy ako je postup s tryptázou. Hovädzí trypsín typu 1 (Sigma) a Spectrozyme TRY (Cbo-Gly-D-Ala-Arg-pNA*AcOH, American Diagnostic) nahradili ich tryptázové ekvivalenty v koncentráciách 3,2 U/ml trypsínu a 1,0 mM Spectrozyme⁵TRY, , TABULKA A

Zlúčenina číslo

Tryptase

Trypsin

0.036 ± 0.031

0.10 ±0.02

1.7 ±0.7

0.37 ± 0.09

0.10 ± 0.01

0.14 ± 0.08

1.4 ±0.8

0.11 ±0.04

0.69 ± 0.30

0.18 ±0.01

2.4 ± 0.9

0.32 ±0.08

027 ± 0.08 ±2.0

0.18 ±0.07

9.4 ±5.7

0.15 ±0.04 ±5.0 ±12

2.4 ±0.6

1.6 ±0.7

026 ± 0.01

0.39 ±0.14

025 ± 0.08

0.11 ±0.01

0.034 ± 0.003

Ó.10±0.04

0.014 ± 0.005.

0.036 ±0.004

0.29 ± 0.03

0.44

0.18 ±0.01

0.34

0.021 ±0.042'

0.035 ±0.019

0.36 ±0.03

0.037 ±0.016

0.21

0.11

0.23 ± Oj 1

0.19

0.067 ± 0.051

0.019

0.039

8.8

0.053 ±0.062

0.048 ± 0.020

0,6

0.16

2.4

0.029 ±0.017

0.32

1.0

0.17 ±0.06

025 ±0.12

0.093 ± 0.068

027 ±0.13

0.18 ±0.10

0.048 ± 0.001

0.036 ± 0.001

Ό.042 ± 0.001

0.058 ± 0.012

0.11 ±0.07

024

0.017

0.019

0,046

Ďalej môže odborník znalý stavu techniky ľahko stanoviť využiteľnosť zlúčenín vzorca (I), ktoré pôsobia ako inhibítory tryptázy na liečenie astmy použitím in vivo modelu ovce, ktorý je popísaný v Abraham a kol., Amer. J. of Respir. And Crit. Čare Med. 1996, 154, 649-654? a Clark a kol., Amer. J. of Respir. And Crit. Čare Med. 1995, 152, 2076-2083.

Termíny používané v popise vynálezu sú zvyčajne používané a sú odborníkovi z oblasti techniky známe. Viacmenej termíny, ktoré by mohli mať iný význam, sú definované : CBZ'· označuje benzyloxykarbonyl, BOC označuje terc. butoxykarbonyl a ”Ts '•DCC

DMAP ’ΉΟΒΤ Dansyl a Frnoc označuje označuje označuje označuje označuje označuje toluénsulfonyl,

1,3-dicyklohexylkarbodiimid,

4- N,N-dimetylaminopyridin a

1-hydroxybenzotriazolhydrát.

5- dimetylamino-l-naftalénsulfónamid

N-(9-fluorenylmetoxykarbonyl). CAS -# označuje registračné číslo v Chemical Abstracts. MS (ES) označuje hmotovú špektroskopiu elektro-rozprašovaním pozitívnych inontov a m/z označuje pomer hmoty k náboju.

Typicky sú zlúčeniny vzorca (I) izolované a použité priamo alebo ako svoje farmaceutický prijateľné soli a preliečivá. Príklady takýchto solí zahrnujú soli brómovodíkové, jódovodíkové, chlórovodíkové, perchlórové, sírové, maleinové, fumarové, jablčné, vínne, citrónové, benzoové, mandľové, metánsulfonové, hydroetansulfonové, benzénsulfonové, oxalové, pamoové, 2-naftalénsulfonové, p-toluénsulfonové, cyklohexansulfamové a cukrové. Príklady takýchto preliečiv zahrnujú, ale neobmedzujú sa na tieto, karbamáty, N-acylamidiny, N-acylguanidiny, ketaly a enolétery.

Termín subjekt”, ako sa tu používa, označuje živočíchy, prednostne cicavce, najvýhodnejšie človeka, ktorý je objektom liečenia, pozorovania alebo experimentu.

Termín terapeuticky účinné množstvo, ako sa tu používa, znamená množstvo účinnej zlúčeniny alebo farmaceutickej látky, ktoré vyvolá biologickú alebo medicínsku odozvu v tkanivovom systéme, zvieraťa alebo človeka, ktoré je považované výskumným pracovníkom, veterinárom, lekárom alebo iným doktorom, a ktoré zahrnuje zmiernenie symptómov choroby alebo liečenej poruchy.

Ako sa tu používa, pokiaľ nebude uvedené inak, zahrnuje alkyl alebo alkoxyskupina, či použitá sama alebo ako časť skupiny substituentov, priame alebo rozvetevené reťazce majúce 1 až 8 atómov uhlíku, alebo akýkoľvek počet v tomto rozpätí. Napríklad alkylradikály zahrnujú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc. butyl, n-pentyl, 3-(3-metyl)butyl, 2-pentyl, 2-metylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl a 2-metylpentyl. Alkoxyradikály sú kyslíkaté étery vytvorené zo skôr popísaných alkylových skupín priamych alebo rozvetvených reťazcov. Cykloalkylové skupiny obsahujú 3až 8-uhlíkaté kruhy a prednostne 5- až 7-uhlíkaté kruhy. Podobne alkenylové a alkynylové skupiny zahrnujú priame a rozvetvené reťazce alkénov, a alkynov majúcich 1 až 8 atómov uhlíku, alebo akýkoľvek počet v tomto rozpätí.

Termín aryl, ako sa tu používa, označuje aromatickú skupinu, ako je fenyl a naftyl.

Termín heteroaryl, ako sa tu používa, označuje stabilný nesubstituovaný alebo substituovaný päť- alebo šesť-členný monocyklický aromatický kruhový systém alebo deväť- alebo desť-členný benzo-kondenzovaný heteroaromatický kruhový systém, ktorý pozostáva z atómov uhlíku a z jedného až šiestich heteroatómov (prendostne jedného až štyroch heteroatómov) vybraných z N, O alebo S. Heteroarylová skupina môže byť naviazaná na ktorýkoľvek heteroatóm alebo uhlíkový atóm, čím sa vytvorí stabilná štruktúra. Príklady heteroarylových skupín zahrnujú, ale neobmedzujú sa na tieto, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, benzofuranyl, benzopyrazolyl benzotriazolyl pyrimidinyl, tiofenyl, furanyl_r imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, tiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, purinyl, benzimidazolyl, benzotienyl, benzizoxazolyl, benzoxazolyl, , indolyl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, alebo chinolinyl.

(ako aryl, heteroaryl) skupina jeden alebo viacej až päť, výhodnejšie jeden až dva substituenty), nezávisle

Ak je konkrétna skupina substituovaná, môže mat táto substituentov (prednostne jeden tri, najvýhodnejšie jeden alebo zvolené z uvedených substituentov.

Termín aralkyl (napr. arC^^alkyl) označuje alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou (ako je benzyl, fenyletyl). Podobne termín aralkoxy označuje alkoxyskupinu substituovanú arylovou skupinou (ako je benzyloxyskupina). Termín aminoalkyl označuje alkylovú skupinu substituovanú aminoskupinou (ako je -alkyl-NH₂). Termín alkylaminoskupina označuje aminoskupinu substituovanú alkylovou skupinou (ako je -NH-alkyl). Termín dialkylaminoskupina označuje aminoskupinu, ktorá je disubstituovaná alkylskupinami, kde alkylskupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne (ako -N-[alkyl]₂).

Termín amidoskupina označuje . N-alkylamidoskupina a Ν,Ν-dialkylamidoskupina označuje -C( 0)-NH-alkyl, rešp. -C(O)-N( alkyl)_,. Podobne sulfoxamidoskupina označuje -SO^-NH^.

Termín amidrazonyl, ako sa tu používa, označuje -C(=NH)NH-NH₂ alebo -C(NH₂)=N-NH₂, prednostne -C(=NH)NH-NH₂.

Termín acyl, ako sa tu používa, označuje organický radikál majúci 2 až 6 atómov uhlíku (vetvený alebo priamy reťazec), odvodený od organickej kyseliny odobratím hydroxylovej skupiny.

Termín halogén” označuje halogén a bude zahrnovať jód, bróm, chlór a fluór.

Termín oxo označuje =0.

Kedykoľvek sa termín alkyl alebo aryl alebo niektorý z ich prefixových koreňov objaví v mene substituenta (ako je aralkyl, dialkylamino) má byť interpretovaný ako zahrnujúci tie obmedzenia, ktoré sú dané vyššie pre alkyl a aryl. Uvedené čísla uhlíkových atómov (ako C -C ) označujú nezávisle počet uhlíkových atómov v alkylovej alebo cykloalkylovej časti alebo alkylovom dielci väčšieho substituenta, v ktorom sa alkyl objavuje ako jeho prefix koreňa.

Predpokladá sa, že definícia ktoréhokoľvek zo substituentov alebo premenných na konkrétnom mieste v molekule bude nezávislá na jeho definíciách kdekoľvek v tejto molekule. Chápe sa, že substituenti a substitučné vzory zlúčenín z tohoto vynálezu môžu byť vybraní odborníkom z danej oblasti techniky pre poskytnutie zlúčenín, ktoré sú chemicky stabilne a ktoré môžu byť ľahko syntetizované technikami známymi zo stavu techniky rovnako ako metódami tu uvedenými.

Ako sa tu používa, predpokladá sa, že termín prostriedok zahrnuje produkt obsahujúci špecifikované zložky v špecifikovaných množstvách, rovnako ako akýkoľvek produkt, ktorý rezultuje, či priamo alebo nepriamo, z kombinácií špecifikovaných zložiek v špecifikovaných množstvách.

Zlúčeniny vzorca (I) sú užitočné na liečenie zápalových ochorení (prednostne imuno-sprostredkovaných zápalových porúch, najvýhodnejšie zápalových porúch sprostredkovaných žírnymi bunkami). Príklady imuno-sprostredkovaných zápalových ochorení, na ktoré sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vhodné, zahrnujú, ale nie sú na tieto obmedzené, astma, alergickú nádchu, reumatickú artritídu, reumatickú spondylitídu, osteoartritídu, artritídu spôsobenú podagrou, artritické stavy všeobecne (teda artritídy), peptické vredy, očné a jarné konjunktivitídy, črevný zápal, chronickú obštrukčnú pľúcnu chorobu (^,,COPD^M; viď Grashoff, W.F. a kol., American Journal of Pathology, 151(6):1785-90, December 1997), Crohnovu chorobu, žihľavku, pľuzgierovitý pemfigoid, sklerodermiu, fibrózu, dermatitídu, psoriázu, angioedém, ekzémovú dermatitídu, anafylaxiu, hyperproliferačné kožné ochorenie, zápalové kožné stavy, hepatitickú cirhózu, glomeluronefritídu, nefritídu, cievny zápal, aterosklerózu alebo restenózu.

Zlúčeniny vzorca (I) boli taktiež dokázané ako efektívne pri kožnej depigmentácii, a teda môžu byt užitočné pri liečení a/lebo prevencii kožnej hyperpigmentácie.

Zlúčeniny vzorca (I) taktiež pôsobia ako inhibítory trombínu a faktoru Xa. Nasledovne môžu byť užitočné na liečenie trombínom a/lebo faktorom Xa sprostredkovaných porúch, ako sú trombózy.

Zlúčeniny môžu byť podávané ktorýmikoľvek bežnými cestami, vrátane, ale bez obmedzenia sa na tieto, orálne, intravenózne, intraperitoneálne, intramuskulárne, subkutánne, intranazálne, topické, inhaláciami, čipkami a dermálnymi náplasťami, pričom preferovanou cestou je inhalácia. Dávky môžu byť v rozpätí od asi 0,001 do asi 2000 mg/kg/deň (prednostne asi 0,001 do asi 200 mg/kg/deň) inhibítoru zmiešaného s vhodným farmaceutickým nosičom. Dávky môžu byť podávané v jednorazovom podávaní alebo v časovej perióde pri asi 0,001 - 2000 mg/kg/deň v rozpätí od niekoľkých minút do niekoľkých dní.

Výhodne môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávané v jedinej dennej dávke, alebo celková denná dávka môže byť podávaná rozdelená na dávky dvakrát, trikrát alebo štyrikrát denne.

Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávané v intranazálnej forme topickým použitím vhodných intranazálnych pomocných prostriedkov, prostredníctvom inhalácií alebo za pomoci transdermáIných kožných náplastí, veľmi dobre známych odborníkom v danej oblasti techniky. Pre podávanie vo forme transdermálneho podávacie systému bude podávanie dávok samozrejme skôr kontinuálne ako prerušované v priebhu režimu dávkovania.

Optimálne dávky zlúčenín vzorca (I) na podávanie pre liečenie alebo prevenciu imuno-sprostredkovaných zápalových ochorení odborník v danej oblasti techniky ľahko stanoví, a budú sa meniť podľa konkrétnej použitej zlúčeniny, typu podávania, sile prípravku, typu podávania a vývoji chorobného stavu. Ďaľšie faktory spojené s konkrétnym pacientom, ktorý je liečený, zahrnujú vek pacienta, jeho hmotnosť, stravovací režim a dobu podávania, sa taktiež zohľadnia v úprave dávok.

Terapeutické činidlá, ktoré sú vhodné pre podávanie v kombinácii so zlúčeninami beta-adrenergické agonisty (ako vzorca (I), zahrnujú je albuterol, terbutalin, formoterol, fenoterol, prenalin a podobné), metylxantiny (ako je kofeín, theofylín, aminofylín, theobróm a podobné) a kortikosteroídy (ako je beklometazon, triamcinolon, flurisolid, dexametazón, hydrokortizon, prednizon a podobné). Všeobecne bude odborník znalý oblasti techniky schopný, na základe svojich osobných znalostí a popisu tejto prihlášky, určiť množstvo týchto rešp. terapeutických látok a množstvo zlúčeniny vzorca (I), ktoré sa môže podávať subjektu na liečenie uvedených imuno-sprostredkovaných zápalových ochorení.

Terapeuticky účinné množstvo, pokiaľ sa odkazuje na kombináciu dvoch alebo viacej látok, znamená množstvo každej z kombinovaných látok, ktoré je účinné na vyvolanie požadovanej biologickej alebo medicinálnej odozvy. Napríklad terapeuticky účinné množstvo prostriedku obsahujúceho zlúčeninu 1 a albuterol by malo byť množstvo zlúčeniny 1 a množstvo albuterolu, ktoré, pokiaľ sa zoberú spoločne, majú kombinovaný účinok, ktorý je terapeuticky účinný. V súlade s metódami liečenia z predloženého vynálezu môžu byť jednotlivé zložky kombinácie podávané samostatne v rôznych časoch v priebehu terapie alebo súbežne v rozdelených formách alebo v jedinej spojenej forme. Predložený vynález je teda treba chápať, že v sebe tiež zahrnuje všetky režimy súčasných alebo alternatívnych liečení, a podľa toho je treba chápať termín podávanie.

Ďalej sa tiež môže uskutočniť spôsob liečenia imunosprostredkovaných zápalových ochorení podľa predloženého vynálezu použitím farmaceutického prostriedku obsahujúceho niektorú zo zlúčenín vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič. Prostriedky na liečenie zápalových ochorení zapríčinených bunečnými zápalmi zahrnujú orálne, inhalačné, intranazálne, intravenózne formulácie, čipky, formulácie s predĺženým uvoľňovaním a topické prípravky rovnako ako zariadenia používané na podávanie týchto prípravkov. Nosiče zahrnujú nevyhnutné a inertné farmaceutické excipienty, zahrnujúce, ale neobmedzujúce sa na tieto, pojivá, suspenzačné látky, mazadlá, farbivá, ochucovadlá, sladidlá, konzervačné prostriedky a poťahy. Prostriedky vhodné na orálne podávanie zahrnujú pevné formy, ako sú pilule, tablety, kapsule (každá zahrnuje formulácie s okamžitým uvoľňovaním), časovým uvoľňovaním a predĺženým uvoľňovaním), granule a prášky, a kvapalné formy, ako sú roztoky, sirupy, elixíry, emulzie a suspenzie. Prostriedky vhodné pre topické podávanie zahrnujú kvapalné formy, emulzie, suspenzie, gély, krémy, masti a spreje. Prostriedky vhodné na inhaláciu zahrnujú aerosólové roztoky, emulzie, suspenzie a suché prášky. Prostriedky vhodné na parenterálne podávanie zahrnujú sterilné roztoky, emulzie a suspenzie.

Farmaceutické prostriedky môžu byť pripravené použitím zvyčajných farmaceutických excipientov a zlučovacích techník. Na prípravu farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu je jedna alebo viacej zlúčenín vzorca (I) alebo ich solí podľa vynálezu ako aktívne zložky dokonale zmiešaná s farmaceutickým nosičom zvyčajnými farmaceutickými zlučovacími postupmi, pričom nosič môže byť vybraný z radu foriem v závislosti na požadovanej forme prípravku na podávanie, ako je orálne alebo parenterálne podávanie, ako je intramuskulárne. Orálne dávkové formy môžu byť elixíry, sirupy, kapsule, kaplety, pilule, podobne. Typickým pevným nosičom je inertná ako je laktóza, škrob, glukóza, metylcelulóza, horečnatý, dikalcium fosfát, manitol a podobné; a kvapalné orálne xcipinety zahrnujú etanol, glycerol, podobné. Všetky excipienty môžu byť zmiešané podľa s dezintegračnými prostriedkami, riedidlami, granulačnými činidlami, mazadlami, pojivami a podobnými za použitia bežných techník známych odborníkovi zo stavu techniky prípravy dávkových foriem. Parenterálne dávkové formy môžu byť pripravené s použitím vody alebo iného sterilného nosiča.

tablety a substancia, stearát typicky vodu a potreby

Príklady uskutočnenia

Aj keď uvedený popis predpokladá princípy predloženého vynálezu, aj s príkladmi poskytnutými pre účely doloženia, je zrejmé, že v skutočnosti zahrnuje vynález všetky z využiteľných variácií, úprav a/lebo modifikácií, ako vyplývajú z rozsahu nasledujúcich nárokov a ich ekvivalentov.

Príklad 1 (2S,4R)-1-acetyl-N-[(1S)-4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2benzotiazolylkarbonyl)butyl]-4-hydroxy-2-pyrolidinkarboxamid

la

Benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfonium hexafluórfosfát (reagens BOP; 113,5 g, 0,256 mol) bol pridaný v jednej dávke do miešaného roztoku

N-*£-t-Boc-N^G-(p-toluensulfonyl)-L-arginínu (Boc-Arg(Ts)-OH; 100 g, 0,233 mol), Ν,Ο-dimetylhydroxylaminu hydrochloridu (34,2 g, 0,350 mol), trietylamínu (97 ml, 0,696 mol) v suchom Ν,Ν-dimetylformamidu (2,5 litru) pod argónom pri 5° C. Reakčná zmes bola ponechaná pomaly sa zohrievať na izbovú teplotu pc 1 hodinu, bola filtrovaná cez rozsievkovú zeminu a koncentrovaná vo vákuu pri 60° C. Zvyšok bol rozpustený v CH₂C1₂ (1 liter), postupne premytý H__O, nasýteným vodným NaHCO_a (2x), IN HCI (2x), solankou, sušený (Na^SO^) a koncentrovaný vo vákuu za získania hustého sirupu. Sirup rekryštalizoval z etylacetátu (300 ml) pri izbovej teplote po 16 hodín. Získaná biela pevná látka bola izolovaná filtráciou, premytá studeným etylacetátom a nasledovne dietyléterom a sušená vo vákuu za získania la (DiMaio a kol., Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 3331).

Krok b

lb

2,5 M pridaných po g, 420 mmol) η-Butyllítia hexánu (135 ml, 338 mmol) bolo kvapkách do miešaného roztoku benzotiazolu (56,8 v suchom tetrahydrofuránu (600 ml) pri 78° C pod argónom rýchlosťou, ktorá udržiavala reakčnú teplotu pod -64° C Do ukončenia pridávania bola reakčná zmes mniešaná po 30 minút pri -70° C a roztok la (20,0 g, 42,4 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (500 ml) bol pridávaný rýchlosťou, ktorá udržiavala reakčnú teplotu pod -70° C. Výsledná zmes bola ponechaná pomaly sa zohriať na izbovú teplotu po dobu 2 hodín a potom bola ochladená nasýteným vodným NH^Cl (250 ml). Získaná organická vrstva bola oddelená, premytá solankou, sušená (Na^SO^) a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol rozotretý trikrát s hexánom a purifikovaný chromatografiou na silikagéli premývaním s etylacetátom/hexánom (3:2) za získania lb akc jantár pevnej látky.

Krok c

lc

NaBH₄ (3,7 g, 0,097 mmol) bol pridávaný po častiach do miešaného roztoku lb (17,8 g, 0,033 mmol) v suchom metanole (165 ml) pod argónom pri -30° C. Po 3 hodinách bola reakčná zmes ochladená acetónom (30 ml) a koncentrovala vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v CH^Cl,,, premytý postupne 10 % vodnou kyselinou citrónovou, vodou, solankou, sušený (Na^SO^) a koncentrovaný vo vákuu za získania lc ako žltej pevnej látky.

Id

Medziprodukt lc (1,0 g, 1,8 mmol) bol spracovaný s roztokom kyseliny trifluóroctovej/CH₂Cl₂ (1:1 obj./obj.; 50 ml) a miešaný pri izbovej teplote po 2 hodiny, reakčná zmes bola koncentrovaná vo vákuu, rozpustená v etylacetáte a extrahovaná 1:1 zmesou (obj./obj.) solanky a 10 % vodným Na_aCO₃. Organická vrstva bola extrahovaná jednou solankou, sušená (Na^SO^) a koncentrovaná vo vákuu za získania ld ako žltej pevnej látky.

le

Medziprodukt ld (12,12 g, 0,027 mol), trans-l-acetyl-4benzyloxy-L-prolin (7,13 g, 0,027 mol; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1996, Sv. 6, str. 2225-2230) a 1-hydroxybenzotriazol hydrát (HOBT; 9,16 g, 0,068 mol) boli spojené a rozpustené v Ν,Ν-dimetylformamidu (270 mol). Do tohoto roztoku bol pridaný 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC; 13,99 g, 0,068 mol) a reakčná zmes bola miešaná pod argónom pri izbovej teplote po 18 hodín. Reakčná zmes bola filtrovaná a filtrát bol zriedený vodou etylacetátom (3x), premytý a koncentrovaný vo vákuu, chromatografiou na silikagéli premývaním (asi 800 ml), extrahovaný vodou, sušený (Na^SO^) Zvyšok bol purifikovaný s CH Cl /metanolom (19:1) za získania ld ako bielej pevnej látky.

Krok f

NHz lf

Dess-Martin perjodistan (18,7 g, 0,044 mol) bol pridaný do roztoku ld (14,9 g, 0,022 mol) v CH₂C1₂ (220 ml) pod argónom pri izbovej teplote a miešaný po 1 hodinu. Reakčná zmes bola ochladená roztokom obsahujúcim 20 % Na₂S₂O₃ (hmotn./hmotn.) v nasýtenom vodnom NaHCO₃ a zmes bola miešaná pri izbovej teplote po 2 hodiny. Organická vrstva bola oddelená, premytá solankou, sušená (Na^SO^) a koncentrovaná vo vákuu za získania le ako bielej pevnej látky.

Krok g

Η (b

H

HŇ

Zlúčenina 1

Medziprodukt le bol rozpustený v bezvodom anisole (asi 12 ml) v teflónovej reakčnej nádobe, vložený do HF zariadenia a ochladený na -78° C. Bezvodý HF (asi 38 ml) kondenzoval v reakčnej nádobe a reakcia bola zohriata na 0° C. Reakčná zmes bola miešaná pri 0° C po 6 hodín, bola koncentrovaná vo vákuu a rozotrená v dietyléterom (3x) za získania bielej pevnej látky. Táto pevná látka bola purifikovaná HPLC s reverznou fázou premývaním s gradientom voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová (90:10:0,2 až 70:30:0,2) na kolóne Bondapak C—18 (40x300 mm; 15-20 /i) pri 40 ml/min po dobu 60 minút.

Frakcie obsahujúce neskoršie premývaný diastereomér boli spojené a lyofilizované za získania 1 ako trifluóroctovej soli; MS (ES) m/z 447 (MH*).

