SI9620044A - Ternarni radiofarmacevtski kompleksi - Google Patents
Ternarni radiofarmacevtski kompleksi Download PDFInfo
- Publication number
- SI9620044A SI9620044A SI9620044A SI9620044A SI9620044A SI 9620044 A SI9620044 A SI 9620044A SI 9620044 A SI9620044 A SI 9620044A SI 9620044 A SI9620044 A SI 9620044A SI 9620044 A SI9620044 A SI 9620044A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- group
- substituted
- independently selected
- occurrence
- carbon atom
- Prior art date
Links
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims abstract description 110
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims abstract description 110
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims abstract description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 92
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 61
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 59
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 32
- HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 3',5'-di-O-methyltricetin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N Piscigenin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2)=O)=C1 IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 27
- BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N tricin Natural products COc1cc(OC)c(O)c(c1)C2=CC(=O)c3c(O)cc(O)cc3O2 BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 24
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- -1 p- (2-phenylpropyl) phenyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 101100294118 Caenorhabditis elegans nhr-53 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 101710091342 Chemotactic peptide Proteins 0.000 claims description 10
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 10
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 9
- 101100516564 Caenorhabditis elegans nhr-71 gene Proteins 0.000 claims description 8
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 claims description 8
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 8
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 7
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 7
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 7
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 claims description 5
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical group Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims 1
- RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N arsane Chemical compound [AsH3] RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 33
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 24
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 11
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- MYAJTCUQMQREFZ-UHFFFAOYSA-K tppts Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC(P(C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C1 MYAJTCUQMQREFZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- NTUROZDXWLPVHB-UHFFFAOYSA-M sodium;3-diphenylphosphanylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NTUROZDXWLPVHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxyisobutyrate Chemical compound CC(C)(O)C([O-])=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 3H-indole Chemical compound C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXAXVMUWHZHZMJ-UHFFFAOYSA-N Chymopapain Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1O XXAXVMUWHZHZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid Chemical compound OCC(C)(CO)C(O)=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYELEVZYGFIZKF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-bis(3-sulfophenyl)phosphanylethyl-(3-sulfophenyl)phosphanyl]benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(P(CCP(C=2C=C(C=CC=2)S(O)(=O)=O)C=2C=C(C=CC=2)S(O)(=O)=O)C=2C=C(C=CC=2)S(O)(=O)=O)=C1 RYELEVZYGFIZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YICAEXQYKBMDNH-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(3-hydroxypropyl)phosphanyl]propan-1-ol Chemical compound OCCCP(CCCO)CCCO YICAEXQYKBMDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHQVWVBUIMMANM-UHFFFAOYSA-L 3-[phenyl-(3-sulfonatophenyl)phosphanyl]benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C1 VHQVWVBUIMMANM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ITPOKAFWZBFZCV-UHFFFAOYSA-N 3-diphenylphosphanylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ITPOKAFWZBFZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- FABUTTYUHMQQAP-UHFFFAOYSA-N C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1CCCP(CCCC=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)CCCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1CCCP(CCCC=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)CCCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 FABUTTYUHMQQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L D-glucarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035357 Focal Infection Diseases 0.000 description 2
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 2
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 2
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 2
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 1H-perimidine Chemical compound N1C=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- VJKJHCMRTPYMRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(dihydroxyamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound ON(O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VJKJHCMRTPYMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGPUHRSBWMQRAN-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(1-carboxyethyl)phosphanyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)P(C(C)C(O)=O)C(C)C(O)=O SGPUHRSBWMQRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIKVRBTVPSOQHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,5,2-dithiazine Chemical compound C1SNC=CS1 WIKVRBTVPSOQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBMZOFSLQIPSPW-UHFFFAOYSA-K 3-bis(3-sulfonatophenyl)phosphanylbenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC(P(C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C1 ZBMZOFSLQIPSPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LOTVQXNRIAEYCG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-[hydroxymethyl(methyl)amino]propanoic acid Chemical compound OCN(C)C(CO)(CO)C(O)=O LOTVQXNRIAEYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMZKZBWPMWEQAY-UHFFFAOYSA-N 6h-1,2,5-thiadiazine Chemical compound C1SN=CC=N1 BMZKZBWPMWEQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MTKYQHXWTQTYER-UHFFFAOYSA-N C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1CCP(CCC=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1CCP(CCC=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 MTKYQHXWTQTYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710127797 Macrophage colony-stimulating factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 108010079617 Technetium Tc 99m Aggregated Albumin Proteins 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N amino(imino)methanesulfonic acid Chemical compound NC(=N)S(O)(=O)=O AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940058965 antiprotozoal agent against amoebiasis and other protozoal diseases nitroimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000012411 cloning technique Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 238000013156 embolectomy Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018127 platelet degranulation Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diol Chemical class OC1=CC=CN=C1O GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/008—Peptides; Proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Ta izum zagotavlja nove radiofarmacevtike, ki so uporabni kot sredstva za slikanje za diagnozo kardiovaskularnih motenj, infekcijskih bolezni in raka. Radiofarmacevtiki so sestavljeni iz hidrazino ali diazino modificiranih biološko aktivnih molekul, označenih s tehnecijem-99m povezanim s fosfinom ali arzinom, ki se selektivno lokalizirajo na mesta bolezni in tako omogočajo, da se z uporabljanjem gama scintigrafije dobi slika teh mest. Ta izum tudi zagotavlja metode za uporabljanje radiofarmacevtikov in komplete, ki obsegajo radiofarmacevtske prekurzorje. Radiofarmacevtiki tega izuma imajo strukturo: ((Q)d'Ln-Ch')x - Mt(AL1)y(AL2)z; pri čemer so spremenljivke takšne, kot je definirano tu notri.ŕ
Description
-1-
Ternarni radiofarmacevtski kompleksi
NAPOTITEV K SORODNIM PRIJAVAM
Pričujoča prijava je deloma nadaljevanje naše prijave U.S.S.N. 08/218,861, ki je sočasno v teku in ki je deloma nadaljevanje U.S.S.N. 08/040,336 vložene 30. marca, 1993, katere razkritja so tu notri vključena z referenco.
PODROČJE IZUMA
Ta izum se nanaša na nove radiofarmacevtike, ki so uporabni kot sredstva za slikanje za diagnozo kardiovaskularnih motenj, nalezljive bolezni in raka, in na komplete (angl. kits), ki so potrebni za njihovo pripravo. Radiofarmacevtiki so sestavljeni iz hidrazino ali diazino modificiranih biološko aktivnih molekul, označenih s tehnecijem-99m povezanim s fosfinom ali arzinom, ki se selektivno lokalizirajo na mesta bolezni in tako omogočajo, da se z uporabljanjem gama scintigrafije dobi slika teh mest.
OZADJE IZUMA
Obstaja stalna potreba po novih metodah za neinvazivno diagnozo različnih bolezni, takih kot so tromboembolična bolezen, ateroskleroza, infekcija in rak. Radiofarmacevtiki, sestavljeni iz biološko aktivnih molekul, ki so označene z radionuklidi, ki emitirajo gama žarke, lahko zadovoljijo to potrebo. Biološko aktivne molekule služijo zato, da lokalizirajo radionuklide na mesta bolezni in tako omogočajo, da ta mesta postanejo vidna z gama scintigrafijo. Molekule so lahko bodisi proteini, protitelesa, fragmenti protiteles, peptidi ali polipeptidi, ali peptidomimetiki. Molekule vzajemno -2- delujejo z receptorskim ali vezavnim mestom izraženim na mestih bolezni ali z receptorskim ali vezavnim mestom na endogeni krvni komponenti, takšni kot so trombociti in levkociti, ki se akomulirajo na teh mestih. To vzajemno delovanje rezultira v selektivni lokalizaciji deleža injiciranega radiofarmacevtika, medtem ko se preostanek očisti bodisi skozi ledvični ali jetrnožolčni sistem. Lokaliziran radiofarmacevtik je potem slikan eksterno z uporabljanjem gama scintigrafije. Relativne hitrosti sekvestriranja, očiščevanja in radionuklidnega razpada določajo težavnost vizualizacije, pogosto izražene kot razmerje tarča proti ozadju. Pogosto se na receptorje vežejo samo določeni deleži biološko aktivnih molekul; ti deleži se imenujejo razpoznavne sekvence ali enote. Število radiofarmacevtikov, sestavljenih iz radionuklidno označenih proteinov, protiteles ali fragmentov protiteles raste, vendar je bil do danes pri Food and Drug Administration odobren samo en radiofarmacevtik. Ta redka registracija je posledica kombinacije faktorjev, ki otežujejo razvijanje teh radiofarmacevtikov, vključno s problemi z izdelovanjem in kontrolo kvalitete, neoptimalnimi hitrostmi sekvestriranja in očiščevanja, in pojavom antigenskih ali alergičnih odzivov na radiofarmacevtike. Do teh problemov v glavnem pride zaradi makromolekularne narave proteinov, protiteles in fragmentov protiteles. Njihova velika molekularna teža povzroča, da je direktna kemijska sinteza nepraktična, zato morajo biti sintetizirani z rekombinantnimi tehnikami ali tehnikami kloniranja, ki tipično dajo nizke dobitke in zahtevajo ekstenzivne postopke izolacije in čiščenja. Molekularna teža omenjenih molekul lahko upočasni njihove hitrosti lokaliziranja in ovira njihovo očiščevanje z aktivnim eliminacijskim mehanizmom preko ledvic ali jeter, kar rezultira v podaljšanem zadrževanju v obtoku ter med slikanjem povzroča visok nivo ozadja. Tudi telesni imunski sistem teži k temu, da bi bolj učinkovito prepoznal večje eksogene vrste. -3-
Uporaba peptidov, polipeptidov ali peptidomimetikov z manjšo molekularno težo, kot biološko aktivnih molekul, odstranjuje številne od teh problemov. Te molekule so lahko sintetizirane direktno z uporabljanjem klasične kemije raztopin ali z avtomatiziranim peptidnim sintetizatorjem. Lahko se tvorijo v večjih dobitkih in zahtevajo manj komplicirane postopke čiščenja. Te molekule težijo k temu, da bi se z aktivno eliminacijsko potjo hitreje odstranile iz obtoka, kar se v slikah kaže v zmanjšanem ozadju. Običajno te molekule tudi niso imunogene. Food and Drug Administration je pred kratkim odobrila prvi z radionuklidom označen polipeptidni radiofarmacevtik.
Obstajata dve splošni metodi za označevanje biološko aktivnih molekul z radionuklidi za uporabo kot radiofarmacevtikov, imenovani direktno in indirektno označevanje. Direktno označevanje vključuje povezovanje radionuklida na atome biološko aktivne molekule; medtem ko indirektna metoda vključuje povezovanje radionuklida preko kelatorja. Kelator se lahko bodisi na biološko aktivno molekulo poveže pred reakcijo z radionuklidom ali pa se lahko na biološko aktivno molekulo poveže z radionuklidom označeni delec kelatorja. Več piscev je v svojih novejših preglednih člankih opisalo te metode označevanja in so tu notri vključene z referenco: S. Jurisson s sod., Chem. Rev., 1993, 93, 1137; A. Verbruggen, Eur. J. Nuc. Med., 1990, 17, 346; in M. Derwanjee, Semin. Nuc. Med., 1990, 20, 5.
Uporaba hidrazinov in hidrazidov kot kelatorjev za modificiranje proteinov za označevanje z radionuklidi je bila pred kratkim razkrita v U.S. patentu 5,206,370, Schvvartza s sodelavci. Za označevanje s tehnecijem-99m, hidrazino-modificiran protein zreagira z reducirano vrsto tehnecija, nastalo z reagiranjem pertehnetata z reducentom v prisotnosti dikisikovega liganda, ki kelira. Tehnecij se na protein poveže preko vezi, ki so verjetno hidrazido -4- ali diazenido vezi s koordinacijsko sfero zaključeno s pomožnimi dikisikovimi ligandi. Primeri pomožnih dikisikovih ligandov vključujejo glukoheptonat, glukonat, 2-hidroksiizobutirat, in laktat.
Pred kratkim so poročali, da so določeni dikisikovi ligandi posebno primerni za označevanje hidrazino-modificiranih proteinov s tehnecijem-99m. Bridger s sod. je v evropski patentni prijavi 93302712.0 razkril serijo funkcionaliziranih aminokarboksilatov za katere poročajo, da njihova uporaba izboljša proces označevanja hidrazino-modificiranih makromolekul, takšnih kot so monoklonska protitelesa. Izboljšave se jasno kažejo s krajšimi reakcijskimi časi in večjimi specifičnimi učinki. Primeri teh izboljšanih dikisikovih ligandov vključujejo hidroksialkil substituirane derivate glicina, takšne kot je tricin. V U.S. prijavi serijska št. 08/218,861 (ekvivalentno WO 94/22494), ki je sočasno v teku in je bila vložena 28. marca, 1993 je razkrita sinteza novih radioaktivno označenih trombocitnih llb/llla receptorskih antagonistov, kot sredstev za slikanje za tromboembolične bolezni. Ti reagenti obsegajo s kelatorji modificirane ciklične spojine, označene z radionuklidi. Prednosten kelator za modificiranje cikličnih spojin je hidrazino ali diazenido delec.
Pričujoči izum zagotavlja nove s tehnecijem-99m označene hidrazino ali diazino modificirane biološko aktivne molekule, ki so tvorjene kot minimalno število izomer, katerih relativna razmerja se s časom ne spreminjajo. Te spojine so bolj enostavne za razvijanje in potrebujejo manj komplicirano kontrolo izdelovalnega in označevalnega postopka.
POVZETEK IZUMA -5-
Ta izum zagotavlja nove radiofarmacevtike, ki so uporabni kot sredstva za slikanje za diagnozo kardiovaskularnih motenj, takih kot so tromboembolična bolezen ali ateroskleroza, infekcijska bolezen in rak.
Radiofarmacevtiki so sestavljeni iz hidrazino ali diazenido modificiranih biološko aktivnih molekul, označenih s tehnecijem-99m povezanim s fosfinom ali arzinom, ki se selektivno lokalizirajo na mesta bolezni in tako omogočajo, da se z uporabljanjem gama scintigrafije dobi slika teh mest. Izum tudi zagotavlja metode uporabljanja navedenih radiofarmacevtikov kot sredstev za slikanje za diagnozo kardiovaskularnih motenj, takih kot so tromboembolična bolezen ali ateroskleroza, infekcijska bolezen in rak. Izum dalje zagotavlja komplete za pripravo navedenih radiofarmacevtikov.
Kratek opis slik
Slika 1. HPLC kromatograma končnega produkta dobljenega v Primeru 1 pričujočega izuma, z uporabljanjem obeh, Metode 1 in 2.
Slika 2. Podatki iz Pasjega globoko venskega tromboznega modela za radiofarmacevtika po Primerih 1 in 2 pričujočega izuma in Tc-albumin (negativna kontrola); razmerja trombus proti krvi in trombus proti mišici.
Slika 3. Krivulje krvnega očistka (angl. blood clearance) iz Arteriovenoznega kanalnega (angl. shunt) modela za radiofarmacevtika po Primerih 1 in 2 pričujočega izuma in Tc-albumin (negativna kontrola).
PODROBEN OPIS IZUMA
Pričujoči izum je usmerjen v nove radiofarmacevtike za diagnozo kardiovaskularnih motenj, takih kot so tromboembolična bolezen in -6- ateroskleroza, infekcijska bolezen ali rak, s formulo, metodami uporabljanja navedenih radiofarmacevtikov pri diagnozi bolezni in kompleti, ki so uporabni za pripravo navedenega radiofarmacevtika.
[1] Ena izvedba pričujočega izuma je radiofarmacevtik, ki obsega radionuklid kovine prehoda, kelator kovine prehoda, biološko aktivno skupino povezano na navedeni kelator, prvi pomožni ligand, drugi pomožni ligand sposoben stabiliziranja radiofarmacevtika, ki ima opcijsko povezovalno skupino med navedenim kelatorjem in navedeno biološko aktivno skupino.
[2] Druga izvedba pričujočega izuma je radiofarmacevtik po izvedbi [1], ki ima povezovalno skupino med navedenim kelatorjem in navedeno biološko aktivno skupino.
