[go: up one dir, main page]

SE500849C2 - New 3-amino-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids, intermediates to the corresponding 3-amino-substituted-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids - Google Patents

New 3-amino-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids, intermediates to the corresponding 3-amino-substituted-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids

Info

Publication number
SE500849C2
SE500849C2 SE8702330A SE8702330A SE500849C2 SE 500849 C2 SE500849 C2 SE 500849C2 SE 8702330 A SE8702330 A SE 8702330A SE 8702330 A SE8702330 A SE 8702330A SE 500849 C2 SE500849 C2 SE 500849C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
radical
formula
amino
compound
Prior art date
Application number
SE8702330A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE8702330D0 (en
SE8702330L (en
Inventor
Rene Heymes
Alain Bonnet
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of SE8702330D0 publication Critical patent/SE8702330D0/en
Publication of SE8702330L publication Critical patent/SE8702330L/en
Publication of SE500849C2 publication Critical patent/SE500849C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

An azetidine of formula (I): or a salt thereof, in which R represents a hydrogen atom or a linear or branched, alkyl, alkenyl, or alkynyl radical having at most 12 carbon atoms, which radical is optionally substituted; R1 represents a radical -(CH2)n-X; in which n represents an integer from 1 to 4; and X represents a halogen atom; a cyano radical; a radical O-R'1 in which R'1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical; or X represents a radical S-R''1 in which R''1 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or a heterocyclic radical; or X represents a radical in which R' and R'' are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, or R' and R'' together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic radical; or X represents an azido, a thiocyanato or an isothiocyanato radical; and the wavy line indicates that the compound is in its cis or transform or in the form of a cis-trans mixture; the oxime group in the compound being in the syn form, and the compound being in the racemic or an optically active form, is a new compound. The azetidine and its pharmaceutically acceptable salts are medicaments particularly antibiotics.

Description

15 20 25 30 35 500 849 2 amino, dimetylamino, dietylamino, halogen, alkoxi och metyl- tio eller etyltio, aryl, aryltio, tetrazolyl, pyridinyl, tetrazolyltio och tiadiazolyltio, Rl är -(CH2)n-X, n är ett heltal från l till 4, X betecknar fluor och Al väljs från den grupp, som består av väte och farmaceutiskt godtag- bara metallkatjoner och deras icke-toxiska farmaceutiskt godtagbara syraaddítionssalter, varvid den vågiga linjen anger cis-formen, trans-formen eller cis-transformerna. 15 20 25 30 35 500 849 2 amino, dimethylamino, diethylamino, halogen, alkoxy and methylthio or ethylthio, aryl, arylthio, tetrazolyl, pyridinyl, tetrazolylthio and thiadiazolylthio, Rl is -(CH2)n-X, n is an integer from 1 to 4, X represents fluorine and Al is selected from the group consisting of hydrogen and pharmaceutically acceptable metal cations and their non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salts, wherein the wavy line indicates the cis-form, the trans-form or the cis-transforms.

Produkterna med den allmänna formeln (I) har en mycket bra antibiotisk aktivitet mot gram-negativa bakterier, i synnerhet koloforma bakterier, klebsiella, salmonella och proteus.The products of general formula (I) have a very good antibiotic activity against gram-negative bacteria, in particular coliform bacteria, klebsiella, salmonella and proteus.

Dessa produkter kan i synnerhet användas som läkemedel vid behandling av kolibacilloser och därmed förknippade infektioner, vid infektioner orsakade av proteus, av klebsiella och av salmonella och andra åkommor, orsakade av gram-negativa bakterier. De kan även användas för desinfektering av kirurigiska instrument.These products can be used in particular as medicines in the treatment of colibacillosis and related infections, in infections caused by proteus, klebsiella and salmonella and other diseases caused by gram-negative bacteria. They can also be used for the disinfection of surgical instruments.

De värdefulla slutprodukterna med den allmänna formeln I, kan framställas genom att man omsätter en förening med u rum fl"W J S (II) gun racemiskt eller optiskt aktiv, i vilken formel Ra betecknar Rl, varvid Rl har den ovan angivna betydelsen, eller be- tecknar Ra Rl, vari de reaktiva funktionerna är skyddade, formeln II och A betecknar en väteatom eller en sulfogrupp, med en produkt med formeln III 10 15 20 25 30 35 3 500 849 Åh s N _ C021! (III) N \oR' b vari Rb betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp för aminogruppen, och R'b betecknar en skyddsgrupp för hydroxylgruppen eller betecknar R'b R, varvid R har ovan angivna betydelsen, eller betecknar Rb en grupp R, vari de reaktiva funktionerna är skyddade, för fram- ställning av en produkt med formeln IV racemiskt eller optiskt aktiv, vari Rb, R'b, Ra och A har den ovan angivna betydelsen, vilken produkt man, om så erfordras och om så önskas, utsätter för vilken som helst eller flera av följande reaktioner i vilken ordning som helst: a) spaltning genom hydrolys, hydrogenolys eller genom inverkan av tiourinämne på den skyddsgrupp eller de skyddsgrupper, som Rb och R'b kan representera eller R'b och Ra kan omfatta; b) förestring eller försaltning av karboxigruppen, som gruppen R'b kan omfatta, och försaltning av sulfogruppen; 10 15 20 25 30 BWO L; 849 4 c) försaltning av aminogruppen eller aminogrupperna med en syra; d) sulfonering av de produkter, vari gruppen A betecknar en väteatom; e) spaltning av molekylen för att erhålla en optiskt aktiv produkt.The valuable end products of the general formula I can be prepared by reacting a compound of the formula (II) racemically or optically active, in which formula Ra represents R1, wherein R1 has the meaning given above, or represents Ra R1, wherein the reactive functions are protected, formula II and A represents a hydrogen atom or a sulfo group, with a product of the formula III 10 15 20 25 30 35 3 500 849 Oh s N _ CO21! (III) N \oR' b wherein Rb represents a hydrogen atom or a protecting group for the amino group, and R'b represents a protecting group for the hydroxyl group or represents R'b R, wherein R has the meaning given above, or Rb represents a group R, wherein the reactive functions are protected, to prepare a product of the formula IV racemically or optically active, wherein Rb, R'b, Ra and A have the above-mentioned meaning, which product is, if necessary and if desired, subjected to any one or more of the following reactions in any order: a) cleavage by hydrolysis, hydrogenolysis or by the action of thiourea on the protecting group or groups which Rb and R'b may represent or R'b and Ra may comprise; b) esterification or salification of the carboxy group which the group R'b may comprise, and salification of the sulfo group; 10 15 20 25 30 BWO L; 849 4 c) salification of the amino group or groups with an acid; d) sulfonation of the products in which the group A represents a hydrogen atom; e) cleavage of the molecule to obtain an optically active product.

Närmare detaljer vid detta förfarande beskrives i stamansökningen 8205870-2.Further details of this method are described in parent application 8205870-2.

De nya mellanprodukterna enligt uppfinningen med formeln II, kan framställas genom att man omsätter en produkt med form- eln V, (- || (v) vari Ra har den ovan angivna betydelsen, och Rp betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen, med en produkt med form- eln VI R' P\_ N-CH // nu 5) ~ V1 zum ( l vari en av R' betecknar en väteatom och den andra och R"p en skyddsgrupp för aminogruppen, eller betecknar R'p och R"p tillsammans en tvåvärd skyddsgrupp, och B betecknar en hydroxyl- eller halogengrupp, för att erhålla en produkt med formeln VII 10 15 20 25 30 35 849 (VII) vari Ra, Rp, R'p och R"p vilken produkt VII man utsätter för följande reaktioner: har den ovan angivna betydelsen, a) spaltning genom hydrolys, hydrogenolys eller inverkan av tiourinämne på gruppen Rp; b) eventuell sulfonering av aminen i 1-ställning; c) spaltning genom hydrolys, hydrogenolys eller inverkan av och R" ° tiourinämne av grupperna R'p P, d) eventuell spaltning av molekylen för att erhålla en optiskt aktiv produkt.The new intermediates according to the invention of formula II can be prepared by reacting a product of formula V, (- || (v) wherein Ra has the meaning given above, and Rp denotes a protecting group for the amino group, with a product of formula VI R' P\_ N-CH // nu 5) ~ V1 zum ( l wherein one of R' denotes a hydrogen atom and the other and R"p a protecting group for the amino group, or R'p and R"p together denote a divalent protecting group, and B denotes a hydroxyl or halogen group, to obtain a product of formula VII 10 15 20 25 30 35 849 (VII) wherein Ra, Rp, R'p and R"p which product VII is subjected to the following reactions: a) cleavage by hydrolysis, hydrogenolysis or the action of thiourea on the group Rp; b) optional sulfonation of the amine in the 1-position; c) cleavage by hydrolysis, hydrogenolysis or action of and R" ° thiourea of the groups R'p P, d) optional cleavage of the molecule to obtain an optically active product.

