SI8910395A - Novi derivati stilbena - Google Patents

Abstract

Nove spojine s splošno formulo in postopek za njihovo pripravo. Spojine lahko uporabimo kot aktivne snovi v zdravilih za zdravljenje bolezni, npr. neoplazij, dermatoz ali staranja kože.

Description

in postopek za njihovo pripravo. Spojine lahko uporabimo kot aktivne snovi v zdravilih za zdravljenje bolezni, npr. neoplazij, dermatoz ali staranja kože.

F.HOFFMANN-LA ROCHE AG

NOVI DERIVATI STILBENA

Področje tehnike

Izum je s področja farmacevtske kemije in se nanaša na nove derivate stilbena, kot tudi na postopek za njihovo proizvodnjo.

Tehnični problem

Tehnični problem, ki se rešuje s tem izumom, je v ugotovitvi novih spojin, ki bi bile učinkovite pri zdravljenju benignih in malignih neoplazij in lezij, kot tudi primernega postopka za njihovo proizvodnjo.

Stanje tehnike

Novi derivati stilbena, dobljeni po izumu, predstavljajo popolnoma nove spojine, ki do sedaj še niso bile proizvedene, popolnoma nov pa je tudi postopek za njihovo pridobivanje v skladu z izumom.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Izum se nanaša na nove derivate stilbena s splošno formulo

X ·

R'

I v kateri in R^ neodvisno drug od drugega predstavljata nižji alkil, ali skupaj alkilen s 3-5 C-atomi v ravni verigi; eden od ostankov R^ in R4 označuje vodik, drugi pa vodik ali nižji alkil; R^ in vodik ali nižji alkil; R^ in R^ vodik, nižji alkil, nižji alkoksi ali halogen; X je -O-, -S-, -SO-, -SO2 ali NR^; r9 vodik, nižji alkil ali acil; Y -S(O)_mR^ ali -NHet in, v primeru, da X stoji za -NR^-, -S-, -SO- ali -SO2-, prav tako tudi -N(R11)2 ali -OR¹^; RlO je nižji alkil; RH in Rl2 vodik, nižji alkil ali acil; -NHet je en, preko N-atoma vezan, 5-8-členski, nasičen ali nenasičen, monocikličen heterocikel; n označuje 2, 3 ali 4; m pa je 0, 1 ali 2.

Izum se nadalje nanaša na postopek za proizvodnjo spojin s formulo I, farmacevtskih preparatov na bazi spojin s formulo I, spojin s formulo I za zdravljenje in profilakso neoplazij, dermatoz in staranja kože, kot tudi na uporabo spojin s formulo I za proizvodnjo farmacevtskih pripravkov za zdravljenje in profilakso takih obolenj.

Oznaka nižji se nanaša na skupine s 1-6 C-atomi. Alkilne in alkoksi skupine so lahko ravne ali razvejene, kot so metil, etil, propil, izopropil, butil, sekundarni butil ali terciarni butil, oz. metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, sekundarni butoksi in terciarni butoksi. Primeri aciloksi-skupin so alkanoiloksi-skupine, prednostno nižje alkanoiloksi-skupine kot acetoksi, propioniloksi, butiriloksi, pivaloiloksi, in kaproiloksi; ali aroiloksi skupine kot benzoiloksi, p-nitro-benzoiloksi in toluoiloksi; ali aralkanoiloksi-skupine kot fenilacetoksi. Halogen obsega fluor, klor, brom in jod. Heterociklični ostanki -NHet, katerim dajemo prednost, so tisti s formulo -N Y’, pri katerih Y’ predstavlja -CH2-, -CH=, -0-, -S-, -SO-, -SO2 ali NR^ in je R^ vodik, nižji alkil ali acil, pri čemer se med N in Y’ skupaj nahaja 3-6 atomov ogljika. Primeri za take ostanke so piperidino, pirolidino, morfolino, piperazino, N-metil-piperazino, tionorfolino, tiomorfolin-4-oksid, tio-morfolin-4,4-dioksid kot tudi imidazolino in pirolo. Skupaj z Rl in R^ predstavljeni alkilni ostanek s 3-5 C-atomi v ravni verigi lahko predstavlja razvejenost. Primeri za take alkilenske ostanke so 1,3-propilen, 1,4-butilen in 1,5-pentilen in iz tega nižji alkilni substituirani derivati, kot so to ostanki

-C(CH₃)2-CH₂-C(CH₃)2-, -(CH₃)2-CH₂-CH₂-C(CH₃)2- in

-CH₂-CH2-C(CH₃)2-CH2-CH₂.

