SA99200064B1 - مشتقات إيميدازو بيريدين imidazo pyridine المثبطة لإفراز الحمض المعدي acid secretion - Google Patents
مشتقات إيميدازو بيريدين imidazo pyridine المثبطة لإفراز الحمض المعدي acid secretion Download PDFInfo
- Publication number
- SA99200064B1 SA99200064B1 SA99200064A SA99200064A SA99200064B1 SA 99200064 B1 SA99200064 B1 SA 99200064B1 SA 99200064 A SA99200064 A SA 99200064A SA 99200064 A SA99200064 A SA 99200064A SA 99200064 B1 SA99200064 B1 SA 99200064B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dimethyl
- carboxamide
- imidazo
- Prior art date
Links
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 title claims description 10
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 168
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 alcohol compound Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 claims description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims 2
- 235000021190 leftovers Nutrition 0.000 claims 2
- SQCOEUUTSVPTAE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CC=CC=C1 SQCOEUUTSVPTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 1
- 241000033695 Sige Species 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 abstract description 3
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 47
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 6
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- GTLWADFFABIGAE-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethylbenzene Chemical compound CC(Cl)C1=CC=CC=C1 GTLWADFFABIGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 3
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 3
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 3
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 3
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- YTJMLBGHXQRLCA-UHFFFAOYSA-N 2,6-diaminopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=N1 YTJMLBGHXQRLCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSWBFLWKAIRHEI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1h-imidazole Chemical compound CC=1N=CNC=1C YSWBFLWKAIRHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000003221 volumetric titration Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)pentyl]1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(CCC)CN1C=NC=N1 WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCPJSZHSZQARPC-UHFFFAOYSA-N 2,6-diaminopyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)N=C1N MCPJSZHSZQARPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C1=NC=CC=C1F NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DORVKAJYRZXVMJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CC(Br)C(N)=O DORVKAJYRZXVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJKMUJJFXZGAX-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KPJKMUJJFXZGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIMQELJEDBHDQZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1[N+]([O-])=O RIMQELJEDBHDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKYKQWKLILFBM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CC=CC=C1 WMKYKQWKLILFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSXTGABLIDRX-UHFFFAOYSA-N 5-methylidenecyclohexa-1,3-diene Chemical compound C=C1CC=CC=C1 OSBSXTGABLIDRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNUCKDQVIZWMJ-UHFFFAOYSA-N 7(alpha)-Hydroxy-1,3-dioxo-friedelan Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2C31CC13CCC3(C)C(C(CCC(=C)C(C)C(O)=O)C)CCC3(C)C1CC2 HTNUCKDQVIZWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZZYPOVNNFUHN-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[(4-borono-3-formylphenoxy)methyl]-1,5-dimethylpyrazol-4-yl]-1-methyl-3-(3-naphthalen-1-yloxypropyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound Cc1c(c(COc2ccc(B(O)O)c(C=O)c2)nn1C)-c1cccc2c(CCCOc3cccc4ccccc34)c(C(O)=O)n(C)c12 MUZZYPOVNNFUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=C2OC2=C1 OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNUCKDQVIZWMJ-AMIGDOOGSA-N C[C@H](CCC(=C)[C@@H](C)C(O)=O)[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@@H]3CC[C@@H]4[C@]5(C[C@@]35CC[C@]12C)CCC(=O)C4(C)C Chemical compound C[C@H](CCC(=C)[C@@H](C)C(O)=O)[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@@H]3CC[C@@H]4[C@]5(C[C@@]35CC[C@]12C)CCC(=O)C4(C)C HTNUCKDQVIZWMJ-AMIGDOOGSA-N 0.000 description 1
- 101100394230 Caenorhabditis elegans ham-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101100045395 Mus musculus Tap1 gene Proteins 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Inorganic materials [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- ANERHPOLUMFRDC-UHFFFAOYSA-K bismuth citrate Chemical class [Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ANERHPOLUMFRDC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- HRZMFHAPQZJIJK-UHFFFAOYSA-N carbanide uranium(4+) Chemical compound [CH3-].[CH3-].[CH3-].[CH3-].[U+4] HRZMFHAPQZJIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- BAQGNDVEQGZTOL-UHFFFAOYSA-N chloro 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCl BAQGNDVEQGZTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- PPNKDDZCLDMRHS-UHFFFAOYSA-N dinitrooxybismuthanyl nitrate Chemical class [Bi+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O PPNKDDZCLDMRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004085 mosapride Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000011450 sequencing therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Substances ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات إيميدازو بيريدين imidazo pyridine ذات الصيغة I، وفيها يوجد في شق الفينيل استبدال، ويكون في شق إيميدازو بيريدين imidazo pyridine استبدال بمجموعة كربوكساميد عند الموضع - ٦. وتعمل تلك المشتقات على تثبيط إفراز الحمض المعدي acid secretion الداخلي أو الخارجي المنشأ، ومن ثم يمكن استخدامها في الوقاية والعلاج من الأمراض الالتهابية التي تصيب المعدة والأمعاء.
Description
Y _ _ مشتقات إيميدازو بيريدين imidazo pyridine المثبطة لإفراز الحمض المعدي acid secretion الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة وأملاح منها مقبولة من الناحية العلاجية تمنع إفراز الحمض المعدي acid secretion المحفز داخلياً أو خارجياًء ومن ثم يمكن استخدامها في الوقاية والعلاج من الأمراض الالتهابية التي تصيب المعدة والأمعاء. وفي جوانب sal يتعلق
° الاختراع بمركبات تستخدم في العلاج؛ وبعمليات لتحضير مثل تلك المركبات الجديدة؛ وبتركيبات صيدلانية تحتوي على مركب واحد على الأقل من مركبات الاختراع أو ملح منه مقبول صيدلانياً كمكون فعال؛ كما يتعلق الاختراع باستخدام المركبات الفعالة في تصنيع أدوية للاستخدام الطبي المشار إليه عاليه. ويتعلق الاختراع كذلك بمركبات وسيطة جديدة تستخدم في تحضير تلك المركبات الجديدة.
٠ ا لقد عرفت في هذا المجال مركبات إيميدازو [a =F OV] بيريدين التي يمكن الاستفادة منها في علاج أمراض القرحة الهضمية؛ وذلك مثلاً من براءة الاختراع الأوروبية رقم 0077044 - ب ¢ وبراءة الاختراع الأمريكية رقم ١684 ظ1[60] (مؤسسة «(Schering وبراءة الاختراع الأوروبية رقم م١٠ وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 770716٠ (شركة Fujisawa (Pharmaceutical وفي البحوث المنشورة بالمراجع :
Y -— —_ Vol. ده راتكه - حلام J.
J.
Kaminski et al. in the Journal of Medical Chemistry (Vol.
YA, Y4A4; and بلا تحترا VAY; vol Yu, Ye EY Yeo), YAAY; vol. رت نلا Yo, vol. 74 077 - o£ 1441) ولمراجعة الجوانب الدوائية لمضخة الحمض المعدي ATPase) acid secretion - جا «(H", oo أنظر المراجع : م اب ب Sachs et al. )١916( Annu.
Rev.
Pharmacol.
Toxicol. وصف عام للاختراع لقد وجد بشكل غير متوقع أن مركبات الصيغة df وهي عبارة عن مشتقات إيميدازو بيريدين imidazo pyridine يكون في شق الفينيل استبدال» ويكون في شق إيميدازو بيريدين 1010820 pyridine ٠ استبدال بواسطة مجموعة كربوكساميد في الموضع = وتكون فعالة بشكل خاص كمثبطات لإنزيم HY, 16" - ATPase في المعدة والأمعاء؛ ومن ثم فإنها تثبط إفراز الحمض المعدي -acid secretion وفي أحد الجوانب يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة العامة ]: i 9
Sy N 1 8 N X or 5 ال
- أو ملح منها مقبول من الناحية الصيدلانية؛ حيث: R عبارة عن (أ) H )2( ا ° (ج) 07.ت؛ RY - عبارة عن: JH ()) (ب) ‘CH:CHr RT - عبارة عن: ١ (أ) H (ب) 6-6 ألكيل؛ )ج( ©-© ألكيل مدخل عليه مجموعة هيدروكسيل؛ أو )3( هالوجين؛ RY - عبارة عن: H )( Vo )9( 6-6 ألكيل؛ CC (@) ألكيل به مجموعة هيدروكسيل؛ أو )9( هالوجين؛ RY - عبارة عن: أ () 2 VEYY
Q — _ )9( هالوجين؛ - تكون 8 و87 متشابهتين أو مختلفتين «H (0 (ب) .0-6 ألكيل؛ 0 (ج) .0-6 ألكيل به de gene هيدروكسيل CoC (9) ألكيل به استبدال ب .0-,0 ألكيل X - عبارة عن: () تت أي (ب) 0. ٠ وكما هو مستخدم في هذا pail فإن الاصطلاح "بح-ن_ألكيل" يشير هنا إلى مجموعة ألكيل مستقيمة أو متفرعة بها عدد ذرات كربون من ( ١ إلى 7). وتشتمل أمثلة .©-,© ألكيل المذكورة على الميثيل؛ والإيثيل؛ و«- بروبيل؛ وأيزو بروبيل؛ و«- بيوتيل؛ وأيزو بيوتيل؛ وبيوتيل ثنائي؛ و- بيوتيل؛ وبنتيل ذا سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ وهكسيل. ويشير الاصطلاح "هالوجين” إلى الفلورو؛ والكلور؛ والبرومو؛ واليودو. vo وتقع في مجال هذا الاختراع كل من خلائط المتشاكلات النقية؛ والخلائط الراسيمية؛ والخلائط غير المتساوية المكونة من اثنين من المتشاكلات. ويجب أن ندرك أن جميع أشكال مزدوجات التجاسم الممكنة (المتشاكلات dg والخلائط الراسمية؛ والخلائط غير المتساوية المكونة من YEYY
اثنين من المتشاكلات) تقع ضمن مجال هذا الاختراع. كما يضم الاختراع كذلك مشتقات مركبات الصيغة 1 ذات النشاط الحيوي للمركبات 1 مثل العقاقير الأولية. ويدرك المتمرسون في هذا المجال أنه رغم عدم وجود نشاط دوائي لمشتقات مركبات الصيغة I في aa ذاتهاء إلا أن تلك المشتقات يمكن أن تعطى بطريق غير معوي؛ أو عن طريق الفم؛ حيث م يتم عندئذ أيضها في الجسم لتكوين مركبات الاختراع النشطة دوائياً. لذلك يمكن وصف تلك المشتقات Lol "عقاقير أولية". وتدخل جميع العقاقير الأولية لمركبات الصيغة 1 ضمن مجال هذا الاختراع. واعتماداً على ظروف العملية فإن المنتجات النهائية للصيغة 1 يتم الحصول عليها إما في شكل متعادل أو في شكل ملح. وتدخل كل من القواعد الحرة وأملاح تلك المنتجات النهائية ضمن ٠ مجال الاختراع. ويمكن وفق نمط معروف في حد ذاته أن يتم تحويل أملاح إضافة الحمض للمركبات الجديدة إلى قاعدة حرة باستخدام عناصر قاعدية مثل العوامل القلوية أو بالتبادل الأيوني. وقد تكوّن القاعدة الحرة أيضاً أملاحاً مع أحماض عضوية أو غير عضوية. وعند تحضير أملاح إضافة الحمض فإنه يفضل أن تكون الأحماض هنا مستخدمة في شكل ao أملاح مناسبة ومقبولة من الناحية الصيدلانية. ومن الأمثلة على ذلك الأحماض الهيدروهالوجينية مثل حمض الهيدروكلوريك؛ أو حمض الكبريتيك؛ أو حمض الفوسفوريك؛ أو حمض النيتريك؛ أو الأحماض الأليفاتية؛ أو الأحماض الحلقية gla) أو الأحماض العطرية؛ أو الأحماض الكربوكسيلية الحلقية غير المتجانسة؛ أو أحماض السلفونيك؛ Be حمض الفورميك؛ أو حمض الأسيتيك ¢ أو aan البروبيونيك أو حمض السكسينيك» أو حمض الجليكوليك ‘ أو حمض YEYY
اللاكتيك؛ أو حمض الماليك؛ أو حمض الطرطريك؛ أو حمض السيتريك؛ أو حمض الإسكوربيك؛ أو حمض المالييك؛ أو حمض الهيدرومالييك؛ أو حمض البيروفيك؛ أو حمض 7- هيدروكسي بنزويك؛ أو حمض الإمبونيك؛ أو حمض ميثان سلفونيك؛ أو حمض إيثان سلفونيك؛ أو حمض هيدروكسي إيثان cli gil أو حمض هالوجين بنزين سلفونيك؛ أو حمض تولوين سلفونيك؛ أو © حمض تقثالين سلفونيك. والمركبات المفضلة في هذا الاختراع هي تلك التي لها الصيغة © حيث '8 عبارة عن 0112 أو ¢CH,OH و8 عبارة عن CHr أو ,1.013©؛ و8 عبارة عن +01 أو +011:015؛ وأ عبارة عن CHy أو ,1,011©؛ و82 عبارة عن H أو Br أو © أو F والمركبات الأكثر تفضيلاً وفق هذا الاختراع هي: Ve دع vor-dimethyl-A-(v-ethyl-+ -methylbenzylamino)-N-propyl-imidazo[ \ «Y-a]pyridin carboxamide A-(v-ethyl-+ -methylbenzylamino)-r-hydroxymethyl-v -methylimidazo[\«v-a]pyrid ine-n- carboxamide عط vr-dimethyl-A-(vv -dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethyl-imidazo [vcv-a]pyrid carboxamide Vo Yor-dimethyl-A-(v-ethyl-+ -methylbenzylamino)-imidazo[ «v-a]pyridine-1-carbo xamide A-(¥-ethyl-1-methylbenzylamino)-N, ٠ v-trimethylimidazo[\ «v-a]pyridine-+-car boxamide A-(v-ethyl-+1-methylbenzylamino)-N, N,v. v-tetramethylimidazo[ 1 .v-aJpyridine-+ - carboxamide
- م Yer-dimethyl-A-(v<1-dimethylbenzylamino)-imidazo[ y تنسع*«مطاتم»- --عستل تمر [ة- de
Yer-dimethyl-A-(v-ethyl-¢-fluoro-+-methylbenzylamino)-imidazo[ ٠ -a]pyridin 6-7- carboxamide mesylate
Yr-dimethyl-A-(y-methylbenzylamino)-imidazo[\ « v-a]pyridine-+-carboxamide °
Yor-dimethyl-A-(v.1-dimethyl- ¢-fluoro-benzylamino)-imidazo[ ٠ -a]pyridine-= - carboxamide mesylate vor-dimethyl-A-(v-methyl--isopropylbenzylamino)-imidazo[ 1 cv -aJpyridine-1-c arboxamide mesylate vor-dimethyl-A-(v.1-dimethylbenzylamino)-imidazo[ \«v-a]pyridine-1-carboxami de ٠١
Y«r-dimethyl-A-(y-methylbenzylamino)-imidazo[ ٠١ -عستل تموتر[ة- ٠ عو تسمه طاتد»- vv dimethyl-a-(¥ -ethyl-+1-methylbenzylamino)-N-hydroxyethyl-imidazo[ ٠ v-a]pyri dine- 1-carboxamide
N-(¥.r-dihydroxypropyl)-y.~ dimethyl-A-(y-ethyl-+ -methylbenzylamino)-[ 1 .v-a]pyridine- 1-carboxamide \o
Yor dimethyl-A-(v-ethyl-1-methylbenzylamino)-N-( -methoxyethyl)-imidazo[1v-a] pyridine-1-carboxamide v-methyl-A-(v-ethyl-1-methylbenzylamino)-imidazo[ ٠ -a]pyridine-+-carboxami de
Yor-dimethyl-A-(y-bromo-= -methylbenzylamino)-imidazo[ \«v-a]pyridine-1-carbo xamide
YEYY
- q-
Yr-dimethyl-A-(v-(v-hydroxyethyl)- 1-methylbenzylamino)-imidazo[\ cv -aJpyrid ine-+- carboxamide
A-(¥-ethyl-1-methylbenzylamino)-N,N-bis(r-hydroxyethyl)-.v-dimethylimidazo [vev- a]pyridine-1-carboxamide
A-(¥-ethyl-1-methylbenzylamino)-N-(y-hydroxyethyl)-N, vcv-trimethylimidazo ]١ ,¥- ° aJpyridine-1-carboxamide