Skyddsgruppen Rp kan väljas från den tidigare nämnda listan av substituenter för aminerna.The protecting group Rp may be selected from the aforementioned list of substituents for the amines.

Av skäl, som förklaras nedan, föredrar man emellertid att använda bensylgruppen eller 2,4-dimetoxi-bensylgruppen eller en ekvivalent.However, for reasons explained below, it is preferred to use the benzyl group or the 2,4-dimethoxybenzyl group or an equivalent.

Dessutom kan skyddsgruppen Rp innehålla en asymmetrisk kolatom, och uppfinningen har sålunda i synnerhet till syfte ett förfarande såsom definierats ovan, kännetecknat av att man först omsätter en produkt med formeln (V), vari Rp betecknar en skyddsgrupp för den iminogrupp, som bär en asymmetrisk grupp, och isolerar en produkt med formeln (VII) i optiskt aktiv form. 10 15 20 25 30 35 500 849 6 Dessa optiskt aktiva produkter med formeln (VII) leder till optiskt aktiva produkter med formeln (I) enligt det tidigare beskrivna förfarandet.In addition, the protecting group Rp may contain an asymmetric carbon atom, and the invention thus particularly relates to a process as defined above, characterised in that a product of formula (V) is first reacted, in which Rp represents a protecting group for the imino group carrying an asymmetric group, and a product of formula (VII) is isolated in optically active form. These optically active products of formula (VII) lead to optically active products of formula (I) according to the process described above.

Som skyddsgrupp kan man i synnerhet nämna 1-fenyl-etyl- gruppen.As a protecting group, the 1-phenylethyl group may be mentioned in particular.

Ett exempel på framställning av en optiskt aktiv produkt med formeln (VII) återges nedan i den experi- mentella delen.An example of the preparation of an optically active product of formula (VII) is given below in the experimental section.

Grupperna R'p och R"p kan väljas från samma lista av skyddsgrupper, som nämnts ovan. Man föredrar att använda ftaloylgruppen.The groups R'p and R"p can be selected from the same list of protecting groups as mentioned above. It is preferred to use the phthaloyl group.

Gruppen B kan beteckna en halogenatom. Man föredrar syrakloriden.The group B may represent a halogen atom. The acid chloride is preferred.

När B betecknar en halogenatom utföres omsättningen av produkten V med produkten VI i närvaro av en bas såsom trietylamin eller en metall såsom zink.When B represents a halogen atom, the reaction of product V with product VI is carried out in the presence of a base such as triethylamine or a metal such as zinc.

När B betecknar en hydroxylgrupp arbetar man i när- varo av ett dehydratiseringsmedel såsom en anhydrid, företrädesvis trifluoroättiksyraanhydrid.When B represents a hydroxyl group, the reaction is carried out in the presence of a dehydrating agent such as an anhydride, preferably trifluoroacetic anhydride.

Omsättningen av produkterna med formeln V med produkt- erna med formeln VI ger företrädesvis cisprodukterna.The reaction of the products of formula V with the products of formula VI preferably gives the cis products.

Man erhåller trans-produkterna genom isomerisering i basisk miljö.The trans products are obtained by isomerization in a basic environment.

Den primära reaktionen för att ta bort skyddsgrupper har till syfte, när man vill utföra sulfoneringen av de resulterande produkterna, att selektivt ta bort gruppen Rp. 10 15 20 25 30 7 500 849 Man använder sålunda företrädesvis såsom angivits ovan, en bensyl- eller dimetoxi-bensylgrupp som man avblockerar företrädesvis med hjälp av ett oxidations- medel såsom kaliumperoxodisulfat.The primary reaction for removing protecting groups has the purpose, when it is desired to carry out the sulfonation of the resulting products, of selectively removing the group Rp. 10 15 20 25 30 7 500 849 Thus, as indicated above, a benzyl or dimethoxybenzyl group is preferably used, which is deblocked preferably with the aid of an oxidizing agent such as potassium peroxodisulfate.

Man arbetar företrädesvis i ett lösningsmedel såsom blandningen av vatten-ättiksyra eller acetonitril.One preferably works in a solvent such as the mixture of water-acetic acid or acetonitrile.

Den eventuella sulfoneringen av de produkter, vars sekundära amin i 1-ställningen är fri, utföres såsom angivits ovan.The possible sulfonation of the products whose secondary amine in the 1-position is free is carried out as indicated above.

Den eventuella andra operationen för att ta bort skydds- grupper har till syfte att frige aminen i 3-ställning- en genom eliminering av grupperna R'p och R"p. När, såsom angivits ovan, man arbetar med en ftalimidogrupp, utföres elimineringen såsom angivits ovan med hydrazin, företrädesvis ett hydrazinhydrat i ett lösningsmedel såsom dimetylformamid.The optional second operation to remove protecting groups has the purpose of releasing the amine in the 3-position by eliminating the groups R'p and R"p. When, as indicated above, one works with a phthalimido group, the elimination is carried out as indicated above with hydrazine, preferably a hydrazine hydrate in a solvent such as dimethylformamide.

Naturligtvis, i synnerhet i det fall, när man inte utför sulfoneringen av produkterna med formeln IV, och R"p elimineras samtidigt. k R R' an grupperna p, p Spaltningen utföres, såsom angivits ovan, på vanligt sätt.Of course, especially in the case where the sulfonation of the products of formula IV is not carried out, and R"p is eliminated at the same time. k R R' an the groups p, p The cleavage is carried out, as indicated above, in the usual manner.

Produkterna med formeln (V), som inte är kända, kan framställas genom omsättning av en aldehyd med formeln RaCHO eventuellt i form av hydrat Ra-CH(OH)2 på en skyddad amin med formeln RPNHZ. 10 15 20 25 30 500 849 8 Exempel 1; 4-fluorometyl-3-:2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- metoxiimino-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-sulfonsyra cis, syn, racemisk.The products of formula (V), which are not known, can be prepared by reacting an aldehyde of formula RaCHO optionally in the form of hydrate Ra-CH(OH)2 on a protected amine of formula RPNHZ. 10 15 20 25 30 500 849 8 Example 1; 4-fluoromethyl-3-:2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acid cis, syn, racemic.

Man blandar 0,915 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2- metoxiimino-ättiksyra, syn-isomer, 7 cm3 aceton och 0,319 g tosylklorid. Man rör om under 50 minuter vid 200 C, filtrerar och tillsätter en lösning innehållande 0,216 g 4-fluorometyl-3-amino-2-oxo-azetidinklorhydrat cis, 7 cm3 metylenklorid och 0,42 cm3 trietylamin.Mix 0.915 g of 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetic acid, syn isomer, 7 cm3 of acetone and 0.319 g of tosyl chloride. Stir for 50 minutes at 200 C, filter and add a solution containing 0.216 g of 4-fluoromethyl-3-amino-2-oxo-azetidine hydrochloride cis, 7 cm3 of methylene chloride and 0.42 cm3 of triethylamine.

Man rör under 45 minuter, indunstar till torrhet, tillsät- ter vatten, skakar om, centrifugerar, rör sedan ut med aceton och centrifugerar. Man renar produkten genom ut- rörning i etylacetat. Man erhåller 0,654 g av den önska- de produkten.The mixture is stirred for 45 minutes, evaporated to dryness, water is added, shaken, centrifuged, then stirred out with acetone and centrifuged. The product is purified by stirring out in ethyl acetate. 0.654 g of the desired product is obtained.

Analys: C29H26O3N5SF 543,62 beräknat: C % 64,07 H % 4,82 N % 12,88 S % 5,90 F % 3,49 funnet: 64,0 4,9 12,4 5,9 3,4 a) Framställning_§y_pyridiniumsulfonat.Analysis: C29H26O3N5SF 543.62 calculated: C% 64.07 H% 4.82 N% 12.88 S% 5.90 F% 3.49 found: 64.0 4.9 12.4 5.9 3.4 a) Preparation_§y_pyridiniumsulfonate.

Man rör vid 200 C under 88 timmar en blandning av 0,564 g 10 l5 20 25 30 35 9 500 849 av den produkt, som erhölls i steg A, 0,4l0 g pyridin- sulfat och 4,1 cm3 dimetylformamid. Man häller i 200 cm3 eter, centrifugerar produkten, tillsätter metanol, rör om, centrifugerar och torkar de erhållna kristallerna. Man erhåller 0,473 g av den önskade produkten. b) Detritylering Man suspenderar 0,470 g av den ovan erhållna produkten, i 1,87 cm3 myrsyra, innehållande 33 % vatten, varefter man värmer vid 55 - 6OO C under 5 minuter sedan vid 700 C un- der l3 minuter, tillsätter l,2 cm3 nytt vid 700 C under l5 minuter. Man kyler till 200 C, filtrerar, tillsätter etanol till filtratet och koncentre- myrsyra och värmer på rar sedan till torrhet. Man försätter återstoden med vat- ten och etanol och koncentrerar sedan på nytt till torrhet.A mixture of 0.564 g of the product obtained in step A, 0.410 g of pyridine sulfate and 4.1 cm3 of dimethylformamide is stirred at 200 C for 88 hours. The product is poured into 200 cm3 of ether, the product is centrifuged, methanol is added, stirred, centrifuged and the crystals obtained are dried. 0.473 g of the desired product is obtained. b) Detritylation 0.470 g of the product obtained above is suspended in 1.87 cm3 of formic acid containing 33% water, after which it is heated at 55 - 6OO C for 5 minutes then at 700 C for l3 minutes, 1.2 cm3 is added again at 700 C for l5 minutes. The mixture is cooled to 200 C, filtered, ethanol is added to the filtrate and concentrated to dryness. The residue is added with water and ethanol and then concentrated again to dryness.

