SE436132B - Analogiforfarande for framstellning av morfinderivat - Google Patents

Description

7803329-7 hydroxi, R5 är väte, _ R6 är hydroxi eller också är Rs och R6 tillsammans syre och den streckade linjen betecknar en eventuell bindning, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. 7 Lämpliga radikaler R2 enligt uppfinningen är metyl och fen- etyl.

Lämpliga radikaler R3 enligt uppfinningen är väte, metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, dodecyl, allyl, 3-metallyl, 3,3-dimetallyl, cyklopropylmetyl, cyklo- butylmetyl, cyklopropyletyl, bensyl,<Å-fenetyl, /5-fenetyl, 3-fen- propyl och 4-fenbutyl. I Lämpliga radikaler R4 är väte, metyl, etyl, propyl, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, cinnamoyl, fenylacetyl, 3-fenpropionyl, 4-fenylbutyryl, cyklopropyl- karbonyl och cyklobutylkarbonyl.

Halogen innefattar fluor, klor, brom och jod.

Föreliggande uppfinning innefattar även farmaceutiska kom- positioner bestâende av en förening med formeln I eller ett farma- ceutiskt godtagbart salt därav i förening med någon farmaceutiskt godtagbar bärare eller utspädningsmedel.

Föreningarna enligt formel I kan konverteras till farmaceu- tiskt godtagbara, ogiftiga additionssalter genom behandling med nå- gon lämplig syra, exempelvis en oorganisk syra såsom saltsyra, sva- velsyra eller fosforsyra eller någon organisk syra såsom ättik-, propion-, malon-, bärnstens-, fumar-, vin-, citron-, bensoe-eller kanelsyra. 1470-aminomorfinerna med formeln I har visat sig aktiva vid djurförsök. Föreningarna har särskild aktivitet på det centra- la nervsystemet.

Enligt uppfinningen framställes föreningarna med formeln I genom att en förening med den generella formeln II 7803329-7 (II) vari R2, R3, R4, R5, R6 och den streckade linjen har den ovan an- givna betydelsen, R5 och R6 båda är metoxi, behandlas med bortri- bromid vid en temperatur i området från -30 - -10°C.

Reaktionen sker lämpligen i närvaro av ett klorerat, ali- .fatiskt kolväte såsom kloroform, koltetraklorid, tetrakloretylen eller hexakloretan, lämpligast i metylenklorid. _ Föreningarna med formeln I, vari R5 och R6 tillsammans är syre, kan även framställas ur föreningarna med formeln II, vari R3 och R4 har den ovan angivna betydelsen och både R5 och R6 är metoxi genom liknande behandling med bortribromid eller bortriklo- rid.

Föreningarna med formeln I, vari R3 och/eller R4 är annat än väte, kan även framställas ur de analoga föreningarna med for- meln I, vari R3 och/eller R4 är väte genom vanliga metoder för al- kylering med en organohalogenid R8X, där R8 har samma betydelse som R3 annat än väte, och X är klor, brom eller jod eller genom acyle- ring med en acyiannyaria har den tidigare angivna betydelsen.

Föreningarna med formeln I utan den eventuella bindningen kan framställas ur analoga föreningar med formeln I med den eventu- ella bindningen genom hydrering i närvaro av en katalysator såsom % palladium på kol, varvid reduktionen sker i ett lösningsmedel såsom etylacetat, metylenklorid eller en lägre alkohol såsom meta- nol, etanol eller isopropanol. 7803329-'7 Föreningarna med formeln I, vari R5 är väte och R6 hydr- oxi, kan även framställas ur de analoga föreningarna med formeln I, vari RS och R6 tillsammans är syre genom behandling med natriumbor- hydrid i en lägre alkohol såsom metanol eller etanol.

Föreningarna med formeln I, vari R3 = R4 = H, RS och R6 tillsammans är syre, och den eventuella bindningen föreligger, dvs föreningen 1470-aminomorfinon,kan även framställas.genom behandling av 1476-nitrokodeinon eller dess dimetylketal i metylenklorid med bortribromid eller bortriklorid vid -50 - OOC, företrädesvis -30 till -10°C och reducering av den resulterande 1478-nitromorfinonen med exempelvis natriumditionit.

Föreningarna med formeln II, vari R2 är metyl, R5 och R6 tillsammans är syre eller både Rs och R6 är metoxi, och den eventu- ella bindningen föreligger, kan framställas enligt följande reak- tionsschema och nära till hands liggande variationer därav: 7803329-7 78-03329-7 I reaktionsformelns första steg, reaktion l, reduceras 14-FP-nitrokodeinon-dimetylketal med ammoniumklorid och zinkpulver i metanol till 14-ß -aminokodeinon. I ytterligare steg i formeln kan konverteringen av en ketal till en keton, reaktion 3, ske genom behand- ling med en vattenhaltig mineralsyra såsom saltsyra. Aminogruppen kan alkyleras; reaktion 2, genom behandling med en organohalogenid såsom cyklopropylmetylbromid, lämpligen i vattenhaltig aceton i närvaro av natriumbikarbonat och kaliumjodid. Aminogruppen kanznyleras, reaktion 4, med standardmetoder såsom syraklorid/pyridin, syraklorid/trietyl- amin/kloroform, syraklorid/natriumbikarbonat/vatten/kloroform eller syraanhydrid/pyridin. De acylföreningar vari R5 = R6 = metoxi kan re- duceras, reaktion 5, genom behandling med exempelvis litiumaluminium- hydrid i tetrahydrofuran.

Föreningarna med formeln II utan den eventuella bindningen kan framställas ur de analoga föreningarna med formeln II med den eventuella bindningen genom katalytisk reducering enligt den ovan be- skrivna metoden för den liknande transformeringen av föreningarna med formeln I. Liknande föreningar med formel II vari R5 är väte och R6 hydroxi kan framställas med samma teknik som beskrivits ovan för de analoga föreningarna med formel I. _ 7 Föreningarna med formel II vari R framställas med metoder analoga med de som beskrivits ovan för före- 2 är Ar-alkyl c-l_5 kan ningarna med formel II vari_R2 är metyl. vFöreningarna med formel II vari R2 är väte kan framställas genom att avlägsna N-blockerande grupper ur analoga föreningar med for- mel II vari R2 är -COY, där Y är väte, alkyl Cl_6, alkoxi Cl_6, fenoxi, bensyloxi eller ß,F-,P -trikloretoxi med standardmetoder för bort- tagning av N-blockerande grupper. Dessa föreningar med formel II vari R2 är COY kan framställas analogt med vad som beskrivits ovan för före- ningarna med formel II vari R2 är metyl. Lämpliga metoder för att av- lägsna bensyloxikarbonylgruppen är katalytisk hydrogenolys och använd- ning av HBr/ättiksyra, bortribromid eller trifluorättiksyra. Fenoxi- karbonyl kan avlägsnas med hydrazinhydrat. Det skall påpekas att då dessa reagenser kan medföra transformering i andra delar av molekylen beror valet av de lämpligaste reagensen för deblockering på den slut- giltigt önskade föreningen. I sin tur beror valet av den blockerade gruppen på vilket deblockeringsmedel som skall användas.