Yr-dimethyl-A-(v-ethyl-1-methylbenzyloxy)-imidazo[ \ « y-a]pyridine- 1-carboxa mide وتتمثل أكثر المركبات تفضيلاً وفقاً للاختراع في:
A-(x-ethyl-1-methylbenzylamino)-r-hydroxymethyl- r-methylimidazo [Vcv-a]pyrid عدا carboxamide ٠١ vor-dimethyl-A-(v 5 -dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethyl-imidazo[ ٠ -a]pyrid ine-1- carboxamide
Yr-dimethyl-A-(v-ethyl-1-methylbenzylamino)-imidazo[\ .v -a]pyridine-+-carbo xamide
A-(v-ethyl-1-methylbenzylamino)-N, vr-trimethylimidazo[ ٠١ -a]pyridine---car boxamide Vo vcr-dimethyl-A-(y1-dimethylbenzylamino)-imidazo [1¢r-a]pyridine-1-carboxami de ver-dimethyl-A-(y-ethyl- ¢-fluoro- 1-methylbenzylamino)-imidazo[ 1 «v-a]pyridin دع carboxamide Yor-dimethyl-A-(Y1-dimethyl-¢ -fluoro-benzylamino)-imidazof \ .v-aJpyridine-+ -
YEVY
NV = - carboxamide Yor-dimethyl-A-(v1-dimethylbenzylamino)-imidazo[ 1 « v-a]pyridine-+-carboxami de Yor dimethyl-A-(v-ethyl-+-methylbenzylamino)-N-hydroxyethyl-imidazo[ ٠ - 1 01126-71-081002106 Yor dimethyl--(v-ethyl-1-methylbenzylamino)-N-(v-methoxyethyl)-imidazo [vev-a) ° pyridine-+-carboxamide يقدم الاختراع الحالي أيضاً عملية oy of وج لتصنيع مركبات باستخدام الصيغة العامة 1. ٠ العملية (أ) إن العملية أ المستخدمة في تصنيع المركبات التي لها الصيغة العامة 1 حيث تكون X عبارة عن 1111 تشتمل على الخطوات التالية : أ) المركب الذي له الصيغة العامة ]1 cr N Ag oS \o يمكن ale lis مع مركبات أمينو لها الصيغة العامة I YEYY
١ ١ — _- 1 حيث تكون نجل RY, كما ثم توضيحه في الصيغة J للحصول على الأميد المناظر الذي له الصيغة 17. ويمكن إجراء التفاعل في ظروف قياسية في مذيب خامل. Lx] RA ‘ 8 Cl مدأ سن ° ب) يمكن تفاعل مركبات لها الصيغة العامة (IV) مع الأمونيا للحصول على مركبات لها الصيغة العامة V 0 Sy N RY NH; or حيث تكون R' و" كما ثم توضيحه بالنسبة للصيغة 1. يمكن إجراء التفاعلات في وجود ظروف قياسية في مذيب خامل. ١ (ج) يمكن اختزال المركبات التي لها الصيغة 7 مثلاً بواسطة استخدام الهيدروجين ومحفز Pd/C Jie للحصول على مركبات لها الصيغة VI 0 My N l. R i Ni, NH VEYY
Y _ \ -_ حيث تكون R' R' كما ثم توضيحه بالنسبة للصيغة Jd يمكن إجراء التفاعلات في وجود ظروف قياسية في مذيب خامل. )9( يمكن تحضير مركبات الإميدازو fa -7 OV] بيريدين التي لها الصيغة 711 من خلال تفاعل مركبات لها الصيغة العامة VI مع مركبات لها الصيغة العامة ]171 1 َع o 2 حيث تكون RY كما تم توضيحه بالنسبة للصيغة ]؛ وتكون Z عبارة عن مجموعة تاركة مثل هالوجين؛ أو ميسيل؛ أو توسيل؛ وتمثل 1118 أو +013؛ أو مجموعة إستر مثل «COOCHr 0000201٠ الخ. يمكن إجراء التفاعل في ظروف قياسية في مذيب خامل مثل الأسيتون؛ وأسيتونتريل؛ ١ وكحول؛ وداي ميثيل فورماميد؛ الخ مع قاعدة أو بدونها. Rr RL No ملحي R NN NH; (ه) يمكن تفاعل مركبات لها الصيغة VII مع مركبات لها الصيغة IX 7 Rr 5“ RE YEYY
Cyr وتكون 7 عبارة عن مجموعة تاركة؛ oJ و87 كما تم توضيحه بالنسبة للصيغة RY حيث تكون
X هاليدء أو توسيل؛ أو ميسيل للحصول على مركبات لها الصيغة Jia ,
Re, oc 0 N
NH
حيث تكون (RY و8 وأ8؛ و8 و8 و8 كما هو محدد بالنسبة للصيغة of وتكون RY عبارة م عن H أو «CHr أو مجموعة إستر مثل +000©011؛ و,000©6.1؛ والخ. من المناسب إجراء هذا التفاعل في مذيب خامل؛ مثلاً أسيتون؛ أو أسيتونيتريل؛ أو داي ميثيوكسي إيثان؛ أو ميثانول؛ أو إيثانول» أو داي ميثيل فورماميد مع قاعدة أو بدونها. وتكون القاعدة De عبارة عن هيدروكسيد فلز قلوي؛ مثل هيدروكسيد الصوديوم وهيدروكسيد البوتاسيوم؛ وكربونات فلز قلوي مثل كربونات البوتاسيوم؛ وكربونات الصوديوم؛ أو أمين عضوي مثل تراي إيثيل أمين. ٠ (و) اختزال المركبات التي لها الصيغة العامة X حيث تكون 8 عبارة عن مجموعة إستر مثلاً من خلال استخدام بوروهيدريد اللثيوم في مذيب خامل مثلاً تتراهيدروفيوران أو إيثر الداي إيثيل؛ للحصول على مركبات لها الصيغة العامة 1 حيث تكون 8 عبارة عن 011,0117. العملية ب إن العملية ب المستخدمة في تصنيع مركبات لها الصيغة العامة 1 حيث تكون 8 عبارة عن H ١ أو X5«CHr تكون عبارة عن NH تشتمل على الخطوات التالية:
— $ \ _ (I مركبات لها الصيغة العامة ]1 “Cu, or Sg يمكن تفاعلها مع مركب كدحول له الصيغة العامة ROOM حيث تكون RT عبارة عن مجموعة JI مثل الميثيل؛ ale Jay) للحصول على الإستر المناظر الذي له الصيغة العامة XT 11 و ّ] ا ما سي o يمكن of ja) التفاعلات في ظروف قياسية. ب يمكن تفاعل المركبات التي لها الصيغة العامة XI مع الأمونيا للحصول على مركبات لها الصيغة العامة XIE A اج الك | ~ NH, a" VEYY
— م \ —- حيث تكون RY عبارة عن مجموعة ألكيل مثل الميثيل؛ أو الإيثيل الخ. ويمكن إجراء التفاعلات في ظروف قياسية في مذيب خامل. —( يمكن اختزال المركبات التي لها الصيغة XI مثلاً من خلال استخدام هيدروجين ومحفز مثل Pd/C للحصول على مركبات لها الصيغة XII Me N NH, , NH; حيث تكون RY عبارة عن مجموعة ألكيل مثل الميثيل؛ أو الإيثيل الخ. ويمكن إجراء التفاعلات في ظروف قياسية في مذيب خامل. د يمكن تحضير مركبات الإميدازو ]0 7- [a بيريدين لها الصيغة XV حيث تكون RY عبارة عن مجموعة ألكيل مثل الميثيل؛ أو الإيثيل الخ ويمكن تحضيره من خلال تفاعل المركبات التي ٠ لها الصيغة العامة 7017 مع مركبات لها الصيغة العامة XIV 0 الج . ال RY i 2 حيث تكون RY كما تم توضيحه بالنسبة للصيغة «I وتكون 7 عبارة عن de sane تاركة Jie هالوجين؛ أو ميسيل؛ أو توسيل؛ وتمثل HR أو CHr يتم هذا التفاعل في ظروف قياسية في مذيب خامل Jie الأسيتون ‘ أو أسيتو نيتريل ‘ أو (Jas أو داي Jie فورماميد ‘ الخ؛ مع قاعدة Veo أو بدونها. VEYY
11 0 "No <_ | Rr? N NH, ه) يمكن تفاعل المركبات التي لها الصيغة XV مع مركبات لها الصيغة IX Y Be حيث تكون RY RT و85 كما تم توضيحه بالنسبة للصيغة ]؛ وتكون 7 عبارة عن مجموعة © تاركة؛ Jue هاليد؛ أو توسيل؛ أو ميسيل؛ للحصول على مركبات لها الصيغة XVI wil RI 2 N 1 NH Ri : RY Be Cua تكون R®5 RY Ry RY كما تم توضيحه بالنسبة للصيغة of وتكون RY عبارة عن مجموعة JST مثل ميثيل؛ إيثيل؛ الخ وتكون "8 عبارة عن 11؛ أو CH ومن المناسب إجراء هذا التفاعل في مذيب خامل مثل الأسيتون؛ أو أسيتو نيتريل» أو داي ميثوكسي إيثانء أو ميثانول؛ أو (Jel أو داي ميثيل فورماميد مع قاعدة أو بدونها. وتكون القاعدة عبارة عن هيدروكسيد فلز قلوي Jia هيدروكسيد الصوديوم وهيدروكسيد البوتاسيوم؛ وكربونات فلز قلوي مثل كربونات البوتاسيوم؛ وكربونات الصوديوم؛ أو الأمين العضوي مثل تراي إيثيل أمين.
و) يمكن تفاعل المركبات التي لها الصيغة XVI مع مركبات أمينو لها الصيغة العامة IT مد nv حيث تكون LE RYH RY جاء تعريفها في الصيغة oT وذلك للحصول على الأميد المناظر الذي له الصيغة 1 Cua تكون R' عبارة عن CH dH وتكون X عبارة عن NH ويمكن إجراء م التفاعل من خلال تسخين المواد المتفاعلة في مركب أمينو نقي أو في مذيب خامل تحت ظروف قياسية. العملية — تشتمل العملية ج لتصنيع المركبات باستخدام الصيغة العامة 1 على الخطوات التالية: أ) معالجة المركبات التي لها الصيغة XVII *. = م 2 N 3ج : RL ١ 8 حيث تكون 8 و8 و87 RY و*8 ول كما تم توضيحه في الصيغة of وتكون RY عبارة عن مجمو JS) de مثل الميثيل؛ al JAY وذلك باستخدام حمض أو قاعدة في ظروف قياسية حيث يمكن أن يتعرضوا للتحليل المائي إلى مركبات الحمض الكربوكسيلي المناظر الذي له الصيغة XVIII
A — \ _ gt HOY a r2 xX AR : , يد Kk rt ب) ويمكن تفاعل المركبات التي لها الصيغة XVII حيث تكون أ وأ (R"5 Ry و8 وز كما تم توضيحه في الصيغة 1 وذلك مع مركبات أمينو لها الصيغة ]11 في وجود عنصر إقران لمركبات الأميد المناظرة التي لها الصيغة 1. ° ويمكن إجراء التفاعل في مذيب خامل في وجود ظروف قياسية. الاستخدام الطبي: في جانب آخر يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة 1 لاستخدامها في العلاج؛ وتحديداً لمكافحة الأمراض الالتهابية التي تصيب المعدة والأمعاء. كما يعرض الاختراع أيضاً استخدام مركب له الصيغة 1 في تصنيع دواء لتثبيط إفراز الحمض المعدي secretion 2610 أو لعلاج الأمراض _الالتهابية التي تصيب المعدة والأمعاء. وبالتالي يمكن استخدام المركبات وفقاً للاختراع الحالي في الوقاية والعلاج من الأمراض الالتهابية التي تصيب المعدة والأمعاء» والأمراض ذات العلاقة بالحمض المعدي acid secretion في كائنات ثديية مثل الإنسان؛ مثل أمراض التهاب المعدة ؛ وقرحة المعدة؛ وقرحة الإثنا عشر؛ والتهاب المرثئي الارتجاعي؛ ومتلازمة -Zollinger - Ellison وعلاوة على ذلك؛ يمكن استخدام ١ _المركبات في علاج اضطرابات أخرى تصيب المعدة والأمعاء حيث يتطلب ظهور تأثير مضاد VEYY
١ 9 -— _ للإفراز في مرض الأورام المعدية أي لدى المرضى الذين يعانون من نزيف دموي حاد في الجزء العلوي من القناة المعدية المعوية. وقد تستخدم تلك المركبات أيضاً مع حالات مرضى العناية المركزية وقبل إجراء العمليات الجراحية وبعدهاء وذلك للوقاية من التقرح الناتج عن الإجهاد وإفراز الحمض.
o ويتفاوت مقدار الجرعة اليومية النمطي من المادة الفعالة في مدي كبير؛ ويعتمد ذلك على عدة عوامل مثل المتطلبات الشخصية لكل مريض؛ وطريقة إعطاء الجرعة؛ ونوع المرض. وبصفة عامة تتراوح الجرعات التي تعطى عن طريق الفم وبطريق غير معوي من © إلى ٠٠٠١ مجم يومياً من المادة الفعالة. التركيبات الصيدلانية:
0٠ في جانب آخر أيضاً يتعلق الاختراع بتركيبات صيدلانية تحتوي على مركب واحد على الأقل من مركبات الاختراع؛ أو ملح منه مقبول من الناحية الصيدلانية؛ وذلك كمادة فعالة في التركيبة. ويمكن أن تستخدم مركبات الاختراع في التركيبات وذلك مع مكونات أخرى Aad مثل المضادات الحيوية؛ ومنها على سبيل المثال الأموكسي سيلين. ولأغراض الاستخدام الإكلينيكي تتم صياغة مركبات الاختراع في شكل تركيبات صيدلانية
vo للاستخدام عن طريق All + أو المستقيم؛ أو بطريق غير معوي؛ أو بطريقة أخرى للتناول. وتحتوي التركيبة الصيدلانية على واحد على الأقل من مركبات الاختراع بالترافق مع واحد أو أكثر من المكونات المقبولة من الناحية الصيدلانية. وقد تكون المادة الحاملة في شكل مادة صلبة أو شبه صلبة أو مادة مخففة سائلة أو كبسولة. وهي مستحضرات صيدلانية تدخل أيضاً ضمن
أهداف الاختراع. وعادة ما تتراوح كمية المركبات الفعالة من 70,1 إلى 7495 على أساس وزن
Coy. على أساس وزن المستحضر عند الاستخدام بطريق 77١ إلى 70,1١ المستحضر؛ ويفضل من بالوزن في المستحضرات المستخدمة عن طريق الفم. 75 ٠ غير معوي؛ ويفضل من 70,1 إلى وعند تحضير تركيبات صيدلانية تحتوي على مركب الاختراع الحالي في شكل وحدات للجرعة للتناول عن طريق الفم؛ فإن المركب الذي يتم اختياره يمكن خلطه مع مكونات صلبة أو في شكل
م مسحوق مثل اللاكتوز؛ أو السكروزء أو السوربيتول؛ أو المانيتول؛ أو النشاء أو الأميلوبكتين؛ أو مشتقات السيليلوز؛ أو الجيلاتين» أو مكوّن AT مناسب؛ مع عوامل مفككة وعوامل مزلقة مثل ستيارات المغنيسيوم؛ وستيارات الكالسيوم» وصوديوم ستيريل فيومارات؛ وشمع البولي إيثيلين جليكول. وتتم بعد ذلك معالجة الخليط في شكل حبيبات أو ضغطه في شكل أقراص. وقد يتم تحضير الكبسولات الجيلاتينية اللينة مع كبسولات تحتوي على خليط من مركب أو
مركبات الاختراع؛ أو زيت نباتي؛ أو دهون؛ أو مادة ناقلة أخرى مناسبة للكبسولات الجيلاتينية اللينة. وقد تحتوي الكبسولات الجيلاتينية الصلبة على حبيبات من المركب الفعال. كما قد تحتوي على المركب الفعال GHA مع مكونات صلبة مشكلة في صورة مسحوق مثل اللاكتوزء أو السكروز؛ أو السوربيتول؛ أو المانيتول؛ أو نشا البطاطس؛ أو نشا الذرة؛ أو الأميلوبكتين؛ أو مشتقات السيليلوز» أو الجيلاتين.
١ وقد يتم تحضير وحدات الجرعة التي تعطى عن طريق المستقيم وذلك إما: )١( في شكل تحاميل تشتمل على المادة الفعالة مختلطة بقاعدة دهنية متعادلة؛ أو (7) كبسولة شرجية جيلاتينية تحتوي على المادة الفعالة في زيت نباتي أو زيت برافين أو أية sale ناقلة أخرى مناسبة للكبسولات الشرجية؛ أو )1( في شكل حقنة شرجية دقيقة محضرة مسبقاً؛ أو (؛) في شكل تركيبة جافة دقيقة تعطى في حقنة شرجية ويتم حلها بمذيب مناسب قبل الاستخدام.
ا
- yy -
وقد يتم عمل المستحضرات السائلة التي تعطى عن طريق الفم وذلك في شكل أشربة أو معلقات
مثلاً في شكل محاليل أو معلقات تحتوي على نسبة تتراوح من 70.1 إلى 77١0 على أساس وزن
المكون الفعال؛ ويكون باقي النسبة عبارة عن سكر أو كحولات سكرية أو خليط من الإيثانول؛
والماء؛ والجليسرول؛ والبروبيلين جليكول؛ والبولي إيثيلين جليكول. ويمكن - إذا كان مطلوباً = 0 أن تحتوي تلك المستحضرات السائلة على مواد ملونة؛ وعناصر نكهة؛ وسكارين؛ وكربوكسي
ميثيل سيليلوز أو أية مادة تغليظ أخرى. وقد يتم أيضاً تحضير المستحضرات السائلة التي تعطى
عن طريق الفم؛ وذلك في شكل مسحوق جاف يتم حله بمذيب مناسب قبل الاستخدام.
وقد يتم تحضير المحاليل التي تعطى بطريق غير معوي؛ وذلك في شكل محلول من مركب
الاختراع في مذيب مقبول Vana ويفضل أن يكون بتركيز يتراوح من 7001 إلى 7٠ ٠ بالوزن. وقد تحتوي تلك المحاليل أيضاً على مكونات مثبتة و/أو مكونات منظمة؛ ويتم وضعها
في وحدات الجرعة في شكل أمبولات أو قارورات. وقد يتم أيضاً تحضير المحاليل التي تعطى
بطريق غير معوي؛ وذلك في شكل مستحضرات جافة يتم حلها بمذيب مناسب قبل الاستخدام
مباشرة.
ويمكن أن تستخدم المركبات وفقاً للاختراع على هيئة صيغ متجمعة أو بشكل مترافق في ve تركيبات تعطى بشكل متزامن أو منفصل أو متتابع» وذلك مع مكونات أخرى فعالة للعلاج أو
الوقاية من حالات العدوى ببكتيريا Helicobacter Pylori التي تصيب المخاط المعدي في
الإنسان . ومثل هذه المكونات الفعالة قد تكون مضادات ميكروبية؛ وتحديداً:
- مضادات 8- لاكتام؛ Jia الأموكسي سيلين؛ أو الأمبيسيلين» أو السيفالوسين؛ أو السيفاكلور»
أو السيفيكسيم؛
Y Y —_ — - الماكروليدات؛ مثل الإرثروميسين؛ أو الكلارثروميسين؛ - مركبات التترا سيكلين؛ مثل التتراسيكلين؛ أو الدوكسي سيكلين؛ - الأمينو جليكوسيدات؛ مثل الجنتاميسين؛ أو الكاناميسين؛ أو الأميكاسين؛ - مركبات الكينولون؛ مثل النورفلوكساسين؛ أو السبروفلوكساسين؛ أو الإينوكساسين؛ -_ مركبات أخرى مثل ميترونيدازول؛ أو نتروفيورانتوين؛ أو كلورامفينيكول؛ أو - مستحضرات تحتوي على أملاح البزموث مثل أشباه سترات البزموث؛ وأشباه سلسيلات البزموث؛ وأشباه كربونات البزموث؛ وأشباه نترات البزموث؛ وأشباه؛ جالات البزموث. وقد تستخدم مركبات الاختراع أيضاً ee بشكل مترافق للعلاج التزامني أو المنفصل أو المتتابع مع مضادات للحمض Ja هيدروكسيد الألومونيوم أو كربونات المغنسيوم؛ أو ٠ هيدروكسيد المغنيسيوم ‘ أو حمض ١ لألجنيك أو تستخدم بشكل متجمع أو مترافق للعلاج all امني أو المنفصل أو المتتابع مع مواد صيدلانية تعمل على تثبيط إفراز الحمض مثل العوامل السلدة للهيدروجين (ومنها مادة سيميتيدين» ومادة رانتيدين)؛ أو مثبطات إنزيم ATPase - 167 , 11 (مثل الأومبرازول» أو البانتوبرازول؛ أو اللانسوبرازول؛ أو الراببرازول)؛ أو قد تستخدم المركبات معاً أو بشكل مترافق للعلاج التزامني أو المنفصل أو المتتابع مع عوامل حركية أولية للمعدة ve (مثل السيزابريد أو الموسابريد). المركبات الوسيطة: هناك جانب آخر في هذا الاختراع يتمثل في مركبات وسيطة جديدة يمكن الاستفادة منها في تخليق المركبات Gy للاختراع.