Man löser upp återstoden i vatten, försatt med l,6 cm3 10-procentig natriumbikarbonat. Man filtrerar, tillsätter 2N saltsyra till pH 2, indunstar vattnet, rör ut återsto- den till en deg i vatten, filtrerar, tvättar med vatten, sedan med eter, torkar och erhåller 0,140 g av den önska- de produkten. Smp. (sönderfall) Q=240O C.The residue is dissolved in water, 1.6 cm3 of 10% sodium bicarbonate is added. Filter, 2N hydrochloric acid is added to pH 2, the water is evaporated, the residue is stirred into a paste in water, filtered, washed with water, then with ether, dried and 0.140 g of the desired product is obtained. M.p. (decomposition) Q=240O C.

Analys: Cl0Hl2O6N5S2 F = 381,36 beräknat: C % 31,50 H % 3,17 N % 18,36 S % l6,8l F% 4,98 funnet: 31,6 3,2 l8,5 l6,5 5,l Framställning av 4-fluorometyl-3-amino-2-oxo-azetidin- klorhydrat cis 1) N-metyl-N-metoxi-fluoroacetamid.Analysis: Cl0Hl2O6N5S2 F = 381.36 calculated: C % 31.50 H % 3.17 N % 18.36 S % l6.8l F% 4.98 found: 31.6 3.2 l8.5 l6.5 5.1 Preparation of 4-fluoromethyl-3-amino-2-oxo-azetidine- chlorhydrate cis 1) N-methyl-N-methoxy-fluoroacetamide.

Man blandar 27,2 g fluoroacetylklorid i l2O cm3 metylen- klorid, kyler till +50 C under inert gas och satsar lång- samt SO cm3 metoximetylamin under det att temperaturen hål- les under 200 C, varefter man rör om under 2 timmar vid 200 C. Man filtrerar, driver av lösningsmedlet under sänkt 10 l5 20 25 30 35 500 849 10 tryck, återdestillerar återstoden under sänkt tryck och erhåller 30,9 g av den önskade produkten.27.2 g of fluoroacetyl chloride are mixed in 120 cm3 of methylene chloride, cooled to +50 C under inert gas and 50 cm3 of methoxymethylamine are slowly added while maintaining the temperature below 200 C, after which stirring is carried out for 2 hours at 200 C. The mixture is filtered, the solvent is removed under reduced pressure, the residue is redistilled under reduced pressure and 30.9 g of the desired product is obtained.

Kokpunkt23 = 930 C. 2) Fluoroacetaldehydhydrat.Boiling point23 = 930 C. 2) Fluoroacetaldehyde hydrate.

Man löser 7,8 g av den produkt, som erhölls i det föregåen- de steget, i 133 cm3 tetrahydrofuran, kyler till 0, +20 C och satsar långsamt 74 cm3 av en lM lösning av diisobutyl- aluminiumhydrid i hexan. Man låter temperaturen sakta åter- gå till rumstemperatur, häller i en blandning av 28 cm3 koncentrerad saltsyra och 56 cm3 vatten under kylning, rör om och destillerar sedan under atmosfärstryck. Man erhål- ler 38 cm3 av den önskade produkten, spädd i vatten (kok- punkt= 75 till loo,5° c). 3) 4-fluorometyl-3-ftalimido-2-oxo-l-(l-fenyl-etyl)- azetidin, cis.7.8 g of the product obtained in the previous step are dissolved in 133 cm3 of tetrahydrofuran, cooled to 0. +20 C and 74 cm3 of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane are slowly added. The temperature is allowed to return slowly to room temperature, a mixture of 28 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 56 cm3 of water is poured in while cooling, stirred and then distilled under atmospheric pressure. 38 cm3 of the desired product is obtained, diluted in water (boiling point = 75 to 100.5° C). 3) 4-fluoromethyl-3-phthalimido-2-oxo-1-(1-phenylethyl)-azetidine, cis.

Man späder 69 cm3 lösning, såsom den erhölls i det före- gående steget i lOO cm3 vatten. Man kyler i isbad under l5 Ü 3 minuter och tillsätter sedan 8,8 cm DL <3- -fenyl-etylamin , rör om under l0 minuter, filtrerar, tvättar med vatten och sätter l30 cm3 metylenklorid till filtratet. Man återlopps- kokar till fullständig upplösning, kyler, dekanterar, tor- kar den organiska fasen, kyler den sedan under inert gas till -5o° c. man tillsätter sakta 15,4 g ftallmlaoacetyl- klorid i 60 cm3 metylenklorid och 10,4 cm3 trietylamin i metylenkloriden. Man låter temperaturen återgå till 200 C och rör om under l timme. Man tillsätter 25 cm3 lO-procen- tig natriumbikarbonat och 60 cm3 vatten, rör om, dekan- terar, extraherar med metylenklorid, torkar de organiska förenade faserna, koncentrerar dem till torrhet, kromato- graferar återstoden på kiseldioxid under eluering med metylenklorid innehållande 10 % etyleter och erhåller 13,7 g av den önskade produkten. l0 15 20 25 30 35 11 500 849 5ggly§= C20Hl7o3N2 F = 352,37 beräknat: C % 68,17 H % 4,86 N % 7,95 F % 5,39 funnet: 68,2 4,9 7,8 5,6 4) 4-fluorometyl-3-ftalimido-2-oxo-azetidin, cis, race- misk.69 cm3 of the solution obtained in the previous step are diluted in 100 cm3 of water. Cool in an ice bath for 15 Ü 3 minutes and then add 8.8 cm3 of DL <3- -phenylethylamine, stir for 10 minutes, filter, wash with water and add 130 cm3 of methylene chloride to the filtrate. Reflux until complete dissolution, cool, decant, dry the organic phase, then cool it under inert gas to -50° C. 15.4 g of phthalyllaoacetyl chloride in 60 cm3 of methylene chloride and 10.4 cm3 of triethylamine in the methylene chloride are slowly added. The temperature is allowed to return to 200 C and stir for 1 hour. 25 cm3 of 10% sodium bicarbonate and 60 cm3 of water are added, stirred, decanted, extracted with methylene chloride, the combined organic phases are dried, concentrated to dryness, the residue is chromatographed on silica eluting with methylene chloride containing 10% ethyl ether, and 13.7 g of the desired product is obtained. l0 15 20 25 30 35 11 500 849 5ggly§= C20Hl7o3N2 F = 352.37 calculated: C % 68.17 H % 4.86 N % 7.95 F % 5.39 found: 68.2 4.9 7.8 5.6 4) 4-fluoromethyl-3-phthalimido-2-oxo-azetidine, cis, racemic.

Man löser de 13,7 g av den produkt, som erhölls i det fö- regående steget, i 200 cm3 acetonitril och tillsätter 3 130 cm ter en lösning av 22,2 g ammoniumpersulfat i 52 cm3 vat- vatten. Man återloppskokar, satsar under 15 minu- ten och återloppskokar under l timme och 25 minuter. Man kyler, mättar med natriumklorid, dekanterar, tvättar med en mättad vattenlösning av natriumklorid, âterextraherar med etylacetat, torkar de förenade organiska faserna och indunstar lösningsmedlet. Man kromatograferar återstoden på kiseldioxid under eluering med blandningen metylen- klorid-etylacetat (75-25), tvättar de erhållna kristaller- na med etyleter och erhåller 3,756 g av den önskade pro- dukten.The 13.7 g of the product obtained in the previous step are dissolved in 200 cm3 of acetonitrile and 3,130 cm3 of a solution of 22.2 g of ammonium persulfate in 52 cm3 of water are added. The mixture is refluxed, charged for 15 minutes and refluxed for 1 hour and 25 minutes. The mixture is cooled, saturated with sodium chloride, decanted, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, re-extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are dried and the solvent is evaporated. The residue is chromatographed on silica, eluting with a methylene chloride-ethyl acetate mixture (75-25), the crystals obtained are washed with ethyl ether and 3.756 g of the desired product are obtained.