I vaoszzs-1 Uppfinningen skall förklaras närmare i samband med de föl- jande utföringsexemplena, vari exemplena l - 76 beskriver framställ- ningen av mellanprodukter och exemplena 77 - 153 framställningen av föreningar enligt uppfinningen.

Exempel l 14-ß -aminokodeinon. 800 mg 1%-P-nitrokodeinon-dimetylketal löstes i 100 ml varm absolut metanol och lösningen behandlades med 1,25 g ammonium- klorid och 1,25 g zinkpulver genom att blandningen återflödeskokades med omröring i 1,5 timmar. Den heta reaktionsblandningen filtrerades, filtratet indunstades i vakuum och återstoden löstes i kloroform och hälldes genom en kolonn med grad III aluminiumoxid. Kqlonnen eluerades med kloroform, de sammantagna eluaten indunstades i vakuum och åter- stoden omkristalliserades ur vattenhaltig metanol till 0,58 g 14-B- aminokodeinon-dimetylketal i form av färglösa nålar, utbyte 79 %, smältpunkt 133 - l34° C. En lösning av ketalen i utspädd saltsyra fick stå vid rumstemperatur i 2 timmar och pH inställdes på 7,0 med natriumbikarbonat och extraherades med kloroform. De sammantagna extrak- ten torkades och lösningsmedlet avdrevs i vakuum till att ge 14-ß - aminokodeinon som färglösa nålar med smältpunkt 193 - l94° C ur petro- leumeter, kokpunkt 80 - 1000 C.

Exempel 2 14-ß -metylaminokodeincn. (a) En lösning av 2,6 g 14-E -aminokodeinon-dimetylketal i 100 ml kloroform behandlades med 5 g natriumbikarbonat och 50 ml vat- ten. Till blandningen under omröring tillsattes 0,9 g etylkloroformat droppvis, och blandningen omrördes vid rumstemperatur under ytterliga- re 30 minuter. Det organiska skiktet separerades och vattenfasen extraheras med kloroform och de sammantagna extrakten torkades och in- dunstades i vakuum. Den återstående oljan adsorberades på grad III alu- miniumoxid och eluerades med kloroform och de sammantagna eluaten in- dunstades i vakuum. Den återstående oljan löstes i 15 ml vattenfri tetrahydrofuran och tillsattes droppvis till en omrörd suspension av 1,0 g litiumaluminiumhydrid i 40 ml tetrahydrofuran, blandningen omrör- des vid rumstemperatur i 30 minuter och under återflöde i ytterligare 2 timmar. överskottet av litiumaluminiumhydrid sönderdelades med mät- tad natriumsulfatlösning, suspensionen filtrerades och de fasta äm- nena tvättades med kloroform. De sammantagna filtraten tvättades med '2803329-7 I" _ vatten, torkades och indunstades i vakuum, den kvarvarande oljan lös- tes i överskott av utspädd saltsyra och fick stå vid rumstemperatur i 2 timmar. pH justerades till 7,0 med natriumbikarbonat, extraherades med kloroform och de sammantagna extrakten tvättades med vatten, tor- kades och indunstades. Återstoden omkristalliserades ur eter-petro- leumeter till att ge 0,90 g 1%-B-metylaminokodeinon som färglösa nå- lar, utbyte 38 %, smältpunkt 157 - l58° C. (b) , En lösning av 3,0 g l4-ß-aminokodeinon-dimetylketal i 100 ml 10-procentig vattenhaltig aceton återflödeskokades med 5,0 g natriumbikarbonat och 2,38 g metyljodid i 3,5 timmar. Acetonen avdrevs i vakuum, återstoden löstes i utspädd saltsyra och fick stå vid rums- temperatur i 2 timmar. Lösningen filtrerades för att avlägsna små mängder olösliga ämnen, pH justerades till 7,0 med natriumbikarbonat, extraherades med metylenklorid och de organiska extrakten tvättades med vatten, torkades och indunstades. Det önskade materialet separe- rades ur produktblandningen med kromatografi på kiselgel, kloroform/- -procentig metanol. 0,51 g 14-|B-metylaminokodeinon med smältpunkten 158 - 1590 C erhölls som färglösa nålar vid omkristallisation ur petroleumeter, kokpunkt 60 - 800 C.

Exempel 3 ' l4- B -etylaminokodeinon En lösning av 4,0 g l4-ß -aminokodeinon-dimetylketal i ml torr pyridin kyldes till 00 C, behandlades med 6 ml acetylklorid och blandningen fick återgå till rumstempera+ur under l timme. Flyk- tiga ämnen avlägsnades i vakuum och återstoden utskakades med kloro- form och utspädd natriumhydroxidlösning. De organiska extrakten sepa- rerades, torkades och indunstades till en olja, som ledes genom en kort kolonn med grad III aluminiumoxid i kloroform, och eluaten in- dunstades till ett skum. Detta skum löstes i 50 ml torr THF och till- sattes droppvis under 5 minuter till en suspension av 2,0 g LiAlH4 i ml torr THF, och blandningen värmdes till âterflöde under 2 timmar.