[3] Druga izvedba pričujočega izuma je radiofarmacevtik po izvedbi [2] s formulo: [(Q)d’Ln-Ch]x-Mt(AL1)y(AL2)z (1) pri čemer: je Q biološko aktivna molekula; je d' 1 do 20; je Ln povezovalna skupina s formulo: M1-[Y1 (CR55R56)f(Z1 )f-Y2]f-M2, -7- pri čemer: je M1 -[(CH2)gZ1]g-(CR55R56)g-; je M2 -(CR55R56)g”-[Z1 (CH2)gjg~; je g neodvisno 0-10; je g’ neodvisno 0-1; je g" neodvisno 0-10; je f neodvisno 0-10; je f neodvisno 0-10; je f” neodvisno 0-1; sta Y1 in Υ2 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: vezi, O, NR56, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-, C=NR56, S, SO, S02, S03, NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)2C=S; je Z1 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz C6-C-|4 nasičenega, delno nasičenega, ali aromatskega karbocikličnega obročnega sistema, substituiranega z 0- -8- 4 R57; in heterocikličnega obročnega sistema, opcijsko substituiranega z 0-4 R57; sta R55 in R56 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: vodika; CrCi0 alkila substituiranega z 0-5 R57; alkarila v katerem je aril substituiran z 0-5 R57; je R57 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vodika, OH, NHR58, C(=0)R58, 0C(=0)R58, 0C(=0)0R58, C(=0)0R58, C(=0)NR58-, C=N, SR58, SOR58, S02R58, NHC(=0)R58, NHC(=0)NHR58, NHC(=S)NHR58; ali, alternativno, kadar je vezan na dodatno molekulo Q, je R57 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: O, NR58, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)N-, C=NR58, S, SO, S02, S03, NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)2C=S; in je R58 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vodika; CrC6 alkila; benzila, in fenila; sta x in y neodvisno 1 ali 2; je z neodvisno 1-4; je Mt radionuklid kovine prehoda, izbran iz skupine: 99mTc, 186Re in 188Re; -9- je Ch- radionuklidni kovinski kelator koordiniran k radionuklidu kovine prehoda Mt, in je ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: R40|\|=N+=, R40R41N-N=, R40N=, in R40N=N(H)-, pri čemer je R40 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vezi do L-n, C-i-C-io alkila substituiranega z 0-3 R52, arila substituiranega z 0-3 R52, cikloalkila substituiranega z 0-3 R52, heterocikla substituiranega z 0-3 R52, heterocikloalkila substituiranega z 0-3 R52, aralkila substituiranega z 0-3 R52 in alkarila substituiranega z 0-3 R52; je R41 neodvisno izbran iz skupine: vodika, arila substituiranega z 0-3 R52, CrCi0 alkila substituiranega z 0-3 R52, in heterocikla substituiranega z 0-3 R52; je R52 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vezi do Lp, =0, F, Cl, Br, J, -CF3, -CN, -C02R53, -C(=0)R53, -C(=0)N(R53)2> -CHO, -CH2OR53, -0C(=0)R53, -0C(=0)0R53a, -OR53, -0C(=0)N(R53)2, -NR53C(=0)R53, -NR54C(=0)0R53a, -NR53C(=0)N(R53)2, -NR54S02N(R53)2i -NR54S02R53a, -S03H, -SQ2R53a, -SR53, -S(=0)R53a, -S02N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, N02, -C(=0)NH0R53, -C(=0)NHNR53R53a, -0CH2C02H, 2-(1- morfolino)etoksi; so vsak R53, R533, in R54 ob vsakem pojavu neodvisno izbrani iz skupine: vodika, C-|-C6 alkila, in vezi do L,·,; -10- je AL1 prvi pomožen ligand izbran iz skupine: dikisikovega iiganda, funkcionaliziranega aminokarboksilata, in halida; je A(_2 pomožen ligand, sposoben stabiliziranja radiofarmacevtika, izbran iz skupine: A9 in A10-W-A11, pri čemer: je A9 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: PR61R62R63 jn AsR61 R62r63; sta A10 in A11 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz skupine: PR61R62 in AsR61R62; je W distančna (angl. spacer) skupina izbrana iz skupine: CrCi0 alkila substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70, cikloalkila substituiranega z 0-3 R70, heterocikla substituiranega z 0-3 R70, heterocikloalkila substituiranega z 0-3 R70, aralkila substituiranega z 0-3 R70 in alkarila substituiranega z 0-3 R70; so R61, R62, in R63 ob vsakem pojavu neodvisno izbrani iz skupine: CrCio alkila substituiranega z 0-3 R70, arila -11- substituiranega z 0-3 R70, cikloalkila substituiranega z 0-3 R70, heterocikla substituiranega z 0-3 R70, aralkila substituiranega z 0-3 R70, alkarila substituiranega z 0-3 R70, in arilalkarila substituiranega z 0-3 R70; je R70 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: F, Cl, Br, J, -CFg, -CN, -C02R71, -C(=0)R71, -C(=0)N(R71)2, -CH2OR71, -OC(=0)R71, -OC(=0)OR71a, -OR71, -0C(=0)N(R71)2, -NR71C(=0)R71, -NR71C(=0)0R71, -NR71C(=0)N(R71)2, S03-, -NR71S02N(R71)2i -NR71S02R71a, -S03H, -S02R71, -S(=0)R71, -S02N(R71)2, -N(R71)2i -N(R71)3+, -NHC(=NH)NHR71, -C(=NH)NHR71, =NOR71, N02, -C(=0)NHOR71, -C(=0)NHNR71R71a, -OCH2C02H; in sta R71 in R71a ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz skupine: vodika in CrC6 alkila; in njihove farmavevtsko sprejemljive soli.
[4] Druga izvedba pričujočega izuma je radiofarmacevtik po izvedbi [3], pri čemer: je Q biološko aktivna molekula izbrana iz skupine: llb/llla receptorskih antagonistov, llb/llla receptorskih ligandov, peptidov, ki vežejo fibrin, peptidov, ki vežejo levkocite, kemotaktičnih peptidov, somatostatinskih analogov, in peptidov, ki vežejo selektin; je d’ 1 do 3; -12- je Ln: -(CR^R56)gKY1(CR55R56)fYV(CR55R5\--, pri čemer: je g” 0-5; je f 0-5; je f 1-5; sta Υ1 in Υ2 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: O, NR56, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-, C=NR56, S, SO, S02, S03, NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)2C=S; sta R55 in R56 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz skupine: vodika, CrC10 alkila, in alkarila; sta x in y neodvisno 1 ali 2; je z neodvisno 1-2; je Mf 99mTc; je Ch- radionuklidni kovinski kelator koordiniran k radionuklidu kovine prehoda Mt, in je ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: R4on=N+=, R40R41N-N=, R40N=, in R40N=N(H)-; -13- R40 je ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: arila substituiranega z 0-3 R52, in heterocikla substituiranega z 0-3 R52; R41 je neodvisno izbran iz skupine: vodika, arila substituiranega z 0-1 R52, CrC3 alkila substituiranega z 0-1 R52, in heterocikla substituiranega z 0-1 R52; R52 je ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vezi do Ln, -COjjR53, -CH2OR53, -S03H, -S02R53a, -NiR53)* -N(R53)3+i -NHC(=NH)NHR53, in -0CH2C02H; R53 in R53a sta vsak ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz skupine: vodika in CrC3 alkila; je AL1 izbran iz skupine: pironov, piridinonov, in funkcionaliziranih aminokarboksilatov; je izbran iz skupine: A9 in A10-W-A11, pri čemer: je A9 PR61R62R63; sta A10 in A11 PR61R32; -14- je W distančna skupina izbrana iz skupine: C1-C3 alkila substituiranega z 0-3 R70, ariia substituiranega z 0-3 R70, in heterocikla substituiranega z 0-3 R70; so R61, R62, in R63 ob vsakem pojavu neodvisno izbrani iz skupine: CrC3 alkila substituiranega z 0-3 R70, ariia substituiranega z 0-3 R70, in heterocikla substituiranega z 0-3 R70; je R70 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: -C02R71, -OR71, -SO3 in -SO3H; in je R71 vodik.
[5] Druga izvedba pričujočega izuma je radiofarmacevtik po izvedbi [4], pri čemer: Q predstavlja biološko aktivno molekulo izbrano iz skupine: llb/llla receptorskih antagonistov in kemotaktičnih peptidov; d’ je 1; U je: .(CR55R56)g„-[Y1(CR55R56)fY2]f,-(CR55R56)g,-, pri čemer: -15- je g” 0-5; je f 0-5; je f 1-5; sta Y1 in Υ2 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: O, NR56, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-, C=NR56, S, NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)2C=S; sta R55 in R56 vodik; sta x in y 1; je z 1; je Ch· radionuklidni kovinski kelator koordiniran k radionuklidu kovine prehoda Mt, in je ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: R40N=N+=, in R40R41N-N=; R40 je ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: heterocikla substituiranega z R52; R41 je vodik; R52 je vez do Ln; je AL1 tricin; je Aiz PR61R62R63, pri čemer -16- so R61, R62, in R63 ob vsakem pojavu neodvisno izbrani iz skupine: C1-C3 alkiia substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70; je R70 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: -C02H, -OH, -S03H, -S03\ [6] Druga izvedba pričujočega izuma je radiofarmacevtik po izvedbi [3], pri čemer:
je d' 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-;
je vezan na Ln pri ogljikovem atomu označenem z *; -17- je Mt 99mTc; je AL1 tricin; je Al2 PR61R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 vsak fenil, ki v meta poziciji nosi S03H ali S03' skupino; in so x, y in z 1.
[7] Druga izvedba pričujočega izuma je radiofarmacevtik po izvedbi [3], pri čemer: je Q nh
je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; -18-
je Ch. , in je vezan na Ln pri ogljikovem atomu označenem z *; je Mt "mTc; je Au tricin; je A|_2 PR61R62R63, pri čemer je R61 fenil, R62 in R63 sta vsak fenil, ki v meta poziciji nosi S03H ali S03' skupino; in so x, y in z 1.
[8] Druga izvedba pričujočega izuma je radiofarmacevtik po izvedbi [3], pri čemer:
je Q NH je d’ 1; -19- je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je Ch.
=N+=N i\
ali ~N-N N H , in je vezan na Ln pri ogljikovem atomu označenem z *; je Mt 99mTc; je AL1 tricin; je Aj_2 PR61R62R63, pri čemer sta R61 in R62 fenil, in je R63 fenil, ki v meta poziciji nosi S03H ali S03‘ skupino; in so x, y in z 1.
[9] Druga izvedba pričujočega izuma je radiofarmacevtik po izvedbi [3], pri čemer:
NH
-20- je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)nh(ch2)5c(=0)nh-;
=N+=N N ali je Ch.
in je vezan na l_n pri ogljikovem atomu označenem z *; je Mt "mTc; je Ali tricin; je Al2 PR^R^R63, pri čemer so R61, R62 in R63 vsak g-(2-feniletil)fenil, pri čemer feniletil v para poziciji nosi S03H ali S03' skupino; in so x, y in z 1.
[10] Druga izvedba pričujočega izuma je radiofarmacevtik po izvedbi [3], pri čemer: je Q -21-N, je d’ 1; ΝΗ
OH je l_n vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-;
-N+=N N' ali
=N-N' TsT i H , in je vezan na Ln pri ogljikovem atomu označenem z *; je Mt 99mTc; je AL1 tricin; je Aj_2 PR61R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 vsak β-(2-fenilpropil)fenil, pri čemer fenilpropil v para poziciji nosi S03H ali S03' skupino; in so x, y in z 1, -22- [11] Druga izvedba pričujočega izuma je radiofarmacevtik po izvedbi [3], pri čemer:
NH
je Q je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-;
je vezan na Ln pri ogljikovem atomu označenem z *; m je Mt 99mTc; je ALi tricin; -23- je Al2 R61R62PCH2CH2PR61R62, pri čemer sta R61, R62 vsak fenil substituiran z S03H ali S03" skupino v meta poziciji; in so x, y in z 1.
[12] Druga izvedba pričujočega izuma je radiofarmacevtik po izvedbi [3], pri čemer:
A
je Q NH
O
N2H je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-;
ali
H je Ch- je vezan na Ln pri ogljikovem atomu označenem z *; -24- je Mt 99mTc; je AL1 tricin; je Al2 PR61 R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 C3-alkil substituiran z 1 OH skupino; in so x, y in z 1.
[13] Druga izvedba pričujočega izuma je radiofarmacevtik po izvedbi [3], pri čemer:
NH
je Q je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; -25-je
je vezan na Ln pri ogljikovem atomu označenem z *; in je Mt 99mTc; je AL1 tricin; je A|_2 PR91 R^R63, pri čemer so R61, R62 in R63 CH2CH2COOH; in so x, y in z 1.
[14] Druga izvedba pričujočega izuma je radiofarmacevtik po izvedbi [3], pri čemer:
je Q je d’ 1; -26- je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-;
=N+=N
ali
je Ch- , in je vezan na l^, pri ogljikovem atomu označenem z *; je Mt 99mTc; je AL1 kojična kislina; je Α(_2 PR^R^R63, pri čemer so R61, R62 in R63 vsak fenil, ki v meta poziciji nosi S03H ali S03' skupino; sta x in z 1; in je y 2.
[15] Druga izvedba pričujočega izuma je metoda za radiološko slikanje sesalca, ki obsega (i) dajanje učinkovite količine radiofarmacevtika po vsaki od izvedb [1]-[14] navedenemu sesalcu, in (ii) skeniranje sesalca z uporabljanjem naprave za radiološko slikanje.
[16] Druga izvedba pričujočega izuma je metoda za vizualiziranje mest odlaganja trombocitov v sesalcu z radiološkim slikanjem, ki obsega (i) -27- dajanje učinkovite količine radiofarmacevtika po vsaki od izvedb [6]-[14] navedenemu sesalcu, in (ii) skeniranje sesalca z uporabljanjem naprave za radiološko slikanje.
[17] Druga izvedba pričujočega izuma je metoda določevanja odlaganja trombocitov v sesalcu, ki obsega dajanje radiofarmacevtskega pripravka po vsaki od izvedb [6]-[14] navedenemu sesalcu, in slikanje navedenega sesalca.
[18] Druga izvedba pričujočega izuma je metoda diagnoziranja motnje povezane z odlaganjem trombocitov v sesalcu, ki obsega dajanje radiofarmacevtskega pripravka po vsaki od izvedb [6]-[14] navedenemu sesalcu, in slikanje navedenega sesalca.
