SE529064C2 - Topiska kompositioner - Google Patents

Description

25 30 5219 (Jtïfwl CD8+ celler dominerar i derrnis. E-selektinmedierad växelverkan med hudlymfocytassocieradantigen (CLA) är avgörande för T-cellers màlsökande till huden.

(Schön 2002). Psoriasis kan bli speciellt allvariig hos individer som är infekterade med HIV. Stimulering av immunfunktion med cytokiner sä som interleukin 2 har sats i samband med plötslig försämring av tidigare existerande psoriasis, och benmärgstransplantation har resulterat i försvinnandet av sjukdomen. Medel som inhiberar aktiverad T-cellsfunktion är dessutom ofta effektivt i behandling av allvarlig psoriasis.

Nuvarande terapi för psoriasis beror pà typen, placeringen och utbredningen av sjukdomen. Alla patienter bör instrueras att undvika överdriven uttorkning eller irritation av huden och att bibehålla tillräcklig fuktigheti huden. De flesta patienter med lokal plackliknande psoriasis kan behandlas med medelstarka topikala glukokortikostereoider, även om deras långtidsanvändning ofta innebär förlust av effektivitet. (tachyfylax).

Ultraviolett ljus är en effektiv terapi för patienter med utspridd psoriasis. Kombinationen av UV-A spektrum och antingen oralt eller topiskt psoralens (PUVA) är också extremt effektiv vid behandling av psoriasis, men långsiktig användning kan höra samman med en ökad risk förekomst av skvamös cell cancer och melanom på huden. Methotrexat och syntetiskt retinoid, acetretin har använts till patienter med allvarlig psoriasis men toxiska sidoeffekter begränsar deras làngtidsanvändning.

För många patienter förblir psoriasis en allvarlig, handikappande och livshotande sjukdom.

Eksem, eller derrnatit är ett reaktionsmönster som uppvisar varierande kliniska och histologiska slutsatser; det är det slutgiltiga vanliga uttrycket för ett antal störningar inklusive atopisk dennatit, allergisk och irriterande kontaktderrnatit, dyshidrotiskt eksem, nummulär eksem, lichen simplex chronicus, asteatotlskt eksem och seborré dennatit.

Atopisk dermatit som är en vanlig hudsjukdom, speciellt hos bam, hör samman med en positiv familjehistoria med astma, hösnuva eller dermatit i upp till 70 procent av patientema. Det har uppskattats att ungefär 10 procent av alla bam kommer att uppvisa någon form av atopiskt eksem. Atopisk dermatit kan försvinna spontant hos vuxna, men dennatit kommer att kvarstå i vuxenlivet hos över hälften av individerna som drabbats som barn. 10 15 20 25 30 Även om det finns en klar genetisk komponent, är etiologin hos AD endast delvis definierat. AD är en kronisk allergisk inflammatorisk sjukdom kännetecknad av kroniskt återkommande inflammation och symmetriska hudskador. Epidemiologiska studier visar att böfian av AD påverkas av omgivande faktorer och att dess förekomst ökar (Aioi et al.. 2000). Torr hud och nedsättning av hudbarriärsfunktion har rapporterats som dermatologiska kännetecken för AD. Histologisk undersökning av hud påverkad av AD visar likheter med hud som påverkas av akut eller kronisk dermatit. lmmunopatologi visar aktiverade minnes T-hjälparceller som uttrycker kutant lymfocytantigen (CLA), liganden för E-selektin som inducerats på endotela celler. Ökade nivàer av lgE mot inandade allergener, ökade nivåer av CD4+ T-celler som genererar lL-4 är också involverade i patogenesen för AD (Sengoku 1999, Aioi 2001).

Terapin för atopisk dermatit bör baseras pà undvikandet av kutana irritanter, tillräcklig kutan hydrering, omdömesgill användning av låg- eller medelpotenta topiska glukokortikostereoider och snabb behandling av andrahandsinfekterade ltudskador.

Antihistaminer är kan användas för att kontrollera klådan som åtföljer eksem, men sedering kan begränsa deras användbarhet. Behandling med systemiska glukokortikostereoider bör begränsas till allvarliga försämringar som inte :svarar pà konservativ topisk terapi. För patienten med kroniskt atopiskt eksem ger terapi med systemiska glukokortikostereoideren tillfällig uppklaming av huden men upphörandet av den systemiska terapin följs undantagslöst av en återkomst, om inte försämring av dermatiten.

Kontaktderrnatit är en inflammatorisk process i huden orsakad av ett eller flera exogena medel som direkt eller indirekt skadar huden. Denna skada kan orsakas av ett inneboende särdrag hos en förening (irriterande kontakderrnatit (lCD)). Medel som orsakar allergisk kontaktderrnatit (ACD) inducerar ett antigenspecifikt immunsvar.

Förekomsten av kontaktderrnatit i västvärldens industrialiserade länder kan vara så hög som 5 till 20 procent där lCD är mycket vanligare än ACD. Den vanligaste förekomsten av kontaktderrnatit är handeksem, och det är ofta sammanbundet med exponering i arbetet. ACD är ett tecken på en försenad typ av hypersensitivitet förmedlad av minnes T-lymfocyter i huden.

Behandling av ACD och lCD bör inriktas på undvikande av irritanter och användning av skyddande klädsel. Vanligtvis är behandling med en högpotent fluorinerad topisk giukokortikostereoid tillräcklig för att mildra symptomen. Patienter med speciellt utspridd 10 15 20 25 30 sjukdom, eller sjukdom som involverar ansiktet eller genitalierna kan kräva behandling med orala glukokortikostereoider.

Handeksem är en mycket vanlig, kronisk hudåkomma. Det representerar en överväldigande majoritet av arbetsrelaterade hudsjukdomar, som ansvarar för en stor andel av arbetsrelaterade skador och förlorad arbetstid.

Terapin för handdermatit år inriktad mot undvikandet av irritanter, identifiering av möjliga kontaktallergener, behandling av samexisterande infektion och tillämpning av medel- till högpotenta topiska glukokortikostereoider.

Stasis dermatit utvecklas på de nedre extremitetema sekundärt till venös inkompetens och kroniskt ödem. Tidiga spår av statis dermatit kan bestå av mild hudrodnad och fjällning i samband med klåda. Det typiska startstället för inblandning är ovanför ankelns mittensida, ofta ovanför en svullen ven. Stasis dermatit kan föregå utvecklingen av stasis ulcer.

Undvikandet av retmedel och användningen av uppmjukande medel ochleller medelpotenta topiska glukokortikostereoider är hömstenarna när det gäller terapi för stasis dermatit. Stasis ulcer är svåra att behandla och utläkningen av dessa skador är långsam även under de bästa av omständigheter. Glukokortikostereoider bör inte tillämpas vid stasis ulcer eftersom de kan försena läkningen. Vissa sär kan ta månader för att läka eller kräva hudplastik.

Allergisk rinit kännetecknas av nysningar; rinorré; hinder i de nasala passagerna; konjunktival, nasal och faryngeal klåda; och tårproduktion som uppstår temporärt i samband med allergenexponering. Förekomsten av allergisk rinit i Nord Amerika är ungefär 7 procent, där toppen uppstår i barndomen eller ungdomstiden.

Allergiska rinit uppstår generellt i atopiska individer, dvs. hos personer med en familj som har liknande eller nära besläktade symptomkomplexi släkten och en personlig historia med kollateral allergi som uttrycks som eksemdermatlt, urtikaria och/eller astma.

Eplsodisk rinorré, nysningar och hinder i de nasala passagema med tàrproduktion och klåda i bindhinnan, nässlemhinnan och orofarynx är kännetecken för allergisk rinit.

Biopsiprov från den nasala mukosan under en episodisk allergisk reaktion visar allvarliga submukosala ödem med infiltration av företrädesvis eosinofller, även om vissa neutrofila polymorfnukleära leukocyter är närvarande. Nässekretionen hos allergiska patienter är rika på eosinofiler och ett gemensamt kännetecken vid kliniska försämringar är perifera 10 15 20 25 30 529 Oáä eosinofllier med förhöjda värden. Totala serum lgE är ofta förhöjt, men demonstrationen med immunologisk specificitet för lgE är kritisk för en etiologisk diagnos.

Behandling med farmakologiska medel representerar standardförfarandet för årstids- eller ärlig återkommande allergisk rínit. Antihistaminer från Hi-klassen är effektiva mot nasofaryngeal klåda, nysningar och vattnig rinorre och för okulära symtom så som kliande, tàrögdhet och rodnad men de är inte effektiva mot nästäppa. De äldre antihistaminema är sederande, och deras antikolinera (muskarina) effekter inkluderar visuella stömingar, urinretention och även arytmi. Alfa-adrenergiska meclel så som fenylefrin eller oximetazolin används generellt topiskt för att undvika nästäppa och förtätning, men deras effektiva varaktighet är begränsad pà grund av àfëirkfimmaflde finit och liknande systemiska svar som insomnia, irriterbarhet och hypertension. lntranasala högpotenta glukokortikostereoider är de mest potenta läkemedlen som finns tillgängliga som lindring mot etablerad rinit, ärlig eller àrstidsbunden, och till och med vasomotor finit; de erbjuder effektivitet med väsentligt reducerat antal sidoeffekter jämfört med samma klass av medel som administreras orait. Deras vanligaste sidoeffekter är lokal irritation, med Candidaöverväxt som en ovanlig händelse. Topiska högpotenta glukokortikostereoider uppvisar överlägsen effektivitet jämfört med anthistaminer under pollensäsongen.