En mättad vattenlösning av natriumsulfat tillsattes droppvis till den kylda reaktionsblandningen för att sönderdela överskottet av LiAlH4 Qch utfällda aluminiumsalter bortfiltrerades och tvättades noggrant med kloroform. De organiska extrakten tvättades med vatten, torkades och indunstades. Den resulterande oljan löstes i utspädd saltsyra, fick stå vid rumstemperatur i 2 timmar, pH justerades till 7,0 med natriumbikarbonat och blandningen extraherades med kloroform. De sam- veozzzs-7 I mantagna extrakten tvättades med vatten, torkades och indunstades till en olja som leddes genom en kort kolonn med grad III aluminiumoxid i kloroform och eluaten indunstades till att ge 1,59 g 14-ß -etylamino- kodeinon som färglösa nålar, utbyte 41,8 %, smältpunkt 226,5 - 2280 C, ur petroleumeter, kokpunkt 60 - 80° C.

Exempel 4 14-B -oktylaminokodeinon En lösning av 5,0 g l4-B--aminokodeinon-dimetylketal i 100 ml kloroform och 5 ml trietylamin kyldes till 00 C, behandlades med 2,5 g oktanoylklorid och fick värmas till rumstemperatur under 1 timme. Lösningsmedlen avdrevs, produkten löstes i dietyleter, de jo- niska salterna bortfiltrerades och etern avdrevs i vakuum till att ge ett färglöst, kristallint fastämne som omkristalliserades ur petro- leumeter, kokpunkt 40 - 600 C, till att ge 14-B -oktanoylaminokodeinon- dimetylketal som färglösa kristaller, smältpunkt 89 - 90,50 C. Dessa tillsattes portionsvis under 5 minuter till en kyld suspension av 2,5 g LiAlH4 i 60 ml torr THF, blandningen fick värmas till rumstem- peratur och omrördes sedan vid rumstemperatur under natten. överskott av LiAlH4 förstördes genom droppvis tillsats av en mättad vattenlös- ning av natriumsulfat, aluminiumsalterna filtrerades bort, tvättades väl med kloroform och de organiska extrakten tvättades med vatten, torkades och lösningsmedlet avdrevs i vakuum. Den resulterande oljan löstes i en blandning av 50 ml kloroform och 65 ml utspädd saltsyra, och fick stå vid rumstemperatur i 2 timmar. pH justerades till 7,0 med natriumbikarbonat och blandningen extraherades med kloroform, de sammantagna extrakten tvättades med vatten, torkades och lösningsmed- len avdrevs i vakuum. Den resulterande oljan leddes genom en kort ko- lonn med grad III aluminiumoxid i kloroform och eluaten indunstades i vakuum. Denna produkt kristalliserade icke och konverterades till sitt klorvätesalt genom tillsats av en lösning av torr HC1 i dietyl- eter och omkristalliserades ur en aceton/metanol/dietyleterblandning till att ge 1,83 g 14-ß -oktylaminokodeinon, HC1 som blekgula kristal- ler, smau-.punkt 164 - 167° c.

Exempel 5 14-ß -cyklopropylmetylaminokodeinon (a) En lösning av 3,0 g 14-P -aminokodeinon-dimetylketal i 50 ml 10-procentig vattenhaltig aceton behandlades med 10 g kalium- 78105329; 7 F ; jodid och 10 g natriumbikarbonat, värmdes till återflöde, behandlades med 1,0 g cyklopropylmetylbromid och värdes under svagt âterflöde i timmar. Acetonen avdrevs i vakuum och återstoden späddes med vat- ten, extraherades med kloroform och de sammantagna extrakten torka- des och indunstades till en kvarblivande olja som_löstes i utspädd saltsyra och fick stå i rumstemperatur i 2 timmar. pH justerades till 7,0 med natriumbikarbonat, blandningen extraherades med kloroform och de sammantagna extrakten torkades och indunstades. Den återstående oljan adsorberades på grad I basisk aluminiumoxid, eluerades med klo- roform och 14-ß -cyklopropylmetylaminokodeinon, l,78 g, 58 %, smält- punkt 148 - 1500 C, isolerades som den minst polära komponenten ge- nom omkristallisation ur petroleumeter, kokpunkt 60 - 800 C. (b) Reduktion av 14-E -cyklopropylkarbonylaminokodeinon-di- metylketal, framställd med den generella metoden enligt exempel 3, med LiAlH¿ åtföljt av sur hydrolys med samma generella förfarande gav även l4-I-cyklopropylmetylaminokodeinon.

Exemgel 6 14-E -formylaminokodeinon En lösning av 2,0 g 14-F -aminokodeinon-dimetylketal i l0 ml 95-procentig myrsyra värmdes vid 550 C i 6 timmar under omröring.

Den kylda reaktionsblandningen hälldes i överskott av natriumbikarbo- nat och extraherades med metylenklorid. De sammantagna extrakten tvät- tades med vatten, torkades och lösningsmedlen avdrevs i vatten till att ge en olja, som adsorberades på grad III aluminiumoxid och eluera- des med kloroform. Eluaten indunstades i.vakuum och det återstående, fasta ämnet omkristalliserades ur diklormetan/petroleumeter, kokpunkt 60 - 800 C, till att ge 14-F -formylaminokodeinon, 1,39 g, 73,5 %, smältpunkt 255 - 256° C som färglösa nålar. 1 Exemgel 7 14-B -acetylaminokodeinon l ml ättiksyraanhydrid tillsattes till en lösning av 0,l64 g 14-ß -aminokodeinon i 2 ml torr pyridin och blandningen fick 2 stå vid rumstemperatur i 12 timar..De flyktiga ämnen avdrevs i va- kuum och återstoden utspäddes med överskott av natriumbikarbonatlös- ning och extraherades med kloroform. De sammantagna extrakten torka- des och indunstades i vakuum och det resulterande fasta ämne omkris- talliserades ur metanol till att ge 14-Q -acetylaminokodeinon, 0,174 g, 94 %, smältpunkt 257 - 2580 C som färglösa nålar. 7803329-'7 ll Exemgel 8 14-ß -butyrylaminokodeinon En lösning av 4,0 g 14-F -aminokodeinon-dimetylketal i ml pyridin kyldes till 00 C, behandlades med 6 ml butyrylklorid och blandningen fick värmas till rumstemperatur under l timme. De flyk- tiga ämnena avdrevs i vakuum och återstoden löstes i en blandning av 50 ml klorform och 50 ml saltsyra och fick stå över natten. pH juste- rades till 7,0 med natriumbikarbonat och blandningen extraherades med kloroform. De sammantagna extrakten tvättades med vatten, torkades och lösningsmedlet avdrevs i vakuum. Återstoden leddes genom en kort ko- lonn med grad III aluminiumoxid och eluaten indunstades. Återstoden omkristalliserades ur petroleumeter, kokpunkt 60 - 800 C till att ge 0,58 g l4-ß -butyrylaminokodeinon, smältpunkt 229 - 2310 C som färg- lösa nålar.