IR-spektrum (CHCl3) Absorpcioncr vid 3430 cm'l (-NH) och 1790, 1770 och 1725 cm'l (c===o p-iakcam och fcaiimiao). 5) 4-fluorometyl-3-amino-2-oxo-azetidin-klorhydrat, cis.IR spectrum (CHCl3) Absorption at 3430 cm'l (-NH) and 1790, 1770 and 1725 cm'l (c===o p-laccam and fenamimiao). 5) 4-fluoromethyl-3-amino-2-oxo-azetidine hydrochloride, cis.

Man suspenderar l,24 g av den produkt, som erhölls i det föregående steget, i l,2 cm3 dioxan, tillsätter därefter 3 3 l4 cm dioxan. Man håller under 45 minuter vid rumstemperatur, lN saltsyra och håller under av en lösning av l cm3 hydrazinhydrat i 50 cm n 3 varefter man tillsatter 5 cm omrörning 15 timmar. Man koncentrerar till torrhet, till- sätter vatten och 2,3 cm3 lN saltsyra, rör om och filtre- rar. Man tillsätter etanol till filtratet och koncentre- 10 15 20 25 30 35 500 849 12 rar till torrhet. Man tillsätter metanol till återstoden, sedan etanol och koncentrerar på nytt till torrhet. Man omkristalliserar kristallerna i metanol.1.24 g of the product obtained in the previous step is suspended in 1.2 cm3 of dioxane, then 3 3 14 cm3 of dioxane are added. The mixture is kept at room temperature for 45 minutes, 1N hydrochloric acid is added and a solution of 1 cm3 of hydrazine hydrate in 50 cm3 is kept under stirring for 15 hours. It is concentrated to dryness, water and 2.3 cm3 of 1N hydrochloric acid are added, stirred and filtered. Ethanol is added to the filtrate and concentrated to dryness. Methanol is added to the residue, then ethanol and concentrated again to dryness. The crystals are recrystallized in methanol.

Man erhåller 0,391 g av den önskade produkten. Smp. (sön- derfaii) z 22ø° c.0.391 g of the desired product is obtained. M.p. (decomposition) z 22ø° c.

Exempel 2: 4-f1uorometyl-3-f2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- (l-karboxi-l-metyl-etoxi)-imino-acetamido]-2-oxo-azetidin- 1-sulfonsyra cis, syn, racemisk.Example 2: 4-Fluoromethyl-3-f2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-methyl-ethoxy)-imino-acetamido]-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acid cis, syn, racemic.

Man blandar 0,686 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(l- t.-butoxikarbony1-l-metyl-etoxi)-imino-ättiksyra, syn- isomer, 5 cm3 aceton och 0,17 cm3 trietylamin och tillsät- ter sedan 0,229 g tosylklorid, rör om under 50 minuter, filtrerar och försätter filtratet under omrörning med en lösning av 0,155 g 4-fluoromety1-3-amino-2-oxo-azetidin- klorhydrat etylamin. Man rör om under 55 minuter vid 200 C, avdriver cis, i 5 cm3 metylenklorid och 0,3 cm3 tri- lösningsmedlen, tillsätter metylenklorid och vatten, till- sätter 2 cm3 10-procentig natriumbikarbonat, rör om, de- kanterar, extraherar med metylenklorid, torkar de förena- de organiska faserna och koncentrerar till torrhet. Man kromatograferar återstoden på kiseldioxid under eluering med etyleter och erhåller 0,613 g av den önskade produkten.0.686 g of 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxy)-iminoacetic acid, syn- isomer, 5 cm3 of acetone and 0.17 cm3 of triethylamine are mixed and then 0.229 g of tosyl chloride is added, stirred for 50 minutes, filtered and the filtrate is added with stirring with a solution of 0.155 g of 4-fluoromethyl-3-amino-2-oxo-azetidine hydrochloride ethylamine. The mixture is stirred for 55 minutes at 200 C, the cis-solvents are evaporated in 5 cm3 of methylene chloride and 0.3 cm3 of tri-solvents, methylene chloride and water are added, 2 cm3 of 10% sodium bicarbonate are added, the mixture is stirred, decanted, extracted with methylene chloride, the combined organic phases are dried and concentrated to dryness. The residue is chromatographed on silica eluting with ethyl ether to give 0.613 g of the desired product.

Den som utgångsprodukt använda tiazolföreningen är beskri- ven i den franska patentansökningen 2 421 906. 10 15 20 25 30 35 13 a) Framställning av pyridiniumsulfat.The thiazole compound used as starting product is described in French patent application 2,421,906. 10 15 20 25 30 35 13 a) Preparation of pyridinium sulfate.

Man löser den produkt, som erhölls i steg A, och 0,36 g pyridinsulfan i 3,6 cm3 dimetylformamid.The product obtained in step A and 0.36 g of pyridinesulfane are dissolved in 3.6 cm3 of dimethylformamide.

Man rör om vid 200 C under 62 timmar, häller i vatten, rör om, centrifugerar och torkar den erhållna fällningen. Man erhåller 0,518 g av den önskade produkten. b) Detritylering: Man löser den produkt, som erhölls i det föregående steget, i 2,9 cm3 trifluoroättiksyra och håller vid 200 C under 15 minuter.The mixture is stirred at 200 C for 62 hours, poured into water, stirred, centrifuged and dried. 0.518 g of the desired product is obtained. b) Detritylation: The product obtained in the previous step is dissolved in 2.9 cm3 of trifluoroacetic acid and kept at 200 C for 15 minutes.

Man tillsätter 29 cm3 isopropyleter, filtrerar och rör ut produkten i etylacetat under 15 minuter. Man filtrerar, torkar, löser upp produkten i något vatten, innehållande l cm3 l0-procentig natriumbikarbonat, filtrerar, tillsät- ter 2N saltsyra till filtratet till pH 2, filtrerar, in- dunstar vattnet i omgångar, kyler, centrifugerar kristal- lerna, tvättar dem med eter och erhåller 0,094 g av den ~önskade produkten. Smp. (sönderfall) 2 2300 C.29 cm3 of isopropyl ether are added, filtered and the product is stirred in ethyl acetate for 15 minutes. The product is filtered, dried, dissolved in some water containing 1 cm3 of 10% sodium bicarbonate, filtered, 2N hydrochloric acid is added to the filtrate to pH 2, filtered, the water is evaporated in batches, cooled, the crystals are centrifuged, washed with ether and 0.094 g of the desired product is obtained. M.p. (decomposition) 2 2300 C.

NMR-spektrum (DMSO - 90 MHz) Toppar vid 1,5 ppm (CH3), 3,78 till 4,94 ppm (H4 och CHZF) 5,22 - 5,27 - 5,32 och 5,37 ppm (H4), 6,88 ppm (H5 tiazol syn), 9,21 och 9,31 ppm (NHCO).NMR spectrum (DMSO - 90 MHz) Peaks at 1.5 ppm (CH3), 3.78 to 4.94 ppm (H4 and CH2F) 5.22 - 5.27 - 5.32 and 5.37 ppm (H4), 6.88 ppm (H5 thiazole syn), 9.21 and 9.31 ppm (NHCO).

Exempel 3: 4-fluorometyl-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- difluorometoxiimino-acetamidol-2-oxo-azetidin-l-sulfon- syra, cis, syn, racemisk. 849 10 15 20 25 30 35 sun 849 ut Man blandar 0,914 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-di- fluorometoxiimino-ättiksyra, syn-isomer, 7 cm aceton och 0,25 cm3 trietylamin och tillsätter sedan 0,339 g tosyl- klorid och rör om under 50 minuter. Man tillsätter därefter en lösning av 0,23 g 4-fluorometyl-3-amino-2-oxo-azetidin- klorhydrat cis i 7 cm3 metylenklorid och 0,45 cm3 trietyl- amin. Man rör om under l timme och 30 minuter, indunstar lösningsmedlen, tillsätter metylenklorid och vatten sedan 3 cm3 lO-procentig natriumbikarbonat, rör om, dekanterar, extraherar vattenfasen med metylenklorid, torkar de före- nade organiska faserna, indunstar lösningsmedlet, åter- upptar återstoden i etanol, kyler, centrifugerar kristal- lerna, tvättar dem med etanol sedan med etyleter och tor- kar dem. Man erhåller 0,537 g av den önskade produkten.Example 3: 4-fluoromethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- difluoromethoxyimino-acetamidol-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acid, cis, syn, racemic. 849 10 15 20 25 30 35 sun 849 ut 0.914 g of 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-difluoromethoxyimino-acetic acid, syn isomer, 7 cm acetone and 0.25 cm3 triethylamine are mixed and then 0.339 g tosyl chloride is added and stirred for 50 minutes. A solution of 0.23 g of 4-fluoromethyl-3-amino-2-oxo-azetidine hydrochloride cis in 7 cm3 methylene chloride and 0.45 cm3 triethylamine is then added. The mixture is stirred for 1 hour and 30 minutes, the solvents are evaporated, methylene chloride and water are added, then 3 cm3 of 10% sodium bicarbonate are added, stirred, decanted, the aqueous phase is extracted with methylene chloride, the combined organic phases are dried, the solvent is evaporated, the residue is taken up in ethanol, cooled, the crystals are centrifuged, washed with ethanol then with ethyl ether and dried. 0.537 g of the desired product is obtained.