Príklad 2 (2S,4R)-1-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-4-hydroxy-2-pyrolidinkarboxamid

HO -

tVy 2_

Zlúčenina 2

Krok a

Zlúčenina 2 bola pripravená rovnakým postupom ako je popísané v príklade 1 s tou vánimkou, že obidva epimery L a D-arginínu boli spojené v priebehu purifikácie HPLC s reverznou fázou za získania 1,1:1 zmesi epimerov. Trifluóroctová soľ zlúčeniny 2 konvertovala na HCL soľ svojím rozpustením v 0,1 N vodnom HCI a koncentrovaním vo vákuu 3 x. Získané sklo bolo rozpustené vo vode a lyofilizované za získania HCI soli 2 ako bledožltej pevnej látky,· MS (ES) m/z 447 (MH*).

Príklad 3 cis-2-acetylamino-N-[(1S)-4-[aminoiminometyl)amino]-l(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-1-cyklopentankarboxamid /ΟΗί N

FN f

Λ1Λ- Hm A/Ay

3a

Benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfonium hexafluórfosfát (reagens BOP; 25,0 g, 56 mmol) bol pridaný v jedinej dávke do miešaného roztoku N-alfa-t.Boc-N^-f4-metoxy2,3,6-trimetylbenzensulfonyl)-L-arginínu (Boc-Arg(Mtr)-OH;

24,96 g, 51,3 mmol), Ν,Ο-dimetylhydroxylaminu hydrochloridu (7,6 g, 56 mmol), trietylamínu (22 ml, 154 mmol) v suchom N,N-dimetylformamidu (100 ml) pod argónom pri O C. Reakčná zmes bola ponechaná pomaly sa zohriať na izbovú teplotu po 2 hodiny, filtrovaná p^z rozsievkovú ^jsminu a koncentrovaná vo vákuu.

Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte, premytý H_s0 (3x), IM vodným KHSO^, nasýteným vodným NaHCO₃, soiankou, sušený (Na^SO^) a koncentrovaný vo vákuu. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na silikagéli premytím etylacetátom CH₂C1₂ (3:1) za získania 3a ako bielej pevnej látky (viď WO 96/30396, príklad 2).

Krok b

M* H ty

B oc h/N

NH

3b (164 ml, 410 mmol) bol pod argónom do miešaného 512 mmol) v suchom

2,5 M n-butyllítium v hexáne pridávaný po kvapkách pri -78° C roztoku benzotiazolu (69,2 g, tetrahydrofuránu (1000 ml) rýchlosťou, ktorá udržiavala reakčnú teplotu pod -64° C. Po ukončení pridávania bola reakčná zmes miešaná po 30 minút pri -70° C a roztok 3a (27,11 g, 51,2 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (200 ml) bol pridávaný rýchlosťou, ktorá udržiavala reakčnú teplotu pod -70° C. Reakcia bola miešaná po 15 minút, bola ochladená nasýteným vodným NH^Cl (500 ml) a bola miešaná po 16 hodín pri izbovej teplote. Získaná organická vrstva bola oddelená, zriedená etylacetátom, premytá vodou, soiankou, sušená (Na^SO^) a koncentrovaná vo vákuu. Hustý sirupový zvyšok bol rozotretý s hexánom (3 x) a purifikovaný chromatografiou na silikagéli premývaním CH^Cl^/etylacetátom (7:3) za získania 3b ako bledožltej pevnej látky.

Krok c

3C

NaBH₄ (4,9 g, 129 mmol) miešaného roztoku 3b (15,0 g, (200 ml) pod argónom pri 0° C.

bol pridaný po častiach do 27,4 mmol) v suchom metanolu Reakčná zmes sa nechala pomaly zohriať na izbovú teplotu po dobu 1 hodiny, bola ochladená acetofenónom (30 ml) a kondenzovala vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte, premytý vodou (2x), solankou, sušený (Na^SO^) a koncentroval vo vákuu za získania 3c ako žltej pevnej látky.

3d p-toluensulfonová kyselina, monohydrát (TsOH.H_zO) bola pridaná pri izbovej teplote do roztoku 3 c (10 g, 1,8 mmol) v CH₂C1₂, až bol roztok nasýtený. Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote po 6 hodín, bola zriedená etylacetátom, extrahovaná dvakrát zmesou 1:1 (obj./obj.) solanky a 10 % vodného NaHCO , sušená (Na SO ) a koncentrovala vo vákuu za získania 3d ako žltej pevnej látky.

Krok e

HCl ' H^AI 0

3e

Do suspenzie (+)-cis-2-amino-l-cyklohexankarboxylovej kyseliny (2,11 g, 12,1 mmol) v suchom metanole (25 ml) a 2,2 dimetoxypropanu (6,1 ml, 49,6 mmol) bol pridaný 4 M HCl v 1,4 dioxanu (6,1 ml, 24,2 mmol) pri 5° C za miešania pod argónom. Po pridaní bol získaný roztok zohriaty na izbovú teplotu, miešaný po 18 hodín, koncentrovaný vo vákuu a rozdrvený s dietyléterom za získania 3e ako bielej pevnej látky.

Krok f

OH

Ao HM Q

3f

Zlúčenina 3e (850 mg, 4,7 mmol) bola rozpustená v CH₂C1__ (50 ml), ochladená na 5° C a spracovaná s trietylaminom (1,4 ml, 10 mmol). Acetylchlorid (370 jal, 5,2 mmol) v CH^Cl^ (10 ml) bol pridávaný po kvapkách po 5 minút pri 5° C. Po dvoch hodinách bola reakčná zmes koncentrovaná vo vákuu a zvyšok bol čiastočne rozpustený v etylacetáte a filtrovaný cez rozsievkovú zeminu. Filtrát koncentroval vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v tetrahydrofuráne (25 ml), bol zriedený s roztokom LiOH (294 mg, 7 mmol) v H_,0 (25 ml). Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote po 3 hodiny, bola okyselená na pH 2-3 IN vodným HCI, bola zriedená soiankou (50 ml) a vrtsvy boli oddelené. Vodná vrstva bola extrahovaná tetrahydrofuránom (2x) a spojené organické extrakty boli sušené nad Na^SO^, filtrované a koncentrované vo vákuu za získania 3f ako bielej pevnej látky.

Krok g

3g

Roztok 3d (910 mg, 1,8 mmol), 3f (308 mg, 1,8 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu hydrátu (HOBt.H₂O; 243 mg, 1,8 mmol) v acetonitrilu (50 ml) bol spracovaný s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidom (DCC? 825 mg, 4 mmol) pri izbovej teplote za miešania pod argónom. Po 16 hodinách bola reakcia ochladená vodou (50 ml), miešaná po 1 hodinu, filtrovaná cez rozsievkovú zeminu a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol extrahovaný dvakrát etylacetátom (50 ml) a spojené organické vrstvy boli postupne extrahované IM vodným KHSO₄, nasýtenou vodnou NaHCO₃ solankou, sušené (Na^SO^) a koncentrované vo vákuu. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na silikagéli premývaním s krokovým gradientom začínajúcim pri CH₂Cl₂/MeOH (39:1) až do CH₂Cl₂/MeOH (19:1) za získania 3g ako bielej peny.

Krok h

3h

Dess-Martin perjodistan (630 g, 1,43 mmol) bol pridaný do roztoku 3 g (630 g, 0,096 mol) v CH Cl (20 ml) pod argónom pri miešaný po obsahujúcim izbovej teplote a ochladená roztokom v nasýtenom vodnom NaHCO_ teplote po 2 hodiny. Organická vrstva bola oddelená, premytá solankou, sušená (Na₂SO₄) a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na silikagéli premývaním CH Cl /MeOH (39:1) za získania 3 h ako bielej pevnej látky.

Reakčná zmes bola hodinu.

zmes bola miešaná pri izbovej

Na₂S₂O₃ (hmotn./hmotn.)

Krok i

Zlúčenina 3

Roztok 3 h (480 mg, 0,73 mmol) v kyseline trifluóroctovej (10 ml) po 6 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola koncentrovaná vo vákuu a rozdrvená s dietyléterom (3 x) za získania bielej pevnej látky. Táto pevná látka bola purifikovaná HPLC s reverznou fázou premývaním s gradientom voda/acetonitril/trifluóroctová kyselina (90:10:0,2) až 70:30:0,2) na kolóne Bondapak C-18 (40 x 300 mm; 15-20 p) pri 40 ml/min po 60 minút. Frakcie obsahujúce obidva epiméry arginínu boli spojené a lyofilizované za získania 3 ako trif luóroctove j soli; MS (ES) m/z 445 (MU⁴·).

Príklad 4 (2S)-l-acetyl-N[4-[aminoiminometyl)amino]-l-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-4-oxo-2-pyrolidinkarboxamid

Krok a

4a

Acetylchlorid (3,3 ml, 46 mmol) bol pridávaný po kvapkách do roztoku trans-4-benzyloxy-L-prolinu hydrochloridu (H-Hyp(Obzl)-Ome.HCl; 12,5 g, 46 mmol), trietylamínu (6,4 ml, 46 mmol) v pyridínu (150 ml) pri 0° C za miešania pod argónom. Reakčná zmes bola miešaná po 30 min pri 0° C, potom bola pomaly zohriata na izbovú teplotu po 16 hodín. Reakčná zmes bola koncentrovaná vo vákuu, zriedená CH__Cl₂, premytá IN vodným HC1 (3 x), 10 % vodným NaHC0₃, nasýteným vodným NaHC0₃, solankou, sušená (MgSO^) a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na silikagéli premývaním s etylacetátom/hexánom (3:2) za získania Ac-Hyp(Obzl)-Ome ako oleja.

Olej bol rozpustený v tetrahydrofuráne (458 ml), ochladený na 0° C a po kvapkách spracovávaný s 0,2 M vodným LiOH (458 ml 92 mmol) a miešaný 30 minút. Reakčná zmes koncentrovala vo vákuu, bola okyselená IN vodným HCl, a extrahovaná etylacetátom (3 x). Spojené organické extrakty boli sušené (Na^SO^) a koncentrované vo vákuu za získania Ac-Hyp(Obzl)-OH ako bielej pevnej látky.

Roztok Ac-Hyp(Obzl)-OH (710 mg, 2,7 mmol) v MeOH (27 ml) bol spojený s 10 % Pd/C (72 mg) a uložený do Parrovho hydrogenačného zariadenia pod 50 psig H_a (pretlak 1 psig = 6895 Pa) po 16 hodín. Reakčná zmes bola sfiltrovaná cez rozsievkovú zeminu a koncentrovaná vo vákuu za získania 4 a ako pevnej látky.

HO

Krok b

Roztok 4 a (230 mg, 1,32 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT; 180 mg, 1,32 mmol), N,N-dimetylformamidu (50 ml) bol spracovávaný s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidom (DCC; 620 mg, 3,0 mmol) a reakčná zmes bola miešaná 16 hodín pod argónom. Reakčná zmes bola zriedená vodou (150 ml), miešaná po 1 hodinu a extrahovaná etylacetátom (3x). Spojené organické vrstvy boli postupne extrahované vodou (3 x), IM vodným KHSO^, nasýteným vodným NaHCO₃, solankou, sušené (Na^SOJ a koncentrované vo vákuu. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na silikagéli premývaním s CH^Cl^/MeOH (19:1) za získania 4 b ako bielej pevnej látky.

Krok c

c

Dess-Martin perjodistan (373 g, 0,88 mmol) bol pridaný do roztoku 4 b (280 mg, 0,42 mmol) v CH₂C1₂ (20 ml) za miešania pod argónom pri izbovej teplote. Po 30 minútach bola reakčná zmes ochladená roztokom obsahujúcim 20 % Na S 0 (hmotn./hmotn.) v nasýtenom vodnom NaHCO_a a zmes bola miešaná pri izbovej teplote po 2 hodiny. Organická vrstva bola oddelená, premytá solankou, sušená (Na__SO^) a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na silikagéli premývaním CH₂Cl₂/MeOH (39:1) za získania 4 c ako bielej pevnej látky.

Zlúčenina 4c bola zbavená chrániacej skupiny a bola purifikovaná HPLC s reverznou fázou postupom popísaným v kroku i u zlúčeniny 3 za získania zlúčeniny 4; MS (ES) m/z 445 (ΜΗ^-).