Tre familjer med celladhesionsmolekyler (CAMs) har föreslagits i förmedlingen av interaktionerna mellan trombocytema, endotelceller och leukocyter: selel och immunoglobulinsuperfamiljen. Selektinfamiljen med molekylema som innefattar E-, L- och P-selektin fungerar i samklang med andra celladhesionsmolekyler för att påverka adhesiva interaktioner hos trombocyter, endotelceller och leukocyter. Omfattande litteratur finns tillgänglig som implicerar närvaro av celladhesionsmolekyler i olika sjukdomsprocesser inklusive reperfusionsskador, cancer, kranskärlssjukdomar, åderförkalkning och restenos efter kranskärlsangioplasfik och kroniska inflammatoriska sjukdomar som astma och IBD.

Emigrationen av vita blodkroppar till inflammatoriska säten förutsätter minst fyra steg: leukocytrullning längs med aktiverad endotelium, leukocytaktivering, starlk adhesion och transendotel migration. Interaktion mellan selektinema och deras kolhydratllgander verkar vara viktiga för den initiala bindningen av leukocyter till endotelium vid förhållanden av instabil (fluid shear) stress. Efterföljande starka adhesion och utgiutning verkar förmedlas av en annan familj av molekyler, ß2 (CD 18)-intergriner1na. Ett antal 10 15 20 25 30 529 (Jíflffi lösliga mediatorer som IL-1 ß, TNF, endotoxin, trombin och histamin kan upp-reglera en eller fler endotela adhesionsmolekyler. De huvudsakliga adhesionsreceptorema och ligandema som reglerar leukocyt-endotela interaktioner inkluderar lCAM-t, lCAM-2/LFA- 1; VCAMNLA-4; L-selektin/GlyCAM-1; CD 34, MAdCAM-1 ; E-selektin/ESL-1, PSGL-1; P-selektin/PSGL1_ Genetiska experiment som involverar konstruktion och testning av möss med brister i var och en av dessa selektiner föreslår att de ger överlappande men avgörande bidrag till leukocytrekryteringen vid inflammationer. Möss som saknar var och en av dessa selektiner uppvisar defekter i neutrofilrullning och utgjutning. Dessutom uppvisar möss som har brist i både E- och P-selektln extrem leukocytos, förhöjda cytokinnivàer och förändringar i haematopoesis.

P-selektin i trombocyter kan också spela en viktig roll både för hemostas och påföljande inflammatoriska reaktion. Trombocyter rekryteras snabbt till den vaskuläna skadan för att förhindra överdriven blödning. Interaktionen av trombocyter med kärlvägglen är avgörande för bildandet av en hemostatisk plugg. Rollen hos trombocyt Fi-selektin i hemostas bekräftades i en färsk studie som visade att trombocyter rullar pà stimulerade endotel och uttrycker P-selektin in vivo. Wdare förlängdes blödningstiden med 40 % i möss som saknade P-selektin.

Idag inkluderar behandlingen av inflammatoriska tillstànd behandling med steroider som påverkar immunsystemet negativt och i vissa fall leder till en total inhibering av immunsystemet. Det är därför av intresse att kontrollera och modulera det inflammatoriska svaret.

WO 96/01115 avser pyrimidinnukleotidprekursorer för behandling av systemiska inflammationer och innefattar uridin. De systemiska inflammationema orsakas av bakteriell blodförgiftning. lnflammation är ett vanligt drag i patogenesen hos många sjukdomar. lnflammation är normalt ett lokalt defensivt svar på invasion av främmande material i värden. lnflammation kan ha ett stort antal orsaker inklusive mekaniska trauman, toxiner och neoplasia och är inte ett svar pà endast bakteriella infektioner. Ackumuleringen och påföljande aktivering av leukocyter är emellertid centrala händelser i patogenesen för nästan alla former av inflammationer. 10 15 20 25 30 5 2 9 Ci »få fi! Kunskapen om en skyddande effekt från uridin i bakterie!! blodförgiftning leder inte automatiskt till slutsatsen att uridin skulle kunna ge fördel vid inflammation som orsakats på andra sätt. Likaledes, även om det är känt att bakterie!! blodförgiftning kan leda till koagulationsproblem, är ett anta! blödarsjukdomar associerade med trombocyt dysfunktion utan medföljande bakteriella infektion. Eftersom bakterier inte är inblandade i etiologin för ett anta! sjukdomar som täcks av föreliggande användning inklusive reperfusionsskador, cancer, kranskärlssjukdomar, arterioskleros, restenos efter kransangioplastik och kroniska inflammatoriska sjukdomar så som astma, reumatiska sjukdomar som rematoid artrit och IBD.

Förklaring ti!! slumpmässig in vitro screening Eftersom initial bindning av leukocyter till endotelium initierar den ínflammatoriska processen har den använts i ett in vitrosystem för att studera adhesionen av olika celler till mänskliga endodelceller från navelsträngen. Metoden är vä! etablerad och har använts framgångsrikt av ett antal forskargrupper. Detta statiska in vitro adhesionstest har har använts för slumpvis screening av substanser som kan blockera leukocytadhesion till endotelceller. Ett antal substanser testades eftersom att litteraturen visat att både ett antal kolhydrat- och icke-kolhydratstrukturer kan blockera interaktionen av selektiner med besläktade ligander. Substanser som kan blockera interaktionen för endotela adhesionsmolekyler med besläktade ligander på leukocyter har en potential som nya, selektiva inhibitorer för akuta och kroniska inflammatoriska reaktioner och ischemiska reperfusionstillstånd, utan risk för allmän immunosuppression.

Beskrivning av föreliggande uppfinning Screening av olika kemiska enheter resulterade i identifieringen av tre huvudsakliga föreningar som skulle kunna användas vid beredningen av farmaceutiska kompositioner för topisk administration för behandling av alla och varierande symtom av psoriasis, atopisk och kontaktdermatit, eksem, seborré, stasis dermatit och stasis ulcer, liksom allergisk rinit. Eksem, eller dermatit är det slutgiltiga gemensamma uttryclket för ett antal stömingar inklusive atopisk dermatit, allergisk kontakt och irriterande kontaktdermatit, dyshidrotic eksem, nummular eksem, lichen simplex chronicus, asteatotisk eksem och seborré dermatit. Handeksem kan också kopplas till yrkesexponering för olika irriterande 10 15 20 25 ämnen. Föreningarna som erhölls i denna screening var: isomaltltol, uridin och 4- tiouridin.

Uppfinningen kommer at beskrivas mer detaljerat i det som följer med hänvisning till de tester som utförts. Testresultaten illustreras även i medföljande graf.

Det övervägs vidare att även andra allvarliga inflammatoriska tillstànd kan behandlas med hjälp av en topisk komposition enligt uppfinningen. Sådana tillstànd kan vara astmatiska tillstånd, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, reperfusionsskador, auto-immuna sjukdomar, arterioskleros, restenos, hudcanoer, kranskärlssjukdomar, diabetes, reumatoida sjukdomar, inflammationer i ögat, örat eller näsöppningama, islermatologiska sjukdomar såsom psoriasis, seborré, brännskador, transplantationsavstölzningar. Termen topisk komposition är avsett att innefatta behandling av andra öppningar med hjälp av ögondroppar, örondroppar eller rektal administration med hjälp av en reki:al klysma eller suppositorium.

DJURMODELLER FÖR BEVlSNlNG AV PRINCIPEN Djurmodeller för psoriasis: T-cellsmedierad muspsoriasismodel! Människa till SCID-mus xenotransplantationsmodell Mänskliga psoriasisplack transplanteras till allvarligt kombinationsimmunnedsatta möss följt av en injektion med aktiverade immunocyter.

Spontana mutationsmusmodeller Det finns flera spontana musmutationer med psoriasisforrnade hudföränclringar med oklar patogenes, till exempel asebia (ab), flagande hud (fsn) och kronisk proliferativ dermatit (cpd).

Djurmodeller för dermatit och eksem 10 15 20 25 529 Såå NC/Nga Tnd möss som en modell för atopisk dennatit En av flera ovanliga biologiska kännetecken för NC/Nga Tnd möss är uppkomsten av spontan derniatit när mössen föds upp laboratorieomgivningar (ambient laboratory conditions = ALC) dvs. uppfödda i laboratorier utan filtrering av den cirkulerande luften.

Tuberkulin-inducerad fördröjd allergisk reaktion i aktivt sensibilíserade möss.

Ovalbuminsensibiliserad/lgE ráttmodell Kvalsterantigensensibiliserad musmodell Möss är sensibiliserade med kvalsterantigen genom en enda topisk applikation pá barriäruppriven abdominal hud.