Y y —_— _ وبالتالي يشتمل الاختراع على: (أ) - مركب وفقاً للصيغة ١711] 1711 اج" oO Ny vy Ao R N NH; حيث نسل ل RY, كما هو محدد في الصيغة I وتكون فج عبارة عن H أو «CH" أو ic gana ه إستر مثل «COOCHr .000611 ؛ الخ. (ب) مركب وفقاً للصيغة 1X Q Bi ~< 8 1 N NH or ?7 حيث تكون RY 8 عل "عل RY و كما تم توضيحه بالنسبة للصيغة ]؛ وتكون R عبارة عن مجموعة sud مثل «COOCHy .0000.11 الخ؛ ١ (ج) مركب وفقاً للصيغة XV xy je 18 i
Rt >
NH, وتكون JST وتكون “8 عبارة عن مجموعة oI) كما تم توضيحه في الصيغة RY حيث تكون ‘CHr أو <H لج عبارة عن
XVI (د) مركب وفقاً للصيغة 1ض gl i ” * at 7 . ad
Nit م 5 م عبارة عن RY وتكون of كما تم توضيحه في الصيغة Ry و87 و8 RY حيث تكون ‘CH أو H مجموعة ألكيل؛ وتكون "8 عبارة عن
XVII (ه) مركب له الصيغة 11 0 اج 2 N Rr} YEYY
Y oo — _ حيث تكون ا وا وأ وا و87 وا كما تم توضيحه بالنسبة للصيغة J الأمثلة تحضير مركبات الاختراع ه المثال ١ -١ تخليق : عد Yr-dimethyl-A-(v-ethyl-1-methylbenzylamino)-N-propyl-imidazo[ s v-a]pyridi carboxamide لج 0 فا 2 HO Rr? ges X R R?
٠ ثم في الميثانول ) ٠١ مل) لمدة YE ساعة ١ Jy) gla) ؟- داي ميثيل = =A (7- إيثيل - = ميثيل بنزيل أمينو)- إميدازو fa YO] بيريدين = +7- كربوكسيلات (0.17 جرام؛ SY ملي مول)؛ وبروبيل أمين ) ١ جرام؛ ل ملي مول) ¢ ومقدار من محفز سيانيد الصوديوم . تمت إضافة مقدار إضافي من بروبيل أمين VY cal on Vo) ملي مول) وتم إرجاع خليط التفاعل ا
Y "1 — — لمدة YE ساعة. وثم تبخير المذيب في ضغط منخفض ‘ EV تنقية المادة المتبقية باستخدام J gals كروماتوجراف على جل سيليكا باستخدام إيثر الداي إيثيل كمادة تصفية تتابعية. ولقد أدى تبلر إيثر الداي إيثيل إلى الحصول على ٠.0097 جرام ) £Y ( من المركب المطلوب. v,10-1,ve (m, YH), 7 (s, vH), ,لل (t, ك١ للك ) 'H-NMR (r.. MHz, CDCL.): 8 ٠.٠١ (s, ° ص (d, YH), ¢,4 (bs, vH) فى ١,١ (s, YH), v,¥A (s, rH), v,v (q, YH), v,t-v,o (m, YH), vH). ,5( مخ (m, tH), كلاح ل vH), المثال ١ -١ تخليق : A-(v-ethyl-1-methylbenzylamino)-r-hydroxymethyl-y-methylimidazo[ y.v-a]pyri dine-+- carboxamide ٠١ 0 CHyOH HN oa CHy Ny N NH H,C a تمت إضافة إيثيل = (أمينو كربونيل) - 8- (7- إيثيل - +- ميثيل بنزيل أمينو) - = ميثيل إميدازو [٠؛ 7- [a بيريدين - *- كربوكسيلات YAY) مجمء ١5971 ملي مول)؛ وبوروهيدريد الليثيو م ) ١ مجم؛ AA ملي مول)؛ وذلك إلى تترا هيدرو فيوران ) (Ja ٠١ وتمثت إرجاع ye خليط التفاعل لمدة Ve دقيقة. وتمت إضافة مقادير أخرى من بوروهيدريد الليثيوم VV) مجم)؛ ا
Yv — _— والميثانول )£0 ٠,47 cana ملي (Usa وتمت إعادة إرجاع الخليط لمدة 80 دقيقة. وتمت إضافة مقادير أخرى من بوروهيدريد الليثيوم ) 75 مجم)؛ والميثانول ) yy مجم؛ ١لا ملي مول) وتمت إعادة إرجاع الخليط لمدة ؛ ساعات. وترك خليط التفاعل حتى وصل غلى درجة حرارة الغرفة وكذلك تمت إضافة الماء ) ١ مل)؛ والميثانول (5 مل)وتم التقليب لمدة 4٠0 دقيقة وذلك عند م درجة حرارة الغرفة. وتم تبخير المذيبات في ضغط منخفض»؛ وتمت إضافة المادة المتبقية إلى الماء وتم التقليب لمدة Av دقيقة. وتم ترشيح البلورات وغسلها ell وأسيتات الإيثيل/ الإيثانول» وإيثر الداي إيثيل للحصول على المنتج المطلوب (5 ١١ مجمء £1 A . (s, rH), v,v م لت ,5( MHz, 101/150-0.5100.7(: .delta.y, ve (t, ¥H), ٠١١١ .)11-111 (m, vH), ملح (t, vH), 1,4 (s, vH), ره (t, vH), مدب (d, YH), ما (q, YH) ¢,ve (d, YH), (bs VH), A, +e (bs, \H), A,r (s, \H) Ye إلا المثال -١ ؟ تخليق : -dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethyl-imidazo [\cv-alpyri dine-+- ؟)-4-اببطا6 ال-١ carboxamide Q 3 N اصح H <_ Cx NH يلي \o YEYY
YA —_ _ تم إرجاع ميثيل =F oF داي - =A (7؛ = داي ميثيل بنزيل أمينو) - إميدازو 1 = [a بيريدين - 1- كربوكسيلات ف , ٠ جرام؛ ٠ YY ملي مول)؛ وإيثانول أمين (, vy ol ٠ ملي مول) وسيائنيد الصوديوم ) Yo مجم؛ ٠, ملي مول) وذلك في داي ميثوكسي إيثان ) (Ja Y لمدة Ye ساعة. وتم تبخير المذيب في ضغط منخفض. ولقد أدت تنقية المادة المتبقية بعمود هه كروماتوجراف على جل سيليكا باستخدام كلوريد ميثيلين : ميثانول (97: (A كمادة تصفية المركب المطلوب. (s, 1H), v,o-r,1 (m, YH), v,vo-v,A (m, ع ,لال "H-NMR (r.. MHz, 00010: 6 ١ (s, (t, vH), 1,¢ (s, \H), 1,42 (t \H), v,.-v,¥ (m, *H), v,vs (5, \H) مخ YH), ¢,¥ (d, YH), ٠ المثال -١ 4 تخليق : «v-a]pyridine-1-carb oxamide \ ]220ل نس - (مصتدصة الإعصه اببطاع ٠-0 -انإطاء-؟)-- الإطا6 ٠7-01 0 Hs CH, ee N NH “dr CH تمت إضافة 8- أمينو - =F oF داي ميثيل إميدازو fa -7 O] بيريدين -7- كربوكساميد VY) Vo جرام؛ ١ Uy ملي مول)؛ و١- إيثيل - "= Je بنزيل كلوريد (7,77 جرام؛ ني ١ ملي ا
_ Y 9 _ مول) ٠» وكربونات البوتاسيوم ) A, جرام؛ oA ملي مول) ويوديد البوتاسيوم ) ٠١ جرام؛ 1a ملي (Use وذلك إلى الأسيتون (Je ١٠١( وتم إرجاعه لمدة ٠١ ساعة. وتمت إضافة مقدار آخر من ؟- إيثيل -- +- ميثيل بنزيل كلوريد ١( جرام؛ 5,9 ملي مول) وذلك إلى خليط التفاعل وتم إرجاعه لمدة ١ ساعات. وتمت إضافة كلوريد الميثيلين ) Te مل)؛ والميثانول ) ٠ (Ja Ye وتم 0 ترشيح خليط التفاعل والمذيبات في ضغط منخفض. وتمت تنقية المادة المتبقية باستخدام عمود كروماتوجراف على جل سيليكا باستخدام كلوريد الميثيلين : الميثانول ٠٠١( : 7) على هيئة مادة تصفية تتابعية. ولقد أدى التبلر من أسيتات الإيثيل إلى الحصول على 7,8 جرام )700( من المركب المطلوب. "H-NMR (r.. MHz, :0ط 6 1, ) ¥H), v,r¢ (s, YH), ١١ (s, vH), ان *H), v,v)(q,
YH), ¢,¢ (d, YH), ¢,4 (bs, \H), د (bs, YH), 1, te (s, \H), v,.-v,¥ (m, +H), v, 1,(s, vH). ٠١ 5# -١ المثال تخليق :
A-(v-ethyl-1-methylbenzylamino)-N, v.r-trimethylimidazo[\ «v-a]pyridine-+-carboxamide 0
CH,
PN 7 oS
H CH,
N
NH
“A
CH
ءا
دوم تمت إضافة حمض 9 =F داي ميثيل = Y) =A - إيثيل = = ميثيل بنزيل أمينو) - إميدازو fa -7 oO] بيريدين - +7- كربوكسيلي )010 جرام؛ ١44 ملي مول) os بنزو تريازول = -١ يل - 7 =N' NN تترا ميثيل يورانيوم تثرا فلورو بورات ٠4 ) (TBTU) جرام؛ 4 ملي lly (Use كلوريد ميثيلين (de ٠١( وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة م الغرفة لمدة ١5 دقيقة. وتمت إضافة ميثيل أمين ١:1( جرام؛ VY ملي (Use وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة ساعة aly وثم تبخير المذيب في ضغط منخفض وتمت تنقية المادة المتبقية باستخدام كروماتوجراف على جل سيليكا باستخدام إيثيل أسيتات: كلوريد الميثيلين )١ :١( على هيئة مادة تصفية تتابعية. وتمت معالجة الناتج بإيثر الداي Jiu للحصول على ً مجم ) 71 8 من المنتج المطلوب . 0٠ 0 )ا vH), رق rH), ,5( كل ¥H), ري "H-NMR (v.. MHz, CDCL,): 8 ١ (t, *H), (d, vH), ¢,4 (t, \H), 1,v (bs, vH), 1,¢ (5, VH), v, .v-v,¥ (m, vH), ف YH), ٠. (d, ¥H), v,Ae (s, VH) المثال T=) تخليق : A-(¥-ethyl-1-methylbenzylamino)-N,N, v.r-tetramethylimidazo[ ٠١ v-a]pyridine- 1- Vo carboxamide YEYY
- ry - 2 لا 8 اد | Cr
CH;
N
NH
“dr
CH, وتمت إضافة حمض 3 7- داي ميثيل - =A (؟- إيثيل - +- ميثيل بنزيل أمينو)- إميدازو fa -7 OY] بيريدين - 7- كربوكسيلي )010 جرام؛ 0544 ملي مول)؛ وه- بنزوتريازول - )= يل- NN 27 و20 تترا ميثيل يورانيوم تترا فلورو بورات ١14( (TBTU) جرام؛ ١.440 ملي مول) وذلك إلى كلوريد ميثيلين ٠١( مل). وتمت إضافة داي ميثيل أمين ٠, 1Y) جرام؛ ¢,\ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة مقدار آخر من داي ميثيل أمين (01© (de وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقيقة. وتم تبخير المذيب في ضغط منخفض وتمت تتقية المادة المتبقية باستخدام عمود كروماتوجراف به كلوريد ميثيلين: ميثانول (9: )١ على هيئة مادة تصفية تتابعية. وتمت 3s معالجة المنتج الزيتي بهبتان وتم ترشيح المادة المتشكلة للحصول على ٠١.1 جرام )17( من المركب المطلوب. (s, مدت "H-NMR (r.. MHz, CDCI): 6 ٠١١ ) *H), v,ve (s, “H), ٠١ (s, ¥H), v,v )4 YH), (s, YH) من v,.-v,y (m, vH), ولت (s, قا (t, \H), تخ 1H), ¢,¢ (d, YH),
YEYY
الس المثال ١7 -١ ide نسة ٠-10 -ع صلل ترط [ة- vcr-dimethyl-A-(y1-dimethylbenzylamino)-imidazo[ ٠١ حي م SCH, N NH ملي ٠ تمت إضافة 8- أمينو - glo =F oY ميثيل إميدازو fa -7 A] بيريدين = = كربوكساميد la) 7,9 ملي (Use و7؛ = داي ميثيل بنزيل كلوريد )© ؛,؛ جرام؛ 7,5 ملي مول)؛ وكربونات صوديوم ٠,١( جرام؛ 9,4 ملي مول)؛ ويوديد البوتاسيوم ٠,7( جرام؛ و7١ ملي مول) وذلك إلى الأسيتون (de YO) وتمت إرجاعه لمدة ١9 ساعة. وتمت إضافة كلوريد الميثيلين وتم ترشيح الأملاح غير العضوية. وتم غسل المحلول بمحلول بيكربونات؛ وتم فصل ٠ وتجفيف الطبقة العضوية؛ وتم تبخير المذيبات تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية المادة المتبقية باستخدام عمود كروماتوجراف على جل سيليكا به كلوريد الميثيلين: ميثانول :٠٠١( #) على هيئة مادة تصفية تتابعية وتم غسل المنتج بإيثر الداي إيثيل للحصول على ١,78 جرام AY) %(
من المركب المطلوب. 1H), 7 (s, vH), ¢,¢ ,ة) sup.» H-NMR ) 0٠ MHz, 01001.906.3(: .delta.v,vr (s, ¥H), ٠١ \o د (s, مخ (m, vH), ماحم (s, VH), فخي (d, YH), ١ (bs, \H),
- اس حم ١ المثال ١-0100 حانيطاه-؟)-د-اببطا ¢-fluoro-1-methylbenzylamino)-imidazo[ \ cy-a]pyridi ne-+- carboxamide mesylate
Hy جا N
NH CH,SOH F 0 تمت إضافة 8- أمينو - 7 =F داي ميثيل إميدازو [١؛ 7- fa بيريدين -7- كربوكساميد ميسيلات ٠,7( جرام؛ ٠,5 ملي مول)؛ و 7- إيثيل - ؛- فلورو- = ميثيل بنزيل كلوريد )17+ جرام؛ ٠,4 ملي مول)؛ وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين (04, جرام» 4,7 ملي مول) وذلك إلى (gla ميثيل فورماميد )© (Je وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. وتمت ٠ إضافة كلوريد الميثيلين والماء إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. وتمت إذابة المادة المتبقية في أسيتات الإيثيل والإيثانول وحمض ميثان سلفونيك oY) جرام؛ 7 ملي مول). وتم ترشيح المنتج وتمت إذابته في كلوريد الميثيلين: ميثانول (7: )١ ومقدار زائد من كربونات البوتاسيوم. وتم ترشيح المواد الصلبة وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية المادة المتبقية باستخدام عمود كروماتوجراف على جل سيليكا ١ به كلوريد ميثيلين: ميثانول )١ :٠١( كمادة تصفية تتابعية. وتمت إذابة المادة المتبقية في أسيتات
ve — _— الإيثيل وتمت إضافة حمض ميثان سلفونيك (4 ٠60 جرام» ١,4 ملي مول) وتم ترشيح الملح للحصول على ٠,7 جرام 9 ( من المركب المطلوب. (s, د (s, ¥H), ع لل (s, فص H-NMR (r.. MHz, DMSO-d.sub.v): .delta.y, 1s ) ¥H), ' (m, YH), v,¢ (s, vH), داعف (bs, \H), من (d, YH), ص YH), ١ (s, vH), v,1 ) YH), (bs, \H), A, te (s, \H) ° اد v,A (bs, vH), المثال -١ 9 تخليق : vr-dimethyl-A-(y-methylbenzylamino)-imidazo[ 1 .v-a]pyridine-1-carboxamide Q CH HN os CH, Ny N NH A تتم تقليب SA أمينو - 7 =F داي ميثيل إميدازو fa = ON] بيريدين -7- كربوكساميد ميسيلات ) Y ’ 7 cal ya) ملي مول) و - كلورو 0 - زيلين ٠ YA) جرام؛ 7 , Y ملي مول) وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين ١73( جرام؛ 5,4 ملي مول) في داي ميثيل فورماميد (JV) وذلك عند درجة حرارة 50 م وذلك لمدة ١ ساعات عند درجة حرارة الغرفة لمدة VY ساعة. وتم تبخير المذيب وتمت معالجة المادة المتبقية بخليط من كلوريد الميثيلين؛ والماء؛ ومقدار
Yo — — صغير من داي أيزو بروبيل إيثيل أمين. وتم فصل المادة الصلبة المتشكلة بواسطة الترشيح وتم غسلها بإيثيل أسيتات للحصول على ١,1١ جرام )13( من المركب المطلوب. (d, فت وللتعرى) (s, *H), ع H-NMR (r.. 11112,01/150-0.910.2(: .delta.x,v (s, ¥H), ' vH) ,5( مد (bs, vH), مد (m, YH), v,v-v,ve (m, tH), v,r (bs, \H), تحار YH), ه المثال ٠١ -١ تخليق : vcr-dimethyl-A-(y1-dimethyl- ¢-fluoro-benzylamino)-imidazo[ \ .y-a]pyridine- «- carboxamide mesylate i CH, HN oS CH; N . NH CH,SOH 0 FP ٠ ثم تقليب 8- أمينو - YY داي ميثيل إميدازو fa -7 OA] بيريدين == كربوكساميد <Q Sle ِِ ) ,0 جرام؛ ARI ملي مول)؛ و -١ داي ميثيل فلورو بنزيل بروميد ) 7,1 جرام» ١,4 ملي مول) وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين (8,© colon 749,5 ملي مول) ومقدار محفز من يوديد البوتاسيوم وذلك في داي ميثيل فورماميد 7١( مل) عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة الماء ( ٠ مل) وكلوريد الميثيلين ( ٠ مل لمرتين) وذلك إلى ا
- “سم 3 خليط التفاعل» وثم a; | 1 Jad لطبقة ١ لعضو يه J 3 1 تجفيفها ود تبخير ها تحت ضغط dite منخفض . وثمثت تنقية المادة المتبقية باستخدام عمود كروماتوجراف على جل سيليكا به كلوريد الميثيلين: ميثانول )14 0( كمادة تصفية تتابعية. وتم إذابة المنتج في أيزو بروبانول وتمت إضافة حمض ميثان سلفونيك ١7( جرام). وتم فصل الملح المتشكل من خلال الترشيح وتم غسله بأيزو بروبانول؛ وإيثر ٠ _ الداي إيثيل للحصول على ٠,4 جرام (774) من المركب المطلوب. v,vo (5, "H), v,¢ (s, rH), ٠١ (s, ,لل H-NMR (s. . MHz,DMSO-d.sub. 1): .delta.v,ve (s, ' (s, VH), v,A (bs, vH), A,r (bs, VH), A, to (5, ل rH), ¢,¢ (d, YH), 1,» (bs, vH), ٠٠١ (d, YH), vH) المثال ١١ -١ ٠ تخليق : Yor-dimethyl--(v-methyl-1-isopropylbenzylamino)-imidazo [Vcr-a]pyridine-- carboxamide mesylate CH, !ا HN CH, NH 8303 اا : عر “CH, باستخدام 8- أمينو - YY داي ميثيل إميدازو OV] = ] بيريدين = 1= كربوكساميد yo ميسيلات (© جرام؛ A ملي مول)؛ ؟- ميثيل = +- أيزو بروبيل بنزيل كلوريد VEY) جرام؛ + YEYY
vv —_ _ ملي مول)؛ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين (7,4 جرام؛ VAY ملي مول) ومقدار محفز من يوديد البوتاسيوم في داي ميثيل فورماميد (a ١١( تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للمثال ٠١ -١ (ناتج ٠,“ جرام؛ 777). ٠ (5, لكلل H-NMR (vr. . MHz,DMSO-d.sub.4): .delta.y,¥ (d, “H), ٠١١١ (s, vH), ٠١ (s, ' ° رت (m, vH), v,¢ (s, لاح رلا (bs, \H), مدر (d, YH), عن rH), ٠١١ (s, ¥H), ١ (m, vH), v,Ae (bs, YH), A,re (bs, H), A, to (s, vH) المثال ١١ -١ تخليق : ide سد 0 ]٠١-8[017710176---87 معمل تدس (مستدسة 1 نرعده ا إطاعستل-ت ١)-د-انبطا ٠-010 0 3 N 1 Ar N NH A ١ ثم تقليب —A أمينو - ا داي ميثيل إميدازو [a -" OV] بيريدين -١- كربوكساميد ِ ميسيادً <a ) £0 جرام؛ لإ١٠ ملي (Je و Ty - داي إيثيل بنزيل كلوريد ١ A) جرام؛ 4,4 ملي مول)؛ وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين (0,© جرام؛ YY ملي مول) وذلك في داي ميثيل فورماميد ( (a "٠ عند درجة حرارة 50 م طوال الليل وعند درجة حرارة 70م لمدة ثلاث vo ساعات. وتمت إضافة الماء )10 (Jo وكلوريد الميثيلين وتم فصل الطبقة العضوية وتم تجفيفها