Si§f_sXn¿ šaåeßiâki a) Framställning av pyridiniumsulfonat.Si§f_sXn¿ šaåeßiâki a) Preparation of pyridinium sulfonate.

Man löser den produkt, som erhölls i steg A, och 0,37 g pyridinsulfan i 3,7 cm3 dimetylformamid. Man rör under 72 timmar vid 200 C, häller i l50 cm3 eter, filtrerar, tvät- tar med eter och löser produkten i etanol. Man rör om, filtrerar de bildade kristallerna, tvättar med etyleter och torkar dem. Man erhåller 0,506 g av den önskade pro- dukten. b) Detritylering: Man blandar 0,76 g av den produkt, som erhölls ovan, med 4 cm3 myrsyra innehållande 33 % vatten. Man värmer vid 600 C under 15 minuter, späder med vatten, filtrerar, till- sätter etanol till filtratet, bringar till torrhet, åter- upptar med en blandning av vatten och etanol, bringar till torrhet på nytt, återupptar med vatten och tillsätter 2 cm3 10- rocentict natriumbikarbonat, filtrerar en olös- P , 10 15 20 25 30 35 16 500 8¿9 lig substans, tillsätter 2N saltsyra till filtratet till pH 2, koncentrerar och låter kristallisera. Man filtrerar kristallerna, tvättar dem med vatten och sedan med etyl- eter och torkar. Man erhåller 0,312 g av den önskade pro- dukten. ëflëíïï* C10H10°6Nss2F3 beräknat; c% 26,78 H6 2,41 N% 16,78 sæ 13,66 P3 15,36 funnet: 28,9 2,5 16,6 13,4 15,3 NMR-spektrum (DMSO) 90 MHz Toppar vid 4,39 och 4,94 ppm (-CH2-F) Toppar vid 5,21 - 5,26 - 5,3 och 5,35 ppm (H3 cis) Toppar vid 6,38 - 7,15 och 7,93 ppå (-CHF2) Toppar vid 7,01 ppm (H5 tiazol) Toppar vid 9,66 och 9,76 ppm (-CONH) IR-spektrum (CHC13) Absorptioner vid 1770 cm_l (C=O laktam), 1675 cm_l (amid), 1640 cm-1 (amid II), 1585 cm-1 (konjugerat system), 1530 cm'l (tiazoi), 1280 - 1270 cm'l (-s03H) och _ I 1052 cm 1 (-c=N-o-).The product obtained in step A and 0.37 g of pyridinesulfane are dissolved in 3.7 cm3 of dimethylformamide. The mixture is stirred for 72 hours at 200 C, poured into 150 cm3 of ether, filtered, washed with ether and the product is dissolved in ethanol. The crystals formed are stirred, filtered, washed with ethyl ether and dried. 0.506 g of the desired product is obtained. b) Detritylation: 0.76 g of the product obtained above is mixed with 4 cm3 of formic acid containing 33% water. Heat at 600 C for 15 minutes, dilute with water, filter, add ethanol to the filtrate, bring to dryness, take up again with a mixture of water and ethanol, bring to dryness again, take up again with water and add 2 cm3 of 10% sodium bicarbonate, filter an insoluble substance, add 2N hydrochloric acid to the filtrate to pH 2, concentrate and allow to crystallize. The crystals are filtered, washed with water and then with ethyl ether and dried. 0.312 g of the desired product is obtained. ëflëíïï* C10H10°6Nss2F3 calculated; c% 26.78 H6 2.41 N% 16.78 sæ 13.66 P3 15.36 found: 28.9 2.5 16.6 13.4 15.3 NMR spectrum (DMSO) 90 MHz Peaks at 4.39 and 4.94 ppm (-CH2-F) Peaks at 5.21 - 5.26 - 5.3 and 5.35 ppm (H3 cis) Peaks at 6.38 - 7.15 and 7.93 ppm (-CHF2) Peaks at 7.01 ppm (H5 thiazole) Peaks at 9.66 and 9.76 ppm (-CONH) IR spectrum (CHC13) Absorptions at 1770 cm_l (C=O lactam), 1675 cm_l (amide), 1640 cm-1 (amide II), 1585 cm-1 (conjugated system), 1530 cm-1 (thiazolium), 1280-1270 cm-1 (-s03H) and _ I 1052 cm-1 (-c=N-o-).

Exempel 4: 4-fluoromety1-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- hydroxiimino-acetamido}-2-oxo-azetidin-1-sulfonsyra cis, syn, racemisk.Example 4: 4-fluoromethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyimino-acetamido}-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acid cis, syn, racemic.

Steg A: 4-f1uoromety1-3-C2-(2-tritylaming-á-tiâzglvll-2-_ Efåtïl9Xši¶iE°Z¿EeEaEïÉ°l'Ä"9X9'â2Étldln_°lS¿ §YEf ragemisk.Step A: 4-f1uoromety1-3-C2-(2-tritylaming-á-tiâzglvll-2-_ Efåtïl9Xši¶iE°Z¿EeEaEïÉ°l'Ä"9X9'â2Étldln_°lS¿ §YEf ragemic.

Man blandar 0,806 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityl- oxi-imino-ättiksyra, syn-isomer, 5 cm aceton och 0,17 cm3 trietylamin och tillsätter sedan 0,228 g tosylklorid.0.806 g of 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyiminoacetic acid, syn isomer, 5 cm3 of acetone and 0.17 cm3 of triethylamine are mixed and then 0.228 g of tosyl chloride is added.

Man rör om under 1 timme, tillsätter därefter 0,155 g 4-f1uoromety1-3-amino-2-oxo-azetidin-klorhydrat i 5 cm3 metylenklorid och 0,31 cm3 trietylamin. Man rör om under 10 15 20 25 30 35 BÜÛ 849 m 20 minuter, tillsätter metylenklorid, rör om på nytt under l timme och 30 minuter, bringar till torrhet, tillsätter metylenklorid och vatten, rör om, dekanterar, torkar den organiska fasen, indunstar lösningsmedlet och kromato- graferar återstoden på kiseldioxid under eluering med etyleter. Man erhåller 0,598 g av den önskade produkten. ragemiåk. a) Framställning av pyridiniumsulfonat.The mixture is stirred for 1 hour, then 0.155 g of 4-fluoromethyl-3-amino-2-oxo-azetidine hydrochloride in 5 cm3 of methylene chloride and 0.31 cm3 of triethylamine are added. The mixture is stirred for 20 minutes, methylene chloride is added, stirred again for 1 hour and 30 minutes, brought to dryness, methylene chloride and water are added, stirred, decanted, the organic phase is dried, the solvent is evaporated and the residue is chromatographed on silica eluting with ethyl ether. 0.598 g of the desired product is obtained. a) Preparation of pyridinium sulfonate.

Man arbetar såsom angivits i steg B i exempel 4, utgående ifrån den produkt, som erhölls i steg A ovan och erhåller den önskade produkten. b) Detritylering Man arbetar såsom angivits i steg B i exempel 4 utgående ifrån den ovan erhållna produkten och erhåller den önska- de produkten.The procedure is carried out as described in step B of example 4, starting from the product obtained in step A above, and the desired product is obtained. b) Detritylation The procedure is carried out as described in step B of example 4, starting from the product obtained above, and the desired product is obtained.

Exempel 5 (3S,4S)Z 4-fluoromety1-3-[2-(2-amino+4-tiazolylg-2-metg¿i- imino-acetamido]-2-oxo-acetidin-1-sulfonsyra §tgg_¿: 4-fluorometyl-3-ftalimído-2-oxo-l-(1-fenylety1)- -acetidin.Example 5 (3S,4S)Z 4-fluoromethyl-3-[2-(2-amino+4-thiazolyl-2-methyl-imino-acetamido]-2-oxo-acetidine-1-sulfonic acid §tgg_¿: 4-fluoromethyl-3-phthalimido-2-oxo-1-(1-phenylethyl)- -acetidine.