K valsterantigensensibílíserad musöronmodell Öronen pà SPF NC/Nga möss injiceras intradennalt med extrakt frán kvalsterantigen.

Detta resulterar i atopisk derrnatitliknande hudskador.

IL-4 trangen musmodell (de transgena mössen utvecklar spontant en kliande inflammatorisk hudsjukdom som uppvisar alla nyckelegenskaper för human atopisk dermatit).

Med "farrnaoeutískt acceptabel” sá som i uttrycket farmaceutiskt acceptabel bärarsubstans eller ett farmaceutiskt acceptabelt derivat avses en förening som inte är biologisk eller på annat sätt oönskad, dvs. föreningen kan införiivas i en izopisk utformning av uppfinningen och administreras till en patient utan att orsalka nàgra oönskade biologiska effekter eller interagera pà ett skadligt sätt med någon av de andra föreningama i sammansättningen i vilken den finns. En farmakologiskt aktiv förening avser ett aktivt medel som definierats ovan eller en analog eller derivat av detta som har samma typ av farmakologiska aktivitet som den ursprungliga föreningen. 10 15 20 25 30 52% med 10 Termen ” att behandla eller behandling” som den används här avser hancllingar som reducerar allvarlighetsgraden och/eller frekvensen av symtom, eliminerar symtom och/eller deras underliggande orsak, förhindrar uppkomsten av symtom och/eller deras underliggande orsak och förbättrar eller mildrar skadan. Föreliggande metod för att behandla en patient, som frasen används här, omfattar således både förebyggande av vàrtor hos en benägen individ och behandling av värtor pä en kliniskt symtomatisk individ.

Med en effektiv mängd eller en terapeutiskt effektiv mängd av ett farmaceutiskt aktivt medel avses en icketoxisk men tillräcklig mängd av läkemedlet eller medlet för att ge den önskade effekten, dvs. förebyggande eller behandling av vàrtor. Mängden som är effektiv kommer att variera från patient till patient, beroende pà ålder och allmäntillständ hos individen, administrationssätt och liknande. Således är det inte alltid rnöjllgt att specificera en exakt ”effektiv mängd”. Emellertid kan en lämplig effektiv mängd i varje enskilt fall bestämmas av någon som har ordinär kunskap om rutinmässig experimentering.

Termen ”topisk administration” används på det konventionella sättet för att avse avlämnande av ett topiskt läkemedel eller farrnakologiskt aktivt medel pä huden eller slemhinnevävnaden vid, till exempel behandling av värtor.

Termen ”kroppsyta” avser hud- eller slemhinnevävnad.

Bärarsubstans eller vehiklar som de används här avser farmaceutiskt acceptabla bärarmaterial lämpade för topisk läkemedelsadministration. Bärarsubstans och vehiklar som är användbara här inkluderar allt material som är känt inom teknikomràdet som är icketoxiska och som inte interagerar med andra komponenteri kompositionen pä ett skadligt sätt.

Termen ”vatteninnehållande” avser en beredning som innehåller vatten eller som blir vatteninnehàllande efter applicering på hud- eller slemhinnevävnaden.

När molekylära strukturer eller formler beskrivs, avser frasen ”som har formeln” eller "som har strukturen” inte att vara begränsande och används på samma sätt som termen ”innefattande” vanligen används.

Vidare, som den används här avser termen ”säker och effektiv mängd” den kvantiteten av en komponent som är tillräcklig för att ge ett önskat terapeutiskt svar urtan att ge 10 15 20 25 30 11 onödiga skadliga sidoeffekter proportionerligt mot en rimlig fördel eller riskförhållande när det används enligt uppfinningen.

“Skadliga sidoeffekter” inkluderar. utan begränsning giftighet, irritation, och allergiskt svar. Det specifika "säker och effektiv mängd" kommer därför att variera med sådana faktorer som det speciella tillståndet som skall behandlas, det fysiska tillståndet hos patienten, behandlingstíden, karaktären av samtida behandling om det finns någon, och de specifika beredningama som används.

I vissa utföringsformer av uppfinningen ges metoder för reduktionen, behandling eller åtminstone delvis förebyggande av eksem och/eller psoriasis. I föreliggande uppfinningsmetoder administreras en komposition som innefattar en terapeutiskt effektiv mängd av en aktiv förening till en patient drabbad av eksem och/eller psoriasis.

Kompositionema kan enligt val inkludera en farrnaceutiskt acceptabel bärarsubstans.

Kompositionen kan också enligt val inkludera någon antioxldant. Företrädlesvis, administreras kompositionen som används i föreliggande uppfinning topiskt.

Förvånansvärt nog är metodema enligt föreliggande uppfinning effektiva för att reducera, behandla eller åtminstone delvis förhindra eksem och/eller psoriasis. Kompositionerna som används i metoderna i föreliggande uppfinning inkluderar åtminstone: en aktiv förening. l en metod för att behandla eller reducera eksem och psoriasis appliceras en effektiv mängd av den topiska kompositionen innefattande en aktiv förening en till tolv gånger dagligen efter behov, på ett hudområde drabbat av eksem och/eller psoriasis.

Företrädesvis appliceras kompositionen en till sex gånger dagligen och, mer företrädesvis två till tre gånger dagligen. l metoden appliceras ett tunt lager av den topiska kompositionen på det påverkade hudområdet, genom gnidning, sprayning. hållning, spridning eller en liknande metod. Också företrädesvis, gnids den topiska kompositionen in i huden tills lite eller ingen rest finns kvar på huden.

Den farrnaceutiskt acceptabla bärarsubstansen som används i föreliggande uppfinning kan vara en bärarsubstans som är lämpad som bärarsubstans för topiska kompositioner.

De ingredienser som inte är bärarsubstanser, löses upp, fördelas och/eller suspenderas i den topiska kompositionen. Exempel på lämpliga topiska bärarsubstanser inkluderar, utan begränsning, krämer, salvor, lotioner, pasta, geléer, sprayer, aerosoler, badoljor och andra topiska farmaceutiska bärarsubstanser, som uppnår direkt kontakt mellan de 10 15 20 25 30 CH r j) ü.

Cl? Cflu 3:. 12 aktiva ingredienserna i den topíska kompositionen i föreliggande uppfinning och poren på huden. Företrädesvis, kan den farrnaceutiskt acceptabla topíska bärarsubstansen utgöra runt mer än 80 %, mer företrädesvis runt 80-95 % (vikt/vikt) av den totala kompositionen. l visa fall, kan det vara nödvändigt att lösa upp en eller fler av de aktiva ingredienserna i ett lämpligt lösningsmedel så som etanol eller DMSO (dimetylsuifoxid) eller liknande för att underlätta införlivandet av en eller flera aktiva ingredienser i den topíska kompositionen eller den farmaceutiskt acceptabla topíska bärarsubstansen.

Företrädesvis, används en mängd topisk bärarsubstans som är tillräcklig för att ge en substantiellt homogen kräm eller salva.

En föredragen topisk bärarsubstans som är användbar i föreliggande uppfinning innehåller åtminstone en hydrofil salvbas, pantenol eller pantenolderivat och vid behov ett dispergeringsmedel för att dispergera en eller flera olösliga eller delvis olösliga aktiva ingredienser i bärarsubstansen.

En annan föredragen topisk bärarsubstans i föreliggande uppfinning använder hydroxymetylcellulosa som bas och kan innehålla vissa ingredienser som finns i bärarsubstansen som beskrivs nedan utöver den hydrofila salvbasen.

Ytterligare en föredragen farmaceutiskt acceptabel bärarsubstans inkluderar en lösning av en akrylkopolymeri ett icke-vatteninnehàllande lösningsmedelssystem som huvudsakligen innehåller polyetylenglykol såsom metoxypolyetylenglykol 550 (MPEG).

En speciellt föredragen MPEG är Sentry Carbowax MPEG 550 som säljs av Dow Chemical Company från Midland, MI, som är ett Iivsmedels/farmaceutisktikosmetiskt klassat material. Polyetylenglykoler är i allmänhet icke-toxiska, vattenlösliga polymerer som är helt biologiskt nedbrytbara. l lösningen skulle akrylpolymeren företrädesvis vara närvarande i ett koncentrationsområde på 3-6 % av vikten. Företrädesvis har akrylpolymeren en molekylvikt pà mer än 20 000 Dalton. Mer företrädesvis har akrylpolymeren en molekylvikt som är högre än 100 000 Dalton. Akrylpolymerer som har högre molekylvikter har mindre benägenhet att absorberas av människokroppen eller huden. Andra farmaceutiskt acceptabla bärarkomponenter än den hydrofila salvbasen kan också användas i detta bärarmaterial om det är kompatibelt med akrylkopolymeren.

Lämpade hydrofila salvbaser är välkända för fackmannen.

Exempel pà hydrofila salvbaser som är lämpliga att användas i föreliggande uppfinning inkluderar, utan begränsning, icke-U.S.P. hydrofila salvbaser såsom de som görs av 10 15 20 25 30 529 (lálifiå 13 Fougera, lnc., i Melville, NY. 'fillräcklig hydrofil salvbas används för att fungera som en topisk bärarsubstans för de aktiva eller icke-bärarsubstanserna i den topiska kompositionen.