YA _ _ وتبخيرها تحت ضغط منخفض. وتمت معالجة المادة المتبقية بإيثر الداي إيثيل وتم ترشيح المنتج للحصول على ١,7 جرام )£80( من المركب المطلوب. (d, نت v,v (q, tH), وللتع,رق) v,¢ ,لل ,5( م ,الل ) تب 6 :00010 "H-NMR (r.. MHz, (s, \H) مد (m, vH), مرحم (bs, YH), 1,0 (s, vH), داب (bs, H), د YH), ١١ -١ dado تخليق : vcr-dimethyl-A-(v-methylbenzylamino)-imidazo[ \ .v-a]pyridine-1-carboxamide CH N ~ N NH باستخدام 8- أمينو - 7؛ *- داي ميثيل إميدازو [٠؛ 7- [a بيريدين = = كربوكساميد ١ ميسيلات )£ جرام؛ YaY ملي مول)؛ -١ إيثيل بنزيل كلوريد )10, ١ جرام؛ Yeo,v ملي مول)؛ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين )¥ جرام؛ “,7 ملي مول) في داي ميثيل فورماميد Yo) مل) تم تحضير المركب المطلوب ly للمثال VY -١ (ناتج ١١ جرام» (ZY (d, فتن vH), ٠ (s, YH), ٠١١ (s, ¥H), ١ (q, YH), ) كد ة "H-NMR (r.. MHz, CDCl,): (s, \H) مه ١ (m, tH), v,v (bs, vH), v,4o (bs, vH), لاحملا (t, VH), 1, ¢ (5, \H), ارا YH), YEYY
Ya — ب المثال ١ -١ تخليق : dine- أحوص[ة- vor dimethyl-A-(y-ethyl-1-methylbenzylamino)-N-hydroxyethyl-imidazo[ ١٠١ 1-carboxamide CH, NS N | ~ N= NH حلب CH,
0 وتمت إضافة حمض FoF - داي ميثيل = =A (7- إيثيل -+ - ميثيل بنزيل أمينو) إميدازو [١ء 7- [a بيريدين - 7- كربوكسيلي ١7( جرام؛ AM ملي mos (Use بنزو تريازول = -١ يل - —N' N' iN oN تترا ميثيل يورانيوم تترا فلورو بورات ٠,0 cpl a ١79( (TBTU) ملي مول) وذلك إلى كلوريد ميثيلين ١١( مل) وتم تقليب الخليط لمدة خمس دقائق. وتمت إضافة dst ٠ أمين )0 جرام؛ ٠,8 ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المادة المتبقية بعمود كروماتوجراف على جل سيليكا به كلوريد ميثيلين: ميثانول )19 )١ على هيثة مادة تصفية
تتابعية. ولقد أدى تبلر إيثر الداي إيثيل للحصول على ١.7 )£08(
ل نجع عت ٠١ (s, rH), v,v (q, YH), رلكتلتءة) "H-NMR )600 MHz, 00010: 6 ٠١ ) ¥H), ١ (Im, لتحملا \H), 1,¢ (s, vH), 3,40 (t, vH), طأاخن (d, YH), د (m, YH), محمد (m,¥H), rH), v,ve (s, vH) المثال Yo -١ ° تخ تخليق : N-(v.r-dihydroxypropyl)-v.+ dimethyl-A-(¥-ethyl--methylbenzylamino)-[ 1 .y- a]pyridine-1-carboxamide CH, Hi N N « 7 HO N NH ل CH, باستخدام حمض 7 =F داي ميثيل - =Y) =A إيثيل = 0 ميثيل بنزيل أمينو) - إميدازو A] [a -Y \ بيريدين -— -١' كربوكسيلي (, ٠ جرام؛ ا 0 ملي مول)؛ و0 بنزو تريازول - \- يل- N' NNN — تترا ميثيل يورانيوم تترا فلورو بورات YA) (TBTU) ,+ جرام؛ ٠,90 ملي مول) و؟- أمينو — \ ؟١- بروبان دايول )1 ١ و٠ جرام؛ ١ WA ١ ملي مول) في داي ميثيل فورماميد ) Ye مل) ثم تحضير المركب كما ثم تحضيره وفقا للمثال YE -١ (ناتج: ٠, جرام؛ (Zot YEYY
_ \ _ "H-NMR (so. +. MHz, CDCl,): 8 vex (t, ¥H), “نحتما (m, YH), 7.77 (s, vH), v,rr (s, rH), يا (s, YH), ا (q, YH), v,o-v,1¢ بس tH), v,vy-v,vv (m,\H), لمع (m,vH), ¢,r¢ (d,
YH), o,. ¢ (t, \H), 1,¢ (d, \H), ثغرة (t, \H), لمحت (m, YH), v, 4 (t, \H), v,vA (d, بت ١٠١ -١ JR : م تخليق
Yor dimethyl-A-(v-ethyl-1-methylbenzylamino)-N-( r-methoxyethyl)imidazo[ ٠ -alp yridine-1-carboxamide ف حصي 8 ْ
CH
N
NH
“Ir
CH
[a -7 OT إيثيل- = ميثيل بنزيل أمينو) - إميدازو -7( =A = داي ميثيل =F oY تم باستخدام
N= يل -١ = بيريدين - +- كربوكسيلي )10+ جرام؛ 044 ملي مول) 0 بنزو تريازول ٠ ملي مول) ١.44 جرام؛ 4 ( (TBTU) تترا ميثيل يورانيوم تترا فلورو بورات - N' 7 7 مل) تحضير Ve ) ملي مول) في كلوريد الميثيلين 4 tal a 00) ) أمين Ji و ؟- ميثوكسي
VE -١ المر بالمطلوب وفقاً للمثال )757 جرام» ١04 أدى التبلر من هكسان: أسيتات الإيثيل إلى الحصول على (ناتج: ail,
Y _ $ _ ¥,v\ ,للك يان *H), مقا (s, vH), ند "H-NMR (¢.. MHz, 0000: 8 7 (t, ¥H), (t, 1,04 .لل (s, ل .للا (d, YH), ¢, 41 (t, ى (m, ¢H), للحتت (s, YH), تن (gq, YH), (s, \H) ند (m, vH), لاح لا vH), المثال ١١7 -١ ° تخليق : v-methyl-A-(y-ethyl-1-methylbenzylamino)-imidazo[ 1. v-a]pyridine-+1-carboxam ide “Cn CH; re N NH “Ay رت تمت إضافة 8- sud - 7- ميثيل إميدازو [٠؛ 7- fa بيريدين = = كربوكساميد YA) جرام؛ ٠ ملي مول)؛ و7- إيثيل - =T ميثيل بنزيل كلوريد (7,8 جرام؛ VY ملي مول)؛ وكربونات ٠١ البوتاسيوم ) 0,0 جرام؛ (Ja $a ويوديد البوتاسيوم ) ٠,١ جرام؛ 1 ملي مول) وذلك إلى داي ميثيل فورماميد (5 ل مل) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 8؛ ساعة. وتم ترشيح خليط التفاعل عبر جل Sl وتم Jue الجل بكلوريد ميثيلين. وتم تبخير المذيبات في ضغط منخفض 6 وثمث ثتقية المادة المتبقية بعمود كروماتوجراف على جل سيليكا باستخدام كلوريد ميثيلين/ ميثانول (4: )١ كمادة تصفية تتابعية. ولقد أدى التبلر من خليط من كلوريد ١ الميثيلين والهكسان إلى الحصول على oY جرام Y) ( من المنتج المطلوب. ا
¢Y —_ _ (q, YH), ¢, vy (d, YH), ¢,A4 نت (s, 1H), ع YH), ) عر 8 :0000 "H-NMR (¢.. MHz, (s, vH) د ,لل (s, ل (m, ¥H), ممحلا (bs, YH), 1,v1 (s, \H), المثال YA -١ تخليق : v.r-dimethyl-A-(y-bromo-1-methylbenzylamino)-imidazo[ \ cY-a]pyridine-+-carb ° oxamide 0 CH N 13 aN A N NH ملي تمت إضافة 8- أمينو - -٠“ oY داي ميثيل إميدازو [٠؛ 7- [a بيريدين = -7١ كربوكساميد ميسيلات ٠.١( جرام؛ 5,٠ ملي مول)؛ و7- برومو = +- ميثيل بنزيل كلوريد )£80( Vio) ٠ جرام؛ ٠ ملي مول)؛ وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين YoY) جرام؛ VY ملي (Use وذلك إلى داي ميثيل فورماميد ) ات (Je وثم التقليب عند درجة حرارة 50 م لمدة EA ساعة. وتمت إضافة كلوريد الميثيلين والماء إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها بكلوريد صوديوم مشبع؛ وثم تجفيفه (:212.50)؛ وثم تبخيرها في ضغط منخفض. وتمث تنقية المادة المتبقية لمرتين باستخدام عمود كروماتوجراف على جل سيليكا باستخدام كلوريد ميثيلين: ميثانول
_— $ $ — . )١ : ٠ ) و أسيتات الإيثيل كمادة تصفية تتابعية للحصول على 0.18 جرام )41( من المنتج المطلوب. (d, YH), o, فى (s, *H), v,v. (s, rH), ١7١ (s, ¥H), د 6 H-NMR (r. - MHz, CDCl,): ' (d, vH), 1,20~v,\ (m, YH), v,*v (d, H), v,Av (d, vH) خم (bs, YH), م (bs, \H), ٠ المثال YA -١ تخليق : ver-dimethyl-A-(v-(v-hydroxyethyl)-1-methylbenzylamino)-imidazo[ y «x -a]pyri dine-+- carboxamide CHy Hy N "< N : NH ~~ ٠ شت إضافة 7 -٠ داي ميثيل = 8- )= ( "- بنزيل أوكسي) إيثيل) - -١ ميثيل بنزيل أمينو) = إميدازو ] [a -Y ١ بيريدين -5- كربوكساميد 9 ٠,١ جرام؛ 1" ملي مول)؛ وسيكلو هكسان ١( مل)؛ ومحفز (ane ¥ ©) PA(OH)r إلى الإيثانول )0 مل)؛ وتم إرجاع الخليط طوال الليل. وتمت إضافة مقدار آخر من سيكلو هكسان ١( مل) و محفز ,(20)011 YO) مل)؛ وتمت إرجاع الخليط لمدة أربع ساعات. وتم تبخير المذيب في ضغط منخفض؛ وتمت تنقية المادة YEYY
o — ع _ المتبقية باستخدام عمود كروماتوجراف على جل سيليكا به كلوريد ميثيلين: ميثانول )£9 )١ كمادة تصفية تتابعية. وتمت معالجة المادة المتبقية بكلوروفورم وأدى الترشيح إلى الحصول على ١ جرام )£94( من المركب المطلوب. (s, YH), v,a¢ (1, ¥¢,¥ للك "H-NMR ).. MHz, CD.sub.r OD): .delta.v,va (s, vH), v,¢. (s, (d, \H) ° جه (m, ¥H), لحنلل (t, YH), ¢,¢v (s, YH), 1,4 (d, \H), ألا YH), المثال Y La ١ تخليق : -٠١١]ه عمل تدسنابرططاعسنك-ى -(اببطاعن07لنيد- ؟)18-آ/,آ1- (مستحصة ا لإتصه بيطا 206-<-الط61-١)-ا a]pyridine-+-carboramide 0 Cty HS oS CH, ل 2 OH NH سلب CH; Va باستخدام =F oY داي ميثيل - —A (؟- إيثيل - +- ميثيل بنزيل أمينو) - إميدازو [a = OT بيريدين - = كربوكسيلي )7+ جرام؛ ١88 ملي مول)؛ وه - بنزوتريازول = -١ يل N= 7 ل -N' تترا ميثيل يورانيوم تترا فلورو بورات ١7( (TBTU) جرام؛ ١54 ملي مول)؛ وداي إيثانول أمين ( 7 جرام؛ 1,9 ملي مول) في كلوريد ميثيلين (da ٠١( تم تحضير yo _المركب المطلوب وفقاً للمثال )= ١19 til) ١4 جرام؛ 750) YEYY
— $ 4 — ' H-NMR )400 MHz,CDCl.sub.r): .iota.\,¥ (t, ¥H), v,v (s, ¥H), 1,ve (s, vH), v,¢ (s, و( Y,v(q, YH), مت (bs, tH), دك (bs, tH), ع (d, YH), مف (bs, vH), 7١ (5, vH), v, لاح (m, rH), v,v (s, \H) ؟١ -١ المثال Dy aidan 3 °
A-(v-ethyl-1-methylbenzylamino)-N-(v-hydroxyethyl)-N, cr-trimethylimidazo[ .¥- a]pyridine-1-carboxamide 0
CH;
ON, Cr 1 ca,
CH; =
NH
حل CHy باستخدام —F oF داي ميثيل - =A (*- إيثيل - +- ميثيل بنزيل أمينو) - إميدازو 1 [a =Y ٠ بيريدين - +- كربوكسيلي LT) جرام؛ AA ملي مول)؛ وه - بنزو تريازول - -١ يل - «N آل الل —N' تترا ميثيل يورانيوم yi | فلورو بورات ٠ ,( (TBTU) جرام؛ 4¢,+ ملي مول)؛ و7- (ميثيل أمينو) إيثانول oY) جرام؛ 7,17 ملي مول) في كلوريد ميثيلين ٠١( مل) ثم تحضير المركب المطلوب وفقا للمثال YE -١ (ناتج: vA cal a .,Yo %(
,5( عمدت (s, *H), v,v (q, YH), ع (s, 1H), ع لت (t, ا 8 :0010 "H-NMR (3. . MHz, (m., rH), ماح ل (bs, YH), 1, ve (bs, \H), .مه (d, YH), فى (bs, YH), حت v.10 (bs, YH), و( (bs, \H) ملا المثال YY -١ oe تخليق : vor-dimethyl-A-(v-ethyl-1-methylbenzyloxy)-imidazo[ \ cv-a]pyridine-+-carbox amide CHa تي ل HN CH; a. N 0 “Or CH; تمت إضافة 6- أمينو - 0 (7- إيثيل - >- ميثيل بنزيل أوكسي) نيكوتيناميد )€ )+ جرام؛ £4 ,+ ملي مول) »+ و ؟- برومو - —Y بيوتانون ) دلا جرام؛ 74 ملي مول)؛ وبيكربونات ٠ الصوديوم ( LY alsa ١ ملي مول) وذلك إلى أسيتو نيتريل )¥ مل)؛ وتم الإرجاع ٠١ sad ساعة. وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المادة المتبقية باستخدام عمود كروماتوجراف على جل السيليكا به كلوريد ميثيلين: ميثانول (9: )١ كمادة تصفية تتابعية. ولقد أدى التبلر من الأسيتو نيتريل إلى الحصول على ١.0098 جرام (775) من المركب المطلوب. YEYY
A — _- v,¢. لل ,5( كع لل ,5( "H-NMR (r.. MHz, DMSO-d.sub.%): .delta.\, vt (t, vH), v,v¢ (bs, vH), A,¢¥ (5, ده (bs, vH), نم YH), v,1-v,v (m, tH), ,5( متم (q, YH), ف (s, ¥H), vH) “- تحضير المركبات الوسيطة ه المثال ؟١- ١ تخليق : methyl 1-amino-o-nitronicotinate تم تبريد = كلورو - 0— نيترو نيكوتينويل كلوريد YY) جرام؛ ١١ مول) وذلك حتى درجة حرارة +0 وتمت على هيئة قطرات إضافة الميثانول أثناء ٠0 دقيقة؛ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ٠١ دقيقة. ولم يتم السماح لدرجة الحرارة أن ترتفع عن +10 م. وتمت على هيئة قطرات ٠ إضافة هيدروكسيد الأمونيوم ) (Jat ov JYo وذلك إلى خليط التفاعل وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة Yo ساعة وثم ترشيح المنتج وغسله بالماء وتجفيفه ب جرام )£0,49 #) من المركب المطلوب. »,1 و(11١ ,5( دخبه (bs, vH), مه (bs, \H), به ملل (s, عت § MHz, CDCL,): )11-11 (s, \H) Vo المثال ١ -Y
_- 5 $ _ تخليق : methyl o1-diaminonicotinate تمت إضافة ميثيل = gid — 0— نيترو نيكوتينات )4 جرام؛ £7 مول) ومقدار صغير من المحفز Pd/ C وذلك إلى الميثانول ) (Je Yoo » وثمث هدرجة الخليط عند day حرارة الغرفة والضغط الجوي إلى أن توقف امتصاص الهيدروجين. وبعد الترشيح عبر السيليت تم تبخير oo الميثانول تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب 7 جرام (797). "H-NMR (r.. MHz, CDCl): 8 vr (s, YH), v,a (s, *H), ¢,vo (s, YH), v, te (s, vH), A,vo (s, vH) المثال -١ ؟ تخليق : methyl A-amino-v.-dimethylimidazo[ 1. -a]pyridine-1-carboxylate ١ ثمث إضافة ميثيل م "= داي أمينو نيكوتينات ) ٠, جرام؛ ,8 ملي مول) و؟- برومو أ بيوتانون ) Taal a eld ملي مول) وذلك إلى أسيتو نيتريل ) ٠ ”مل) وتم إرجاعه لمدة ؛٠ ساعة. وعند تبريد بعض من المنتج الذي يتم ترشيحه على هيئة ملح هيدروبروميد فإنه يتم تبخير ٠٠١ مل من ناتج الترشيح في ضغط منخفض ويثم إضافة Bey الد اي إيثيل . وتم ترشيح معظم المنتج على Aa ملح هيدروبروميد. وتمث إذابة الملح في كلوريد الميثيلين ؛ وتم غسله yo بمحلول بيكربونات. وتم فصل الطبقة العضوية وتم تجفيفها على ,14,50 وتم تبخيره تحت ضغط منخفض للحصول على oY جرام ) oq #( من المركب المطلوب . (s, vH), A, (s, دغر (s, YH), د H-NMR (r.. MHz, CDCl): 8 ٠١ (s, WH), v,4 (s, vH), ' vH)
O04 - ا المثال -Y 4 تخليق : اتمه---عصتل مرطزة- ٠١ ] 20ل ص11 - (مستسة ا لإعصه طاببطاع- د-انبطاء- »)-د-الإطاعتمتة-٠ methyl oxylate ° ثمث إضافة ميثيل =A أمينو - ١ - داي ميثئيل إميدازو ا [a -١ بيريدين - 1- كربوكسيلات +,Y) جرام؛ © ملي مول)؛ و1 - إيثيل -7- ميثيل بنزيل كلوريد )10+ جرام؛ A ملي مول) ‘ وكربونات البوتاسيوم ) 4+ جرام؛ ¢,1 ملي مول) Cd g إضافة مقدار محفز من يوديد البوتاسيوم إلى أسيتو نيتريل Yo) مل) وتم إرجاعه لمدة 1 ساعات. وبعد الترشيح تم تبخير أسيتو نيتريل تحت ضغط منخفض للحصول على زيت وتتم إذابة المادة المتبقية الزيتية ٠ في كلوريد الميثيلين ويتم غسله بالماء. وتم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها على :118,50 وتم تبخيره تحت ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة ولقد أدت عملية التنقية باستخدام عمود الكروماتوجراف على جل سيليكا باستخدام كلوريد الميثيلين : إيثيل أسيتات )١ :٠١( على هيئة مادة تصفية تتابعية وذلك للحصول على 6,47 جرام YA) 0 من المركب المطلوب. ص ,لتك (s, عن للك v,¢ (s, ,للا (s, كع "H-NMR )60. MHz, CDCL): 8 ٠١), ¥H), م \H) ,5( ده (m, vH), تارك (s,3H), ذه (bs, \H), تن (d, YH), عن (g, YH), ١ (s, ¥H), °o —Y Jud تخليق : ا
— \ 0 - Yr-dimethyl-A-(v-ethyl-+1-methylbenzylamino)-imidazo[ \«v-a]pyridine-1-carb oxylic acid تمت إضافة ميثيل =F oF داي ميثيل =V) A= إيثيل = +- ميثيل بنزيل أمينو) - إميدازو [١؛ Cp [a ١ ~= كربوكسيلات ) ٠ جرام YY ملي مول) وذلك إلى خليط من ١ء 6 - هه دايوكسان )1 (Je و Y مولار NaOH ) 1 مل)؛ وثم الإرجاع لمدة Ye دقيقة. ثم تبخير دايوكسان تحت ضغط منخفض وتم عمل المحلول المائي من خلال إضافة ١ مولار HCL وتم عمل قاعدة للمحلول المائي الحمضي وذلك من خلال إضافة محول بيكربونات مشبعة ولقد تم فصل المادة الصلبة المتشكلة عن طريق الترشيح للحصول على ١,795 جرام (791) من المركب المطلوب. "H-NMR (¢.. MHz, DMSO-d.sub.1): .delta.y, vo (t, vH), ١١ (s, *H), ¥,vo (s, "H), ٠١١ (q, (s, vH) ١ مح (m, ¥H), لاح + (t, vH), ,A (5, VH), v, مح YH), ¢,vo (d, YH), المثال -١ “" تخليق : ethyl A-amino-y.r-dimethylimidazo[ ٠ v-a]pyridine-t-carboxylate تمت إضافة إيثيل =o داي أمينو نيكوتينات )1,6 جرام؛ VL ملي مول) 5 TY برومو- TY بيوتانون ) 1 \ Y col > \ y ,لأ ملي مول) وذلك إلى \ ¢ Y داي ميثوكسي إيثان ) Oe مل) وتم oe الإرجاع لمدة ٠١ ساعة وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض؛ وتمث إذابة المادة المتبقية في كلوريد الميثيلين. وتم غسل كلوريد الميثيلين بمحلول بيكربونات صوديوم مشبعة وتم تجفيفه (:018,50. وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تتقية المادة المتبقية باستخدام عمود كروماتوجراف على جل سيليكا به كلوريد الميثيلين: ميثانول )١ :٠١( كمادة تصفية تتابعية ٠.7 جرام (7717) من المركب المطلوب.