Spojine s formulo I so lahko v obliki trans- ali cis- izomerov ali cis/trans- zmesi izomerov. Na splošno se daje prednost trans-spojinam s formulo I.

Skupine spojin s formulo I, katerim se daje prednost, so tiste, v katerih Rl in skupaj predstavljata ostanek -C(CH₃)2-CH2-C(CH₃)2- ali -C(CH₃)2-CH2-CH2-C(CH₃)2,

R⁴, R5 in R8 so vodik in R^ predstavlja metil. Spojine s formulo I, v katerih sta Rl in

R⁸ nižji alkil, še posebno terciarni butil, so posebno pomembne. Nadalje se daje prednost spojinam s formulo I, v kateri X pomeni -O- in Y pomeni -NHet, kot je 4-[2[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]fenoksi]-etil]-morfolin.

Nadalje so posebno pomembne spojine s formulo I, v kateri X pomeni -S-, -SO-,

-SO2- ali -NR^ in Y je -S(O_m)R^ ali -NHet. Značilni predstavniki spojin tega izuma so navedeni v danih primerih, kot tudi spodaj navedene spojine:

4-[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8,-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propeniljanilinojetiljmorfolin;

4-[2-[p-[[(E)-2-(5,6,7,8,-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propeniljfeniljtiojetiljmorfolin;

l-metil-4-[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propeniljfenoksijetiljpiperazin;

cis-2,6-dimetil-4-[2-[p-[2-(E)-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propeniljfenoksijetiljmorfolin;

tetrahidro-4-[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propeniI]fenoksi]etil]-2H-l,4-tiazin;

tetrahidro-4-[2-[p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzociklohepten-2-il)propenil]anilino]etil]-2H-l,4-tiazin;

l-[2-[p-[[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenoksi]etil]pirol;

l-[2-[p-[[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propeniljfenoksijetiljimidazol.

Spojine s formulo I lahko dobimo v skladu z izumom s tem, da reagiramo:

a) spojino s splošno formulo

II s spojino s splošno formulo

R i

C k'

III ali

b) spojino s spošno formulo

IV s spojino s splošno formulo 'RO).?

z

- OE

M

R⁶ i

c I 7

R' ali

c) spojino s splošno formulo

VI s spojino s splošno formulo

n

VII in eventualno v tako dobljeni spojini s formulo I sulfidno skupino, predstavljeno z X in/ali Y, oksidiramo v sulfoksidno oz. sulfonsko skupino, kjer imajo v predhodno navedenih formulah II-VII ostanki Rl, r2 r3_? r4, r5, r6, r7, r8 χ, γ j_n n zgoraj omenjeni pomen; Q predstavlja aril; A' predstavlja anion anorganske ali organske kisline; R pomeni nižjo alkilno skupino; Z pomeni hidroksi, merkapto -NHR^ ali -SO’ 2M⁺; M⁺ predstavlja kation; L predstavlja odcepljivo skupino.

Reakcijo v skladu z varianto a) postopka lahko izvedemo pod običajnimi procesnimi pogoji Wittigove reakcije. Pri tem komponente medsebojno reagirajo v prisotnosti sredstva, ki veže kislino, npr. v prisotnosti močne baze, kot so npr. butillitij, natrijev aromatskem ogljikovodiku, kot npr. benzenu ali toluenu, in to v temperaturnem omočju med sobno temperaturo in vreliščem reakcijske zmesi.

Izmed anorganskih kislinskih anionov A' dajemo prednost klorovemu, bromovemu ali hidrosulfatnemu ionu, od organskih kislinskih anionov pa dajemo prednost toziloksiionu. Arilni ostanek Q je predvsem fenilni ostanek ali pa tudi substituirani fenilni ostanek, kot je npr. p-tolil.

Reakcijo v skladu z varianto b) postopka lahko izvedemo pod običajnimi pogoji po Homerjevi reakciji. Pri tem lahko komponente kondenziramo s pomočjo baze in prednostno v prisotnosti inertnega organskega topila, npr. s pomočjo natrijevega hidrida v benzenu, toluenu, dimetilformamidu, DMSO, tetrahidrofuranu, dioksanu ali 1,2-dimetoksietanu, prav tako pa tudi s pomočjo natrijevega alkoholata v alkanolu, npr. natrijevem metilatu v metanolu, pri temperaturi med 0 °C in vreliščem reakcijske zmesi.

Alkoholni ostanki RO so nižji alkoksi ostanki z 1-6 ogljikovimi atomi, kot metoksi ali etoksi.