Panthenol eller panthenolderivat inkluderas företrädesvis i den farmaceutiskt acceptabla bärarsubstansen. Panthenoler som är användbara i föreliggande uppfinning inkluderar åtminstone D-pantenol. DL-pantenol och blandningar av dessa. Denna komponent l den topiska bärarsubstansen har hudfuktande egenskaper och fungerar som »en snabb, djuppenetrerande komponent i den topiska bärarsubstansen som hjälper till att leverera ingredienserna som inte är bärarsubstanser genom huden till området som skall behandlas och kan också ge en läkande effekt till skadad vävnad. Mängclen av pantenol eller pantenolderivat som skall användas är från runt 0,25 till runt 10 viktprocent, mer företrädesvis från runt 1 till runt 2 viktprocent, baserat på den totala vikten hos den topiska kompositionen.

Den topiska bärarsubstansen i föreliggande uppfinning kan också inkludera ytterligare ingredienser så som andra bärarsubstanser, fuktgivare, fuktighetsbevarande, mjukgörare, dispergeringsmedel, stràlningsblockerande föreningar, speciellt UV- blockerare liksom andra lämpliga material som inte har någon allvarlig skadlig effekt på aktiviteten hos den topiska kompositionen. Ytterligare föredragna ingredienser att inkludera i den topiska bärarsubstansen är natriumfosfatbaserat fuktighetsmedel, trollhasselextrakt, fuktighetsbevarande glyoerin, andra fuktighetsbevarande medel så som Nidew NL~50, tillgänglig från Ajinomoto USA, Inc., Paramus, NJ, aprlkoskärnoljemjukgörare och majsoljedispergeringsmedel.

Den topiska kompositionen som används iföreliggande uppfinning kan också användas för att underlätta sårläkning. Kompositionema kan också användas för att rengöra och förbättra det kosmetiska utseendet hos huden. Ett mått pà en terapeutiskt effektiv mängd av de olika kompositionema i föreliggande uppfinning är egentligen genom att bestämma om den mängden förbättrar läkningen av eller det kosmetiska utseendet hos huden. Mer företrädesvis, kan kompositionema i föreliggande uppfinning användas för att förbättra läkningen av eller det kosmetiska utseendet hos huden i området som är drabbat av reaktiva och inflammatoriska derrnatoser så som eksem och/eller psoriasis.

Mer företrädesvis, appliceras en effektiv mängd av den topiska kompositionen innefattande en aktiv förening pà hudområdet som är drabbat av reaktiva och inflammatoriska dermatoser så som eksem och/eller psoriasis. Företrädesvis appliceras 10 15 20 25 30 529 ÛÉ4 14 kompositionen en till sex gånger dagligen och mer företrädesvis två eller tre gånger dagligen. I metoden appliceras ett tunt lager av den topiska kompositionen på de drabbade områdena på huden genom gnidning, sprayning, hållning, utspridning eller en liknande metod. Också företrädesvis gnids den topiska kompositionen in i huden tills endast lite eller ingen rest återstår på huden. l en metod för att rengöra, försköna och förbättra det kosmetiska utseendet av huden, appliceras en effektiv mängd av den topiska kompositionen som innefattar en aktiv förening på ett område på huden som är drabbat av reaktiva och inflammatoriska dermatoser så som eksem och/eller psoriasis.

Metoden kan också appliceras för att mildra symtom av irritation, torrhet, klåda, erytema och svullnad på grund av arbetsrelaterad exponering för irritanter eller som ett resultat av exponering för UV-ljus inklusive solljus och artificiella lampor eller som ett resultat av olika kosmetiska metoder inklusive så kallad peeling.

Företrädesvis appliceras kompositionen en till sex gånger dagligen och mer företrädesvis två till tre gånger dagligen. I metoden appliceras ett tunt lager av den topiska kompositionen på det drabbade hudområdet genom gnidning, sprayning, hållning, utspridning eller liknande metod. Också företrädesvis, gnids den. topiska kompositionen in i huden till endast lite eller ingen rest återstår på huden.

Den topiska kompositionen i föreliggande uppfinning tillverkas företrädesvis genom kallblandning. Detta är en viktig egenskap ho uppfinningen när ett eller fler av förenlngama som används i den topiska kompositionen är känsliga mot värme eller andra typer av eneri. I dessa fall kan aktiviteten hos den topiska kompositionen påverkas på ett förgörande sätt som ett resultat av beredningen av de topiska kompositionerna pà ett sätt som tillåter överbliven värme att bildas under blandningen.

Det kan vara nödvändig t att lösa upp eller dispergera, suspendera en eller flera av ingredienserna innan kallblandningen för att försäkra sig om en väsentligen homogen distribution av de aktiva ingrediensema och de ingredienser som inte är bärarsubstanser i den topiska kompositionen.

En föredragen farmaceutiskt acceptabel topisk bärarsubstans i uppfinningen så som glycerin, trollhasselextrakt, vitamin A och E och/eller askorbylpalmitat kan reduceras eller elimineras ur en speciell topisk komposition, om önskvärt, eller större mängder av 10 15 20 25 30 5 9 (lö 15 en typ av komponent, t ex en antioxidant kan användas under det att mängden av en annan komponent av samma typ eller som har en liknande aktivitet.

När kompositionen i föreliggande uppfinning bereds till en topisk komposition kan företrädesvis vitaminema A och D3 om de används i kompositionen iföreliggande uppfinning beredas l en enda majsoljadispersion. Generellt kan varje kubikoentimeter (cc) av majsoljedispersionen innehålla runt 500 000 till runt 2 000 000 lU av vitamin A och runt 50 000 till runt 200 000 IU av vitamin D3. Företrädesvis kan varje cc av majsoljedispersionen med vitaminema A och D3 som används i föreliggande uppfinning innehålla runt 1 000 000 IU av vitamin A och runt 100 000 lU av vitamin D3.

Företrädesvis används den aktiva föreningen i en mängd pà runt 2 till runt 100 gram per pund av kompositionen. Mer företrädesvis används den aktiva föreningen i en mängd från runt 10-50 gram per pund av kompositionen och än mer företrädesvis runt 15 till runt 40 gram per pund av kompositionen. En antioxidant komponent i den topiska kompositionen används i en mängd på runt 500 mg - 5 g per ett pund av lzopisk bas.

Baserat pä ett pund hydrofil salvbas, kan valfria ingredienser inkludera AclijewTM NL-50 (50 % aq., runt 10 till runt 100 cc, mer företrädesvis 25-35 oc), DL panteniol (runt 1 till runt 50 cc, mer företrädesvis runt 5 till runt 10 cc), glycerin USP (runt 1 till runt 20 oc, mer företrädesvis runt 5 till runt 10 cc), aprikoskämolja (runt 0,1 till runt 10 cc, mer företrädesvis runt 1 till runt 3 cc), vitaminerA och D3 (som en dispersion ii majsolja, runt 1x10 lU/g till runt 2x10' lU/g av vitamin A dispersion, mer företrädesvis ruint 6x10° lU/g till runt 1x107 lU/g av vitamin A dispersion; och 1x105 lU/g till runt 2x10° llJ/g vitamin D3 dispersion, mer företrädesvis runt 6x105 lU/g till runt 1x10° lU/g vitamin D3 dispersion), trollhasselextrakt (runt 1 till runt 50 cc, mer företrädesvis 10 till runt 2000), vitamin E acetat (1g = 1000 U, runt 0.1 till runt 20 cc, mer företrädesvis 1 till runt 4 cc), and askorbyl palmitat (runt 0.2 till runt 10 g, mer företrädesvis 2 till runt 4 g).

Ovannämnda komposition appliceras på de drabbade områdena pà huden i mängd på åtminstone cirka 0,5 ml per 100 cm* per dag, företrädesvis åtminstone ruint1 ml per 100 cmz per dag, och mer företrädesvis runt 15 ml per 100 cm* per dag.

Företrädesvis överstiger inte den dagliga dosen runt 35 ml per 100 cm* per dag.

När vitamin A är en komponent i kompositionen administreras den i en mängd på åtminstone runt 7000 iu/100 cm2/d, företrädesvis åtminstone runt 14 000 iu/t oocinz/d 10 15 20 25 30 16 och mer företrädesvis runt 200 000 IU/100 cmz/d. Företrädesvis överstiger inte dosen av Vitamin A runt 50 000 lU/100 cmf/d.

När vitamin E är en komponent i kompositionen, administreras den i en mängd på åtminstone runt 2 lU/100 cmz/d, företrädesvis åtminstone runt 5 lUl100 crnZ/d, och mer företrädesvis runt 75 IU/100 cmzld. Företrädesvis överstiger inte dosen av vitamin E runt 150 lU/100 cmzld.