oy —_ _ ,( عا (q, YH), ¢,1 (s, YH), كن (s, "H), ل ,لل "H-NMR (r.. MHz, CDCI): 8 ٠١١ (t, vH), AY (s, YH) المثال ٠7 -١ تخليق : ° اتمه-2-5 171010 0[ة- ethyl v.r-dimethyl-A-(¥-ethyl-1-methylbenzylamino)-imidazo[ ٠١ oxylate إيثيل =F oY داي ميثيل -8- (1- إيثيل - %= ميثيل بنزيل (sis - إميدازو ] = [a بيريدين - = كربوكسيلات تمت إضافة إيثيل 8- أمينو -7ء “ داي ميثيل إميدازو fa YO] بيريدين -7- كربوكسيلات VY) ٠١ جرام؛ 7 ملي مول)؛ و١- إيثيل ~= ميثيل بنزيل كلوريد )© ٠ جرام؛ ل ملي مول) وكربونات الصوديوم Topas, TE) ملي مول) ومقدار Jae من يوديد البوتاسيوم إلى الأسيتون )04 (Je وتم الإرجاع لمدة ٠١ ساعة. وبعد الترشيح تم تبخير الأسيتون في ضغط منخفض للحصول على الزيت. وتمت تنقية المنتج الزيتي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل سيليكا باستخدام ٠١,17 جرام )78( من المركب المطلوب. قم (s, نكن (t, ¥H), ٠) YH), ١ (s, *H), 1,0 .لل ١٠١ (t, 5 :(0ه "H-NMR )00 MHz, (s, vH) دم (bs, YH), 1,A (5, \H), v, . 0-v,¥ (m, vH), تن rH), v,ve (q, YH), ¢,¢e-¢,0 (m, tH), المثال A=Y تخليق : \-amino-e-nitronicotinamide
oY — ا تم تقليب محلول من = كلورو- *- نيترو نيكوتينويل كلوريد YA جرام؛ ١, مول في تتراهيدرو فيوران )000 (Ja وذلك عند درجة حرارة +5 م وتم عمل فقاعات من الأمونيا في المحلول وذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ ساعة وتمت إزالة المواد الصلبة بواسطة الترشيح؛ وغسلها كلية بالماء a تجفيفها Cad ضغط منخفض YAO جرام ) 5١ %( من المركب هه المطلوب. (s, YH), AA (s, به (s, VH), ممه (s, H), وسمقتاعة. :(01/150-0.5105.2 H-NMR (¢.. MHz, ' vH) -Y Judd 4 تخليق : oc1-diaminonicotinamide ٠ تثمث هدرجة معلق من -١ أمينو - 0— نيترو نيكوتيناميد ١ A) جرام؛ 4 ملي مول) ‘ ومقدار محفز Pd/C في ميثانول ) ٠ مل) والخليط وذلك عند درجة حرارة الغرفة والضغط الجبوي إلى أن يتوقف امتصاص الهيدروجين. وبعد الترشيح عبر السيليت؛ وتم تبخير الميثانول تحت ضغط منخفض للحصول على مركب المركب المطلوب؛ ١4,59 جرام (797). محرلا MHz, 1150-٠ة.0ط.-(: .delta.s, . (bs, YH), 1,7 (bs, YH), 5,4 (bs, \H), .)11-1142 (s, YH), v,20 (bs, vH), v,a (s, vH) \o المثال ٠١-١ تخليق : A-amino-vY.r-dimethylimidazo[\«y-a]pyridine-1-carboxamide ا
— ¢ م ثم إرجاع م "= داي أمينو نيكوتيناميد )© ١١ جرام؛ AY ملي مول)ء و؟- برومو -— -Y بيوتانول ) 7 ؛ ٠ ملي مول)؛ وأسيتو نيتريل ) (Ja You وذلك لمدة ٠١ ساعة. وتمثت إضافة مقدار LAT من 7 برومو - = بيوتانون (0,؛ جرام؛ 77,5 ملي مول) وتم إرجاع خليط التفاعل لمدة © ساعات. وعند التبريد تمت إزالة المواد الصلبة من خلال الترشيح. وتمت إضافة ٠ المواد الصلبة إلى كلوريد الميثيلين ) ٠ (Jo You والميثانول ) (Ja You وكربونات البوتاسيوم YY ) جرام؛ ٠٠١ ملي مول)؛ وتم التقليب لمدة Ye دقيقة. وتمت إزالة المواد الصلبة بواسطة ترشيح وتبخير المذيبات في ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية زيتية. ولقد أدت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على جل سيليكا والتصفية التتابعية بكلوريد الميثيلين: الميثانول )١ 0) إلى الحصول على “,© جرام (770 من المركب المطلوب. (s, YH), 1,10 Ve تم MHz, DMSO-d.sub.+): .delta.v, yo (s, YH), v,re (s, *H), .)11-71 (bs, YH), A, (s, 'H) مدو (s, YH), ٠١ (bs, vH), Vo المثال ؟١-- ١١ تخليق : ethyl A-amino--(aminocarbonyl)-y-methylimidazo [1¢v-aJpyridine-r-carboxylate
تم إرجاع 0 6- داي أمينو نيكوتيناميد 7,٠( جرام؛ ١,4 ملي مول)؛ وإيثيل = = كلورو أسيتو أسيتات VTA) جرام؛ ١4,4 ملي (Use وإيثانول )£4 (da لمدة ٠١ ساعة. وتم فصل المادة المترسبة من خلال الترشيح؛ وغسلها بالإيثانول» وداي إيثيل إيثر. وتم تعليق المواد الصلبة في celal) وتحويلها إلى قاعدة باستخدام محلول من هيدروكسيد الصوديوم وتم فصلها من خلال الترشيح. ولقد غسل المواد الصلبة بالماء وإيثر الداي إيثيل إلى الحصول على EY جرام (777) من المنتج المطلوب. مجر (s, vH), ¢,ve (q, YH), د H-NMR )20٠ MHz, 1/150-0.506.7(: .delta., ¢ (t, vH), ' (bs, YH), 1,4 (s, \H), v,ve (bs, vH), A, (bs, vH), 1, (s, "H) المثال ١١ - ١ ٠ تخليق : ethyl 1-(aminocarbonyl)--(v-ethyl-+ -methylbenzylamino)-v -methylimidazo[\.v-a]py ridine-v-carboxylate تم إرجاع إيثيل *- أمينو - +>- (أمينو كربونيل) - 7- ميثيل إميدازو fa YO بيريدين - »*- كربوكسيلات )6+ جرام؛ ٠,6 ملي (Use و 7- إيثيل = = ميثيل بنزيل كلوريد؛ Vo وكربونات الصوديوم (ل ١ , 1 cal a ٠ ملي مول) ¢ ويوديد الصوديوم (5 \ v, جرام؛ و*, ١ ملي (Use وأسيتون Yo) مل) وذلك لمدة £4 ساعة. وتمت إضافة كلوريد الميثيلين وتمت إزالة المواد الصلبة من خلال الترشيح. وتم تبخير ناتج الترشيح في ضغط منخفض وتمت تنقية المادة المتبقية باستخدام عمود كروماتوجراف على جل سيليكا حيث تتم التصفية التتابعية بكلوريد
a _ © _— ميثيلين: ميثانول :٠٠١( ؛) وأدت إلى الحصول على ١,795 جرام )£07( من المركب المطلوب. (s, rH), ¥,v مدن لل (s, م *H), ) م "H-NMR (r.. MHz, 0000: 6 ٠١١١ ) *H), (s, \H) تب ,لل (m, لصحيل YH), ,5( 1,32 لط (m, tH), o,. (t, ما لح (g, YH), ٠ه المثال ١٠١ -١ تخليق : A-amino-v-methylimidazo[\ .r-aJpyridine-+1-carboxamide mesylate ثمت إضافة م 1- داي أمينو نيكوتيناميد ) ٠١ جرام؛ a" ملي مول) 6 وكلورو أسيتون ) 31 جرام أ ملي مول) وبيكربونات الصوديوم ) ١١ , Y جرام » ١7١ ملي مول) وذلك إلى داي ميثيل فورماميد ) (Ja Yoo وتم تقليب الخليط لمدة VY ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتم ٠ تبخير معظم المذيب في ضغط منخفض» وتمت إضافة حمض ميثان سلفونيك ) 1 جرام Wo ملي مول) ٠ وتم تبخير المزيد من المذيب في ضغط منخفض» وتمت إضافة الإيثانول إلى المادة المتبقية. وعند تدفئة الخليط حتى وصل إلى درجة حرارة 60 م تمت تبلر المنتج على هيئة ملح وتم ترشيحه للحصول على “ جرام (IY) من المركب المطلوب. ,5( عا (s, \H), تل v, ¢ (s, vH), لكلارة) م "H-NMR ): ٠ MHz, CDCl,): 8 v,r (s, 1H), \H) yo ,5( حي (s, vH), Ave (s,vH), خلا (s, vH), محرلا VH), YE -Y JE تخليق : \-bromo-v-isopropyl-1-methylbenzene YEvY
_ باه - تمت إذابة 7- أيزو بروبيل - = ميثيل أنيلين (9,؛١ جرام؛ ١٠ مول) وذلك في حمض هيدروبروميك مركز )£0 مل) وتم تبريد الخليط حتى وصل إلى درجة حرارة © و. وتمت إضافة نيتريت الصوديوم ) إلا ٠,١ ol a مول) في الماء ) Yo مل) ولذلك كانت درجة الحرارة JH من ٠١ م. وتمت إضافة محلول من النحاس )1( بروميد في حمض هيدروبروميك مركز (Sa Ye ) ° وذلك إلى خليط ede lanl) وثم السماح بزيادة درجة الحرارة حتى تصل إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب الخليط sad ساعة وذلك عند درجة حرارة الغرفة ولمدة ٠ 4583 عند ٠ أم. وتمت إضافة هكسان وفصل الطبقة العضوية وتبخيرها في وجود ضغط منخفض. ولقد أدت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف على جل سيليكا به هكسان كمادة تصفية تتابعية إلى الحصول على 6,9 جرام ¥Y) #( من المركب المطلوب الذي كان على هيئة زيت. (m, YH), v,o-v,¥ (m, Vo ممح "H-NMR (r.. MHz, 000: 6 ٠,١ (d, +H), v,¢r (s, YH), rH) المثال Yo —Y تخليق : Y-isopropyl-1-methylbenzaldehyd تمت إضافة خراطة الماغنسيوم )4 0« ١ ملي مول) إلى محلول من -١ برومو - =Y أيزو vo بروبيل == ميثيلين بنزين )1,9 جرام؛ YE ملي مول) في إيثر الداي إيثيل (Jao) وتم إرجاع الخليط في جو من النيتروجين إلى أن بدء التفاعل وتم تقليبه طوال Jl عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة داي ميثيل فورماميد ( ؛ مل) على هيئة قطرات أثناء ٠١ دقائق؛ وثم بقلب تقليب الخ لخليط لمدة Ye دقيقة . وثمثت إضافة محلول كلوريد الأمونيوم ) (Ja Ya وثم تقليب الخ لخليط لمدة ساعة. وثم فصل الطبقة العضوية؛ وترشيحها ‘ وتبخيرها في ضغط منخفض . ولقد
OA —_ ب أدت التنقية بعمود كروماتوجراف على جل سيليكا باستخدام هكسان: كلوريد ميثيلين )17 (Y على هيئة مادة تصفية تتابعية للحصول على ١,75 جرام (777) من المركب المطلوب. (m, \H), v,\-v,¢ (m, مكلا "H-NMR (¢.. MHz, CDCI,): 6 1,10 (d, WH), ٠١١ (s, rH), بت vH), v.12 (s, ه المثال ؟١- ١٠١ تخليق : Y-isopropyl-1-methylbenzylalcohol تمت إضافة بورو هيدريد الصوديوم ١75( جرام؛ 9,8 ملي مول) إلى محلول من ؟- أيزو بروبيل = +- ميثيل بنزيل ألديهيد ١,75( جرام؛ ٠٠8 ملي مول) في ميثانول )10 مل)؛ وتم تقليب الخليط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تبخير المذيب في ضغط منخفض وتمثت ٠ إضافة هكسان إلى المادة المتبقية والماء. وتم فصل الطبقة العضوية وتبخيرها في ضغط منخفض للحصول على ارا جرام q A) #( من المركب المطلوب على هيئة Lu) (m, YH), ¢,A (s, YH), لخ (d, 1H), v, to (s, vH), م 6 "H-NMR ) 0٠ MHz, CDCI,): (m, vH) 7 رلاحة ولا Veo ٠١ =Y Jad تخليق : Y-isopropyl-1-methylbenzylchloride YEYY
a _— 0 -— تمت إضافة كلوريد الثيونيل 1,V) جرام؛ ٠6 ملي مول) وذلك إلى محلول من 1- أيزو بروبيل - +>- ميثيل بنزيل كحول VY) جرام؛ Vout ملي مول) في كلوريد الميثيلين Yr) مل)؛ وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. وتم تبخير المذيب في ضغط منخفض وتم ترشيح المادة المتبقية باستخدام كلوريد الميثيلين كمادة تصفية تتابعية. وتم تبخير المذيب في ضغط هه منخفض للحصول على VAY جرام ) a1 *( من المركب المطلوب الذي كان على هيئة زيت. (m, \H), ¢,vo (s, مإجسعدت (s, *H), ع "H-NMR )600 MHz, CDCI,): 6 ٠١١ (d, 1H), (m, vH) ما YH), v, المثال YA =Y
تخليق : v-bromo-+-methylbenzylbromide ٠ تم إرجاع خليط من ses nT - 0- زيلين V0) جرام؛ A) ملي مول)؛ Ny برومو سيكسيناميد +8١ cal a ١5,1( ملي مول)؛ وداي بنزويل بيروكسيد )110+( وتترا كلورو ميثان Yo. ) مل) وثم الإرجا 2 لمدة خمس ساعات. وبعد الترشيح ثم غسل ناتج الترشيح بكبريتيد هيدروجين الصوديوم والماء . وتم تجفيف الطبقة العضوية على كبريتات الصوديوم ‘ as التبخير في جو مفرغ. ولقد أدى الكروماتوجراف (SiOx) (إيثر البنزين : أسيتات الإيثيل» :٠٠١ 4 ( إلى
١ الحصول على ١6,8 جرام من جزء من الخليط المشتمل على 745 من المركب المطلوب.
وتم استخدام هذا الخليط دون أي تنقية أخرى.