Exemoel 9 14-E -cinnamoylaminokodeinon En lösning av 2,0 g 14-? -aminokodeinon-dimetylketal i 100 ml kloroform behandlades först med en lösning av 10 g natriumbi- karbonat i 100 ml vatten och sedan med cinnamoylklorid ur 5 g kanel- syra och blandningen omrördes under natten vid rumstemperatur. Det or- ganiska skiktet avskildes, behandlades med koncentrerad saltsyra och fick stå vid rumstemperatur i 2 timmar. Blandningen gjordes alkalisk med utspädd natriumhydroxidlösning och fick stå vid rumstemperatur i minuter. Det organiska skiktet separerades, torkades och indunsta- des i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på grad I alu- miniumoxid med kloroformeluering åtföljt av omkristallisering ur metanol till att ge 14-? -cinnamoyiamnokoaeinorn 1,85 g, 75 %, smält- punkt 273 - z7s° c, som färglösa fjäll.

' Exemgel l0 14-E'-amino-7,8-dihydrokodeinon-dimetylketal En lösning av 4 g 14-[3-aminokodeinon-dimetylketal i 500 ml torr metanol hydrerades vid atmosfärstryck över l g 10 % Pd/C.

Katalysatorn avfiltrerades och lösningsmedlet avdrevs i vakuum till att ge en olja som löstes i metylenklorid och leddes genom en kort ko- lonn med grad III aluminiumoxid och eluaten indunstades i vakuum. Den resulterande oljan kristalliserade vid tillsats av pentan och det fas- ta ämnet omkristalliserades ur pentan till att ge 14-? -amino-7,8- vaozzzs-v 12 Eihydrokodeinon-dimetylketal, 3,2 g, 79,6 %, smältpunkt 89 - 90,50 C, som ett färglöst, kristallint ämnet' Exemgel ll 14-B -acetylamino-7,8-dihydrokodeinon _ Denna förening framställdes ur 14-ß -amino-7,8-dihydro- kodeinon-dimetylketal med samma generella metod som i exempel 8, och omkristalliserades ur dietyleter/petroleumeter till att ge 14-P - acetylamino-7,8-dihydrokodeinon som färglösa, nâlformiga kristaller, smä1:punkt 198 - 199,50 c.

* Exemgel 12 " l4-ß -aminokodein 'En lösning av 14-ß -aminokodeinon i metanol behandlades portionsvis med natriumborhydrid vid rumstemperatur. Avdrivning av lös- ningsmedlet från den kylda reaktionsblandningen gav 14-B -aminokodein, smäupunkt 185 - 1se° c.

Exemgel 13 14-B -allylaminokodeinon En lösning av 14-ß-ænino-(N-bensyloxikarbonyl)-norko- deinon-dimetylketal i aceton alkylerades med allyljodid med samma me- tod som i exempel 5, och mellanprodukten användes enligt nedan utan ytterligare rening.

En lösning av 13,0 g av ovanstående mellanprodukt i 50 ml THF tillsattes droppvis under 5 ïminuter till en iskyld omrörd sus- pention av 6,5 g LiAlH4 i 100 ml THF, och den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Överskottet av LiAlH4 sön- derdelades genom försiktig tillsats av en mättad lösning av natrium- sulfat, och aluminiumsalterna avfiltrerades, tvättades väl med CHCI3 och de sammantagna filtraten indunstades till liten volym. Den resul- terande oljan surgjordes med 50 ml 2-n HCl och fick stå i'2 h. Bland- ningen neutraliserades, extraherades med CHCl3, extrakten tvättades, torkades och indunstades till en brun olja, som leddes genom en kort kolonn med grad III aluminiumoxid, och de blekgula eluaten indunsta- des till en gul olja som kristalliserade vid rivning med fliety1eter_ Det resulterande, kristallina ämnet uppsamlades genom filtrering, tvättades med dietyleter och omkristalliserades ur aceton/petroleum- eter, kokpunkt 60 - 800 C, till färglösa nålar, 3,89 g, smältpunkt 171 - 172,5° c. ' vaoszzs-7 13 Exemgel 14 14-P-(5'-fenylpent-4'-enyß-aminodokeinon (a) I En lösning av 5 g 5-fenylpent-4-ensyra i CHCl3 behandlades med 6,3 g trietylamin, kyldes till -300 C, behandlades med 4,27 g iso- butylklorcformiat och den resulterande lösningen omrördes vid -200 C i 5 minuter. Lösningen behandlades sedan med en lösning av 10,8 g l4-få-aminokodeinon-dimetylketal i 50 ml CHCl3 och blandningen fick värmas till rumstemperatur och omrördes i l timme. Lösningen skakades 2 gånger med vatten, klorformskiktet avskildes, torkades och indunsta- des till en gul olja, som kristalliserade. vid rivning med petroleum- eter. Det fasta ämnéïuppsamlades och torkades. (b) Materialet från (a) reducerades på samma sätt som i exem- pel 4.

Exemgel 15 l4-P -pentanoylaminokodeinon En lösning av 5,0 g 14-F>-aminokodeinon-dimetylketal i 100 ml CHCl3 och 5 ml trietylamin kyldes till Oo C, behandlades med 1,9 g pentanoylklorid och fick värmas till rumstemperatur under 1 timme. Lösningen tvättades med vatten, indunstades till liten volym, löstes i 50 ml THF, behandlades med 50 ml 2-n HCl och fick stå i 2 h.

Blandningen neutraliserades, extraherades med CHCl3, extrakten tvät- tades, torkades och indunstades till ett färglöst, fast ämne som om- kristalliserades ur en blandning av aceton och diisopropyleter till att ge föreningen som färglösa fjäll, smältpunkt 213 - 2l7° C.

Exemgel l6 14-P -p-hydroxicinnamoylaminokodeinon En lösning av 3 g 14-? -aminokodeinon-dimetylketal i 60 ml CHCl3 och 3 ml trietylamin behandlades med p-acetoxicinnamoylklorid, som nyframställts ur 1,68 g av syran och tionylklorid, och lösningen omrördes vid rumstemperatur i 2 h. Lösningsmedlen avdrevs genom in- dunstning, och den oljiga återstoden löstes i konc. HCl och lösningen uppvärmdes på ångbad i l0 minuter. Den ljust orangegula lösningen späddes med vatten, neutraliserades med NaHCO3, extraherades med 1:1 metanol/CHCl3 och de sammantagna extrakten torkades och indunstades.

