SE1350179A1

SE1350179A1 - Farmaceutiska sammansättningar och behandlingsförfaranden

Info

Publication number: SE1350179A1
Application number: SE1350179A
Authority: SE
Inventors: Oleg Iliich Epshtein; Svetlana Alexandrovna Sergeeva; Liudmila Fyodorovna Dolgovyh; Irina Anatolievna Kheyfets; Julia Leonidovna Dugina; Julia Alexandrovna Zabolotneva; Sergey Alexandrovich Tarasov
Original assignee: Oleg Iliich Epshtein
Priority date: 2010-07-15
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2013-04-12
Also published as: MY158183A; ES2542042A2; GB201302653D0; CN103124742A; WO2012007847A2; CL2013000098A1; FI20135146A7; KR20140012009A; NZ606768A; PH12013500109A1; LT2013015A; MX361778B; SG187037A1; EA201300133A1; BR112013000841A2; AU2011278040B2; EA029400B1; US20130017202A1; DK201370078A; CZ2013104A3

Abstract

Föreliggande uppfinning tillhandahåller farmaceutiska sammansättningar innefattande en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot human cannabinoidreceptor och användning vid behandling av fetma och relaterade metaboliska rubbningar. Föreliggande uppfinning tillhandahåller vidare farmaceutiska sammansättningar innefattande en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot human cannabinoidreceptor och en aktiverad, potentierad form av antikropp mot protein S-100, för användning vid behandling av beroende av psykoaktiva substanser.Föreliggande uppfinning tillhandahåller förfaranden för behandling av fetma och relaterade metaboliska rubbningar och substansmissbruk.

Description

20 25 30 beroende. Fenﬂuramin och dexfenﬂuramin som båda är serotonerga agenser för reglering av aptiten, ﬁnns inte längre tillgängliga för användning.

På grund av de bieffekter de har, och på grund av utvecklingen av ett beroende som följd av användningen av dessa psykoaktiva substanser, finns fortfarande ingen effektiv och säker medicin med central effekt. Därför föreligger fortfarande ett behov av en mer effektiv och säker terapeutisk behandling för att minska eller förebygga fetma och därmed relaterade metaboliska rubbningar.

Förutom vad gäller fetma, finns också ett ej åtgärdat behov av behandling av substansberoende.

Tobaksberoende utgör den viktigaste orsaken till sjukdom och dödsfall som kan förebyggas i vårt samhälle, och bär ansvaret för tusentaks dödsfall varj e år. Hälﬁen av alla rökare kommer att dö av sjukdomar som direkt är kopplade till tobaksnyttjande och många rökare drabbas allvarligt av sjuklighet. Ungefär 15 miljoner rökare försöker sluta, men bara en milj on av dem lyckas med att sluta röka varj e år.

Cigarettrök innehåller att stort antal mycket komplexa föreningar, varav den viktigaste är nikotin, den substans som cigarettrökare blir beroende av. Flera läkemedelsbehandlingar har visat sig effektiva vid behandling av tobaksberoende. Dessa innefattar nikotinersättningsbehandlingar i form av tuggummi, plåster, nässprej och inhalatorer. Nikotinfria läkemedelsbehandlingar har utvecklats som en metod för behandling av nikotinberoende.

Möjliga reagenser innefattar nikotinblockeringsbehandling, läkemedel som påverkar den serotonerga neurotransmissionen, antidepressiva och ångestdämpande medel, klonidin och sensorisk ersättning av ämnen som upptas i luftvägarna (Rose, 1996; och Cinciripini et al., 1998 Oncology 12: 249-256). Nikotinblockeringsbehandling (som också kallas nikotinreceptorantagonister) använder föreningar som lägger beslag på nikotinreceptorema, varigenom de minskar den belöning som erhålls vid tobaksbruk (Clarke, 1991 Br. J. Addict. 86: 501-505). Det ﬁnns emellertid ett behov av en mer effektiv behandling av tobaksberoende.

Cannabinoidreceptorerna är en klass av cellmembrans receptorer inom den övergripande familjen av receptorer kopplade till G-protein. Cannabinoidreceptorer aktiveras av tre huvudsakliga grupper av ligander, (a) endocannabinoider (produceras av den egna kroppen hos däggdjur), (b) växtcannabinoider (såsom THC som produceras av cannabisväxten) och (c) 10 15 20 25 30 Enligt en annan aspekt tillhandahåller uppfinningen ett förfarande för att behandla fetma och därmed relaterade metaboliska rubbningar, varvid nämnda förfarande innefattar tillförsel av den farrnaceutiska sammansättningen i vilken som helst variant eller utföringsform av den aspekt av uppﬁnningen som avser den farmaceutiska sammansättningen. Den farrnaceutiska sammansättningen kan tillföras till en patient som en eller två enhetsdoseringsformer mellan en och fyra gånger dagligen. Tillförsel två gånger dagligen övervägs särskilt.

Enligt en annan aspekt tillhandahåller uppfinningen ett förfarande för behandling av nikotinberoende, varvid nämnda förfarande innefattar tillförsel av den farrnaceutiska sammansättningen i vilken som helst variant eller utföringsforrn av den aspekt av uppfinningen som avser den farmaceutiska sammansättningen. Den farmaceutiska sammansättningen kan tillföras till en patient som en eller två enhetsdoseringsformer mellan en och fyra gånger dagligen. Tillförsel två gånger dagligen övervägs särskilt.

Enligt en annan aspekt tillhandahåller uppfinningen ett förfarande för ändring av antropometriska parametrar hos ett däggdjur som förväntas ha fördel av en sådan ändring, varvid nämnda förfarande innefattar tillförsel av den farmaceutiska sammansättningen i vilken som helst variant eller utföringsform av den aspekt av uppﬁnningen som avser den farrnaceutiska sammansättningen. I en utföringsforrn är den antropometriska parametem midjeomfång. I en utföringsform är den antropometriska parametern förhållandet mellan midjeomfång och längd. I en annan utföringsforrn är den antropometriska parametern förhållandet mellan midjeomfång och höftomfång. Olika varianter tillhandahålls.

Enligt en annan aspekt tillhandahåller uppfinningen ett förfarande för att minska kroppsmassan hos ett däggdjur, varvid nämnda förfarande innefattar tillförsel av den farmaceutiska sammansättningen i vilken som helst variant eller utföringsforrn av den aspekt av uppfinningen som avser den farmaceutiska sammansättningen. I en variant minskas kroppsmassan med minst 5 %. I en annan variant minskas kroppsmassan med minst 10 % eller minskar kroppsmassan med minst 15 %. I en annan variant minskas kroppsmassan med mindre än 15 %.

Enligt en annan aspekt tillhandahåller uppﬁnningen ett förfarande för att minska kroppsmassans ökning hos ett däggdjur, varvid nämnda förfarande innefattar tillförsel av den farmaceutiska sammansättningen i vilken som helst variant eller utföringsform av den aspekt av 10 15 20 25 30 syntetiska cannabinoider (såsom HU-210, som först syntetiserades 1988 från (1R,5S)-myrtenol).

Dessa cannabinoider verkar genom att binda till cannabinoidreceptorema som ﬁnns i cellmembranet. Endocannabinoider har påvisats delta i ett brett spann av fysiologiska och patofysiologiska processer. Fram till idag har de ﬂesta läkemedel som använts för att interagera med endocannabinoidsystemet utvecklats från cannabis. Cannabis har blivit det mest populära råmaterialet for produkter som marijuna och hasch, och regelbunden användning kan leda till beroende.

Två cannabinodreceptorer har karakteriserats: cannabinoidreceptor 1 (CBl), en central receptor som ﬁnns i hjäman och omkringliggande vävnader hos däggdjur, och cannabinoidreceptor 2 (CB2), en perifer receptor som enbart finns i den omgivande vävnaden.

CB1-receptorn uttrycks primärt i ﬂera områden i hjäman, inklusive det limbiska systemet (amygdala, hippocampus), hypotalamus, hjärnbarken, lillhjäman och basala ganglier. Föreningar som är agonister eller antagonister till en eller båda av dessa receptorer har visats ge ett antal olika farmakologiska effekter. Se exempelvis PertWee, R.G., Pharmacology of cannabinoid CB] and CB2 receptors, Pharmacol. Ther., (1997) 74: 129-180 och Di Marzo, V., Melck, D., Bisogno, T., DePetrocellis, L., Endocannabinoids: endogenous cannabinoid receptor ligands with neuromodulatory action, Trends Neurosci. (1998) 21 1521-528.

Den terapeutiska effekten av en extremt utspädd (eller ultralåg) form av antikroppar som potentierats genom homeopatisk teknik (aktiverad, potentierad form) har upptäckts av uppﬁnnaren av föreliggande patentansökan dr. Oleg 1. Epshtein. US-patent nr 7,582,294 presenterar ett läkemedel för behandling av godartad prostatahyperplasi eller prostatit genom tillforsel av en homeopatiskt aktiverad form av antikroppar till ett prostataspeciﬁkt antigen (PSA).

Proteinet S-100 är ett surt cytoplasmiskt protein som uttrycks i nervsystemet. Det har föreslagits att proteinet S-100 har en roll vid uppkomst av ångest. Se Ackermann et al., S] ÛÛA 1- deﬁcient male mice exlzibit increased exploratory activity and reduced anxiety-related response, Biochim. Biophys. Acta. 2006, 63(11):1307-19; Diehl et al., Long lasting sex-speciﬁc eﬂects upon behavior and SI 001) levels after maternal separation and exposure to a model of post- traumatic stress disorder in rats, Brain Res., 2007, l44:107-16, vilka alla inbegrips i denna text genom referens. 10 15 20 25 Ultraläga doser av antikroppar mot protein S-100 har visat sig ha ångestdämpande, antiastenisk, antiaggressiv, stress-skyddande, antihypoxisk, antiischemisk, neuroprotektiv och nootropisk aktivitet. Se Castagne V. et al., Antibodies to S100 proteins have anxiolytic-like activity at ultra-low doses in the adult rat, J. Pharm. Pharmacol. 2008, 60(3):309-16; Epshtein O.

I., Antibodies to calcium-binding SI ÛOB protein block the Conditioning of long-term sensitization in the terrestrial snail, Pharmacol. Biochem. Behav., 2009, 94(l):37-42; Voronina T.A. et al., kapitel 8. Antibodies to S-100 protein in anxiety-depressive disorders in experimental and clinical conditions, i "Animal models in biological psychiatry", utg. Kalueff A.V. N-Y, "Nova Science Publishers, Inc.", 2006, ss. 137-152, vilka alla inbegrips i denna text genom referens.

Det ﬁnns ett fortsatt behov av nya läkemedelsprodukter med önskad terapeutisk effekt för behandling av excessiv kroppsmassa och substansberoende.

SAMMANFATTNING Enligt en aspekt tillhandahåller uppfinningen en farrnaceutisk sammansättning som innefattar en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot human cannabinoidreceptor. Det är att föredra att den humana cannabinoidreceptom är cannabinoidreceptor l (CBI). Det övervägs att den aktiverade, potentierade formen av en antikropp enligt denna aspekt av uppfinningen avser hela den humana cannabinoidreceptorn l. Specifika sekvenser som tillhandahålls i den detaljerade beskrivningen av uppfinningen granskas speciellt. Det tas i övervägande att den aktiverade, potentierade formen av en antikropp avser ett polypeptidfragment hos den humana cannabinoidreceptorn l. Det är att föredra att den aktiverade, potentierade formen av antikropp föreligger i form av en blandning av de homeopatiska spädningama C12, C30 och C200. I den särskilt föredragna varianten föreligger den aktiverade, potentierade formen av antikropp i form av en blandning av de homeopatiska spädningama C12, C30 och C200, impregnerade i en fast bärare. Det tas i övervägande att den aktiverade, potentierade formen av en antikropp mot en human cannabinoidreceptor är en monoklonal, polyklonal eller naturlig antikropp. Det är att föredra att den aktiverade, potentierade formen av en antikropp mot en human cannabinoidreceptor är en polyklonal antikropp. Antikroppen mot en human cannabinoidreceptor kan beredas genom successiva hundradelsspädningar och skakning av varje spädning. 10 15 20 25 30 homeopatiska området. För det andra måste den "aktiverade, potentierade" formen av antikroppen ha en biologisk aktivitet som fastställs med förfaranden som är väl accepterade inom modem farmakologi. Och for det tredje kan den biologiska aktivitet som uppvisas av den "aktiverade, potentierade" formen av antikroppen inte förklaras genom närvaron av den molekylära formen av antikroppen i det homeopatiska förfarandets slutprodukt.

Den "al initial isolerad antikropp i molekylär form utsätts för ett ﬂertal successiva spädningar med tillhörande extern påverkan, såsom mekanisk skakning. Den externa bearbetningen under koncentrationsminskningen kan även åstadkommas genom exempelvis exponering för ultraljud, elektromagnetism eller andra fysiska faktorer. V. SchWabe "Homeopathic rnedicines", M., 1967, US- patenten nr 7,229,648 och 4,31l,897 vilka i sin helhet och i deklarerat syfte inbegrips i denna text, beskriver sådana förfaranden, vilka är väl accepterade förfaranden inom homeopatisk potentiering inom det homeopatiska området. Detta forfarande ger upphov till en jämn reducering av molekylkoncentrationen hos den initiala molekylära formen av antikroppen. Detta forfarande upprepas tills den önskade homeopatiska potensen uppnås. För den enskilda antikroppen kan den nödvändiga homeopatiska potensen fastställas genom att de mellanliggande spädningama utsätts för biologiska tester enligt den önskade farrnakologiska modellen. Även om begreppet inte begränsas på detta sätt kan "homeopatisk potentiering" innebära exempelvis upprepade, successiva spädningar som kombineras med extern bearbetning, särskilt vertikal (mekanisk) skakning. Med andra ord, en initial lösning av antikroppar utsätts för upprepad successiv spädning och ﬂerfaldig vertikal skakning av varje erhållen lösning i enlighet med homeopatisk teknik. Den föredragna koncentrationen hos den initiala lösningen av antikroppar i lösningsmedel - föredraget vatten eller vatten och alkohol - ligger i området ﬁån ungefär 0,5 till ungefär 5,0 mg/ml. Den föredragna proceduren för beredning av varje komponent, dvs. lösning av antikroppar, är användning av en blandning av tre spädningar med vatten eller med vatten och alkohol av den primära stamberedningen (modertinktur) av antikroppar, vilken spätts 10012, 10030 och 100200 gånger, vilket motsvarar de homeopatiska hundradelsspädningama C12, C30 och C200.

Exempel på hur man erhåller den önskade potentieringen tillhandahålls också i t.ex. US-patenten nr 7,229,648 och 4,3l1,897, vilka i sin helhet och för deklarerat syfte inbegrips i denna text. Det förfarande som beskrivs i denna text och som appliceras på den "aktiverade, potentierade" formen av antikroppar förklaras mera i detalj nedan. 10 15 20 25 uppfinningen som avser den farrnaceutiska sammansättningen. I en variant minskas kroppsmassans ökning med minst 10 %. I en annan Variant minskas kroppsmassans ökning med minst 30 %.

Enligt en annan aspekt tillhandahåller uppfinningen ett förfarande för att minska födointaget hos ett däggdjur som kan förväntas ha fördel av en sådan minskning, varvid nämnda förfarande innefattar tillförsel av den farmaceutiska sammansättningen i vilken som helst variant eller utföringsform av den aspekt av uppﬁnningen som avser den farmaceutiska sammansättningen.

I en annan aspekt tillhandahåller uppﬁnningen en farmaceutisk sammansättning som innefattar en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot en human cannabinoidreceptor och en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot protein S-l00. I en variant är antikroppen mot protein S-100 en antikropp mot hela protein S-100. Sekvenser för protein S-100 tillhandahålls i speciﬁkationen. Det är att föredra att antikroppen mot protein S-100 föreligger i form av en blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30 och C200, impregnerade i en fast bärare. Den farrnaceutiska sammansättningen enligt denna aspekt av uppﬁnningen kan innefatta en antikropp mot protein S-100, vilken är en monoklonal, en polyklonal eller en naturlig antikropp. Det är att föredra att antikroppen mot protein S-100 är en polyklonal antikropp. Antikroppen mot protein S-100 kan beredas genom successiva hundradelsspädningar och skakning av varje spädning.