Han rör under 10 minuter 96,6 cm3 av en vattenlösning av f1uoroaceta1aenyanyafat 0,797 M/1, iøo cm3 vattenlösning av iskyld natriumklorid och 9,8 cm3 R(+) kloroform, torkar av en mättad fenyletylamin. Man extraherar med 192 cm3 och kyler till -70°C under inert atmosfär. Man satsar sam- tidigt under 15 minuter under det att temperaturen hâlles vid -50"C¿2°C 16,8 g ftalimidoacetylklorid 1 77 cm3 kloro- form, sedan 7,8 q trietylamin i 77 cm kloroform. Man vär- mer åter till rumstemperatur och låter vila under 1 timme. 10 15 20 25 30 35 17 500 849 Han tillsätter 46 cm3 av en 10-procentig vattenlösning av natriumbikarbonat, sedan 77 cm3 vatten. Man rör kraftigt, dekanterar, âterextraherar med metylenklorid, tvättar den organiska fasen med vatten, torkar och koncentrerar till torrhet under sänkt tryck. Aterstoden kromatograferas på kiseldioxid under eluering med en blandning av bensen-aceton (95:5). Han utvinner 10,3 g av 35,48-isomeren och 2,5 g av 3R.4R-isomeren.He stirs for 10 minutes 96.6 cm3 of an aqueous solution of fluoroacetalenyl alcohol 0.797 M/1, 10 cm3 of an aqueous solution of ice-cold sodium chloride and 9.8 cm3 of R(+) chloroform, dries off a saturated phenylethylamine. He extracts with 192 cm3 and cools to -70°C under an inert atmosphere. At the same time, over 15 minutes, while the temperature is maintained at -50°C-2°C, 16.8 g of phthalimidoacetyl chloride in 77 cm3 of chloroform, then 7.8 g of triethylamine in 77 cm3 of chloroform are added. The mixture is heated again to room temperature and left to stand for 1 hour. 10 15 20 25 30 35 17 500 849 He adds 46 cm3 of a 10% aqueous solution of sodium bicarbonate, then 77 cm3 of water. He stirs vigorously, decants, re-extracts with methylene chloride, washes the organic phase with water, dries and concentrates to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica, eluting with a mixture of benzene-acetone (95:5). He recovers 10.3 g of the 35,48-isomer and 2.5 g of The 3R,4R isomer.

Holekylviktsanalysz 352,37 Beräknat C% 68,2 H% 4,86 N% 7,95 Ft 5,40 Funnet (isomer 35.48) 68,4 4,9 8,0 5,3 (isomer 3R.4R) 67,1 4,8 7,4 5,1 Iain: lsomer 38.48 = -29°C ¿ 1,5°c (C = 1 x cH3oH) isomer 3R,4R = +50°C ¿ 1,5°C (C = 1 x CHC13) §tgg_§: (3S,4S) 4-fluorometyl-3-ftalimido-2-oxo-1-acetidin.Holkeilgravimetric analysis 352.37 Calculated C% 68.2 H% 4.86 N% 7.95 Ft 5.40 Found (isomer 35.48) 68.4 4.9 8.0 5.3 (isomer 3R.4R) 67.1 4.8 7.4 5.1 Iain: lsomer 38.48 = -29°C ¿ 1.5°c (C = 1 x cH3oH) isomer 3R,4R = +50°C ¿ 1.5°C (C = 1 x CHCl3) §tgg_§: (3S,4S) 4-fluoromethyl-3-phthalimido-2-oxo-1-acetidine.

Man kokar 9,8 g av den tidigare erhållna (3S,4S)-isomeren i 150 cm3 acetonitril och 96,5 cm3 under 15 minuter tillsätter 15.9 g ammoniumperoxidisulfat i 3 39 cm vatten och återloppskokar under 1 timme och 30 linuter. Efter kylning mättar man reaktionsblandningen med vatten. varefter man natriumklorid, dekanterar, tvättar med vatten mättat med natriumklorid och extraherar med etylacetat. Man tvättar den organiska fasen med 100 cm3 av en lösning innehållande 20 g natríumtiosulfat per 100 cm vatten mättat med natrium- klorid. Man torkar den organiska fasen och koncentrerar till torrhet under sänkt tryck, kromatograferar återstoden på kiseldioxid, eluerar med en blandning av metylenklorid-etyl- acetat (75-25) och erhåller efter kristallisation i eter 2,33 g av den önskade produkten. Smp.=l60°C-162°C. [qjn = +7°1l° (C = 1 X CH3OH) Steg C: Klorhydrat av (3S,4S) 4-fluorometyl-3-amino-2-oxo- -acetidin.9.8 g of the previously obtained (3S,4S)-isomer is boiled in 150 cm3 of acetonitrile and 96.5 cm3 for 15 minutes, 15.9 g of ammonium peroxydisulphate in 3 39 cm3 of water are added and refluxed for 1 hour and 30 minutes. After cooling, the reaction mixture is saturated with water. after which sodium chloride is added, decanted, washed with water saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with 100 cm3 of a solution containing 20 g of sodium thiosulphate per 100 cm3 of water saturated with sodium chloride. The organic phase is dried and concentrated to dryness under reduced pressure, the residue is chromatographed on silica, eluting with a mixture of methylene chloride-ethyl acetate (75-25) and 2.33 g of the desired product are obtained after crystallization in ether. M.p.=160°C-162°C. [qjn = +7°11° (C = 1 X CH 3 OH) Step C: Chlorohydrate of (3S,4S) 4-Fluoromethyl-3-amino-2-oxo--acetidine.

Han blandar 2,3 g av den produkt. som erhölls i steg B, och dioxan, tillsätter under 20 minuter 26 cm av en 3 hydrazinhydrat kompletterad 2,3 cms lösning framställd med 1 cm 10 15 20 25 30 som 849 18 3 . . med 50 cm dioxan. Efter 45 minuter vid rumstemperatur tillsätter man 9,3 cm3 1N saltsyra. Man rör 16 timmar vid rumstemperatur under inert atmosfär, koncentrerar till torr- het under sänkt tryck, återupptar med vattenfri etanol, bringar sedan till torrhet. löser upp återstoden i minimum av metanol, tillsätter etanol och koncentrerar på nytt till torrhet. Han löser återstoden i minimum av metanol under återlopp, iskyler, centrifugerar, tvättar med kall metanol, sedan med eter. Man erhåller i flera utbyten 1,10 g av den önskade produkten.He mixes 2.3 g of the product obtained in step B and dioxane, adds over 20 minutes 26 cm of a 3 hydrazine hydrate supplemented with 2.3 cm of a solution prepared with 1 cm 10 15 20 25 30 as 849 18 3 . . with 50 cm of dioxane. After 45 minutes at room temperature, 9.3 cm3 of 1N hydrochloric acid are added. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature under an inert atmosphere, concentrated to dryness under reduced pressure, taken up again with anhydrous ethanol, then brought to dryness. dissolves the residue in a minimum of methanol, adds ethanol and concentrates again to dryness. He dissolves the residue in a minimum of methanol under reflux, cools with ice, centrifuges, washes with cold methanol, then with ether. 1.10 g of the desired product is obtained in several yields.

Analys: C H ON ClF: 154,57 4 8 2 Beräknat C% 31,08 H% 5,22 Ni 18,12 Cl% 22,24 F% 12,29 Funnet 6 32,1 5,2 17,0 20,8 11,4 [a]D = -25°¿l° (C = 1% CH3OH) Steg D: (3S,4S) Z 4-fluorometyl-3-[2-(2-tritylamino-4-tiazol- -yl)-2-metoxiimino-acetamido1-2-oxo-8-acetidin Man rör under 40 minuter 2,85 g 2-tritylamino-triazol-4- -yl-2-metoxiiminoättiksyra, 0,92 cm3 trietylamin, 33 cm3 aceton och 1,23 g tosylklorid. Han tillsätter 0,95 g av den - 3 här ovan erhållna produkten i 33 cm metylenklorid och 1,85 cm3 trietylamin. Man koncentrerar till torrhet. åter- upptar med etylacetat, tvättar med vatten. sedan med en 10-procentig lösning av bikarbonat, torkar och koncentrerar till torrhet. Man kromatograferar återstoden på klseldioxid, eluerar med en blandning av metylenklorid-aceton (8-2), erhåller efter kristallisation i etylacetat 1.36 g av den önskade produkten. Smp.>220°C (sönderfall).Analysis: C H ON ClF: 154.57 4 8 2 Calculated C% 31.08 H% 5.22 Ni 18.12 Cl% 22.24 F% 12.29 Found 6 32.1 5.2 17.0 20.8 11.4 [a]D = -25°¿l° (C = 1% CH3OH) Step D: (3S,4S) Z 4-fluoromethyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazol- -yl)-2-methoxyimino-acetamido1-2-oxo-8-acetidine 2.85 g of 2-tritylamino-triazol-4- -yl-2-methoxyiminoacetic acid, 0.92 cm3 of triethylamine, 33 cm3 of acetone and 1.23 g of tosyl chloride are stirred for 40 minutes. He adds 0.95 g of the product obtained above in 33 cm3 of methylene chloride and 1.85 cm3 of triethylamine. The mixture is concentrated to dryness. The residue is taken up again with ethyl acetate, washed with water, then with a 10% solution of bicarbonate, dried and concentrated to dryness. The residue is chromatographed on silica, eluted with a mixture of methylene chloride-acetone (8-2), and after crystallization in ethyl acetate 1.36 g of the desired product is obtained. M.p.>220°C (decomposition).