Det resulterande, ljusgula ämnet omkristalliserades ur metanol till den önskade produkten i form av ljusgula nålar, 1,61 g, smältpunkt 316 ~ 317° c. 7803329-7 Exemgel l7 l4- -(pent-2-enoy1) -aminokodeinon Den önskade produkten framställdes med en blandad anhydrid- reaktion ur pent-2-ensyra och 14-P -aminokodeinon-dimetylketal med an- vändning av samma generella metod som i exempel l4a, och hydrolysen till den motsvarande kodeinonen gjordes med den i exempel 15 beskrivna, generella metoden för sur hydrolys. Produkt omkristalliserad ur vat- tenhaltig etanol hade smältpunkten 224 - 2260 C..

Exemgel lö ' * 14- F= -dimetylaminokodeinon (a) ' En lösning av l4-F>-amino-(N-bensyloxikarbonyl)-norkodeinon- dimetylketal i aceton alkylerades med ett stort överskott av metyl- jodid på samma sätt som i exempel 5. Efter 36 h späddes blandningen med vatten, extraherades med kloroform, extrakten tvättades, torkades och indunstades. Den resulterande, blekgula oljan kristalliserade vid rivning med eter, och den resulterande, fasta 14-F -dimetylamino-(N- bensyloxikarbonyl)-norkodeinon-dimetylketalen användes utan ytterli- gare rening. ' (b) Reduceringen av detta material gjordes med LiAlH4 med sam- ma metod som i exempel 3 âtföljt av sur hydrolys med samma generella metod till att ge l4-F -dimetylaminokodeinon som fjäll ur cyklohexan, smältpunkt 205 - 2o7,5° c.

Exemgel 19 14-F -hexanoylamino-(N-bensyl)-norkodeinon (a) En lösning av l4-F--amino-(N-bensyloxikarbonyl)-norko- deinon-dimetylketal acylerades med hexanoylklorid i en lösning av klo- roform/trietylamin genom uppvärmning till återflöde i 24 timmar. Reak- tionsblandningen tvättades med vatten, torkades och indunstades till en röd olja. Blandningen renades med kromatografi på kiselgel, och 14-lå-hexanoylamino-(N-bensyloxikarbonyl)-norkodeinon-dimetylketalen hydrolyserades med vattenhaltig syra i THF-lösning till motsvarande kodeinon som en färglös olja. (b) En lösning av detta material i 5:l etylacetat/ättiksyra hydrerades i 48 h över lO-procentig Pd/C. Lösningsmedlen avlägsnades, blandningen neutraliserades, extraherades med kloroform, extrakten torkades och indunstades till en färglös olja som kristalliserade vid rivning med eter till ett färglöst, fast ämne som användes utan ytter- ligare rening. 7803329-'7 ac) i En lösning av 14-P -hexanoylamino-norkodeinon alkylerades med bensylbromid liksom i exempel 5 till 14-P-hexanoylamino-(N-bensyl)- norkodeinon som nålar ur etanol, smältpunkt 206 ~ 2100 C.

Exemnel 20 14-P -hexanoylamino-[N-(2-fenetylil-norkodeinon Föreningen framställdes analogt med metoden i exempel 19 som fjäll ur vattenhaltig etanol, smältpunkt 163 - l66° C.

Tabell l beskriver framställningen av ytterligare före- ningar med formeln cH3\ 0 f o o N -- C213 R NRBR4 Re framställda med samma metoder som i de ovanstående exemplena, varvid den sista kolumnen i tabellen anger lösningsmedlet för omkristallisa- tionen. ...nu-_ 16 7803329-7 wfNum.mom mnzo\< ß o u ïImooo I B n_ wmïåf m., . o u I» Éwnmïov om n. Bïåf w o u I gamñwIov mm I omwïmówf w o u I I ÉmIo _ mm n_ BTÉP _ m 0 u I mIvouM R m\å\< immïöf w o u I mwI mfouc mm n. wßumß . w o u I äIoPouc mm n_\m mámTB. m o u I. ÉIoOuc vw u. mámïmfl m? o u I :Imouc mm n. Slut: m o u I mIvoå mm n v. f .fiwøwš ...wmflflfl OO .mEm UOUGE K E. I .HwmEwXm umfi m w m ,._ -_,,.._,, ..._ . _ _-........ -.---- .....a.. n 7803329-7 17 m\<\2 *mfimmiwm v 0 n I gumnwIov mv n. ... 81mm v 0 n I cavnwïoo .mv a N91? »v o .u I mïwohvmzowïo 3 <\n. q mwïmwf v 0 n I wFImOLYwIO cv >>Ém 37mm? v .0 n I mfßøhrwIo . mm m>2 *Bïvmf v. . 0 n I ÉIwOLL . mm n. mšoTßov v o u I mFIßOL. E nšm öTomï m 0 n ÉNANIOVOO I om mn:n_\< mmïwm, . m.. o u naoo. I mm waE\< mwvåf mo.. o u mwïïooo I vw wn:n_\< mxRTvï w o u mfmooo I om nšm wNTPS ß o n .Éïmooo . I mo Hwwmä lmwfimoí 00 .mEw øouwä m1 ml .VE MN. fiwmëwxm _ -..,... ..-.... m”. »n w:- ....-.- _»- 'm--qv-p- - - nr ' ,, '?8~Û3329-7 ÉINOLYOO om mwmnåw m? o I mm <\mn:o mJmmLm . mmm ...i o mnæIoo omIooo I å niwnzo 5 Tmm, m? o wñmIooooo .I 3 mn=n<< måwïom, E o .mfßooo I mm _Io\< mwïï: m o I \\ LLIonIomIo B m m P TN I w o I mIOIUnIOmANIoV om n. .Nm Tom, I v 0 .I mIOuIomxmIoo mv n_ mi» f Twi m o I mIoIouIomIo ww aim mwïwm; . v o I ñwëoèvvIwvßmIoo å. n_\< m.m@T_m.v9 v o. o I nmånwowïoçmfiwIoo mv m mówïmm: v o I colvovI oo|m^mIov ...ä m>2 .än Tom v v o I Éwñmïov 3 .Hmwmfi Lmmcflc oo .mñm_ Uovwä vw. mm .fimmñwxm |w@q ___,_____ _ _ _,._,. ...v- _-._-.¿. ...__ _. ----v- fw --_- -- -~_v Iveozzzs-7 19 om mmwè . mmm m F o ñwåonïvIwçïouIooo I ß mnzo\< _. öwwmdmm ...ä .I o Amååovzwçïonïooo I 3 wañia. m. .mm-mä m.. o . c0|$wIw0|IowIooo I 3 2<Ü womåóom m; o mmåoèovïwolwnmIovoo I I mnzo\< w . mvmlovm 3 o ñwïïwovIwnorßwzmvmo I mm mnao\< 393m. n; o øoèowImçwnwIoooo I mm 2§m om Tw . wï m; O .ïfmIovoo I E <\mn_ 5 t. 72. F 5 o .caÅmIoooo I om n_\m\< mmïtï , _ 9. _ o ÉßmIoooo I I mm šbw När :à 3 o ÉmIooo I mm šbm. ommàwm m, o mïæoluamIIooo I I .B om wmmfwwm m... o m o Imoloxoo I om AwUmE “Iwmcflø uo .mfim .woufimí vm N. Hwmëmxm |wmq hä,- ...___ __________ ___", .f._.._,. ...__- --,.~,---- 7803329-7 w mwmnoww 9 o n. ñnâèovIwçoo I. mn .šbw mmTwmP k.. o n ÉIOnIONANIOVmQ I ...K mn:o\.< mwmàmm. 5 o n _ ÉIonIomIooo I ï >>>m . omwrwš f. 0 n mïoïonïomñmïoooo I E. šbm . momnwom mf o n wïonIomñmïovoo I m» šbm . mšnoï _. E. o n NAmIOVWIOoO I I. n >>>m mïnwï. m, 0 n mIOnIOOO I mo om Sæamvm E. o n conïmowIwonIonIooo. I mm Hwumñ . . ...mmnflc Uo .mEm wouwâ w. vm E .fiwmšoxm nmmq .-.-.,,._......_..._....._._ ...__ . .-_........--..--_ __...._.-_--_-v~ .._-V-...__....,.-_...r ----' I 7803329-7 21 Exemgel 77 14- ß -aminomorfinon (a) 3,0 ml bortribromid tillsattes droppvis till en lösning under omröring av 2,0 g 14-15-aminokodeinon-dimetylketal i 60 ml metylenklorid vid -780 C, och efter 5 minuter vid -780 C värmdes reak- tionsblandningen till -ls° c Qch hölls sedan vid -1o° c i l n. Reak- tionsblandningen spädes med 10 ml metanol, och lösningen hälldes i överskott av natriumhydroxidlösning vid Oo C. Det organiska skiktet separerades, tvättades med natriumhydroxid och bortkastades. De sam- mantagna vattenlösningarna surgjordes med utspädd saltsyra, pH juste- rades till 7,0 med natriumbikarbonat och vattenlösningen extraherades med kloroform. De sammantagna extrakten torkades och indunstades till att ge 1,25 g av ett brungult ämne som omkristalliserades ur kloro- form/petroleumeter till 14-P-ænino-morfinon som färglösa nålar, smält- punkt } 35o° c. (b) (i) En lösning av 14-F--nitrokodeinon eller motsvarande dimetylketal i metylenklorid kyldes till -600 C, behandlades med BBr3 och omrördes vid -20 till -300 C i l h. Reaktionsblandningen behand- lades med metanol och hälldes i utspädd natriumhydroxidlösning, som neutraliserades genom inledning av C02 och därefter extraherades med metylenklorid. Indunstning av extrakten gav ett orangegult gummi, som omkristalliserades ur dietyleter/petroleumeter till blekgula, nålfor- miga kristaller, smältpunkt 200° C under sönderfall. (ii) En lösning av lå-ß-nitromorfinon i metanol behand- lades med en vattensuspension av natriumditionit i överskott, och den resulterande blandningen uppvärmdes till svagt återflöde över natten.

Avdrivning av lösningsmedlet, extraktion av reaktionsåterstoden och indunstning av extrakten gav 14-E»-aminomorfinon identisk med den en- ligt (a) ovan.

Exemgel 78 14-lb-metylaminomorfinon En lösning av 0,70 g l4-få-metylaminokodeinon i 60 ml me- tylenklorid kyldes till -60° C, behandlades med 2,5 ml bortribromid och omrördes sedan vid -20 till -300 C i 2 h. Reaktionsblandningen späddes med 10 ml metanol, hälldes i tillräckligt mycket utspädd nat- riumhydroxidlösning för att bli alkalisk, omröres i 5 minuter, sur- gjordes på nytt med koncentrerad saltsyra och pH inställdes på 7,0 7803329-7 22 F med natriumbikarbonat. Den resulterande lösningen extraherades med en blandning 3:1 av kloroform och metanol och de organiska extrakten torkades och lösningsmedlet avdrevs i vakuum. Den fasta återstoden renades genom att ledas genom en kort kolonn med grad III aluminium- oxíd, eluering med en blandning av 5:1 kloroform/metanol, och eluaten indunstades till ett fast ämne som vid omkristallisering ur kloro- form/petroleumeter gav 0,29 g, 44 % 14-ß-flætylaminomorfinon som blek- gula, nålformiga kristaller, smältpunkt 250 - 2520 C under sönder- fail. ' ' Exempel 79 14-|-pentanoylamino-7,8-dihydromorfinon En lösning av 1,5 g 14-ß-¶æntanoylaminomorfinon i 60 ml metanol hydrerades vid atmosfärstryck över 300 mg 10-procentig Pd/C.

Sedan vätgasupptagningen slutat, avfiltrerades katalysatorn, den åter- ståendåoljan löstes i eter, behandlas med en mättad lösning av HCl/- eter för att fälla ut HCl-saltet, som uppsamlades med filtrering och omkristalliserades ur metanol/dietyleter som ett färglöst, kristal- lint ämne, 1,03 g, smältpunkt 199 - 2oo° c.