Enligt en annan aspekt tillhandahåller uppﬁnningen ett förfarande för behandling av en patient som lider av ett beroende av en psykoaktiv substans, varvid förfarandet innefattar tillförsel av den farmaceutiska sammansättningen innefattande en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot en human cannabinoidreceptor och en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot protein S-100 Det är att föredra att den psykoaktiva substansen är nikotin.

Föredraget leder tillförseln av nämnda kombination till en statistiskt signifikant förbättring av förmågan att tolerera upphörande av rökning, såsom detta mäts genom analys av data från MPSS-testet. Föredraget leder tillförseln av nämnda kombination till en statistiskt signifikant minskning av rökning hos patienter med måttligt nikotinberoende, såsom detta mäts med Fagerströmtestet för nikotinberoende, Föredraget leder tillförseln av nämnda kombination till en 10 15 20 25 30 statistiskt signifikant minskning av rökning hos patienter med allvarligt nikotínberoende, såsom detta mäts med Fagerströmtestet för nikotinberoende.

Enligt en annan aspekt tillhandahåller uppfinningen en farrnaceutisk sammansättning för användning vid behandling av en patient som lider av ett beroende av en psykoaktiv substans, varvid nämnda sammansättning har erhållits genom tillhandahållande av a) en potentierad lösning av en antikropp mot en human cannabinoidreceptor och b) en potentierad lösning av en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot protein S-100, var och en beredd genom successiv, upprepad spädning och multipel vertikal skakning av varje erhållen lösning i enlighet med homeopatisk teknik och därefter endera kombination av de potentierade lösningarna genom blandning eller alternativt impregnering av en bärarrnassa med nämnda kombinerade lösning eller med de enskilda lösningama.

Enligt en annan aspekt tillhandahåller uppfinningen en farmaceutisk sammansättning för användning vid behandling av fetma och därmed relaterade metaboliska rubbningar, varvid nämnda sammansättning har erhållits genom tillhandahållande av en potentierad lösning av en antikropp mot human cannabinoidreceptor, beredd genom successiv, upprepad spädning och multipel vertikal skakning av varje erhållen lösning i enlighet med homeopatisk teknik och därefter valfritt impregnering av en bärarrnassa med nämnda lösning.

KORT BESKRIVNING AV FIGURERNA Figur l - visar effekten av ULD anti-CBI och subutramin på ökning av kroppsmassa och födointag.

Figur 2 - visar minskning av kroppsmassa efter tillförsel av ULD anti-CB l.

Figur 3 - visar viktminskning på 5 % eller mer hos patienter.

DETALJERAD BESKRIVNING Uppﬁnningen definieras med hänvisning till de bifogade patentkraven. Den ordlista som följer ger relevanta definitioner med hänsyn till patentkraven.

Termen "antikropp" såsom den används i denna text skall avse ett immunoglobulin som specifikt binder till, och därför deﬁnieras som komplementärt till, en särskild rumslig och polär organisering av en annan mo lekyl. Antikroppar, såsom de omnämns i patentkraven, kan innefatta 10 15 20 25 30 ett komplett immunoglobulin eller ett fragment därav, de kan vara naturliga, polyklonala eller monoklonala och kan innefatta olika klasser och isotyper, såsom IgA, IgD, IgE, IgG1, IgGZa, IgG2b och IgG3, 1gM etc. Fragment därav kan innefatta Fab, FV och F(ab')2, Fab', och liknande.

Singularisformen "antikropp" inkluderar pluralformen "antikroppar" Termen "aktiverad, potentierad form" eller "potentierad form", används när den avser antikroppar som nämns i denna text för att beteckna en produkt av homeopatisk potentiering av vilken som helst initial lösning av antikroppar. "Homeopatisk potentiering" betecknar användningen av homeopatiska förfaranden for att ge homeopatisk potens till en initial lösning av en relevant substans. Även om begreppet inte begränsas till detta, kan "homeopatisk potentiering" exempelvis beteckna upprepade successiva spädningar i kombination med extern bearbetning, särskilt (mekanisk) skakning. Med andra ord utsätts en initial lösning av en antikropp för upprepade spädningar och ﬂerfaldig vertikal skakning av varje lösning som erhållits, i enlighet med homeopatisk teknik. Den föredragna koncentrationen hos den initiala lösningen av antikroppar i lösningsmedel - föredraget vatten eller en blandning av vatten och etylalkohol - ligger i området från ungefär 0,5 till ungefär 5,0 mg/ml. Den föredragna proceduren för beredning av varje komponent, dvs. lösning av antikroppar, är användning av en blandning av tre spädningar med Vatten eller med vatten och alkohol av den primära stamberedningen (modertinktur) av antikroppar, vilken spätts 10012, 10030 och 100200 gånger, vilket motsvarar de homeopatiska hundradelsspädningama C12, C30 och C200. Exempel på homeopatisk potentiering beskrivs i US-patenten nr 7,572,44l and 7,582,294, vilka inbegrips i denna text genom referens till dem i deras helhet och för deklarerat syfte. Medan termen "aktiverad, potentierad form" används i patentkraven, används termen "ultralåga doser" i exemplen. Termen "ultralåga doser" blev en term inom detta område, i det kunskapsområde som skapades genom studium och användning av den homeopatiskt utspådda och potentierade formen av substansen. Termen "ultralåg dos" eller "ultralåga doser" avses helt och hållet stödja och vara primärt synonym med termen "aktiverad, potentierad form" som används i patentkraven.

Med andra ord, en antikropp har den "aktiverade, potentierade" formen eller den "potentierade" formen när tre faktorer föreligger. För det första är den "aktiverade, potentierade" formen av antikroppen en produkt av ett beredningsförfarande som är Väl accepterat inom det 10 15 20 25 30 Det har förekommit betydande kontroverser gällande homeopatisk behandling av mänskliga patienter. Medan den föreliggande uppﬁnningen stöder sig på accepterade homeopatiska förfaranden för att erhålla en "aktiverad potentiera " form av antikroppar, stöder den sig inte enbart på homeopati på mänskliga patienter för bevisning av aktivitet. Det har förvånande nog upptäckts av uppﬁnnaren av det föreliggande användningsområdet, och ofta demonstrerats i accepterade farrnakologiska modeller, att det lösningsmedel som slutligen erhålls genom den successiva ﬂerfaldiga spädningen av en initial molekylär antikroppsform har en fastställd aktivitet som inte är relaterad till närvaron av spår av den molekylära formen av antikroppen i den slutliga utspädningen. Den "aktiverade, potentiera " form av antikroppen som presenteras i denna text testas för biologisk aktivitet i väl accepterade farrnakologiska modeller för aktivitet, endera i lämpliga in ilitro-experirnent eller in vivo i lämpliga djurmodeller. De experiment som beskrivs nedan ger bevis för biologisk aktivitet i sådana modeller. De kliniska studier på människor som också beskrivs nedan ger bland annat bevis på att den aktivitet som observerades i djurrnodellen går bra att överföra på behandling av människor. Studien på människor ger också bevis på att de "aktiverade, potentierade" former som beskrivs i denna text är tillgängliga för behandling av speciﬁcerade mänskliga sjukdomar eller rubbningar, vilka är väl accepterade som patologiska tillstånd inom medicinsk vetenskap.

Vidare innefattar den patentsökta "aktiverade, potentierade" forrnen av antikropp enbart lösningar eller fästa beredningar vars biologiska aktivitet inte kan förklaras med närvaro av antrkroppens molekylära form som återstår ﬁån den initiala startlösningen. Med andra ord, medan det övervägs att den "aktiverade, potentierade" formen av antikroppen kan innefatta spår av den initiala molekylära formen av antikroppen, kan en person skicklig inom området inte med någon grad av trovärdighet tillskriva den observerade biologiska aktiviteten i de accepterade farmakologiska modellema till kvarvarande molekylär form av antikroppen, på grund av den extremt låga koncentration av den molekylära formen av antikroppen som återstår efter de successiva spädningarna. Medan uppﬁnningen inte begränsas av någon särskild teori, kan emellertid den biologiska aktiviteten hos den "aktiverade, potentierade" formen av antikroppama i den föreliggande uppfmningen inte tillskrivas den initiala molekylära antikroppsforrnen. Den "al potentierade" formen av antikropp i ﬂytande eller fast form är att föredra, i vilken koncentrationen av den molekylära formen av antikropp ligger under den gräns där den kan detekteras av accepterade analytiska tekniker, såsom kapillärelektrofores och högpresterande vätskekromatograﬁ. Den "aktiverade, potentierade" formen av antikropp i ﬂytande eller fast form är särskilt att föredra, i vilken koncentrationen av den molekylära formen av antikropp ligger under Avogadros tal. Inom farmakologin för molekylära former av 10 10 15 20 25 30 isoleringen av dessa genomförs genom användning av samma förfaranden som i fallet med beredning av polyklonala antisera.

Polyklonala antikroppar kan erhållas genom aktiv immunisering av djur. För detta ändamål får exempelvis lämpliga djur (t.ex. kaniner) en serie injektioner med det lämpliga antigenet, endera human cannabinoidreceptor eller protein S-100. Djurens immunsystem genererar motsvarande antikroppar som på bekant sätt samlas in från djuren. Detta förfarande möjliggör beredning av ett monospeciﬁkt serum, rikt på antikroppar.

Om så önskas kan serumet som innehåller antikroppar renas, t.ex. genom användning av afﬁnitetskromatografi, fraktionering genom saltutfällning eller jonbyteskromatografi. Det resulterande serumet, anrikat med antikroppar, kan användas som ett utgångsmaterial för beredning av den aktiverade, potentierade formen av antikroppama. Den föredragna koncentrationen hos den initiala lösningen av antikroppar i lösningsmedel - föredraget vatten eller en blandning av vatten och etylalkohol - ligger i området från ungefär 0,5 till ungefär 5,0 mg/ml.

Den föredragna proceduren för beredning av den aktiverade, potentierade formen av antikroppar enligt den föreliggande uppfinningen eller kombinationen av antikroppar enligt den föreliggande uppﬁnningen, är användning av en blandning av tre spädningar med vatten och alkohol av den primära stamberedningen av antikroppar som spätts 10012, 10030 och 100200 gånger, vilket motsvarar de homeopatiska hundradelsspädningarna C12, C30 och C200. För beredning av en fast doseringsform behandlas en fast bärare med den önskade spädningen som erhållits genom det homeopatiska förfarandet. För att erhålla en fast doseringsform av kombinationen enligt uppﬁnningen impregneras bärarmassan med var och en av spädningama.

Båda ordningsföljderna vid impregneringen passar för beredning av den önskade kombinationsdoseringsformen.

I en föredragen utföringsform är utgångsmaterialet för beredningen av den aktiverade, potentierade formen enligt uppfinningen en polyklonal, animalt odlat antikropp mot det motsvarande antigenet, alltså human cannabinoidreceptor och/eller protein S-100.

För att erhålla den aktiverade, potentierade formen av polyklonala antikroppar mot human cannabinoidreceptor kan det önskade antigenet injiceras som immunogen i ett För att erhålla polyklonala antikroppar mot human försöksdjur, föredraget kaniner. 14 10 15 20 25 30 terapeutiska substanser är det vanlig praxis att skapa en dos-respons-kurva, där nivån på den farrnakologiska responsen avsätts i förhållande till koncentrationen hos det aktiva läkemedel som tillförs till patienten eller som testas in vitro. Den minsta dos av läkemedlet som ger någon som helst avläsbar respons betecknas som trö skeldos. Det övervägs särskilt och är att föredra, att den "aktiverade, potentierade" formen av antikroppar innefattar molekylära antikroppar, om sådana alls föreligger, med en koncentration som ligger under tröskeldosen för den molekylära antikroppsformen i den givna biologiska modellen.

Termen "CBl-receptor" har sin generella betydelse inom området och kan innefatta naturligt förekommande CBl-receptor och varianter och modifierade former därav. CBl- receptorn kan komma från vilken källa som helst, men härrör i typ fallet från däggdjur.

Termen "fetma" betecknar ett viktornråde som är större än vad som normalt anses som hälsosamt för en given kroppslängd. Klasser för fetma fastställs genom att använda vikt och längd för att beräkna ett värde som kallas "body mass index" (BMI). En vuxen person som har ett BMI mellan 25 och 29,9 anses överviktig. En vuxen person som har ett BMI på 30 eller högre anses lida av fetma. Nedan följer formeln för beräkning av BMI: Vikt - (längd i tum) 2 x 703 = BMI BMI indikerar inte alltid graden av fetma på ett korrekt sätt. Ett ökande antal vetenskapliga studier indikerar att graden av central fettdistribution (central fetma) kan vara närmare förknippad med metaboliska risker än BMI. Mätningen av graden av central fettdistribution förefaller vara viktigare för det tidiga identiﬁerandet av framtida hälsorisker, även vad gäller norrnalviktiga individer. S D Hsieh, H Yoshinaga and T Muto, Intemational Journal of Obesity (2003) 27, 610-616. Se även Price GM, Uauy R, Breeze E, Bulpitt CJ, Fletcher AE (Augusti 2006). "Weight shape, and mortality risk in older persons: elevated Waist- hip ratio, not high body mass index, is associated With a greater risk of death " Am. J. Clin. Nutr. 84 (2): 449-60. Midjeomfång och indikeringar som härleds från midjeomfånget, som förhållandet mellan midjeomfång och höftomfång, och förhållandet mellan midjeomfång och längd, har använts som indirekta mått på central fetma. Sung et. al., Waist circumference and waist-to-height ratio of Hong Kong Chinese children, BMC Public Health 2008, 8z324.

Mätningen av antropometriska parametrar som exempelvis midjeomfång, förhållandet mellan midjeomfång och höftomfång, och förhållandet mellan midjeomfång och längd anses vara en indikator för graden av fetma. 11 10 15 20 25 Termen "förhållandet mellan midjeomfång och höftomfång" år förhållandet mellan midjans omkrets och höﬁemas omkrets. Förhållandet mellan midjeomfång och höftomfång år detsamma som midjeomfånget delat med höftomfånget. Ett förhållande mellan midjeomfång och höﬁomfång som år större än 0,9 hos kvinnor och 1,0 hos män associeras med en ökad risk för hjårtkårlsjukdom och år en indikator för behandling mot fetma. I idealfallet bör kvinnor ha ett förhållande mellan midjeomfång och höftomfång på 0,8 eller mindre och mån bör ha ett förhållande mellan midjeomfång och höﬁomfång på 0,95 eller mindre.

Termen "förhållandet mellan midjeomfång och längd" hos en person deﬁnieras som denna persons midjeomkrets delad med personens längd. För personer under 40 år ett förhållande mellan midjeomfång och längd på över 0,5 kritiskt, för människor i åldersgruppen mellan 40 och 50 ligger det kritiska vårdet mellan 0,5 och 0,6 och för människor över 50 börjar det kritiska värdet vid 0,6.

Termen "fetmarelaterade rubbningar" avser kroniska sjukdomar som kråver behandling för att minska de stora hälsorisker som associeras med fetma, och exempel på sjukdomar innefattar diabetes mellitus av typ 2, hjärtkärlrubbningar, högt blodtryck, höga blodfetter och fibrinolytiska rubbningar.

Termen "Fagerströmtest" avser ett standardtest för nikotinberoende, vilket är ett test för att bedöma intensiteten hos nikotinberoendet. Se Heatherton, T.F., Kozlowski, L.T., Frecker, R.C., Fagerström, K.O. The Fagerström test for Nicotine Dependence: A revision of the Fagerström Tolerance Questionnaire. Br J Addict 1991; 86:l119-27. Testet består av en kort översikt för sj ålvrapportering som mäter nikotinberoende på en skala från 0 till 10, där 10 år den högsta beroendenivån.