När askorbylpalrnitat är en komponenti kompositionen administreras den i en mängd på åtminstone runt 2,5 mg/100cm2/d, företrädesvis åtminstone runt 5 mg/100cm2/d, och mer företrädesvis 75rngl100cm2/d. Företrädesvis överstiger inte dosen med askorbylpalmitat runt 150 mg/10Ocrn2/d.

Den totala mängden aktiva föreningar som administreras i kompositionen är åtminstone runt 3mgl100cm2/d, företrädesvis åtminstone runt 6mg/100cm2/d, och mer företrädesvis runt 100mg/100cm2/d. Företrädesvis överstiger inte den kombinerade dosen av alla aktiva föreningar runt 200mg/100cm2/d.

Kompositionema i föreliggande uppfinning kan också beredas som en spray, munskölj, aerosol eller inhalant. Dessa kompositioner kan tillverkas med hjälp av välkända tekniker. För dessa typer av beredningar kan lämpliga bärarsubstanser inkludera följande ingredienser: saltlösning med en eller flera konserveringsmedel, absorberingspromotorer för att förstärka biotillgängligheten, fluorokarboner och/eller andra vanliga solubiliserings- eller dispergeringsmedel.

Dessa kompositioner är specialiserade former av de topiska kompositionema enligt föreliggande uppfinning och är ämnade för topisk applikation på eksem eller psoriasis inklusive eksem och psoriasis som kan uppstå i munnen eller näsans hålighet.

Följande exempel ges för att beskriva uppfinningen i mer detalj.

Dessa exempel, som uppvisar ett föredraget sätt som för närvarande övervägs för att utföra uppfinningen är avsedda att illustrera och inte begränsa uppfinningen.

Beredningen kan vara i någon form som är lämplig för applikation på kroppsytan, och kan innefatta till exempel en kräm, lotion, lösning, gel, salva, pasta, plaster, färg. bioadhesiv eller liknande och/eller kan beredas för att innehålla Iiposomer, mioeller och/eller mikrosfärer. För de beredningar i vilka den fannakologiskt aktiva: basen är en bas, är det att föredra, även om det inte är nödvändigt att det finns vatten närvarande.

Således kan en sådan beredning vara vatteninnehållande dvs. innehålla vatten, eller 10 15 20 25 30 (få i\.'3 få.

G-...í :'25 9 A .T a 17 vara icke-vatteninnehàllande och enligt val användas i kombination med ett ogenomsläppligt täcklager så att fukten som dunstarfrän kroppsytan bibelnàlls i beredningen efter applicering på kroppsytan samt därefter.

Beredningar enligt uppfinningen kan enligt val innehålla en fannaceutiskt :acceptabel viskositetesförhöjare och/eller filmbildare. En viskositetesförhöjare ökar viskositeten på beredningen för att hindra dess spridning utanför appliceringsstället. Balsam Fir (Oregon) är ett exempel pà en farmaceutiskt acceptabel viskositetsförhöjaire.

En filmbildare, som när den torkar bildar en skyddande film över appliceringsstället.

Filmen inhiberar avlägsnandet av den aktiva ingrediensen och behåller kontakten med behandlingsstället. Ett exempel på en tilmbildare som är lämpad för användning i denna uppfinning är Flexible Collidon, USP. Som beskrivs i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), på sidan 1530, är collodions etyleter/etanollösningar innehållande pyroxylin (en nitrocellulosa) som dunstar för att lämna en film med pyroxylin. En filmbildare kan även fungera som en bärarsubstans. Lösningar som torkar för att bilda en film kallas ibland färgl.

Salvor, som är väl kända inom det farmaceutiska beredningsomràdet är halvfasta beredningar som är allmänt är baserade pà petroleum eller andra petroleumderivat. Den specifika salvbasen som skall användas, som är välkänt för fackmän inom området, är en som kommer att ge optimal läkemedelsleverans, och, företrädesvis kommer att erbjuda även andra egenskaper, tex uppmjukning eller liknande. Som med andra bärarsubstans eller vehiklar skall en salvbas vara inert, stabil, icke-irriterande och ej skapa känslighet. Som förklaras i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), på sidoma 1399-1404, salvbaser kan grupperas l fyra klasser: Oljiga salvor inkluderar till exempelvegetabiliska oljor, fetter som erhållits från djur, och halvfasta kolväten som erhållits fràn petroleurn. Emulgerande salvbaser, även kända som absorberande salvbaser, innehåller lite eller inget vatten och inkluderar till exempel, hydroxystearinsulfat, vattenfri lanolin och hydrofil vaselin.

Emulsionsalvbaser är antingen vatten i olja (VV/O) emulsioner eller olja-i-iratten (O/W) emulsioner och inkluderar till exempel cetylalkohol, glyceryl monostearat, lanolin och stearinsyra. Föredragna vattenlösliga salvbaser bereds från polyetylenglykoler med varierande molekylvikt; återigen se Remington: The Science and Practice of Pharmacy för ytterligare information. 10 15 20 25 30 5239 (Ål 18 Krämer, som också är välkända inom området, år viskösa vätskor eller halvfasta emulsioner, antingen olja-i-vatten eller vatten-i-olja. Krämbaser är tvättbara med vatten och innehåller en oljefas, ett emulgeringsmedel och en vatteninnehållande fas.

Oljefasen, även kallad den ”intema” fasen består vanligen av vaselin och en fettalkohol så som cetyl eller stearylalkohol. Den vatteninnehållande fasen överskrider vanligen. men inte nödvändigtvis, oljefasen i volym, och innehåller vanligen en fuktighetsbevarande tillsats. Emulgeringsmedlet i en krämberedning är vanligen ett icke- joniskt, anjoniskt, katjoniskt eller amfoteriskt ytspänningssänkande medel Som är välkänt för de som arbetar inom området för farmaceutiska beredningar, är geler halvfasta, suspensionsliknande system. Geler med en fas innehåller organiska makromolekyler som är väsentligen uniformt distribuerade i hela bärarsubstanslösningen, som ofta är flytande, men även, företrädesvis innehåller en alkohol och enligt val en olja. Föredragna “organiska makromolekylef, tex gelningsmedel, är korsbundna akrylsyrapolymerer såsom karbomerfamiljen med polymerer, t ex karboxypolyalkylener som kan erhållas kommersiellt genom varumärket Carbopol. RTM. Också föredragna är hydrofila polymerer såsom polyetylenoxider, polyoxyetylen-polyoxypropylen kopolymerer och polyvinylalkohol; cellulosapolymerer så som hydroxypropylcellulosa, hydroxyetylcellulosa, hydroxypropylmetylcellulosa, hydroxypropyl metylcellulosaftalat, och metylcellulosa; tuggummi såsom tragacant och xanthan gummi; natriumalginat; och Agelatin. För att bereda en unifonn gel, kan dispergeringsmedel så som en alkohol eller glycerin tillsättas eller så kan gelningsmedlet dispergeras genom pulverisering, mekanisk blandning eller omröming eller en kombination av dessa.

Lotioner, som föredras när det gäller leverans av kosmetiska medel är beredningar som skall appliceras på hudytan utan friktion, och är vanligtvis flytande eller haalvflytande beredningar i vilka fasta partiklar, inklusive det aktiva medlet är närvarande i en vatten- eller alkoholbas. Lotioner är ofta suspensioner av fasta och företrädesvis, i föreliggande avseende, innefattar en fiytande oljig emulsion av typen olja-i-vatten. Lotiioner är här föredragna beredningar för att behandla stora kroppsytor, pà grund av lälrtheten att applicera en mer flytande sammansättning. Det är i allmänhet viktigt att clet olösliga materialet i en lotion är finfördelat. Lotioner kommer allmänt att innehålla suspensionsmedel för att producera bättre dispersioner liksom föreningar som är 10 15 20 25 30 år: ha? \ f, f_\ H-ff ”t x _., där.. 19 användbara för att lokalisera och bibehålla det aktiva medlet i kontakt med huden, tex metylcellulosa, natrium karboxymetylcellulosa eller liknande.

Gipsförband är halvfasta doseringsformer i vilken det aktiva medlet suspenderas i en lämplig bas. Beroende pà egenskaperna hos basen grupperas pastor i feta pastor eller de som görs av enfasiga vatteninnehàllande geler. Basen i en fet pasta är vanligen vaselin eller hydrofil vaselin eller liknande. Pastoma gjorda av enfasiga vatteninnehàllande geler innefattar vanligen karboxymetylcellulosa eller liknande som en bas.

Glpsförband innefattar en pastaliknande blandning som breds ut på kroppen, antingen direkt eller efter det att det mättats i ett basmaterial så som tyg. Mediciner, inklusive de farrnakologiskt aktiva basema i uppfinningen kan lösas upp eller dlspergeras i gipsförbandet för att ge ett medicinerat gipsförband.

Bioadhesiv är beredningar som fäster till ytor av kroppsvävnad. Polymera bioadhesiva beredningar är välkända inom området; se till exempel Heller et al., "Biodegradable polymers as drug delivery systems", i Chasin, M. och Langer, R., eds.: Dekker, New York, pp.121-161 (1990): och U.S. Pat. No. 6,201 ,065. Lämpliga icke-polymera bioadhesiver är också kända inom området, inklusive vissa fettsyraestrar (U.S. Pat. No. e,22s,3s3).