Analys C29H26O3N5SF: 543.62 Beräknat CX 64,07 H% 4,82 Nä 12,9 5% 5,9 F% 3,49 Funnet 63.7 4,9 12,6 5,9 3,3 [QJD = -2°_+_o,s° (c = 1% om) 10 15 20 25 "9 590 S49 Steg E: (3S,4S) Z 4-fluorometyl-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- -metoxiimino-acetamido1-2-oxo-l-acetidin-l-sulfonsyra.Analysis C29H26O3N5SF: 543.62 Calcd CX 64.07 H% 4.82 Na 12.9 5% 5.9 F% 3.49 Found 63.7 4.9 12.6 5.9 3.3 [QJD = -2°_+_o,s° (c = 1% om) 10 15 20 25 "9 590 S49 Step E: (3S,4S) Z 4-fluoromethyl-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- -methoxyimino-acetamido1-2-oxo-1-acetidine-1-sulfonic acid.

Man rör under inert atmosfär under 90 minuter 660 mg av den produkt. som erhölls i steg D. 600 mg av komplexet S03, pyridin och 5 cm3 dimetylformamid. Han bringar till torr- het under sänkt tryck, tillsätter 600 mg av komplexet S03, pyridin. 3 cmj dimetylformamid och rör ytterligare 48 tinnar. Han häller reaktionsblandningen i 250 cm eter. dekanterar. eliminerar eterfasen och tillsätter aceton, filtrerar överskottet av komplexet. Han indunstar dimetyl- formamiden från filtratet och löser återstoden i metanol, kromatograferar under sänkt tryck på kiseldioxíd, eluerar med metanol och brlngar eluatet till torrhet. Tlll den erhållna återstoden sätter man 3 cm3 myrsyra. 33-procentig i vatten, bringar till 50°C under omrörning under 30 minuter och filt- rerar. Man tillsätter etanol till filtratet, indunstar till torrhet och upprepar detta förfarande flera gånger tills produkten kristalliserar. Man centrifugerar och erhåller 150 mg produkt, som man renar genom passage på harts HP20 Mitsubishi för att erhålla 55 mg av den önskade rena produk- ten. Snp.>220°C (sönderfall).660 mg of the product obtained in step D, 600 mg of the SO3, pyridine complex and 5 cm3 of dimethylformamide are stirred under an inert atmosphere for 90 minutes. He brings to dryness under reduced pressure, adds 600 mg of the SO3, pyridine complex, 3 cm3 of dimethylformamide and stirs for a further 48 minutes. He pours the reaction mixture into 250 cm3 of ether, decants, eliminates the ether phase and adds acetone, filters the excess of the complex. He evaporates the dimethylformamide from the filtrate and dissolves the residue in methanol, chromatographs under reduced pressure on silica, elutes with methanol and brings the eluate to dryness. To the residue obtained, 3 cm3 of formic acid, 33% in water, is added, brought to 50°C with stirring for 30 minutes and filtered. Ethanol is added to the filtrate, evaporated to dryness and this procedure is repeated several times until the product crystallizes. Centrifugation is performed to obtain 150 mg of product, which is purified by passage on HP20 Mitsubishi resin to obtain 55 mg of the desired pure product. M.p.>220°C (decomposition).

Analys C1oH1206N5S2F: 381.36 C% 31,5 Ht 3,17 Nt 18.35 Funnet 31,6 3.1 17,9 [a]D = -l4,5°+2° (c = 0,3% vatten) 5% 16.8 FX 4.98 16,0 4.8 BeräknatAnalysis C10H1206N5S2F: 381.36 C% 31.5 Ht 3.17 Nt 18.35 Found 31.6 3.1 17.9 [a]D = -14.5°+2° (c = 0.3% water) 5% 16.8 FX 4.98 16.0 4.8 Calculated

Claims (4)

10 15 20" 25 30 35 590 849 "x 20 Patentkrav10 15 20 "25 30 35 590 849" x 20 Patent claims 1. Föreningar. avsedda att användas som mellanprodukter för framställning av 3-amino-2-oxo-azetldin-1-sulfonsyror, k ä n n e t e c k n a d e med formeln (II) av att de utgöres av föreningarna (II) vari Ra betecknar -(CH2)n-X, n = 1-4 och X = F och A betecknar en väteatom eller en sulfogrupp.1. Associations. intended to be used as intermediates for the preparation of 3-amino-2-oxo-azetldine-1-sulfonic acids, characterized by the formula (II) in that they consist of the compounds (II) wherein Ra represents - (CH 2) n 1-4 and X = F and A represent a hydrogen atom or a sulfo group. 2. Sätt för framställning av förenlngar med formeln (II) (II) vari Ra betecknar -(CH2)n-X, n = 1-4 och X = F och A betecknar en väteatom eller en sulfogrupp. k ä n n e t e c k n a t formeln (V): av att man omsätter en förening med n vari Ra har den i krav 1 angivna betydelsen och RP be- tecknar en skyddsgrupp för amlnogruppen. formelnI(VI): med en förening med 10 15 20 25 30 35 21 580 849 2 (VI) vari en av R' betecknar en väteatom och den andra en skyddsgrupp för aminogruppen, eller betecknar R'P och R'P tillsammans en tvâvärd skyddsgrupp. och B betecknar en hydroxylgrupp eller en haiogengrupp. för framställning av en förening med formeln (VII) och R' P R'p \N Ra / \3 4 RI! P (v11) f? 1N \ 0 R P vari Ra. R . R' och R' har den ovan angivna betydel- sen, vilken förening med formeln (VII) man utsätter för föl- jande reaktioner: a) spaltning av gruppen RP genom hydrolys, hydrogenolys eller inverkan av tiourinämne; b) eventuell sulfonering av aminogruppen 1 l-ställning; c) spaltning av grupperna R' och R'P genom hydrolys, hydrogenolys eller inverkan av tiourinämne; d) eventuellt spaltning av molekylen för att erhålla en op- tiskt aktiv produkt.A process for the preparation of compounds of formula (II) (II) wherein Ra represents - (CH 2) n -X, n = 1-4 and X = F and A represents a hydrogen atom or a sulfo group. k ä n n e t e c k n a t formula (V): by reacting a compound with n wherein Ra has the meaning given in claim 1 and RP denotes a protecting group for the amino group. Formula I (VI): with a compound of (VI) wherein one of R 'represents a hydrogen atom and the other a protecting group for the amino group, or R'P and R'P together represent a divalent protection group. and B represents a hydroxyl group or a halogen group. to prepare a compound of formula (VII) and R 'P R'p \ N Ra / \ 3 4 RI! P (v11) f? 1N \ 0 R P vari Ra. R. R 'and R' have the meaning given above, which compound of formula (VII) is subjected to the following reactions: a) cleavage of the group RP by hydrolysis, hydrogenolysis or action of thiourea; b) possible sulfonation of the amino group 1 l position; c) cleavage of the groups R 'and R'P by hydrolysis, hydrogenolysis or the action of thiourea; d) possible cleavage of the molecule to obtain an optically active product. 3. Sätt enligt krav 2. utför förfarandet enligt krav 2 utgående från en förening med formeln (V), varvid RP betecknar en skyddsgrupp för imino- gruppen, som har ett asymmetriskt kol, och isolerar en produkt med formeln (VII) 1 optiskt aktiv form. k ä n n e t e c k n a t av att manA process according to claim 2, carrying out the process according to claim 2 starting from a compound of formula (V), wherein RP represents a protecting group for the imino group having an asymmetric carbon and isolates a product of formula (VII) 1 optically active form. k ä n n e t e c k n a t av att man 4. Sätt enligt något av kraven l-3, k ä n n e t e c k n a t av att gruppen Ra betecknar en fluorometylgrupp.4. A method according to any one of claims 1-3, characterized in that the group Ra represents a fluoromethyl group.
SE8702330A 1981-10-23 1987-06-04 New 3-amino-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids, intermediates to the corresponding 3-amino-substituted-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids SE500849C2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8119946A FR2515182B1 (en) 1981-10-23 1981-10-23 NOVEL PRODUCTS DERIVED FROM 3-AMINO 2-OXO AZETIDINE 1-SULFAMIC ACID, THEIR PREPARATION PROCESS, THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS AND THE INTERMEDIATE PRODUCTS NECESSARY FOR THEIR PREPARATION

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8702330D0 SE8702330D0 (en) 1987-06-04
SE8702330L SE8702330L (en) 1987-06-04
SE500849C2 true SE500849C2 (en) 1994-09-19

Family

ID=9263337

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8205870A SE461655B (en) 1981-10-23 1982-10-15 3-AMINO-2-OXO-AZETIDIN-1-SULPHONIC ACID DERIVATIVES, PREPARED FOR PREPARATION THEREOF, AND THESE DERIVATIVES FOR USE AS A MEDICINE
SE8702330A SE500849C2 (en) 1981-10-23 1987-06-04 New 3-amino-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids, intermediates to the corresponding 3-amino-substituted-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8205870A SE461655B (en) 1981-10-23 1982-10-15 3-AMINO-2-OXO-AZETIDIN-1-SULPHONIC ACID DERIVATIVES, PREPARED FOR PREPARATION THEREOF, AND THESE DERIVATIVES FOR USE AS A MEDICINE

