SE436970B - Injicerbart farmaceutiskt avsokningsmedel - Google Patents

Description

8Û06Ûö0~1 åtföljs av eller är ett resultat av leverförstoring. Liksom vid levern kan avsökning av mjälten användas som en uppföljning för att visa re- sultaten av terapeutiska regimer. V W Kända metoder för framställning av teknetium-svavelkolloider har använts i stor omfattning under många år. Traditionellt har de fram- ställts vid användningen genom att man bubblat svavelväte genom en sur. gjord lösning av natriumperteknetat och därefter höjt pH-värdet från 5 till 7. Delvis p.g.a. toxiciteten för oreagerat svavelväte och för det andra för att möjliggöra framställning av teknetium-svavelkolloid ur kommersiella satser uppfanns en ytterligare framställning avsedd att _utföras vid användningstillfället. Vid denna framställning sätts en natriumperteknetat-injektimn,surgjordmed.en mínBTa1SYTa,~Üíl1 naïrium- i tiosulfat och lösningen upphettas. En teknetium-svavelkolloid bildas som buffras till 5 till 7 och stabiliseras med gelatin. Emellertid kräverkommersiellasatser som utnyttjar detta förfarande, vilket be- skrivs i amerikanska patentskriften 3 683 066, att teknikern utför ett antal steg samt använder tre separata reaktionskärl. Andra teknetium- svavelkolloidförfaranden beskrivs i amerikanska patentskrifterna 3 810 _ 975 och 3 Yeo 761.

Medan dessa förfaranden kan vara användbara för klinisk använd- ning, är deras användbarhet något begränsad, eftersom sådana metoder är tidskrävande och/eller kräver ett stort antal operationer från tek- nikerna sida, vilket kan införa fel och påverka produktens precision.

~ Det är således utmärkande för_kommersiellt tillgängliga satser att de innehåller ett flertal reagens och att deras kliniska användning kräver att teknikern utför många tidskrävande operationer vid framställning av reagensen. ' .Följaktligen skulle en farmaceutisk beredning som snabbt kan märkas radioaktivt med färre antal förfarandeoperationer från teknikerna sida utgöra ett tekniskt framsteg.

Föreliggande uppfinning avser injicerbart radiofarmaceutiskt avsök~ ningsmedel, som kännetecknas av att det omfattar en teknetium-99m-märkt stannosvavelkolloid erhållen genom inverkan av ett stannosalt på en sva# velkolloid dispergerad i en vattenhaltig buffertlösning. _ Man inser 'lätt att ett sådant reagens är säkrare, mer tillförlit- ligt och enklare att använda. Kolloiden kan framställas snabbare, efter- som multipla additioner av flera olika reagens undviks. Upphettning krävs inte, och inte heller används giftig svavelvätegas. 8006060-1 Uppfinningen avser även framställning av det injicerbara radiofarmaceutiska avsökningsmedlet.

Det första steget i ett föredraget sätt enligt uppfinningen om- fattar bildning av en svavelkolloid genom frigörande av svavel ur ett farmaceutiskt godtagbart tiosulfat med hjälp av en farmaceutiskt god- tagbar syra; Lämpliga tiosulfater innefattar alkalimetalltiosulfater, särsk lt natrium-, kalium-, eller litiumtiosulfat. Även ammoniumtio- sulfat kan användas. Av enkel- och bekvämlighetsskäl är det föredraget att använda natriumtiosulfat.

Lämpliga syror som kan användas i detta steg omfattar varje G farmaceutiskt godtagbar syra som förorsakar frigörande av svavel ur tiosulfatet. Sådana syror innefattar saltsyra, svavelsyra, fosforsyra eller salpetersyra. Saltsyra eller svavelsyra är att föredra. Syran används i en mängd som åstadkommer frigörande av svavlet ur tiosul- fatet. I allmänhet är den mängd syra som krävs för att frigöra svavlet lika med protonkonoentrationer av 10-5 M, varvid det dock är föredraget att använda ett överskott av den stökiometriskt erforderliga mängden.

Det är välkänt för fackmannen hur reaktionsbetingelserna, såsom reagenskoncentration, reagenstillsats och temperatur, skall kontrolleras för att tillförsäkra tillfredsställande beredning av svavelkolloiden.

I nästa steg får ett stannosalt inverka pà svavelkolloiden och tiosulfatnedbrytningsprodukterna så att en stannosvavelkolloid bildas.