[19] Druga izvedba pričujočega izuma je komplet za pripravljanje radiofarmacevtika, ki obsega: (a) vnaprej določeno količino sterilnega, farmacevtsko sprejemljivega reagenta s formulami: (b) vnaprej določeno količino sterilnega, farmacevtsko sprejemljivega prvega pomožnega liganda, AL1, izbranega iz skupine: dikisikovega liganda, funkcionaliziranega aminokarboksilata, in halida; in -28- (c) vnaprej določeno količino sterilnega, farmacevtsko sprejemljivega drugega pomožnega liganda, A^, izbranega iz skupine: A9 in A10-W-A11; pri čemer: je Q biološko aktivna molekula; je d’ 1 do 20; je Ln povezovalna skupina s formulo: M1-[Y1 (CR55R56)f (Z1 )f”Y2]f-M2, pri čemer: je M1 -[(CH2)gZ1]g>-(CR55R56)g-; je M2 -(CR55R56)g”-[Z1 (CH2)g]g-; je g neodvisno 0-10; je g’ neodvisno 0-1; je g” neodvisno 0-10; je f neodvisno 0-10; -29- je f’ neodvisno 0-10; je f” neodvisno 0-1; sta Y1 in Υ2 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: vezi, O, NR56, C=0, 0(=0)0, 00(=0)0, C(=0)NH-, C=NR56, S, SO, S02, S03, NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)2C=S; je Z1 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz C6-C14 nasičenega, delno nasičenega, ali aromatskega karbocikličnega obročnega sistema, substituiranega z 0-4 R57; in heterocikličnega obročnega sistema, opcijsko substituiranega z 0-4 R57; sta R55 in R56 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: vodika; C-|-C10 alkila substituiranega z 0-5 R57; alkarila v katerem je aril substituiran z 0-5 R57; je R57 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vodika, OH, NHR58, C(=0)R58, 0C(=0)R58, 0C(=0)0R58, C(=0)0R58, C(=0)NR58-, C=N, SR58, SOR58, S02R58, NHC(=0)R58, NHC(=0)NHR58, NHC(=S)NHR58; ali alternativno, kadar je vezan na dodatno molekulo Q je R57 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: O, NR58, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)N~, C=NR58, S, SO, S02, S03, NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)2C=S; in, -30- je R58 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vodika; C-)-C6 alkiia; benzila, in fenila; je Ch radionuklidni kovinski kelator, ki je ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: R40R41N-N=C(Ci-C3 alkila)2 in R40NNH2-, pri čemer: je R40 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vezi do Ln, CrCi0 alkiia substituiranega z 0-3 R52, arila substituiranega z 0-3 R52, cikloalkiia substituiranega z 0-3 R52, heterocikla substituiranega z 0-3 R52, heterocikloalkila substituiranega z 0-3 R52, aralkila substituiranega z 0-3 R52 in alkarila substituiranega z 0-3 R52; je R41 neodvisno izbran iz skupine: vodika, arila substituiranega z 0-3 R52, CrC10 alkiia substituiranega z 0-3 R52, in heterocikla substituiranega z 0-3 R52; je R52 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vezi do Ln, =0, F, Cl, Br, J, -CF3, -CN, -C02R53, -C(=0)R53, -C(=0)N(R53)2, -cho, -ch2or53, -0C(=0)R53, -0C(=0)0R53a, -OR53, -0C(=0)N(R53)2, -NR53C(=0)R53, -NR54C(=0)0R53a, -NR53C(=0)N(R53)2, -NR54S02N(R53)2, -NR54S02R53a, -S03H, -SOsR533, -SR53, -S(=0)R53a, -SOgNfR53)* -NfR53);,, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, N02, -C(=0)NH0R53, -C(=0)NHNR53R53a, -0CH2C02H, 2-(1-morfolino)etoksi; -31- so R53, R53a, in R54 vsak, ob vsakem pojavu, neodvisno izbrani iz skupine: vodika, CrC6 alkila, in vezi do L,,; je A9 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: PR61R62R63 in AsR31 R62R63; sta A10 in A11 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz skupine: PR61R62 in AsR61R62; je W distančna skupina izbrana iz skupine: CrC10 alkila substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70, cikloalkila substituiranega z 0-3 R70, heterocikla substituiranega z 0-3 R70, heterocikloalkila substituiranega z 0-3 R70, aralkila substituiranega z 0-3 R70 in alkarila substituiranega z 0-3 R70; so R61, R62, in R63 ob vsakem pojavu neodvisno izbrani iz skupine: C-i-C-io alkila substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70, cikloalkila substituiranega z 0-3 R70, heterocikla substituiranega z 0-3 R70, aralkila substituiranega z 0-3 R70, alkarila substituiranega z 0-3 R70, in arilalkarila substituiranega z 0-3 R70; je R70 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: F,
Cl, Br, J, -CF3, -CN, -C02R71, -C(=0)R71, -C(=0)N(R71)2, -CH2OR71, -OC(=0)R71, -OC(=0)OR71a, -OR71, -0C(=0)N(R71)2, -NR71C(=0)R71, -NR71C(=0)0R71, -NR71C(=0)N(R71)2, S03-, -NR71S02N(R71)2, -NR71S02R71a -S03H, -S02R71, -32- -S(=0)R71, -S02N(R71)2) -N(R71)2i -N(R71)3+, -NHC(=NH)NHR71, -C(=NH)NHR71, =NOR71, N02, -C(=0)NH0R71, -C(=0)NHNR71 R71a, -0CH2C02H; in sta R71 in R71a ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz skupine: vodika in C-|-C6 alkila.
[20] Druga izvedba pričujočega izuma je komplet po izvedbi [19], pri čemer: je Q biološko aktivna molekula izbrana iz skupine: llb/llla receptorskih antagonistov, llb/llla receptorskih ligandov, peptidov, ki vežejo fibrin, peptidov, ki vežejo levkocite, kemotaktičnih peptidov, somatostatinskih analogov, in peptidov, ki vežejo selektin; je d’ 1 do 3; je Ln: .(CR55R56)g„-[Y1(CR55R56)fY2]f.(CR55R56)g„.( pri čemer: je g" 0-5; je f 0-5; je f’ 1-5; sta Y1 in Υ2 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: -33- 0, NR56, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-, C=NR56, S, SO, S02, S03, NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)2C=S; sta R55 in R56 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: vodika, CrC10 alkila, in (C-|-C10 alkil)arila; je AL1 izbran iz skupine: pironov, piridinonov, in funkcionaliziranih aminokarboksilatov; je A^ izbran iz skupine: A9 in A10-W-A11, pri čemer; je A9 PR61R62R63; sta A10 in A11 PR61R62; je W distančna skupina izbrana iz skupine: C-|-C3 alkila substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70, in heterocikla substituiranega z 0-3 R70; so R61, R62, in R63 ob vsakem pojavu neodvisno izbrani iz skupine: CrC3 alkila substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70, in heterocikla substituiranega z 0-3 R70; -34- je R70 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: -C02R71, -OR71, -SO3- in -SO3H; in je R71 vodik.
[21] Druga izvedba pričujočega izuma je komplet po izvedbi [20], pri čemer: je Q biološko aktivna molekula izbrana iz skupine: llb/llla receptorskih .antagonistov, in kemotaktičnih peptidov; je d’ 1; je Ln:
-(CR55R56)g»-[Y1(CR55R56)fY2]f-(CR55R56)g-I pri čemer: je g" 0-5; je f 0-5; je f' 1-5; sta Y1 in Υ2 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: O, NR56, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-, C=NR56, S, NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)2C=S; -35- sta R55 in R56 vodik; je AL1 tricin; je PR61R62R63, pri čemer so R61, R62, in R63 ob vsakem pojavu neodvisno izbrani iz skupine: CrC3 alkila substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70; in je R70 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: -C02H, -OH, -S03H, -S03\ [22] Druga izvedba pričujočega izuma je komplet po izvedbi [21], pri čemer:
je Q je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -36- -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je Aj_2 PR61R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 vsak fenil, ki v meta poziciji nosi S03H ali S03 skupino.
[23] Druga izvedba pričujočega izuma je komplet po izvedbi [21], pri čemer:
NH
je Q je d' 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je Al2 PR61R62R63, pri čemer je R61 fenil, R62 in R63 sta vsak fenil, ki v meta poziciji nosi S03H ali S03' skupino.
[24] Druga izvedba pričujočega izuma je komplet po izvedbi [21], pri čemer: -37- -37-
je Q je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)nh(ch2)5c(=0)nh-; je A[_2 PR61R62R63, pri čemer sta R61 in R62 fenil, in je R63 fenil, ki v meta poziciji nosi S03H ali S03' skupino.
[25] Druga izvedba pričujočega izuma je komplet po izvedbi [21], pri čemer:
je Q -38- je d’ 1; je l_n vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je A|_2 PR61R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 vsak p-(2-feniletil)fenil, pri čemer feniletil v para poziciji nosi S03H ali S03' skupino.
[26] Druga izvedba pričujočega izuma je komplet po izvedbi [21], pri čemer: NH N;
OH
je Q je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je Α[_2 PR61R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 vsak g-(2-fenilpropil)fenil, pri čemer fenilpropil v para poziciji nosi S03H ali S03’ skupino.
[27] Druga izvedba pričujočega izuma je komplet po izvedbi [21], pri čemer:
je Q je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je Als R61R62PCH2CH2PR61R62, pri čemer sta R61, R62 vsak fenil, substituiran z S03H ali S03' skupino v meta poziciji.
[28] Druga izvedba pričujočega izuma je komplet po izvedbi [21], pri čemer: -40- ΝΗ
je d’ 1; je Lp vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je Al2 PR61R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 C3-alkil substituiran z 1 OH skupino.
[29] Druga izvedba pričujočega izuma je komplet po izvedbi [21], pri čemer:
-41- je d’ 1; je l_n vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je A|_2 PR61R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 CH2CH2COOH.
[30] Druga izvedba pričujočega izuma je komplet po izvedbi [20], pri čemer:
NH
je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je Au kojična kislina; -42- je Al2 PR^R^R63, pri čemer so R61, R62 in R63 vsak fenil, ki v meta poziciji nosi S03H ali S03* skupino.
[31] Druga izvedba pričujočega izuma je kompleti po vsaki od izvedb [19]-[30], pri čemer je prisoten tudi reducent.
[32] Prednostna izvedba pričujočega izuma je kompleti po izvedbi [31], pri čemer je reducent kositrov klorid.
Kadar se katerakoli spremenljivka v katerikoli komponenti ali formuli pojavi več kot enkrat je njena definicija ob vsakem pojavu neodvisna od njene definicije ob vsakem drugem pojavu. Tako, na primer, če je pokazano, da je skupina substituirana z 0-2 R52, potem je navedena skupina lahko ob vsakem pojavu opcijsko substituirana z do dvema R52 in R52, izbranima neodvisno iz definiranega seznama možnih R52. Tudi kot primer za skupino -N(R53)2, je vsaka od dveh R53 substituent na N neodvisno izbrana iz definiranega seznama možnih R53. Kombinacije substituent in/ali spremenljivk so dovoljene samo, če se take kombinacije končajo v stabilnih spojinah. S “stabilno spojino” ali "stabilno strukturo” je tu notri mišljena spojina, ki je dovolj robustna, da do uporabne stopnje čistosti prestane izolacijo iz reakcijske mešanice, in formulacijo v učinkovito diagnostično sredstvo.
Izraz “sposoben stabiliziranja”, kot je uporabljen tu notri v opisovanju drugega pomožnega liganda pomeni, da je ligand v prisotnosti prvega pomožnega liganda in kelatorja kovine prehoda sposoben koordiniranja k radionuklidu kovine prehoda, pod pogoji specificiranimi tu notri, kar rezultira v radiofarmacevtiku s Formulo 1, ki ima minimalno število -43- izomernih oblik, katerih relativna razmerja se s časom znatno ne spreminjajo, in ki po redčenju ostaja intakten.
Izraz “substituiran”, kot je uporabljen tu notri, pomeni, da je eden ali več vodikov na označenem atomu ali skupini nadomeščen s selekcijo iz navedene skupine, pod pogojem da normalna valenca označenega atoma ali skupine ni presežena, in da substitucija rezultira v stabilni spojini. Ko je substituent keto (to je, =0), potem sta na atomu nadomeščena 2 vodika.
Izraz “vez”, kot je uporabljen tu notri, pomeni bodisi enojno ali dvojno vez.
Izraz “sol”, kot je uporabljen tu notri, je uporabljen tako, kot je definirano v CRC Handbook of Chemistrv and Phvsics. 65th Edition. CRC Press, Boca Raton, Fla, 1984, kot vsaka substanca, ki daje ione, ki so drugačni kot vodikovi ali hidroksilni ioni.
Kot je uporabljeno tu notri, je mišljeno, da “alkil” vključuje oboje, razvejane in ravne verige nasičenih alifatskih skupin ogljikovodikov, ki imajo specificirano število ogljikovih atomov; “cikloalkil” je mišljeno da vključuje nasičene obročne skupine, vključno z mono-, bi- ali poli-cikličnimi obročnimi sistemi, kot so ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil in adamantil; in “bicikloalkil” je mišljeno, da vključuje nasičene biciklične obročne skupine, take kot so [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, in tako dalje.
Kot je uporabljeno tu notri, je mišljeno, da “aril” ali “aromatski ostanek” pomeni fenil ali naftil, ki ima lahko, kadar je substituiran, substitucijo na katerikoli poziciji. -44-
Kot ]e uporabljeno tu notri je mišljeno, da izraz “heterocikel” ali “heterociklični obročni sistem” pomeni stabilni 5- do 7-členski monociklični ali biciklični ali 7- do 10-členski biciklični heterociklični obroč, ki je lahko nasičen, delno nenasičen, ali aromatski, in ki je sestavljen iz ogljikovih atomov in od 1 do 4 heteroatomov, neodvisno izbranih iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S in pri čemer so lahko dušikovi in žveplovi heteroatomi opcijsko oksidirani, in je dušik lahko opcijsko kvarterniziran, in ki vključuje vsako biciklično skupino v kateri je katerikoli od zgoraj definiranih heterocikličnih obročev spojen k benzenovemu obroču. Heterociklični obroč je lahko na svojo privesno skupino vezan na kateremkoli heteroatomu ali ogljikovem atomu, kar rezultira v stabilni strukturi. Tu notri opisani heterociklični obroči so lahko substituirani na ogljikovem ali na dušikovem atomu, če je nastala spojina stabilna. Primeri takih heterociklov vključujejo benzopiranil, tiadiazin, tetrazolil, benzofuranil, benzotiofenil, indolen, kinolin, izokinolinil ali benzimidazolil, piperidinil, 4-piperidon, 2-pirolidon, tetrahidrofuran, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin, dekahidrokinolin, oktahidroizokinolin, azocin, triazin (vključno z 1,2,3-, 1,2,4-, in 1,3,5-triazinom), 6H-1,2,5-tiadiazin, 2H,6H-1,5,2-ditiazin, tiofen, tetrahidrotiofen, tiantren, furan, piran, izobenzofuran, kromen, ksanten, fenoksatin, 2H-pirol, pirol, imidazol, pirazol, tiazol, izotiazol, oksazol (vključno z 1,2,4- in 1,3,4-oksazolom), izoksazol, triazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, izoindol, 3H-indol, indol, 1H-indazol, purin, 4H-kinolizin, izokinolin, kinolin, ftalazin, naftiridin, kinoksalin, kinazolin, cinolin, pteridin, 4aH-karbazol, karbazol, β-karbolin, fenantridin, akridin, perimidin, fenantrolin, fenazin, fenarsazin, fenotiazin, furazan, fenoksazin, izokroman, kroman, pirolidin, pirolin, imidazolidin, imidazolin, pirazolidin, pirazolin, piperazin, indolin, izoindolin, kinuklidin, ali morfolin, toda niso omejeni na te -45- spojine. Vključeni so tudi spojeni obroči in spiro spojine, ki na primer vsebujejo zgornje heterocikle.
Kot je uporabljen tu notri, izraz “alkaril” pomeni arilno skupino, ki nosi alkilno skupino 1-10 ogljikovih atomov; izraz “aralkil” pomeni alkilno skupino 1-10 ogljikovih atomov, ki nosi arilno skupino; izraz “arilalkaril” pomeni arilno skupino, ki nosi alkilno skupino 1-10 ogljikovih atomov, ki nosi arilno skupino; in izraz “heterocikloalkil” pomeni alkilno skupino 1-10 ogljikovih atomov, ki nosi heterocikel.
Biološko aktivna molekula Q je lahko protein, protitelo, fragment protitelesa, peptid ali polipeptid, ali peptidomimetik, ki je sestavljen iz prepoznavne sekvence ali enote za receptor ali vezavno mesto, izraženo na mestu bolezni, ali za receptor ali vezavno mesto izraženo na trombocitih ali levkocitih. Točna kemična zgradba molekule Q je izbrana na osnovi bolezenskega stanja, ki ga je potrebno diagnozirati, mehanizma lokalizacije, ki ga je potrebno uporabiti in tako, da zagotavlja optimalne kombinacije hitrosti lokaliziranja, očiščevanja in radionuklidnega razpada.
Za namene tega izuma je izraz tromboembolična bolezen vzet zato, da vključuje oboje, venozne in arterialne motnje in pljučni embolizem, ki nastane kot posledica tvorjenja krvnih strdkov.
Za diagnozo tromboemboličnih motenj ali ateroskleroze, je molekula Q izbrana iz skupine, ki vključuje ciklične llb/llla receptorske antagonistne spojine, opisane v U.S. serijska št. 08/218,861 (ekvivalentno WO 94/22494), ki je sočasno v teku; peptide, ki vsebujejo RGD (Arg-Gly-Asp sekvence), opisane v U.S. patentih 4,578,079, 4,792,525, prijavah PCT US88/04403, PCT US89/01742, PCT US90/03788, PCT US91/02356 in prispevku Ojime s -46- sod., 204th Meeting of the Amer. Chem. Soc., 1992, Abstract 44; peptide, ki so fibrinogenski receptorski antagonisti, opisane v evropskih patentnih prijavah 90202015.5, 90202030.4, 90202032.2, 90202032.0, 90311148.2, 90311151.6, 90311537.6, specifične vezavne peptide in polipeptide opisane kot llb/llla receptorski ligandi, ligandi za polimerizacijsko mesto fibrina, derivati laminina, ligandi za fibrinogen, ali ligandi trombina v PCT WO 93/23085 (ki ne upošteva skupin, ki vežejo tehnecij); oligopeptide, ki ustrezajo lila proteinu opisane v PCT VV090/00178; peptide osnovane na hirudinu, opisane v PCT W090/03391; llb/llla receptorske Ugande opisane v PCT VVO90/15818; peptide, ki vežejo trombus, trombocite ali peptide, ki vežejo oblogo, ki se nahaja na stenah arterij (angl. atherosclerotic plaque), opisane v PCT VV092/13572 (ki ne upošteva skupine, ki veže tehnecij) ali GB 9313965.7; peptide, ki vežejo fibrin opisane v U.S. patentih 4,427,646 in 5,270,030; peptide, ki so osnovani na hirudinu opisane v U.S. patentu 5,279,812; ali proteine, ki vežejo fibrin opisane v U.S. patentu 5,217,705; derivate gvanina, ki se vežejo na llb/llla receptor opisane v U.S. patentu 5,086,069; ali derivate tirozina opisane v evropski patentni prijavi 0478328A1, in ki jih je opisal Hartman s sod., v J. Med. Chem., 1992, 35, 4640; ali oksidirane lipoproteine z nizko gostoto (LDL).