Príklad 5 (2S,4R)-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-l-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-4-hydroxy-1-metánsulfonyl-2-pyrolidinkarboxamid

Krok a

5a

Metánsulfonylchlorid (584 jil, 7,54 mmol) bol pridaný po kvapkách do roztoku 3 e (2,05 g, 7,54 mmol), trietylamínu (4,0 ml, 29 mmol) v CH₂C1₂ (50 ml) pri 0° c za miešania pod argónom. Reakčná zmes bola miešaná po 30 minút pri 0° C, potom 16 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola filtrovaná cez rozsievkovú zeminu, premytá postupne 10 % vodnou kyselinou citrónovou, nasýteným NaHCO₃, solankou, sušená (MgSO^) a koncentrovaná vo vákuu za získania oleja. Tetrahydrofurán (50 ml) bol pridaný, nasledoval roztok LiOH (474 mg, 11,3 mmol) vo vode (50 ml). Reakčná zmes bola miešaná po 60 minút, koncentrovala vo vákuu, bola okyselená IM HC1 a extrahovaná CH₂C1₂ (3 x). Spojené organické extrakty boli sušené (MgSO^) a koncentrovali vo vákuu za získania 5 a ako bielej pevnej látky.

Zmes 5 a (539 mg, 1,8 mmol), l d (806 mg, 1,8 mmol), HOBt (240 mg, 1,8 mmol) v acetonitrilu (50 ml) bola spracovaná s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidom (DCC; 900 mg, 3,6 mmol) a reakčná zmes bola miešaná po 16 hodín pri izbovej teplote. Reakcia bola ochladená vodou, bola miešaná po 1 hodinu a extrahovaná etylacetátom (3 x). Spojené organické extrakty boli extrahované vodou (3 x), IM vodným KHCO₃, nasýteným vodným NaHCO^, solankou, sušené (Na^SO^) a koncentrované vo vákuu. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na silikagéli premývaním s CH₂Cl₂/MeOH (19:1) za získania 5b ako bielej pevnej látky.

Zlúčenina 5 b bola premenená na zlúčeninu 5 metódami analogickými k metódam popísaným v príklade 1 s tou výnimkou, že obidva epimery arginínu boli spojené a zlúčené za získania zlúčeniny 5; MS (ES) m/z 483 (MH^).

Príklad 6 (2S)-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-1-metansulfonyl-2-pyrolidinkarboxamid

6a

Metansulfonylchlorid (953 ul, 12,3 mmol) bol pridaný po kvapkách do roztoku terc. butylesteru L-prolinu (2,11 g, 12,3 mmol), trietylaminu (3,4 ml, 24,6 mmol) v CH^Cl^ (50 ml) pri 0° C za miešania pod argónom. Reakčná zmes bola miešaná po 30 minút pri 0° C, filtrovaná cez rozsievkovú zeminu, premytá postupne 10 % vodnou kyselinou citrónovou, nasýteným NaHCO_a, solankou, sušená (MgSO^) a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v roztoku kyseliny trifluóroctovej/CH₂Cl₂ (1:1), miešaný pri izbovej teplote po 30 minút a koncentroval vo vákuu. Zvyšok bol rozotretý s hexánom (3 x) a koncentroval vo vákuu za získania 6a.

Krok b

Zlúčenina 6

Zlúčenina 6 bola pripravená z 6a metódami analogickými k postupom popísaným v príklade 1; MS (ES) m/z 467 (MH*).

Príklad 7 (2S)-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-2-pyrolidinkarboxamid

Zlúčenina 7 bola pripravená z N-p-toluensulfonyl-L-prolinu metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 3; MS (ES) m/z 543 (MH*).

Príklad 8 (2S)-trans-3-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-3-azabicyklo(3.1.0)hexan-2-karboxamid

Zlúčenina

Zlúčenina 8 bola pripravená z trans-3-azabicyklo(3.1.0) hexan-2-karboxylovej kyseliny metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 3? MS (ES) m/z 443 (ΜΗ*).

Príklad 9 (2S)-1-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-2,3-dihydro-lH-indol-2-karboxamid

Zlúčenina 9 bola pripravená z oktahydroindol-2-karboxylovej kyseliny metódami analogickými k postupom popísaným príklade 1, s tou výnimkou, že obidva L- a D-epimery arginínu boli spojené počas purifikácie HPLC s reverznou fázou; MS (ES) m/z 485 (MH*).

Príklad 10 (2S)-N-[ 4- [ (aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-!-(2-metyl-l-oxopropyl)-2-pyrolidinkarboxamid

Zlúčenina 10

Zlúčenina 10 bola pripravená z metylesteru L-prolinu metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 3; MS (ES) m/z 433 (MH*).

Príklad 11 (2S)-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl] -1,2-pyrolidindikarboxamid, 1-metylester str. 43 WO 00/44733 uvedený odkaz :

MISSING AT THE TIME OF PUBLICATIONS

Príklad 12 (3S)-l-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-l-(2-benzotiazolylkarbonyl )butyl]-3-pyrolidinkarboxamid

Príklad 13 (2S)-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-2-azetidinkarboxamid

Príklad 14 (2S)-1-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-2-piperidinkarboxamid

Zlúčenina 14 bola pripravená z N-acetyl-L-homoprolinu metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 1, s tou výnimkou, že obidva epimery arginínu boli spojené a zlúčené za získania zlúčeniny 14; MS (ES) m/z 445 (MH*).

Príklad 15 (3S)-1-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-3-piperidinkarboxamid

Zlúčenina 15 bola pripravená z etyl (R)-nipekotátu (CAS č. 25137-01-3) metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 3,; MS (ES) m/z 445 (MH*).

Príklad 16

N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-1,2-cyklohexandinkarboxamid

Zlúčenina 16 bola pripravená z 2-(aminokarbonyl)-cyklohexankarboxylovej kyseliny metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 3,; MS (ES) m/z 445 (MU^-').

Príklad 17

4-acetamido-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]—1—(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-cyklohexankarboxamid

Zlúčenina 17 bola pripravená z 4-aminocyklohexankarboxylovej kyseliny metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 3,; MS (ES) m/z 459 (MH¹).

Príklad 18 (2S)-1-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]—1—(2-benzotia zolylkarbony1)butyl]-pyrolidinkarboxamid

Zlúčenina 18 bola pripravená z N-acetyl-L-prolinu metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 3,; MS (ES) m/z 431 (MH*).

Príklad 19 (S)-3-acetamido-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolyl karbonyl)butyl]-2-oxo-l-piperidinacetamid

(S)-3-amino-2-oxo-l-piperidinoctovej (CAS č.74411-98-6; viz US 4 192 875) metódami analogickými k postupom popísaným pte príklad 3,; MS (ES) m/z 488 (ΜΗ*).

Príklad 20

1-acetyl-N- [ 4-[ (aminoiminoinetyl) amino ] -1- (2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-4-piperidinacetamid

Zlúčenina 20 bola pripravená ž kyseliny 4-piperidinoctovej (CAS č. 51052-78-9) metódami analogickými k postupom popíjaným pre príklad 3; MS (ES) m/z 459 (MH*).

Príklad 21

2-(acetylmetylamino)-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]acetamid

Zlúčenina 21 bola pripravená z N-acetylsarkosinu metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 3; MS (ES) m/z 405 (MH*).

Príklad 22

Zlúčenina analogickými k 391 (ΜΗ*).

2-(acetylamino)-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]acetamid

bola pripravená z N-acetylglycinu metódami postupom popísaným pre príklad 3,; MS (ES) m/z

Príklad 23

N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl] butandiamid

Zlúčenina 23 bola pripravená z polyamidu kyseliny jantárovej metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 3; MS (ES) m/z 391 (MH*).

Príklad 24 ( 2S , 4R) -1-ace.ty 1-N- [ 4- [ (aminoiminometyl) amino ] -1- ( 2-tiazolylkarbonyl)butyl]-4-hydroxy-2-pyrolidinkarboxamid

Zlúčenina 24 bola pripravená z trans-l-acetyl-4-benzyloxy-L-prolinu metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 1 s tou výnimkou, že tiazol bol použitý namiesto benzotiazolu, a obidva L- a D-epiméry arginínu boli spojené v priebehu purifikácie HPLC s reverznou fázou; MS (ES) m/z 397 (MH*).

Príklad 25 (2S,4R)-l-acetyl-N-[l-(2-benzotiazolylkarbonyl)-5-(metylamino)pentyl]-4-hydroxy-2-pyrolidinkarboxamid

Zlúčenina 25 pripravená z metódami analogickými 1 s tou výnimkou, že

Zlúčenina 25 bola trans-l-acetyl-4-benzyloxy-L-prolinu k postupom popísaným pre príklad N-d-t.. Boc-N-Č- ( 4-metoxy-2,3,6-trimetylbenzensulfonyl) -L-lyzin (Boc-Lys(Mtr)-OH) bol použitý namiesto W-«£-t .Boc-N*³- £(p-toluensulfonyl)-L-arginínu (Boc-Arg(Ts)-OH), a obidva L- a D epiméry arginínu boli spojené v priebehu purifikácie HPLC s reverznou fázou; MS (ES) m/z 397 (MH*).

Príklad 26

N-(1-oxo-2-propylfenyl)-L-.-aspartyl-N-14-[(aminoiminometyl)amino]-l-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-L-prolinamid, metylester

Zlúčenina 26 bola pripravená z 4-metyl-N-(1-oxo-2-propylpentyl )-L-.-aspartyl-L-prolinu (CAS č. 151275-35-3; viď WO 93/15756) metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 1; MS (ES) m/z 644 (MH*).

Príklad 27

N-(karboxymetyl)-3-cyklohexyl-D-alanyl-N-[ (lS)-4-r[ (aminoiminometyl) amino ]-!-(2-benzotiazolylkarbonyl) butyl ]-L-prolinamid

N-[2-(1,1-dimetyletoxy)-2-oxoetyl]-D-fenylalanin je pripravený postupom použitým pri príprave zodpovedajúceho L-epiméru, N-[2-(1,1-dimetyletoxy)-2-oxoetyl]-L-fenylalaninu (CAS č. 166108-57-2; viď Biomed.Pept., Proteins Nucleic Acids 1994, Zv.l(l), str. 51-56).

N-[2-(1,1-dimetyletoxy)-2-oxoetyl]-D-fenylalanin je premenený na zlúčeninu 27 metódami analogickými k postupom popísaným v príklade 1; MS (ES) m/z 600 (ΜΗ*).

Príklad 28 (3S)-N-[(IS)—4—[(aminoiminometyl)amino]-l-(2-benzotiazolylkarbonyl) butyl]hexahydro-2-oxo-3-[[(fenylmetylJsulfonyl]amino]-lH-azepin-lacetamid

Zlúčenina 28

Zlúčenina 28 je pripravená z (3S)-hexahydro-2-oxo-3-[[(fenyl metyl)sulfonyl]amino]-lH-azepin-l-octovej kyseliny, (9C1) (CAS

č. 174960-90-8; viď WO 95/35311) metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 1; MS (ES) m/z 614 (MH⁴·).

Príklad 29

Krok a

Zlúčenina 29a (2,0 g, 11/7 mmol), v CH Cl (100 ml) bol pod argónom. Bol pridaný 17,6 mmol) a reakčná zmes

Roztok O-terc.butyl-L-serinu trietylamínu (5,2 ml, 37,3 mmol) ochladený na 0° C a za miešania 1-naftalensulfonylchlorid (4,0 g, bola pomaly zohrievaná na izbovú teplotu po dobu 18 hodín, extrahovaná IN vodným HCI (3x), solankou, sušená MgSO^ a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol purifikovaný na silikagéli premývaním etylacetátom/hexánom/kyselinou octovou (60:40:1) za získania 29a.

Krok b

OH

Zlúčenina 29b

Zmes 29a (3,93 benzylesteru-L-prolinu 1-hydroxybenzotriazolu g, 11,1 mmol), hydrochloridu (4,02 g, 16,6 mmol), (HOBT; 2,24 g, 16,6 mmol), a trietylamínu (5,0 ml, 35,9 mmol) v acetonitrilu (50 ml) bola spracovaná s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidom (DCC; 4,60 g, 22,2 mmol) za miešania pri izbovej teplote pod argónom. Po 18 hodinách bola reakčná zmes filtrovaná cez rozsievkovú zeminu a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol rozdelený medzí vodu a etylacetát. Vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom (3x). Spojené organické extrakty boli extrahované nasýteným vodným NaHCO_a (3x), solankou, sušené (Na₂SO^) a koncentrované vo vákuu. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na silikagéli premývaním hexánom/etylacetátom (7:3) za získania 29b.