Reakcijo v skladu z varianto c) postopka lahko izvedemo v organskem topilu, kot je npr. dimetilformamid, ob morebitnem segrevanju do temperature refluksa reakcijske zmesi. Primeri za odcepljive skupine L so halogeni, kot npr. klor, meziloksi in toziloksi. Kation M+ v spojini s formulo Vije smotrno kation alkalijskih kovin, kot npr. Na⁺.

Oksidacijo sulfidne skupine X ali Y v sulfoksidno skupino in oksidacijo sulfoksidne skupine X ali Y v sulfonilno skupino lahko izvedemo s pomočjo oksidacijskega sredstva, kot npr. s perkislino, npr. perocetno kislino ali m-klorperbenzojsko kislino. Oksidacijo sulfidne skupine v sulfoksidno skupino lahko izvedemo s pomočjo perjodatov, kot npr. natrijevega perjodata.

Izhodne spojine s splošnimi formulami od II-VII lahko - v kolikor to ni že znano ali tu opisano - pridobimo analogno znanim ali tukaj opisanim metodam.

Spojine s splošnimi formulami II ali IV in njihova priprava so opisane npr. v nemških patentnih spisih 2 414 619 in 2 819 213 ali pa v evropskem patentnem spisu 2 742.

Spojine s splošno formulo III lahko pripravimo izhajajoč iz ρ-hidroksi-, ρ-merkapto-, pamino-, p-alkilamino- ali p-acilamino- substituiranega benzaldehlda ali acetofenona, propiofenona ali njihovih homologov z reakcijo s spojino s formulo Y(CR6, R^)_nCl v prisotnosti baze, kot je npr. NaH, ali pa s pomočjo reakcije p-halogen-benzaldehida z aminom s formulo NHR9-(CR6, RO_nY, ali z merkaptanom s formulo HS-(CR^,R^)_nY v prisotnosti baze, kot npr. K2CO3.

Spojine s splošno formulo V lahko proizvedemo izhajajoč iz ρ-hidroksi-, p-merkapto- ali ρ-amino-, alkilamino- ali acil-amino- substituiranih estrov benzojske kisline s pomočjo reakcije s spojino s formulo Y(CR6, R^)_nCl, z redukcijo estrske skupine z Dibalom ali L1-AIH4 v ustrezne alkohole, z izmenjavo hidroksi skupine z bromom, npr. s pomočjo reakcije s ΡΒΓβ in z reakcijo bromida s trialkilfosfitom v fosfonat s splošno formulo V.

Spojine s splošno formulo VI, v kateri Z predstavlja hidroksi, lahko proizvedemo iz spojine s splošno formulo II in spojine s splošno formulo

VIII kjer Z’ predstavlja zaščiteno hidroksi skupino, npr. acetoksi skupino, s pomočjo Wittigove reakcije in nato z odcepitvijo zaščitne skupine. Spojine s splošno formulo VI, v kateri Z predstavlja SH skupino, lahko pripravimo iz spojine s splošno formulo II s pomočjo reakcije s S-(4-formilfenil)-dimetiltiokarbamatom (prim. z EP 58370 BI) in odcepitvijo tiokarbamatne skupine s pomočjo obdelave z L1AIH4.

Spojine s splošno formulo VI, v kateri Z predstavlja ostanek -NHR^, lahko pripravimo tako, da iz spojine s splošno formulo II in p-nitrobenzaldehida z Wittigovo reakcijo proizvedemo spojino, ki ustreza splošni formuli VI z Z=NO2, pri čemer nitro skupine npr. z Na2S2O4 ali nascentnim vodikom reduciramo v amino skupine, ki se nazadnje alkilirajo ali acilirajo v skupine NHR^.

Spojine s formulo VI, v kateri Z predstavlja ostanek -SO^M^-1, lahko proizvedemo tako, kot je to opisano v evropskem patentnem spisu 58 370.

Biološko aktivnost spojine v skladu z izumom lahko razberemo npr. iz nemškega patentnega spisa 3 715 955, po vrstnem redu poizkusov. Pri proučevanju delovanja proti tumorju na dojki pri podganah, indiciranega po kemijski poti (oralno dajanje dimetilbenzantracena), s spojino s formulo I, 4-[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)propenil]fenoksi]etil]morfolinom, so dobljeni naslednji podatki:

	doza/mg/kg na dan p.o.	podgane s tumorjem/% od kontrolirani	rast ali zmanjšanje povprečnega tumorjev po 1 podgani	rast ali zmanjšanje povprečne prostornine tumorja po 1 podgani
	50	100	+ 91	+550
	100	50	-73	-77
kontrolna	200	10	- 96	-99
skupina		100	+ 242	+714

Spojine s formulo I lahko uporabimo za lokalne (zunanje) in sistemske terapije benignih in malignih neoplazij, premalignih lezij in tudi za sistemske in lokalne profilakse navedenih prizadetosti.