Varje farmaceutiskt godtagbart stannosalt kan användas såsom stanno- halogenider, dvs. stannoklorid, stannojodid, stannobromid, stanno- fluorid. Även andra farmaceutiskt godtagbara stannosalter såsom stanno- hydrat, stannosulfat, stannonitrit, stannohydroxid, stannooxid, stanno- sulfid, stannohydrid, stannosulfat eller stannofosfat kan användas. I allmänhet används 0,1 mol till l mol av stannosaltet per mol av tio- sulfatsaltet.

I nästa steg tillsätts en buffert. Lämpliga vattenhaltiga buf- fertlösningar för buffring av reaktionsblandningen till ett pH-värde av 3 - 4 är kända för fackmannen. Exempelvis kan en buffertlösning som utnyttjar glycin och natriumhydroxíd användas.-Alternativt kan en buf- fertlösning som utnyttjar natriumacetat och ättiksyra eller en buffert av natriumbifosfat och natriumhydroxid användas. Andra buffertar be- skrivs i Remington's Practice of Pharmacy, elfte upplagan, särskilt 800606051 sia. 170 och 171.

Det ä1~föreäraget att som nästa steg tillsätta ett stabili- seringsmedel för att skydda de kemiska och fysikaliska egenskaperna för de kolloidala partiklarna. Stabilisatorn fungerar så att den stabili- serar partiklarna i den vattenhaltiga buffertlösningen och skyddar deras fysikaliska och kemiska egenskaper under deras normala för- varingstid på hylla eller åldring.

Sådana stabíliseringsmedel som kan användas vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning omfattar varje farmaceutiskt godtagbart material som stabiliserar stannosvavelkolloiden i den vattenhaltiga buffertlösningen och/eller effektivt minskar nedbrytning under lyc- filisering och därpå följande åldring och förvaring. Dessa omfattar okolhydrater, organiska syror, aminosyror, alkoholer eller blandningar därav. Belysandekolhydrateromfattarsockerartersåsmmmonosackarideroch disackarider och icke-sockerarter som t.ex. polysackarider. Mono- sackarider är sådana sockerarter som innehåller 3 eller fler kolatomer och som inte kan spjälkas ytterligare genom hydrolys. Disaokarider är sådana sockerarter som under inverkan av hydrolys spjälkas i två mono- sackaridmolekyler. Polysackariderna omfattar sådana sockerarter som vid hydrolys ger 3, 4 eller fler monosackarider och ett stort antal när- besläktade substanser som har nära kemisk släktskap med sockerarterna, eftersom de genom hydrolytisk förändring kan omvandlas till många mole- kyler glukos eller andra monosackarider.

Specifika exempel på monosackaríder omfattar trioser, tetroser, pentoser och hexoser. Mer specifika exempel omfattar glyceros, erytros, treos, arabinos, xylos, ribos, lyxos, dextros, levulos, sorbos, gala- ktos, mannos, etc. Specifika exempel på disaokarider omfattar sackaros, flaktos, maltos, isomaltos, trehalos, oellobios, gentiobios, melibios, glukoxilos,primeveros, vicianos, etc.

Polysackaridklasser omfattar trisackarider, tetrasackarider, stärkelsearter, gummiarter, cellulosarter, etc. Specifika exempel om- fattar raffinos, gantianos, melezitos, stakyos, dextriner, insulin, glykogen, galaktosan, mannosan, naturgummin, pentosaner, mucilager och pektinföreningar. _ _ " Föredragna sockerarter omfattar dextros och laktos.

Andra exempel på kolhydrater återfinns i Remington's Practice of fharmacy, elfte upplagan, sid. 1019-1032.

Alla farmaceutiskt godtagbara organiska syror och salter därav kan användas vid utövandet av föreliggande uppfinning. Monokarboxylsyror 8006060-1 kännetecknas av formeln RCOOH där R är en alifatisk, alicyklisk eller aromatisk grupp. Alifatiska syror omfattar sådana som innehåller 1 till 30, företrädesvis 1 till 10, kolatomer såsom myrsyra, ättiksyra, pro- pionsyra, smörsyra, valeriansyra, sorbinsyra, kapronsyra, enantylsyra, kaprylsyra, pelargonsyra, kaprinsyra, laurinsyra, myristinsyra, pal- mitinsyra, stearinsyra och askorbinsyra. Organiska syror med grenad kolkedja kan även användas såsom isosmörsyra eller isolaurinsyra. Di- karboxylsyror med upptill 20, företrädesvis 2 till 10, kolatomer kan också användas, t.ex. oxalsyra, malonsyra, bärnstenssyra, glutarsyra, adipinsyra, pimelinsyra, suberinsyra, azelainsyra, sebacinsyra, etc.