Beredningar kan också framställas med liposommer, mioeller och mikrosfärer.

Liposomer är mikroskopiska vesiklar som har en lipidvägg som innefattar ett dubbellager med lipider och som också här kan användas som leveranssystem för läkemedel.

Generellt, föredras liposomberedningar för svàrlösliga eller olösliga farmaceutiska medel. Liposomberedningar som skall användas i den omedelbara uppfinningen inkluderar katjoniska (positivt laddade), anjoniska (negativt laddade) och neutrala beredningar. Catjoniska liposomer är lätt tillgängliga. Till exempel finns N[1-2,3- dioleyloxy)propyl]-N,N,N-trietylammonium (DOTMA) liposomer tillgängliga under Varunamnet Lipofectin. RTM. (GlBCO BRL, Grand lsland, N.Y.). Pâ liknande sätt finns också anjoniska och neutrala liposomer lätt tillgängliga t ex från Avanti Polar Lipids (Birmingham, Ala.) eller kan enkelt tillverkas med hjälp av lättillgängliga material. Sådana material inkluderar fosfatidylkolin, kolesterol, fosfatidyletanolamin, dioleoylfosfatidyl kolin (DOPC), dioleoylfosfatidylglycerol (DOPG), dioleoylfosfatidyl etanolamin (DOPE) bland andra. Dessa material kan också blandas med DOTMAi lämpliga förhållanden. Metoder för att göra liposomer med hjälp av dessa material är kända inom omrâdet. 10 15 20 25 30 20 Mioeller är kända inom området att innefatta ytspänningssänkande molekyler arrangerade så att dras polära huvudgrupper bildar ett yttre sfäriskt skal, medan de hydrofoba kolvätekedjoma är orienterade mot centrum på sfären som bildar en Kåma- Miceller bildas i en vatteninnehàllande lösning som innehåller ett ytspänningssänkande medel i en tillräckligt hög koncentration så att miceller blir ett naturligt resultat. ytspänningssänkande medel som är användbara för att bilda miceller inkluderar, men begränsas inte till kaliumlaurat. natriumoktansulfonat, natriumdekansulfonat, natriumdodekan sulfonat, natriumlaurylsulfat, dokusatnatrium, decyltrimetyl ammoniumbromld, dodecyltrimetyl ammoniumbromid, tetradecyltrimethyl ammoniumbromid, tetradecyltrimetyl ammoniumklorid, dodecyl ammoniumklorid, polyoxyl 8 dodecyleter, polyoxyl 12 dodecyl eter, nonoxynol 10 and nonoxynol 30.

Micelleberedningar kan användas i samband med föreliggande uppfinning antingen via inkorporering i behållaren för ett topiskt eller transdemalt leveranssystem, eller i en beredning som skall appliceras pà kroppsytan.

Mikrosfärer kan på liknande sätt inkorporeras i föreliggande beredningar och leveranssystem för läkemedel. Liksom liposomer och miceller, inkapslar nnikrosfärer väsentligen ett läkemedel eller läkemedelsinnehällande beredning. Mikrosfärer är vanligen, dock inte nödvändigtvis, framställda från syntetiska eller naturligt förekommande biokompatibla polymerer, men kan också innefatta Iaddacle lipider så som fosfolipider. Beredningar med mikrosfärer är välkända inom området och beskrivs i relevanta texter och litteratur.

Olika additiv, som är kända för de inom området kan inkluderas i de topiska beredningarna. Till exempel, kan lösningsmedel, inklusive relativt små mängder av alkohol användas för att lösa upp vissa beredningskomponenter. Även orn de farmaceutiskt aktiva basema här penetrerar ner i huden och faktiskt har beskrivits som att kunna förbättra hudgenomträngningsförrnågan, kan det vara önskvärt, speciellt med svagare baser eller större vàrtor att inkludera en tillsatt genomträngningsförbättrare i beredningen. Exempel pà lämpliga förbättrare inkluderar, men är inte begränsad till etrar så som dietylenglykol monoetyleter (kommersiellt tillgänglig som Transcutol, RTM.) och dietylenglykol monometyleter; ytspänningssänkande medel som natriumlaaurat. natriumlaurylsulfat, cetyltrimetyl ammoniumbromid, benzalkonium klorid, lPoloxamer (231, 182, 184), Tween (20, 40, 60, 80), och lecithin (U.S. Patent Nr. 4,783,450); alkoholer såsom etanol, propanol, oktanol, benzylalkohol, och liknande; polyetylenglykol 10 15 20 25 30 5 9 (l få 4 21 och estrar av dessa så som polyetylenglykol monolaurat (PEGML; se t ex, U.S. Pat. Nr. 4,568,343); amider och andra kväveinnehållande föreningarsà som urea, dimetylacetamid (DMA), dimetylformamid (DMF), 2-pyrrolidon, 1-metyl-2--pyrrolidon, etanolamin, dietanolamin och trietanolamin; terpener; alkanoner; och organiska syror, speciellt citronsyra och bårnstenssyra. Azone.RTM. och sulfoxider så som DMSO och C.sub.10 MSO kan också användas men är mindre föredragna.

Mest föredragna förbättrare är de lipofila sam-förbättrama som vanligtvis kallas ”plastliknande” förbättrama, t ex förbättrare som har en molekylvikt i området runt 150 till 1000, en vattenlöslighet på mindre än 1 vikts-%, företrädesvis, mindre än 0,5 vikts-°° och mer företrädesvis mindre än runt 0,2 %. Hildebrands löslighetsparameter a på plastiserande förbättrare är i området på runt 2,5 till runt 10, företrädesvis i omrâdet runt 5 ti|I10. sådana förbättrare finns beskrivna i detalj i pågående amerikanska patentansökan nr 09l738,410, inlämnad 14 december, 2000, och i den intemationella patentansökan nr PCTlUS00l34483, publicerad 21 juni, 2001 som WO 01/43775 A2.

Föredragna lipofila förbättrare är esterfetter, alkoholfetter och eterfetter. Exempel på specifika och mer föredragna fettsyraestrar inkluderar metyllaureat, etyloleat, propylenglykol monolaurat, propylenglycerol dilaurat, glycerolmonolaurat, glycerolmonooleat, isopropyl n-dekanoat och oktyldodecyl myristat. Alk0l10l6r inkluderar, till exempel, stearylalkohol och oleylalkohol, medan eterfetter inkluderar föreningar i vilka en diol eller triol, företrädesvis en C.sub.2 -C.sub.4 alkandiol eller triol, är substituerade med en eller två eterfettsubstituenter.

Ytterligare genomträngningsförbättrare är kända för fackmannen inom området för topisk läkemedelsleverans och/eller beskrivs i relevanta texter och litteratur. Se t ex Percutaneous Penetration Enhancers, Smith et al., eds. (CRC Press, 1995).

Föreliggande beredningar kan också inkludera konventionella tillsatser så som täckmedel, antioxidanter, doflämne, färgämnen, gelningsmedel, förtjockningsmedel, stabilisatorer, ytspänningssänkande medel och liknande. Andra medel kan också tillsättas, så som antimikrobiella medel för att förhindra förstöring vid lagring dvs. för att förhindra tillväxt av mikrober så som jästsvampar eller mögel. Lämpliga aintimikrobiella medel väljs vanligen från gruppen som består av metyl- och propylestrar av p- vätebensoat (dvs. metyl- och propylparaben), natríumbensoat, sorbinsyra, lmidurea, och kombinationer av dessa.

Beredningar kan även inkludera irritationsdämpande tillsatser för att minimera eller 10 15 20 25 30 22 eliminera riskerna för hudirritation eller hudskador som ett resultat av den farrnakologiskt aktiva basen eller andra komponenter i beredningen. Lämpliga irritationsdlämpande tillsatser inkluderar till exempel: alpha-tokoferol; monoaminoxidas inhibitorer, speciellt fenylalkoholer så som 2-fenyl-1-etanol; glycerin; salicylsyror och salicylateær; askorbinsyror och askorbater; jonoforer så som monensin; amfofila amineir; ammoniumklorid; N-aoetylcystein; cis-urokaninsyra; kapsaicin; och kloroquin. Den irritationsdämpande tillsatsen, om den finns närvarande, kan inkorporeras i föreliggande sammansättningari en koncentration som är effektiv för att dämpa irritation eller hudskador, och representerar vanligen inte mer än runt 20 vikts-%, mer företrädesvis inte mer än runt 5 vikt-% av sammansättningen.

