SI9300589A - Transdermal therapeutic system for administration of fisostigmin and procedure for its preparation - Google Patents

Description

i

LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co. KG

Transdermalni terapevtski sistem za dajanje fizostigmina na kožo in postopek za njegovo pripravo

Izum se nanaša na transdermalni terapevtski sistem, ki vsebuje kot aktivno sestavino fizostigmin, kot tudi na postopek za njegovo pripravo.

Aplikacija fizostigmina, na primer za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, je bila v literaturi že večkrat opisana, pri čemer so učinkovitost substance ocenjevali različno. Ker ima alkaloid močan first pass effect - biološka uporabnost fizostigmina leži po oralnem dajanju pri 5 % - si odstopajoče rezultate razlagamo z načini aplikacije.

V DE-OS 35 28 979 je opisan sestavek, ki poleg fizostigmina vsebuje karboksilno kislino s srednjo dolžino verige; ta sestavek lahko nanesejo na obvezo, vložek ali kompreso, ki jo nanesejo s pomočjo povoja. Pri temu načinu aplikacije, ki sam po sebi ne predstavlja TTS, je predvideno, da obvezo, kompreso ali vložek oskrbijo z rezervoarno notranjo plastjo, neprepustno zaščitno zaporno folijo ali neprepustnim zaščitnim filmom, in med rezervoar in kožo namestijo difuzijsko krmilno membrano. Tako difuzijska krmilna membrana, kot tudi zaščitne folije pa niso bližje opisane. Karboksilne kisline so izrecno označene kot učinkovit transportni vehikulum za dajanje zdravila preko kože, ki sicer ne bi mogel priti skozi kožno bariero. Ta navedba pa znanstveno ne drži. V DE-PS 36 06 892 je opisana retardirana aplikacija fizostigmina in drugih aktivnih snovi, ki lahko učinkujejo transdermalno. Posebnega pripravka niso razkrili, pač pa so opozarjali na že po US-PS 3,921,363 opisan pripravek.

23348-1l/93-D3-Re.

Nadaljnji objavljen spis, ki opisuje transdermalno aplikacijo fizostigmina, je WO 91/15176. Ta OS ne presega navedb patenta DE 38 43 239, ki ga bomo nadalje ocenili spodaj. Poleg le nejasnih izvedb transdermalnih terapevtskih sistemov, se v nobenem izmed že zgoraj omenjenih dokumentov niso spoprijeli z nestabilnostjo fizostigmina, ki je bila poznana že prej. V ta namen pa lahko na primer napotimo k naslednji literaturi, v kateri so obravnavali nestabilnost fizostigmina:

(Eber, W., Pharmaz. Ztg. 37, 483 (1988), Herzig, J., Mayer, H., Mh. Chem. 18, 379 (1987); Herzig, J., Lieb, H., prav tam 39, 285 (1918); Solvay, A. A., J. chem. Soc. (London) 101, 978 (1912));

Ta nestabilnost postavlja, zaradi hitre razgradnje aktivne snovi, uporabi fizostigmina v farmaciji ozke meje.

Problem hitre razgradnje fizostigmina v TTS nadalje razberemo iz patentnih spisov DE 38 43 238 in DE 38 43 239. V DE 38 43 239 opisan TTS vsebuje izključno lipofilna mehčala, medtem ko v DE 38 43 238 opisan sistem poleg lipofilnih mehčal vsebuje kot topila za fizostigmin še višje karboksilne kisline, namreč oleinsko kislino ali undecensko kislino. Te maščobne kisline so prav tako lipofilne snovi. Zato je obema sistemoma skupno, da dajeta na kožo fizostigmin iz lipofilne matrike, ki jamči stabilnost aktivne snovi.

Presenetljivo smo z naknadnimi preverjanji ugotovili, da TTS, ki smo ga pripravili po navedbah patentnih spisov DE 38 43 238 in DE 38 43 239, ne ustrezajo na zadovoljiv način ostrim zahtevam, ki naj bodo postavljene pri TTS glede samolepljivosti. Nosilni poizkusi so dali rezultat, da se TTS že po osem urnem nošenju niso več pri vseh testirancih zadovoljivo lepili. Po 24 urah je 10 % testirancev TTS izgubilo, in pri 15 % testirancev popolen površinski kožni stik ni več obstajal. Samo pri 75% testirancev je bilo lepilno obnašanje TTS zadovoljivo. TTS, ki so le pri 75% testirancev oz. pacientov držali neoporečno, pa niso izpolnjevali ostrih zahtev, ki morajo biti postavljene za terapevtske sisteme. Glede na definicijo vsebuje transdermalni terapevtski sistem eno ali več zdravilnih snovi, ki naj jih oddaja v naprej določeni hitrosti kontinuirno preko nekega določenega časovnega obdobja, na določeno uporabno mesto (Heilmann, Klaus: Therapeutische Systeme Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabreichung , 4. izdaja, založba Ferdinand Enke, Stuttgart, 1984, str. 26). Brez trajnega kožnega stika, preko določenega časovnega obdobja, fizostigmin ne more biti nadzorovano oddajan, s čimer postane predvidena terapija

23348-1 l/93-D3-Re.

vprašljiva oz. resno ogrožena.

Strokovnjaku je znano, da je lepilno obnašanje TTS s fizostigminom toliko boljše, kolikor bolj je polarno mehčalo, ki smo ga vdelali v sistem.

V eksperimentalnem deluje kasneje prikazano, daje - sicer z izjemami - lepilna moč v smislu izuma zgotovljenih TT-Sistemov toliko večja, koliko bolj hidrofilna je matrika. Kot merilo za hidrofilnost uporabimo hidrofilnost uporabljenih mehčal, namreč alkoholov.

Nadaljnje merilo za hidrofilnost mehčal je njihova HLB-vrednost, ki jo lahko izračunamo po naslednjih formulah:

HLB = 20 (1 _ Mo) M

Mo = molekulska masa hidrofobnega dela M = celokupna molekulska masa oziroma za ester

HLB = 20 (1 _ VZ) SZ

VZ = število umiljenja estra

SZ = kislinsko število odločene maščobne kisline (citirano po Voigt, Rudolf: Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 3. predelana izdaja, Verlag Chemie, Weinheim, New York 1979, str. 352)

HLB-vrednosti mehčal so podane v tabeli 5.

Ker mehčala hidrolitsko cepijo fizostigmin, je potrebno formulirati takšne matrike, ki so po eni strani, zaradi uporabe posebnih polarnih mehčal, hidrofilne, ki pa po drugi strani, zaradi zagotovitve posebno primernih polimernih sestavin, preprečujejo hidrolizo aktivne snovi.

Naloga izuma je torej zagotovitev TTS-ja, ki preko nekega časovnega obdobja vsaj 12 ur nadzorovano oddaja fizostigmin ali eno njegovih farmacevtsko neoporečnih soli, pri čemer je zagotovljena trajna in polna površinska pritrditev obliža na človeško telo in je istočasno zagotovljeno, da se fizostigmin v sistemu ne razgradi tako, da bi imel spremenjen način terapevtskega delovanja.

23348-1l/93-D3-Re.

To nalogo rešimo v smislu izuma s transdermalnim terapevtskim sistemom po zahtevku 1.

Pri tem lahko za aktivno snov neprepustna hrbtna plast sestoji iz prožnega ali neprožnega materiala. Materiali, ki jih lahko uporabimo za njeno pripravo so polimerne folije ali kovinske folije, kot aluminijeva folija, ki jih lahko uporabimo same ali prevlečene s polimernim substratom. Uporabimo lahko tudi tekstilne ploskovne tvorbe, kadar sestavine rezervoarja, zaradi njihovih fizikalnih lastnosti, skozi njih ne morejo prodreti. Pri prednostni izvedbeni obliki je hrbtna plast kompozit iz z aluminijem napaijene folije.

Postopek za pripravo TTS je predviden ustrezno značilnostim zahtevkov 7 in 8.

Rezervoarna plast sestoji iz prilepljive polimerne matrike in vsebuje aktivno snov fizostigmin ali njegove farmacevtsko neoporečne soli, mehčalo in, v danem primeru, potrebne dodatke.

Pri izbiri snovi za izdelavo rezervoarja, morajo biti istočasno izpolnjeni naslednji pogoji:

- razmeroma nestabilen fizostigmin se med skladiščenjem in/ali zdravljenjem ne sme niti hidrolitsko cepiti, niti biti oksidativno načet.

- rezervoarna plast mora imeti proti človeški koži dobro lepilno obnašanje preko celotnega predvidenega trajanja nošenja, vsaj 12 ur.

Te pogoje na presenetljiv način izpolnimo s kombinacijo v smislu izuma opisanih osnovnih polimerov in mehčal, pri čemer se pri izbiri osnovnega polimera ravnamo po kemičnih in fizikalnih lastnostih fizostigmina, kakor tudi po zahtevi, ki naj bo izpolnjena, daje matrika dovolj hidrofilna, da zagotovi lepilnost pri nošenju na koži.

Pri tem izhajamo iz spoznanja, da fizostigmina hidrolitsko ne cepijo polimeri, ampak mehčala. Zaradi tega mehčala ne smejo prekoračiti neke določene hidrofilnosti.

Topila, kot npr. metanol, etanol in izopropanol, ki niso mehčala v smislu izuma, ležijo s svojimi HLB-vrednostmi sicer znotraj mej v smislu izuma, vendar povzročajo

23348-U/93-D3-Re.

razgradnjo fizostigmina. Zaradi tega jih ne smemo uporabljati v rezervoarni plasti matrike.

Alkoholi z izredno nizkimi HLB-vrednostmi, npr. heptadekanol, nonadekanol in eikozanol lahko sicer ne cepijo fizostigmina, toda povzročajo slabše lepilno obnašanje sistema in zato v primerjavi s tigliceridi maščobnih kislin s srednjimi dolžinami verig, ne predstavljajo nobenega napredka.

Zategadelj moramo za fluks aktivne snovi skozi kožo potrebno hidrofilnost matrike udejaniti s polimeri s polarnimi funkcionalnimi skupinami, kot hidroksi-, karbonil-, karboksi- ali amino skupinami. Kot polimeri pridejo v poštev npr. poliakrilati ali polimetakrilati z zgoraj navedenimi polarnimi funkcionalnimi skupinami.

Ne da bi omejevali izum, so kot polimeri na akrilatni osnovi prednostni akrilatni kopolimeri iz 2-etilheksilakrilata, vinilacetata in akrilne kisline, z oz. brez titanovegaali aluminijevega- kelatnega estra. Kot metakrilati so prednostni kopolimeri na osnovi dimetilaminoetilmetakrilatov in nevtralnih estrov metakrilne kisline.

Primeri za mehčala v smislu izuma so višji alkoholi, ki so po eni strani dovolj hidrofilni, da z opisanimi polimeri tvorijo zahtevano hidrofilno matriko, po drugi strani pa niso dovolj polami, da bi fizostigmin v sistemu z alkoholizo cepili. Posebno so se izkazali nerazvejani ali razvejani, nasičeni ali nenasičeni alkoholi s 6 do 20 ogljikovimi atomi.

Vrsta možnih drugih dodatkov je odvisna od uporabljenega polimera, mehčala in aktivne snovi: glede na njihovo funkcijo jih lahko razdelimo v lepila, stabilizatorje, nosilce, difuzijo- in penetracijo-regulirajoče dodatke ali polnila. Ne da bi izum omejavali, naj omenimo kot polnila polimere, izbrane iz skupin polivinilpirolidonov. Druge fiziološko neoporečne snovi, ki pridejo tu v poštev, so strokovnjaku znane.

Ločljiva zaščitna plast, ki stoji v stiku z rezervoarno plastjo in ki jo pred uporabo odstranimo, sestoji npr. iz enakih materialov, kot jih uporabimo za pripravo hrbtne plasti, s predpostavko, da jo naredimo ločljivo npr. s silikonsko obdelavo.

Druge ločljive zaščitne plasti so npr. politetrafluoretilen, obdelan papir, celofan, polivinilklorid in druge. Če laminat v smislu izuma, pred nanosom zaščitne plasti,

23348-1 l/93-D3-Re.

razdelimo na terapevtsko ustrezne formate (obliže), imajo tako lahko formati zaščitne plasti štrleč konec, s pomočjo katerega jih lažje potegnemo od obliža.

Določanje stabilnostnih pogojev fizostigmina:

Kot mehčala uporabimo v primerjalnem primeru 1 trigliceride maščobnih kislin s srednjo dolžino verige, DAB 9 (nevtralno olje ), HLB-vrednost 1, ker to mehčalo, po navedbah DE 38 43 239, zagotavlja stabilnost fizostigmina. To lahko potrdimo eksperimentalno. V drugih primerih uporabljamo mehčala izbrana iz razreda spojin alkoholov (razvejane ali nerazvejane, nasičene ali nenasičene) s 6 do 20 ogljikovimi atomi). Presenetljivo uspe tudi tu eksperimetalen dokaz stabilnosti fizostigmina v TTS, čeprav v kompatibilnostnem testu te spojine hidrolitsko cepijo fizostigmin. Pri tem vsakokrat okoli 50 mg fizostigminske baze in okoli 100 mg alkohola v zaprti HPLC-posodi skladiščimo tri tedne, ob izključitvi svetlobe in zraka, pri 40°C.

Nato vzorcem vsakokrat dodamo 1 ml kloroforma in ocenimo obarvanje. Takoj nato vzorce tankoplastno-kromatografsko preiščemo.

Pogoji tankoplastne kromatografije so kot sledi:

Absorbent: kremenični gel - tankoplastna kromatografska plošča 60 F 254 Eluirno sredstvo: kloroform : aceton : dietilamin 5:4:1 Nasičevanje komore: 2 h

Čas poteka: 35 min

Nanosna količina:5 μΐ

Detekcija: 1. UV svetloba 254 nm

2. Jodova komora

Rezultati so podani v naslednji tabeli 1.

23348-1l/93-D3-Re.

Tabela 1

50 mg fizostigmina	Barva	Tankoplastno kromatografsko
+ 100 mg mehčala		ovrednotenje: produkt razgradnje dokazljiv

1. trigliceridi maščobnih kislin s srednjo dolžino

2.	verige metanol	brezbarvno temno rdeča	pribl. 20%
3.	etanol	temno rdeča	pribl. 15%
4.	izopropanol	temno rdeča - rdeča	pribl. 15%
5.	1-heksanol	temno rdeča - rdeča	+
6.	1-heptanol	rdeča	+
7.	1-oktanol	svetlo rdeča	+
8.	1-nonanol	svetlo rdeča	+
9.	1-dekanol	svetlo rdeča	+
10.	1-undekanol	svetlo rdeča	-
11.	1-dodekanol	svetlo rdeča	+
12.	1-tetradekanol	brezbarvno - svetlo rdeča	v sledeh
13.	1-pentadekanol	brezbarvno - svetlo rdeča	v sledeh
14.	1-heptadekanol	brezbarvno	v sledeh
15.	1-nonadekanol	brezbarvno	-
16.	1-eikozanol	brezbarvno	-
17.	2-oktildodekanol (1)	brezbarvno	-
18.	oleilalkohol	rumena

23348-ll/93-D3-Re.

Presoja barv:

Ker so razpadni produkti fizostigmina obarvani, lahko kot stabilne smatramo le raztopine, ki ostanejo brezbarvne (št. 1 in 14 - 17). Istočasno intenzivnost obarvanja dopušča sklepanja na stopnjo razgradnje.

TTS pripravimo po naslednji shemi:

Transdermalni terapevtski sistem v smislu predloženega izuma prednostno pripravimo tako, da aktivno snov skupaj s sestavinami prilepljive rezervoarne plasti, v danem primeru, v raztopini homogeno zmešamo in namažemo na za aktivno snov neprepustno hrbtno plast, nakar, v danem primeru, odstranimo topilo ali topila. Takoj nato lepilno plast opremimo z ustrezno zaščitno plastjo.

Izum pojasnjujemo s naslednjimi nadaljnjimi primeri:

Primer 1 (Primerjalni primer):

238 g samopremrežujočega, kislega (kislinsko število posušene mase pribl. 40) akrilatnega kopolimera iz 2-etil-heksilakrilata, vinilacetata in akrilne kisline (47,85%-ne v zmesi topil iz izopropanola, etilacetata, heptana, toluola in acetilacetona 26 : 37 : 32 : 4 :1), 50 g trigliceridov kaprilne/kaprinske kisline, 16 g fizostigminske baze in 20 g etilacetata ob mešanju zmešamo.

Takoj nato ob mešanju vsipamo 20 g kationskega kopolimerizata na osnovi dimetilaminoetilmetakrilata in nevtralnih estrov metakrilne kisline. Ob izključitvi svetlobe mešamo 8 ur pri sobni temperaturi do popolne raztopitve in pridobljeno raztopino namažemo z 250 μτη raklom na aluminizirano in silikonizirano polietilensko folijo.

Potem, ko smo topilo z 20-minutnim sušenjem pri 60°C odstranili, pokrijemo lepilni film s poliestrsko folijo 15 μτη. S primernimi rezalnimi orodji izsekamo površino 10 cm² in odstranimo mrežasto oblikovane robove.

Stabilnost aktivne snovi v sistemu izrazimo preko določitev vsebnosti neposredno po izdelavi oz. po tromesečnem skladiščenju. Pri tem nismo mogli določiti niti iz litera23348-ll/93-D3-Re.

ture znanih razgradnjih produktov eserolina in rubreserina, niti drugih, do sedaj še ne opisanih razgradnjih produktov. Vsebnost fizostigmina ustreza teroretični vrednosti. Pri tem smo uporabili naslednji postopek:

Priprava vzorcev:

obliž s pokrovno folijo s škarjami razdelimo na štiri dele, pokrovno folijo odstranimo in skupaj z obližnimi deli vsaj dve uri stresamo s 50 ml tetrahidrofurana (p.a.) v pred svetlobo zaščiteni stekleni posodi, ki se da zapreti, 10 min ultra sonificiramo in takoj nato centrifugiramo. Razredčimo za HPLC z metanolom in še enkrat centrifugiramo. Takoj nato s HPLC določimo vsebnost fizostigmina v centrifugatu.

Primer 1 ima zaradi uporabe trigliceridov lipofilno matriko. Izbrali smo ga, da bi pridobili standard, na podlagi katerega stabilnosti lahko merimo stabilnost primerov do 17.

Primere 2 -17 smo dokončali po enaki shemi kot primer 1. Namesto nevtralnega olja DAB 9, smo kot mehčalo uporabili višje alkohole s šest do dvajset ogljikovodikovimi atomi. Primera 15 in 16 nista primera v smislu izuma. Pri uporabi teh alkoholov pride do razgradnje fizostigmina.

Kvalitativne in kvantitativne sestave matrik po odstranitvi topil lahko povzamemo po naslednji tabeli 2. Vzorce smo po pripravi in skladiščenju pri 25°C oz. 40°C preiskali po enakem postopku, kot v primeru 1. Razgradnje aktivne snovi nismo - razen pri primerih 15 in 16, ki ne ustrezata izumu - mogli ugotoviti.

23348-1l/93-D3-Re.

Tabela 2 Sestava matrik

Primer	Kisel poliakrilat	Bazičen metakrilat	Fizostigmin	Mehčalo
2	67%	10%	8%	15 % 1-heksanol
3	67%	10%	8%	15 % 1-heptanol
4	67%	10%	8%	15 % 1-oktanol
5	67%	10%	8%	15 % 1-dekanol
6	67%	10%	8%	15 % 1-nonanol
7	67%	10%	8%	15 % 1-undekanol
8	77%	10%	8%	5 % 1-dodekanol
9	67%	10%	8%	15 % 1-dodekanol
10	62%	10%	8%	20 % 1-dodekanol
11	67%	10%	8%	15 % 1-tetradekanol
12	67%	10%	8%	15 % 1-pentadekanol
13	67%	10%	8%	15 % 1-heptadekanol
14	72%	10%	8%	10 % 1-dodekanol
15	67%	10%	8%	15 % propandiol
16	67%	10%	8%	15 % glicerin
17	57%	10%	8%	25 % 1-oktildodekanol (1)
18	67%	10%	8%	15 % 1-oleilalkohol

Kisel polimer: akrilatni kopolimer iz 2-etilheksilakrilata, vinilacetata in akrilne kisline (kislinsko število posušenega lepila: pribl. 40).

Bazičen metakrilat: kationski kopolimerizat na osnovi dimetilaminoetilmetakrilata in nevtralnih estrov metakrilne kisline (KOH-število: pribl. 180).

1-nonadekanola in 1-eikozanola pod temi pogoji nismo mogli vdelati.

Lepilnost smo določili eksperimentalno ob naslonitvi na preizkuševalni predpis

A.F.E.R.A. 4001 P 11. Kot lepilnost pri tem razumemo izmerjeno jakost, ki je potrebna, da preizkuševanec s površino 16 cm² pod kotom 90° odlupimo od jeklene

23348-1l/93-D3-Re.

1Ϊ plošče. Podane vrednosti so vsakokrat srednje vrednosti iz določitve z vsakokrat po petimi preizkuševanci. Stokovnjaku je pri tem poznano, da pri največ primerih opazimo visoko oprijemalno sposobnost na človeško kožo takrat, kadar izražajo TTS po A.F.E.R.A. dobro lepilno obnašanje.

Tabela 3: Lepilnost sistemov v odvisnosti od dolžine verige kot mehčal uporabljenih alkoholov.

Primer	Mehčalo	Lepilnost (N)
1	25 % trigliceridi maščobnih kislin s srednjo dolžino verige DAB 9	3,01
2	15 % 1-heksanol	9,89
3	15 % 1-heptanol	9,73
4	15 % 1-oktanol	5,70
5	15 % 1-nonanol	9,35
6	15 % 1-dekanol	6,16
7	15 % 1-undekanol	5,13
9	15 % 1-dodekanol	5,53
11	15 % 1-tetradekanol	2,52
12	15 % 1-pentadekanol	1,03
13	15 % 1-heptadekanol	0,42

Iz tabele 3 je razvidno, da imajo samo sistemi 11-13 manjšo lepilnost kot primer 1. Nadalje je razvidno, da z naraščajočo dolžino verige kot mehčalo uporabljenega alkohola lepilnost pada. (izjemi sta le primera 3 in 7).

23348-ll/93-D3-Re.

Tabela 4: Lepilnost v odvisnosti od deleža kislega poliakrilata.

Primer	1-dodekanol	Lepilnost (N)	Kisel poliakrilat
8	5%	7,65	77%
14	10%	6,34	72%
9	15%	5,53	67%
10	20%	4,87	62%

Vidimo, da lepilnost z naraščajočim deležem kislega poliakrilata narašča.

Tabela 4a:

Primer	Mehčalo	Lepilnost (N)
15	15 % propandiol (1,2)	13,27
16	15 % glicerin	12,74

23348-ll/93-D3-Re.

Tabela 5: HLB-vrednosti mehčal

	M	Mo	HLB = 20 Mo 1-- M
trigliceridi maščobnih	pribl. 504	M - 6x16=408	1,0*
kislin s srednjo dolžino verige DAB 9 metanol	32,04	15,03	10,6
etanol	46,07	29,06	7,4
izopropanol	60,10	43,0	5,7
heksanol	102,18	85,17	3,3
heptanol	116,20	99,19	2,9
oktanol	130,22	113,21	2,6
nonanol	144,24	127,23	2,4
dekanol	158,26	141,25	2,2
undekanol	172,28	155,27	2,0
dodekanol	186,3	169,29	1,8
tetradekanol	214,34	197,33	1,6
pentadekanol	228,36	211,35	1,5
heptadekanol	256,47	239,46	1,3
nonadekanol	284,73	267,25	1,2
eikozanol	298,55	281,54	1,1
2-oktildodekanol	298,55	281,54	1,1
oleilalkohol	268,47	251,46	1,3
glicerin	92,10	41,08	n,i
proprandiol	76,10	42,09	8,9

*Podatek po DAB 9, komentar S 3399

Claims (8)

1. Patentni zahtevki

   1. Transdermalni terapevtski sistem za dajanje fizostigmina na kožo, ki sestoji iz za aktivno snov neprepustne hrbtne plasti, prilepljive rezervoarne plasti, ki vsebuje 40 do 90 mas.% polimernega materiala in 0,1 do 20 mas.% fizostigminske baze ali ene njenih farmacevtsko neoporečnih soli, kakor tudi iz rezervoarno plast prekrivajoče, ponovno ločjive zaščitne plasti, označen s tem, da vsebuje rezervoarna plast polimerni material na akrilatni- in/ali metakrilatni osnovi in 0,1 do 40 mas.% mehčala, ki vsebuje hidroksilne skupine, s HLB-vrednostjo med 1,1 in 12,0.
2. 2. Transdermalni terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da rezervoarna plast kot polimerni material vsebuje akrilatne kopolimere iz 2-etilheksilakrilata, vinilacetata in akrilne kisline.
3. 3. Transdermalni terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da polimerni material na osnovi metakrilatov vsebuje kopolimer na osnovi dimetilaminoetilmetakrilata in nevtralnih estrov metakrilne kisline.
4. 4. Transdermalni terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da je mehčalo

   1- dodekanol.
5. 5. Transdermalni terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da je mehčalo

   2- oktildodekanol.
6. 6. Transdermalni terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da je mehčalo oleilalkohol.
7. 7. Postopek za pripravo transdermalnega terapevtskega sistema po zahtevkih 1 do 6, označen s tem, da na neprepustno hrbtno plast nanesemo prilepljivo rezervoarno plast, pri čemer ta vsebuje 40 do 90 mas.% prilepljivega polimernega materiala in 0,1 do 20 mas.% fizostigminske baze ali ene njenih farmacevtsko neoporečnih soli, kot aktivne snovi, in to prekrijemo s ponovno ločljivo zaščitno plastjo, pri čemer uporabimo za rezervoarno plast homogeno zmes polimernega materiala na akrilatni- in/ali metakrilatni osnovi z 0,1 do 40 mas.% mehčala, ki vsebuje hidroksilne skupine, s HLB-vrednostjo med 1,1 in 12,0.

   23348-ll/93-D3-Re.
8. 8. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da aktivno snov skupaj s sestavinoami lepljenja sposobne rezervoarne plasti, v danem primeru, v raztopini homogeno zmešamo in namažemo na za aktivno snov neprepustno hrbtno plast, nakar odstranimo - dokler obstaja - topilo ali topila in takoj nato lepilno plast prekrijemo z zaščitno plastjo in takoj nato laminat z razdelitvijo na posamezne TTS konfekcioniramo in te zavarimo v embalažo.