Za diagnozo infekcije, vnetja ali zavrnitve transplantata, je Q izbrana iz skupine, ki vključuje peptide, ki vežejo levkocite in so opisani v PCT VV093/17719 (ki ne upošteva skupine, ki veže tehnecij), PCT VV092/13572 (ki ne upošteva skupine, ki veže tehnecij) ali U.S. serijska št. 08-140000; kemotaktične peptide opisane v evropski patentni prijavi 90108734.6 ali objavi A. Fischmana s sod., Semin. Nuc. Med., 1994, 24, 154; ali levkostimulatorna sredstva opisana v U.S. patentu 5,277,892. -47-
Za diagnozo raka je molekula Q izbrana iz skupine somatostatinskih analogov opisanih v UK prijavi 8927255.3 ali PCT VVO94/00489, peptidov, ki vežejo selektin, opisanih v PCT VVO94/05269, biološko funkcijskih domen opisanih v PCT W093/12819, trombocitnega faktorja 4 ali rastnih faktorjev (PDGF, EGF, FGF, TNF MCSF ali 111-8). Q tudi lahko predstavlja proteine, protitelesa, fragmente protiteles, peptide, polipeptide, ali peptidomimetike, ki se vežejo na receptorje ali vezavna mesta v drugih tkivih, organih, encimih ali tekočinah. Primeri vključujejo β-amiloidne proteine, za katere je bilo pokazano, da se akumulirajo pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo, peptide, ki izhajajo iz ene od družin sorodnih peptidnih hormonov imenovane atrialni natriuretični faktor, ki se vežejo na miokardijske ali ledvične receptorje, antimiozinska protitelesa, ki se vežejo na področja tkiv, ki jih je prizadel infarkt, ali derivate nitroimidazola, ki se in vivo lokalizirajo v hipoksičnih področjih.
Pomožni dikisikovi ligandi vključujejo ligande, ki se na kovinski ion koordinirajo preko vsaj dveh kisikovih donornih atomov. Primeri vključujejo, toda niso omejeni na: glukoheptonat, glukonat, 2-hidroksiizobutirat, laktat, tartrat, manitol, glukarat, maltol, kojično kislino, 2,2-bis(hidroksimetil)propionsko kislino, 4,5-dihidroksi-1,3-benzen disulfonat, ali substituirane ali nesubstituirane 1,2 ali 3,4 hidroksipiridinone. (V teh primerih se imena za ligande nanašajo na bodisi protonirane ali neprotonirane oblike ligandov.)
Funkcionalizirani aminokarboksilati vključujejo ligande, ki imajo kombinacijo dušikovih in kisikovih donornih atomov. Primeri vključujejo, toda niso omejeni na: iminodiocetno kislino, 2,3-diaminopropionsko kislino, nitrilotriocetno kislino, Ν,Ν’-etilendiamin diocetno kislino, Ν,Ν,Ν’-etilendiamin -48- triocetno kislino, hidroksietiletilendiamin triocetno kislino, N,N’-etilendiamin bis-hidroksifenilglicin, ali ligande opisane v evropski patentni prijavi 93302712.0. (V teh primerih se imena za ligande nanašajo na bodisi protonirane ali neprotonirane oblike ligandov.)
Radiofarmacevtike pričujočega izuma za diagnozo tromboembolične bolezni se lahko brez težav pripravi tako, da se v vodni raztopini pri temperaturah od sobne temperature do 100 °C zmeša sol radionuklida, reagent s Formulo 2, pomožni ligand AL1> pomožni ligand Al2, in opcijsko reducent. (Q)d’WfCh (2) in njegove farmacevtsko sprejemljive soli, pri čemer: so Q, d’, Lp takšni kot je definirano zgoraj in je Ch radionuklidni kovinski kelator, ki je ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: R40R41N-N=C(C-i-C3 alkila)2 in R40NNH2-, pri čemer sta R40, R41 takšna kot je opisano zgoraj, in njegove farmacevtsko sprejemljive soli.
Alternativno so radiofarmacevtiki pričujočega izuma lahko pripravljeni najprej z zmešanjem soli radionuklida, pomožnega liganda AL1, in reducenta v vodni raztopini pri temperaturah od sobne temperature do 100 °C, da se s pomožnim ligandom AL1 tvori vmesni radionuklidni kompleks, potem dodajanjem reagenta s Formulo 2 in pomožnega liganda A^ in nadaljnim reagiranjem pri temperaturah od sobne temperature do 100 °C.
Alternativno so radiofarmacevtiki pričujočega izuma lahko pripravljeni najprej z zmešanjem soli radionuklida, pomožnega liganda Al-i, reagenta s Formulo 2, in reducenta v vodni raztopini pri temperaturah od sobne temperature do 100 °C, da se tvori vmesni radionuklidni kompleks, kot je -49- opisano v U.S. prijavi serijska št. 08/218,861, ki je sočasno v teku (ekvivalentno WO 94/22494), in potem dodajanjem pomožnega liganda in nadaljnim reagiranjem pri temperaturah od sobne temperature do 100 °C.
Celotni čas priprave se bo spreminjal odvisno od identitete radionuklida, identitet in količin reaktantov in uporabljenega pripravljalnega postopka. Pripravki so lahko z > 80% dobitkom farmacevtika pripravljeni v 1 minuti ali pa lahko njihova priprava zahteva več časa. Če so potrebni ali zaželeni bolj čisti radiofarmacevtiki se produkte lahko očisti z vsako od številnih tehnik, takih kot so tekočinska kromatografija, ekstrakcija v trdni fazi, ekstrakcija s topili, dializa ali ultrafiltracija, ki so tistim z izkušnjami pri tem delu dobro poznane.
Za pričujoči izum so radionuklidi izbrani iz skupine "mTc, 186Re, ali 188Re. Za diagnostične namene je prednosten izotop 99mTc. Njegova 6 urna razpolovna doba in 2.24x10-14 J energije emisije gama žarkov sta skoraj idealna za gama scintigrafijo z uporabljanjem opreme in postopkov, ki so za tiste, ki so pri tem delu izkušeni dobro uveljavljeni. Tudi izotopi renija imajo energije emisije gama žarkov, ki so kompatibilne z gama scintigrafijo, vendar ti žarki emitirajo tudi visoko energijske beta delce, ki so za živa tkiva bolj škodljivi. Emisije teh beta delcev se lahko uporabijo za terapevtske namene, na primer, radioterapijo raka.
Sol "mTc je prednostno v kemijski obliki pertehnetata in farmacevtsko sprejemljivega kationa. Pertehnetatna oblika soli je prednostno natrijev pertehnetat, takšen kot je dobljen iz komercialnih Tc-99m generatorjev.
Količina pertehnetata, ki se uporablja za pripravo radiofarmacevtikov -50- pričujočega izuma, se lahko giblje od 0.37x107 Bq do 3.7x1010 Bq ali bolj prednostno od 3.7x107 do 740x107 Bq.
Reagenti s Formulo 2 so lahko sintetizirani, kot je opisano v U.S. prijavi serijska št 08/218,861 (ekvivalentno WO 94/22494), ki je sočasno v teku. Količina reagentov, ki se uporablja za pripravljanje radiofarmacevtikov pričujočega izuma se lahko giblje od 0.1 μg do 10 mg, ali bolj prednostno od 0.5 μg do 100 μg. Uporabljeno količino bodo narekovale količine drugih reaktantov in identiteta radiofarmacevtikov s Formulo 1, ki jih bo potrebno pripraviti.
Pomožni ligandi AL1, ki se uporabljajo za sintetiziranje radiofarmacevtikov pričujočega izuma, so lahko bodisi sintetizirani ali dobljeni iz komercialnih virov in vključujejo, halide, dikisikove ligande in funkcionalizirane aminokarboksilate. Dikisikovi ligandi so ligandi, ki se na radionuklid koordinirajo skozi vsaj dva kisikova donorna atoma. Primeri vključujejo, toda niso omejeni na: glukoheptonat, glukonat, 2-hidroksiizobutirat, laktat, tartrat, manitol, glukarat, maltol, kojično kislino, 2,2-bis(hidroksimetil)propionsko kislino, 4,5-dihidroksi-1,3-benzen disulfonat, ali substituirane ali nesubstituirane 1,2- ali 3,4-hidroksipiridinone, ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Funkcionalizirani aminokarboksilati vključujejo ligande, ki se na radionuklid koordinirajo s pomočjo kombinacije dušikovih in kisikovih donornih atomov. Primeri vključujejo, toda niso omejeni na: iminodiocetno kislino, 2,3-diaminopropionsko kislino, nitrilotriocetno kislino, Ν,Ν’-etilendiamin diocetno kislino, Ν,Ν,Ν’-etilendiamin triocetno kislino, hidroksietiletilendiamin triocetno kislino, Ν,Ν’-etilendiamin bis-hidroksifenilglicin, ali ligande opisane v evropski patentni prijavi 93302712.0, ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli. -51- t,m -
Halidi so lahko fluorid, klorid, bromid ali jodid.
Selekcija pomožnega liganda AL1 je določena z več faktorji, vključno s kemijskimi in fizikalnimi lastnostmi pomožnega liganda, hitrostjo tvorjenja, dobitkom, in številom izomernih oblik rezultirajočih radiofarmacevtikov, in kompatibilnostjo liganda v liofilizirani formulaciji v kompletu za pripravo radiofarmacevtikov. Naboj in lipofilnost pomožnega liganda bo vplival na naboj in lipofilnost radiofarmacevtikov. Na primer, uporaba 4,5-dihidroksi-1,3-benzen disulfonata rezultira v radiofarmacevtikih z dvema dodatnima anionskima skupinama, zato ker bosta sulfonatni skupini v fizioloških pogojih anionski. Uporaba N-alkil substituiranih 3,4-hidroksipiridinonov rezultira v radiofarmacevtikih s spreminjajočimi se stopnjami lipofilnosti, odvisno od velikosti alkilnih substituent.
Vrsto funkcionaliziranih aminokarboksilatov, katerih uporaba ima za posledico povečane hitrosti formiranja s tehnecijem označenih hidrazino modificiranih proteinov je razkril Bridger s sodelavci. Ugotovili smo, da uporaba nekaterih od teh aminokarboksilatov rezultira v povečanih dobitkih in minimalnem številu izomernih oblik radiofarmacevtikov pričujočega izuma. Prednostni pomožni ligandi AL1 so dikisikovi ligandi pironi ali piridinoni in funkcionalizirani aminokarboksilati, ki so derivati glicina; najbolj prednosten je tricin (tris(hidroksimetil)metilglicin).
Uporabljene količine pomožnih ligandov AL1 se lahko gibljejo od 0.1 mg do 1 g, ali bolj prednostno od 1 mg do 100 mg. Točna količina za posamezen radiofarmacevtik je funkcija uporabljenega postopka ter količin in identitet drugih reaktantov. Prevelika količina AL1 bo imela za posledico tvorjenje stranskih produktov sestavljenih iz s tehnecijem označenega A^, -52- brez biološko aktivne molekule ali stranskih produktov sestavljenih iz s tehnecijem označenih biološko aktivnih molekul s pomožnim ligandom AL1) toda brez pomožnega liganda A^. Premajhna količina AL1 bo rezultirala v drugih stranskih produktih, kot sta reduciran hidroliziran tehnecij, ali tehnecijev koloid.
Prednostni pomožni ligandi A^ so trisubstituirani fosfini ali trisubstituirani arzini. Substituenti so lahko alkil, aril, alkoksi, heterocikel, aralkil, alkaril in arilalkaril in lahko ali pa tudi ne nosijo funkcionalnih skupin sestavljenih iz heteroatomov, takih kot so kisik, dušik, fosfor ali žveplo. Primeri takih funkcionalnih skupin vključujejo, toda niso omejeni na: hidroksil, karboksil, karboksamid, eter, keton, amino, amonij, sulfonat, sulfonamid, fosfonat, in fosfonamid. Ti fosfinski in arzinski ligandi so lahko dobljeni bodisi iz komercialnih virov ali pa se lahko sintetiziranjo po različnih metodah, ki so tistim, ki so izkušeni pri tem delu dobro poznane. Številne od teh metod se lahko najde v Kosolapoff in Maier, Organic Phosphorus Comoounds: Wiley-lnterscience: New York, 1972; Vol. 1.
Selekcija pomožnega liganda A|_2 je determinirana z več faktorji, ki vključujejo kemijske in fizikalne lastnosti pomožnega liganda, hitrost tvorjenja, dobitek, ter število izomernih oblik rezultirajočih radiofarmacevtikov, in primernost liganda za liofilizirano formulacijo v kompletu. Prednostni pomožni ligandi za pričujoči izum so tisti, ki nosijo vsaj eno funkcionalno skupino. Prisotnost funkcionalne skupine vpliva na kemijske in fizikalne lastnosti pomožnih ligandov, take kot so bazičnost, naboj, lipofilnost, velikost, stabilnost proti oksidaciji, topnost v vodi, in fizikalno stanje pri sobni temperaturi. Prednostni pomožni ligandi imajo topnost v vodi vsaj 0.001 mg/mL. Ta topnost dovoljuje, da se ligandi -53- uporabijo za sintetiziranje radiofarmacevtikov pričujočega izuma brez dodanega sredstva za raztapljanje ali sočasno dodanega drugega topila.
Bolj prednostni pomožni ligandi vključujejo trisubstituirane fosfine in trisubstituirane arzine, ki imajo vsaj eno funkcionalno skupino sestavljeno iz heteroatomov kisika, žvepla ali dušika. Ti ligandi so lahko bodisi dobljeni komercialno ali sintetizirani. Reference za sintezo specifičnih bolj prednostnih ligandov se lahko dobi, kot sledi: Tris(3-su!fonatofenil)fosfin, natrijeva sol (TPPTS) je bila sintetizirana kot je opisano v Bartik s sod., Inorg. Chem., 1992, 31, 2667. Bis(3-sulfonatofenil)fenilfosfin, natrijeva sol (TPPDS) in (3-suIfonatofeniI)difeniIfosfin, natrijeva sol (TPPMS) sta bili sintetizirani kot je opisano v Kuntz, E., U.S. patent 4,248,802. Tris(2-(p-sulfonatofenil)etil)fosfin, natrijeva sol (TPEPTS) in tris(3-(p-sulfonatofenil)propil)fosfin, natrijeva sol (TPPPTS) sta bili pripravljeni kot je opisano v Bartik s sod., Organometallics, 1993, 12, 164. 1,2-Bis[bis(3-sulfonatofenil)fosfino]etan, natrijeva sol (DPPETS) je bila sintetizirana kot je opisano v Bartik s sod., Inorg. Chem., 1994, 33, 164. Reference za
TPPMS DPPETS -54- ΗΟ^Ο ο r Ύ
OH
TCEP
HO3S
SOgH (CH2)n (CH2)n Ho' F 'OH (CH2)n ho' THMP n»1 THPP n = 3 sintezo drugih bolj prednostnih stranskih ligandov vključujejo Kuntz, E., br. patent 1,540,242, Sinou, D., s sod., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1986, 202, in Ahrland, S., s sod., J. Chem. Soc., 1950, 264, 276.