"H-NMR (r.. MHz, CDCl): 6 ١) *H), عدن (s, YH), ممصم (m, vH) 14 -Y المثال YEYY
.و1 - تخليق : v-(v-bromo-r-methylphenyl)acetonitril تمت إضافة TY برومو - -١ (برومو ميثيل) - = ميثيل بنزين )10 جرام؛ 0,007 ملي (Use وسيانيد البوتاسيوم )4,7 جرام؛ V EAS + مول) وذلك إلى داي ميثيل فورماميد VO) مل) as التقليب عند درجة حرارة .1 م طوال الليل ٠ وثم تبخير المذيب في ضغط منخفض وتم هت تقسيم المادة المتبقية بين الماء ) (Je On وكلوريد الميثيلين. as لمرتين استخلاص الطبقة المائية بكلوريد الميثيلين» وتم فصل نواتج الاستخلاص؛ وغسلها مرتين بالماء وتم تبخيرها في ضغط منخفض. ولقد أدت تنقية المادة المتبقية باستخدام عمود كروماتوجراف على جل سيليكا به هبتان: كلوريد ميثيلين (VF) كمادة تصفية تتابعية 8.٠0 جرام (7797) من المركب المطلوب. لت (m, مص YH), ,5( حت ,لل رق خن 8 :00010 "H-NMR )60. MHz, ٠ المثال ٠١ =X تخليق : Y-(v-bromo-r-methylphenyl)acetic acid تمت إضافة 7- (7- برومو - =F ميثيل فينيل) أسيتو نيتريل loa A) 0.074 مول) إلى خليط من الماء (10 (Je وحمض كبريتيك *١( مل)؛ وتم إرجاع الخليط طوال الليل. وبعد التبريد حتى الوصول إلى درجة حرارة الغرفة Saad إضافة الماء ) ‘oe ")وتم استخلاص الخليط ٠ مرتين بكلوريد ميثيلين. وتم تجميع نواتج استخلاص كلوريد الميثيلين وتم غسلها مرتين بالماء؛ وتجفيفها ¢ وتبخيرها في ضغط منخفض للحصول على v,4 جرام A) ,.9 #( من المركب المطلوب. "H-NMR (¢.. MHz, CDCI,): 8 11 (s, YH), v,A1 (s, YH), v,.a-v,1A (m, rH) YEYY
YY -١ المثال ethyl v-(y-bromo-r-methylphenyl)acetate : تخليق ثمت إضافة Y ) - Y aan = برومو — -y ميثيل فينيل) أسيتيك ) y q ل جرام ¢ ¥ LI مول) وحمض كبريتيك )0+ مل) وذلك إلى إيثانول YO) مل)؛ وتم إرجاع الخليط طوال الليل. وتم تبخير المذيب وثمت إضافة كربونات صوديوم مشبعة إلى المادة المتبقية. وتم استخلاص المحلول المائي مرتين باستخدام ou الداي Jiu ؛ وثم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ وغسلها مرتين celal وتجفيفهاء وتبخيرها في ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب الذي على هيئة زيت. "H-NMR (¢.. MHz, 0010: 6 ٠١١ ) لل v,¢. (s, rH), خلا (s, YH), حل (q,YH), ٠ رلا (m, vH) \
YY-Y المثال ¥-(v-bromo-r-methylphenyl)-1-ethanol : تخليق ثم تعليق 3 ١ ) LiATH 9 جرام؛ ٠,١ AY مول) وذلك في تترا هيدرو فيوران ١ ٠*٠ ) ala مل) في جو من الأرجون. وتمت إضافة إيثيل -١ (7- برومو- *- ميثيل فينيل) أسيتات Ao) جرام؛ (Use 0,0 FY ٠ مذاب في تترا هيدرو فيوران جاف )00 مل)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وثم تبريد الخليط على الثلج وثمت إضافة ١,١ مل من الماء على هيئة قطرات؛ وثلاه إضافة ١,١ من ١ من هيدروكسيد الصوديوم وبعد ذلك تمت إضافة ,4 مل من الماء. بعد ١١ ساعة تمت إزالة المواد الصلبة من خلال الترشيح وغسلها كلية بتترا
Y —_ أي _ هيدرو فيوران. وتمت إزالة ناتج الترشيح في وجود ضغط منخفض. ولقد أدت تنقية المادة المتبقية من خلال الترشيح عبر جل سيلكا باستخدام كلوريد ميثيلين: ميشانول )19 )١ كمادة تصفية تتابعية إلى الحصول على 7.٠ جرام (79487) من المركب المطلوب على هيئة زيت. (m, rH) دحك (t, YH), نت (t, YH), د للك (s, كع 6 :000 "H-NMR ) 00 MHz, هه المثال 7-7 تخليق : benzyl v-bromo-r-methylphenethyl ether تم تعليق هيدريد الصوديوم )700 في زيت) ala VV) 0.077 مول) في تترا هيدرو فيوران (Je YO) Gila في جو من الأرجون. وتمت إضافة 7- (7- برومو - =F ميثيل فينيل) - -١ إيثانول ) إلا جرام oe YY مول) مذاب في تترا هيدرو فيوران )0 (Ja Y على هيئة قطرات ٠ أثناء 0 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة بنزيل بروميد LY) جرام؛ ٠,071 مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتمت بحرص إضافة الماء (Ja Y, ) وتم تبخير المذيب في ضغط منخفض. وتم تقسيم المادة المتبقية بين الماء وإيثر الداي Ji ؛ وثم استخلاص طبقة الماء مرتين بإيثر الد اي إيثيل ٠ وثم تجميع نواتج الاستخلاص؛ وغسلها مرتين بالماء؛ وتبخيرها في ضغط منخفض. ولقد أدت تنقية المادة المتبقية بعمود كروماتوجراف على جل سيليكا به هبتان: كلوريد ميثيلين (7: *) كمادة تصفية تتابعية إلى الحصول على V,0 جرام؛ VEY) 1( من المركب المطلوب. ص (s, YH), فى (t, YH), نحت (t, YH), حت "H-NMR (¢.. MHz, 00010: 6 7 (s, *H), (m, rH), v,v\-v,v. (m, oH) ولا YEYY
المثال 7- ؟ تخليق : v-[v-(benzyloxy)ethyl]-1-methylbenzaldehyde تمت إضافة +- بيوتيل ليثيوم ),Y) مولار في بنتان) )0,0 V مل؛ 0014 مول) إلى محلول من بنزيل =F برومو - 7- ميثيل فينيثيل إيثر VOY) جرام؛ ١500096 مول) في تترا هيدرو فيوران ٠ جاف في جو من النيتروجين عند درجة حرارة -16 م. وتم تقليب الخليط عند درجة حرراة - ١٠م لمدة 9٠0 دقيقة. وتمت على هيئة قطرات إضافة داي ميثيل فورماميد )1,0 جرام؛ ٠.071 مول) وذلك عند درجة حرارة — 10 > وثم تقليب الخليط عند درجة حرارة Yom م لمدة Ye دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. وثمت بحرصض إضافة الماء إلى المحلول و مولار من HOL لجعله حمضياً؛ وتم تقليب الخليط لمدة Ye دقيقة. وتمت إضافة إيثر الداي إيثيل (0* (Jo ye إلى الخليط؛ وثم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها ببيكربونات صوديوم مشبعة وماء . وتم فصل الطبقة العضوية؛ وتجففها وتبخيرها في وجود ضغط منخفض . ولقد أدت ian المادة المتبقية باستخدام عمود كروماتوجراف على جل سيليكا به هبتان: كلوريد ميثيلين (7: (A كمادة تصفية تتابعية ٠١ جرام (778,5 #) من المركب المطلوب. حم (s, YH), حت لتتوحدت YH), وات *H), ,)ص 5 "H-NMR (r.. MHz, CDCl): (m, AH), ٠٠٠١ (s, \H) yo ارلا المثال Yo —Y تخليق :
٠١-8 ]pyridine- ] معفل ندا نجطاعسنة-ى - (ممتمسة (الرعص طاببطاء 0- - [ابإطاه (:0الإهصه ط)-7]-١))-/ 1-carboxamide تمت إضافة كلوريد الزنك ( ٠١ جرامء ١.5079 مول) مذاب في ميثانول (de ٠١( إلى محلول من 8- أمينو Y= 7- داي ميثيل إميدازو [a= A] بيريدين 7- كربوكساميد ميسيلات ٠,4 م جرام TA) 0 0+ مول) في ميثائول )+ (Use في جو من النيتروجين؛ وتم تقليب الخليط لمدة © دقيقة. تمت إضافة 7- [7- (بنزيل أوكسي) إيثيل] - = ميثيل بنزالديهيد Viv) جرام؛ 0*4 مول) وسيانو بورو هيدريد الصوديوم EA) + جرام؛ 00076 مول) وذلك إلى الخليط» وتم إرجاع الخليط طوال الليل. وتم تبريد خليط التفاعل حتى وصل إلى درجة حرارة (ial وتمت إضافة تراي إيثيل أمين (؛ مل)؛ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة Yo دقيقة؛ وتم ٠ تبخير المذيب في ضغط منخفض. وتمت تنقية المادة المتبقية باستخدام عمود كروماتوجراف على جل سيليكا به كلوريد ميثيلين: ميثانول )19 )١ كمادة تصفية تتابعية. وتمت إذابة المادة المتبقية في إيثر الداي ody وتمت معالجتها بإيثر الداي إيثيل/ (HCL وتم ترشيح المنتج المترسب على هيئة ملح .1101. وتمت إذابة الملح في كلوريد ميثيلين وتم غسله ببيكربونات صوديوم مشبعة. وتم فصل الطبقة العضوية المتجمعة بالماء؛ وتجفيفها وتبخيرها في ضغط منخفض للحصول
٠ على VV) alsa «AY جرام) من المركب المطلوب. (s, YH), v,v¢ (s, ¥H), v,44 (t, ص لتك (s, ع 5 'H-NMR' H-NMR (r.. MHz, CDCl): (bs, YH), 1, tv (s, \H), حت (bs, \H), ¥ م (t, YH), ¢,vv (d, YH), ¢,¢1 (s, YH), حت YH), (s, \H) دخ v-v,¥1 (m, AH), .لا
7 -7 Jad ل
ا Oo 1 — تخليق : v-ethyl-v-methylbenzyl o-(v-ethyl-1-methylbenzyloxy)-+-nitronicotinate تمت إضافة حمض *- هيدروكسي - +- نيتونيكوتينيك ١( جرام؛ © ملي مول)؛ و ؟- إيثيل = = ميثيل بنزيل كلوريد (88, جرام؛ ١١ ملي مول)؛ و87 17 - داي أيزو بروبيل أمين م VE VO) ملي مول)؛ ويوديد تترا بيوتيل أمونيوم )00 جرام) وذلك إلى أسيتو نيتريل Vo) (Sa وثم إرجاعه لمدة ثلاث ساعات. وثم تبخير المذيب في ضغط منخفض؛ وتمثت إذابة المادة المتبقية في كلوريد ميثيلين؛ وتم غسلها بالماء. وتم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفهاء وتبخيرها في ضغط منخفض. ولقد أدت تنقية المادة المتبقية باستخدام كروماتوجراف على جل Sha به «- هكسان: كلوريد ميثيلين ) ١٠:1 ( كمادة تصفية تتابعية إلى الحصول على لأ جرام؛ ) Ya %( - من المركب المطلوب. ٠١١١ (t, vH), ١), YH), ٠١ (s, ¥H), v,v (q, ملل ) "H-NMR (r.. MHz, CDCI): 6 ١ (m, “H), A,¥ (s, \H), لاحم YH), 0,00 (s, YH), ,5( ذا YH), v,A (q, YH), ١٠ المثال YY -١ تخليق : 1-amino-e-(y-ethyl-1-methylbenzyloxy)nicotinamide تمت إضافة ؟- إيثيل - -١ ميثيل بنزيل =e (7- إيثيل - =F ميثيل بنزيل أوكسي) = نيترو نيكوتينات oY) جرام؛ 7 ملي مول) وذلك إلى محلول من الأمونيا في ميثانول )2=
١11 - - (Ja ١) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة a FO لمدة 97 ساعة. وتم تبخير المذيب في ضغط منخفض. ولقد أدت تنقية المادة المتبقية لمرتين باستخدام عمود كروماتوجراف على جل سيليكا به أسيتات الإيثيل: كلوريد ميثيلين )١ :١( وميثانول: كلوريد ميثيلين :١( 9) كمادة تصفية تتابعية إلى الحصول على ١,٠4 جرام (777) من المركب المطلوب. ° ندم v,vy (q, YH), لل v,Av (s, YH), very (s, .لل "H-NMR )600 MHz, 0001(: 6 ٠١١١ (t, (d, vH) حب (d, vH), اح (bs, YH), v,v-v,r (m, vH), تحر (s, YH), الاختبارات البيولوجية: -١ التجارب المعملية: ٠ تثبيط إفراز الحمض في غدد معدية تم عزلها من أرانب: ٠ تم قياس التأثير التثبيطي على إفراز الحمض معملياً في غدد معدية تم عزلها من أرانب؛ وذلك وفق الطريقة التي ela وصفها في المرجع By Berglindh et al. )١177( Acta Physiol.
Scand. AY, 1 6 ٠ تحديد نشاط إنزيم :H', K'- ATPase ١ ثم تحضين حويصلات غشائية (5, - © ميكروجرام) لمدة 10 دقيقة وفي درجة حرارة VVH م في VA ملي مولار من مادة منظمة تحتوي على Tris/ Pipes برقم هيدروجيني (pH) قدره ,ا وبها ١ ملي مولار كلوريد مغنيسيوم؛ و١٠ ملي مولار كلوريد بوتاسيوم؛ و7 ملي مولار ATP
Tv — — وقد تم تقدير نشاط إنزيم ATPase على أساس انطلاق الفوسفات غير العضوي من ATP كما جاء وصف ذلك في المرجع 41-44 رم -LeBel et al. (Y4YA) Anal.
Biochem. "- تجارب الكائن الحي: ٠ التأثير المثبط لإفراز الحمض في إناث الجرذان:
م استخدمت هنا إناث جرذان من سلالة Sprague - Dawly وقد تم تجهيز تلك الجرذان بناسور في تجويف المعدة عند الجزء الأعلى من الإثنا عشر؛ وذلك لجمع الإفرازات المعدية ولإعطاء مواد الاختبار؛ على التوالي. وقبل بدء الاختبار سمح للحيوانات بأن تشفى لمدة ١4 يوماً بعد الجراحة. وقبل بدء الاختبارات الإفرازية منعت الحيوانات عن تناول الغذاء لمدة Yo ساعة؛ ولكن سمح لها بتناول الماء. وقد غسلت المعدة بشكل متكرر خلال الناسور المعدي وذلك باستخدام ماء الصنبور
vv +) y 16 مع ١ مل من جلوكوز رنجر ثم حقنه تحت الجلد. وقد ثم حث إفراز الحمض بتسريب البنتاجاسترين والكرباكول لمدة 7,5 - ؛ ساعات بمعدل ٠,7 مل/ ساعة تحت الجلد؛ بكمية قدرها ١٠٠ ٠ نانومول/ كجم/ ساعة على التوالي ٠. وبعد ذلك ثم جمع إفرازات المعدة على فترات قدرها Fe دقيقة. وقد أعطيت مواد الاختبار أو المادة الحاملة إما بعد Ve دقيقة من بدء عملية الحث (في الوريد أو في الإثنا عشر بجرعة قدرها (pS [Ja ١ أو قبل ساعتين من
. كجم؛ مع إغلاق الناسور المعدي) [Ja 0 بدء عملية الحث (عن طريق الفم بجرعة قدرها \o ويمكن زيادة الفترة الفاصلة بين إعطاء الجرعة وبين عملية الحث؛ وذلك لدراسة مدة التأثير. وقد ,ل ٠ قدره (pH) أجريت المعايرة الحجمية لعينات من السائل المعدي وصولاً إلى رقم هيدروجيني مولار من هيدروكسيد الصوديوم؛ وتم حساب مخرجات الحمض على أساس حجم ١ باستخدام وتركيز مادة المعايرة الحجمية.
_ "1 A —_
وهناك حسابات أخرى قامت على أساس متوسط استجابة مجموعة تتكون من ؛ -1 جرذان. وفي
حالة الإعطاء أثناء عملية الحث يكون التعبير عن المخرجات الحمضية أثناء الفترة التي تلي
تناول مادة الاختبار أو المادة الحاملة بأنها استجابات متجزئة تثبت فيها مخرجات الحمض عند
القيمة "٠0" في الثلاثين دقيقة التي تسبق الإعطاء. ويتم حساب النسبة المئوية للتثبيط من م الاستجابات الجزئية التي يبديها مركب الاختبار والمادة الحاملة. وفي Ala الإعطاء قبل عملية
الحث يتم حساب النسبة المئوية للتثبيط مباشرة من مخرجات الحمض التي تم تسجيلها بعد إعطاء
مركب الاختبار أو المادة الحاملة.
ه الإتاحة الحيوية في الجرذ:
استخدمت هنا جرذان بالغة من سلالة Sprague - Dawley وقبل التجارب ب 7-١ أيام تم ٠ تجهيز الجرذان بناسور في الشريان السباتي الأيسر بعد تخديرها. وبالنسبة للجرذان المستخدمة
في تجارب الوريد فقد جهزت أيضاً بناسور في الوريد العنقي
-(Popovic, ٠97٠١1. Appl.
Physiol. 10,YYY=VYA)
وقد تم سحب عينات الدم ١,4 - ,١( جرام) بشكل متكرر من الشريان السباتي على فترات
تصل إلى 0,0 ساعة بعد إعطاء de gall وجمدت تلك العينات حتى موعد تحليل مركب Vo الاختبار.
وقد قدرت درجة الإتاحة الحيوية بحساب مساحة المنطقة الواقعة أسفل منحنى تركيز الدم/
البلازما (AUC) وذلك بعد: )١( الحقن في الإثنا عشر أو بالإعطاء عن Gb الفم» (Y)
الإعطاء عن طريق الوريد؛ وذلك بالنسبة للجرذان أو الكلاب؛ على التوالي.
_ 5 4 —_— وقد تم حساب المنطقة أسفل منحنى تركيز الدم مقابل منحنى الزمن AUC وذلك iy لقاعدة اللوغاريتم/ شبه المنحرف الخطي بعد الاستقراء إلى مالا نهاية؛ ثم بالقسمة على آخر تركيز للدم تم حسابه باستبعاد ثابت معدل في الطور الطرفي. وقد تم حساب الإتاحة الحيوية الجهازية (F%) بعد التناول في الإثنا عشر أو عن طريق الفم؛ وذلك من المعادلة F (%) = (AUC (P.O or id)/ AUC (iv) X + » o ٠ تثبيط إفراز الحمض المعدي acid secretion والإتاحة الحيوية في كلاب واعية:
استخدمت هنا كلاب من كلا الجنسين من نوع Labrador أو «Harrier وتم تجهيزها بناسور في الإثنا عشر لإعطاء مركبات الاختبار أو المادة الحاملة؛ أو بناسور معدي أو جيب Heidenhaim لجمع الإفرازات المعدية.