Termen "Skala för stämningslåge och fysiska symptom" (Mood and Physical Symptoms Scale, MPSS,) avser en skala som utvecklades i början av 1980-talet för att bedöma cigarettabstinenssymptom. (West R, Hajek P: Evaluation of the mood and physical symptoms scale (MPSS) to assess cigarette Withdrawal. Psychopharmacology 2004, l77(1-2):195-l99). De huvudsakliga elementen i MPSS handlar om fempoångsbedömning av deprimerad stämning, irritation, rastlöshet, koncentrationssvårigheter och hunger, samt sexpoängsbedömning av styrkan i begäret efter cigaretter och den tid som dessa begår upptar. 12 10 15 20 25 30 Termen "Skala för ångest och depression för sjukhus" (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) avser en subjektiv skala för screening av tecken på ångest och depression hos inlagda och polikliniska patienter. Se Zigmond, A. S., Snaith, R.P., The Hospital Anxiely and Depression scale, Acta Psychiatr. Scand., 1983, vol. 67, sidorna 361-370.

Den föreliggande uppfinningen tillhandahåller en farrnaceutisk sammansättning för tillförsel till en patient som är i behov därav, varvid den farmaceutiska sammansättningen innefattar en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot human cannabinoidreceptor.

Den föreliggande uppﬁnningen tillhandahåller vidare en farrnaceutisk sammansättning for tillförsel till en patient som är i behov därav, varvid den farrnaceutiska sammansättningen innefattar en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot human cannabinoidreceptor och b) en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot protein S-100.

Den farrnaceutiska sammansättningen enligt denna aspekt av uppfinningen kan vara i vätskefonn eller i fast form. Var och en av de aktiverade, potentierade formerna av de antikroppar som innefattas i den farrnaceutiska sammansättningen bereds från en initial molekylär form av antikroppen genom en process som är accepterad inom det homeopatiska området. De initiala antikroppama kan vara monoklonala eller polyklonala antikroppar som beretts i enlighet med kända förfaranden, vilka exempelvis beskrivs i Immunotechníques, G.

Frimel, M., "Meditsyna", 1987, ss. 9-33; "Hum. Antibodies. Monoclonal and recombínant antibodíes, 30 years after" av Lafﬂy E., Sodoyer R. - 2005 - vol. 14. - N 1-2, sidoma 33-55, båda inbegripna i denna text genom referens.

Det övervägs att den farrnaceutiska sammansättningen för att behandla fetma och nikotinberoende tillförs med mängden 6-8 tabletter per dag. I en variant innefattar tillförselsättet 2 tabletter, 3 gånger dagligen I en annan variant innefattar tillförselsättet 3 tabletter, 2 gånger dagligen. I en annan variant innefattar tillförselsättet 4 tabletter, 2 gånger dagligen. I en annan variant innefattar tillförselsättet 1 tablett, 6 gånger dagligen. I en annan variant innefattar tillförselsättet 2 tabletter, 4 gånger dagligen.

Monoklonala antikroppar kan erhållas med tex. hybridomateknik. Det inledandet steget av förfarandet innefattar immunisering baserad på de principer som redan utvecklats i förfarandet för beredningar av polyklonala antisera. Vidare steg i arbetet innefattar framställning av hybridceller som genererar kloner av antikroppar med identisk speciﬁcitet. Den separata 13 är att använda hela en human molekylen hos cannabinoidreceptor. Följande sekvens (SEQ. ID. NO:1) för human cannabinoidreceptor cannabinoidreceptor det möjligt 10 15 20 25 30 35 40 öVerVägs särskilt som ett lämpligt antigen: SEQ. ID. NO:l HUMAN CBl-RECEPTOR Met Lys Ser 1 Ile 16 Glu 31 Gln 46 Lys 61 Val 76 Glu 91 Glu 106 Val 121 Leu 136 Pro 151 Gly 166 His 181 Val 196 Ala 211 Arg 226 Trp 241 Asn 256 Ile Thr Asp Lys Met Asn Asn Cys Leu Val Ser Ser Arg Thr Ile Ile Thr Cys Asp Thr Ile Phe Thr Ile Glu Phe Ser Leu Tyr Val Lys Ala Asp Val Ile Glu Glu Ile Asp Lys Pro Ala Thr Glu Met Leu Cys His Ile Asp Ser Arg Thr Ala Lys Thr Leu 5 Leu 20 Gly 35 Leu 50 Gly 65 Glu 80 Asn 95 Val 110 Thr 125 Val 140 Phe 155 Phe 170 Ser 185 Phe 200 Tyr 215 Arg 230 Ile 245 Leu 260 Tyr Asp Leu Asp Thr Asp Phe Ile Leu Leu Ile Ile Val Arg Thr Ile Pro Val Gln Leu Gly Tyr Met Ser Asn Tyr Gln Asn Gly Leu Gly Tyr Asn Ala Ser Lys Ile Ser Met Leu Val Ala Phe Pro Asn Cys Pro Thr His Ser Ser Val Ser Ile Ala Ala Val Phe Ala Gly Ser Arg Gln Lys Gly Ser Phe Ser Leu Phe Phe Val His Val Val Cys T rp 15 Asp 10 Ser 25 Lys 40 Gly 55 Leu 70 Ser 85 Glu 100 Gln 115 Thr 130 Arg 145 Ala 160 Ile 175 Leu 190 Gly 205 Arg 220 Val 235 Leu 250 Ser 265 Ile Thr Asn Leu Ser Val Leu Asn Gln Val Ser Val Asp Phe Ser Pro Ala Pro Asp Gly Thr Asp Gly Pro Pro Ser Phe Leu Leu Leu Ala Phe Lys Leu Leu Phe Leu Ile Val Phe Ile Tyr Phe Ala Ser Met Ala Glu Arg Asp His Leu Phe Ala Cys Leu Phe Thr Arg Gln Phe Gln Asp Phe Asp Ile Asn Cys Leu Val Leu Tyr Leu Gly Pro Ser Thr 15 Tyr 30 Pro 45 Glu 60 Gln 75 Lys 90 Ile 105 Ala 120 Leu 135 Arg 150 Leu 165 Phe 180 Gly 195 Thr 210 Lys 225 Met 240 Trp 255 His 270 Val 10 15 20 25 30 35 40 45 271 Leu 286 Ala 301 Ser 316 Arg 331 Val 346 Ala 361 Lys 376 Thr 391 His 406 Pro 421 Ala 436 Lys 451 Asp 466 Leu His Ile Pro Leu Ile Thr Val Ala Leu Asn Ser Thr Leu Ser Ile Asp Ile Met Val Asn Phe Asp Asn Thr Ser Phe His Ile Gln Leu Val Phe Pro Arg Asn Ala Val Ala 275 Ile 290 Ala 305 His 320 Ala 335 Val 350 Tyr 360 Ala 375 Ile 395 Ser 410 Ser 425 Ala 440 Lys 455 Glu 470 Val Val Thr Arg Val Asp Phe Ile Met Met Ser Ile Ala Tyr Arg Ser Met Leu Val Cys Tyr Phe Gly Val Ala Leu 472 Ala Met Glu Asp Ile Phe Ser Ala Pro Asp His Lys SEQ ID NO:2 HUMAN CBZ-RECEPTOR Met 1 Gly 16 Pro 31 Leu 46 Ser 61 Leu 76 Phe 91 Phe 106 Glu Leu Gln Ser His Ala Val Leu Glu Asp Lys Ala Gln Gly Asn Leu Cys Ser Thr Leu Leu Ala Phe Lys Trp 5 Asn 20 Ala 35 Glu 50 Arg 65 Asp 80 His 95 Ile 110 Val Pro Val Asn Arg Phe Val Gly Thr Met Ala Val Lys Leu Phe Ser Glu Lys Val Ala Pro Ala His Val Tyr Ile Asp Ile Ile Gly Met Leu Ser Ser Arg Val Ile Asp Leu Val Ser Ser Gly Thr 16 280 Met 295 Gln 310 Gly 325 Arg 340 Cys 355 Lys 370 Leu 385 Arg 400 Cys 415 Asp 430 Ala 445 Thr 460 Ala 10 Tyr 25 Cys 40 Leu 55 Tyr 70 Val 85 Val 100 Met 115 Tyr Arg Lys Leu Trp Met Cys Ser Glu Cys Ala Met Asn Met Thr Tyr Leu Val Asp Thr Ile Gly Val Ala Gly Asn Leu Lys Gly Leu Glu Ser Gly Ile Leu Leu Phe Phe Ser Phe Leu Thr Gln Lys Pro Lys Leu Asp Thr His Ser Val Ser Leu Leu Ile Ile Ala Lys Thr Trp Gln Val Thr Leu Leu Asn Leu Ala Lys Cys Ser Lys Ser Leu Gly Cys Ala Ala 285 Lys 300 Lys 315 Thr 330 Leu 345 Leu 360 Ile 375 Ser 390 Arg 405 Gln 420 His 435 Ile 450 Thr 465 Asp 15 Gly 30 Leu 45 Ser 60 Ser 75 Ser 90 Val 105 Ser 120 10 15 20 25 30 35 40 Val Gly Ser Leu Leu Leu Thr Ala Ile Asp Arg Tyr Leu Cys Leu 121 125 130 135 Arg Tyr Pro Pro Ser Tyr Lys Ala Leu Leu Thr Arg Gly Arg Ala 136 140 145 150 Leu Val Thr Leu Gly Ile Met Trp Val Leu Ser Ala Leu Val Ser 151 155 160 165 Tyr Leu Pro Leu Met Gly Trp Thr Cys Cys Ser 166 170 175 180 Glu Leu Phe Pro Leu Pro Asn Asp Tyr Leu Leu Ser Trp Leu 181 185 190 195 Leu Phe Ile Ala Phe Leu Phe Ile Ile Tyr Thr Tyr Gly 196 200 205 210 His Val Leu Trp Lys Ala His Gln His Val Ala Ser Leu Ser Gly 211 215 220 225 His Gln Asp Arg Gln Val Pro Gly Met Ala Arg Met Arg Leu Asp 226 230 235 240 Val Arg Leu Ala Lys Thr Leu Gly Leu Val Leu Ala Val Leu Leu 241 245 250 255 Ile Cys Trp Phe Pro Val Leu Ala Leu Met Ala His Ser Leu Ala 256 260 265 270 Thr Thr Leu Ser Asp Gln Val Lys Ala Phe Ala Phe Cys Ser 271 275 280 285 Met Leu Cys Ile Asn Ser Met Val Asn Pro Val Ile Tyr Ala 286 290 295 300 Leu Arg Ser Gly Glu Ser Ala His Leu Ala 301 305 310 315 His Cys Val Arg Gly Leu Gly Ser Glu Ala Lys Glu 316 320 325 330 Glu Ala Pro Arg Ser Ser Val Thr Glu Thr Glu Ala Asp Gly Lys 331 335 340 345 Ile Thr Pro Trp Pro Asp Ser Arg Asp Leu Asp Leu Ser Asp Cys 346 350 355 360 Pro Arg Pro Cys Ile Ser Gly Lys Leu Ile Arg Ser His Cys Trp Lys Lys Föredraget används ett polypeptidfragment av human cannabinoidreceptor som immunogen (antigen) för immunisering av kaniner. För att erhålla polyklonala antikroppar för erhållandet av ett polypeptidfragment av human cannabinoidreceptor är det möjligt att använda en syntetisk peptid från human cannabinoidreceptor som immunogen (antigen). Lämpliga sekvenser (human CBI -receptor) för ett sådant antigen är som följer: 17 10 15 20 25 30 35 40 SEQ 1D No; 3.

Ser Ile Ile 316 SEQ ID NO: 4.

Glu 258 Ile Asp Glu 271 SEQ 1D No 15.

Ser Ile Ile 316 Arg Pro Asp 331 SEQ 1D No; 6.

Ala His Ser 301 Ser Ile Ile 316 Arg Pro Asp 331 SEQ ID NO: 7.

Asp Thr Ser 466 SEQ ID NO: S.

Glu Asn Glu 91 Glu Cys Phe 106 Ile 319 Lys Thr Ile Gln His Ile Gln Ala Thr 79 Glu Met Leu 260 Tyr 275 His 320 Ala 335 Ala 305 His 320 Ala 335 Glu 470 Glu 80 Asn 95 Val 110 Gln Leu 276 Thr Arg Val Thr Arg Ala Phe Ile Leu Ser Ser Met 337 Arg Ser Met Leu 472 Tyr Gln Asn Gln 310 Ser 265 Val Cys Ile 309 Glu Asp Gln 310 Gly 325 Met Ile Gln 310 Gly 325 Asp Ile Arg 340 Glu Asp Ser 85 Cys Gly Glu 100 Pro Ser 114 Asn Lys 18 Arg Asp Arg Lys Arg Lys LSU Met 461 Leu Asn Gly Ile Gly Val Gly Val Ala Ser Ser Phe Thr Phe Thr Gln Thr Gln Lys Val Ser Met Gln Pro Gln Val Gln Val Thr 344 Ser Phe Asp Lys 315 His 270 Lys 315 Thr 330 Lys 300 Lys 315 Thr 330 Thr 465 Lys 90 Ile 105 10 15 20 25 30 - hjämvävnad från tjur fryses i flytande kväve och omvandlas till ett pulver med hjälp av en särskild kvarn, - proteiner extraheras med förhållandet 1:3 (vikt/volym) genom användning av en extraheringsbuffert med homogenisering, - den homogena produkten upphettas under 10 min vid 60 °C och kyls sedan till 4 °C i ett isbad, - termolabila proteiner avlägsnas med centriﬁJgering, - ammoniumsulfatfraktionering utförs i steg, med påföljande avlägsnande av utfallda proteiner, - den ﬁraktion som innehåller protein S-100 fälls ut med användning av 100 % mättat ammoniumsulfat och sänkning av pH-värdet till 4,0, den önskade fraktionen samlas sedan in genom centrifugering, - precipitatet löses i en minimi-buffertvolym innefattande EDTA och merkaptoetanol, precipitatet dialyseras med avjoniserat vatten och lyoﬁliseras, - fraktionering av sura proteiner följs av kromatografi i jonbytarmedia, DEAE-cellulosa DE-52 och sedan DEAE-sephadex A-50, - de insamlade och dialyserade fraktionema, vilka innehåller protein S-100, delas upp efter molekylvikt genom gelﬁltrering på sephadex G-100, - renat protein S-100 dialyseras och lyofiliseras.

Molekylvikten hos det renade, för hjärnan speciﬁka protein S-100 är 21 000 D.

På grund av den höga halten av asparagin- och glutaminsyra är det för hjärnan specifika protein S-100 mycket surt och intar en extrem anodposition under elektroendoosmos i ett diskontinuerligt buffertsystem med polyakrylamidgel, vilket underlättar dess identiﬁering.

De polyklonala antikroppama mot protein S-100 kan också erhållas genom ett förfarande som liknar det förfarande som beskrevs för cannabinoidreceptorantikroppar, med användning av ett adjuvans. Hela molekylen hos protein S-100 kan användas som immunogen (antigen) för immunisering av kaniner: SEQ ID NO: 17 - bovint S100B Met Ser Glu Leu Glu Lys Ala Val Val Ala Leu Ile Asp Val Phe l 5 10 15 His Gln Tyr Ser Gly Arg Glu Gly Asp Lys His Lys Leu Lys Lys 22 10 15 20 25 30 35 40 sEQ 1D No; 9.

Pro Leu Asp 421 Ala 436 Asn 437 sEQ 1D No; 10.

Ser Ile Ile 316 sEQ 1D No; 11.

Met Thr 62 Val Asn 76 Glu Asn 91 Glu Cys 106 Ile Glu Phe sEQ 1D No; 12.

Trp Thr Ile 241 sEQ 1D No; 13.

Glu Asn Glu 91 Glu Cys Phe 106 Val Leu Ser 121 sEQ 1D No; 14.

Asn Glu Glu Asn Ile Ala Thr Glu Met Ala Glu Met Leu Asn Ser 425 His 320 Gly 65 Glu 80 Asn 95 Val 110 Ile 245 Glu 80 Asn 95 Val 110 Thr 125 Ile Met Gly Asp Ser Asp Thr Asp Phe Ile Leu Val Phe Ile Leu Leu 126 Gln Ser Asn Tyr Gln Asn 112 Ile 247 Tyr Gln Asn Cys Glu Pro Asn Cys Asn Cys Pro Gly 19 Asp Gln Lys Gly Val 234 Lys Gly Ser Glu 430 Gly 325 Leu 70 Ser 85 Glu 100 Val 235 Ser 85 Glu 100 Gln 115 Cys Val Leu Asn Ala Leu Asn Gln Leu Gly 312 Pro Ser Phe Phe Ser Phe Leu His Thr Ala Ser Met Cys Ser Met Ala Lys Gln Asp Phe Asp Leu Phe Asp Ile Gln 420 His 435 Lys 315 Gln 75 Lys 90 Ile 105 Met 240 Lys 90 Ile 105 Ala 120 10 15 20 25 30 35 92 95 100 SEQ ID NO: 15.