Trikarboxylsyror innehållande upp till 20 kolatomer, företrädesvis 3 till 10 kolatomer, kan användas såsom citronsyra.

Det är föredraget att använda citronsyra, askorbinsyra, glutar- syra eller bärnstenssyra. 0 Aminosyror som kan användas omfattar alifatiska aminosyror, aromatiska aminosyror, aminosyror innehållande svavel, heterqcykliska aminosyror, etc. Specifika exempel omfattar glycin, alanin, serin, treonin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, tyrosin, cystein, cystin, metionin, tryptofan, prolin, hydroxiprolin, asparaginsyra, glutaminsyra, histidin, lysin, arginin, etc. Glycin är att föredra.

Andra exempel kan återfinnas i Remington's Practice of Phar- macy, elfte upplagan, sid. 929 till 939.

Alla farmaceutiskt godtagbara alifatiska eller ar0mafiSka,mono- eller polyalkolholer innehållande 6 eller fler kolatomer, företrädesvis 6 till 12, kan även användas. Dessa omfattar sorbitol, mannitol, etc.

Man kan även använda polyvinylpyrrolidon. ' Den mängd stabiliseringsmedel som används vid utövandet av upp- finningen kan lätt bestämmas av fackmannen. Generellt är detta en mängd som effektivt stabiliserar stannosvavelkolloidpartiklarna i den vatten- haltiga buffertlösningen och som minskar försämringen av de fysikaliska och kemiska egenskaperna under lyofilisering och därpå följande normal lagring. Vanligtvis är detta en mängd av från 1 till 800 gånger disper- sionens vikt, företrädesvis 10 till 650 gånger. Exempelvis används vid organiska syror såsom citronsyra och bärnstenssyra en mängd av ungefär 10 gånger till ungefär 400 gånger viktsmängden stannosvavelkolloid.

Vid kolhydrater såsom laktos används en mängd av ungefär 5 gånger till ungefär 500 gånger vikten av dispersionen av stannosvavelkolloidala partiklar.

Vid aminosyror såsom glycin används en mängd av ungefär 10 gånger 8006060 *1 till 600 gånger vikten av dispersionen av stannosvavelkolloid-ala par- tiklar.

Aminosyror såsom glycin och kolhydrater såsom dextros och lak- tos är speciellt föredragna.

Det är särskilt föredraget att använda aminosyror eftersom de verkar både buffrande och stabiliserande.

I Ett annat sätt att framställa de nya kompositionerna enligt föreliggande uppfinning är att omsätta tiosulfatet, syran och stanno- saltet samtidigt. f u ' Vanligtvis är koncentrationen av dispersionen av stannosvavel- kolloid i den vattenhaltiga buffertlösningen från ungefär 0,00l% till .ungefär l,O%,företrädesvis 0,01% till 0,l% (vikt/volym), baserat på dispersionens totalvolym. Medelpartikelstorleken är från ungefär l m,¶ till ungefär Lq. 0 Efter framställningen av den vattenhaltiga dispersionen är det föredraget att lyofilisera eller frystorka dispersionen för eliminering av vattnet och bildning av en lyofiliserad produkt. Ett sådant för- farande tillförsäkrar stabilitet under långa tidsperioder. När produkter är färdig att användas kan den lätt rekonstitueras. _ När den lyofiliserade produkten är färdig att användas kan den märkas, exempelvis genom användning av injieering av perteknetat .erhållet från någon steril generator av det slag som illustreras i amerikanska patentskriften 3 369 121. I praktiken injicerar man under iakttagande av sterila och antiseptiska betingelser ett eluat av tek- netium-9Qm erhållet från en steril teknitiumgenerator såsom angivits ovan i det kärl som innehåller den lyofiliserade produkten. Även om naturen hos märkningsreaktionen inte har definierats, anser man allmänt att en reduktion av teknetiums valens äger rum med åtföljande bildning av en teknetium-märkt kolloid. Den märkta dispersionen är sedan färdig att användas . i Den märkta teknetiumsvavelkolloiden kan med fördel användas vid avsökning av levern enligt välkända förfaranden. Exempelvis placeras patienten i liggande ställning efter intravenös injioering av en i för- väg uträknad dos av ungefär l till 3mi11iCurieteknetium-99m-svavel- kolloid. Före injiceringen behövs ingen förberedelse av patienten. Av- sökningen påbörjas ungefär 15 minuter efter injiceringen. Vanligtvis erhålls tre avsökningslägen, framsida, högersida och baksida.