Krok c

N-(1-naftylsulfonyl)-L-seryl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2benzotiazolylkarbonyl)butyl]-L-prolinamid

Zlúčenina 29 je pripravená z 29b metódami analogickými k postupom popísaným v príklade 1; MS (ES) m/z 666 (MH*) .

Príklad 30

N-metyl-D-fenylalanyl-N-[(2S)-[1-(aminoiminometyl)-3-piperidinyl ] —1—(2-benzotiazolylkarbonylJetenyl]-L-prolinamid

OMe.

MC

X

Zlúčenina 30a

W M

Zlúčenina 30a bola pripravená s použitím tosylchloridu namiesto Mtr chloridu postupom popísaným pre

1,1-dimetyletylester (S)—[1—[(l-[imino[[(4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl)-sulfonyl]amino]metyl]-4-piperidinyl]metyl]-2-(metoxymetylamino)-2-oxoetyl]karbamovej kyseliny (CAS č.

Zlúčenina 30

Zlúčenina 30 je pripravená zo zlúčeniny 30a metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 57 v US 523308; MS (ES) m/z 590 (ΜΗ*).

Príklad 31 (S)-N-metyl-D-fenylalanyl-N-[1-[[3-(aminoiminometyl)-fenyl ] metyl]-2-(2-benzotiazolyl)2-oxoetyl]-L-prolinamid

P*

Zlúčenina 31

Zlúčenina 31 bola pripravená z N-[l(l,l-dimetyletoxy)karbonylj-3-[imino[[(4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl)sulfonyl]amino]mety1]-fenylalaninu (CAS č.174894-05-4; viď WO 95/35312) metódami analogickými k metódam popísaným pre príklad 57 v US 523308; MS (ES) m/z 583 (ΜΗ).

Príklad 32 (S)-N-[l-[[3-(aminoiminometyl)fenyl]metyl]-2-(2-benzotiazolyl)2-oxoetyl]-.-(acetylamino)cyklohexanpropanamid

Zlúčenina

Zlúčenina 32 bola pripravená z N-acetyl-L-cyklohexylalaninu metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 3; MS (ES) m/z 487 (MH~).

Príklad 33 (S )-2-(acetylamino)-N-[l-[[3-(aminoiminometyl)fenyl]metyl]-2-(2 benzotiazolyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-butanamid

Zlúčenina 33 bola pripravená z N-acetyl-L-valinu metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 3; MS (ES) m/z 433 (MH*).

Príklad 34 (2S)-N-[1-[[3-(aminoiminometyl)fenyl]metyl]-2-(2-benzotiazolyl) 2-oxoetyl]-l-benzoyl-2-pyrolidinkarboxamid

Zlúčenina 34 bola. pripravená metódami analogickými k metódam popísaným pre príklad 3; MS (ES) m/z 493 (MH*).

Príklad 35

N—[1-[[3-(aminoiminometyl)fenyl]metyl]-2-(2-benzotiazolyl)2-oxoetyl]-2-pyridinkarboxamid

Krok a

Zlúčenina 35

Roztok 3b (5,00 g, 8,28 mmol) v minimálnom množstve CH₂C1₂ bol spracovaný s monohydrátom p-toluénsulfonovej kyseliny (TsOH.H₂O; 3,93 g, 20,7 mmol). Bol pridaný ďaľší CH₂C1₂, až došlo k celkovému rozpusteniu. Získaný roztok bol miešaný po 16 hodín pod zmes bola koncentrovaná v kroku b.

dusíkom pri izbovej teplote. Reakčná na asi 5 ml a bezprostredne použitá

Krok b

Roztok 2-pyridinkarboxylovej kyseliny (2,04 g, 16,6 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT? 4,48 g, 33,1 mmol) v suchom spracovaný g, 49,7 mmol) acetonitrilu (20 ml) bol

1,3-dicyklohexylkarboimidom (DCC; 10,25 miešania pod dusíkom pri izbovej teplote. Po 15 hodinách bol pridaný CH^Cl^, roztok 35a a získaná zmes bola miešaná po 18 hodín. Reakčná zmes bola ochladená vodou (300 ml), miešaná po 1 hodinu, filtrovaná cez rozsievkovú zeminu a acetonitril bol odstránený vo vákuu. Získaná vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom (2x). Spojené organické extrakty boli extrahované IM KHSO^, spojené s nasýteným vodným NaHCO₃ a miešané po 2 hodiny pri izbovej teplote. Vrstvy boli oddelené a organické extrakty boli premyté solankou, sušené (Na₂SO₄) a koncentrované vo vákuu za získania 35b.

s za

Krok c

Zlúčenina 35 bola pripravená odstránením chrániacej skupiny a purifikáciou 35b postupom popísaným v príklade 3; MS (ES) m/z 494 (MH·⁴·).

Príklad 36 (2S)-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolyl)karbonylbutyl]-l,2-pyrolidindikarboxamid, l-N,N-dimetylamid

Zlúčenina 36 je pripravená z metylesteru L-prolinu a dimetylkarbamoylchloridu metódami analogickými k postupom popísaným pre príklad 3.

Príklad 37 (2S)—1-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-l-(2-benzotiazolyl) karbonyl)butyl]-3,4-dehydro-2-pyrolidinkarboxamid

Zlúčenina

Zlúčenina 37

3,4-dehydro-L-prolinu popísaným v príklade 3;

bola pripravená z metódami analogickými MS (ES) m/z 429 (MH*’).

metylesteru k postupom

Príklad 38

2-(acetylcyklohexylamino)-N-[4-[(aminoiminometyl)amino] -1-(2benzotiazolyl)karbonyl)butyl]acetamid

Zlúčenina 38 bola pripravená z cyklohexylglycinu (CAS č. 58695-41-3; viď EP 187 130) metódami analogickými k metódam popísaným v príklade 3; MS (ES) m/z 473 (MH*).

Aj keď vyššie uvedený popis uvádza princípy predloženého vynálezu, s príkladmi uvedenými na účely iluštrácie, je zrejmé, že uskutočnenie vynálezu zahrnuje všetky zvyčajné variácie, úpravy a/lebo modifikácie, ako vychádzajú z rozsahu nasledujúcich nárokov a ich ekvivalentov.

Claims (24)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY (I) kde :

   A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaného C₃__a cykloalkylkarbonylu (kde substituenty na ^c3__a cykloalkylovej skupine sú nezávisle vybrané z jedného alebo viacej C_i_₄alkylu, perfluórC^^alkylu, C_i_₄ alkoxy skupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

   N-C_i_₄alkylamidoskupiny, N,N-C_i_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_i_₄alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C_i_^alkylkarbonylu, C__L_^alkylkarbonylaminoskupiny alebo C^^alkoxykarbonylu, substituovaného norbornenkarbonylu (kde substituenti na norbornanovej skupine sú nezávisle vybrané z jedného alebo viacej C_i_₄alkylu, perfluórC^^alkylu, C_i_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

   N-C^-^alkylamidoskupiny, N,N-C_i_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_i_^alkylaminoskupiny,

   C_i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

   C_i_₄alkylkarbonylu, C^^alkylkarbonylaminoskupiny alebo C_;L_₄alkoxykarbonylu, substituovaného norbornenkarbonylu (kde substituenti na norbornenovej skupine sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej C_i__Aalkylu, perfluórC_i_₄alkylu, C^-^alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

   N-C_i_₄alkylamidoskupiny, N,N-C_i_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C__L_₄alkylaminoskupiny,

   C_i_₄dialkyl-aminoskupiny, karboxyskupiny,

   C_i_₄alkylkarbonylu, C_i_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo C_i_₄alkoxykarbonylu, substituovaného adamantankarbonylu (kde substituenti na adamantanovej skupine sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej z C^^alkylu, perf luór C^^a lky lu, C_i_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

   N,N,C_i_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny,

   C dialkylaminoskupiny,

   N-C_i_₄alkylamidoskupiny,

   C_i_₄alkylkarbonylu, C_i_₄alkoxykarbonylu,

   C_i_₄alkylaminoskupiny, karboxyskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny alebo stituovaného arylkarbonylu (kde substituenti na arylovej skupine sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej C_i_₄alkylu, perfluórC_i_₄alkylu, C_i_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C_i_₄alkylamidoskupiny,

   N,N,C_x_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_i_₄alkylaminoškupiny,

   C_i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

   C_i_₄alkylkarbonylu, C_i_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo C_i_₄alkoxykarbonylu, heteroarylkarbonylu, substituovaného heteroarylkarbonylu (kde substituenti na heteroaryle sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej C_i_₄alkylu, perfluórC_i_₄alkylu, C_i_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C^^alkylamidoskupiny, N, N, C_;L_₄dialkylamidoskúpiny, nitroskupiny, aminoskupiny,

   C dialkylaminoskupiny, alkylaminoskupiny, karboxyskupiny, alkylkarbonylu

   1 — 4 alebo

   C_i_₄alkoxykarbonylu, amidoC_i__s

   - 75 R₃ O ^^N-Crx alkyl , C^alkyl-C(0)-N(Re)-C(H6alkyl-C(0)-.

   Κ3 o ll

   Rr-tľÁ A. i /-^.c^alkyť^S _^N-C_r4 alkyl/η Rs-N^·/ * ’-n-JL ,%Αι r.XyS <Ζί · . Vg

   K5

   Re

   JA

   Ŕ5

   R« σΛ

   N Rs glycinu, prolinu,

   D alebo L aminokyselina, ktorá je kuplovaná na svojej karboxy-koncovej skupine na dusík vyobrazený vo vzorci (I) a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alanínu, 2-azetidinkarboxylovej kyseliny, pyrol-2-karboxylovej kyseliny, dehydroprolinu, substituovaného prolinu (kde substituenti na proline sú nezávisle vybraní z jedného alebo perf luórC_i_₄alkylu, C^^alkoxyskupiny, oxoskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

   N-C^^alkylamidoskupiny, N,N-C_i_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_i_₄alkylaminoskupiny,

   C_i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

   C_i_₄alkylkarbonyloxyskupiny, fenylalkyloxyskupiny, fenylu alebo C_i_₄alkoxykarbonylu, pipekolínovej kyseliny, substituovanej pipekolínovej kyseliny (kde substituenti na piperidinovej skupine pipekolínovej kyseliny sú nezávisle viacej z CA^alkylu, hydroxyskupiny, vybrané jedného alebo viacej alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

   N-C_i_₄alkylamidoskupiny, N,N-C_x_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C^^alkylaminoskupiny,

   C_i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

   C_i_₄alkylkarbonyloxyskupiny, fenylalkyloxyskupiny, fenylu alebo C_x_₄alkoxykarbonylu, valinu, norleucinu, leucinu, terc. leucinu, izoleucinu, sarkosinu, asparaginu, serinu, metioninu, treoninu, fenylalaninu, 1-naftalaninu, 2-naftalaninu, 2-tienylalaninu, 3-tienylalaninu, [1.2.3.4] -tetrahydroizochinolin-l-karboxylovej kyseliny a [1.2.3.4] —tetrahydroizochinolin-2-karboxylovej kyseliny, kde amino-koncováskupina uvedených aminokyselín je Viazaná na člen vybraný zo skupiny pozostávajúcej z [1.2.3.4] -tetrahydroizochinolin-l-karbonylu, [1.2.3.4] -tetrahydroizochinolin-3-karbonylu, formylu,

   C_;L_₄alkoxykarbonylu, C_x__ealkylkarbonylu, perfluórC_i_₄alkylsulfonylu, C ^alkylsulfonylu,

   C_x_₄alkylsulfonylu, amidoskupiny,

   N-C_x_₄alkylamidoskupiny, N,N-C_x_₄dialkylamidoskupiny, sulfonamidoskupiny, arylsulfonylu, substituovaného arylsulfonylu (kde aryloví substituenti sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej z C_x_₄alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

   N-C_x_₄alkylamidoskupiny,

   N,N-C_x _₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_x_₄alkylaminoskupiny,

   C_x_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, alebo

   C_x_₄alkoxykarbonylu, kafrosulfonylu,

   C_x_₄alkylsulfinylu, arylšulfinylu, substituovaného arylsulfinylu (kde aryloví Substituenti sú nezávisle zvolení z jedného alebo viacej z C_x_₄ alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

   N-C^ ^alkylamidoskupiny, Ν,Ν-C^^dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_i_₄alkylaminoskupiny, C^-^dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, alebo C_;L_₄alkoxykarbonylu a arylkarbonylu;

   alebo polypeptid zložený z dvoch aminokyselín, kde prvá aminokyselina je D alebo L aminokyselina, viazaná cez svoju karboxy-koncovú skupinu na dusík znázornený vo vzorci (I) a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z prolinu a substituovaného prolinu (kde substituenti na proline sú nezávisle zvolení z jedného alebo viacej z

   C_i_₄alkylu, perfluórC^^alkylu, C_i_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C_i_₄alkylamidoskupiny, N,N-C_i_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_i_₄alkylaminoskupiny, C_i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C_i_₄alkylkarbonyloxyskupiny, aralkyloxyskupiny, arylu alebo C_i_₄alkoxykarbonylu, z C_i_₄alkylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, a druhá D alebo L aminokyselina je viazaná na amínovú koncovú skupinu uvedenej prvej aminokyseliny, a je vybraná zo skupiny, pozostávajúcej z aspattamovej kyseliny, 4-C__L_₄alkylesteru kyseliny aspartamove j, kyseliny glutamovej, 5-C_i_₄alkylesteru kyseliny glutamovej, serinu, fenylalanínu, substituovaného fenylalaninu (kde fenyloví substituenti sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej perfluórC_i_₄alkylu, C_i_₄alkoxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, aminoskupiny, C^^alkylaminoskupiny,

   C_;L_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny alebo

   C_=L_₄alkoxykarbonylu, cyklohexylglycinu a cyklohexylalaninu kde aminová koncová skupina uvedenej druhej aminokyseliny je monosubstituovaná členom zo skupiny pozostávajúcej z C_i_₆alkylu, karboxyC_i__salkylu, a C_i__ioalkylkarbonylu;

   R, R a R_e sú každý nezávisle vybraní zo skupiny pozostávajúcej z vodíku a C alkylu?