Gly Ser Pro Phe Gln Glu 55 60 Lys Met Thr Ala Gly Asp Asn Pro Gln Leu Val Pro Ala Asp Gln 61 65 70 75 Val Asn Ile Thr Glu Phe Tyr Asn Lys Ser Leu 76 80 85 86 SEQ ID NO: 16.

Ala Tyr Lys 223 225 Arg Ile Val Thr Arg Pro Lys Ala Val Val Ala Phe Cys Leu Met 226 230 235 240 Trp Thr Ile Ala Ile Val Ile Ala Val Leu Pro Leu Leu Gly Trp 241 245 250 255 Asn 256 Exempelförfarandet för beredning av de inledande pölyklonala antikroppama mot human cannabinoidreceptor kan beskrivas som följer. Under 7 till 9 dagar för blodprovstagning görs 1 till 3 intravenösa injektioner av det önskade antigenet på kaninema för att öka nivån av pölyklonala antikroppar i kaninemas blodomlopp. Efter immunisering tas blodprov för att testa antikroppsnivån. I typfallet uppnås den maximala nivån på immunreaktionen hos det lösliga antigenet inom 40 till 60 dagar efter den första antigeninjektionen. Efter att den första immuniseringscykeln genomförts får kaninerna en 30 dagar lång återhämtningsperiod, efter vilken återimmunisering genomförs med en andra omgång på 1 till 3 intravenösa injektioner.

För att erhålla antiserum som innehåller de önskade antikroppama samlas det immuniserade kaninblodet in från kaninema och placeras i ett centrifugrör på 50 ml.

Produktkoagel som bildas på rörets väggar avlägsnas med en träspatel och en sticka placeras i det koagel som ﬁnns i rörets centrum. Blodet placeras sedan i en kyl under en natt, vid en temperatur på omkring -40 °C. Följande dag tas koaglet på stickan bort och den återstående vätskan centriﬁigeras under 10 minuter med 13 000 varv per minut. Den vätska som separeras är det antiserum som är målet. Det antiserum som erhålls är vanligen gult. 20 % NaN; (viktkoncentration) tillsätts till antiserumet, fram till den slutliga koncentrationen på 0,02 % och 20 10 15 20 25 förvaras före användning i fryst tillstånd vid temperaturen -20°C eller utan NaNg vid temperaturen -70 °C. För att separera de antikroppar mot cannabinoidreceptorn som är målet från antiserumet, är följande absorptionssekvens med fast fas lämplig: 10 ml av antiserum från kanin späds två gånger med 0,15 M NaCl, varefter 6,26g Na2SO4 tillsätts, spädningen blandas och inkuberas under 12-16 timmar vid 4 °C. Sedimentet avlägsnas med centrifugering, späds i 10 ml fosfatbuffert och dialyseras mot samma buffert under en natt vid rumstemperatur. Eﬁer att sedimentet avlägsnats appliceras lösningen till en DEAE-kolonn balanserad med fosfatbuffert. Antikroppsfraktionen bestäms genom mätning av den optiska densiteten hos eluatet vid 280 nm.

De isolerade råa antikropparna renas med hjälp av affinitetskromatografiförfarandet, genom att de erhållna antikroppama binds vid cannabinoidreceptorer placerade på det olösliga matrixet hos kromatograﬁmediet, med påföljande eluering med koncentrerade vattenlösningar av salter.

Den resulterande buffertlösningen används som initial lösning vid det homeopatiska spädningsförfarande som används för att bereda den aktiverade, potentierade formen av antikroppar. Den föredragna koncentrationen av de antigenrenade polyklonala kaninantikropparna mot cannabinoidreceptom hos den initiala stamberedningen är 0,5 - 5,0 mg/ml, föredraget 2,0 - 3,0 mg/ml.

Det för hjärnan specifika protein S-100, som uttrycks av neuroner och gliaceller (astrocyter och oligodendrocyter), direkt eller genom interaktion med andra proteiner, utför i centrala nervsystemet ett antal ﬁinktioner som syftar till att bibehålla normal hjärnﬁinktion, inklusive ﬁlnktioner som påverkar lärande och minnesprocesser, tillväxt och livsduglighet hos neuroner, reglering av metabola processer i neuronvävnad och annat. För att erhålla polyklonala antikroppar mot för hjärnan speciﬁkt protein S-100 används för hjäman speciﬁkt protein S-100, vars fysiska och kemiska egenskaper beskrivs i artikeln av M. V. Starostin, S. M. Sviridov, Neurospeciﬁc Protein S-100, Progress of Modern Biology, 1977, vol. 5, ss. 170-178; publicerad i boken M. B. Shtark, Brain-Speczfzc Protein Antígenes and Functions of Neuron, "Medicine", 1985; ss. 12-14. För hjäman speciﬁkt protein S-100 erhålls från hjämvävnad hos tjur genom följ ande teknik: 21 10 15 20 25 30 35 40 16 Ser 31 Glu 46 Leu 61 Ala 76 His 91 Glu Glu Asp Phe Glu 92 Leu Lys Ile Lys Ser Asp Val Ala 20 Glu 35 Glu 50 Gly 65 Met 80 SEQ ID 18 - humant S100B Met 1 His 16 Ser 31 Glu 46 Leu 61 Ala 76 His 91 Ser Gln Glu Glu Asp Phe Glu 92 Glu Leu Tyr Ser Leu Lys Ile Lys Asn Asp Val Ala Glu 5 Gly 20 Glu 35 Glu 50 Gly 65 Met 80 Leu Gln Asp Ile Lys Arg Leu Gln Asp Val SEQ ID NO: 19 - humant S100A1 Met 1 Phe 16 Lys 31 Leu 46 Glu 61 Val 76 Trp 91 Gly His Lys Asp Leu Val Glu Ser Glu Ala His Glu Leu Ala Gln Asp Glu Leu Val Asn Ser 94 Leu 5 Ser 20 Lys 35 Lys 50 Asn 65 Ala 80 Glu Gly Glu Asp Gly Ala Ile Glu Gly Thr Ala Glu Ile Glu Gly Thr Thr Lys Leu Val Asp Leu Asn Val Glu Thr Met Gly Asn Val Glu Thr Ala Glu Leu Asp Gly Thr Asn Val Cys Ala Val Asp Asn Val Cys Ala Met Gly Gln Ala Glu Val 23 25 Glu 40 Asp 55 Asp 70 Cys 85 Ala 10 Lys 25 Glu 40 Asp 55 Asp 70 Cys 85 Glu 10 Asp 25 Thr 40 Val 55 Val 70 Ala 85 Leu Lys Phe His Leu His Leu Lys Phe His Thr Lys Glu Asp Asp Cys Ser Val Gln Glu Ile Lys Ser Val Gln Glu Leu Tyr Leu Lys Phe Asn His Met Glu Phe Asp Leu His Met Glu Phe Ile Lys Ser Val Gln Asn Phe Glu Phe Phe Val Lys Phe Glu Phe Phe Asn Leu Gly Met Glu Phe 30 Leu 45 Thr 60 Met 75 Glu 90 Phe 15 Lys 30 Leu 45 Thr 60 Met 75 Glu 90 Val 15 Ser 30 Phe 45 Lys 60 Tyr 75 Phe 90 10 15 20 25 30 35 SEQ ID NO 20 - bovint Sl00Al Met Gly Ser Glu Leu Glu Thr Ala Met Glu Thr Leu Ile Asn Val 1 5 10 15 Phe His Ala His Ser Gly Lys Glu Gly Asp Lys Tyr Lys Leu Ser 16 20 25 30 Lys Lys Glu Leu Lys Glu Leu Leu Gln Thr Glu Leu Ser Gly Phe 31 35 40 45 Leu Asp Ala Gln Lys Asp Ala Asp Ala Val Asp Lys Val Met Lys 46 50 55 60 Glu Leu Asp Glu Asn Gly Asp Gly Glu Val Asp Phe Gln Glu Tyr 61 65 70 75 Val Val Leu Val Ala Ala Leu Thr Val Ala Cys Asn Asn Phe Phe 76 80 85 90 Trp Glu Asn Ser 91 94 För att erhålla antiserum bereds det för hjärnan speciﬁka protein S-l00, eller blandningen av S-100-proteiner (antigener), i komplex med metylerat seralbumin från tjur som bäraragens tillsammans med komplett Freunds adjuvans och tillsätts till allokerat hjämspeciﬁkt protein S- 100 vilket injiceras subdermalt på ett försöksdjurs - en kanins - bakre del med en mängd på l-2 ml. På den 8:e och 15:e dagen utförs upprepad immunisering. Blodprover tas (exempelvis från en ven i örat) den 26:e och den 28:e dagen.

Det erhållna antiserumets titer är l:500 - l:l000 och det bildar ett enkelt precipitinband med ett extrakt av nervvävnad, men reagerar inte med extrakt av heterologa kroppar samt bildar en enda precipitintopp både med rent protein S-100 och med extrakt av nervvävnad, vilket indikerar att det antiserum som erhållits är monospeciﬁkt.

Den aktiverade, potentierade formen av antikroppama enligt den föreliggande uppfinningen kan beredas från en initial lösning genom homeopatisk potentiering, föredraget genom användning av förfarandet med proportionell koncentrationsminskning genom seriell spädning av l del av varje föregående lösning (med början av den initiala lösningen) i 9 delar (för tiondelsspädning) eller i 99 delar (för hundradelsspädning) eller i 999 delar (för tusendelsspädning) av ett neutralt lösningsmedel, varvid man börjar med en koncentration av den initiala antikroppslösningen i lösningsmedlet - föredraget vatten eller blandning av vatten och ewhkdml-imnådﬂﬁﬁnmmqmgQSﬁﬂmﬂﬂmg5ßngmﬂJmpNæﬁHyüæpäæmærDd är att föredra att den yttre påverkan innebär ﬂerfaldig vertikal skakning (dynamisering) av varje spädning. Föredraget används separata behållare för varje påföljande spädning upp till den 24 10 15 20 25 nödvändiga potensnivån eller utspädningsfaktorn. Detta förfarande är väl accepterat inom det homeopatiska området. Se t.ex. V. Schwabe 'Homeopathíc medicínes", M., 1967, ss. 14-29, inbegripen i denna text och för det deklarerade syﬁet genom referens.

För att till exempel bereda en 12-hundradelars spädning (benämnd C12) späds en del av den initiala stamberedningen av antikroppar mot human cannabinoidreceptor med koncentrationen 3,0 mg/ml i 99 delar neutralt vatten- eller vatten-alkohol-lösningsmedel (föredraget femtonprocentig etylalkohol) och skakas sedan vertikalt många gånger (10 eller ﬂer) för att skapa den första hundradelsspädningen (benämnd Cl). Den andra hundradelsspädningen (C2) bereds från den första hundradelsspädningen Cl. Detta förfarande upprepas ll gånger för att bereda den 12:e hundradelsspädningen C12. På så sätt representerar den tolfte hundradelsspädningen C12 en lösning som erhållits genom 12 seriella spädningar av en del av den initiala stamberedningen av antikroppar mot human cannabinoidreceptor med en koncentration på 3,0 mg/ml i 99 delar neutralt lösningsmedel i olika behållare, vilket är likvärdigt med den homeopatiska hundradelsspädningen C12. Liknande förfaranden med den relevanta spädningsfaktom utförs för att erhålla spädningama C30 och C200.

De mellanliggande spädningama kan testas i önskad biologisk modell för att kontrollera aktivitet. De föredragna aktiverade, potentierade formerna för antikroppama enligt uppfinningen är en blandning av spädningama C12, C30 och C200 för varje aktiverad, potentierad form. När blandningen av olika homeopatiska spädningar (främst hundradelsspädningar) av den aktiva substansen används som en biologiskt aktiv, ﬂytande komponent, bereds varje komponent i blandningen (t.ex. C12, C30, C200) separat enligt den ovan beskrivna proceduren, tills den näst sista spädningen erhålls (t.ex. tills Cl 1, C29 respektive C199 erhålls) och sedan tillsätts en del av varje komponent till samma behållare enligt blandningens sammansättning och blandas med den nödvändiga mängden av lösningsmedlet (t.ex. med 97 delar för hundradelsspädning).

Det är möjligt att använda den aktiva substansen som en blandning av olika homeopatiska spädningar, t.ex. tiondels- och/eller hundradelsspädningar (D20, C30, C100 eller C12, C30, C50 etc.) vilkas effektivitet bestäms experimentellt genom testning av spädningen i en lämplig biologisk modell, exempelvis i modeller som beskrivs i exemplen i denna text. 25 10 15 20 25 Under potentiering och koncentrationsreducering kan den vertikala skakningen ersättas med exponering för externt ultraljud, elektromagnetiska fält eller vilken som helst liknande procedur med externa stötar som accepteras inom det homeopatiska området.

Föredraget är den farrnaceutiska sammansättningen enligt uppfinningen i form av en vätska eller i form av en fast doseringsenhet. När den farrnaceutiska sammansättningen innefattar två antikroppar innehåller den ﬂytande formen av den farmaceutiska sammansättningen en blandning av två antikroppar, föredraget med ett förhållande 1:1 mellan den aktiverade, potentierade formen av antikropp mot human cannabinoidreceptor och den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot protein S-100. Det föredragna ﬂytande bärarämnet är vatten eller en blandning av vatten och etylalkohol.

Den fasta doseringsenhetsformen av den farrnaceutiska sammansättningen enligt uppfinningen kan beredas genom att man använder impregnering av en fast, farrnaceutiskt godtagbar bärare med blandningen av den aktiverade, potentierade formen av aktiva komponenter i vattenlösningar eller lösningar i vatten och etylalkohol. När den farrnaceutiska sammansättningen innefattar två antikroppar är de aktiva komponenterna blandade, främst i ett förhållande l:l och används i ﬂytande doseringsform. Altemativt kan bäraren impregneras med varje nödvändig spädning i följd. Ordningsföljd från bägge hållen är acceptabel vid impregnering.

Det är att föredra att den farrnaceutiska sammansättningen i den fasta doseringsenhetsforrnen bereds från granulat av den farrnaceutiskt godtagbara bäraren, vilken tidigare mättats med spädningen i vatten eller i alkohol och vatten av den aktiverade, potentierade formen av antikroppar. Den fasta doseringsformen kan föreligga i vilken farmaceutiskt känd form som helst, innefattande en tablett, en kapsel, en sugtablett eller annat.

Som inaktiv farrnaceutisk ingrediens kan man använda glukos, sukros, maltos, stärkelse, isomaltos, isomalt och andra mono-, oligo- och polysackarider som används vid framställning av farmaceutiska medel, liksom teknologiska blandningar av de ovan nämnda inaktiva farrnaceutiska ingrediensema med andra farrnaceutiskt godtagbara excipienter, exempelvis isomalt, crospovidon, natriumcyklamat, natriumsackarin, vattenfri citronsyra etc., inklusive Smörjmedel, desintegreringsmedel, bindemedel och färgämnen. Föredragna bärare är laktos och 26 10 15 20 25 30 I en utföringsforrn är en kombination av en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot human cannabinoidreceptor och en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot protein S-100 användbar i behandlingen av nikotinmissbruk.

Tillförseln av den farrnaceutiska sammansättningen innefattande en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot human cannabinoidreceptor 1 och en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot protein S-100 för behandling av patienter med nikotinberoende förbättrar de livskvalitetsparametrar som utvärderas med sådana kriterier som depression och ångest.

Det har med experiment visats att tillförseln av den farmaceutiska sammansättningen innefattande en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot human cannabinoidreceptor 1 och en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot protein S-100 för behandling av patienter med nikotinberoende förbättrar förmågan att tolerera upphörandet av rökning lättare och mera smärtfritt, såsom detta mäts genom analys av data från MPSS-test.

Det har med experiment visats att tillförsel av kombinationen till patienter med ett lindrigt nikotinberoende på > 4 enligt Fagerströmtestet för nikotinberoende leder till en minskning av rökningen med minst 23 % på 4 veckor, minst 36 % på 8 veckor och minst 41 % på 12 veckor. Det har också visats med experiment att tillförsel av kombinationen till patienter med ett lindrigt nikotinberoende leder till en statistiskt signifikant reduktion av det initiala genomsnittspoängsvärdet i Fagerströmtestet med minst 1,34 i 0,14.

Det har visas med experiment att tillförsel av kombinationen till patienter med ett allvarligt nikotinberoende på 2 7 enligt Fagerströmtestet för nikotinberoende leder till en minskning av rökningen med minst ll % på 4 veckor, minst 22 % på 8 veckor och minst 30 % på 12 veckor. Det har också visats med experiment att tillförsel av kombinationen till patienter med ett lindrigt nikotinberoende leder till en statistiskt signifikant reduktion av det initiala genomsnittspoängsvärdet i Fagerströmtestet med minst 4,42 i 0,30.

I en utföringsfonn övervägs också separat tillförsel av de två oberoende beredda enhetsdoseringsformema, vardera innefattande en av de aktiverade, potentierade formerna av antikroppar i kombinationen.

Uppﬁnningen illustreras vidare med hänvisning till de bifogade, ej begränsande, exemplen. 30 10 15 20 25 isomalt. Den farmaceutiska doseringsforrnen kan vidare innefatta farmaceutiska excipienter av standardtyp, exempelvis mikrokristallin cellulosa och magnesiumstearat.

Exempel med beredning av den fasta doseringsformen beskrivs nedan. För att bereda den fasta, orala formen impregneras laktosgranulatkom på 100-300 um med lösningar i vatten eller i vatten och alkohol av den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot human cannabinoidreceptor och/eller med den aktiverade potentierade formen av antikroppar mot S- 100, i förhållandet 1 kg antikroppslösning på 5 eller 10 kg laktos (135 eller 1:10). För att åstadkomma impregnering exponeras laktosgranulatkornen för mättnadsfuktning i den ﬂuidiserade kokbädden i en anläggning med kokbädd (t.ex. "Hüttlin Pilotlab" av Hüttlin GmbH) med efterföljande torkning genom en uppvärmd luftström med en temperatur under 40 °C. Den uppskattade mängden av torkade granulatkom (10 till 34 viktandelar), mättade med den aktiverade, potentierade formen av antikroppar placeras i en blandare och blandas med 25 till 45 viktandelar av "icke-mättad", ren laktos (används i syfte att minska kostnaden och för att förenkla och påskynda den tekniska processen utan att minska behandlingens effektivitet), tillsammans med 0,1 till 1 viktandel av magnesiumstearat och 3 till 10 viktandelar av mikrokristallin cellulosa. Den tablettmassa som erhålls blandas så att den blir enhetlig och formas till tabletter genom torrpressning (t.ex. i en tablettpress av typen Korsch - XL 400) så att det bildas runda tabletter på 150 till 500 mg, föredraget på 300 mg. Efter tablettformningen erhålls tabletter på 300 mg mättade med vatten-alkohol-lösning (3,0-6,0 mg/tablett) av kombinationen av den aktiverade, potentierade formen av antikroppar. Varje komponent i den kombination som används för att impregnera bäraren föreligger i formen av en blandning av homeopatiska hundradelsspädningar, föredraget C12, C30 och C200.

Medan uppfinningen inte begränsas till någon speciell teori, anses det att den aktiverade, potentierade formen av de antikroppar som beskrivs i denna text inte innehåller den molekylära formen av antikroppen i en mängd tillräcklig för att en biologisk aktivitet ska kunna tillskrivas en sådan molekylär form. Den biologiska aktiviteten hos den farmaceutiska sammansättningen enligt uppﬁnningen och hos den kombinerade farrnaceutiska sammansättningen enligt uppﬁnningen demonstreras utförligt i de bifogade exemplen. 27 10 15 20 25 30 Den farmaceutiska sammansättningen innefattande den aktiverade, potentierade formen av antikropp mot human cannabinoidreceptor kan användas för tillförsel till patienter som lider av fetma och relaterade metaboliska rubbningar.

Som det visas i de bifogade exemplen, resulterar tillförseln av den aktiverade, potentierade formen av antikroppen enligt den föreliggande uppﬁnningen i en reduktion av kroppsmassa, reduktion av Ökning av kroppsmassan, reducering av central fetma och underlättar en minskning av fodointaget.

I en utföringsform tillhandahåller den föreliggande uppfinningen ett förfarande för att behandla fetma och relaterade metaboliska rubbningar genom tillförsel av farrnaceutiska sammansättningar innefattande den aktiverade, potentierade formen av en antikropp mot human cannabinoidreceptor, föredraget cannabinoidreceptor l.

I en annan utföringsform tillhandahåller den föreliggande uppﬁnningen ett förfarande för att underlätta en minskning av födointaget hos en patient som kan förväntas ha fördel av en sådan minskning, genom tillförsel av farrnaceutiska sammansättningar innefattande den aktiverade, potentierade formen av en antikropp mot human cannabinoidreceptor, föredraget cannabinoidreceptor l.

I en utföringsform tillhandahålls förfaranden för att ändra antropometriska parametrar, t.ex. midjeomfång, förhållande mellan midjeomfång och höftomfång och förhållande mellan midjeomfång och kroppslängd. I en utföringsform tillhandahålls förfaranden för att minska midjeomfånget hos en patient, varvid förfarandena innefattar att till en patient med behov därav tillföra sammansättningar innefattande den aktiverade, potentierade formen av en antikropp mot human cannabinoidreceptor i en mängd som är effektiv för att reducera patientens midjeomfång.

I en utföringsform är den humana cannabinoidreceptorn den humana cannabinoidreceptom l. I en utföringsform reduceras midjeomfånget hos patienten med minst omkring l %. I andra utföringsformer reduceras midjeomfånget hos patienten med minst omkring l,5 %, 2 %, 2,5 %, 3 % eller 3,5 %, jämfört med patientens midjeomfång före tillförseln av den farmaceutiska sammansättningen innefattande den aktiverade, potentierade formen av en antikropp mot human cannabinoidreceptor. I en utföringsfonn reduceras midjeomfånget hos patienten med minst 1 cm.

I andra utföringsformer reduceras midjeomfånget hos patienten med minst omkring 2 cm, 3 cm eller 4 cm, jämfört med patientens midjeomfång före tillförseln av de farrnaceutiska 28 10 15 20 25 sammansättningama innefattande den aktiverade, potentierade formen av en antikropp mot human cannabinoidreceptor.

I en annan utföringsform tillhandahålls förfaranden fór att reducera en patients kroppsmassa, varvid förfarandet innefattar att till en patient med behov därav tillföra farmaceutiska sammansättningar innefattande en aktiverad, potentierad form en antikropp mot human cannabinoidreceptor i en mängd som är effektiv för att minska patientens kroppsmassa. I en utföringsform är den humana cannabinoidreceptorn den humana cannabinoidreceptom l. I en utföringsform reduceras patientens kroppsvikt med minst l5 %. I andra utföringsformer reduceras patientens kroppsvikt med minst omkring 5 %, 10 % eller 15 % jämfört med patientens kroppsvikt före tillförsel av de farmaceutiska sammansättningama innefattande en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot human cannabinoidreceptor.

I en annan utföringsform tillhandahålls förfaranden för att reducera ökningen i kroppsmassa hos en patient, varvid förfarandet innefattar att till en patient med behov därav tillföra farmaceutiska sammansättningar innefattande en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot human cannabinoidreceptor i en mängd som är effektiv för att minska ökningen av patientens kroppsmassa. I en utföringsform är den humana cannabinoidreceptom den humana cannabinoidreceptom l. I en utföringsform reduceras ökningen av patientens kroppsmassa med minst 60 %. I andra utföringsformer reduceras ökningen av patientens kroppsmassa med minst omkring 10 %, 25 %, 30 %, 50 % eller 60 % jämfört med ökningen av patientens kroppsmassa före tillförsel av de farmaceutiska sammansättningama innefattande en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot human cannabinoidreceptor.

Den farmaceutiska sammansättningen innefattande en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot human cannabinoidreceptor och en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot protein S-100 kan användas för tillförsel till patienter som lider av ett beroende av psykoaktiva substanser, föredraget nikotinberoende.

Ansökande part upptäckte till sin förvåning att kombinationen av en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot human cannabinoidreceptor och en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot protein S-100 är användbar i behandlingen av substansmissbruk. 29 10 15 20 25 30 EXEMPEL EXEMPEL 1.

Effekten av polyklonala kaninantikroppar mot human av ultralåga doser cannabinoidreceptor av typ 1 (ULD Anti-CBI), renade på antigen, erhållna genom hyperspädning av den initiala stamberedningen 10012, 10030, 100200 gånger (blandning av de homeopatiska hundradelsspädningama C12, C30 och C200) på funktionen hos cannabinoidreceptorer av typ 1 testades in vítro i två försök: agonistförsök och antagonistförsök.

Agonistförsök: Före införsel i brunnama på en bricka (bricka med 96 brunnar, 250 ul brunnsvolym), suspenderades cellerna i HBSS-buffert (Invitrogen), vilken innehöll 20 mM HEPES (pH=7,4).

Cellerna förinkuberades under 10 minuter i rumstemperatur tillsammans med en tillsats av 20 ul av ULD anti-CBl- beredning. Efter förinkubationen tillsattes adenylatcyklasaktivatorn NKH477.

Cellema inkuberades under 10 minuter vid 37 °C och lyserades. En ﬂuorescerande mottagare (cAMF, märkt D2) och en ﬂuorescerande givare (cAMF-antikroppar, märkta med europiumkryptat) infördes i brunnama.

Som baskontroll förinkuberades cellsuspensionen i närvaro av HBSS-buffert (20 ul) istället för ULD anti-CBl. Som stimulerad kontroll förinkuberades cellsuspensionen i närvaro av referensen CP 55940-agonist(20 ul) istället för ULD anti-CB1.

Funktionell aktivitet (cAMF-koncentration) utvärderades med homogen ﬂuorescens- metoden med tidsupplösning (HTRF). Fluorescensintensiteten i baskontrollen ansågs utgöra bakgrund och dess värde drogs från ﬂuorescensintensitetema i de experimentella data (ULD anti- CBl) och i kontrollen (CP 55940): Den uppmätta specifika responsen hos cellen på införseln av ULD anti-CBl beräknades enligt formeln: ﬂuorescensintensitet i experiment (ULD anti-CBI) - ﬂuorescensintensitet i baskontroll.

Den uppmätta speciﬁka responsen hos cellen på införseln av referensagonisten (CP 55940) beräknades enligt formeln: ﬂuorescensintensitet i kontrollen (CP 55940) - ﬂuorescensintensitet i baskontroll.

Resultaten uttrycktes i procent av den specifika responsen hos cellen på införseln av referensagonisten i den stimulerade kontrollen: 31 10 15 20 25 Procent av respons på referensagonist = ((uppmätt speciﬁk respons/speciﬁk respons i kontroll på införsel av referensagonist) x 100 %).

Antagonistförsök: Före införsel i brunnama på en bricka (bricka med 96 brunnar, 250 ul brunnsvolym), suspenderades cellerna i HBSS-buffert (Invitrogen), vilken innehöll 20 mM HEPES (pH=7,4).

Cellema förinkuberades under 5 minuter i rumstemperatur tillsammans med 20 ul av ULD anti- CBl. Efter tillförsel av referensagonisten CP 55940 i brunnama inkuberades cellema under 10 minuter vid rumstemperatur. Adenylatcyklasaktivator NKH477 tillsattes till brunnama. Cellema inkuberades vid 37 °C i 10 minuter och lyserades. En fluorescerande mottagare (cAMF, märkt D2) och en ﬂuorescerande givare (cAMF-antikroppar, märkta med europiumkryptat) infördes i brunnama.

Som baskontroll förinkuberades cellsuspensionen i närvaro av referensantagonisten AM 281 (20 ul) istället för ULD anti-CBI. Referensagonisten CP 55940 tillsattes inte i brunnama med baskontroll. Som stimulerad kontroll förinkuberades cellsuspensionen i närvaro av HBSS- buffer som innehöll 20 mM HEPES (pH=7,4) och referemsagonisten CP 55940 (20 ul).

Funktionell aktivitet (cAMF-koncentration) utvärderades med homogen ﬂuorescens- metoden med tidsupplösning (HTRF). Fluorescensintensiteten i baskontrollen togs som bakgrund, och dess värde drogs från ﬂuorescensintensitetema i de experimentella data (ULD anti-CBI) och i kontrollen (CP 55940): Den uppmätta specifika responsen hos cellen på införseln av ULD anti-CBI beräknades enligt formeln: ﬂuorescensintensitet i experiment (ULD anti-CBl) - ﬂuorescensintensitet i baskontroll.

Resultaten uttrycktes i procent av hämning av den specifika responsen hos cellen på införseln av referensagonisten i kontrollen: Procent av hämning av respons på referensagonist = 100 % - (( uppmätt specifik respons/speciﬁk respons ikontroll på införsel av referensagonist) x 100 %). 32 Som ett resultat av undersökningen visades det (se Tabell 1) att ULD anti-CB1 ändrar den funktionella aktiviteten hos cannabinoidreceptor typ l, såsom detta mäts i intracellulår koncentration av cAMF.

Testsubstansen (ultralåga doser av antikroppar mot cannabinoidreceptor typ 1 (blandning 5 av de homeopatiska spådningarna C12, C30 och C200) uppvisade agonistaktivitet för cannabinoidreceptor typ 1. Storleken på agonisteffekten var 21 % i jämförelse med effekten av standardagonisten CP 55940 (standardagonistens effekt tas som 100 %).

Tabell 1 Receptor Testsubst Innehåll av Agonistförsök Antagonistförsök Förklaring ans ULD anti-CBI i brunnen (volymprocent ) (total volym i brunnen var % av Standard % Standarda 200 respons agonist antagonist ntagonist mikroliter) på ULD hämning anti- CB1 CBl- ULD 10 % 21 0 ULD anti-CBI receptor anti-CB1 har en agonisteffekt O .. år æ vars storlek ar Q N 21 % i ä å föfhåiiande m1 effekten hos standard- agonisten. 10 EXEMPEL 2 Testsubstansen utgjordes av en vattenlösning av ultralåga doser av polyklonala kaninantikroppar mot human cannabinoidreceptor typ 1 (ULD anti-CB1), renade på antigen, erhållna genom hyperspädning av den initiala stamberedningen 10012, 10030, 100200 gånger 15 (blandning av de homeopatiska hundradelsspådningarna C12, C30 och C200). 40 möss av hankön av linjen C57B1 användes i studien (vikt vid början av studien: 13,5- 15,5 g). 10 möss erhöll det vanliga standardfodret (standarddiet), 30 möss erhöll standardfodret med högkaloritillsats (högkaloridiet) och samtidigt endera destillerat vatten (kontroll, 0,4 33 10 15 20 25 ml/mus) eller subutramin (Meridia 10 mg-kapslar, Abbott GmbH, Tyskland) (10 mg/kg) eller ULD anti-CBI (0,4 ml/mus). Alla beredningar gavs intragastriskt en gång per dag under loppet av 5 månader. Mössens foderkonsumtion mättes innan testsubstanserna introducerades. Mössens foderkonsumtion mättes också varje vecka därefter. F oderkonsumtionen utvärderades som ett genomsnitt av foder (i gram) som konsumerats av en mus efter 1 och 2 månader av studien och som genomsnittsmängd foder per 10 g av musens kroppsmassa.

Under hela observationsperioden konsumerade mössen på lågkaloridieten i genomsnitt 15 % mindre foder än mössen på högkaloridieten (Tabell 2). Både subutramin och ULD anti-CB1 Effekten av foderkonsumtionen minskade med 19, 3 % (p<0,05) under en vecka, medan ULD anti-CBI minskade foderkonsumtionen. subutramin uttrycktes något starkare: minskade foderkonsumtionen med 9,3 % jämfört med kontrollen (p>0,05). Tabell 2 visar resultaten av studien, särskilt effekten av ULD anti-CBI och subutramin på foderkonsumtionen hos C57B1-möss (genomsnittsvärden över fem månaders observation), Mim.