Spojine s formulo I so primerne tudi za lokalne in sistemske terapije aken, psoriaze in drugih dermatoz, vezanih na povečanje ali na patološke spremembe poroženelosti, kot tudi za vnetne in alergijske dermatološke prizadetosti. Produkte v skladu z izumom s formulo I lahko uporabimo tudi za odpravljanje obolelosti sluznice z vnetnimi ali degenerativnimi oz. metaplastičnimi spremembami. Spojine s formulo I lahko uporabimo predvsem v pripravkih za zunanjo uporabo za zdravljenje in profilakso poškodb barve kože (staranja kože).

Pripravke lahko dajemo enteralno, parenteralno ali zunanje. Za enteralno dajanje so primerni npr. pripravki v obliki tablet, kapsul, dražejev, sirupov, suspenzij, raztopin in supozitorijev. Za parenteralno dajanje so primerni pripravki v obliki infuzijskih ali injekcijskih raztopin.

Doziranja, v katerih se preparati dajejo, variirajo po načinu in vrsti uporabe kot tudi po potrebah pacientov. Na splošno so dnevne doze za odrasle okoli 0.1-100 mg/kg in prednostno 1-50 mg/kg.

Pripravki lahko vsebujejo tudi inertne in prav tako farmakodinamične aktivne dodatke. Tablete ali granule npr. lahko vsebujejo celo vrsto vezivnih sredstev, polnilcev, nosilnih snovi ali razredčeval. Tekoči pripravki so lahko npr. v obliki sterilnih raztopin, ki se lahko mešajo z vodo. Kapsule lahko poleg učinkovin dodatno vsebujejo tudi polnila ali sredstva za zgoščevanje. Prav tako lahko pripravki vsebujejo tudi dodatke za izboljšanje okusa, kot tudi običajna sredstva za konzerviranje, stabilizacijo, vzdrževanje vlažnosti ali emulgatorje, pa tudi soli za spremembo osmotskega tlaka, pufre ali druge dodatke.

Zgoraj navedeni nosilna in razredčevalna sredstva so lahko iz organskih ali anorganskih snovi, kot so npr. voda, želatina, mlečni sladkor, škrob, magnezijev stearat, smukec, arabski gumi, polialkilenglikoli in podobno. Pogoj je, da so vse pomožne snovi uporabljene pri izdelavi pripravkov, netoksične.

Pri lokalnem (zunanjem) dajanju se vse aktivne snovi uporabljajo smotrno v obliki mazil, tinktur, krem, raztopin, losionov, sprejev, suspenzij in podobno. Prednost dajemo mazilom in kremam, pa tudi raztopinam. Pripravke, določene za zgoraj opisano dajanje, lahko pripravimo tako, da v produkte v smislu izuma dodamo netoksične, za lokalno (zunanje) dajanje primerne pripravke oz. nosilce in to v običajnih oblikah v trdnem ali tekočem stanju.

Za lokalno (zunanje) dajanje so primerne 0.1-5% in prednostno 0.3-2% raztopine, kot tudi 0.1-5% in prednostno 0.3-2% mazila ali kreme.

V pripravke eventuelno lahko dodamo antioksidacijsko sredstvo, kot je npr. tokoferol, N-metil-q-tokoferamin, nadalje butilirani hidroksianizol ali pa butilirani hidroksitoluen.

Spodaj navedeni Primeri podrobneje pojasnjujejo izum. Temperature so navedene v °C.

Primer 1

332 g 2-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)etil]trifenilfosfonijevega bromida smo suspendirali v 1.2 litrih tetrahidrofurana. Ob mešanju smo dokapavali pri temperaturi 0 °C 406 ml butillitija (1.6 molov v heksanu). Po 1-urnem mešanju smo tej temnordeči raztopini dokapali pri temperaturi 0 °C 120 g 4-(2-morfolinoetoksi)benzaldehida v 400 ml tetrahidrofurana. Po dveh urah mešanja pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes vlili v 3 litre zmesi metanola/vode (6:4) in ekstrahirali s heksanom. Organsko fazo smo izprali z vodo, sušili preko natrijevega sulfata in uparili. Rumenkasti kristalni ostanek smo prekristalizirali iz estra ocetne kisline/heksana in dobili 123 g 4-[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propeniljfenoksijetilj-morfolina v obliki belih kristalov; tal. 107-109 °C.