٠ وقبل بدء الاختبارات الإفرازية تم منع الحيوانات من تناول الغذاء لمدة VA ساعة؛ ولكن سمح لها بتناول الماء بحرية. وقد تم حث إفراز الحمض المعدي acid secretion لمدة تتراوح من © - + ساعات عن طريق تسريب الهستامين داى هيدروكلوريد [da VY) ساعة) بجرعة تنتج حوالي 7860 من الاستجابة الإفرازية القصوى للحيوان الواحد؛ وتم أيضاً جمع السائل المعدي على فترات مقدار كل منها 90 دقيقة. وقد أعطيت sale الاختبار أو المادة الناقلة عن طريق الفم
\o أو في الإثنا عشر أو في الوريد بعد ,o ساعة من سريب الهستامين بحجم قدره 0,+ [Ja كجم من وزن الجسم. وفي حالة التناول عن طريق الفم يراعى أن يعطى مركب الاختبار في المعدة الأساسية المفرزة للحمض في الكلاب المزودة بجيب ‘Heidenham وقد تم تحديد حموضة عينات السائل المعدي عن طريق المعايرة الحجمية إلى رقم هيدروجيني (pH) قدره إلا 6 مع حساب المخرجات الحمضية. وقد ثم التعبير عن المخرجات الحمضية في
VEYY
فترات الجمع التي تلي إعطاء مركب الاختبار أو المادة الناقلة؛ وذلك باعتبارها استجابات جزئية؛ مع ضبط المخرجات الحمضية عند القيمة "٠١" في الجزء الذي يسبق تناول المركب أو المادة الحاملة؛ ومن ذلك تحسب النسبة المئوية للتثبيط من الاستجابات الجزئية التي يبديها ذلك المركب أو تلك المادة.
٠ وقد أخذت عينات الدم لغرض تحليل تركيز مركب الاختبار في البلازماء وذلك على فترات تصل إلى ؛ ساعات بعد تناول الجرعة. ويتم هنا فصل البلازما وتجميدها لمدة 20 دقيقة بعد الجمع ثم تحليلها Lad بعدء وبعد ذلك تحسب الإتاحة الحيوية الجهازية (F%) بعد التناول عن طريق الفم أو في الإثنا عشر؛ وذلك من المعادلة التي تم وصفها في نموذج الجرذ.
Claims (1)
- vy - - عناصر الحماية ١ )= مركب له الصيغة 1 1 0 “Alv1 Y x ملح منها مقبول من الناحية الصيدلانية؛ حيث: JF عبارة عن R ¢ H ()) ° J «CH (W) 1 ‘CHOH ل (ج) عبارة عن: RY - A أو «CH: (أ) 9 ¢‘CHCHr (ب) ٠١ عبارة عن: RT - ١١ H (1) ١١ بل (ب) .6-6 ألكيل؛ (ج) .©-» ألكيل مدخل عليه مجموعة هيدروكسيل؛ أو ٠ (د) هالوجين؛ \o عبارة عن: RY - V1 H (أ) ١- ا م (ب) .©-.6 ألكيل» V4 (ج) .©-, ألكيل به مجموعة هيدروكسيل؛ أو ٠١ )9( هالوجين؛ ١ - 7ع عبارة عن: YY (أ) H Yy )2( هالوجين؛ Y¢ - تكون RYH RY متشابهتين أو مختلفتين ويتم اختيارهما من H (0 Yo 7 (ب) 6-6 ألكيل؛ vy (ج) .0-6 ألكيل به مجموعة هيدروكسيل JST 6-©. (9) YA به استبدال ب .6-6 ألكيل X - 4 عبارة عن: Ye (أ) NH أو 91 (ب) 0 =Y ١ مركب ly لعنصر الحماية رقم (١)؛ Cum تكون 8 عبارة عن CHr أو Y 3 ؛ وتكون "8 و8 Ry بصورة مستقلة عبارة عن «CHy أو ¢CH/CH, ¥ أو تكون “8 عبارة عن Br J H أو .F ١ * - المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يكون Ycr-dimethyl-A-(y-ethyl-1-methylbenzylamino)-N-propylimidazo[ .- ¥ a]pyridine --carboxamide, ¥ A-(v-ethyl-v-methylbenzylamino)-r-hydroxymethyl- r-methylimidazo [Vev- ¢- اس ine-1-carboxamide, 8 2[07710 vr-dimethyl-A-(¥1-dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[\.v- 1 ل a]pyridi ne-v-carboxamide, A -3[01/10106-7-١]111100270-(مستحة الإعده مأ بطاء0-د-انيطاء-)-د-ابإطاعستل-7؟ carbo xamide, A a-(x-ethyl-1-methylbenzylamino)-N, yr-trimethylimidazo[ 1 « v-a]pyridine-1- ٠١ car boxamide, ١ لق yr-tetramethylimidazo[ ٠0- راخ,ا<-(مسصتحصة الإعده طاببطا ٠-0 -اريطا- )حم a]pyridine-1 -carboxamide, ١١ ن -د-عستل ند [ة- Yr-dimethyl-A-(¥1-dimethylbenzyl-amino)-imidazo[ ٠١ carboxam ide, Yov.r-dimethyl--(v-ethyl- ¢-fluoro-1-methylbenzylamino)-imidazo[ 1. y- 7 a]pyridin e-1-carboxamide mesylate, VY vor-dimethyl-A-(v-methylbenzylamino)-imidazo[ \ .y-a]pyridine-+- YA carboxamide, 4 Yo -١٠]111110820-(12111100لإعده -1111010 -انبطاعصتل-ت؟)-د-انيطاء ١7-0110 a]pyridine-+ -carboxamide mesylate, 7 YY -عصنة تمر [2- vcr-dimethyl-A-(v-methyl-1-isopropylbenzylamino)-imidazo[ ٠١ arboxamide mesylate, yy ¢-1 vor-dimethyl-A-(¥1-diethyl-benzylamino)-imidazo[ \ cv-a]pyridine-+- Y¢ carboxami de, Yo vor-dimethyl-A-(v-ethylbenzylamino)-imidazo[) «v-aJpyridine-1-carboxamide, ١ vr dimethyl-A-(v-ethyl-1-methyl-benzylamino)-N-hydroxyethyl- Yv VEYEV imidazo[\«v-a]pyr idine-1-carboxamide, YA N-(¥cr-dihydroxypropyl)-v.r dimethyl-A-(¥-ethyl-1-methylbenzylamino)- Ya [y«v-a]pyridine-1-carboxamide, Ye vv dimethyl-A-(¥-ethyl-1-methyl-benzylamino)-N-( y-methoxyethyl)- 71 imidazo[\.v-a ]Jpyridine-1-carboxamide, YY v-methyl-A-(y-ethyl-1-methylbenzylarnino)-imidazo[ v.r-a]pyridine-=- vy carboxam ide, ve vr-dimethyl-A-(¥-bromo-1-methylbenzylaniino)-imidazo[ \ cy-a]pyridine-=- Yo carb oxamide, 7 vcr-dimethyl-A-(y-(v-hydroxyethyl)-1-methylbenzylamino)-imidazo[ \ «v- vv a]pyrid ine-1-carboxamide, YA A-(v-ethyl-1-methylbenzylamino)-N,N-bis(y-hydroxyethyl)-v.v- 4 dimethylimidazo [\.v-a]pyridine-+-carboxamide, 2 A-(r-ethyl-1-methylbenzylamino)-N-(y-hydroxyethyl)-N, vr- ¢) trimethylimidazo[\ ,v-a]pyridine-1-carboxamide, £y ver-dimethyl-A-(y-ethyl-1-methylbenzyloxy)-imidazo[ \. y-a]pyridine-1- 1 carboxa mide £4£0 أو ملح منه مقبول صيدلانياً.- Vo — المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يكون - + ١ A-(v-ethyl-1-methylbenzylamino)-v-hydroxymethyl-y-methylimidazo[\cv- Y a]pyrid ine-+1-carboxamide, Y vcr-dimethyl-A-(Y1-dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethyl-imidazo[ yc ¥- ¢ a]pyrid ine-1-carboxamide, 8 vr-dimethyl-A-(y-ethyl-1-methylbenzylamino)-imidazo[ \.y-a]pyridine-+- 1 carbo xamide, ل را-(مصتصصة انعد طابنبطاء7-د-أنتطا-7)-حد ١ معمل تسن اببطاعسصصضاحى | ٠١ --عصتلتمرنززة- A car boxamide, 1 vcr-dimethyl-A-(¥ 1-dimethylbenzylamino)-imidazo[ 1 .y-a]pyridine--- ٠١ carboxami de, ١ vor-dimethyl-A-(y-ethyl- -11110320]0-(ممتدسصة ارعس الإطاعس-د-مرمسقاى VY a]pyridin e-+-carboxamide, VY v.r-dimethyl-A-(.1-dimethyl- ¢-fluoro-benzylamino)-imidazo[ \ . v- V¢ a]pyridine-+ -carboxamide, Yo vor-dimethyl-A-(y«1-diethylbenzylamino)-imidazo[ \ .v-a]pyridine-1- 11 carboxamid e, Vv Yr dimethyl-A-(y-ethyl-1-methylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[ycv- a]pyrid ine-+-carboxamide, 8 vor dimethyl-A-(v-ethyl-1-methylbenzylamino)-N-(y-methoxyethyl)- Y. imidazo[\.v-a] pyridine-1-carboxamide 7١ أو ملح منه مقبول صيدلانياً. YY١ © - مركب وفقا لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يكون عبارة عن ملح هيدروكلوريد " أو ميسيلات. ١ ١ - منتج يحتوي على مركب واحد على الأقل وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١( ١" إلى #)»؛ مع واحد على الأقل من المضادات الميكروبية؛ وذلك في شكل مستحضر Y يعطى بشكل متزامن أو منفصل أو متتابع للوقاية أو العلاج من الأمراض الالتهابية ؛ التي تصيب المعدة والأمعاء. ١ 7 - منتج يحتوي على مركب واحد على الأقل وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١( " إلى #)» مع واحد على الأقل من مثبطات مضخة البروتون؛ وذلك في شكل ¥ مستحضر يعطى بشكل متزامن أو منفصل أو متتابع للوقاية أو العلاج من الأمراض ؛ - الالتهابية التي تصيب المعدة والأمعاء. A ١ - عملية لتحضير مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ) ١ إلى م( حيث X 7 عبارة عن NH وتشتمل العملية على ما يلي: )١ v تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة ][a” N ¢og 111 مع مركب له الصيغة oا_ الا —_— Sp + RT 7 حيث تكون RY و" كما تم توضيحه في عنصر الحماية رقم ) Sige ( ١ في مذيب خامل للحصول على مركب له الصيغة JV Ra 0 9 l, 0 : مد "اصن ١ ب ) تفاعل مركب له الصيغة العامة (IV) حيث تكون LER SRY تم ١١ توضيحه في عنصر الحماية رقم ) \ ( وذلك مع مذيب خامل للحصول ١ على مركبات لها الصيغة V RA N kr - Xs يسن Ve (ج) اختزال المركبات التي لها الصيغة 17 حيث تكون Ry RY كما تم 12 توضيحه في عنصر الحماية رقم )١( وذلك في مذيب خامل في وجود ظروف 1 قياسية للحصول على مركب له الصيغة VI. » فا iy 7 مثا YA (د) تفاعل مركب له الصيغة VI حيث تكون RY و18 كما تم توضيحه في 4 عنصر الحماية رقم (V) مع مركب له الصيغة العامة VII YEYY—_ YA — Li ; RB? اسع NH7 A حيث تكون WERT تم توضيحه في عنصر الحماية رقم (١)؛ وتكون 7 عبارة YY عن مجموعة تاركة مثل الهالوجين» وتمثل R* 01 أو «CHv أو مجموعة إستر YY في مذيب خامل به قاعدة of بدونها للحصول على مركب له الصيغة VIIRY RA oS1 Ny ع Y¢XH; كما تم R's (R's 2 تكون Cua VII تفاعل مركب له الصيغة (—2) Yo «CHy أو H عن 3 ke RY توضيحه في عنصر الحماية رقم (١)؛ حيث تكون 74 IX مجموعة إستر مع مركب له الصيغة yy y YA pyY حيث تكون 87 و8 و8 كما تم توضيحه في عنصر الحماية رقم (١)؛ وتكون 4 عبارة عن مجموعة تاركة في مذيب خامل به قاعدة أو ليس به للحصول على ©. .7 مركب لها الصيغة ١مج ف( بك wt م : ¥ NH RY RY ++ (و) اختزال المركبات التي لها الصيغة X حيث تكون RY عبارة عن مجموعة إستر pg في مذيب خامل للحصول على مركب له الصيغة العامة 1 Cun تكون 8 عبارة عن هم 011,011؛ وتكون X عبارة عبارة عن NH ١ ١ - عملية لتحضير المركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١( إلى 0( حيث Y تكون X عبارة عن (NH وتكون © عبارة عن (H أو +011؛وتشتمل على: 1 أ) تفاعل مركب لها الصيغة ]1a . ¢ or © مع مركب كحول له الصيغة العامة 8-0 حيث تكون “8 عبارة عن مجموعة > ألكيل في ظروف قياسية للحصول على الصيغة المناظرة XT RG 7 1 ماس A ب) يمكن تفاعل المركب الذي له الصيغة XT حيث تكون RY عبارة q عن مجموعة ألكيل مع الأمونيا في مذيب خامل في ظروف قياسية VEYY— وم - ١ للحصول على مركب له الصيغة العامة XIT Fol د RN NH; ١١ اصن ١ ج) اختزال مركب له الصيغة XT حيث تكون RY عبارة عن مجموعة ألكيل في را مذيب خامل في ظروف قياسية للحصول على مركبات لها الصيغة XII : 0 ا ; \ NH Hy ٠ د) تفاعل مركب له الصيغة XII حيث تكون “18 عبارة عن مجموعة ألكيل مع 0 A i RH 1 VA حيث تكون "8 كما تم توضيحه في عنصر الحماية رقم (١)؛ وتكون Z عبارة عن ٠4 مجموعة تاركة؛ وتمثل HR" أو +011؛ وذلك في مذيب خامل به قاعدة أو بدونها ٠ للحصول على مركب له الصيغة XV ناج Ph ~ R* ‘ o ١ NH, YY —( تفاعل مركب له الصيغة XV وتكون “8 عبارة عن مجموعة ألكيل؛ وتكون "7 87 كما تم توضيحه في عنصر الحماية رقم (١)؛ وتكون "8 عبارة عن 1 أو CHA \ —_ __ YE وذلك مع مركب له الصيغة IX XY K & Yo BS Ai! حيث تكون 0 واج ول كما ثم توضيحه في عنصر الحماية رقم ) \ o وتكون Y YY عبارة عن مجموعة تاركة؛ في مذيب خامل به قاعدة أو بدونها للحصول على yp مركب لها الصيغة XVI ni Se * w Yq WH RE, : J 5ج © و) تفاعل مركب له الصيغة Cum XVI تكون 8 و8 وأ8؛ و كما تم ١ توضيحه في عنصر الحماية رقم (١)؛ وتكون RY عبارة عن مجموعة ألكيل وتكون "© "8 عبارة عن 11؛ أو +011 مع مركب له الصيغة IIT اخ vy 8 nr Gua YE تكون RY و" كما جاء تعريفها في عنصر الحماية رقم (١)؛ في ظروف Yo قياسية وذلك للحصول على مركب له الصيغة of حيث تكون 18 عبارة عن SH 1* كت X J أو NHAY — — ٠١ ١ - عملية لتحضير مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١( إلى 0( حيث Y تشتمل على: 1 (أ) معالجة المركبات التي لها الصيغة XVI 3ج aS * 2ض N £ <r RE م Cua تكون «R' و وأ ولي وق وخر كما ثم توضيحه في عنصر الحماية رقم ٠ )١( وتكون RY عبارة عن مجموعة؛ وذلك باستخدام حمض أو قاعدة في ظروف قياسية لإنتاج مركب له الصيغة XVII لج Ho as 2 HN A x Or rt q (ب) تفاعل مركب له الصيغة Cua XVIII تكون R' وى ول Ye و «Rf و5 وغر كما ثم توضيحه في عنصر الحماية رقم ١ وذلك مع ١١ مركب له الصيغة II Mn VY nr_ AY —_ل حيث تكون RYH RY كما جاء تعريفها في عنصر الحماية رقم (١)؛ ١ وذلك في وجود عنصر إقران متفاعل في مذيب خامل وفي وجود Vo ظروف قياسية وذلك للحصول على مركب له الصيغة 1.١١ ١ - تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب أو ملح منه وفقاً لأي من عناصر " الحماية من ١( إلى 6( كمكون فعال بالترافق مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة Y صيد لانياً .١ ١ - طريقة لتثبيط إفراز الحمض المعدي acid secretion ¢ وتشتمل على إعطاء sy الثديي الذي بحاجة إلى هذا التثبيط كمية فعالة من مركب أو ملح منه وفقاً ¥ لأي من عناصر الحماية من ١( إلى 0(١7 ١ - طريقة لعلاج أمراض التهابية تصيب المعدة والأمعاء؛ وتشتمل على إعطاء " الكائن الثديي الذي بحاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة من مركب أو ملح منه وفقاً لأي ©“ من عناصر الحماية من ١( إلى 0(ve ١ - طريقة _للعلاج أو ABN من goal OV التي lend بكتيريا Helicobacter Pylori 7 في الغشاء المخاطي للمعدة في الإنسان؛ وتشتمل الطريقة على ¥ إعطاء الإنسان الذي بحاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة من المركب أو ملح منه وفقاً ؛ ا لأي من عناصر الحماية من ١( إلى ©( حيث يعطي هذا المركب أو الملح بالترافق ° مع عنصر واحد أو أكثر مضاد للميكروبات .YEYYAf - - ١ ١ - تركيبة صيدلانية للاستخدام في تثبيط إفراز الحمض المعدي acid secretion Les " يكون المكون الفعال عبارة عن مركب أو ملح وفقاً لأي من عناصر الحماية "| من ١( إلى (oe ١١ ١ - تركيبة صيدلانية للاستخدام في علاج الأمراض الالتهابية التي تصيب المعدة Y والأمعاء؛ حيث يكون المكون الفعال هو المركب أو Gig dale لأي من عناصر ¥ الحماية من ١( إلى 0( ١7 ١ - تركيبة صيدلانية للاستخدام في الوقاية أو العلاج من حالات العدوى التي Helicobacter Pylori gauss ¥ في الغشاء المخاطي للمعدة في الإنسان؛ وفيها يكون pT الفعال عبارة عن المركب أو الملح وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١( إلى ؛ - *)؛ بالترافق مع عنصر مضاد ميكروبي واحد أو أكثر للإعطاء معاً بشكل متزامن © أو منفصل أو متتابع. YA ١ = مركب له الصيغة VII vir - aS “ ges w Y Li pv حيث تكون le RY 5 عن «CHy أو CHCHr وتكون RY و18 متشابهتين أو ؛ مختلفتين؛ ويتم اختيارها من 11 أو .©-,0 (JST أو ألكيل .6.2.0 مدخل عليه م مجموعة هيدروكسيل؛ أو .©-© ألكيل به استبدال ب CC ألكوكسي؛ وتكون RY + عبارة عن (H أو CHr أو مجموعة إستر.Ao — _— ١١ ١ - مركب له الصيغة X xX Mn nN I - N Y NH Or ¥ Cun © تكون "8 عبارة عن «CHr أو «CH(CHr وتكون RT عبارة عن Ci-Cas (H ؛ ألكيل؛ أو هالوجين أو .©.,0 ألكيل مدخل عليه مجموعة هيدروكسيل؛ وتكون RY © عبارة عن oH و.©-,0 ألكيل؛ أو هالوجين أو .0.6 ألكيل مدخل عليه مجموعة ١ هيدروكسيل ؛ وتكون “8 عبارة عن JH هالوجين؛ وتكون 18 و18 متشابهتين أو ١ مختلفتين؛ ويتم اختيارها من 1 أو .©-.0 JST أو .©-,© ألكيل مدخل عليه A مجموعة هيدروكسيل ؛ أو +©-, ألكيل به استبدال .6-,© ألكوكسي؛ وتكون R' 4 عبارة عن مجموعة إستر. ١ ١ - مركب وفقاً للصيغة XV Xv Rit So oS . * 8 N NH; Cua YF تكون "8 عبارة عن «CHy أو $CHYCHr وتكون “8 عبارة عن مجموعة ¢ ألكيل وتكون R" عبارة عن H أو .CHy YEYYXVI مركب له الصيغة - 7١ ١ اله تفج اا 8 2 N NH Y RA, AR RE أو تكون 8 عبارة عن 1]؛ أو ألكيل «CH/CHr أو «CHr عبارة عن RY حيث تكون 7 RY هيدروكسيل؛ وتكون de gana مدخل عليه ISIC Ch هالوجين أو CoCo 8و.©-,0 ألكيل؛ أو هالوجين أو .©.,0 ألكيل مدخل عليه مجموعة oH عبارة عن © هيدروكسيل؛ وتكون “+ عبارة عن 1 أو هالوجين؛ وتكون "© عبارة عن 1 .CHr أو H عبارة عن R" مجموعة ألكيل؛ وتكون ¥ مركب له الصيغة - YY ١ XVI L 1 ges x Y مي ك5 «CHr عبارة عن RY عبارة عن 7؛ أو ,13©؛ أو 011,011؛ وتكون R' حيث تكون +©..©. عبارة عن 5 أو .0.6 ألكيل؛ أو هالوجين أو RT أو ,1,01©؛ وتكون ¢ ألكيل؛ 6-6. dH عبارة عن RY وتكون ٠ هه ألكيل مدخل عليه مجموعة هيدروكسيل أو هالوجين أو .0 ألكيل مدخل عليه مجموعة هيدروكسيل؛ وتكون 18 عبارة + .0 أو NH عبارة عن X أو هالوجين؛ وتكون Hee + YEYY
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9801526A SE9801526D0 (sv) | 1998-04-29 | 1998-04-29 | New compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA99200064B1 true SA99200064B1 (ar) | 2006-10-11 |
Family
ID=20411154
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA99200065A SA99200065B1 (ar) | 1998-04-29 | 1999-05-01 | مشتقات الإيمدازو بيريدين Imidazo Pyridine المثبطة لإفراز حمض المعدة |
| SA99200064A SA99200064B1 (ar) | 1998-04-29 | 1999-05-01 | مشتقات إيميدازو بيريدين imidazo pyridine المثبطة لإفراز الحمض المعدي acid secretion |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA99200065A SA99200065B1 (ar) | 1998-04-29 | 1999-05-01 | مشتقات الإيمدازو بيريدين Imidazo Pyridine المثبطة لإفراز حمض المعدة |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6313136B1 (ar) |
| EP (4) | EP1073656B1 (ar) |
| JP (2) | JP3692034B2 (ar) |
| KR (3) | KR100595805B1 (ar) |
| CN (2) | CN1174980C (ar) |
| AR (2) | AR015769A1 (ar) |
| AT (4) | ATE312101T1 (ar) |
| AU (2) | AU769190B2 (ar) |
| BR (2) | BR9909995B1 (ar) |
| CA (2) | CA2329921A1 (ar) |
| CZ (2) | CZ293977B6 (ar) |
| DE (4) | DE69937076T2 (ar) |
| DK (2) | DK1073656T3 (ar) |
| EE (2) | EE04916B1 (ar) |
| ES (2) | ES2249913T3 (ar) |
| HU (2) | HUP0102425A3 (ar) |
| ID (2) | ID26819A (ar) |
| IL (4) | IL139297A0 (ar) |
| IS (2) | IS5683A (ar) |
| MY (2) | MY121389A (ar) |
| NO (2) | NO318203B1 (ar) |
| NZ (2) | NZ507638A (ar) |
| PL (2) | PL343797A1 (ar) |
| RU (2) | RU2235725C2 (ar) |
| SA (2) | SA99200065B1 (ar) |
| SE (1) | SE9801526D0 (ar) |
| SI (1) | SI1073656T1 (ar) |