Bolj prednostni Ugandi A^ imajo vsaj eno funkcionalno skupino sestavljeno iz heteroatomov, ki se v kompeticiji z donornimi atomi pomožnega liganda ALi ali hidrazino ali diazino delca reagentov s Formulo 2 ne veže na tehnecij. Ugandi se vežejo samo preko fosfornih ali arzenovih donorjev. To zagotavlja, da so rezultirajoči radiofarmacevtiki s Formulo 1 tvorjeni kot mešanica minimalnega števila izomernih oblik. Ugandi so tudi hidrofilni, kar je razvidno s topnostjo v vodi, ki je vsaj 0.01 mg/mL. To zagotavlja, da je lahko za sintetiziranje radiofarmacevtikov v velikem dobitku uporabljena zadostna koncentracija. Za uporabo v tem izumu ni nobene maksimalne -55- meje topnosti. Zato lahko hidrofilnost bolj prednostnih pomožnih ligandov A|_2 še vedno pokriva široko območje.
Naboj in hidrofilnost pomožnega liganda bosta vplivala na naboj in hidrofilnost radiofarmacevtikov. Kot se lahko vidi v Tabeli 1, se hidrofilnost serije radiofarmacevtikov s Formulo 1, ki se razlikujejo samo v identiteti pomožnega liganda A^, kot je bilo določeno z zadrževalnimi časi na HPLC reverzni fazi, sistematično spreminja.
Uporabljene količine pomožnih ligandov A^ se lahko gibljejo od 0.001 mg do 1 g, ali bolj prednostno od 0.01 mg do 10 mg. Točna količina za posamezen radiofarmacevtik je funkcija uporabljenega postopka, ter količin in identitet drugih reaktantov. Prevelika količina A|_2 se bo odražala v tvorjenju stranskih produktov sestavljenih iz s tehnecijem označenega A^, brez biološko aktivne molekule ali stranskih produktov sestavljenih iz s tehnecijem označenih biološko aktivnih molekul s pomožnim ligandom Al2, toda brez pomožnega liganda AL1.
Za sintezo radiofarmacevtikov s Formulo 1 je lahko opcijsko uporabljen reducent. Primerni reducenti vključujejo kositrove soli, ditionitne ali bisulfitne soli, borohidridne soli, in formamidinsulfinsko kislino, pri čemer so soli katerekoli farmacevtsko sprejemljive oblike. Prednosten reducent je kositrova sol. Uporaba reducenta je opcijska zato, ker lahko pomožni ligand A^ tudi služi za reduciranje Tc-99m-pertehnetata. Uporabljena količina reducenta se lahko giblje od 0.001 mg do 10 mg, ali bolj prednostno od 0.005 mg do 1 mg.
Kompleti v skladu s pričujočim izumom obsegajo sterilno, nepirogeno mešanico reagenta s Formulo 2, pomožnega liganda AL1, pomožnega -56- liganda Al2, in opcijsko reducenta. Prednostno so taki kompleti sestavljeni iz liofilizirane mešanice vnaprej določene količine reagenta s Formulo 2, vnaprej določene količine pomožnega liganda ALi, vnaprej določene količine pomožnega liganda A^, in opcijsko vnaprej določene količine reducenta. Kompleti lahko opcijsko vključujejo sredstvo, ki daje volumen (angl. bulking agent), liofilizacijsko sredstvo ali pufer. Seznam sprejemljivih sredstev, ki dajejo volumen ali liofilizacijskih sredstev in seznam sprejemljivih pufrov se lahko najde v knjigi United States Pharmacooeia.
Specifična struktura radiofarmacevtika pričujočega izuma bo odvisna od identitete biološko aktivne molekule Q, števila d’, identitete linkerja Ln, identitete kelatorskega delca Ch>, identitete pomožnega liganda AL1, identitete pomožnega liganda A^, in identitete radionuklida Mt. Identitete Q, Ln, in Ch- in števila d’ so določene z izbiro reagenta s Formulo 2. Za dani reagent s Formulo 2 bodo količina reagenta, količina in identiteta pomožnih ligandov AL1 in A^, identiteta radionuklida Mt in uporabljeni pogoji sinteze določali strukturo radiofarmacevtika s Formulo 1.
Radiofarmacevtiki, sintetizirani z uporabljanjem koncentracij reagentov s
Formulo 2 <100 ug/mL, bodo sestavljeni iz ene hidrazido ali diazenido skupine Ch·; vrednost za x bo 1. Tisti, sintetizirani z uporabljanjem koncentracij >1 mg/mL bodo sestavljeni iz dveh hidrazido ali diazenido skupin; vrednost za x bo 2. Dve Ch> skupini sta lahko enaki ali različni. Za večino uporab se lahko injicira samo omejeno količino biološko aktivne molekule in ta količina potem ne rezultira v neželenih stranskih učinkih, kot so kemična toksičnost, interferenca z biološkim procesom ali spremenjena biološka distribucija radiofarmacevtika. Zato, bodo morali radiofarmacevtiki z x enako 2, kar zahteva večje koncentracije reagentov s Formulo 2, deloma -57- sestavljenih iz biološko aktivne molekule, biti po sintezi razredčeni ali očiščeni, da bi se izognili takim stranskim učinkom.
Uporabljene identitete in količine pomožnih ligandov Au in bodo določale vrednosti spremenljivk y in z. Vrednosti za y so lahko celo število od 0 do 3, medtem ko so vrednosti za z lahko celo število od 1 do 4. V kombinaciji bodo vrednosti za y in z rezultirale v koordinacijski sferi tehnecija, ki je sestavljena iz vsaj petih in ne več kot sedmih donornih atomov, prednostno šestih donornih atomov. Za monodentat fosfine ali arzine s formulo A9, je z lahko celo število od 1 do 4; za bidentat fosfine ali arzine s formulo A10-A11, je z lahko bodisi 1 ali 2. Prednostna kombinacija za monodentat fosfine ali arzine je y enako 1 ali 2 in z enako 1. Prednostna kombinacija za bidentat fosfine ali arzine je y enako 0 ali 1 in z enako 1 ali 2.
Radiofarmacevtiki so injicirani intravenozno, običajno v slani raztopini, v odmerku 3.7x107 do 370x107 Bq na 70 kg telesne teže, ali prednostno v odmerku 18.5x107 do 185x107 Bq. Slikanje je izvedeno z uporabljanjem znanih postopkov.
SEKCIJA S PRIMERI
Materiale, ki smo jih uporabili za sintetiziranje radiofarmacevtikov pričujočega izuma opisanih v sledečih primerih, smo dobili kot sledi. Reagente s Formulo 2 smo sintetizirali kot je opisano v U.S. prijavi serijska št. 08/218,861 (ekvivalenta WO 94/22494), ki je sočasno v teku. Pomožna liganda tricin in kojično kislino smo dobili iz Research Organics Inc. oziroma Aldrich Chemical Co.. Fosfine smo sintetizirali kot je bilo opisano zgoraj, razen tris(hidroksipropil)fosfina, ki smo ga dobili iz Cytec -58-
Canada Limited in tris(karboksietil)fosfina, ki smo ga dobili iz Aldrich Chemical Co.. Deionizirano vodo smo dobili iz Milli-Q vodnega sistema in je imela kvaliteto >18 ΜΩ. Tehnecijev-99m-pertehnetat ("mTc(V) smo dobili iz "Mo/"mTc generatorja podjetja DuPont Pharma. Kositrov klorid dihidrat smo dobili iz Aldrich Chemical Co.. D-Phe(OMe) smo dobili iz Bachem Bioscience Inc..
Tu notri smo uporabili naslednje okrajšave: TPPTS Tris(3-sulfonatofenil)fosfin, natrijeva sol TPPDS Bis(3-sulfonatofenil)fenilfosfin, natrijeva sol TPPMS (3-sulfonatofenil)difenilfosfin, natrijeva sol TPEPTS Tris(2-(p-sulfonatofenil)etil)fosfin, natrijeva sol TPPPTS Tris(3-(p-sulfonatofenil)propil)fosfin, natrijeva sol THPP Tris(3-hidroksipropil)fosfin TCEP Tris(2-karboksietil)fosfin DPPETS 1,2-Bis[bis(3-sulfonatofenil)fosfino]etan, natrijeva sol
Primer 1
Sinteza 99mTc(tricin) (TPPTS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino- nikotinil-5-Aca)) V čisto 10 mL stekleničko (angl. vial) smo dali 40 mg tricina raztopljenega v 0.7 mL deionizirane H20, 5 μg ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-
Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) raztopljenega v H20, 74x107 Bq 99mTc04' v raztopini vode in soli, 1 mg TPPTS raztopljene v H20, in 20 μg SnCI2-2H20 raztopljenega v 0.1 N HCI. Celotni reakcijski volumen je bil 1-1.5 mL. Raztopini smo z 1 N HCI naravnali pH na 4. Raztopino smo 30 -59- minut segrevali pri 50 °C in jo nato analizirali s HPLC Metodo 1 in ITLC Metodo 1. Analitski in podatki dobitka so pokazani v Tabeli 1.
Primer 2
Sinteza "mTc(tricin) (TPPDS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino- nikotinil-5-Aca))
Sintezo smo izvedli kot je bilo opisano v Primeru 1, s substituiranjem TPPDS kot fosfinskega ko-liganda in segrevanjem pri 80 °C 30 minut. Analitski in podatki dobitka so pokazani v Tabeli 1.
Primer 3
Sinteza "mTc(tricin) (TPPMS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino- nikotinil-5-Aca))
Sintezo smo izvedli kot je bilo opisano v Primeru 2, s substituiranjem TPPMS kot fosfinskega ko-liganda. Analitski in podatki o dobitku so pokazani v Tabeli 1.
Primer 4
Sinteza 99mTc(tricin) (TPEPTS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino- nikotinil-5-Aca)) V 10 mL stekleničko smo dali 40 mg tricina in 0.5 mL H20, 5 μg XV-120 v 100 μΙ H20, 185x1 O7 Bq "mTc04· v 0.5 mL 0.9% raztopine vode in soli, 1.0 mg TPEPTS v 0.2 mL H20, in 20 μg SnCI2'2H20 raztopljenega v 0.1 N HCI. Celotni volumen je bil 1.4 mL. Raztopini smo z uporabljanjem 1 N NaOH pH naravnali na 7. Raztopino smo pri 80 °C segrevali 30 minut in -60- jo potem analizirali s HPLC Metodo 1 in ITLC Metodo 1. Analitski in podatki dobitka so pokazani v Tabeli 1.
Primer 5
Sinteza "mTc(tricin) (TPPPTS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino- nikotinil-5-Aca))
Sintezo smo izvedli kot je bilo opisano v Primeru 4, s substituiranjem TPPPTS kot fosfinskega ko-liganda. Analitski in podatki dobitka so pokazani v Tabeli 1.
Primer 6
Sinteza 99mTc(tricin) (DPPETS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino- nikotinil-5-Aca)) V čisto 10 mL stekleničko smo dali 40 mg tricina raztopljenega v 0.7 mL deionizirane H20, 5 μg ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) raztopljenega v H20, 74x107 Bq "mTc04' v raztopini vode in soli, in 20 μg SnCI2-2H20 raztopljenega v 0.1 N HCI. Celoten reakcijski volumen je bil 1-1.5 mL. Raztopino smo 5 minut vzdrževali pri sobni temperaturi in ji nato dodali 1 mg DPPETS raztopljene v H20. Raztopini smo pH naravnali na 4 in jo nato segrevali pri 80 °C 20 minut. Nastalo raztopino smo analizirali s HPLC Metodo 1 in ITLC Metodo 1. Analitski in podatki dobitka so pokazani v Tabeli 1.
Primer 7
Sinteza 99mTc(tricin) (THPP)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino- nikotinil-5-Aca)) -61-
Reagent sintetiziramo v dveh stopnjah, najprej s tvorjenjem reagenta 99mTc(tricin)-cikio(D-Val-NMe-Arg-Gly-Asp-Marnb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) in nato reagiranjem tega reagenta s THPP. 1. stoonia Sinteza 99mTc(tricin)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Marnb(hidrazino-nikotinii-5-Aca)) V 10 mL stekleničko smo dali 0.3 mL 99mTc04' (-370x107 Bq/mL) v raztopini vode in soli, temu je sledil dodatek 10 μο ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) raztopljenega v raztopini vode in soli, 20 mg tricina raztopljenega v vodi pri pH 7, in 20 μg SnCI22H20 raztopljenega v 1 N HCI. Reakcijsko mešanico smo pustili, da je stala pri sobni temperaturi 15-20 minut in jo potem analizirali s HPLC Metodo 1 in ITLC Metodo 1. Kompleks se je tvoril z 90 - 95% dobitkom.
2. stoonia Reakcija s THPP K zgornji reakcijski raztopini smo dodali 5 mg THPP raztopljenega v raztopini vode in soli. Mešanico smo pri 50 °C segrevali 15-20 minut. Nastalo raztopino smo analizirali s HPLC Metodo 1 in ITLC Metodo 1. Analitski in podatek dobitka sta pokazana v Tabeli 1.
Primer 8
Sinteza 99mTc(tricin) (TCEP)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino- nikotinil-5-Aca))
Reagent sintetiziramo v dveh stopnjah, najprej s tvorjenjem reagenta "mTc(tricin)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) in nato reagiranjem tega reagenta s TCEP. -62- 1. stopnja Sinteza 99mTc(tricin)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Marnb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) V 10 mL stekleničko smo dali 40 mg tricina raztopljenega v 0.5 mL H20, 5 μg ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) raztopljenega v 100 μί vode, 0.5 mL "mTc04· (-370x107 Bq/mL) v raztopini vode in soli, in 20 μρ SnCI2'2H20 raztopljenega v 1N HCI. Celoten reakcijski volumen je bil 1-1.5 mL. Reakcijsko mešanico smo pustili, da je 15-20 minut stala pri sobni temperaturi in jo nato analizirali s HPLC Metodo 1 in ITLC Metodo 1. Kompleks se je tvoril v 90 - 95% dobitku.
2. stopnja Reakcija s TCEP K zgornji reakcijski raztopini smo dodali 1.0 mg TCEP raztopljenega v 0.2 mL vode. Z uporabljanjem 1 N HCI smo pH naravnali na 4. Mešanico smo pri 50 °C segrevali 15-20 min. Nastalo raztopino smo analizirali s HPLC Metodo 1 in ITLC Metodo 1. Analitski in podatek o dobitku sta pokazana v Tabeli 1. ( Produkt obstaja kot dve ločljivi izomerni obliki.)
Primer 9
Sinteza 99mTc(kojična kislina) (TPPTS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca))
Sintezo smo izvedli kot je opisano v Primeru 1, s substituiranjem kojične kisline (30 mg) za tricin. Analitski in podatek dobitka sta pokazana v Tabeli 1. -63-Primer 10
Sinteza "mTc(tricin) (TPPTS) (hidrazino-nikotinil-D-Phe(OMe)) 1. stopnja Sinteza 2-Hidrazino-nikotinil-D-Phe(OMe)
Sintezo smo izvedli kot je bilo opisano v U.S. prijavi, serijska št. USSN j 08/040,336, ki je sočasno v teku, Primer 3, s substituiranjem D-Phe(OMe) za ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca). 2. stopnja Sinteza "mTc(tricin) (TPPTS) (hidrazino-nikotinil-D-Phe(OMe))
Sintezo smo izvedli kot je bilo opisano v Primeru 1, s substituiranjem 2-hidrazino-nikotinil-D-Phe(OMe) za ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca). Produkt je karakteriziran z zadrževalnima časoma 17.6 in 18.0 minut (HPLC Metoda 1) in je tvorjen v 85% dobitku. Čiščenje
Kot splošno pravilo, kot je bilo pokazano z analitskimi tehnikami opisanimi naravnost spodaj, so spojine pripravljene z metodami opisanimi tu notri čiste. Vendar, če je želena večja čistost lahko tu notri zagotovljene spojine nadalje očistimo s HPLC, z zbiranjem spojine tako, kot se eluira iz HPLC kolone, z uporabljanjem Metode 1, pokazane spodaj. Hlape potem pustimo izhlapeti in ostanek zopet raztopimo v 2% tricinu v slani raztopini.
Analitske metode: HPLC Metoda 1
Kolona: Vydac, C18, 250 mm x 4.6 mm, velikost por 300 A -64-
Pretok: 1.0 mL/min
Topilo A: 10 mM natrijev monofosfat, pH=6.0
Topilo B: 100% acetonitril
Gradient:
0% B 30% B 75% B 0% B 0 min 15 min 25 min 30 min
Detekcija z NaJ preiskavo HPLC Metoda 2
Kolona: Zorbax-Rx, C18) 250 mm x 4.6 mm Pretok: 1.0 mL/min
Topilo A: 95% 5 mM tetrabutilamonijevega iona, 30 mM fosfata, pH=3.7; 5% acetonitrila
Topilo B: 20% topila A v acetonitrilu Gradient:
0% B 10% B 40% B 60% B 100% B 0 min 20 min 30 min 35 min 40 min
Detekcija z NaJ preiskavo ITLC Metoda 1
Gelman ITLC-SG trakovi, 1 cm x 7.5 cm, razviti v aceton:raztopina vode in soli 1:1 (0.9%).
Tabela 1
Analitski in podatki dobitka za 99mTc reagente -65- HPLC zadrževalni čas Metoda 1 (min) % dobitka Primer 1 10.4 95 Primer 2 12.8 93 Primer 3 15.9 93 Primer 4 10.0 70 Primer 5 12.6 83 Primer 6 9.6 88 Primer 7 12.3 92 Primer 8 8.7, 9.2 70 Primer 9 9.3 80
Vrednosti navedene v Tabeli 1 smo dobili z uporabljanjem HPLC Metode 1. Za večino teh primerov je pokazan en zadrževalni čas. Dve vrsti, ki obsegata te radiofarmacevtike običajno s to HPLC metodo nista popolnoma ločeni. Tipično je tam na glavnem navedenem piku izboklina v obliki rame.
Uporaba
Radiofarmacevtiki, ki so zagotovljeni tu notri so koristni kot sredstva za slikanje za diagnozo kardiovaskularnih motenj, takšnih kot so tromboembolična bolezen ali ateroskleroza, infekcijska bolezen in rak. Radiofarmacevtiki so sestavljeni iz hidrazino ali diazenido modificiranih biološko aktivnih molekul, označenih s tehnecijem-99m, povezanim s fosfinom ali arzinom, ki se selektivno lokalizirajo na mesta bolezni in tako omogočajo, da se z uporabljanjem gama scintigrafije dobi slika teh mest. Komplekse opisane v Primerih 1-3, smo ovrednotili kot radiofarmacevtike za potencialno klinično uporabo pri diagnozi tromboembolične bolezni tako, da -66- je bila izvedena študija slikanja na pasjem modelu globoke venske tromboze. Hitrosti očiščevanja krvi za komplekse smo določili na arteriovenoznem kanalnem modelu. Navedene študije slikanja so pokazale, da so radiofarmacevtiki, ki so zagotovljeni tu notri, koristni pri slikanju tromboze.
Pasji globoko venski trombozni model: Ta model vključuje trojico dogodkov (hiperkoagulatibilno stanje, periodo zastoja, okolje z majhnimi strigi), ki so bistveni za tvorjenje venoznega, fibrinsko bogatega, aktivno rastočega trombusa. Postopek je bil tak kot sledi: Odrasle pse mešanih pasem obeh spolov (9-13 kg) smo anestezirali s pentobarbital natrijem (35 mg/kg, intra venozno) in jim preko v sapnik vstavljene cevke s sobnim zrakom dovajali kisik (12 udarcev/min, 25 ml/kg). Za določitev arterialnega pritiska smo v desno stegensko arterijo vstavili (kanulirali) z raztopino vode in soli napolnjen polietilenski kateter (PE-240), ki je bil povezan na Statham-ov transduktor pritiska (P23ID; Oxnard, CA). Srednji arterialni krvni pritisk smo določili s pomočjo dušenja pulzirajočega signala pritiska. Hitrost srčnega utripa smo spremljali z uporabljanjem kardiotahometra (Biotach, Grass Quincy, MA), sproženega iz svinčevega II elektrokardiograma povzročenega z elektrodami, pritrjenimi na okončine živali. V desno stegensko veno smo vstavili cevko (PE-240) za dajanje zdravila. Izolirali smo 5 cm segment obeh vratnih ven, odstranili mišično ovojnico in ga omejili s svilenim šivom. Na žilo smo namestili mikrotermistersko sondo, ki je služila kot indirektno merilo venoznega toka. Da smo povzročili 15 min periodo zastoja, smo uporabili balonski embolektomijski kateter, med tem časom smo potem z uporabljanjem 5 U trombina (American Diagnosticia, Greenvvich CT), ki smo ga dali v zamašen segment, povzročili hiperkoagulatibilno stanje. Petnajst minut pozneje je bil tok z izpustitvijo zraka iz balona, zopet vzpostavljen. -67-
Radiofarmacevtik smo injicirali v teku prvih 5 minut ponovnega toka in hitrost njegovega vključevanja spremljali z uporabljanjem gama scintigrafije.
Arteriovenozni kanalni model: Odrasle pse mešance, obeh spolov (9-13 kg) smo anestezirali s pentobarbital natrijem (35 mg/kg, intra venozno) in jim preko v sapnik vstavljene cevke s sobnim zrakom dovajali kisik (12 udarcev/min, 25 ml/kg). Za določitev arterialnega pritiska smo v levo vratno utripalno arterijo vstavili z raztopino vode in soli napolnjen polietilenski kateter (PE-240) in ga povezali na Statham-ov transduktor pritiska (P23ID; Oxnard, CA). Srednji arterialni krvni pritisk smo določili s pomočjo dušenja pulzirajočega signala pritiska. Hitrost utripanja srca smo spremljali z uporabljanjem kardiotahometra (Biotach, Grass Quincy, MA) sproženega iz svinčevega II elektrokardiograma povzročenega z elektrodami, pritrjenimi na okončine živali. V vratno veno smo vstavili cevko (PE-240) za dajanje zdravila. V obe stegenski arteriji in stegenski veni smo vstavili s silikonom obdelan (Sigmacote, Sigma Chemical Co. St Louis, MO), ter z raztopino vode in soli napolnjen polietilenski cevni sistem (PE-200) in ga povezali s 5 cm dolgo sekcijo s silikonom obdelanega cevnega sistema (PE-240), da sta se tvorila zunaj telesna arterio-venozna kanala (A-V), ki sta povezovala dve različni krvni žili. Prehodnost kanalov smo spremljali z uporabljanjem Dopplerjevega tokovnega sistema (model VF-1, Crystal Biotech Inc. Hopkinton, MA) in tokovne sonde (2-2.3 mm, Titronics Med. Inst., lowa City, IA), nameščene proksimalno na mesto kanala. Vse parametre smo kontinuirno spremljali na poligrafskem rekorderju (model 7D Grass), pri hitrosti papirja 10 mm/min ali 25 mm/s.
Po končani 15 min po-kirurški stabilizacijski dobi se je z uvedbo trombogene površine (4-0 pletena svilena nitka, 5 cm dolga, Ethicon Inc., Somerville, NJ) v kanal ena, tvoril zapiralen trombus, kanal z drugo pa je -68- služil kot kontrola. Dve zaporedni 1h periodi kroženja krvi skozi kanala smo bili zaposleni z dajanjem testnih sredstev, kot infuzije trajajoče 5 min, z začetkom 5 min pred vstavitvijo trombogene površine. Na koncu vsake 1 h periode kroženja krvi skozi kanala smo svilo previdno odstranili in stehtali, ter določili % vključitve s pomočjo štetja izvorov sevanja* Težo trombusa smo izračunali z odštevanjem teže svile pred namestitvijo od celotne teže svile ob odstranitvi iz kanala. Arterialno kri smo za določitev krvnega očistka, celotne krvne kolagensko inducirane trombocitne agregacije, trombinsko inducirane trombocitne degranulacije (trombocitna ATP sprostitev), protrombinskega časa in števila trombocitov odvzeli pred prvim prehodom krvi skozi kanal in vsakih 30 min zatem. Tudi vzorčni čas krvavenja smo izvajali v 30 min intervalih.
Rezultati
Rezultati študij slikanja izvedeni na radiofarmacevtikih Primerov 1 in 2 in Tc-99m-albumina, negativne kontrole, so prikazani v Sliki 2. Zgornji diagram kaže razmerja trombus proti krvi, spodnji diagram kaže razmerja trombus proti mišici, dobljena iz slik z upodobljanjem značilnih interesnih regij in primerjanjem števila rezultatov v vsaki regiji. Prikazane vrednosti veljajo za slike dobljene pri 15, 60 in 120 minutah po koncu infuzije spojin. Celo tako zgodaj, kot je 15 minut po infuziji imajo trije radiofarmacevtiki višja razmerja kot negativna kontrola; razlike so izrazitejše pri 60-120 minutah.
Kompleksi v katerih so biološko aktivne molekule Q kemotaktični peptidi so lahko za potencialno klinično uporabo, kot radiofarmacevtiki za diagnozo infekcije, ovrednoteni z izvajanjem študij slikanja v kunčjem modelu žariščne infekcije. -69-
Kunčji žariščni infekcijski model Z uporabljanjem aseptične tehnike smo odrasle kunce obeh spolov (2-3 kg) preko marginalne ušesne vene anestezirali z mešanico ketamin/ksilazina (15/1.5 mg/kg, intra venozno). Vsaki živali smo v zadnji del stegenske mišice dali 1 ml suspenzije 2x109 E. coli. Na primerni časovni točki, 18-48 h kasneje, smo vsako žival anestezirali s pentobarbital natrijem (35 mg/kg, intra venozno). Potem smo izvedli traheotomijo in živali s sobnim zrakom dovajali kisik z uporabljanjem respiratorja za glodalce. Za določitev arterijskega pritiska smo v levo vratno utripalno arterijo vstavili z raztopino vode in soli napolnjen polietilenski kateter in ga povezali na transduktor pritiska. Srednji arterijski krvni pritisk smo določili s pomočjo dušenja pulzirajočega signala pritiska. Hitrost srčnega utripa smo spremljali z uporabljanjem kardiotahometra sproženega iz svinčevega II elektrokardiograma povzročenega z elektrodami pritrjenimi na okončine živali. V vratno veno smo vstavili cevko za dajanje zdravila. Vse parametre smo kontinuirno spremljali na poligrafskem rekorderju.
Po končani 15 min dolgi po-kirurški stabilizacijski perodi smo sredstvo infuzirali v teku 1-5 min (3.7x107-74x107 Bq). On line ocenitev hitrosti vključevanja v vnetna mesta smo dosegli z uporabljanjem serijskih scintigramov dobljenih pri 0-3 in 18-24 h po zdravljenju. Slike smo dobili za vnaprej določen čas po 5min/sliko. Za karakteriziranje lokacije peptida smo pri odgovarjajočem času izvedli analizo interesnega območja s primerjanjem inficiranega stegna živali s kontralateralno normalno mišico. Arterialno kri smo za določitev krvnega očistka, hematološkega profila in funkcije levkocitov odvzeli pred dajanjem zdravila in vsakih 30 min po dajanju zdravila. Po končanem postopku smo na živali izvedli evtanazijo in biološko razporedelitev spojine določili preko štetja gama izvorov radiacije.
Claims (26)
- -70- ZAHTEVKl 1. Radiofarmacevtik, ki obsega radionuklid kovine prehoda, kelator kovine prehoda, biološko aktivno skupino povezano na navedeni kelator, prvi pomožni ligand, drugi pomožni ligand sposoben stabiliziranja radiofarmacevtika, ki ima opcijsko povezovalno skupino med navedenim kelatorjem in navedeno biološko aktivno skupino.
- 2. Radiofarmacevtik po zahtevku 1, ki ima povezovalno skupino med navedenim kelatorjem in navedeno biološko aktivno skupino.
- 3. Radiofarmacevtik po zahtevku 2 s formulo: [(Q)d’Ln"Ch’]x"^t(ALl)y(AL2)z 0) pri čemer: je Q biološko aktivna molekula; je d’ 1 do 20; je Ln povezovalna skupina s formulo: M1-[Y1 (CR55R56)f(Z1)rY2]f-M2, pri čemer: je M1 -[(CH2)gZ1]g-(CR55R56)g”-; -71- je M* -(CR55R56)g»-[Z1 (CH2)g]g·-; je g neodvisno 0-10; je g’ neodvisno 0-1; je g” neodvisno 0-10; je f neodvisno 0-10; je f neodvisno 0-10; je f” neodvisno 0-1; sta Y1 in Υ2 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: vezi, O, NR56, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-, C=NR56, S, SO, S02, S03, NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)2C=S; je Z1 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz C6-C14 nasičenega, delno nasičenega, ali aromatskega karbocikličnega obročnega sistema, substituiranega z 0-4 R57; in heterocikličnega obročnega sistema substituiranega z 0-4 R57; sta R55 in R56 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: -72- vodika; CrC10 alkila substituiranega z 0-5 R57; alkarila, pri čemer je aril substituiran z 0-5 R57; je R57 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vodika, OH, NHR58, C(=0)R58, 0C(=0)R58, 0C(=0)0R58, C(=0)0R58, C(=0)NR58-, C^N, SR58, SOR58, S02R58, NHC(=0)R58, NHC(=0)NHR58, NHC(=S)NHR58; ali alternativno, ko je vezan na dodatno molekulo Q je R57 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: O, NR58, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)N-, C=NR58, S, SO, S02, S03, NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)2C=S; in , je R58 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vodika; CrC6 alkila; benzila, in fenila; sta x in y neodvisno 1 ali 2; je z neodvisno 1-4; je Mt radionuklid kovine prehoda izbran iz skupine: 99mTc, 186Re in 188Re; je Ch- radionuklidni kovinski kelator koordiniran k radionuklidu kovine prehoda Mt) in je ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: R4°N=N+= R40R41N-N=, R40N=, in R40N=N(H)-, pri čemer -73- je R40 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vezi do Lp, CrC10 alkila substituiranega z 0-3 R52, ariia substituiranega z 0-3 R52, cikloalkila substituiranega z 0-3 R52, heterocikla substituiranega z 0-3 R52, heterocikloalkiia substituiranega z 0-3 R52, aralkiia substituiranega z 0-3 R52 in alkarila substituiranega z 0-3 R52; je R41 neodvisno izbran iz skupine: vodika, ariia substituiranega z 0-3 R52, CfC-ιο alkila substituiranega z 0-3 R52, in heterocikla substituiranega z 0-3 R52; je R52 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vezi do Ln, =0, F, Cl, Br, J, -CF3, -CN, -C02R53, -C(=0)R53, -C(=0)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -0C(=0)R53, -0C(=0)0R53a, -OR53, -0C(=0)N(R53)2, -NR53C(=0)R53, -NR54C(=0)0R53a, -NR53C(=0)N(R53)2, -NR54S02N(R53)2, -NR54S02R53a, -S03H, -SOjjR533, -SR53, -S(=0)R53a, -S02N(R53)2, -N(R53)2j -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, N02, -C(=0)NH0R53, -C(=0)NHNR53R53a, -0CH2C02H, 2-(1-morfolino)etoksi; so R53, R533, in R54 vsak ob vsakem pojavu neodvisno izbrani iz skupine: vodika, CrC6 alkila, in vezi do Ln; je AL1 prvi pomožni ligand izbran iz skupine: dikisikovega liganda, funkcionaliziranega aminokarboksilata, in -74- halida; je Al2 pomožni ligand, ki je sposoben stabiliziranja radiofarmacevtika izbranega iz skupine: A9 in A10-W-A11, pri čemer: je A9 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: PR61R62R63 jn AsR61 R62r63; sta A10 in A11 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz skupine: PR61R62 in AsR61R62; je W distančna skupina izbrana iz skupine: CrC-io alkila substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70, cikloalkila substituiranega z 0-3 R70, heterocikla substituiranega z 0-3 R70, heterocikloalkila substituiranega z 0-3 R70, aralkila substituiranega z 0-3 R70, in alkarila substituiranega z 0-3 R70; so R61, R62, in R63 ob vsakem pojavu neodvisno izbrani iz skupine: C-1-C10 alkila substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70, cikloalkila substituiranega z 0-3 R70, heterocikla substituiranega z 0-3 R70, aralkila substituiranega z 0-3 R70, alkarila substituiranega z 0-3 R70, in arilalkarila substituiranega z 0-3 R70; -75- je R70 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: F, Cl, Br, J, -CF3) -CN, -C02R71, -C(=0)R71, -C(=0)N(R71)2, -CH2OR71, -0C(=0)R71, -0C(=0)0R71a, -OR71, -0C(=0)N(R71)2, -NR71C(=0)R71, -NR71C(=0)0R71, -NR71C(=0)N(R71)2, S03, -NR71S02N(R71)2, -NR71S02R71a, -S03H, -S02R71, S(=0)R71, -S02N(R71)2, -N(R71)2, -N(R71)3+, -NHC(=NH)NHR71, -C(=NH)NHR71, =NOR71, N02, -C(=0)NH0R71, -C(=0)NHNR71 R71a, -0CH2C02H; in sta R71 in R71a ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz skupine: vodika in CrC6 alkila; in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
- 4. Radiofarmacevtik po zahtevku 3, pri čemer: je Q biološko aktivna molekula izbrana iz skupine: llb/llla receptorskih antagonistov, llb/llla receptorskih ligandov, peptidov, ki vežejo fibrin, peptidov, ki vežejo levkocite, kemotaktičnih peptidov, somatostatinskih analogov, in peptidov, ki vežejo selektin; je d’ 1 do 3; je Ln: -(CR55R56)g„-[Y1(CR55R56)fY2]f-(CR55R56)g..-, pri čemer: -76- je g” 0-5; je f 0-5; je f’ 1-5; sta Y1 in Υ2 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: O, NR56, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-, C=NR56, S, SO, S02, S03, NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)2C=S; sta R55 in R56 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz skupine: vodika, CrCio alkila, in alkarila; sta x in y neodvisno 1 ali 2; je z neodvisno 1-2; je Mt 99mTc; je Ch- radionuklidni kovinski kelator koordiniran k nukleotidu kovine prehoda Mt, in je ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: R4°N=N+=, R40R41N-N=, R40N=, in R40N=N(H)-; je R40 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: arila substituiranega z 0-3 R52, in heterocikla substituiranega z 0-3 R52; -77- je R41 neodvisno izbran iz skupine: vodika, arila substituiranega z 0-1 R52, CrC3 alkila substituiranega z 0-1 R52, in heterocikla substituiranega z 0-1 R52; je R52 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vezi do Ln, -C02R53, -CHjjOR53, -S03H, -SC^R333, -N(R53)2> -N(R53)3+, -NHC(=NH)NHR53, in -0CH2C02H; sta R53, R533 vsak ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz skupine: vodika in CrC3 alkila; je Au izbran iz skupine: pironov, piridinonov, in funkcionaliziranih aminokarboksilatov; je Al2 izbran iz skupine: A9 in A10-W-A11, pri čemer: je A9 PR61R62R63; sta A10 in A11 PR61R62; je W distančna skupina izbrana iz skupine: C-|-C3 alkila substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70, in heterocikla substituiranega z 0-3 R70; -78- so R61, R62, in R63 ob vsakem pojavu neodvisno izbrani iz skupine: C1-C3 alkila substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70, in heterocikla substituiranega z 0-3 R70; je R70 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: -C02R71, -OR71, -S03- in -S03H; in je R71 vodik.
- 5. Radiofarmacevtik po zahtevku 4, pri čemer: Q predstavlja biološko aktivno molekulo izbrano iz skupine: llb/llla receptorskih antagonistov in kemotaktičnih peptidov; je d’ 1; je Ln: -(CR55R56)g..-[Y1(CR55R56)fY2]f-(CR55R56)g·-, pri čemer: je g” 0-5; je f 0-5; je f 1-5; sta Y1 in Υ2 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: -79- O, NR56, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-, C=NR56, S, NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)2C=S; sta R55 in R56 vodik; sta x in y 1; je z 1; je Ch- radionuklidni kovinski kelator koordiniran k radionuklidu kovine prehoda Mt) in je ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: R40N=N+=, in R40R41N-N=; R40 je ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: heterocikla substituiranega z R52; R41 je vodik; R52 je vez do Ln; je AL1 tricin; je PR61 R^R63, pri čemer so R61, R62, in R63 ob vsakem pojavu neodvisno izbrani iz skupine: CrC3 alkila substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70; -80- je R70 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: -C02H, -OH, -so3h, -so3-.
- 6. Radiofarmacevtik po zahtevku 3, pri čemer: NH NiOH je Q je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je C, h’=n+=n n ali =N-N N' H , in je vezan na Ln pri ogljikovem atomu označenem z *; ( je Mt "mTc; je A|_-| tricin; -81- je A[_2 PR61R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 vsak fenil, ki v meta poziciji nosi S03H ali S03' skupino; in so x, y in z 1.
- 7. Radiofarmacevtik po zahtevku 3, pri čemer:je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-;je vezan na Ln pri ogljikovem atomu označenem z *; -82- je Mt 99mTc; je AL1 tricin; je Al2 PR61R62R63, pri čemer je R61 fenil, R62 in R63 sta vsak fenil, ki v meta poziciji nosi S03H ali S03' skupino; in so x, y in z 1.
- 8. Radiofarmacevtik po zahtevku 3, pri čemer: je Q A NH Oje d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-;ali =N-N N i H, m je Ch. -83- je vezan na Ln pri ogljikovem atomu označenem z *; je Mt 99mTc; je Au tricin; je A|_2 PR61R62R63, pri čemer sta R61 in R62 fenil, in je R63 fenil, ki v meta poziciji nosi S03H ali S03' skupino; in so x, y in z 1.
- 9. Radiofarmacevtik po zahtevku 3, pri čemer:je Q je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; -84-=N+=N inali =Ν-Ν in ι H je Ch. je vezan na Ln pri ogljikovem atomu označenem z *; je Mt "mTc; je AL1 tricin; je A|_2 PR61R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 vsak fi-(2-feniletil)fenil, pri čemer feniletil v para poziciji nosi S03H ali S03 skupino; in so x, y in z 1. 10 Radiofarmacevtik po zahtevku 3, pri čemer: NHje d' 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -85- -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; -85-=N+=N nali =N-N i\i i H in je vezan na Ln pri ogljikovem atomu označenem z *; je Mt 99mTc; je AL1 tricin; je Aj_2 PR61R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 vsak p-(2- fenilpropil)fenil, pri čemer fenilpropil v para poziciji nosi S03H ali S03- skupino; in so x, y in z 1.
- 11. Radiofarmacevtik po zahtevku 3, pri čemer: je Q n2h Λ NH O N HOH -86- je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je Ch-in je vezan na Ln pri ogljikovem atomu označenem z *; je Mt 99mTc; je AL1 tricin; je A|_2 R61R62PCH2CH2PR61R62, pri čemer sta R61, R62 vsak fenil, substituiran z S03H ali S03 skupino v meta položaju; in so x, y in z 1.
- 12. Radiofarmacevtik po zahtevku 3, pri čemer: je Q -87- -87-je d’ 1; je l_n vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-;ali = IN*IN IN i H , m je Ch· ogljikovem atomu označenem z *; je vezan na Ln pri je Mt 99mTc; je AL1 tricin; je A[_2 PR61R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 C3-alkil substituiran z 1 OH skupino; in so x, y in z 1.
- 13. Radiofarmacevtik po zahtevku 3, pri čemer: -88- -88-je Q je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je Ch.in je vezan na Ln pri ogljikovem atomu označenem z *; je Mt 99mTc; je Al-| tricin; je Al2 PR61 R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 CH2CH2COOH; in so x, y in z 1. -89-
- 14. Radiofarmacevtik po zahtevku 3 pri čemer: -89-je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je C, h’ =N+=Naliin -90- je vezan na Ln pri ogljikovem atomu označenem z *; je M, 99mTc; je AL1 kojična kislina; je PR^R^R63, pri čemer so R61, R62 in R63 vsak fenil, ki v mata poziciji nosi S03H ali S03' skupino; sta x in z 1; in jey2.
- 15. Komplet za pripravljanje radiofarmacevtika, ki obsega: (a) vnaprej določeno količino sterilnega, farmacevtsko sprejemljivega reagenta s formulami: (Q)d*Ln-ch; (b) vnaprej določeno količino sterilnega, farmacevtsko sprejemljivega prvega pomožnega liganda, AL1> izbranega iz skupine: dikisikovega liganda, -91- funkcionaliziranega aminokarboksilata, in halida; in (c) vnaprej določeno količino sterilnega, farmacevtsko sprejemljivega drugega pomožnega liganda, AL2, izbranega iz skupine: A9 in A10-W-A11; pri čemer: je Q biološko aktivna molekula; je d’ 1 do 20; je Ln povezovalna skupina s formulo: M1-[Y1(CR55R56)f(Z1)rY2]f,-M2, pri čemer: je M1 -[(ΟΗ^/ν^55!!56),..-; -92- je g neodvisno 0-10; je g’ neodvisno 0-1; je g” neodvisno 0-10; je f neodvisno 0-10; je f’ neodvisno 0-10; je f” neodvisno 0-1; sta Y1 in Υ2 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: vezi, O, NR56, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-, C=NR56, S, SO, S02, S03, NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)2C=S; je Z1 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz c6-c14 nasičenega, delno nasičenega, ali aromatskega karbocikličnega obročnega sistema, substituiranega z 0-4 R57; in heterocikličnega obročnega sistema, opcijsko substituiranega z 0-4 R57; sta R55 in R56 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: vodika; ΟΓΟ10 alkila substituiranega z 0-5 R57; alkarila pri čemer je aril substituiran z 0-5 R57; -93- je R57 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vodika, OH, NHR58, C(=0)R58, 0C(=0)R58, 0C(=0)0R58, C(=0)0R58, C(=0)NR58-, C^N, SR58, SOR58, S02R58, NHC(=0)R58, NHC(=0)NHR58, NHC(=S)NHR58; ali, alternativno, ko je vezan na dodatno molekulo Q, je R57 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: O, NR58, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)N-, C=NR58, S, SO, S02, S03, NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)2C=S; in, je R58 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vodika; CrC6 alkila; benzila, in fenila; je Ch radionuklidni kovinski kelator ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: R40R41N-N=0(0^03 alkila)2 in R40NNH2-, pri čemer; je R40 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vezi do Ln, CrC10 alkila substituiranega z 0-3 R52, arila substituiranega z 0-3 R52, cikloalkila substituiranega z 0-3 R52, heterocikla substituiranega z 0-3 R52, heterocikloalkila substituiranega z 0-3 R52, aralkila substituiranega z 0-3 R52 in alkarila substituiranega z 0-3 R52; je R41 neodvisno izbran iz skupine: vodika, arila substituiranega z 0-3 R52, CrC10 alkila substituiranega z 0-3 R52, in heterocikla substituiranega z 0-3 R52; -94- je R52 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: vezi do U =0, F, Cl. Br, J, -CF3, -CN, -C02R53, -C(=0)R53, -C(=0)N(R53)2, -cho, -ch2or53, -0C(=0)R53, -0C(=0)0R53a, -OR53, -0C(=0)N(R53)2, -NR53C(=0)R53, -NR54C(=0)0R53a, -NR53C(=0)N(R53)2, -NR54S02N(R53)2, -NR54S02R53a, -S03H, -S02R53a, -SR53, -S(=0)R53a, -S02N(R 53)2, -N(R53)2l -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, N02, -C(=0)NH0R53, -C(=0)NHNR53R53a, -0CH2C02H, 2-(1-morfolino)etoksi; so R53, R53a, in R54 vsak ob vsakem pojavu neodvisno izbrani iz skupine: vodika, CrC6 alkila, in vezi do Ln; je A9 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: PR61R62R63 in AsR61R62R63; sta A10 in A11 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz skupine: PR61R62 in AsR61R62; je W distančna skupina izbrana iz skupine: CrC10 alkila substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70, cikloalkila substituiranega z 0-3 R70, heterocikla substituiranega z 0-3 R70, heterocikloalkila substituiranega z 0-3 R70, aralkila substituiranega z 0-3 R70 in alkarila substituiranega z 0-3 R70; so R61, R62, in R63 ob vsakem pojavu neodvisno izbrani iz skupine: CrC10 alkila substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70, cikloalkila substituiranega z 0- -95- 3 R70, heterocikla substituiranega z 0-3 R70, aralkila substituiranega z 0-3 R70, alkarila substituiranega z 0-3 R70, in arilalkarila substituiranega z 0-3 R70; je R70 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: F, Cl, Br, J, -CF3, -CN, -C02R71, -C(=0)R71, -C(=0)N(R71)2, -CH2OR71, -0C(=0)R71, -0C(=0)0R71a, -OR71, -0C(=0)N(R71)2, -NR71C(=0)R71, -NR71C(=0)0R71, -NR71C(=0)N(R71)2, S03, -NR71S02N(R71)2> -NR71S02R71a, -S03H, -S02R71, 'S(=0)R71, -S02N(R71)2, -N(R71)2i -N(R71)3+, -NHC(=NH)NHR71, -C(=NH)NHR71, =NOR71, N02, -C(=0)NH0R71, -C(=0)NHNR71 R71a, -0CH2C02H; in sta R71 in R71a ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz skupine: vodika in CVCg alkila.
- 16. Komplet po zahtevku AS, pri čemer: je Q biološko aktivna molekula izbrana iz skupine: llb/llla receptorskih antagonistov, llb/llla receptorskih ligandov, peptidov, ki vežejo fibrin, peptidov, ki vežejo levkocite, kemotaktičnih peptidov, somatostatinskih analogov, in peptidov, ki vežejo selektin; je d’ 1 do 3; je U: .(CR55R56)g>l.[Y1(CR55R56)fY2]f.(CR55R56)gl>.i -96- pri čemer: je g” 0-5; je f 0-5; je f’ 1-5; sta Y1 in Y2 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: O, NR56, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-, C=NR56, S, SO, S02, S03, NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)2C=S; sta R55 in R56 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: vodika, CrC10 alkila, in (CrC10 alkiljarila; je AL1 izbran iz skupine: pironov, piridinonov, in funkcionaliziranih aminokarboksilatov; je Al2 izbran iz skupine: A9 in A10-W-A11, pri čemer; je A9 PR^R^R63; sta A10 in A11 PR61R62; -97- je W distančna skupina izbrana iz skupine: CrC3 alkila substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70, in heterocikla substituiranega z 0-3 R70; so R61, R62, in R63 ob vsakem pojavu neodvisno izbrani iz skupine: CrC3 alkila substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70, in heterocikla substituiranega z 0-3 R70; je R70 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: -C02R71, -OR71, -S03- in -S03H; in je R71 vodik.
- 17. Komplet po zahtevku pri čemer: je Q biološko aktivna molekula izbrana iz skupine: llb/llla receptorskih antagonistov, in kemotaktičnih peptidov; je d’ 1; je Ln: .(CR55R56)gtI.[Yl(CR55R56)fY2]r(CR55R56)g„.| pri čemer: je g” 0-5; je f 0-5; -98- je f’ 1-5; sta Y1 in Y2 ob vsakem pojavu neodvisno izbrana iz: O, NR56, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-, C=NR56, S, NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)2C=S; sta R55 in R56 vodik; je ALi tricin; je Al2 PR61R62R63, pri čemer so R61, R62, in R63 ob vsakem pojavu neodvisno izbrani iz skupine: CrC3 alkila substituiranega z 0-3 R70, arila substituiranega z 0-3 R70; in je R70 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz skupine: -C02H, -OH, -S03H, -S03\
- 16. Komplet po zahtevku Ί7> Pr' čemer: NH-99- je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je PR^RezR», pri čemer so R61, R62 in R63 vsak fenil, ki v meta poziciji nosi S03H ali S03 skupino.
- 19. Komplet po zahtevku ff, pri čemer:je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: “(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je A[_2 PR61R62R63, pri čemer je R61 fenil, R62 in R63 sta vsak fenil, ki v meta poziciji nosi S03H ali S03' skupino. -100-
- 20. Komplet po zahtevku TJ, pri čemer:je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je A[_2 PR61R62R63, pri čemer sta R61 in R62 fenil, in je R63 fenil, ki v meta poziciji nosi S03H ali S03 skupino.
- 21. Komplet po zahtevku 4 7. Pr< čemer: je Q -101- -101- NH N*OH je d' 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je A(_2 PR61R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 vsak p-(2-feniletil)fenil, pri čemer feniletil v para poziciji nosi S03H ali S03' skupino.
- 22. Komplet po zahtevku pri čemer:je d’ 1; -102- je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je A|_2 PR61R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 vsak p-(2-fenilpropil)fenil, pri čemer fenilpropil v para poziciji nosi S03H ali S03‘ skupino.
- 23. Komplet po zahtevku 4J, pri čemer: je Q Ji n2h-^ NHOH je d’ 1; je l_n vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je Al2 R61R62PCH2CH2PR61R62, pri čemer sta R61, R62 vsak fenil substituiran z S03H ali S03 skupino v meta poziciji. -103-
- 24. Komplet po zahtevku jj, pri čemer:je Q je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je Al2 PR61R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 C3-alkil substituiran z 1 OH skupino.