Exempel 80 14- ß -hexanoylamino- (N-bensyl) -normorfinon Dealkyleringen av den motsvarande kodeinonen gjordes med metoden enligt exempel 78 och ett färglöst pulver erhölls vid om- kristallisering ur eter/petroleumeter, smältpunkt 108 - ll0° C, glasig smälta." _ Exempel 81 l4-@ -hexanoylamino-[§-(2-fenetylf]-normorfinon Dealkyleringen av den motsvarande kodeinonen gjordes med samma metod som i exempel 78 och ett färglöst pulver erhölls vid om- kristallisation ur eter/petroleumeter i.¶asig form vid avdrivning av lösningsmeaiet vid so° c, smältpunkt 94 - 96° c, glasig smälta. 7803329-7 23 Exemgel 82 14-ß -metylaminomorfinon Föreningen framställdes med metoden enligt exempel 78 med användning av bortriklorid och omrördefi vid o - 1o° c i 2 h. uppar- betning av reaktionsblandningen gav en produkt identisk med den enligt exempel 78.

Tabell 2 anger framställning av ytterligare föreningar med formeln framställda med samma metod som i exempel 78. Den sista kolumnen i tabellen anger lösningsmedlet vid omkristalliseringen. 24 _ 7805329-7 ' fiïåon owmfwä o v. oo I mm ü u owmåwm _ o mIuoQ I wm I n<< oomåm, o .IuIonIooo I ö nia. ß Tom f o ...ïßwIovoo I om nšzoø I Sw A o wIooo I mm n_\um\20n_ oow A O OIO I mm QIO mmf 6 o I .IamxmIov .E n_\<<00 mm Tów; 0 I . mImolunmIo mm Io mm T Ef o I mïvo L mm Io o mßTmï . O I mfwol. å IO. mïnoï o I ßïmolc _ mm Lmërfiwflwmfim oo .nam vm wa Émswxm N Hfiwßmß. 7803329-7 m m Io mmèm o I IoIo nIo nmIom m3 a I m L m m IL\< mmmnomm O I IQ 1.6 A Iom mo* Io åTomf o I I mIoIoíIomIo 3, Io mmmïßmf o I mIo nIomIo mo? m m>2 *IAmmTPmF o I Im nmIov m3 . m m\.2 ïmï.. m! O I Im nmIov :i m>2 *mmm Tmm v 0 I Imßmïom om? <\I0 mm Tmm F O I ImmIo mIO mm Io ïmlmffl o I ImmIo mm _, ü m I n_\I0 Énmß 50 I I Onc mm Io 81mm o I mfmoå _ mm I I m Io\< PmTmmmP o I SI of... mm Io 3 Tmï Q I mIwoL. mm Hmmma .m :mmfinmmq oo am mm mm I mm Hmmamxm ._ 26 7803329-7 lmmcflfiwmfl . n_\< momlmov 0 m FI.~.000 I m f .1 .n_\< mm Tom? 0 . o fmooo I m i u\< mm Tog .0 ïïmooo. ..._ ßï. n_\< mïlï o. mïvooo .I m: n<< S Tmï o fmo oo . I m _ v ššw omïßmf o I m F Imohïmïo o. qi Io mo Tmfi o I mfwïuluïo m i IO m. 5 Tog 0 I mïmoumhïumïo mi axm mwèm _ 0 I ïofwvvïmoumnmïov _ vi I0 R Tmm. ..0 I . 901 I0 o v TE f 0 85.. .w vïmolmñmïov mo? o m>2 u iïzmš o I ...nio nmoßmïoo m3 Io mmmfmmm o I ÉIo ulomïo S? amømš Uo . mEm _ vw. mw.. Hwmšmxæ 7803329-7 27 nïm Rwåwm 0 mIO NIOIU uïooo I m? mmm mm T Ef 0 N10 nIowmwIovoo I :i u\m øm Twï 0. mnwIovo uI000 I of a\m mmmfmmw. 0 wzoïo uI0O0 I m9 nu\m mwwåmm 0 N10 nIOOO .I m3 I0 t. Twi 0 :aßmïovoo I är »m . momloom o :IÅNIOVOO I m9 , »m www.. Bm 0 fEwANIOVOO I mä .šbm Näää - .o I Éwïooo II ä? šbm mm 792 JO. ^9>Tw0fw0|00 I mm? nim mmmlomm 0 :E00 I m3 n<< 051m? 0 313000 I ä f n_\<_ 37:: 0 mfïmíooo I om? Awøwñ 00 .mšw mm QX MM awmñwxm lwmflflflmmfl 7803329-7 šbm mm., mänoä o I owulmIooo I I m3 ššm o äumom o mhmïovowIooo; I wï n_\m_ Owßmlmwm O _ MAwIUVOOO I mi. nim 5 Tmmr o coitmowIwoßIo uIooo _ I NE _ <<\m Ewåww .o ñIoivvvIwohIo mIooo I :l šbw. mv Twï _ O nwåiwvIwozmIo mIooo I 9:. šbm mßmuwä o I ßonwvwIwoxmIomIooo I m? < >>\um . wßmlvßm II/.O AmSTvVvIoOIIU HIOOO I ko? šbm vomfmom m ßoåvvIwo1Io nIooo I . mm f nïm fvïmw, o ÉIo IIONANIUVOO I m? ššm wmïwmf o . _ ÉIO fowIooo I år ním 9 Tsí o mIo Io IIoßmIoooo I m? -mmgwmwfi s. .å m ”_ m Haëš 78fi3329-7 29 Hoamubs n 2 :mupmš |>> uwnweswfioußwm | _ n. :Hgwmfiïmpfiuxao .fiønmflïu l pm Hmumflæßwflfl I N _cmuwšno.fixflwv | 3.00 .som .fiwßæšw cflamßfl .. . u .. ._ .CHGVAÜÃOHMWU I. EHOWÛHOHX CÛPU ä < I w n _ Hflmwnmflnmm u øflnoflxouwæzflø f.. måuoflxßuw Q .__ _ 03.0 fiö w ß 4 N32 , *mïßmwflv o n I . mmImfo mm, .Jn\<<. *wßïmï 0 n I Eïowo m5 w w I0 wwwnmmm 0 n I . I0 I0 Få . ...w m. I m>2 u ...mwmnmmm .IO I I 000 om? f. 9 w I m\<< n nmmmåmm. IG _. I I 000 m3 J>2 mmïw? 0 n mfIwooo I m3 HI... * 4 . Dr m I šbm. owmnwä o n I 05.00 .sl >>>m owmnmä .0 n . wfIs0|u|o0 I wï HwøwE 000 .mEm N. W. _ vw? . GK. Hmmšmxm immnflflmmfl w . m. 78-'03329-7 Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar farmakologisk verkan förmedlad av opiatreceptorer. De är aktiva vid prov enligt Henderson, G., Hughes, J., Kosterlitz,-H., Brit. J.