| SK (2) | SK14912000A3 (ar) |
| TR (4) | TR200003176T2 (ar) |
| TW (2) | TW490466B (ar) |
| UA (2) | UA67769C2 (ar) |
| WO (2) | WO1999055705A1 (ar) |
| ZA (2) | ZA200005797B (ar) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE9802794D0 (sv) * | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
| US6900324B2 (en) | 2000-09-07 | 2005-05-31 | Astrazeneca Ab | Process for preparing a substituted imidazopyridine compound |
| SE0003186D0 (sv) * | 2000-09-07 | 2000-09-07 | Astrazeneca Ab | New process |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| SE0100295D0 (sv) * | 2001-02-01 | 2001-02-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0100296D0 (sv) * | 2001-02-01 | 2001-02-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0100297D0 (sv) * | 2001-02-01 | 2001-02-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| PT1368006E (pt) * | 2001-02-13 | 2006-08-31 | Astrazeneca Ab | Nova formulacao de libertacao modificada |
| US20040082605A1 (en) * | 2001-03-08 | 2004-04-29 | Arne Eek | Use |
| SE0102808D0 (sv) * | 2001-08-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| SE0201939D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination |
| SE0201940D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination II |
| CN100549011C (zh) | 2002-09-19 | 2009-10-14 | 先灵公司 | 用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新颖咪唑并吡啶 |
| NZ540504A (en) | 2002-11-19 | 2007-12-21 | Altana Pharma Ag | 8-Substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal disorders |
| AR043002A1 (es) * | 2003-02-18 | 2005-07-13 | Altana Pharma Ag | Imidazopirazinas 6-substituidos |
| US7230098B2 (en) * | 2003-02-26 | 2007-06-12 | Sugen, Inc. | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
| DK1606261T3 (da) | 2003-03-10 | 2010-01-18 | Nycomed Gmbh | Hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af roflumilast |
| SE525349C2 (sv) * | 2003-06-23 | 2005-02-08 | Volvo Penta Ab | Utombordsdrev för båtar |
| SE0301904D0 (sv) * | 2003-06-26 | 2003-06-26 | Astrazeneca Ab | Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect |
| SE0301905D0 (sv) * | 2003-06-26 | 2003-06-26 | Astrazeneca Ab | Novel imidazopyridine compound I with therapeutic effect |
| SE0301903D0 (sv) * | 2003-06-26 | 2003-06-26 | Astrazeneca Ab | Novel imidazopyridine compound III with therapeutic effect |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20080280944A1 (en) * | 2003-11-03 | 2008-11-13 | Paula Fernstrom | Imidazo[1,2-A]Pyridine Derivatives For The Treatment Of Silent Gastro-Esophageal Reflux |
| SE0303451D0 (sv) * | 2003-12-18 | 2003-12-18 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| EP1711498A2 (en) * | 2004-01-26 | 2006-10-18 | Altana Pharma AG | 1,2,4-triazolo¬1,5-a|pyridines as gastric acid secretion inhibitors |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20090291977A1 (en) * | 2004-12-17 | 2009-11-26 | Madoka Jinno | Chromane Derivatives Useful As Acid Pump Antagonists |
| EP2258350B1 (en) | 2005-03-16 | 2014-12-24 | Takeda GmbH | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| JP5206405B2 (ja) * | 2005-03-21 | 2013-06-12 | エムイーアイ・ファーマ・インコーポレイテッド | イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体：製造および医薬用途 |
| US7666880B2 (en) | 2005-03-21 | 2010-02-23 | S*Bio Pte Ltd. | Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications |
| TW200700064A (en) * | 2005-03-24 | 2007-01-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0513423D0 (en) * | 2005-06-30 | 2005-08-03 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| KR101146852B1 (ko) | 2005-12-05 | 2012-05-16 | 화이자 프로덕츠 인크. | Ｃ?ｍｅｔ／ｈｇｆｒ 억제제의 다형체 |
| BRPI0619424B1 (pt) | 2005-12-05 | 2022-02-08 | Pfizer Products Inc | Uso de inibidores c-met/hgfrs para a fabricação de medicamentos |
| RU2008137145A (ru) * | 2006-03-17 | 2010-03-27 | Раквалиа Фарма Инк. (Jp) | Производные хромана |
| WO2008013785A2 (en) | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Singh-Broemer And Company, Inc. | Solid nanoparticle formulation of water insoluble pharmaceutical substances with reduced ostwald ripening |
| WO2008059373A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Raqualia Pharma Inc. | Imidazo [1, 2-a] pyrazine derivatives and their use as acid pump antagonists |
| US8513226B2 (en) * | 2008-03-31 | 2013-08-20 | Council Of Scientific And Industrial Research | Simultaneous method for the preparation of a mixture of 3-acetoxy-17-acetamido-16-formyl-androst-5,17-diene and 3-acetoxy-2'-chloro-5-androsteno[17,16-b]pyridine |
| AU2014201644B2 (en) * | 2008-12-03 | 2015-05-21 | Cinclus Pharma Holding AB (publ) | Imidazopyridine derivatives which inhibit the secretion of gastric acid |
| FI20086158A0 (fi) | 2008-12-03 | 2008-12-03 | Mikael Dahlstroem | Imidatsopyridiinijohdannaiset |
| RU2403904C1 (ru) * | 2009-02-26 | 2010-11-20 | Федеральное государственное учреждение "Научно-исследовательский институт по изучению лепры Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава" | Способ профилактики острых гастродуоденальных язв у больных колоректальным раком в раннем послеоперационном периоде |
| JP5802898B2 (ja) * | 2009-07-09 | 2015-11-04 | ラクオリア創薬株式会社 | 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤 |
| MX363456B (es) * | 2013-06-25 | 2019-03-25 | Hoffmann La Roche | Compuestos para tratar atrofia muscular espinal. |
| KR20220112867A (ko) | 2013-12-16 | 2022-08-11 | 에이비에스 디벨롭먼트 원 인코포레이티드 | P2x3 및/또는 p2x2/3 화합물 및 방법 |
| TWI662033B (zh) * | 2014-03-24 | 2019-06-11 | 美商亞闊股份有限公司 | 製備３－（３－（４－（１－胺基環丁基）苯基）－５－苯基－３Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２－基）吡啶－２－胺之方法 |
| CN106279151A (zh) * | 2015-06-26 | 2017-01-04 | 江苏太瑞生诺生物医药科技有限公司 | 5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体形式及其制备方法 |
| KR101777971B1 (ko) | 2016-07-05 | 2017-09-12 | 제일약품주식회사 | 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
| KR20190057569A (ko) * | 2017-11-20 | 2019-05-29 | 제일약품주식회사 | 7-아미노-1h-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도 |
| US11666888B2 (en) | 2018-02-05 | 2023-06-06 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand |
| EP3774719B1 (de) | 2018-04-10 | 2025-07-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 2,6-dialkylphenyl-essigsäuren |
| RU2732297C2 (ru) * | 2018-11-14 | 2020-09-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" | Производные нестероидных противовоспалительных средств |
| WO2021089580A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Cinclus Pharma Ag | Oral formulation of x842 |
| JP2024542115A (ja) | 2021-11-05 | 2024-11-13 | シンクルス・ファーマ・ホールディング・アクチエボラグ | リナプラザングルレートのメシラート塩の多形体 |
| AU2022381536A1 (en) | 2021-11-05 | 2024-05-02 | Cinclus Pharma Holding AB (publ) | Polymorphs of the hydrochloride salt of linaprazan glurate |
| KR102496869B1 (ko) * | 2022-07-29 | 2023-02-07 | 제일약품주식회사 | 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 신규 염, 이의 결정형 및 제조방법 |
| WO2024149833A1 (en) | 2023-01-11 | 2024-07-18 | Cinclus Pharma Holding AB (publ) | Polymorphs of the maleic acid salt of linaprazan glurate |
| JP2026503095A (ja) | 2023-01-11 | 2026-01-27 | シンクルス・ファーマ・ホールディング・アクチエボラグ・パブリーク | リナプラザングルレート（ｌｉｎａｐｒａｚａｎ ｇｌｕｒａｔｅ）の臭化水素酸塩の多形 |
| JP2026503327A (ja) * | 2023-02-01 | 2026-01-28 | ジェイル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 医薬製剤、その製造方法及び錠剤用組成物 |
| WO2025215593A1 (en) * | 2024-04-12 | 2025-10-16 | Hetero Labs Limited | An improved process for preparation of zastaprazan |
| WO2026005543A1 (ko) * | 2024-06-28 | 2026-01-02 | 제일약품주식회사 | 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 신규 염의 결정형 및 이의 제조방법 |
| WO2026005545A1 (ko) * | 2024-06-28 | 2026-01-02 | 제일약품주식회사 | 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 신규 염 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3269604D1 (en) | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4725601A (en) * | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
| EP0228006A1 (en) * | 1985-12-16 | 1987-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| GB8722488D0 (en) * | 1987-09-24 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazopyridine compound |
| GB9102997D0 (en) * | 1991-02-13 | 1991-03-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9107513D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
-
1998
- 1998-04-29 SE SE9801526A patent/SE9801526D0/xx unknown
-
1999
- 1999-04-16 TW TW088106129A patent/TW490466B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 AR ARP990101777A patent/AR015769A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 TW TW088106128A patent/TWI250159B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 AR ARP990101776A patent/AR015768A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-23 DK DK99947037T patent/DK1073656T3/da active
- 1999-04-23 WO PCT/SE1999/000662 patent/WO1999055705A1/en not_active Ceased
- 1999-04-23 KR KR1020057022787A patent/KR100595805B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 RU RU2000127020/04A patent/RU2235725C2/ru active
- 1999-04-23 HU HU0102425A patent/HUP0102425A3/hu unknown
- 1999-04-23 ID IDW20002206A patent/ID26819A/id unknown
- 1999-04-23 WO PCT/SE1999/000663 patent/WO1999055706A1/en not_active Ceased
- 1999-04-23 CN CNB998077992A patent/CN1174980C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 DK DK99947038T patent/DK1073657T3/da active
- 1999-04-23 NZ NZ507638A patent/NZ507638A/en unknown
- 1999-04-23 EP EP99947037A patent/EP1073656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 ES ES99947037T patent/ES2249913T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 CN CNB998078026A patent/CN1165535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 TR TR2000/03176T patent/TR200003176T2/xx unknown
- 1999-04-23 AT AT99947038T patent/ATE312101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 US US09/319,890 patent/US6313136B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 NZ NZ507639A patent/NZ507639A/en unknown
- 1999-04-23 EP EP99947038A patent/EP1073657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 DE DE69937076T patent/DE69937076T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 TR TR2001/02612T patent/TR200102612T2/xx unknown
- 1999-04-23 SK SK1491-2000A patent/SK14912000A3/sk unknown
- 1999-04-23 EP EP04023091A patent/EP1491543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 CZ CZ20003981A patent/CZ293977B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 PL PL99343797A patent/PL343797A1/xx unknown
- 1999-04-23 ID IDW20002205A patent/ID27530A/id unknown
- 1999-04-23 UA UA2000106033A patent/UA67769C2/uk unknown
- 1999-04-23 SK SK1492-2000A patent/SK285768B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 IL IL13929799A patent/IL139297A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-23 TR TR2001/02728T patent/TR200102728T2/xx unknown
- 1999-04-23 JP JP2000545865A patent/JP3692034B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 RU RU2000127019/04A patent/RU2238271C2/ru active
- 1999-04-23 AU AU43007/99A patent/AU769190B2/en not_active Ceased
- 1999-04-23 DE DE69937077T patent/DE69937077T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 CA CA002329921A patent/CA2329921A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-23 US US09/319,973 patent/US6313137B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 BR BRPI9909995-0A patent/BR9909995B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 CA CA002329922A patent/CA2329922C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 SI SI9930850T patent/SI1073656T1/sl unknown
- 1999-04-23 AT AT04023090T patent/ATE372339T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 TR TR2000/03149T patent/TR200003149T2/xx unknown
- 1999-04-23 DE DE69927803T patent/DE69927803T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 AU AU43006/99A patent/AU769108B2/en not_active Ceased
- 1999-04-23 JP JP2000545864A patent/JP3883383B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 DE DE69928792T patent/DE69928792T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 KR KR1020007012027A patent/KR100595806B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 AT AT04023091T patent/ATE372340T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 HU HU0102313A patent/HUP0102313A3/hu unknown
- 1999-04-23 UA UA2000106034A patent/UA66846C2/uk unknown
- 1999-04-23 EP EP04023090A patent/EP1491542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 IL IL13920099A patent/IL139200A0/xx unknown
- 1999-04-23 PL PL343801A patent/PL195000B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 EE EEP200000664A patent/EE04916B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 AT AT99947037T patent/ATE307130T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 CZ CZ20003982A patent/CZ292567B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 ES ES99947038T patent/ES2252975T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 EE EEP200000626A patent/EE04676B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 BR BRPI9909996-9A patent/BR9909996B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 KR KR1020007012028A patent/KR100650472B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 MY MYPI99001649A patent/MY121389A/en unknown
- 1999-04-27 MY MYPI99001650A patent/MY121379A/en unknown
- 1999-05-01 SA SA99200065A patent/SA99200065B1/ar unknown
- 1999-05-01 SA SA99200064A patent/SA99200064B1/ar unknown
-
2000
- 2000-10-18 ZA ZA200005797A patent/ZA200005797B/en unknown
- 2000-10-18 ZA ZA200005796A patent/ZA200005796B/en unknown
- 2000-10-23 IL IL139200A patent/IL139200A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-25 IS IS5683A patent/IS5683A/is unknown
- 2000-10-25 IS IS5684A patent/IS5684A/is unknown
- 2000-10-26 IL IL139297A patent/IL139297A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 NO NO20005451A patent/NO318203B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 NO NO20005450A patent/NO317262B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA99200064B1 (ar) | مشتقات إيميدازو بيريدين imidazo pyridine المثبطة لإفراز الحمض المعدي acid secretion | |
| RU2241000C2 (ru) | Гетероциклические соединения с замещенной фенильной группировкой, способ их получения (варианты), фармацевтические препараты на их основе и способ ингибирования секреции желудочной кислоты | |
| EP1105391B1 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds that inhibit gastric acid secretion, pharmaceutical compositions thereof, and processes for thier preparation | |
| US6613775B1 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds | |
| US20040220209A1 (en) | Novel imidazopyridine compounds with therapeutic effect | |
| EP0302371B1 (en) | 7-(2-Methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthyridine and quinoline compounds | |
| EP1641793B1 (en) | Novel imidazopyridine compound ii with therapeutic effect | |
| HK1033457B (en) | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion | |
| HK1036274B (en) | Imidazo (1,2-a) pyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal diseases | |
| AU2002324402A1 (en) | Novel imidazopyridine compounds with therapeutic effect | |
| HK1088315B (en) | Novel imidazopyridine compound ii with therapeutic effect | |
| HK1033317B (en) | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion |