SA99200835B1 - تقويم مقاومة التدفق عند توجيه المادة الفعالة المتولدة بالرذاذ - Google Patents

Abstract

الملخص: يتوجه هذا الاختراع نحو طرق وأجهزة لتوصيل تركيبة المواد الفعالة إلى رئة الإنسان المريض. وقد تكون تركيبة المادة الفعالة في شكل مسحوق جاف dry powder أو رذاذ أو مختلطة بمادة طاردة. ويتم توجيه تركيبة المادة الفعالة وتوصيلها إلى المريض تحت معدل تدفق استنشاقي منخفض ولفترة زمنية ابتدائية، وذلك لغرض زيادة مستوى الإتاحة الحيوية للمادة الفعالة.

Description

‎Y —_‏ — تقويم مقاومة التدفق عند توجيه المادة الفعالة المتولدة بالرذاذ الوصف الكامل

‎gl Say) ‏خلفية‎

‏يتعلق الاختراع الحالي بتوصيل صيغة لعامل فعال عن طريق اداة ‎.pulmonary delivery esl)‏

‏وبالتحديد ؛ يمكن القول بأنها طريقة لإعطاء صيغة من عامل فعال عن طريق أداة ‎Lal‏

‏للوصول إلى إتاحة حيوية أفضل لهذا العامل عن طريق الامتصاص في أعماق الرئة. وتتم زيادة الإتاحة الحيوية بتعديل معدل التدفق للعامل الفعال الموجودة في صورة ‎aerosol‏ بطريقة لا

‏تتوقف على إرادة المريض أو على تتظيم معدل التدفق.

‏يعتبر التوصيل الملائم لدواء ما إلى المريض عملية هامة في أي عقار ناجح. وهناك طرق

‏عديدة للتوصيل ولكل لها مميزاتها وعيوبها. وقد تكون طرق الإعطاء باستخدام الأقراص

‏والكبسولات والإكسيرات وما إليها هي أفضل الطرق؛ ولكن هناك العديد من العقاقير تتحلل في

‎١‏ القناهة الهضميّة قبل امتصاصها . ويعتبر الحقن تحت الجلد وسيلة فعالة لتوصيل العقار عن طريق أجهزة الجسم؛ بما في ذلك إعطاء البروتينات؛ ولكنه لا يحظى بقبول المرضى. وحيث أن حقن الدواء كال ‎She insulin‏ مرة واحدة أو اثنتين يومياً يمكن أن يمثل مصدر إزعاج للمريض؛ فقد تم تطوير العديد من طرق الإعطاء البديلة؛ ‎Ly‏ في ذلك الإعطاء عبر الأدمة ‎oes‏ طريق الأنف وعن طريق المستقيم وعن طريق المهبل وعن طريق الرئة.

‎١‏ ومن الأمور ذات الأهمية الخاصة أن الإعطاء عن طريق الرئة يعتمد على استتشاق المريض لصيغة من العامل فعال بحيث يمكن أن يصل العقار الفعال إلى أعماق الرئة (الحويصلات الهوائية). ويمكن تحقيق ذلك باستخدام وسيلة يسهل تشغيلها بواسطة المريض حيث يقوم تدفقها

‏حا

اس داخل أداة التتفس عن طريق ترذيذ العامل الفعال أو استخدام وسيلة تشتيت عقار أو تحويله إلى ‎aerosol‏ باستخدام غاز مضغوط أو مادة دافعة لتحويل صيغة العامل الفعال إلى ‎aerosol‏ ‏وتوصيلها. ‏وقد أتضح أن هناك عقاقير ‎ima‏ يتم امتصاصها بسهولة في منطقة الحويصلات الهوائية حيث تدخل مباشرة في الدورة الدموية. ويعتبر الإعطاء عن طريق الرئة طريقة واعدة تستخدم في إعطاء البروتينات وعديدات الببتيد التي يصعب إعطاؤها بالطرق الأخرى. كما يعتبر هذا الإعطاء عن طريق الرئة أسلوبا فعالاً للإعطاء الأداقي وللإعطاء الموضعي لعلاج أمراض الرئة. وقد وصف 293-297 :23 )1987( ‎Elliot et al, Aust.