Kot izhodno snov uporabljeni 4-(2-morfolino-etoksi)benzaldehid lahko pripravimo na naslednji način:

92.8 g 4-hidroksibenzaldehida smo raztopili v 820 ml dimetilformamida. Po dodatku 228 g 4-(2-kloretil)-morfolina in 415 g finega praškastega kalijevega karbonata smo reakcijsko zmes pod argonom in ob močnem mešanju segrevali preko noči na 100 °C. Ohlajeno raztopino smo izlili v 3 litre ledene vode, ekstrahirali z ocetestrom, izprali z vodo, sušili in uparili. Dobljeno temno olje smo destilirali v visokem vakuumu in tako dobili 132 g 4-(2-morfolinoetoksi)-benzaldehida kot rumenkasto olje z vreliščem pri 145-150 °C/33 Pa.

Primer 2

Na analogen način kot v Primeru 1 smo iz 26 g trifenil-[l-(l,l,3,3-tetrametil-5indenil)etil]fosfonijevega bromida in 10 g 4-(2-morfolinoetoksi)benzaldehida po prekristalizaciji iz heksana dobili 13.6 g 4-[2-[p-[(E)-2-(l,l,3,3-tetrametil-5-indenil)propeniljfenoksijetiljmorfolina v obliki belih kristalov s tališčem pri 85-86 °C.

Primer 3

0.75 g 50% suspenzije natrijevega hidrida v mineralnem olju smo suspendirali v 10 ml dimetilformamida. Ob mešanju smo po kapljicah dodajali pri 0 °C raztopino 5 g p-[(E)2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenola v 30 ml dimetilformamida. Po enournem mešanju pri temperaturi 0 °C smo po kapljicah dodali raztopino 3.6 g N-(2-kloretil)pirolidina v 30 ml dimetilformamida. Nato smo reakcijsko zmes segrevali 2 uri do 70 °C, jo nato ohladili, izlili v ledeno vodo in ekstrahirali z ocetestrom. Organsko raztopino smo večkrat izprali z vodo, sušili in uparili. Na ta način smo dobili rumenorjavo olje, ki smo ga očistili s filtracijo preko kremeničnega gela (elucijsko sredstvo ocetester + 10% etanola) in prekristalizirali iz heksana. Iz tega smo izolirali 4.5 g l-[p-[2-[-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenoksijetiljpirolidina kot bele kristale, s tal. pri 80-82 °C.

Primer 4

Analogno Primeru 3 smo iz 5 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propeniljfenola in 4.7 g l-(2-kloretil)-piperidina dobili 5.2 g l-[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenoksi]etil]piperidina v belih kristalih, s tal. pri 91-93 °C.

Primer 5

Zmes iz 6 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]-fenola,

4.8 g 2-kloretil-metilsulfida in 10.5 g fino uprašenega kalijevega karbonata v 100 ml dimetilformamida smo segrevali 20 ur pri 100 °C. Ohlajeno reakcijsko zmes smo razredčili z vodo in večkrat ekstrahirali z ocetestrom. Po sušenju in uparevanju organske faze smo dobljen kristalni ostanek prekristalizirali iz heksana in na ta način dobili 5.5 g metil 2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenoksijetilsulfida kot brezbarvne kristale, s tališčem 94-96 °C.

Primer 6

2.1 g spojine, dobljene v Primeru 5, smo raztopili v 50 ml kloroforma in pri temperaturi 0 °C počasi pomešali z raztopino 1.2 g m-klorperbenzojske kisline (90%) v 10 ml kloroforma. Po 20 urnem mešanju pri 0 °C smo izprali z razredčeno raztopino sode (natrijevega karbonata) in vode, osušili in uparili. Tako dobljeno rumeno olje smo filtrirali preko stolpca kremeničnega gela (elucijsko sredstvo heksan/ocetester = 1:2) in ga prekristalizirali iz ocetestra. Na ta način smo dobili 1.7 g metil-2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenoksi]etilsulfoksida, s tališčem pri 134136 °C.

Primer 7

Analogno Primeru 6 smo iz 2.8 g metil-2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naftil)propenil]fenoksi]etilsulfida in 3.1 g m-klorperbenzojske kisline (90%) po filtraciji surovega produkta preko stolpca kremeničnega gela (elucijsko sredstvo heksan/ocetester = 1:1) in s prekristalizacijo iz ocetestra dobili 1.7 g metil 2-[p-[(E)-2(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]-fenoksi]etilsulfona, s tal. pri 169171 OC.

Primer 8

Analogno Primeru 5 smo iz 8.2 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)propenil]tiofenola], 12 g l-klor-2-dimetilamino-etana in 6.9 g kalijevega karbonata s segrevanjem 3 ure pri 60 °C v dimetilformamidu, dobili po prekristalizaciji iz heksana 3.5 g N,N-dimetil-2-[[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenil]tio]etilamina, s tališčem pri 57-59 °C.

Primer 9

Analogno Primeru 8 smo iz 8.2 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)propenil]tiofenola, 10.6 g 2-kloretil-metiletra in 6.9 g kalijevega karbonata, dobili po prekristalizaciji iz heksana 5 g 2-metoksi-etil-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametiI-2-naftil)propenil]fenilsulfida, s tališčem pri 48-50 °C.

Primer 10

Analogno Primeru 8 smo iz 8.2 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)propenil]tiofenola, 12.4 g 2-kloretil-metilsulfida in 6.9 g kalijevega karbonata, dobili po prekristalizaciji iz heksana 3.5 g 2-tiometoksietil-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftil]propenil]fenilsulfida, s tališčem pri 65-67 °C.

Primer 11 g natrijevega p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenilsulfinata smo suspendirali v 30 ml dimetilformamida in dodali 1.5 g 2-kloretil-metiletra. Po 20 urnem segrevanju na 90 °C smo razredčili z vodo, ekstrahirali z ocetestrom, sušili in uparili. Surovi produkt smo filtrirali preko stolpca kremeničnega gela (elucijsko sredstvo heksan/ocetester = 4:1) in ga nato prekristalizirali iz heksana/etra ter dobili

1.8 g 2-metoksietil-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenilsulfonata, s tališčem pri 104-106 °C.

Primer 12

Analogno Primeru 1 smo iz 38.5 g [1-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)etiljtrifenilfosfonijevega bromida, 45 ml butillitija in 13.7 g p-[[2-(dimetilamino)etiljmetilaminojbenzaldehida dobili po filtraciji preko kremeničnega gela (elucijsko sredstvo ocetester, nato ocetester/etanol = 1:1 ob dodatku 1% trietilamina) in po prekristalizaciji iz heksana 9.2 g N,N,N’-trimetil-N-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)propenil]fenil]etilendiamina, s tališčem pri 46-48 °C.

Kot izhodni proizvod uporabljeni p-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]-benzaldehid smo pripravili na sledeč način:

Zmes 10 g 4-fluorbenzaldehida, 9.7 g trimetiletilendiamina in 13.1 g kalijevega karbonata v 20 ml dimetilformamida smo segrevali 16 ur na 150 °C. Po končanem hlajenju smo razredčili z vodo in ekstrahirali z ocetestrom. Organsko fazo smo večkrat izprali z vodo, osušili in uparili. Rjavkasto olje (13.7 g) smo sušili pod visokim vakuumom in brez nadaljnjega čiščenja uporabili naprej.

Primer 13

Analogno Primeru 12 smo iz 10.4 g [ 1-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)etiljtrifenilfosfonijevega bromida, 12.2 ml butillitija in 3.4 g p-[[2-(dimetilamino)etiljaminojbenzaldehida po prekristalizaciji iz heksana/ocetestra dobili 2 g N,N-dimetilN’-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenil]etilendiamina, s tališčem pri 102-104 °C.

Kot izhodni proizvod uporabljeni p-[[2-(dimetiIamino)-etil]amino]benzaldehid lahko tako, kot je opisanov Primeru 12, pripravimo iz 4-fluorbenzaldehida in 2-dimetilaminoetilamina kot rjavkasto olje.

Primer 14

2.1 g [1-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzociklohepten-2-il)etil]-trifenilfosfonijevega bromida smo suspendirali v 10 ml toluena in pri temperaturi 0 °C dodali 0.5 g kalijevega terc. butilata. Po 2 urnem mešanju pri sobni temperaturi smo po kapljicah dodaliraztopino 2-morfolino-etoksi)benzaldehida v 5 ml toluena in pri sobni temperaturi mešali 3 ure. Po odrjenju glavne množine topila smo izlili v zmes metanol/voda (6:4) in večkrat ekstrahirali s heksanom. Organsko fazo smo izprali z vodo, osušili in uparili. S prekristalizacijo ostanka iz heksana smo dobili 0.4 g 4-[2-[p[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzociklohepten-2-il)propenil]fenoksi]etil]morfolina, s tališčem pri 78-79 °C.

Primer 15

Analogno Primeru 1 smo iz 22 g 2-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etil]trifenilfosfonijevega bromida in 9.5 g p-[[-2-(morfolino)etil]metilamino]-benzaldehida po pre kristalizaciji iz heksana dobili 7g 4-[2-[N-metil-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]anilino]etil]morfolina, v obliki belih kristalov s tališčem pri 86-88 °C.