Country Status (12)

Country Link
JP (2) JPS58135883A (en)
AT (1) AT382150B (en)
BE (1) BE894785A (en)
CA (1) CA1201439A (en)
CH (1) CH655317A5 (en)
DE (1) DE3239157C2 (en)
FR (1) FR2515182B1 (en)
GB (1) GB2111482B (en)
IT (1) IT1157233B (en)
LU (1) LU84434A1 (en)
NL (1) NL8204089A (en)
SE (2) SE461655B (en)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
MX7096E (en) * 1980-12-05 1987-06-19 Takeda Chemical Industries Ltd METHOD FOR PREPARATION OF 2-OXOAZETIDINE DERIVATIVES
US4673739A (en) * 1980-12-05 1987-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4675397A (en) * 1980-12-05 1987-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
FR2558467B2 (en) * 1981-10-23 1987-03-20 Roussel Uclaf NEW PRODUCT DERIVED FROM 3-AMINO 2-OXO AZETIDINE 1-SULPHAMIC ACID, ITS PREPARATION PROCESS, ITS USE AS A MEDICAMENT AND AN INTERMEDIATE PRODUCT NECESSARY FOR ITS PREPARATION
US4443374A (en) * 1982-02-01 1984-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives
JPS59175490A (en) * 1983-03-24 1984-10-04 Banyu Pharmaceut Co Ltd 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid derivative
JPS58208288A (en) * 1982-05-31 1983-12-03 Banyu Pharmaceut Co Ltd 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid derivative
DE3372768D1 (en) * 1982-06-03 1987-09-03 Hoffmann La Roche 1-SULFO-2-OXOAZETIDINE DERIVATIVES
DE3377061D1 (en) * 1982-06-03 1988-07-21 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
JPS5982359A (en) * 1982-11-02 1984-05-12 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Preparation of 4(r) coordinated optically active beta-lactam compound
EP0117053A1 (en) * 1983-02-10 1984-08-29 Ajinomoto Co., Inc. Azetidinone derivatives
JPS59231086A (en) * 1983-06-15 1984-12-25 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 4-methoxyethyl-2-azetidinone-1-sulfonic acid derivative
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
JPS6097978A (en) * 1983-10-31 1985-05-31 Otsuka Chem Co Ltd 3-acylamino-4-methyl-2-azetidinone-1-sulfonic acid derivative, its production and drug containing said derivative
JPS60202882A (en) * 1984-03-27 1985-10-14 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Novel 2-azetidinone-1-sulfonic acid derivative
US4837318A (en) * 1985-05-09 1989-06-06 The Upjohn Company Carbonate substituted monobactams as antibiotics
EP0221954A1 (en) * 1985-05-09 1987-05-20 The Upjohn Company Carbonate substituted monobactams as antibiotics
DE19642530A1 (en) * 1996-10-15 1998-04-16 Bayer Ag Haloalkoximinoacetic acid amides
US6677028B1 (en) 1999-09-10 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Retroreflective articles having multilayer films and methods of manufacturing same

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166816A (en) * 1975-05-05 1979-09-04 Smithkline Corporation Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates
DK194776A (en) * 1975-05-05 1976-11-06 Smithkline Corp ANTIBACTERIAL MEDICINES AND INTERMEDIATE PRODUCTS THEREOF
FR2361885A1 (en) * 1975-09-03 1978-03-17 Smithkline Corp ANALOGUES OF PENICILLIN, THEIR INTERMEDIARIES AND METHODS FOR OBTAINING THEM
US4103086A (en) 1975-10-29 1978-07-25 Smithkline Corporation 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives
US4085100A (en) * 1976-11-01 1978-04-18 Smithkline Corporation Intermediate for dephthaloylation of azetidinone compounds
US4144333A (en) * 1976-11-15 1979-03-13 Smithkline Corporation Monocyclic beta-lactams with antibacterial activity
US4218463A (en) 1977-12-28 1980-08-19 Merck & Co., Inc. 3-Substituted thio-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4218459A (en) 1977-12-28 1980-08-19 Merck & Co., Inc. 6-Amido-1-carba-2-penem-3-carboxylic acid
EP0005507A1 (en) * 1978-05-18 1979-11-28 Ciba-Geigy Ag Process for the fragmentation of 3-(2-hydroxyimino-acetylamino)-2-oxo azetidin compounds and compounds obtained thereby
CA1338538C (en) * 1979-06-08 1996-08-20 Taisuke Matsuo 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JPS58189176A (en) 1982-04-30 1983-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 1-sulfo-2-azetidinone derivative and its preparation
JPS57131758A (en) * 1980-12-05 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use
JPS58210061A (en) 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use
EP0076758B1 (en) * 1981-10-05 1987-01-07 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. 4-ether derivatives of 2-azetidinone-1-sulfonic acids
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
SU1195908A3 (en) * 1982-05-31 1985-11-30 Баниу Фармасьютикал Ко.,Лтд.(Фирма) Method of producing 2-oxo-1-azetidinesulfoacid derivatives or their salts with alkali metals
JPS59175490A (en) * 1983-03-24 1984-10-04 Banyu Pharmaceut Co Ltd 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid derivative
JPS58208288A (en) * 1982-05-31 1983-12-03 Banyu Pharmaceut Co Ltd 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid derivative

Also Published As

Publication number Publication date
LU84434A1 (en) 1983-06-13
SE8702330D0 (en) 1987-06-04
DE3239157C2 (en) 1994-04-28
CA1201439A (en) 1986-03-04
JPH0730018B2 (en) 1995-04-05
AT382150B (en) 1987-01-12
JPH0471073B2 (en) 1992-11-12
ATA391182A (en) 1986-06-15
SE8205870D0 (en) 1982-10-15
DE3239157A1 (en) 1983-05-05
FR2515182A1 (en) 1983-04-29
SE8205870L (en) 1983-04-24
JPH04234844A (en) 1992-08-24
GB2111482A (en) 1983-07-06
JPS58135883A (en) 1983-08-12
NL8204089A (en) 1983-05-16
FR2515182B1 (en) 1986-05-09
IT1157233B (en) 1987-02-11
GB2111482B (en) 1985-11-06
SE461655B (en) 1990-03-12
SE8702330L (en) 1987-06-04
BE894785A (en) 1983-04-22
IT8249341A0 (en) 1982-10-22
IT8249341A1 (en) 1984-04-22
CH655317A5 (en) 1986-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE500849C2 (en) New 3-amino-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids, intermediates to the corresponding 3-amino-substituted-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids
DE69428280T2 (en) METHOD FOR PRODUCING AZETIDINONES
JPH0149271B2 (en)
KR880001426B1 (en) Process for preparing of intermediate products for the preparation of cephalosporins
WO2015125572A1 (en) Thiopyranose compound and method for producing same
JP2021526531A (en) How to make Refite Glast
JP3180192B2 (en) Dithiocarbamic acid salts, method for producing the same, and method for producing isothiocyanates using the dithiocarbamic acid salts
JPS5936914B2 (en) Cephalosporin analogs
FI71738C (en) EXAMINATION OF FRAMSTAELLNING AV 5,6,7,7A-TETRAHYDRO-4H-THEN (3,2-C) PYRIDIN-2-ONDERIVAT.
JPS61263995A (en) Production of cytosine nucleoside
JPS5973590A (en) Novel cephalosporin derivatives, manufacture and antibiotic drug
Karady et al. Synthesis of D-and L-. alpha.-(3, 4-dihydroxybenzyl)-. alpha.-hydrazinopropionic acid via resolution
SE455502B (en) PROCEDURE FOR DEACYLATION OF 1-ACYL-2-IMIDAZOLINE
EP0132395B1 (en) Improvements in or relating to the preparation of azetidinone sulfinic acids from cephalosporin sulfones
CA1097652A (en) Eprimerization process
CN110573521B (en) Process for preparing 4&#39; -thionucleosides and intermediates in the process
KR100218196B1 (en) Method for the preparation of 2-aminothiazole carboxamide derivatives
JPS6025963A (en) Manufacture of 2-ketone sulfonamides
SE501501C2 (en) 1- (2-methyl) -1-oxo-3-rhodanidopropyl-proline and a process for the preparation of 1 - / (2S) -3-mercaptomethyl-1-oxopropyl / -L-proline
JPH0399082A (en) Thienoindolizine derivative
JPH075554B2 (en) Process for producing 5-bromopyridone-3-carboxamide compound
KR880001540B1 (en) Method for preparing cephalosporin
US4835267A (en) Process for the preparation of cephalosporin derivatives
SU503517A3 (en) The method of obtaining derivatives of indole acetic acid or their salts
KR890002215B1 (en) Process for preparing cephem derivatives