Den farmakologiskts aktiva basen kan också administreras genom huden eller slemhinnan med hjälp av en konventionell hudlapp, i vilken medlet innefattas i en laminerad struktur som fungerar som en anordning för läkemedelsleverarls som skall fästas på kroppsytan. l en sådan konstruktion innefattas den farrnaceutiska beredningen i ett skikt, eller behållare” som ligger under ett övre stödjande skikt. Den liaminerade konstruktionen kan innehålla en enda behållare eller innehålla flera behålllare. l en utföringsforrn, innefattar behållaren en polymerrnatris av ett farmaceutiskt acceptabelt adhesivt material som är avsett för att fästa systemet vid hudlen under administrationen av läkemedlet; vanligen är det adhesiva materialet ett tryckkänsligt adhesiv (PSA) som är lämpat för làngtidskontakt med huden och som är fysiskt och kemiskt kompatibelt med den farrnakologiskt aktiva basen och de bärarsiibstanser, vehiklar eller övriga additlv som finns närvarande. Exempel på lämpliga adhesiva material inkluderar, men är inte begränsade till följande; polyetylener; polysiloxaner; polyisobutylener; polyakrylater; polyakrylamider, polyuretaner; mjuka etylenvinylacetater kopolymerer; och klibbig gummi så som polyisobuten, polybutadien, polystyrenisopren kopolymerer, polystyrenbutadienkopolymerer, och neopren (polykloropren). Föredragna adhesiv är polyisobutylener.

Stödskiktet fungerar som det huvudsakliga strukturelementet I det transdermala systemet och ger anordningen flexibilitet och företrädesvis, inneslutning. Materialet som används som stödskikt bör vara inert och oförmöget att absorbera läkemedel, en bas eller komponenter ur sammansättningen som innefattas i sammansättningen.

Stödskiktet består företrädesvis av ett flexibelt elastomermaterial som fungerar som ett skyddande täcke för att förebygga förlust av läkemedel ochleller vehikel via överföring 10 15 20 25 30 529 šfšßi 23 genom den övre ytan av lappen och som företrädesvis kommer att ge en grad av inneslutning för systemet, så att kroppsyteområdet som täcks av lappen hydreras vid användning. Materialet som används till stödskiktet bör tillåta anordningen att följa konturerna på huden och Värtan, och bäras komfortabelt på områden pà huden så som vid leder eller andra veckningspunkter som nonnalt utsätts för mekanisk belastning, med liten, eller ingen sannolikhet att anordningen släpper huden på grund av skillnader i flexibiliteten eller elasticiteten hos huden eller anordningen. Materialen som används som stödskikt är antingen inneslutande eller penneabla, som noterats ovan, även om inneslutande stöclskikt föredras och erhålls vanligen från syntetiska polymerer (t ex polyester, polyetylen, polypropylen, polyuretan, polyvinylidinklorid, och polyeteramid), naturliga polymerer (t ex cellulosamaterial), eller makroporösa woven och nonwoven material.

Under lagring och innan användning inkluderar den laminerade konstruktionen ett skyddspapper. Strax innan användning tas detta skyddspapper bort fràn anordningen så att systemet kan fixeras vid huden. Skyddspappret bör vara tillverkat av ett material som är ogenomträngligt för läkemedel och vehikel och är ett engångselement :som endast tjänar till att skydda anordningen före användningen. Vanligen görs skyddlspappret av ett material som är ogenomsläppligt för det farrnakologiskt aktiva medlet och basen och som enkelt rivs bort från lappen före användning. l en altemativ utföringsform är behållaren som innehåller det aktiva medlet och adhesivet för hudkontakt, närvarande som separata och distinkta skikt, där adhesivet finns under behållaren. I dessa fall kan behållaren vara en polymerrnatris som beskrivits ovan.

Altemativt kan behållaren innefatta en vätska eller halvfast sammansättning innesluten i ett stängt rum eller "påse" eller sà kan det vara en hydrogelbehållare eller vara i någon annan form. Hydrogelbehàllare är speciellt föredragna. Som är välkänd teknik för fackmannen inom området är hydrogeler makromolekylära nätverk som absorberar vatten och då sväller men inte upplöses i vatten. Det vill säga, hydrogeler innehåller hydrofila funktionella grupper som slår för vattenabsorbtion, men hydrogelema består av tvärbundna polymerer som ger upphov till vattenolöslighet. Allmänt bestär hydrogeler av tvärbundna hydrofila polymerer så som en polyuretan, en polyvinylalkohol, en polyakrylsyra, en polyoxyetylen, en polyvinylpyrrolidon, en poly(hydroxyetylmetakrylat) (poly(HEMA)), eller en kopolymer eller blandning av dessa. Speciellt föredragna hydrofila polymerer är kopolymerer av HEMA och polyvinylpyrrolidon. 10 15 20 25 30 f' 'i “x s; rf". v Fx. 2.4 Ytterligare skikt, tex tyg mellanskikt ochleller hastighetskontrollerande membraner kan också vara närvarande i alla dessa system för läkemedelsleverans. Tygskikt kan användas för att underlätta tillverkning av anordningen, medan ett hastighetskontrollerande membran kan användas för att kontrollera hastigheten med vilken en komponent tränger ut fràn anordningen. Komponenten kan vara ett aktivt medel, en förbättrare eller någon annan komponent som finns i systemet för läkemedelsleverans. Ett hastighetskontrollerande membran, om det finns närvarande kommer att inkluderas i systemet på hudsidan i en eller fler av läkemedelsbehållama.

Materialen som används för att skapa ett sådant membran väljs för att begränsa flödet från en eller flera av komponentema som innefattas i läkemedelsberedningen.

Representativa material som är användbara för att bilda hastighetskontrollerande membraner inkluderar polyolefiner sà som polyetylen och polypropylen, polyamider. polyestrar, etylen-etakrylat kopolymer, etylenvinylaoetat kopolymer, etylenvinylmetylaoetat kopolymer, etylenvinyletylaoetat kopolymer, etylenvinylpropylacetat kopolymer, polyisopren, polyakrylonitril, etylenpropylen kopolymer, och liknande.

I allmänhet så har undersidan på den transderrnala anordningen, dvs. området för hudkontakt, ett område runt 0,25 om* till 200 cmz, företrädesvis 1 cm* till 25 cmz, mer företrädesvis 2 om* till 10 cmz. Detta omrâde kommer naturligtvis att variera med storleken på omrâdet som skall behandlas. Större lappar behövs för att passa på större vàrtor eller grupper med vàrtor, där mindre lappar kan användas för mindre vàrtor eller grupper med vårtor.

Sådana system för läkemedelsleverans kan tillverkas med hjälp av konventionella täcknings och lamlneringstekniker som är kända inom området. Till exempel, adhesiva matrlssystem kan tillverkas genom att gjuta en flytande blandning av adhesiv, aktivt medel och vehikel på stödskiktet, följt av Iaminering med skyddspappret. På liknande sätt kan den adhesiva blandningen gjutas på skyddspappret, följt av Iaminering av stödskiktet. Alternativt, kan läkemedelsbehållaren tillverkas i frånvaro av läkemedel eller konstituens och sen laddas genom att “blötläggas” i en läkemedelslvehil-:elblandning.

Generellt tillverkas dessa lappar genom läkemedelsavdunstning, gjutning av film, smältande strängsprutning, tunnskiktslaminering, forskäming eller liknande. Det aktiva medlet kommer generellt att inkorporeras i anordningen under tillverkningen av lappen, hellre än efter tillverkningen av anordningen. 10 15 20 25 30 25 l ett föredraget leveranssystem, används ett adhesivt överskikt som också fungerar som stödskikt för leveranssytemet för att fästa lappen bättre på kroppsytan. Detta övre skikt är anpassat i storlek så att det sträcker sig förbi läkemedelsbehållaren så att adhesiv på överskiktet kommer i kontakt med kroppsytan. Överskiktet är användbart på grund av att adhesiv/läkemedelsbehàllarskiktet kan förlora sin adhesion ett par timmar' efter appliceringen på grund av hydreringen. Genom att inkorporera ett sådant adhesivt överskikt stannar leveranssystemet pá plats under den nödvändiga tidsperioden.

Andra typer av den topiskt applicerade systemet för läkemedelsadministnation kan också användas i samband med föreliggande uppfinning som kan förstås av fadkmannen inom området för topisk läkemedelsleverans. Se till exempel, Ghosh, Transdermal and Topical Drug Delivery Systems (lnterpharm Press, 1997), speciellt kapitlen 2 och 8.

V. Administration: Metoden för att leverera det aktiva medlet kan variera, men innefattar nödvändigtvis applicering av en beredning enligt uppfinningen på ett kroppsyteomràde påverkat av en eller flera vårtor. En kräm. salva, pasta, plåster eller lotion kan spridas pä vårtan eller vàrtorna och försiktigt gnidas in. På liknande sätt kan en polymer eller annan bioadhesivberedning spridas eller baddas på vàrtoma. En lösning kan appliceras på samma sätt men appliceras vanligen med hjälp av en pipett, bomullstopp eller liknande och appliceras försiktigt på vàrtoma. Vaselin kan spridas på huden runt vårtan för att skydda den mot möjlig irritation under behandlingen.

Doseringskuren kommer att bero på ett flertal faktorer som lätt kan bestämmas, så som storleken på vårtan eller vàrtorna och vârtornas svar på behandlingen men kommer normalt att vara en eller fler doser per dag, med en behandlingskur som sträcker sig från flera dagar till flera månader, eller tills ett tillfrisknande nåtts eller en signifikant storleksminskning hos vàrtoma har uppnåtts. En fackman inom området kan lätt bestämma den optimala doseringen, doseringsmetod och repetitionshastigheter.