Tabell 2 Beredning Foderkonsumtion Foderkonsumtion (g per 10g (g/mus) per dag kroppsmassa) per dag Standarddiet 2,95 i 1,42 1,35 i 0,05 Högkaloridiet + destillerat vatten 3,4 i 1,64# 1,54 i 0,05# Högkaloridiet + subutramin 2,75 i 1,36** 1,28 i 0,05** Högkaloridiet + ULD anti-CB1 3,10 i 2,02 1,44 i 0,08 ** - skillnader gentemot kontroll är statistiskt signifikanta med p<0.01; # - skillnader gentemot standarddiet är statistiskt signifikanta med p<0.05.

Under experimentets tjugonde vecka konsumerade de möss på högkaloridieten som fick ULD anti-CB1 mer foder jämfört med under experimentets första vecka, vilket visas i Figur 1.

Figur 1 visar effekten av ULD anti-CBI och subutramin på ökningen av kroppsvikten hos C57B1-möss och konsumtion av foder per 10 g kroppsvikt efter den sista, 20:e, veckan av experimentet.

En minskning av kroppsmassans ökning på 51,2 % observerades hos möss som erhöll ULD anti-CB1, jämfört med kontrollen. Subutramin sänkte [ökningen av] kroppsmassa den 20:e veckan med 51,5 % jämfört med kontrollgruppen. 34 10 15 20 EXEMPEL 3 Testsubstansen utgjordes av en vattenlösning av ultralåga doser av polyklonala kaninantikroppar mot human cannabinoidreceptor typ 1 (ULD anti-CB1), renade på antigen, erhållna genom hyperspädning av den initiala stamberedningen 10012, 10030, 100200 gånger (blandning av de homeopatiska hundradelsspädningama C12, C30 och C200). 33 möss av hankön av linjen C57B1 användes i studien (vikt vid början av studien: 13,09i0,738 g). Mössen erhöll den modifierade dieten med högt fettinnehåll (45 %) och samtidigt endera destillerat vatten (kontroll, 0,2 ml/mus) eller subutramin (10 mg/kg) eller ULD anti-CBl (0,2 ml/mus). Alla ULD anti-CB1-beredningar gavs intragastriskt en gång per dag under loppet av 2 månader. Mössens vikt mättes på elektroniska vågar av typen Philips Cucina HR 239016 (Ungem) fram till introduktionen av beredningama (initialt) och åven varje vecka efter introduktionen. Ökningen av mössens kroppsvikt utvärderades som en procentsats av den initiala vikten.

Med början 6 veckor efter introduktionen reducerade ULD anti-CB1 ökningen kroppsmassan hos de möss som ﬁck dieten med högt fettinnehåll. Tabell 3 visar den genomsnittliga massan (gram) veckovis för C57B16-mössen som ﬁck dieten med hög fetthalt och ULD anti-CBl (0,2 ml/mus) eller subutramin (10 mg/kg) (Mim). Tabell 3 visar ökningen av mössens kroppsmassa.

Tabell 3 15.27 15,27 18,18 21,45 0,501 10,982 10,488 10,972 10,569 +0,557 10,501 10,608 10,857 25,4 25,4 31,3 49,3 41,8 65,7 68,7 76,1 3,82 13,45 16,73 19,82 20,18 20,91 22,36 23,64 22,91 1,094 10,474 10,407 +0,501 10,784 10,563 10,927 11,343 11,091 >l< >l<=l< >l<>l< -2,6 21,1 43,4 46,1 51,3 61,8 71,1 65,8 3,27 16,18 17,45 19,64 20,18 20,18 19,82 21,64 22,00 0,619 10,182 10,282 10,453 10,423 10,423 10,501 10,364 10,467 >l<>l< *>l< =l< >l<>l< 49,43 63,0 65,8 21,9 31,4 47,9 52,1 52,1 - p<0,05 jämfört med kontrollgruppen, ** - p<0,00l jämfört med kontrollgruppen 35 10 15 20 Som det visas sänker ULD anti-CB1 ökningen av kroppsmassan för möss på en diet med hög fetthalt, minskar foderintaget och är inte mindre effektivt för minskning av kroppsmassan än den kända, ofta använda sammansättningen subutramin.

EXEMPEL 4.

Tabletter på 300 mg, mättade med en lösning i vatten och alkohol (6 mg/tablett) av den aktiverade, potentierade formen av polyklonala kaninantikroppar mot human cannabinoidreceptor typ 1, renade på antigen, med ultralåg dosering, erhållna genom hyperspädning av den initiala stamberedningen 10012, 10030, 100200 gånger (blandning av de homeopatiska hundradelsspädningarna C12, C30 och C200 (ULD anti-CB1). 80 försökspersoner deltog i studien (20 män och 60 kvinnor) från 20 till 69 år gamla (den genomsnittliga åldem var 40,2 i 1,26 år), av vilka 68,7 % led av för hög kroppsmassa eller fetma (klass I-III). Försökspersonema gavs 1 tablett 2 gånger dagligen. Tabell 4 visar de demograﬁska och antropometriska indikatorerna för patienterna som deltog i studien. Data för alla försökspersoner som deltog i studien (n=80) inkluderades i säkerhetsanalysen. Under hela den tid försökspersonerna observerades noterades att beredningen tåldes väl. Negativa effekter saknades.

Alla försökspersoner i de grupper som studerades slutförde behandlingen inom de tidsramar som etablerats i studieprotokollet, inga patienter lämnade studien i förtid. Under utvärderingen av effekten av ULD anti-CB1 på förändringar i försökspersonerna kroppsmassa upptäcktes att användning av beredningen ledde till en minskning av kroppsmassan hos 56 patienter (70 %).

Hos 24 patienter (30 %) förblev vikten oförändrad eller ökade obetydligt. Det bör emellertid noteras att bland dessa patienter hade 14 (17,5 %) initialt normal kroppsmassa (BMI<25 kg/mz).

Tabell 4 Parameter Värde Ålder (år) Mim 40,2 i 1,26 Längd (centimeter) Mim 167,1 i 0,89 Vikt (kg) Mim 80,3 i 1,85 man 20 personer (25 %) Kön kvinna 60 personer (75 %) 36 10 15 BMI, kg/mz M i m 28,7 i 0,6 Mindre än 25 25 personer (3 1 ,3 %) Normal kroppsmassa 25 - 29,99 28 personer (35 %) BMI, kg/mz 30 - 34,99 20 personer (25 %) Fetma, klass I 35 - 39,99 5 personer (6,2 %) Fetma, klass 11 40 eller högre 2 personer (2,5 %) Fetma, klass III Vad gäller de patienter som svarade på behandlingen observerades en statistiskt signifikant minskning av kroppsmassa (p<0,00l). Efter endast 15 dagar av tillförsel av ULD anti-CB1 var minskningen av kroppsrnassa 1,1 kg (1,3 %) och efter en månad nådde den 1,9 kg (2,2 %) av ursprungsvärdet (Figur 2).

Vad gäller de patienter som svarade på behandlingen observerades en statistiskt signifikant (p<0,00l) minskning av omfånget hos midja och lår efter endast en (1) vecka efter att tillförseln av ULD anti-CB1 påbörjats, och vid slutet av behandlingen var minskningen 2,3 % respektive 2,7 %. Tabell 5 visar dynamiken i förändringen av omfånget hos midja och lår.

Tabell 5 Dag 1 Dag 7 Dag 14 Dag 15 Dag 16 Dag 22 Dag 29 Dag 30 (initialt) Midjeomfång, cm Mim, 96,3 i 95,2 i 93,7 i 94,2 i 95,1 i 94,5 i 94,3 i 94,1i cm 1,97 2,07 ** 1,82*** 1,96 *** 2,16*** 2,16*** 2,10*** 2,07*** A från -1,1 % -2,7 % -2,2 % -1,2 % -1,9 % -2,1 % -2,3 % initialt, % Låromfång, cm Mim, 110,8 i 110,8 i 109,3 i 109,9 i 108,7 i 108,3 i 108,1 i 107,8 i cm 1,52 1,66*** 1,37** 1,50*** 1,60*** 1,56*** 1,58*** 1,69*** A från 0,0 % -1,4 % -0,8 % -1,9 % -2,3% -2,4 % -2,7 % initialt, % ** - p < 0,01 i förhållande till det initiala värdet, *** - p < 0,001 i förhållande till det initiala värdet Vid utvärdering av patienternas hungerkänslor på den visuellt analoga skalan (VAS), noterades den största intensiteten i hungerkänslorna under kvällstid. Efter en månads tillförsel av 37 10 15 20 ULD anti-CB1 hade nivån på hungerkänsloma kvällstid reducerats signiﬁkant (med p<0,001) från 49,4 i 3,75 poäng till 42,0 i 4,32 poäng. Det noterades också en tendens till minskade hungerkänslor under morgonen och dagen (från 20,5 i 3,23 poäng till 13,6 i 1,78 poäng under morgonen, från 44,7 i 3,45 poäng till 27,3 i 3,72 poäng dagtid). Även om de uppgiﬁer som gällde hungerkänslor på morgonen inte nådde statistiskt signifikanta värden i slutet av behandlingen, vilket skulle kunna vara relaterat till de måttliga ingångsvärdena, kunde dynamiken inte ignoreras.

Den kliniska studien av ULD anti-CBI som utfördes bekräftade alltså den höga toleransen för testberedningen, och inga negativa effekter efter intag av testberedningen.

EXEMPEL 5. F agerströmtestet for nikotinberoende Detta exempel tillhandahåller själva testet. De relevanta uppgifterna tillhandahålls separat längre fram i denna text. Fagerströmtestet for nikotinberoende är ett test for att bedöma intensiteten i nikotinberoendet. Se Heatherton, T.F., Kozlowski, L.T., Frecker, R.C., Fagerström, KO. The Fagerström test for Nicotine Dependence: A revision of the Fagerström Tolerance Questionnaire. Br J Addict 1991; 8631119-27, inbegripen i denna text genom referens. I de studier som beskrivs längre fram i denna text besvarade patientema alla frågor. Den totala poängen anger graden av nikotinberoende. Graden av nikotinberoende utvärderas genom poängsummor som följer: lägre än 4 - svagt beroende, 4-6 - medelhögt beroende och 7-10 - starkt beroende Tabell 6 1. Hur snart efter att du vaknat röker du din första cigarett? Mer än 60 minuter 0 31-60 minuter 1 6-30 minuter 2 Mindre än 5 minuter 3 2. Är det svårt för dig att låta bli att röka på platser där rökning år förbjuden, till exempel på möten, på ett ﬂyplan, på bio etc.? Nej 0 Ja 1 3. Vilken cigarett år det svårast att avstå från? Den första på morgonen 1 Någon annan 0 4. Hur många cigaretter röker du per dag? 38 10 15 10 eller färre 0 11-20 1 21-30 2 3 31 eller ﬂer 5. Röker du mer de första timmarna på morgonen än du gör någon annan tid på dagen? Nej 0 J a 1 6. Röker du även om du är sjuk och måste lig Ha till sängs större delen av dagen? Nej 0 Ja 1 EXEMPEL 6. Skala för stämningsläge och fysiska symptom (Mood and Physical Symptoms Scale Test, MPSS).

Detta exempel tillhandahåller själva testet. De relevanta uppgifterna tillhandahålls separat längre fram i denna text. I de studier som beskrivs nedan besvarade de patienter som slutat röka 12 frågor (poäng från 1 till 5 gavs för varje fråga) och utvärderade känslor under de senaste 24 timmarna (frågorna 1-7), längtan efter att röka (frågorna 8-9) och upplevelse av fysiska symptom (frågorna 10-12). Patienterna ringade in endast en siffra för varj e fråga. Summeringen av resultaten kan delas in i tre områden (M - frågorna 1-7, C - frågorna 8-9 och P - frågorna 10-12) eller efter det totala poängtalet som kan Variera från minimum (12 poäng) till maximum (60 poäng) och speglar nivån på nikotinabstinenssymptom.

Tabell 7.

Var snäll och ange för varje fråga hur du har känt dig under de senaste 24 timmarna (Ringa in endast en szﬂraför vaije fråga ) Var/hade En aning Ganska Mycket Extremt inte mycket starkt starkt 1. Deprimerad 1 2 3 4 5 2. Ångestfylld 1 2 3 4 5 3. Irriterad 1 2 3 4 5 4. Orolig 1 2 3 4 5 5. Hungerkänsla 1 2 3 4 5 6. Dålig uppmärksamhet 1 2 3 4 5 7. Sömnproblem 1 2 3 4 5 8. Under hur läng tid kände du längtan efter att röka under de senaste 24 timmama? (Ringa enbart in en siffra) Inte alls Inte särskilt En mindre del Större delen Nästan hela Hela tiden länge av dagen av dagen tiden 0 1 2 3 4 5 9. Hur stark var önskan att röka? (Ringa enbart in en si ﬁfa) 39 10 15 20 25 Ingen Liten Måttlig Stark Mycket stark Extremt önskan stark 0 1 2 3 4 5 Hade du några symptom under de senaste 24 timmama? (Ringa endast in en siffra) Nej Några Måttliga Starka Mycket starka 10. Smärta i munnen 1 2 3 4 5 11. Förstoppning 1 2 3 4 5 12. Hosta/ont i halsen 1 2 3 4 5 West, R., Hajek, P. Evaluation of the mood and physical symptoms scale (MPSS) to assess cigarette Withdrawal. Psychopharmacology, 2004; volym 177, nummer 1-2, 195-199, inbegripen i denna text genom referens.

EXEMPEL 7. Skala för ångest och depression for sjukhus (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS).

Detta exempel tillhandahåller sj älva testet. De relevanta uppgiﬁerna tillhandahålls separat längre fram i denna text. Skala för ångest och depression för sjukhus (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) är en subjektiv skala för screening av tecken på ångest och depression hos inlagda och polikliniska patienter. Se Zigmond, A. S., Snaith, R.P. The Hospital Anxiety and Depression scale //Acta Psychiatr. Scand. - 1983. - vol. 67. - s. 361-370, inbegripen i denna text genom referens.

Användningsforfarande: Formuläret med skalan ges till patenten for ifyllning och åtföljs av följ ande instruktioner; "Forskare tror att känslor spelar en viktig roll vid uppkomsten av de ﬂesta sjukdomar. Om din läkare vet mer om dina upplevelser kan han/hon hjälpa dig bättre. Det här frågeforrnuläret är utformat för att hjälpa din läkare att förstå hur du känner. Bry dig inte om de siffror och bokstäver som finns på vänster sida av frågeformuläret. Läs varje påstående noggrant och sätt ett "X" i det tomma utrymmet till vänster, intill det svar som bäst beskriver hur du har känt dig den senaste veckan.

Tänk inte för länge på varje påstående. Din forsta reaktion är alltid den bästa reaktionen" Skalan innefattar 14 påståenden, indelade i två underskalor: "ångest" (frågor med udda nummer - 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13) och "depression" (frågor medjämna nummer - 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14). Varje påstående har 4 möjliga svar som återspeglar styrkan hos känslan eller stämningen och gradvis betecknar allvaret i symptomet från 0 (inget symptom) till 3 (maximum). 40 Vid bedömningen av resultaten tar man hänsyn till den totala indikatorn for varje underskala och delar upp resultatet i tre värdeområden: 0-7 anger "normalt" (frånvaro av påtagligt uttryckta symptom på ångest och depression), 8-10 anger "subklinisk ångest/depression" och ll och över anger "klinisk ångest/depression".

Tabell 8. 1 Jag känner mig spänd, jag är inte mig själv alltid --- ofta --- då och då, ibland jag känner inte alls så OHNUJ 2 Det som jag förut kände stor tillfredsställelse över ger mig fortfarande samma känsla definitivt troligen bara i liten utsträckning inte alls UJNIJO 3 Jag känner mig rädd, som om något obehagligt håller på att hända definitivt, och rädslan är mycket stark ---ja, så är det, men rädslan är inte särskilt stark ibland, men jag oroar mig inte för det jag känner inte alls på det sättet OIQNUJ 4 Jag kan skratta och se något roligt iolika händelser definitivt troligen bara i liten utsträckning kan inte alls känna så UJIQIJO 5 Oroande tankar går genom min hjärna --- hela tiden --- nästan hela tiden --- då och då --- bara ibland OHNUU 6 Jag är vid gott mod inte alls mycket sällan ibland nästan alltid Oi-'iNUJ 7 Det är lätt för mig att sätta mig ner och koppla av definitivt troligen bara sällan ---jag kan inte alls göra det UJNJIJO 8 Jag tycker att jag har börjat göra allting långsamt nästan alltid ofta ibland 1 NUJ 41 inte alls 0 9 Jag känner attjag är spänd och darrar inombords jag känner inte alls på det sättet ibland ofta mycket ofta UJNJIJO 10 Jag sköter inte mitt utseende definitivt jag ägnar inte så mycket tid åt det som jag borde kanske, jag har börjat att bry mig mindre om det jag tar hand om mig själv på samma sätt som förut ©l-\I\)UJ 11 Jag känner mig rastlös, som om jag alltid måste röra på mig definitivt troligen --- bara i liten utsträckning --- jag känner inte alls på det sättet OI-\I\)UJ 12 Jag känner att mina sysslor (aktiviteter, intressen) kan ge mig en känsla av tillfredsställelse --- på samma sätt som tidigare --- ja, men inte lika mycket som tidigare tydligt mindre än vanligt jag känner inte alls på det sättet UJNI-'JO 13 Jag har plötsliga panikkänslor mycket ofta ganska ofta inte så ofta det händer inte alls ©l-\I\)UJ 14 Jag kan känna tillfredsställelse över en god bok, ett radio- eller TV-program ofta ibland sällan mycket sällan UJNJI-"JO Zigmond, A. S., Snaith, R.P. The Hospital Anxiety and Depression scale//Acta Psychiatr. Scand. - 1983. - V01. 67. - ss. 361-370, inbegripen i denna text genom referens.

EXEMPEL 8. Jämförande, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie, for att utvärdera kombinationen av ultralåga doser av antikroppar mot protein S-100 och ultralåga doser av antikroppar mot CBl-receptor, samt ultraläga doser av antikroppar mot CB1-receptor, for behandling av måttligt nikotinberoende och fetma.

Tabletter pä 300 mg, mättade med vatten-alkohol-lösningar (6 mg/tab) av ultraläga doser av polyklonala kaninantikroppar mot for hjärnan specifikt protein S-100 (ULD anti-S100) och 42 10 15 20 25 mot cannabinoidreceptor typ 1 (ULD anti-CBl), vardera erhållna genom hyperspädning av den initiala stamberedningen 10012, 10030, 100200 gånger (blandning av de homeopatiska hundradelsspädningama C12, C30 och C200) användes i studien (ULD anti-S100 + ULD anti- CB1). Vidare användes tabletter på 300 mg mättade med en vatten-alkohol-lösning (6 mg/tab) av ultralåga doser av polyklonala kaninantikroppar mot cannabinoidreceptor typ 1 (U LD anti-CB1) erhållna genom hyperspädning av den initiala stamberedningen 10012, 10030, 100200 gånger (blandning av de homeopatiska hundradelsspädningarna C12, C30 och C200) i studien. 59 patienter som önskade sluta röka inkluderades i en jämförande, dubbelblind, placebokontrollerad studie för utvärdering av effekten av kombinationen ULD anti-S100 + ULD anti-CB1 och av anti-CB1 vid behandling av nikotinberoende. 22 patienter inkluderades i gruppen med aktiv beredning och gavs ULD anti-S100 + ULD anti-CB1, 1 tablett 3 gånger dagligen. 17 patienter inkluderades i gruppen med j ämförelseberedning och gavs ULD anti-CB1, 1 tablett 3 gånger dagligen. 20 patienter inkluderades i placebogruppen och gavs 1 tablett 3 gånger dagligen (en tablett av granulerad laktos och excipienter utan några aktiva ingredienser).

Behandlingen pågick 12 veckor. Alla tre patientgrupperna var jämförbara vad gäller initiala demografiska, antropometriska och kliniska laboratorieindikatorer. Alla patienter hade ett nikotinberoende av svagare typ enligt F agerströmtestet (mindre än 4 poäng), de hade rökt längre än ett år och led av fetma i klass ett (1) (body mass index [BMI] = 30,0-34,9 kg/mz). Alla patienter i studien slutförde behandlingen i de perioder som krävdes av studieprotokollet, inga patienter avslutade behandlingen i förtid.

Analys av data visade att det antal patienter som slutade röka ökade bland patienter som erhöll ULD anti-S100+ULD anti-CBI och ULD anti-CBI (Tabell 9). I gruppen som fick ULD anti-S100+ULD var den andel patienter som slutade röka inom 4 veckors behandling 23 %, inom 8 veckor var den 36 % och vid slutet av de 12 veckorna uppnåddes 41 %. I gruppen som ﬁck ULD anti-CB1 var motsvarande indikatorer 12 %, 24 % och 29 % (jämfört med 5 %, 5 % och 10 % i placebogruppen). Skillnaden i behandlingens effektivitet enligt den huvudsakliga effektivitetsparametem var 31 % jämfört med placebobehandlingen (för gruppen som fick ULD anti-S100+ULD) och 19 % (för gruppen som ﬁck ULD anti-CB1), och detta var statistiskt signifikant. 43 10 15 Utvärderingen av effekten hos ULD anti-Sl00+ULD anti-CBI visade en betydlig minskning av nikotinberoendet, både fór gruppen som helhet och for den undergrupp av patienter som inte lyckades sluta röka. Den initiala totala genomsnittspoängen i Fagerströmtestet var 2,67i0,l4. Under 12 veckors behandling minskade den till l,33i0,l4, och minskningen var vidare statistiskt signifikant inte enbart vid jämförelse med de initiala indikatorerna men även vid jämförelse med placebogruppen. Patienter som ﬁck ULD anti-CBI och som inte slutade röka visade också upp en positiv dynamik vad gäller hur deras nikotinberoende manifesterade sig, vilket efter de tre månadernas behandling var signifikant lägre jämfört med de initiala nivåerna och med placebo.

Analys av data från Skalan för stämningsläge och fysiska symptom (Mood and Physical Symptoms Scale, MPSS) visade att symptomen på nikotinabstinens gradvis minskade bland de patienter som slutade röka och nådde miniminivåer 12 veckor efter att behandlingen påbörjades, for både ULD anti-Sl00+ULD anti-CBI och for ULD anti-CBI (Tabell 9). Den lägsta totalpoängen noterades i gruppen som ﬁck ULD anti-Sl00+ULD anti-CBI, vilket visar att kombinationstillförseln av ULD anti-Sl00+ULD anti-CBI och av ULD anti-CBI gjorde det möjligt att enklare och smärtfriare stå ut med att sluta röka, vilket även gäller i ämforelse med enbart ULD anti-CBI.

Tabell 9 Dynamik hos basindikatorer beroende på behandlingsforrn Period ULD anti-S100+ULD anti-CB1 ULD anti-CB1 Placebo (MifSE) (IVIiSE) (MiSE) Fagerströmtest, poäng (n - antal rökare) Initialt 2,64i0,10 (n=22) 2,65i0, 12 (n=17) 2,65i0,11 (n=20) Initialt 2,67i0,14 (n=12) 258i0,14 (n=12) 2,66ifO,11(n=18) 12 veckor l,33i0,14* # (n=12) l,25i0,13* (n=12) 2,39i~0,26 (n=18) Andel patienter som slutade röka, % 4 veckor 23 % (n=5) 12 % (n=2) 5 % (n=l) 8 veckor 36 % (n=8) 24 % (n=4) 5 % (n=l) 12 veckor 41 % (n=10) 29 % (n=5) 10 % (n=2) Symptomskala (MPSS), inställd, poäng (n - antal som slutade röka) 4 veckor 33,4ifl,25 (n=5) 33,00i2,00 (n=2) 36 (n=l) 8 veckor 28,l2i1,02 (n=8) 25,50i2,22 (n=4) 34 (n=l) 12 veckor 14,85: 2,41* ** (n=10) 20,80if1,62* (n=5) 32,50i0,5O (n=2) Skala för ångest och depression för sjukhus (Anxiety and Depression Scale, HADS), poäng (n - antal undersökta patienter) initial: 11,731«o,3s (n=22) | 11,4110,5o(n=17) | 11,41o,44 (n=20) 44 4 veckor 1o,32io,s2 (n=22) 1o,47io,3o (n=17) 11,95io,45 (n=2o) 8 veckor 8,5910,33 (n=22) 9,ssio,sz (n=17) 12,55io,s5 (n=2o) 12 veckor zesi 0,46* # (n=22) 9,41io,35 (n=17) 12,o5io,1s (n=2o) Not: * statistisk signiﬁkans för skillnader mot placebogruppen, p<0,05, ** statistisk signiﬁkans för skillnader mellan ULD anti-S1 00+ULD anti-CB1- och ULD anti-CBl-grupperna, p<0,05, # statistisk signiﬁkans hos skillnader jämfört med initiala Värden 5 Alla patientgrupper som ingick i studien innefattade patienter med fetma av klass ett.

Body Mass Index (BMI) mättes for patienter i alla grupper i studien med regelbundna intervall.

Resultaten av studien presenteras i Tabell 10.

Tabell 10. 10 Genomsnittlig skillnad mellan initial och aktuell vikt (i kg) vid varje besök.

Period ULD anti-S100+ULD anti-CB1 ULD anti-CB1 (n=17, Placebo (n=z2, Miss) Miss) (n=2o, Miss) 0 010,0 010,0 010,0 2 veckor -1,210,5 -O,910,3 -O,410,2 4 veckor -1,710,4 -1,510,5 -O,510,4 6 VeCkOr -2,510,4 -2,210,6 -1,310,4 8 veckor -3,l10,7* -2,810,7* -1,310,4 10 veckor -3,810,6* -3,410,8* -1,810,5* 12 veckor -4,210,9* -3,81l,0* -1,810,6* Not: För utvärdering av statistisk signiﬁkans hos förändringen användes Students dubbelsidiga kriterier med Dunnetts modifiering, för att göra viktjämförelser mellan kontrollbesöket (besök 0) och alla följande besök.

Signifikanta skillnader (p<0,05) är markerade med asterisker. 15 Som ett resultat av den 12 veckor långa behandlingen minskade kroppsmassan i båda testgrupperna signiﬁkant i jämförelse med placebogruppen. Efter 3 månaders behandling hade ungefär hälften av patienterna (52 % och 47 %) i de två testgruppema minskat sin vikt med 5 % eller mer jämfört med initial status (i jämförelse med 15 % av patienterna i placebogruppen, med 20 p<0,05) (Figur 3).

Utvärdering av behandlingens säkerhet, utförd på basis av registrering av negativa händelser under behandlingsperioden och en uppföljande studie av laboratorieindikatorer, visade god tolerans av både ULD anti-S100+ULD anti-CB1 och ULD anti-CBI. Säkerhetsanalysen innefattade data för alla patienter som deltog i studien (n=59). Ingen negativ effekt av 45 10 15 20 25 30 behandlingen på det centrala nervsystemet upptäcktes, indikatorer på psykiatriska konsekvenser saknades. Denna slutsats bekräftades genom övervakning av indikatorer med användning av Skala för ångest och depression för sjukhus (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) (Tabell 9). ULD anti-S100+ULD anti-CB1 visade en positiv effekt på symptom som ångest och depression, vilka minskade signiﬁkant mot slutet av behandlingen, jämfört med både intiala värden och placebo. Negativa effekter saknades. Laboratorieindikatorerna, inklusive allmänna och biokemiska analyser av blod och klinisk analys av urin, visade inga avvikelser från normala värden.

Följaktligen visade studien effekten och säkerheten hos kombinationen av ULD anti- S100+ULD anti-CB1 och av ULD anti-CB1 vid behandling Behandlingseffektema framgick tydligt av den höga procentandel patienter som slutade röka, av nikotinbero ende. och det minskade gång nikotinberoendet hos de patienter som inte kunde sluta röka. Alla de observerade effektema var minskningen av abstinenssymptom under behandlingens statistiskt signifikanta i jämförelse med placebogruppen. Effekten av kombinationen ULD anti- S100+ULD anti-CB1 överträffade effekten av enbart ULD anti-CB1. Säkerhetsproﬁlen för både kombinationen ULD anti-S100+ULD anti-CB1 och för ULD anti-CB1 var utmärkt. Varken kombinationen ULD anti-Sl00+ULD anti-CB1 eller ULD anti-CB1 ledde till uppkomst av någon kliniskt manifesterad ångest eller depression. Vidare demonstrerades minskning av kroppsmassa hos patienter med fetma av klass 1.

EXEMPEL 9. Jämförande, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie, för att utvärdera kombinationen av ultralåga doser av antikroppar mot protein S-100 och ultralåga doser av antikroppar mot CB1-receptor, samt av ultralåga doser av antikroppar mot CB1-receptor, för behandling av starkt nikotinberoende.

Tabletter på 300 mg, mättade med vatten-alkohol-lösningar (6 mg/tab) av ultralåga doser av polyklonala kaninantikroppar mot för hjäman specifikt protein S-100 (ULD anti-S100) och mot cannabinoidreceptor typ 1 (ULD anti-CB1), vardera erhållna genom hyperspädning av den initiala stamberedningen 10012, 10030, 100200 gånger (blandning av de homeopatiska hundradelsspädningarna C12, C30 och C200) användes i studien (ULD anti-S100 + ULD anti- CB1). Vidare användes tabletter på 300 mg mättade med en vatten-alkohol-lösning (6 mg/tab) av 46 10 15 20 ultralåga doser av polyklonala kaninantikroppar mot cannabinoidreceptor typ 1 (ULD anti-CBl) erhållna genom hyperspädning av den initiala stamberedningen 10012, 10030, 100200 gånger (blandning av de homeopatiska hundradelsspädningama C12, C30 och C200) i studien.

För att utvärdera effekten av ULD anti-S100 + ULD anti-CB1 vid behandling av starkt nikotinberoende utfördes en jämförande, placebokontrollerad, dubbelblind studie där 61 patienter medverkade, vilka slumpvis fördelades i grupper enligt följande: 18 patienter i den första gruppen (ULD anti-S 100 + ULD anti-CB1, 1 tablett 4 gånger dagligen), 22 patienter i den andra gruppen (ULD anti-CB1, 1 tablett 4 gånger dagligen) och 21 patienter i placebogruppen (1 tablett 4 gånger dagligen) (en tablett av granulerad laktos och excipienter utan några aktiva ingredienser). Behandlingen pågick under 12 veckor. Patienterna i de tre grupperna var jämförbara vad gäller initiala indikatorer, inbegripet demograﬁska, fysiska och laboratorieindikatorer, Enligt de primära resultaten av Fagerströmtestet hade alla deltagare ett starkt nikotinberoende (2 7 poäng) och hade rökt längre än tre år. Under de månatliga besöken övervakades patientema och genomgick fysiska undersökningar och laboratorietester (Fagerströmtestet, Skala för ångest och depression för sjukhus [Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS]). Hos patienter som slutade röka mättes abstinenssymptomen (Skala för stämningsläge och fysiska symptom, [Mood and Physical Symptoms Scale, MPSS]). Alla patienter i studien slutförde behandlingen i de perioder som krävdes av studieprotokollet, inga patienter avslutade behandlingen i förtid.

Resultaten av studien presenteras i Tabell 11: Tabell 1 1. Dynamik hos basindikatorer beroende på behandlingsforrn Period ULD anti-S100 + ULD anti- ULD anti-CB1 Placebo cB1(|v|J_fsE) (Misr) (Misﬁ) Fagerströmtest, poäng (n - antal rökare) Initialt 8,78if0,26 (n=18) 8,55i0,26 (n=22) 8,52i0,24 (n=21) Initialt 8,92i0,34 (n=12) 8,47if0,24 (n=17) 8,47i0,25 (n=20) 12 veckor 4,50i0,26* ** # (n=12) 6,11i0,26* (n=17) 8,73i~0,23 (n=19) Andel patienter som slutade röka, % 4 veckor 11 % (n=2) 9 % (n=2) 5 % (n=1) 8 veckor 22 % (n=4) 14 % (n=3) 5 % (n=1) 12 veckor 30 % (n=6) 23 % (n=5) 10 % (n=2) Skala för abstinenssymptom (MPSS), poäng (n - antal personer som slutade röka) 4 veckor 5433:11 (n=2) | s4,5010,50 (n=2) | 54 (n=1) 47 10 15 20 25 8 veckor 46,75i1,89 (n=4) 47,33i0,67 (n=3) 50 (n=1) 12 veckor 38,67: 0,88* ** (n=6) 45,22il,l1* (n=5) 53,00i~1,00 (n=2) Skala för ångest och depression för sjukhus (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), poäng (n - antal undersökta patienter) Initialt 12,61i~0,36 (n=18) 12,50i~0,29 (n=22) 11,81i0,38 (n=21) 4 veckor l1,17iO,31 (n=18) 1l,95i0,25 (n=22) l3,05i0,47 (n=21) 8 veckor 9,56i-0,30 (n=18) 10,86i~0,22 (n=22) 13,24i0,39 (n=21) 12 veckor 7,72: 0,32* # (n=18) 9,50i0, 19 (n=22) l2,67i0,23 (n=21) Not: * statistisk signifikans för skillnader mot placebogruppen med p<0,05, ** skillnader mellan ULD anti-S100 + ULD anti-CB1- och ULD anti-CB1 -grupperna är statistiskt signiﬁkanta med p<0,05, # skillnader jämfört med initiala parametrar är statistiskt signifikanta med p<0,05.