   R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z aminoC₂__salkylu, guanidinoC₂__salkylu, C_i_₄alkylguanidinoC__s__salkylu, diC_i_₄alkylguanidinoC₂__salkylu, amidinoC₂__salkylu, C_x_₄alkylamidinoC₂__salkylu, diC_x_₄alkylamidinoC₂__salkylu, C_x_₃alkoxyC₂__salkylu, fenylu, substituovaného fenylu (kde substituenti sú nezávisle vybraní jeden alebo viacej zo skupín amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, C^^alkylamino, C_x_^dialkylamino, halogénu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkylu, C_x_₃alkoxy-skupiny alebo nitro-, benzylu, substituovaného benzylu (kde substituenti na benzylu sú nezávisle zvolení jeden alebo viacej zo skupín amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, C_x_₄alkylamino-, C^^dialkylamino-, halogén, prefluórC_x_₄alkyl, C_x_₄alkyl, C_x_₃alkoxy- alebo nitro-, pyridilu, substituovaného pyridilu (kde substituenti sú nezávisle vybraní jeden alebo viacej zo skupín amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, alkylamino,

   C_x_₄dialkylamino-, halogén,

   1—4 * 1 — 4 perfluórC_x_₄alkyl, C_x_₄alkyl, C_x_₃alkoxy- alebo nitro-, pyridylC_x_₄alkylu, substituovaného pyridylC_x_^alkylu (kde substituenti pyridínu sú nezávisle vybraní jeden alebo viacej zo skupín amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, C_x_₄alkylamino, C_x_₄dialkylamino, halogén, perfluórC_x_₄alkyl, C^^alkyl, C_x_₃alkoxy- alebo nitro-, pyrimidylC_x_₄alkylu, substituovaného pyrimidylC_x_₄alkylu (kde substituenti pyrimidínu sú nezávisle vybraní jeden alebo viacej zo skupín amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrázonyl, alkylamino.

   C_x_₄dialkylamino, halogén, perfluórC_x_₄alkyl, C_x_₄alkyl, C_x_₃alkqxy- alebo nitro-, triazin-2-ylC_x_₄alkylu,

   C_x_₄alkylamino, perfluórC_x_₄alkyl, substituovaného triazin-2-yl-C_x_₄alkylu (kde substituenti triazinu sú nezávisle vybraní jeden alebo viacej zo skupín amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, C_x_₄dialkylamino, halogén,

   C_x_₄alkyl, C_x_₃alkoxy- alebo nitro-, imidazoC__L_^alkylu, substituovaného imidazoC^^alkylu (kde substituenti imidazolu sú nezávisle vybraní jeden alebo viacej zo skupín guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, C_i_₄dialkylamino, halogén,

   C__L_^alkyl, C_x_₃alkoxy- alebo nitro-, imidazolinylC_i_₄alkylu, N-amidinopiperazinyl-N-C_o_₄alkylu, hydroxyC₂__salkylu, C_x__salkylaminoC₂__salkylu,

   C_i__sdialkylaminoC__ä__salkylu, N-amidinopiperidinylC_x_₄alkylu, a 4-aminocyklohexylC _ alkylu;

   amino-, amidino-, C_i_₄alkylamino, perfluórC_x_₄alkyl,

   R₃ a R^ sú každý nezávisle vybraní zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, z C_i_^alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

   N-C_i_₄alkylamidoskupiny, N,N-C_x_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_x_₄alkylaminoskupiny,

   C _₄dialkylaminoskupiný, karboxyskupiny,

   C_x_₄alkylkarbonyloxyskupiny, C_x_₄alkylkarbonylaminoskupiny, arylu, substituovaného arylu (kde substituenti na arylovej skupine sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej C_x_₄alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

   N-C_x _₄alkylamidoskupiny, N,N,C_x_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_x_₄alkylaminoskupiny,

   C_x_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

   C_x_₄alkylkarbonylu, C_x_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo C_x_₄alkoxykarbonylu, C_x_₄alkoxykarbonylu, aminosulfonylu C_x_₄alkylaminosulfonylu, C_x_₄alkylsulfonylaminoskupiny a N,N,-diC_x_₄alkylaminosulfonylu;

   R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, C_x_₄alkylu a C_x_₄alkylkarbonylu;

   R je -7 vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, C_x_₄alkylu, C_x_₄alkylkarbonylu a arylu (kde substituenti na arylovej skupine sú nezávisle zvolení jeden alebo viacej C_x_₄alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

   N-C_x_₄alkylamidoskupiny, N,N,C_x_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_x_₄alkylaminoskupiny,

   C_x_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

   C_x_₄alkylkarbonylskupiny, C_x_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo C_x_₄alkyloxykarbonylu;

   E je nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklus vybraný zo skupiny pozostávajúcej z imidazolin-2-ylu, imidazol-2-ylu, oxazolin-2-ylu, oxazol-2-ylu, tiazol-5-ylu, 1,2,4-tiadiazol-3-ylu,, izotiazol-3-ylu, 1,2,3-triazol-5-ylu, 3,5-triazin-2-ylu, tetrazcl-5-ylu, 1,2,3,4-oxatriazol-5-ylu, 1,3,4-oxadiazol-2-ylu, 1,3,4-oxadiazol-2-ylu, pyrazol-3-ylu, pyrazin-2-ylu, lH-indazol-3-ylu, benzotiazol-2-ylu, cinnolin-3-ylu, nafto[2,l-d]tiazol-2-ylu, chinoxalin-2-ylu, chinazolin-2-ylu, tiazolin-2-ylu, tiazol-2-ylu,

   1.3.4- tiadiazol-2-ylu,

   1.2.4- tiadiazol-5-ylu,

   1.2.3- triazol-4-ylu,

   1.2.4- triazin-3-ylu, 1 izoxazol-3-ylu,

   1.2.3- oxadiazol-4-ylu,

   1.2.4- oxadiazol-3-ylu,
2. 2-pyrazolin-3-ylu, pyridazin-3-ylu, pyrimidin-2-ylu, benzoxazol-2-ylu, benzimidazol-2-ylu,

   4,5,6,7-teťrahydrobenzotiazol-2-ylu, ftalazin-l-ylu, nafto[l,2-d]tiazol-2-ylu,

   4-oxochinazolin-2-ylu, z C__L_^alkylu, hydroxyskupiny, chinazolin-4-ylu, purin-2-ylu, purin-8-ylu, pteridin-2-ylu,, pteridin-6-ylu, oxazolo[4,5-b]pyridín-2-ylu, oxazolo[5,4-b]pyridin-2-ylu, tiazolo[4,5-b]pyridin-2-ylu, tiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylu, a tiazolo[5,4-c]pyridin2-ylu, pričom substituenti na heterocykle sú nezávisle zvolení perf luórC^^alkylu, C_i_^alkoxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C^ __<ialkyl amidoskupiny,

   N,N,C_i_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_i_₄alkylaminoskupiny, C_i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C^^alkoxykarbonylu, f enylC__L_^alkylaminokarbonylskupiny, arylu alebo substituovaného arylu, kde substituenti na arylu sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej C^^alkylu, perfluórC^^alkylu, C_i_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C^^alkylamidoskupiny,

   N,N, C__L_^dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C^^alkylaminoskupiny, C_i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C^^alkoxykarbonylu;

   s tou podmienkou, že ak

   A je polypeptid, kde prvá aminokyselina je nesubstituovaný prolin, a druhá aminokyselina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z aspartamovej

   C__L_₄alkylesteru-4-aspartamove j kyseliny, kyseliny, C^^alkylesteru-S-glutamove j fenylalanínu, substituovaného fenylalaninu (kde substituenti fenylu sú nezávisle zvolení z jedného alebo C_i_₄alkylu, perf luórC^^alkylu, hydroxyskupiny, halogénskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, kyseliny, glutamovej kyseliny, viacej z

   C_i_₄alkoxyskupiny, amidoskupiny,

   C alkylaminoskupiny,

   C__L_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny alebo cyklohexylglycinu a cyklohexylalaninu, kde amino-koncová skupina aminoskupiny je monosubstituovaná pozostávajúcej z C^^alkylu, a C_i__ioalkylkarbonylu;

   C_i_₄alkoxykarbonylu, uvedenej druhej členom zo skupiny karboxyC_;L__ealkylu potom R je zvolený zo skupiny pozostávajúcej zo (kde substituenti sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej zo skupiny amidino-, hydrazino-, amidrazonyl), substituovaného benzylu (kde substituenti na benzylu sú nezávisle zvolení z jedného alebo viacej zo skupiny amidino-, hydrazino-, amidrazonyl), pyridylu, substituovaného pyridylu (kde substituenti sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, C_i__Aalkylamino, C^^dialkylamino-, halogénu, perfluórC_i_₄alkylu, C_i_₄alkylu, C_i_₃alkoxyskupiny alebo nitroskupiny), pyridylC^^alkylu, substituovaného pyridylC_i_₄alkylu (kde substituenti pyridínu sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej zo skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu,

   C_i_₄alkylamino, C_i_₄dialkylamino, halogénu, perfluórC_i_₄alkylu, C alkylu, nitroskupiny), pyrimidylC_x_₄alkylu, pyrimidylC_i_₄alkylu (kde substituenti pyrimidínu sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej zo skupiny guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, halogénu, substituovaného fenylu

   C__L_₃alkoxyskupiny alebo subst ituovaného amino-, amidino-, C_i_₄alkylamino, perfluórC_i_₄alkylu, nitroskupiny),

   C_i_₄dialkylamino, alkylu, C alkoxyskupiny alebo imidazoC^-^alkylu, substituovaného imidazoC^^alkylu (kde substituenti imidazolu sú nezávisle vybraní z jedig^o alebo viacej zo skupiny amino-, amidino-, guanidino-^, hydrazino-, amidrazonylu, alkylamino,

   C_i_₄dialkylamino-, halogénu, perf luórC^^alkylu, C_=L_₄alkylu, C_x_₃alkoxyskupiny alebo nitroskupiny), imidazolinylC_i_₄alkylu, a N-amidinopiperazinyl-N-C_Q_₄ alkylu;

   a ich farmaceutický prijateľných solí a ich preliečiv.