Generellt övervägs det att beredningen kan appliceras en eller fyra gånger dagligen.

Med en hudlapp, som är den föredragna utföringsforrnen, bibehålls anordningen i allmänhet på plats på kroppsytan under hela perioden för läkemedelsleverans, typiskt i området 8 till 72 timmar, och ersätts vid behov. 10 15 20 01 ND u? C? CK yr.. 26 Det skall förstås att medan uppfinningen har beskrivits i samband med dess föredragna specifika utföringsforrn, har föregående beskrivning för avsikt att illustrera och inte begränsa vidden på uppfinningen. Andra aspekter, fördelar och modifieringar kommer att vara uppenbara för fackmannen inom området som uppfinningen hänför sig till.

Vidare, tillämpningen av föreliggande uppfinning kommer att sig av, om det inte visas annat, konventionella tekniker för läkemedelsberedning, speciellt topisk och transdermal läkemedelsberedning, som finns inom området. Sådana tekniker förklaras: ingående i litteraturen. Se Remington: The Science and Practice of Pharmacy, cited supra, liksom Goodman & Gilman's The Pharmaoological Basis of Therapeutics, 9th Ed. (New York: McGraw-Hill, 1996).

Alla patentansökningar och publikationer som nämns häri, inkorporeras haärrned l sin helhet som referenser.

Experlmentellt Det praktiska utförandet i föreliggande uppfinning utförs, om inget annat nämns, med konventionella farrnaceutiska beredningstekniker och liknande som finns inom teknikområdet. Dessa tekniker finns beskrivna ingående i litteraturen. I följande exempel har det lagts ner möda för att försäkra sig om noggrannhet gällande de siffror som används (t ex mängder, temperaturer, etc.) men vissa experimentella fel och awikelser kan förekomma. Om inget annat anges, är temperatur i grader Celcius och tryck är vid eller nära atmosfäriskt tryck vid havsnivån. Alla reagenser erhölls kommersiellt om inget annat anges. 10 15 5 9 Ü 53 ffïl 27 EXEMPEL 1 En topisk gel enligt uppfinningen bereds enligt konventionella farmaoeutiska metoder.

De angivna mängdema av följande ingredienser används: ingrediens Mängd (g) Rent vatten 600 Polyetylenglykol 400 Kaliumhydroxid 0,01 Edetat dinatrium 0,1 Carbomer 934P 12,5 Poloxamer 407 2,0 Polysorbate 40 2,0 Butylerad hydroxytoluen 0,5 Benzylalkohol 10,0 Carbomer 934P och edetat dinatrium tillsätts till 250 ml av det renade vattnet, och blandningen homogeniseras vi d làg hastighet tills Carbomer är dispergerade. Efter det tillsätts polaxamer 407, blandat med 250 ml av det renade vattnet, till Carbomerblandningen och resulterande blandning homogeniseras vid låg hastighet.

Kaliumhydroxiden, upplöstl 100 ml rent vatten tillsätts till denna blandning och resulterande blandning (Blandning 1) homogeniseras vid låg hastighet. lien separat behållare tillsätts polysorbat 40 och butylerad hydroxytoluen till polyetylenglykol och resulterande blandning värms till 65“C och bibehålls vi denna temperatur tills alla föreningar upplösts; denna blandning tilläts sen svalna till rumstemperatur, då benzylalkohol tillsätts och resulterande blandning homogeniseras vid làg hastighet.

Denna blandning tillsätts sen till Blandning 1, och resulterande bladning blandas vid låg hastighet tills den är homogen och bildar en gel enligt uppfinningen. 10 15 20 25 5229 Gifïšrfš 28 EXEMPEL 2 En topisk kräm enligt uppfinningen bereds enligt konventionella farmaceutiska metoder.

Angivna mängder av följande ingredienser används. ingrediens Mängd (g) Rent vatten 370 Vit vaselin 250 Stearylalkohol 250 Propylenglykol 120 Natrium laurylsulfat 10 Metylparaben 0,25 Propylparaben 0,15 Kaliumhydroxid 0,01 Stearylalkohol och vit vaselin smälte tillsammans på ett àngbad och bibehålls vid en temperatur på runt 75°C. De andra ingrediensema tillsätts sen. efter det :att de har upplöstsi det renade vattnet och vännts till 75°C, och resulterande blandning rörs tills den stelnar till en kräm enligt uppfinningen.

EXEMPEL 3 En hudlapp enligt uppfinningen kan beredas enligt konventionella farmaceutiska metoder. En kvadratisk bit (1 x1 cm)av sterilt, fint vävd gasbínda placeras i mitten på en kvadratisk bit (2x2 cm) ogenomsläpplig kirurgisk tejp . Pâ gasbindan applliceras 0,4 ml av gelen l Exempel 1: gelen tillåts sugas upp av gasbindan: Hudlappen enligt uppfinningen används inom tre timmar efter framställningen.

EXEMPEL 4 En topisk sammansättning inklusive en blandning av en hydrofil salvbas, natriumvätefosfat fuktmedel, en bärarsubstans med trollhasselextrakt, glycerln. aprikoskärnolja och DL-pantenol som den farmaceutisld acceptabla bärarsubstansen och vitaminema A och D3, askorbyl palmitat, och vitamin E acetat som de ingrediensema med antioxlderande egenskaper och/eller reglerar celldifierentiering ooh/eller cell tillväxt framställdes genom kallberedning.

Den topiska kompositionen framställdes genom att först placera den hydlrofila salvbasen i en rostfri bunke och blanda snabbt tills salvan blev krämig. Sen tillsattes natrium 10 15 20 25 29 vätefosfat, pantenol, askorbyl palmitat, glycerin, aprikoskämolja, vitaminema A och D3, quercetin, trollhasselextrakt och vitamin E acetat, i denna ordning. Efter diet att varje ingrediens tillsatts, fortsattes blandningen tills alla spår av torra ingredienser försvunnit och en väsentligen homogen blandning erhållits. Den slutliga färgen var en jämn gul färg och krämen hade samma konsistens som kakglasyr. Blandningen placerades sen i en steril behållare. Alla behållare och verktyg som kommer i kontakt med den topiska sammansättningen steriliserades med till exempel en benzalkoniumkloridl, en natriumhypokloritlösning eller ettjodbaserat desinfektionsmedel.

Denna komposition kan administreras topiskt genom att applicera en tunn film av kompositionen på hudområden som är drabbade av reaktiva och inflammatoriska derrnatoser så som eksem och/eller psoriasis. Den topiska sammansättningen kan appliceras trä gånger dagligen, t ex på morgonen, mitt pà dagen och före: sänggàende.

Patienter som applicerar den topiska sammansättningen bör uppleva mindre allvarlig brännande känsla, irritation och rodnad på de hudomràden som behandlats.

En allmän referenstext för farmaoeutiska sammansättningar, Remlngton's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co. 1990, införlivas härmed som referens i sin helhet. Även om föreliggande uppfinning har beskrivits och exemplifierats i speciellt föredragna utföringsformer, kommer andra utföringsfonner att vara uppenbara för fackmannen inom området.

Uppfinningen begränsas därför inte till de specifika utföringsforrnema som beskrivits och exemplifierats, men kan modifieras eller varieras utan att fràngá uppfinningsidén, vars fulla omfång skildras i de bifogade kraven.

De aktiva föreningama i uppfinningen administreras i en mängd pà 1 till 100 mg per kilogram kroppsvikt beroende pà tillståndet hos patienten, administrationsväg, älder och kroppsvikt hos patienten och andra övervägninar som gjorts av läkaren. Den viktigast aspekten här är serumkoncentrationen som kan vara 0,1 till 100 mM aktiva föreningar, i enlighet med föreliggande upptäckter.

Claims (1)

1. 0 15 PATENTKRAV

1. Användning av en eller flera av föreningarna i gruppen som består av 4-tiouridin. isomaltitol och uridin vid beredning av topiska terapeutiskt effektiva sammansättningar för att behandla psoriasis, atopisk och kontaktdermatit, eksem, seborré, stasis dermatit och stasis ulcer liksom allergisk rinit, írritationssymtom, torrhet, klåda, hudrodnad och svullnad på grund av arbetsrelaterad exponering för irritanter eller som ett resultat av UV-exponering inklusive solsken och artificiella lampor, eller som ett resultat av olika kosmetiska förfaringssätt, inklusive sà kallad peeling, förutom användningen av uridin för behandling av inflammatoriska tillstànd orsakade av bakteriella infektioner. Användningen enligt krav 1, vari den terapeutiskt effektiva föreningen är 4-tiouridin. Användningen enligt krav 1, vari den terapeutiskt effektiva föreningen är isomaltitol. Användningen enligt krav 1, vari den terapeutiskt effektiva föreningen är uridin. Användningen enligt ett eller flera av kraven 1-4, vari den terapeutiskt effektiva dosen är 1 till 100 mg per kg kroppsvikt.