- 25. Komplet po zahtevku pri čemer: je Q -104- -104-je d’ 1; je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-;je PR61R62R63, pri čemer so R61, R62 in R63 CH2CH2COOH. 26. Komplet po zahtevku Ί6, pri čemer: je Q NH je d’ 1; -105- je Ln vezan na Q pri ogljikovem atomu označenem z * in ima formulo: -(C=0)NH(CH2)5C(=0)NH-; je AL1 kojična kislina; je A|_2 PR^R^R63, pri čemer so R61, R62 in R63 vsak fenil, ki v meta poziciji nosi S03H ali S03* skupino.
- 27. Kompleti po vsakem od zahtevkov 15-26, pri čemer je prisoten tudi reducent.
- 28. Kompleti po zahtevku 2J, pri čemer je reducent kositrov klorid. -106- TERNARNI RADIOFARMACEVTSKI KOMPLEKSI IZVLEČEK Ta izum zagotavlja nove radiofarmacevtike, ki so uporabni kot sredstva za slikanje za diagnozo kardiovaskularnih motenj, infekcijskih bolezni in raka. Radiofarmacevtiki so sestavljeni iz hidrazino ali diazino modificiranih biološko aktivnih molekul, označenih s tehnecijem-99m povezanim s fosfinom ali arzinom, ki se selektivno lokalizirajo na mesta bolezni in tako omogočajo, da se z uporabljanjem gama scintigrafije dobi slika teh mest. Ta izum tudi zagotavlja metode za uporabljanje radiofarmacevtikov in komplete, ki obsegajo radiofarmacevtske prekurzorje. Radiofarmacevtiki tega izuma imajo strukturo: [(Q)d’Ln-Ch’]x-Mt(AL1)y(AL2)z: pri čemer so spremenljivke takšne, kot je definirano tu notri.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/415,908 US5744120A (en) | 1993-03-30 | 1995-04-03 | Ternary radiopharmaceutical complexes |
| PCT/US1996/004567 WO1996031243A1 (en) | 1995-04-03 | 1996-04-03 | Ternary radiopharmaceutical complexes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9620044A true SI9620044A (sl) | 1998-06-30 |
| SI9620044B SI9620044B (sl) | 1999-02-28 |
Family
ID=23647726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9620044A SI9620044B (sl) | 1995-04-03 | 1996-04-03 | Ternarni radiofarmacevtski kompleksi |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5744120A (sl) |
| EP (2) | EP0820312B1 (sl) |
| JP (1) | JPH11503166A (sl) |
| KR (1) | KR100417558B1 (sl) |
| CN (1) | CN1080127C (sl) |
| AR (1) | AR006077A1 (sl) |
| AT (1) | ATE220335T1 (sl) |
| AU (1) | AU719529B2 (sl) |
| BR (1) | BR9608065A (sl) |
| CA (1) | CA2216423C (sl) |
| CZ (1) | CZ291658B6 (sl) |
| DE (1) | DE69622267T2 (sl) |
| DK (1) | DK0820312T3 (sl) |
| EA (1) | EA000636B1 (sl) |
| EE (1) | EE9700250A (sl) |
| ES (1) | ES2179196T3 (sl) |
| HR (1) | HRP960148A2 (sl) |
| HU (1) | HU225674B1 (sl) |
| IL (1) | IL117642A (sl) |
| LT (1) | LT4391B (sl) |
| LV (1) | LV12039B (sl) |
| MX (1) | MX9707430A (sl) |
| NO (1) | NO317177B1 (sl) |
| NZ (2) | NZ333276A (sl) |
| PL (1) | PL185325B1 (sl) |
| PT (1) | PT820312E (sl) |
| SI (1) | SI9620044B (sl) |
| SK (1) | SK283276B6 (sl) |
| TW (1) | TW503110B (sl) |
| UA (1) | UA56127C2 (sl) |
| WO (1) | WO1996031243A1 (sl) |
| ZA (1) | ZA962672B (sl) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5968476A (en) * | 1992-05-21 | 1999-10-19 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging |
| US5744120A (en) * | 1993-03-30 | 1998-04-28 | The Dupont Merick Pharmaceutical Company | Ternary radiopharmaceutical complexes |
| DK0693941T3 (da) * | 1993-04-08 | 2002-10-14 | Diatide Inc | Radiomærkede forbindelser til trombe-billeddannelse |
| US5855867A (en) * | 1995-03-29 | 1999-01-05 | The Curators Of The University Of Missouri | Hydroxymethyl phosphine compounds for use as diagnostic and therapeutic pharmaceuticals and method of making same |
| US5739313A (en) | 1995-11-13 | 1998-04-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof |
| EP0888130B1 (en) * | 1996-03-13 | 2003-07-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | New ternary radiopharmaceutical complexes |
| US20030124053A1 (en) * | 1996-10-07 | 2003-07-03 | Barrett John Andrew | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
| US6416733B1 (en) * | 1996-10-07 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
| US6403054B1 (en) * | 1997-05-28 | 2002-06-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals |
| AU9307498A (en) * | 1997-09-08 | 1999-03-29 | General Hospital Corporation, The | Imaging agents for early detection and monitoring of cardiovascular plaque |
| US7060251B1 (en) * | 1997-09-08 | 2006-06-13 | The General Hospital Corporation | Imaging agents for early detection and monitoring of cardiovascular plaque |
| US6548663B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| JP4487019B2 (ja) | 1998-03-31 | 2010-06-23 | ランサス メディカル イメージング インコーポレイテッド | 血管新生疾患を画像化するための薬剤 |
| US6524553B2 (en) | 1998-03-31 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6537520B1 (en) * | 1998-03-31 | 2003-03-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders |
| CA2326978A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Milind Rajopadhye | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation and for imaging and treatment of cancer |
| US6794518B1 (en) | 1998-12-18 | 2004-09-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| JP2002532440A (ja) | 1998-12-18 | 2002-10-02 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | ビトロネクチン受容体拮抗剤薬剤 |
| US6569402B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-05-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6511649B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-01-28 | Thomas D. Harris | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| TR200101757T2 (tr) | 1998-12-18 | 2001-12-21 | Dupont Pharmaceuticais Company | Vitronektin reseptör antagonisti farmasötikler |
| EP1153010A1 (en) | 1999-02-08 | 2001-11-14 | Checkpoint Genetics, Inc. | $i(N)-SUBSTITUTED AMINO ACIDS, ANTIOXIDANT PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME AND METHODS USING SAME |
| US6844425B1 (en) * | 1999-02-24 | 2005-01-18 | Mallinckrodt Inc. | Combination of intercalating organometallic complexes and tumor seeking biomolecules for DNA cleavage and radiotherapy |
| WO2000057787A2 (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-05 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Method for localization of blood clots |
| US6808698B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-10-26 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Method for localization of blood clots |
| US6806363B1 (en) | 1999-04-16 | 2004-10-19 | Mayo Foundation For Medical Education & Research | Cobalamin conjugates useful as antitumor agents |
| US7591995B2 (en) | 1999-10-15 | 2009-09-22 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents |
| AU785505B2 (en) | 1999-10-15 | 2009-02-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents |
| US6534038B2 (en) | 2000-04-07 | 2003-03-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals |
| AU2001261728A1 (en) | 2000-05-17 | 2001-11-26 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Use of small molecule radioligands for diagnostic imaging |
| WO2001092235A1 (en) | 2000-06-01 | 2001-12-06 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION |
| CA2427146A1 (en) | 2000-10-25 | 2002-07-18 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Transcobalamin binding conjugates useful for treating abnormal cellular proliferation |
| JP2004512382A (ja) | 2000-11-03 | 2004-04-22 | ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | 心臓灌流および心臓炎症の２核種同時イメージング |
| CA2429956A1 (en) | 2000-11-27 | 2002-07-18 | Alan P. Carpenter, Jr. | Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent |
| US6517814B2 (en) | 2001-01-09 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Macrocyclic chelants useful for metallopharmaceuticals |
| US20020094316A1 (en) * | 2001-01-09 | 2002-07-18 | Shuang Liu | Polypodal chelants for metallopharmaceuticals |
| US6776977B2 (en) | 2001-01-09 | 2004-08-17 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Polypodal chelants for metallopharmaceuticals |
| CN1622832A (zh) * | 2001-02-23 | 2005-06-01 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 | 用于动脉粥样硬化和易病变性斑块成像的标记的巨噬细胞清除剂受体拮抗剂 |
| CA2452478A1 (en) * | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent |
| US6838074B2 (en) | 2001-08-08 | 2005-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent |
| US7319149B2 (en) * | 2003-06-13 | 2008-01-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof |
| US7317104B2 (en) | 2003-06-13 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof |
| US20050106100A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-05-19 | Harris Thomas D. | Compounds containing matrix metalloproteinase substrates and methods of their use |
| KR20080022588A (ko) * | 2005-06-30 | 2008-03-11 | 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마 컴퍼니 | 영상화제로서의 히드라지드 컨쥬게이트 |
| US8668900B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-03-11 | Kuwait University | Cancer-imaging agent and method of radioimaging using the same |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4248802A (en) * | 1975-06-20 | 1981-02-03 | Rhone-Poulenc Industries | Catalytic hydroformylation of olefins |
| CA1300608C (en) * | 1985-05-10 | 1992-05-12 | Edward A. Deutsch | 99 mtc (iii) myocardial imaging agents which are non-reducable in vivo |
| GB8624272D0 (en) * | 1986-10-09 | 1986-11-12 | Amersham Int Plc | Cationic complexes of tc-99m |
| GB8711496D0 (en) * | 1987-05-15 | 1987-06-17 | Amersham Int Plc | Tc-99m radiopharmaceuticals |
| US5300278A (en) * | 1988-03-09 | 1994-04-05 | Cis Bio International | Process for the preparation of 99m Tc, 186 Re or 188 Re nitride complexes usable as radiopharmaceutical products |
| GB8808414D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Amersham Int Plc | Ligands & cationic complexes thereof with technetium-99m |
| US5002754A (en) * | 1988-06-15 | 1991-03-26 | University Of Cincinnati | Technetium (III/II) imaging agents |
| US5066789A (en) * | 1988-09-30 | 1991-11-19 | Neorx Corporation | Targeting substance-diagnostic/therapeutic agent conjugates having Schiff base linkages |
| GB8902362D0 (en) * | 1989-02-03 | 1989-03-22 | Amersham Int Plc | Cationic complexes of technetium-99m |
| US5206370A (en) * | 1989-02-24 | 1993-04-27 | Johnson Matthey, Inc. | Certain pyridyl hydrazines and hydrazides useful for protein labeling |
| US5792444A (en) * | 1989-05-09 | 1998-08-11 | The General Hospital Corporation | Labeled chemotactic peptides to image focal sites of infection or inflammation |
| US4957728A (en) * | 1989-05-19 | 1990-09-18 | University Of Cincinnati | Kit for preparing Tc (III)-99m myocardial imaging agents that are effective in humans |
| US4917879A (en) * | 1989-05-19 | 1990-04-17 | University Of Cincinnati | 99MTC(III) myocardial imaging agents that are effective in humans |
| US5384309A (en) * | 1989-07-17 | 1995-01-24 | Genentech, Inc. | Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors |
| GB8919488D0 (en) * | 1989-08-29 | 1989-10-11 | Amersham Int Plc | New cores for technetium radiopharmaceuticals |
| DE59006132D1 (de) * | 1989-10-30 | 1994-07-21 | Verein Fuer Kernverfahrenstech | Kit (nichtradioaktive Vorstufe) zur Herstellung einer enantiomeren Form des Nierenfunktionsdiagnostikums Technetium-99m-Mercaptoacetyltriglycin (99m-Tc-MAG-3) und Verfahren zur Herstellung des Kits. |
| FR2664166A1 (fr) * | 1990-07-04 | 1992-01-10 | Cis Bio Int | Procede de preparation de complexes nitruro de metaux de transition utilisables comme produits radiopharmaceutiques ou pour la synthese de nouveaux produits radiopharmaceutiques. |
| US5112594A (en) * | 1991-04-04 | 1992-05-12 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Kit for preparing a technetium-99m myocardial imaging agent |
| EP0578728B1 (en) * | 1991-04-05 | 1998-07-01 | Genentech, Inc. | PLATELET AGGREGATION INHIBITORS HAVING HIGH SPECIFICITY FOR GP IIbIIIa |
| FR2679452B1 (fr) * | 1991-07-22 | 1993-11-12 | Cis Bio International | Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral, comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation. |
| US5336482A (en) * | 1991-12-05 | 1994-08-09 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Technetium-99m complexes with N-substituted 3-hydroxy-4-pyridinones |
| US5300280A (en) * | 1992-02-14 | 1994-04-05 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Stabilized radiopharmaceutical kits |
| GB9209641D0 (en) | 1992-05-02 | 1992-06-17 | Johnson Matthey Plc | Improvements in radiolabelling |
| US5879657A (en) * | 1993-03-30 | 1999-03-09 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders |
| US5744120A (en) * | 1993-03-30 | 1998-04-28 | The Dupont Merick Pharmaceutical Company | Ternary radiopharmaceutical complexes |
| HU222574B1 (hu) * | 1993-03-31 | 2003-08-28 | Mallinckrodt Medical Inc. | Redukálószerként foszfinokat tartalmazó radioaktív gyógyászati készítmények és az ezeket tartalmazó készletek |
| IT1261386B (it) * | 1993-12-21 | 1996-05-20 | Sorin Biomedica Spa | Peptidi modificati con gruppo fosfinico per la marcatura con 99m-tc e 186-188-re o agenti paramagnetici. |
| US5521156A (en) * | 1994-02-03 | 1996-05-28 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Cyclic neurokinin A antagonists |
| US8019150B2 (en) | 2007-10-11 | 2011-09-13 | Kwe International, Inc. | Color quantization based on desired upper bound for relative quantization step |
-
1995
- 1995-04-03 US US08/415,908 patent/US5744120A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-04 UA UA97094591A patent/UA56127C2/uk unknown
- 1996-03-25 IL IL11764296A patent/IL117642A/xx active IP Right Grant
- 1996-04-01 HR HR08/415,908A patent/HRP960148A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-03 SI SI9620044A patent/SI9620044B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 CN CN96194172A patent/CN1080127C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 AR ARP960102071A patent/AR006077A1/es active IP Right Grant
- 1996-04-03 DE DE69622267T patent/DE69622267T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 NZ NZ333276A patent/NZ333276A/xx unknown
- 1996-04-03 ZA ZA9602672A patent/ZA962672B/xx unknown
- 1996-04-03 EP EP96914548A patent/EP0820312B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 EE EE9700250A patent/EE9700250A/xx unknown
- 1996-04-03 DK DK96914548T patent/DK0820312T3/da active
- 1996-04-03 MX MX9707430A patent/MX9707430A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 JP JP8530453A patent/JPH11503166A/ja not_active Ceased
- 1996-04-03 AT AT96914548T patent/ATE220335T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 NZ NZ308284A patent/NZ308284A/xx unknown
- 1996-04-03 CA CA002216423A patent/CA2216423C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 SK SK1329-97A patent/SK283276B6/sk unknown
- 1996-04-03 AU AU57874/96A patent/AU719529B2/en not_active Ceased
- 1996-04-03 KR KR1019970706964A patent/KR100417558B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 HU HU9801949A patent/HU225674B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 BR BR9608065A patent/BR9608065A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 CZ CZ19973027A patent/CZ291658B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 EA EA199700291A patent/EA000636B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 PT PT96914548T patent/PT820312E/pt unknown
- 1996-04-03 EP EP01123928A patent/EP1195168A3/en not_active Withdrawn
- 1996-04-03 WO PCT/US1996/004567 patent/WO1996031243A1/en not_active Ceased
- 1996-04-03 PL PL96322583A patent/PL185325B1/pl unknown
- 1996-04-03 ES ES96914548T patent/ES2179196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-05 TW TW085104041A patent/TW503110B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-01 LT LT97-157A patent/LT4391B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 LV LVP-97-185A patent/LV12039B/en unknown
- 1997-10-02 NO NO19974549A patent/NO317177B1/no unknown
-
1998
- 1998-01-26 US US09/013,320 patent/US6010679A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9620044A (sl) | Ternarni radiofarmacevtski kompleksi | |
| AU718683B2 (en) | Stable reagents for the preparation of radiopharmaceuticals | |
| US5879659A (en) | Ternary radiopharmaceutical complexes | |
| US6524554B1 (en) | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation and for imaging and treatment of cancer | |
| EP0888130B1 (en) | New ternary radiopharmaceutical complexes | |
| US6251364B1 (en) | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals | |
| HRP970139A2 (en) | New ternary radiopharmaceutical complexes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20081216 |