I gruppen som ﬁck ULD anti-S100 + ULD anti-CB1 var andelen patienter som slutade röka inom 4 veckor av behandlingen 11 %, inom 8 veckor var den 22 % och vid slutet av de 12 veckoma uppnåddes 30 %. I gruppen som ﬁck ULD anti-CBI var motsvarande indikatorer 9 %, 14 % och 23 % (mot 5 %, 5 % och 10 % i placebogruppen).

Manifestationer av nikotinberoende minskade avsevärt efter tillförsel av ULD anti-S100 + ULD anti-CBI, både för gruppen som helhet och för den undergrupp av patienter som inte kunde sluta röka (se Tabell 11). Deras initiala totala genomsnittspoäng i Fagerströmtestet var 8,92i0,34, vilket efter 12 veckors behandling minskade till nästan hälften, 4,50i0,26. Vidare var minskningen statistiskt signifikant inte bara i jämförelse med de initiala värdena, utan även i jämförelse med ULD anti-CBl-gruppen och placebo.

Eﬁer tillförsel av kombinationen ULD anti-S100 + ULD anti-CB1 uppvisade patientema också en statistiskt signiﬁkant minskning av abstinenssymptomen i jämförelse med både ULD anti-CB1-gruppen (med p<0,05) och placebogruppen (p<0,005), baserat på värdena i MPSS- skalan, och de minsta värdena uppnåddes 12 veckor efter behandlingens början.

En säkerhetsutvärdering genomfördes också. Säkerhetsanalysen innefattade data från alla patienter som deltog i studien (n=61) och genomfördes på basis av registrerade negativa effekter och en uppföljande studie av laboratorieindikatorer. Resultaten av studien visade inte bara god tolerans av kombinationen ULD anti-S100 + ULD anti-CB1 och av enbart ULD anti-CBI, men även frånvaro av negativa händelser förknippade med intaget av medicinema. Ingen negativ effekt av behandlingen på det centrala nervsystemet upptäcktes, indikatorer på psykiatriska konsekvenser saknades. Denna slutsats bekräftades genom övervakning av indikatorer med 48 10 15 20 25 användning av Skala för ångest och depression för sjukhus (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) (Tabell 11). ULD anti-Sl00+ULD anti-CB1 uppvisade en positiv effekt på symptom som ångest och depression, vilka reducerades signiﬁkant mot slutet av behandlingen, jämfört både med de initiala värdena och placebo. Negativa effekter saknades.

Laboratorieindikatorerna, inklusive generella och biokemiska analyser av blod och klinisk analys av urin, visade inga signiﬁkanta avvikelser från normala värden.

Följaktligen uppvisade studiens resultat effekten och säkerheten hos ULD anti- S100+ULD anti-CB1 vid behandling av starkt nikotinberoende. Under loppet av den 12 veckor långa behandlingen kunde nästan en tredjedel av rökama frigöra sig från sitt beroende av nikotin.

Som det visas i Tabell 11, överskred effekten av ULD anti-S100+ULD anti-CB1 effekten av placebo på ett statistiskt signifikant sätt. ULD anti-S100+ULD anti-CBl förbättrade avsevärt patienternas förmåga att enklare och mindre smärtsamt uthärda att sluta röka. Bland de patienter som inte kunde sluta röka under observationsperioden, minskades manifestationen av nikotinberoende signifikant efter tillförsel av ULD anti-S100+ULD anti-CB1 i jämförelse med både ULD anti-CB1 och placebo.

Både ULD anti-S100+ULD anti-CBl och ULD anti-CB1 kännetecknades av en utmärkt säkerhetsprofil och frånvaro av negativa effekter på det centrala nervsystemet.

EXEMPEL 10.

Effekterna av i) kombinationen av ultralåga doser av polyklonala kaninantikroppar mot det för hjäman speciﬁka protein S-100 (ULD anti-S100) och av ultralåga doser av antikroppar mot cannabinoidreceptor typ 1 (ULD anti-CBl), vardera erhållna genom hyperspädning av den initiala stamberedningen 10012, 10030, 100200 gånger (blandning av de homeopatiska hundradelsspädningama C12, C30, C200) (ULD anti-S100 + ULD anti-CB1), ii) enbart ULD anti-CB1 och iii) enbart ULD anti-S100, på den motoriska aktiviteten hos möss studerades för att utvärdera beredningarnas anti-nikotin-egenskaper. 40 förädlade vita möss av hankön, 22-25 g, 1,5 mån.), användes. 10 möss var intakta.

Resten av mössen erhöll nikotin subkutant i fyra dagar, med en dos på 0,3 mg/kg.

Nikotintillförseln föregicks (en timme tidigare) av intragastrisk tillförsel av endera destillerat 49 10 15 20 25 30 vatten (kontroll, 0,4 ml/mus) eller ULD anti-S100 (0,4 ml/mus) eller ULD anti-CBI (0,4 ml/mus) eller ULD anti-S100 + ULD anti-CB1 (0,4 ml/mus). 30 minuter efter den sista nikotintillförseln genomfördes ett test av typen "öppet fält". Djuren placerades i centrum av en TruScan fotosensorisk installation (Coulbourn, USA), där den vertikala och horisontella lokomotoriska aktiviteten hos djuren automatiskt registrerades under loppet av två (2) minuter.

Modellen av typen "öppet fält" gör det möjligt att utvärdera föreningars effekt på djurs lokomotoriska aktivitet (Gershenfield H.K., Neumann P.E., Mathis C., Crawley JN., Li X., Paul S.M. Mapping quantitative Trait Loci for Open-Field Behavior in Mice. Behavioral Genetics. - 1997. - vol. 27. - nr 3. - ss. 201-209, vilken inbegrips i denna text genom referens och för deklarerat syfte. ). Installationsparametrar: storlek 270 x 270 X 360 mm, uppdelad i 64 fyrkanter 2,5 x 2,5, med 25 mm-öppningar placerade i plattformsgolvet, belysning med en lampa på 150 Watt.

Nikotin är en alkaloid som finns i växter av familjen Solanaceae, främst i tobak, och som har en psykotropisk aktivitet. Man tror att effekten av nikotin år indirekt, genom de perifera och centrala N-kolin-receptorema. Beroende på dosen kan tillförsel av denna alkaloid till kroppen orsaka utveckling av en symptombild med ångest-depression, eufori, upprördhet eller, motsatt detta, lugn. Vidare leder långvarig exponering för nikotin till beroende. Beredningar som används för att göra det enklare att sluta röka syftar bland annat till att eliminera patologiska förändringar i den psykoemotionella sfären, vilket underlättar för patienterna att frigöra sig från en patologisk förkärlek för tobak.

I den föreliggande studien ledde tillförseln av tobak till en ökning av den motoriska aktiviteten hos möss: aktivitetstíden ökade med 8,2 % (p<0,05), tillryggalagd sträcka med 5,1 %, antal undersökta öppningar med 78,2 % (p<0,05) och reaktionstid med 76,9 %, medan stillståendetid på samma sätt minskade med 13,5 % (p<0,05) i jämförelse med de intakta djuren.

Enbart ULD anti-S100 hade ingen signiﬁkant effekt jämfört med kontrollen vad gäller de speciﬁka parametrar som undersöktes. ULD anti-CB1 minskade aktivitetstíden och den tillryggalagda sträckan för mössen i testgruppen till nivån för de intakta mössen. ULD anti-CB1 hade emellertid ingen påverkan på stillaståendetiden, antalet undersökta öppningar eller reaktionstiden. Samtidigt reducerade den kombinerade tillförseln av ULD anti-CB1 och ULD anti-S100 aktivitetstíden och ökade på motsvarande sätt stillaståendetiden till nivån för de intakta 50 10 15 mössen, det minskade också den tillryggalagda sträckan avsevärt (med 29,2 % i jämförelse med kontrollgruppen och med 25,5 % i jämförelse med de intakta mössen) och reducerade aktiviteten något (antalet öppningar föll med 15,3 % och reaktionstiden med 17,4 %).

Tillförseln av ULD anti-CBI, och den kombinerade tillförseln av ULD anti-CBI och ULD anti-S100, bidrar alltså till att eliminera beteendeförändringar som orsakas av nikotintillförsel hos djur. Användning av en kombination av ULD anti-CB1+ULD anti-S100 var mer effektiv i jämförelse med tillförsel av enbart ULD anti-CBl.

Tabell 12. Effekt av beredningar på den motoriska aktiviteten hos möss (test av typen öppet fält), Mim Aktivitetstid Tillryggalagd Stillaståendet Antal Reaktionstid (sek) sträcka, cm id, sek undersökta öppningar lntakt 74,1i1,9 393,6i~l9,6 46,0i~2,0 5,5il,0 2,6i~0,6 Kontroll 80,2i1,3* 413,7i~15,4 39,8i1,3* 9,8i~1,4* 4,6i~O,9# ULD anti-SIOO 76,5i'l,4 434,4i'23,5 43,5i'1,4 10,0i'1,1 ** 5,1i'1,0# ULD anti-CBI 72,4i'l,4## 366,3i'l9,1 47,6i'1,4## 9,8iO,8 5,6i1,l*# ULD anti- 74,5i2,8 393,1i'28 45,5i~2,9 8,3il,5 3,8i~0,7 CB1+ULD anti- S100 skillnader gentemot de intakta mössen är statistiskt signiﬁkanta: *- med p<0,05; **- med p<0,0l skillnader gentemot kontrollgruppen är statistiskt signiﬁkanta: # -med p<0,05; ## - med p<0,0l 51

Claims

10 15 20 25 30 Patentkrav:

1. Farrnaceutisk sammansättning innefattande en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot human cannabinoidreceptor.

2. Farrnaceutisk sammansättning enligt patentkrav 1, vari nämnda humana cannabinoidreceptor är cannabinoidreceptor 1 (CB1).

3. Farrnaceutisk sammansättning enligt patentkrav 2, vari nämnda aktiverade, potentierade form av en antikropp avser hela den humana cannabinoidreceptom 1.

4. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 3, vari den nämnda hela humana cannabinoidreceptom 1 består av den sekvens som tillhandahålls i SEQ ID No: 1.

5. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 2, vari nämnda aktiverade, potentierade form av en antikropp är mot ett polypeptidfragment frän human cannabinoidreceptor 1.

6. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 5, vari nämnda polypeptidfragment från human cannabinoidreceptor 1 har valts från den grupp som består av de sekvenser som tillhandahålls av SEQ ID No: 3-16.

7. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 1, vari nämnda aktiverade, potentierade form av en antikropp föreligger i form av en blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30 och C200.

8. Farrnaceutisk sammansättning enligt patentkrav 1, vari nämnda aktiverade, potentierade form av en antikropp föreligger i form av en blandning av de homeopatiska spädningama C12, C30 och C200 impregnerade i en fast bärare.

9. Farrnaceutisk sammansättning enligt något av patentkraven 1 till S, för användning vid behandling av fetma och relaterade metaboliska rubbningar.

10. Farmaceutisk sammansättning för användning enligt patentkrav 9, varvid nämnda farmaceutiska sammansättning tillförs till en patient som en eller två enhetsdoseringsforrner från en gång till fyra gånger dagligen.

11. Farrnaceutisk sammansättning for användning enligt patentkrav 10, varvid nämnda doseringsforrn(er) tillförs två gånger dagligen.

12. Farrnaceutisk sammansättning enligt något av patentkraven 1 till 8, för användning vid förändring av antropometriska parametrar hos ett däggdjur som kan förväntas ha fördel av en sådan förändring. 52 10 15 20 25 30

13. Farmaceutisk sammansättning fór användning enligt patentkrav 12, varvid nämnda antropometriska parameter är midjeomfång.

14. Farrnaceutisk sammansättning fór användning enligt patentkrav 12, varvid nämnda antropometriska parameter är fórhållandet mellan midjeomfång och längd.

15. Farrnaceutisk sammansättning fór användning enligt patentkrav 12, varvid nämnda antropometriska parameter är fórhållandet mellan midjeomfång och hóftomfång.

16. Farrnaceutisk sammansättning enligt något av patentkraven 1 till 8, fór användning vid minskning av ett däggdjurs kroppsmassa.

17. Farrnaceutisk sammansättning enligt något av patentkraven 1 till 8, fór användning vid reduktion av ökning av kroppsmassa hos ett däggdjur.

18. Farrnaceutisk sammansättning enligt något av patentkraven 1 till 8, fór användning vid underlättande av en minskning i fódointag hos ett däggdjur som kan fórväntas ha fórdel av en sådan minskning.

19. Farmaceutisk sammansättning enligt något av patentkraven 1 till 8, vidare innefattande den aktiverade, potentierade formen av en antikropp mot protein S-100.

20. Farrnaceutisk sammansättning enligt patentkrav 19, vari antikroppen mot protein S- 100 är en antikropp mot hela protein S-100.

21. Farrnaceutisk sammansättning enligt patentkrav 20, vari nämnda hela protein S-100 består den sekvens som tillhandahålls av SEQ ID No: 17.

22. Farrnaceutisk sammansättning enligt patentkrav 19, vari antikroppen mot protein S- 100 fóreligger i form av en blandning av de homeopatiska spädningama C12, C30 och C200, impregnerade i en fast bärare.

23. Farmaceutisk sammansättning enligt något av patentkraven 1 till 8 eller 19 till 22, eller farrnaceutisk sammansättning fór användning enligt något av patentkraven 9 till 18, vari varje aktiverad, potentierad antikropp bereds genom successiva hundradelsspädningar med tillhörande skakning av varj e spädning.

24. Farmaceutisk sammansättning enligt något av patentkraven 19 till 22, fór användning vid behandling av en patient som lider av beroende av en psykoaktiv substans.

25. Farrnaceutisk sammansättning fór användning enligt patentkrav 24, varvid nämnda psykoaktiva substans är nikotin. 53 10 15 20

26. Farmaceutisk sammansättning för användning enligt patentkrav 25, varvid nämnda användning förbättrar förmågan att uthärda att sluta röka, såsom detta mäts genom analys av data från MPSS-testet.

27. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 25, varvid nämnda användning minskar rökning hos patienter med ett måttligt nikotinberoende, såsom detta mäts av Fagerströmtestet för nikotinberoende,

28. Farrnaceutisk sammansättning för användning vid behandling av en patient som lider av beroende av en psykoaktiv substans, varvid nämnda sammansättning har erhållits genom a) en potentierad lösning av en antikropp mot human cannabinoidreceptor, och b) en potentierad lösning av en aktiverad, potentierad förrn av en antikropp mot protein S-100, varvid vardera har beretts genom successiv upprepad spädning och ﬂerfaldig vertikal skakning av varje erhållen lösning i enlighet med homeopatisk teknik, samt därefter kombination av de potentierade lösningama genom blandning eller alternativt genom att impregnera en bärarrnassa med nämnda kombinerade lösning eller med de separata lösningama.

29. Farmaceutisk sammansättning enligt något av patentkraven l till 8, eller farmaceutisk sammansättning för användning enligt något av patentkraven 9 till 15, varvid nämnda sammansättning bereds genom successiv upprepad spädning och ﬂerfaldig vertikal skakning av varje erhållen lösning i enlighet med homeopatisk teknik. 54