På samma sätt används teknetium-99m-svavelkolloiden med fördel vid avsökning av mjälten. Exempelvis används efter intravenös adminis- 8006060-1 7 trering av teknetiumsvavelkolloiden samma allmänna förfarande som an- ' Väflds für l6V@P&VSÖKfliHå9n- Avsökningsvyerna omfattar normalt ett främre, vänsterlateralt och bakre läge. Då det gäller en förstorad mjälte kan en snedvy eller snedvyer krävas för att åtskilja levern och mjälten. p Uppfinningen belyses medelst följande speciellt utförings- exempel, där alla delar avser viktdelar om inte annat anges och alla temperaturer anges i Celsius-grader.

Exempel l 'lO3 ml 5N H01 sätts till 15,4 ml natriumtiosulfat ~ 5 H20 (100 mg per ml). Efter avslutad reaktion tillsätts 92,8 ml stannoklorid ' 2H2O (10 mg/ml). Efter bildning av stannosvavelkolloid, tillsätts 387 ml 1 N NaOH och 3465 ml 2 N glycin som stabilisator och en buffert- lösning för att bringa pH-värdet till 3,2 - 3,5. 481 ml vatten tillsätts för att bringa volymen till 4544,2 ml. 2 Bulkdispersionen uppdelas sedan i 4540 ampuller om l ml, varvid varje ampull innehåller följande: Ingredienser Milligram ner milliliter HCl 4,75 Na2S2O3 - 5H2O p 0,34 NH2CH2COOH 105,0 Natriumhydroxid f 3,42 SnC12 ~ 2H2O 2 0,204 Kolloidens partikelstorlek är mindre än ungefär l mikron i- diameter. Det finns teoretiskt ungefär 4 x 107 svavelpartiklar per ml svavelkolloidlösning. W Varje ampull placeras i en vakuumsublimator och produkt- temperaturen reduceras tills frysning har ägt rum. Sublimatorn evakueras och därefter hålls produkten under vakuum tills en stabil produkt- temperatur av ungefär OO erhålls (ca 16 timmar).

När ampullerna är färdiga att användas rekonstítueras de och märks med perteknetat med användning av det eluat av teknetium-99m som erhålls från en teknetiumgenerator. ' Exempel 2 To-99m-märkt svavelkolloid-dispersion enligt exempel l admini- streras intravenöst i försöksdjur, varvid en mängd lika med eller större 8006060 ~ 1 än 80% av den administrerade radioaktiviteten avsätts inuti de reti- lmloenaoteliala cellerna i levem, 15% eller mindre i mjälten och 10% eller mindre i benmärgen. Dessa mängder har fastställts genom att man injicerat försöksdjur med den märkta kolloidala dispersionen, låtit av- sättning ske under 15 - 30 minuter, avlivat djuren med en överdos av vanligt anestetikum, dissekerat och avlägsnat de intressanta organen och_mätt radioaktivitetsínnehållet i dessa organ med monitor.

De vävnadsfördelningsbestämningar som beskrivits ovan har veri- fierats genom erhållande av scintigrafer av (avsökning) kaniner som doserats med den radioisotopmärkta To-99m-svavelkolloiddispersionen. De erhållna scintifotona visade klart att det huvudsakliga avsättnings- organet var levern, följt av mjälte och något benmärg.

Exempel 3 _ . 10 ml lN saltsyra upphettas till ungefär 1000 i en minut, var- efter 3,0 ml netriumtieeulfet-pentehyaret (lo Ing/ml) tillsatte eeh men fortsätter upphetta vid 1000 i 8 minuter. l2,5 ml 4M natriumacetat till- sätts snabbt och man fortsätter upphetta i 4 minuter, varefter man kyler till rumstemperatur. Därefter tillsätts 2,0 ml stannoklorid- dihydrat (6 mg/ml) löst i lN saltsyra, följt av 2,5 ml 4M natriumacetat.

Det hela får stå ostört i 30 minuter vid rumstemperatur. Man späder och blandar med en lika stor volym vatten för injektion. Man fördelar en ml av dispersionen i serumampuller om 10 ml, placerar i sublimator, fryser, evakuerar kammaren och fortsätter sublimeringsprocessen tills man upp- nått en stabil produkttemperatur av Oo och man erhållit en stabil vakuum- avläsning av 20/»eller mindre (ca 18 timmar). '*? Exempel 4 . 7 10 ml lN saltsyra upphettas till ungefär 1000, 3 ml natrium- tiosulfat-pentahydrat (10 mg/ml) tillsätts, upphettningen fortsätts i 8 minuter, varefter 25 ml 4M natriumacetat tillsätts. Efter 4 minuters ytterligare upphettning kyler man till rumstemperatur, tillsätter 2 ml stannoklorid-dihydrat (10 mg/ml) löst i lN saltsyra, och 4ml 4M natrium- acetat samt inkuberari.30minutervid rumstemperatur. Man'späder produk- ten med en lika stor volym 10%-ig dextros-lösning och frystorkar som i exempel 3. 8 Exempel 5 1 ' . 15,4 ml netriumtiosulfat-löening (loomg/ml) blandas med 62 ml sterilt vatten i en Erlenmeyer-kolv om 200 ml. Under kontinuerlig om- rörning sätts 23 ml 5N saltsyra droppvis till blandningen inom loppet av 5 minuter. Denna lösning dispergeras sedan i en lösning som innehåller 8006060-1 LO 80_ml 5N saltsyra och 420 ml sterilt vatten. 1540 ml buffertlösning (zN glycin ; lN netriumhyaroxia l4=l) tillsätts för att bringa pH- varaet till 3,2 - 3,3. Därefter införs 93 ml stennokloria (6 Ing/ml) i lN saltsyra-lösning och buffras med 270 ml buffertlösning till pH = 3,2 - 3,3. Lösningen får inta jämvikt vid rumstemperatur i en och en halv timme under kvävgasatmosfär.

Man fördelar 0,5 ml i sterila pyrogenfria "U.S.P. typ 1" glas- ampuller om l0 cm3 och försluter ampullerna delvis. Dessa ampuller placeras i lyofiliseringsbrickor och täcks med sterilitetsöverdrag.

Brickorna med produktampullerna placeras i en lyofilisator och lyofiliseras sedan tills den slutliga produkttemperaturen uppnår OO.

Därefter försluts ampullerna fullständigt under en atmosfär av torr, 99,9% ren kvävgas filtrerad genom O,22ftMillipore¿å . Ampullerna tas sedan från lyofilisatorn och förvaras i kylskåp (40).

Allt som ingår i beskrivningen ovan har angivits i belysande syfte och man kan givitvis göra olika förändringar av de ovan angivna metoderna och produkterna utan att avvika från uppfinningens omfattning.

Claims (8)

8006060 ~ 1 PATENTKRAV

1. Injicerbart radiofarmaceutiskt avsökningsmedel, k ä n n e t e c k n a t av att det omfattar en teknetium-99m- -märkt stannosvavelkolloid erhållen genom inverkan av ett stannosalt på en svavelkolloid dispergerad i en vattenhaltig. buffertlösning.

2. I Avsökningsmedel enligt patentkrav 1, k ä n n e -_ t e c k n a t av att dispersionen är buffrad till ett pH- -värde av 3-5 vid 25°C.

3. Dispersion enligt patentkrav l eller 2, k ä n n e - t e c k n a d av att dispersionen innehåller ett stabilise- ringsmedel för stabilisering av partiklarna i stannosvavel- kolloiden i buffertlösningen.

4. Dispersion enligt patentkrav 3, k ä n n e t'e c k - .n~a d av att stabiliseringsmedlet är glycin.

5. Sätt att framställa ett injicerbart radiofarmaceu- tiskt avsökningsmedel enligt kravet l, meden dispersion av en stanno- 'sfimeflxflloüíeflfiälen genom inverkan av ett stannosalt på en sva- ~velkolloid i en vattenhaltig buffertlösning, som är användbar vid bildning av ett injicerbart radiofarmaceutiskt avsöknings- medel, k ä n n e t e c k n'a t av att man genomför radioaktiv märkning av en stannosvavelklorid, som erhållits genom (a) bildning av en reaktionsblandning innehållande en svavelkolloid genom omsättning av ett tiosulfat med en farmaceutiskt godtagbar syra och _ (b) * inverkan av ett farmaceütiskt godtagbart stannosalt på reaktionsblandningen enligt (a) för bildning av en reaktionsblandning innehållande en stannosvavel- kolloid.

6. Sätt enligt patentkrav 5,,k ä n n e t e c k n a t av att en stabilisator tillsatts för att stabilisera stanno- 8006060-1 n svavelkolloidpartiklarna.

7. Sätt enligt patentkrav 6, k ä n n e t e c k n a t av att man såsom stabilisator tillsätter glycin.

8. Sätt enligt patentkrav 7, k ä n n e t e c k n a t' av att dispersionen märkes med teknetium-99m.