   2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde

   A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaného C₃__s cykloalkylkarbonylu (kde substituenti na ^c jeden až tri cykloalkylovej skupine substituenti zvolení z C . alkoxy skupiny,

   N-C su

   X— Λ amidoskupiny, nezávisle

   C_i_₄alkylu, perfluórC_i_₄alkylu, hydroxyskupiny, halogénskupiny, alkylamidoskupiny,

   N,N-C_i_₄dialkylamidoskupihy, nitroskupiny, aminoskupiny, C_i_₄alkylaminoskupiny, ^cx_₄ dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C^^alkylkarbonylu,

   C_i_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo C_x_₄alkoxy-karbonylu, substituovaného norbornenkarbonylu (kde substituenti na norbornanovej skupine sú nezávisle jeden až tri substituenti zvolení z C^^alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_i_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny,

   N-C_i_₄alkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C^-^dialkylanincskupiny, C_i_₄alkylkarbonylu, amidoskupiny,

   N,N-C_i_₄dialkylamidoskupihy, C_i_₄alkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

   C_i_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo C^^alkoxykarbonylu, substituovaného norbornenkarbonylu (kde substituenti na norbornenovej skupine sú nezávisle jeden až tri substituenti zVolení z C^^alkylu, perfluórC_i_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C_x_₄alkylamidoskupiny, N, N-C_x_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_x_₄alkylaminoskupiny, C_x_₄dialkyl-aminoskupiny, karboxyskupiny, C_x_₄alkylkarbonylu, C_x_₄alkyl-karbonylaminoskupiny alebo
3. 3_ —4 nitroskupiny,

   Ν,Ν,C_i_₄dialkylamidoskupiny, C_i_₄alkylaminoskupiny,

   C_=L_₄alkoxykarbonylu, substituovaného adamantankarbonylu (kde substituenti na adamantanovej skupine sú nezávisle jeden až tri substituenti zvolení z jeden alebo viacej z C_i_₄alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

   N-C_x _₄alkylamidoskupiny, Ν,Ν,C_x_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_x_₄alkylaminoskupiny,

   C_i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

   C_i_₄alkylkarbonylu, C^^alkylkarbonylaminoskupiny alebo C_i_₄alkoxykarbonylu, substituovaného arylkarbonylu (kde substituenti na arylovej skupine sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní C^^alkylu, perf luórC^^alkylu, C_i_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C/ __λalkylamidoskupiny, aminoskupiny, _i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C^^alkylkarbonylu,

   C_i_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo C_x_₄alkoxykarbonylu, amidoC_i__s-alkylkarbonylu, pyridylkarbonylu, substituovaného pyridylkarbonylu (kde substituenti na pyridinovom kruhu sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní C_x_₄alkylu, perfluórC_i_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C_i_₄alkylamidoskupiny, Ν,Ν,C_i_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny,

   C_x_₄dialkylaminoskupiny,

   C_x_₄alkylkarbonylu, C_x_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo C_x_₄alkoxykarbonylu, pyrrolokarbonylu, substituovaného pyrrolokarbonylu (kde substituenti na pyridinovom kruhu sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní C_x_₄alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C_x_₄alkylamidoskupiny, N,N,C_x_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_x_₄alkylaminoskupiny, C_x_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C_x_₄alkylkarbonylu,

   C _ alkylkarbonylaminoskupiny alebo C _ alkoxykarbonylu,

   C_x_₄alkylaminoskupiny, karboxyskupiny, , C^alkykC(0)-N(R8>C(«alkyl-C(0>-.

   F³ ty

   -4 alkyl / alkyl

   Ŕ?

   glycinu. prolinu,

   D alebo L aminokyselina, ktorá je kuplovaná na svojej karboxy-koncovej skupine na dusík vyobrazený vo vzorci (I) a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alanínu, 2-azetidinkarboxylovej kyseliny, pyrol-2-karboxylovej kyseliny, dehydroprolinu, substituovaného prolinu (kde substituenti na proline sú nezávisle vybraní z jedného alebo viacej z C^^alkylu, perfluórC_i_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

   N-C^ _₄alkylamidoskupiny, N,N-C_i_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C^^alkylaminoskupiny,

   C_i_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

   C_i_₄alkylkarbonyloxyskupiny, fenylalkyloxýskupiny, fenylu alebo C _ alkoxykarbonylu, pipekolinovej kyseliny, substituovanej pipekolinovej kyseliny (kde substituenti na piperidinovej skupine pipekolinovej kyseliny sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní z C^^alkylu, perf luórC__L_₄alkylu, C^^alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

   N-C_i_₄alkylamidoskupiny, N,N-C_x_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_x_^alkylaminoskupiny,

   C_x _₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny,

   C_x_₄alkylkarbonyloxyskupiny, fenylalkyloxyskupiny, fenylu alebo C_x_^alkoxykarbonylu, valinu, norleucinu, leucinu, terc. leucinu, izoleucinu, fenylalaninu, 1-naftalaninu, 2-naftalaninu, 2-tienylalaninu, 3-tienylalaninu, [1,2,3,4]-tetrahydroizochinolin-l-karboxylovej kyseliny a [1,2,3,4]-tetrahydroizochinolin-2-karboxylovej kyseliny, kde amino-koncová skupina uvedených aminokyselín je viazaná na člen vybraný zo skupiny pozostávajúcej z formylu, C_x_₄alkoxykarbonylu, C_x__salkylkarbonylu, perfluórC_x_₄alkylsulfonylu, C_x_^alkylsulfonylu, amidoskupiny,

   N-C_x_₄alkylamidoskupiny, N,N-C_x_₄dialkylamidoskupiny, sulfonamidoskupiny, arylsulfonylu, substituovaného arylsulfonylu (kde aryloví substituenti sú nezávisle jeden až tri substituenti zvolení z C_x_₄alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny,

   N-C_x_^alky1amidoskupiny, N,N-C_x_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_x_₄alkylaminoskupiny,

   C_x_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, alebo

   C_x_₄alkylkarbonylu a arylkarbonylu;

   alebo polypeptid zložený z dvoch aminokyselín, kde prvá aminokyselina je D alebo L aminokyselina, viazaná cez svoju karboxy-koncovú skupinu na dusík znázornený vo vzorci (I) a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z prolinu a substituovaného prolinu (kde substituenti na proline sú nezávisle jeden až tri substituenti zvolení z C_x_₄alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C_x_₄alkylamidoskupiny, N,N-C_x_₄dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C_x_^alkylaminoskupiny, karboxyskupiny, fenylalkylkyloxyskupiny, ^dialkylaminoskupiny, C_x_₄alkylkarbonyloxyskupiny, fenylu alebo ^alkoxykarbonylu, a druhá D alebo L aminokyselina je viazaná na aminovú koncovú skupinu uvedenej prvej aminokyseliny, a je vybraná zo skupiny, pozostávajúcej z aspartamovej kyseliny, 4-C_x_₄alkylesteru kyseliny aspartamovej, kyseliny glutamovej, 5-C_x_^alkylesteru kyseliny glutamovej, serinu, fenylalaninu, substituovaného alaninu (kde fenyloví substituenti sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní z C_x_₄alkylu, perf luórC__L_^alkylu, alkoxy skupiny, halogénskupiny, aminoskupiny, Cý

   C_x_₄dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny alebo

   C_x_₄alkoxykarbonylu, cyklohexylglycinu a cyklohexylalaninu kde aminová koncová skupina uvedenej druhej aminokyseliny je monosubstituovaná členom zo skupiny pozostávajúcej z C_x__ealkylu, karboxyC_x__salkylu, a C_x__ioalkylkarbonylu;

   hydroxyskupiny, nitroskupiny, amidoskupiny, alkylaminoskupiny, je vodík; a

   R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z aminoC alkylu, guanidinoC₂__salkylu, C_x_₄alkylguanidinoCalkylu, diC_x_₄alkylguanidinoC₂__salkylu, amidinoC₂__salkylu, C_x_₄a^kylamidinoC₂__salkylu, diC_x_₄alkylamidinoC₂__salkylu, substituenti guanidino-,

   C_x_₃alkoxyC₂__salkylu, fenylu, substituovaného fenylu (kde substituenti sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní zo skupín amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, C_x_₄alkylamino, C_x_₄dialkylamino, halogénu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkylu, C_x_₃alkoxy-skupiny alebo nitro-, benzylu, substituovaného benzylu (kde substituenti na benzylu sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní zo skupín amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, C_x_₄alkylamino-, C_x_₄dialkylamino-, halogén, C_x_₄alkyl, C_x_₄alkyl, C_x_₃alkoxy- alebo nitro-, pyridilu, substituovaného pyridilu (kde substituenti sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní zo skupín amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl,

   C_x_₄alkylamino, C_x_₄dialkylamino-, halogén, perfluórC_x_₄alkyl, C_x_₄alkyl, C_x_₃alkoxy- alebo nitro-, pyridylC_x_₄alkylu, substituovaného pyridylC_x_₄alkylu (kde substituenti pyridínu sú nezávisle vybrané jeden až tri vybraní zo skupín amino-, amidino-, hydrazino-, amidrazonyl, C_x_₄alkylamino, alkyl, alebo nitro-, pyrimidylC_x_₄alkylu, substituovaného pyrimidylC_x_₄alkylu (kde substituenti pyrimidínu sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní zo skupín amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, C_x_₄alkylaminc, C_x_₄dialkylamino, halogén, perfluórC_x_₄alkyl, C,alkyl, alkoxy- alebo nitro-, imidazoC

   X — 4 substituenti

   C_x_₄dialkylamino, halogén, perfluórC_x_₄alkyl, C ₄ C_x__aalkoxyC_x_₄alkyl, C_x__aalkoxy- alebo alkylu, substituovaného imidazoC_x_₄alkylu (kde imidazolu sú nezávisle jeden až tri vybraní zo skupín amino-, amidino-, hydrazino-, amidrazonyl, C_x_₄alkylamino, halogén, perfluórC_x_₄alkyl, C_x_₄alkyl, substituenti guanidino-,

   C_x_₄dialkylamino,

   C_x_₃alkoxyalebo nitro-,

   N-amidinopiperazinyl-N-C_Q_₄alkylu, .alkylaminoC _ alkylu,

   N-amidinopiperidinylC^ alkylu;

   X —5 alkylu, a imidazolinylC_x_₄alkylu, hydroxyC₂__salkylu, dialkylaminoC__ä__salkylu,
4. 4-aminocyklohexylC s tou podmienkou, že ak

   A je polypeptid, kde prvá aminokyselina je nesubstituovaný prolin, a druhá aminokyselina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z aspartamovej

   C_i_₄alkylesteru-4-aspartamovej kyseliny, kyseliny, C_i_₄alkylesteru-5-glutamovej fenylalaninu, substituovaného fenylalaninu (kde substituenti fenylu sú nezávisle jeden až tri substituenti z C_i_₄alkylu, perfluórC_i_₄alkylu, _₄alkoxyskupiny, halogénskupiny, aminoskupiny, C kyseliny, glutámovej kyseliny.

   hydroxyskupiny, nitroskupiny, amidoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny alebo

   C_i_₄alkoxykarbonylu, cyklohexylglycinu a cyklohexylalaninu, kde amino-koncová skupina uvedenej druhej aminoskupiny je monosubstituovaná členom zo skupiny pozostávajúcej z C alkylu, karboxyC _ alkylu alkylkarbonylu;

   potom

   R₂ je zvolený zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaného fenylu (kde substituenti sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní zo skupiny amidino-, hydrazino-, amidrazonyl), substituovaného benzylu (kle substituenti na benzylu sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní zo skupiny amidino-, hydrazino-, amidrazonyl), pyridylu, substituovaného pyridylu (kde substituenti sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní z amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, C_i_₄alkylamino, C_i_₄dialkylamino-, halogénu, perf luórC__L_₄alkylu, C_i_₄alkylu, C__L_₃alkoxyskupiny alebo nitroskupiny), pyridylC^^alkylu, substituovaného pyridylC_=L_₄alkylu (kde substituenti pyridínu sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní zo skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu,

   C_x_^alkylamino, C_x_₄dialkylamino, halogénu, perfluórC_x_₄alkylu, C^^alkylu, C_x_₃alkoxyskupiny alebo nitroskupiny), pyrimidylC^^alkylu, substituovaného pyrimidylC_x_^alkylu (kde substituenti pyrimidínu sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní zo skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, C_x_₄alkylamino, C_x_₄dialkylamino, halogénu, perfluórC_x_^alkylu, C^^alkylu, C_x_₃alkoxyskupiny alebo nitroskupiny), imidazoC_x_₄alkylu, substituovaného imidazoC_x_₄alkylu (kde substituenti sú nezávisle jeden až tri substituenti vybraní zo skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, C_x_₄alkylamino, C_x__tídialkylamino-, halogénu, perfluórC_x_₄alkylu,

   C_x_₄alkylu, C_x_₃alkoxyskupiny alebo nitroskupiny) , imidazolinylC_x__xialkylu, a N-amidinopiperazinyl-N-C_Q_₄alkylu?

   a ich farmaceutický prijateľných solí a ich preliečiv.

   3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde

   A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaného C.

   cykloalkylkarbonylu (kde cykloalkylovej skupine sú substituenti zvolení substituenty na C nezávisle jeden až z amidoskupiny, C_x_₄alkylkarbonylaminoskupiny alebo C_x_₄alkoxykarbonylu, substituovaného arylkarbonylu (kde substituenti na arylovej skupine sú nezávisle jeden až dva substituenti _i — 3 dva zvolení z «

   C_x_₄alkoxyskupiny, amidoskupiny,

   C_x_^alkylu, hydroxyskupiny, perfluórC_x_₄alkylu, halogénskupiny,

   D alebo L aminokyselina, ktorá je kuplovaná na svojej karboxy-koncovej skupine na dusík vyobrazený vo vzorci (I) a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyrol-2-karboxylovej kyseliny, dehydroprolinu, prolinu, substituovaného prolinu (kde substituenti na prolinu sú nezávisle jeden až dva substituenti zvolení z C^^alkylu, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, fenylalkyloxyskupiny alebo C_i_^alkoxyskupiny, pipekolinovej kyseliny, kde amino-koncová skupina uvedenej aminokyseliny je viazaná na člen vybraný zo skupiny pozostávajúcej z C_i_₄alkoxykarbonylu, C^^alkylkarbonylu, C^^alkylsulf onylu, amidoskupiny,

   N-C_i_₄alkylamidoskupiny, N,N-C_i_₄dialkylamidoskupiny, sulfonamidoskupiny, arylkarbonylu, arylsulfonylu, substituovaného arylsulfonylu (kde aryloví substituenti sú nezávisle jeden až dva substituenti vybraní z C_i_^alkylu alebo perfluórC^^alkylu;

   Η_χ je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z vodíku a metylu;

   R^ je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z aminoC₂__salkylu guanidinoC₂__salkylu;

   R vodík; a e

   E je nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklus vybraný zo skupiny pozostávajúcej z imidazol-2-ylu, oxazolin-2-ylu, oxazol-2-ylu, tiazol-2-ylu, benzoxazol-2-ylu, benzimidazol-2-ylu, benzotiazol-2-ylu, 4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-ylu,

   4-oxochinazolin-2-ylu, chinazolin-2-ylu, pričom substituenti na heterocykle sú nezávisle jeden až dva substituenti vybraní z C_x_₄alkylu, perfluórC_x_₄alkylu, C_x_₄alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénskupiny, amidoskupiny, N-C_x_₄alkylamidoskupiny,

   N,N,C_x_₄dialkylamidoskupiny, karboxyskupiny alebo

   C_x_₄alkoxykarbonylu;

   a ich farmaceutický prijateľné soli a ich preliečiva.

   4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde

   A je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z prolinu a substituovaného prolinu (kde substituent je jeden alebo dva substituenti nezávisle zvolení z hydroxyskupiny, halogénu alebo oxoskupiny);

   R^ je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z aminoC₂__salkylu guanidinoC₂__salkylu; a

   E je nesubstituovaný heterocyklus vybraný zo skupiny pozostávajúcej z imidazol-2-ylu, oxazol-2-ylu, tiazol-2-ylu, benzoxazol-2-ylu, benzimidazol-2-ylu, benzotiazol-2-ylijjf a ich farmaceutický prijateľné soli a ich preliečiva.
5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde

   A je monosubstituovaný prolin, kde substituent je zvolený z hydroxyskupiny, halogénu alebo oxoskupiny);

   R_x je vodík;

   r je guanidinoC alkyl; a

   2 2—5

   E je benzotiazol-2-yl;

   a ich farmaceutický prijateľné soli a ich preliečiva.
6. 6. Zlúčenina zvolená z (2S,4R)-l-acetyl-N-[(1S)-4-[(aminoiminometyl)amino]-l-(2benzotiazolylkarbonyl)butyl]4-hydroxy-2-pyrolidinkarboxamidu;

   (2S,4R)-1-acetyl-N-[ 4- [ (aminoiminometyl)amino]-l-(2benzotiazolylkarbonyl)butyl]4-hydroxy-2-pyrolidinkarboxamidu;

   cis-2-acetylamino-N-[(1S)-4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2benzotiazolylkarbonyl)butyl]-l-cyklopentankarboxamidu;

   (2S)-1-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2benzotiazolylkarbonyl)butyl]4-oxo-2-pyrolidinkarboxamidu;

   (2S,4R)-N-[(4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl )butyl]-4-hydroxy-l-metansulfonyl-2-pyrolidinkarboxamidu;

   (2S)-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl )butyl]-1-metansulfonyl-2-pyrolidinkarboxamidu;

   (2S)-N—[ 4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-2-pyrolidinkarboxamidu;

   (2S)-trans-3-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2r benzotiažolylkarbonyl)butyl]-3-azabicyklo(3.1.0)hexan-2karboxamidu;

   (2S)-1-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl ) butyl ] -2,3-dihydro-lH-indol-2-karboxamidu,· (2S)-N-[4 — f(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-1-(2-metyl-l-oxopropyl)-2-pyrolidinkarboxamidu;

   (2S)-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-1,2-pyrolidinkarboxamidu, 1-metylesteru;

   (3S)-1-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkdrbonyl)butyl]-3-pyrolidinkarboxamidu;

   (2S)-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-2-azetidinkarboxamidu;

   (2S)-1-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-2-piperidinkarboxamidu;

   (3S)-1-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-2-piperidinkarboxamidu;

   N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]

   1,2-cyklohexandikarboxamidu;

   4-acetamido-N-[4-[(aminoiminometyl)amino)-1-(2-benzotiazolylkarbonyl )butyl]-cyklohexandikarboxamidu;

   (2S)-1-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino)-1-(2-benzotiazolylkarbonyl )butyl)-2-pyrolidinkarboxamidu;

   (S)-acetamido-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-2-oxo-l-piperidinacetamidu;

   1- acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-4-piperidinacetamidu;

   2- (acetylmetylamino)-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl )butyl)acetamidu;

   2-(acetylamino)-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl )butyl]acetamidu;

   N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl) butandiamidu;

   (2S,4R)-1-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino)-1-(2-benzotiazolylkarbonyl )butyl]-4-hydroxy-2-pyrolidinkarboxamidu;

   (2S,4R)-1-acetyl-N-[l-(2-benzotiazolyikarbonyl)5-metylamino)pentyl]-4-hydroxy-2-pyrolidinkarboxamidu;

   N-(l-oxo-2-propylfenyl)-L-^-aspartyl-N-[ 4- [ (aminoiminometyl)amino)-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-L-prolinamidu, metylesteru;

   N-(karboxymetyl)-3-cyklohexyl-D-alanyl-N-[(1S)-4-[(aminoiminometyl )amino]—1—(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-L-prolinamidu;

   (2S)-N-[(1S)-4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]hexahydro-2-oxo-3-[[(fenylmetyl)sulfonyl]amino]lH-azepin-l-acetamidu;

   N-(1-naftylsulfonyl)-L-seryl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2benzotiazolylkarbonyl)butyl]-L-prolinamidu;

   N-metyl-D-fenylalanyl-N-[(2S)-[1-(aminoiminometyl)-3piperidinyl]-l-(2-benzotiazolylkarbonyl)etenyl]-L-prolinamidu;

   (S)-N-metyl-D-fenylalanyl-N-[1-[[3-(aminoiminometyl)fenyl]metyl]-2-(2-benzotiazolyl)-2-oxoetyl]-L-prolinamidu;

   (S)-N-[l-[[3-(aminoiminometyl)fenyl]metyl]-2-(2-benzotiazolyl)-2oxoetyl]-.-(acetylamino)cyklohexanpropanamidu;

   (S)-2-(acetylamino)-N-[1-[[3-(aminoiminometyl)fenyl]metyl]—2—(2— benzotiazolyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-butanamidu;

   (2S)-N-[1-[[3-(aminoiminometyl)fenyl]metyl]-2-(2-benzotiazolyl)-2 oxoetyl]-l-benzoyl-2-pyrolidinkarboxamidu;

   N-[1-[[3-(aminoiminometyl)fenyl]metyl]-2-(2-benzotiazolyl)-2oxoetyl]-2-piridinkarboxamidu;

   (2S)-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl)butyl]-1,2-pyrolidindikarboxamidu, 1-N,N-dimetylamidu;

   (2S)-1-acetyl-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-1-(2-benzotiazolylkarbonyl )butyl]-3,4-dehydro-2-pyrolidindikarboxamidu; alebo

   2-(acetylcyklohexylamino)-N-[4-[(aminoiminometyl)amino]-l-(2benzotiazolylkarbonyl)butyl]acetamidu;

   a ich farmaceutický prijateľných solí a preliečiv.

   - 97
7. 7. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
8. 8. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že je vyrobený zmiešaním zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľného nosiča.
9. 9. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľného nosiča.
10. 10. Spôsob liečenia zápalových ochorení u subjektu, ktorý túto liečbu potrebuje, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie subjektu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
11. 11. Spôsob podľa nároku 10 vyznačujúci sa tým, že zápalová choroba je zápalové ochorenie súvisejúce s imunitou.
12. 12. Spôsob podľa nároku 11 vyznačujúci sa tým, že zápalové ochorenie spojené s imunitou je vybrané z astmy, alergickej rinitídy, reumatickej artritídy, reumatickej spondylitídy, osteoartritídy, artritídy spôsobenej podagrou, artritických stavov obecne, peptických vredov, očnej a jarnej konjunktivitídy, črevného zápalu, Crohnovej choroby, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (COPD), žihľavky, pľuzgierovitého ekzémového pemfigoídu, sklerodermie, fibrózy, dermatitídy, psoriázy, angioedému, ekzémovej dermatitídy, anafylaxie, hyperproliferačného kožného ochorenia, zápalových kožných stavov, hepatitickej cirhózy, glomeluronefritídy, nefritídy, cievneho zápalu, aterosklerózy alebo restenózy.
13. 13. Spôsob podľa nároku 11 vyznačujúci sa tým, že imuno-sprostredkovaným zápalovým ochorením je zápalové ochorenie sprostredkované žírnymi bunkami.
14. 14. Spôsob podľa nároku 13 vyznačujúci sa tým, že imuno-sprostredkované zápalové ochorenie je zvolené z astmy a alergickej rinitídy.
15. 15. Spôsob podľa nároku 14 vyznačujúci sa tým, že zápalovým ochorením sprostredkovaným žírnymi bunkami je astma i
16. 16. Spôsob podľa nároku 12 vyznačujúci sa tým, že terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny je asi 0,001 až asi 2000 mg/kg/deň.
17. 17. Spôsob podľa nároku 16 vyznačujúci sa tým, že terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny je asi 0,001 až asi 200 mg/kg/deň.
18. 18. Spôsob podľa nároku 15 vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina podáva ako aerosol.
19. 19. Spôsob podľa nároku 15 vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina podáva v kombinácii s beta-adrenergickým agonistom, metylxantinom, kromoglykatom alebo kortikosteroídom.
20. 20. Spôsob podľa nároku 19 vyznačujúci sa tým, že beta-adrenergický agonista je zvolený z albuterolu, terbutalinu, formoterolu, fenoterolu alebo prenalinu, metylxantin je zvolený z kofeínu, teofylínu, aminofylínu alebo teobróm, kromoglykát je zvolený z kromolynu alebo nedokromilu, a kortikosteroíd je vybraný k beklometazónu, triamcinolonu, flurisolidu, dexametazonu, hydrokortizonu alebo prednizonu.
21. 21. Spôsob podľa nároku 10 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je podávaná ako farmaceutický prostriedok.
22. 22. Spôsob podľa nároku 21 vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prostriedok obsahuje zlúčeninu vzorca I vo farmaceutický prijateľnom nosiči vhodnom pre topické podávanie, orálne podávanie, podávanie čipkami, intranazálne podávanie, inhaláciami alebo parenterálne podávanie.
23. 23. Spôsob liečenia chorôb spojených s trypsínom u subjektu, ktorý to potrebuje, zahrnujúci podávanie subjektu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
24. 24. Spôsob podľa nároku 23, kde choroba je pankreatitída.