Kot izhodni proizvod uporabljeni p-[[2-(morfolino)-etil]metilamino]-benzaldehid smo pridobili na način, opisan v Primeru 12, iz 4-fluorobenzaldehida in 4-(2-(N-metilamino)etil)morfolina, kot rjavkasto olje, ki v hladnem kristalizira.

Primer 16

Analogno Primeru 1 smo iz 2-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)etiljtrifenilfosfonijevega bromida in 4-[2-(tetrahidro-4’H-l,4-tiazin-4’-il)etoksi]-benzaldehid Γ, l’dioksida po 16 urnem mešanju na sobni temperaturi, z nadaljnjo obdelavo, s flashkromatografijo na kremeničnem gelu s heksanom/ocetestrom (1:2) in kristalizacijo iz ocetestra/heksana dobili tetrahidro-4-[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naftil)propenil]fenoksi]-etil]-2H-l,4-tiazin 1,1-dioksid s tališčem 144-145 °C.

4-[2-(tetrahidro-4’H-l,4-tiazin-4’-il)etoksi]benzaldehid Γ, l’dioksid lahko pridobimo na naslednji način:

11.6 g 4-hidroksibenzaldehida v 160 ml dimetilformamida smo segrevali s 15.6 g 4-(2kloretil)-tetrahidro-2H-l,4-tiazin 1,1-dioksida in 21.6 g uprašenega kalijevega karbonata 2 uri v argonu pri 100 °C. Po ohlajenju smo vse to izlili na 150 g ledu, trikrat ekstrahirali s 300 ml ocetestra in organske faze še dvakrat izprali s 150 ml vode, sušili preko natrijevega sulfata in uparili v vakuumu. Tako dobljeni kristalni ostanek (22.1 g) beige barve smo direktno uporabili za zgoraj omenjeno Wittigovo reakcijo. Vzorec smo kromatografirali na kremeničnem gelu z ocetestrom/heksanom (4:1) in iz ocetestra/heksana dobili brezbarvne kristale, s tališčem pri 101-102 °C.

Priprava uporabnih oblik spojin s formulo I lahko poteka na običajen način, npr. po enem izmed spodaj opisanih Primerov.

Primer A

Kapsule iz trde želatine lahko proizvedemo na naslednji način:
Sestavine	mg/kapsulo
1. prah sušen z razprševanjem, ki
vsebuje 75% spojine I	200
2. natrijev dioktilsulfosukcinat	0.2
3. natrijeva karboksimetilna celuloza	4.8
4. mikrokristalna celuloza	86.0
5. smukec	8.0
6. magnezijev stearat	1.0

skupaj 300

Prah sušen z razprševanjem, ki je sestavljen iz aktivne snovi, želatine in mikrokristalne celuloze, srednje velikosti zrnja aktivne snovi <1 μτη (merjeno s pomočjo avtokorelacijske spektroskopije), navlažimo z vodno raztopino natrijeve karboksilmetilne celuloze in natrijevega dioktilsulfosukcinata in zgnetemo. Dobljeno maso granuliramo, osušimo in presejemo, dobljeni granulat pa premešamo z mikrokristalno celulozo, smukcem in magnezijevim stearatom. Prah polnimo v kapsule velikosti 0.

Primer B

Tablete lahko pridobimo na naslednji način:

Sestavine mg/tableto

1. spojina 1 kot fino zmlet prah 500

2. mlečni sladkor v prahu 100

3. koruzni škrob, bel 60

4. Povidone K30 8

5. koruzni škrob, bel 112

6. smukec 16

7. magnezijev stearat 4 skupaj

800

Fino zmleto snov pomešamo z mlečnim sladkorjem in enim delom koruznega škroba. Zmes navlažimo z vodno raztopino Povidone K30 in zgnetemo. Dobljeno maso granuliramo, osušimo in presejemo. Granulat premešamo z ostankom koruznega škroba, smukcem in magnezijevim stearatom in stisnemo v tablete primerne velikosti.

Primer C

Kapsule iz mehke želatine lahko proizvedemo na naslednji način:

Sestavine

1. spojina I

2. triglicerid mg/kapsulo

450 skupaj 500 g spojine I raztopimo ob mešanju v atmosferi inertnega plina in zaščiteno pred osvetlitvijo v 90 g triglicerida s srednjo dolžino verige. To raztopino kot polnilno maso za kapsule obdelamo za polnjenje mehkih želatinastih kapsul s po 50 mg aktivne snovi.

Primer D

Losion lahko proizvedemo na naslednji način:

Ssestavine

1. spojina I, fino mleta 3.0 g

2. Carbopol 934 9.6 g

3. natrijev hidroksid q.s. ad pH 6

4. etanol, 94% 50.0 g

5. demineralizirana voda do 100.0 g

Aktivno snov pod zaščito pred svetlobo dodamo zmesi 94% etanola z vodo. Carbopol 934 umešamo do popolnega želiranja in pH vrednost nastavimo z natrijevim hidroksidom.

Za:

F.HOFFMANN-LA ROCHE AG

AVRELIJA GRm-GORIUP

Claims (12)

1. v kateri Rl in R² neodvisno drug od drugega predstavljata nižji alkil, ali skupaj alkilen s

   3-5 C-atomi v ravni verigi; eden od ostankov R² in R^ označuje vodik, drugi pa vodik ali nižji alkil; R^ in R² vodik ali nižji alkil; R^ in R& vodik, nižji alkil, nižji alkoksi ali halogen; X je -0-, -S-, -S0-, -SO2 ali NR^; R^ vodik, nižji alkil ali acil; Y -S(O)_mR^ ali -NHet in, v primeru, da X stoji za -NR^-, -S-, -SO- ali -SO2-, prav tako tudi -N(R11)2 ali -ORl²; RlOje nižji alkil; RH in R^² vodik, nižji alkil ali acil; -NHet je en, preko N-atoma vezan, 5-8-členski, nasičen ali nenasičen, monocikličen heterocikel; n označuje 2, 3 ali 4; m pa je 0,1 ali 2.
2. 2. Spojine po zahtevku 1, označene s tem, da R^ in R² skupaj predstavljata ostanek -(C^h-C-CH^CH^CHs)!- ali -(CH₃)₂C-CH2-C(CH3)2.
3. 3. Spojine po zahtevkih 1 in 2, v katerih X predstavlja -O- in Y predstavlja -NHet.
4. 4. Spojine po zahtevku 3, v katerih je -NHet kot v zahtevku 1 definiran heterocikel s formulo - NY’, pri čemer Y’ predstavlja -CH2-, -CH=, -0-, -S-, -S0-, -SO2 ali NR^ j_n je Rl² vodik, nižji alkil ali acil, pri čemer se med N in Y’ skupaj nahaja 3-6 atomov ogljika.
5. 5. Spojine po zahtevkih 1 in 2, v katerih X pomeni -S-, -SO-, -SO2- ali -NR^ in Y je -S(0)_mRlO ali -NHet.
6. 6. Spojine po zahtevku 1, v katerih sta Rl in R^ nižji alkil.
7. 7. 4-[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8,-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenoksi]etiljmorfolin.
8. 8. 4-[2-[p-[(E)-2-(l,l,3,3-tetrametil-5-indenil) propenil]fenoksi]etil]morfolin, l-[p-[2-[2-(5,6,7,8,-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)- propenil]fenoksi]etil]pirolidin,

   1- [[2-p-[(E)-2-[2-(5,6,7,8,-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]fenoksi]etiljpiperidin,

   4-[2-[p-[(E)-2-(6,7,8,9,-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]fenoksi]etil]morfolin,

   4-[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8,-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]fenoksi]etil](2H-l,4)tiazin-l, 1-dioksid,

   4-[2-[N-metil-p-[(E)-2-(5,6,7,8,-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]anilino]etil]morfolin.
9. 9. Metil 2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8,-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenoksi]etilsulfid, metil 2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenoksi]etilsulfoksid, metil 2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenoksi]etilsulfon,

   N,N-dimetil-2-[[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]feniljtiojetilamin,

   2- metoksietil p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenilsulfid,

   2-tiometoksietil p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenilsulfid,

   2-metoksietil p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]fenilsulfon,

   N,N,N’-trimetil-N-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]feniljetilendiamin,

   N,N-dimetil-N’-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propeniljfeniljetilendiamin.
10. 10. Spojine, označene s tem, da imajo splošno formulo v kateri imajo R^, r6, r7, χ, γ in n pomene naveden v zahtevku 1
11. 11. Spojine, označene s tem, da imajo splošno formulo

    V v kateri imajo R^,R^ r7_?X,y j_{n n} pomene naveden v zahtevku 1 in je R nižja alkilna skupina.
12. 12. Postopek za proizvodnjo spojin s splošno formulo I po zahtevku 1, označen s tem, da reagiramo:

    s spojino s splošno formulo p⁺ (q)₃

    A~

    II

    X —

    I

    R

    R

    I

    C

    I l R*