Pharmacol. 46, 764 (1972) med transmuralt stimulerad mus vas deferens. U ' Enligt den ovannämnda provmetoden enligt Henderson et al dödades vita hanmöss (OLA MFI stammen) genom ett slag på hu- vudet, och vasa deferentia avlägsnades och lades i ett iso- lerat organbad med en volym av 2,5 ml. En ryckningsrespons åstadkoms med stimulering vid låg frekvens, 0,1 Hz med 0,1 msek rektilinjära pulser. Responsen undertrycktes med ett stort antal olika farmakologiskt-aktiva medel, lokalaneste- tika, glatt muskeldepressanter, adrenergiska nervblockerande medel, presynaptiska a-receptor stimulanter, B-stimulanter och narkotiska smärtlindrare, men det är möjligt att skilja mellan ryckningsdepression med av narkotiska smärtlindrare och depression genom andra mekanismer genom att upprepa pro- vet i närvaro av narkotiskt smärtlindrande nalokon. Provet har visats vara extremt specifikt för att upptäcka narko- tisk smärt- och antismärtaktivitet, Hughes, J., Kosterlitz H., Leslie F.M., Brit. J. Pharmacol. 51, 139-140.

En provförening löstes i destillerat vatten till en stam- lösning med koncentrationen 1 mg/ml. Serieutspädningar gjordes med Krebs lösning till koncentrationer på 10 ng, 1 ng och 0,1 ng/ml. Föreningen provades genom tillsats av mellan 0,1 och 0,3 ml av lösningarna till organbadet. En dosresponskurva uppritades och jämfördes med normorfinets.

Föreningarna har även undersökts på den narkotiska smärtlindrande verkan hos råttor med användning av svans- tryck som nociceptiv stimulus såsom beskrives av Green, H.F., och Young P.A., Br. J. Pharmac. Chemother., 6, 572 (1951).

Föreningar med aktivitet i dettaantinociceptivaPr0V kan ha klinisk användning bland annat som analgetika, neurolept analgetia och anti-diarrhoeal-medel. Följande försöksresul-f tat har erhållits vid smärtlindringsförsöken enligt ovan, 7803329-7 31 med resultaten uttryckta som ED5omg/kg, och preparaten ad- ministrerades subkutant. Värdet för morfin har angivits som jämförelse.

Morfin 0,66 148-aminomorfinon 1,1 143-acetylaminomorfinon 0,59 14B-pentanoylaminomorfinon 0,0088 146-oktanoylaminomorfinon 0,008 146-butylaminomorfinon 0,045 146-hexylaminomorfinon 0,00053 146-oktylaminomorfinon ' 0,0032 14B-cinnamoylaminomorfinon 0,002 148-bensylaminomorfinon 0,0142 De terapeutiska kompositionerna kan vara i en form lämplig för oral, rektal eller parenteral administrering. De orala kompositionerna kan vara i form av kapslar, tabletter, gra- nuler eller flytande preparat såsom elixir, sirap eller sus- pension. vaozzàs-7 _32 Tabletter innehåller som aktiv beståndsdel en förening med formel I eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav i bland- ning med excipienter lämpliga för tablettillverkning. Dessa excipien~ ter kan vara inerta utspädningsmedel såsom kalciumfosfat, mikro- kristallin cellulosa, laktos, sukros eller dextros, granulerande och disintegrerande medel såsom stärkelse, bindemedel såsom stärkelse, gelatin, polyvinylpyrrolidon eller akacia och smörjmedel såsom magne- siumstearat, stearinsyra eller talk.

I Kapsyler kan innehålla den aktiva beståndsdelen blandad med ett.inert, fast utspädningsmedel såsom kalciumfosfat, laktos el- ler kaolin i en hård gelatinkapsel.

Kompositioner för rektal administrering i form av supposi- torier kan förutom den aktiva beståndsdelen innehålla excipienter så- som kokosfett eller ett suppositorievax. _ Kompositioner för parenteral administrering kan vara i form av ett sterilpreparat såsom lösningar exempelvis vatten, salt- lösning, buffrad saltlösning eller flervärda alkoholer såsom propylen- glykol eller polyetylenglykoler.

För lämplighetens skull och för exakt dosering användes kompositionerna företrädesvis i enhetsdoser. För oral administrering kan enhetsdosen innehålla 0,1 till 10 mg av föreningen med formel I eller en ekvivalent mängd av något farmaceutiskt godtagbart salt därav. Parenteral enhetsdos kan innehålla från 0,01 till 10 mg av fö- reningen eller ett salt därav per ml av preparatet.

Claims (1)

1. I R är väte, R6 är hydroxi eller också är R vsoszzs-7 '55 \\ Patentkrav u Analogiförfarande för framställning av nya morfinderivat, med den generella formeln (I) vari R2 är metyl eller Ar-alkyl C1_3, R3 är väte, alkyl C1_12, alkenyl C3_6, cykloalkyl C3_7al- kyl C _2, Ar-alkyl C1_5 eller Ar-alkenyl C3_5, förutsatt att R icke innehåller radikalen -CH=CH- bunden till kväveatomen i position 14, R är väte, alkyl C1_3 eller gruppen COR7 vari R7 är väte, alkyl C1_11, alkenyl C2_5, Ar, Ar-alkyl C1_5, Ar-alke- nyl C2_5, cykloalkyl C3_8 eller cykloalkyl C3_4alkyl C1_3, Ar är fenyl eller fenyl substituerad med halogen, alkyl C1_3 eller hydroxi, 5 5 och R6 tillsam- mans syre, och den streckade linjen betecknar en eventuell bindning, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, k ä n n e - t e c k n a t a v, att en förening med den generella for- meln II (II) vaozszs-7 al: vari_ R2, RB, 114, RS, Re oçh den streckade linjen har den ovan angivna betydelsen. Rs och Re båda är metoxi, be- handlas med bortribromid vid en temperatur i 'onirådet från -so - -1o°c. e