Paediatre, J.‏ إعطاء ‎insulin‏ البشرى ‎٠‏ نصف المخلق على شكل رذاذ في القنوات التنفسيَّة لستة أطفال مصابين بالسكر وقرر أنه من الممكن التحكم في مرض السكر في هؤلاء الأطفال ؛ بالرغم من أن كفاءة الامتصاص كانت منخفضة ‎Yo)‏ - 275 ) بالمقارنة بالإعطاء تحت الجلد ‎٠‏ وقد قام ‎Laube‏ وآخرون؛ في براءة الاختراع الأمريكيَّة رقم 084 ؛ وبعد إطلاعهم على ما جاء في دراسة اليوت والعديد من الدراسات الأخرى ؛ بالتركيز على أنه بالرغم من أنه قد تم إعطاء ‎insulin‏ إلى الرئة ؛ فإن أحدا ‎١‏ من المرضى لم يستجب لهذا العلاج بدرجة كافية لتخفيض مستوى ‎glucose‏ في الدم لتصل إلى المستوى الطبيعي. وقد افترض لوب ورفاقه أن هذه المشكلة قد نتجت عن فقد الدواء في وسيلة الإعطاء و/أو في الحلقوم بسبب وسيلة ‎celle)‏ وأن زيادة الترسيب في الرئتين إلى الحد الأقصى سوف يحسن من مدى التحكم في نسبه ‎glucose‏ في الدم. وللوصول إلى أفضل توصيل للدواء ؛ قام لوب ورفاقه بالتحكم في معدل تدفق المادة عند استنشاقها ليكون أقل من 30 لتر / ‎٠‏ دقيقة ؛ ويفضل أن يكون حوالي ‎١7‏ لتر / دقيقة . وقد اشتمل نظام الإعطاء على غرفة دواء

لاستقبال ‎dat ¢ insulin‏ خروج يتم من خلالها سحب ‎insulin‏ وفتحة للتحكم في معدل التدفق للتحكم في معدل التدفق إلى الأداة التنفسي. أما براءة الاختراع الأمريكيَّة المتاحة للإطلاع رقم 274874 ._فقد اختبرت الفرضيّة السابق ذكرها وأفادت بأن إعطاء ‎insulin‏ عن طريق الرئة بمعدل يقل عن ‎١7‏ لتر في الدقيقة يؤدى إلى زيادة نسبة ‎insulin‏ الدم خلال وقت أقصر مما لو حدث ذلك بمعدلات عالية. وقد ‎Rubsamen «aay‏ وآخرونء في براءتي الاختراع الأمريكيّتين 7348776 و مه لاه طريقة إعطاء كمية مقاسه من ‎insulin‏ على شكل 40 حيث ينطلق ‎insulin‏ ذاتيا إلى داخل القناة التنفسيّة بناء على المعلومات التي يتم الحصول عليها من تحديد معدل التنفس وتحديد السعة التنفسيَّة للمريض. ويقوم أداة مراقبة بإرسال المعلومات بطريقة مستمرة إلى معالج ‎٠‏ دقيق؛ وعند قيام هذا المعالج الدقيق بإظهار أنه قد تم الوصول إلى نقطة مناسبة في الدورة التنفسية؛ فإنه يقوم أيضا بتشغيل فتحة صمام تسمح بانطلاق ‎insulin‏ . يتراوح معدل التدفق بين حوالي ‎١١‏ وحوالي ‎[AY‏ ثانية ويتراوح الحجم بين ‎٠1‏ و ‎OA‏ لتر. وتصف براءة الاختراع الدولية رقم ‎AYA‏ 4/لا 4 معدلات تدفق منخفضة باعتبارها مفتاحا لعملية توصيل محسنة ‎ual Cla fis‏ للعقاقير التي يتم إعطاؤها عن طريق الرئة. وللحصول على ‎١‏ . معدلات التدفق المستهدفة )0 ‎٠١ - ١‏ لتر/ دقيقة) تم تصميم مقاومة الأداة بحيث تتراوح بين "ا و ‎a) YY‏ ماء) ء7. وتصف براءة الاختراع الأوروبية 6 حاب أداة منع التكتل في أجهزة الاستنشاق التي تعمل بالمسحوق الجاف؛ وتقرر أنه من المرغوب فيه تقليل اعتماد معدل تدفق الهواء للجرعة التي يتم إعطاؤها و/أو الجزء الذي تم استنشاقه من المسحوق الموجود في صورة ‎aerosol‏ . وتستجيب تلك الأجهزة للمعدلات الأعلى للتدفق بحيث يتم تغيير ‎ye‏ شكل القناة التي يمر خلالها المسحوق المدفوع بالهواء مما ينتج عنه زيادة أقل في فرق الضغط

_ م _ بالمقارنة بما يمكن ملاحظته عند غياب الشكل المتغير» ويؤدى ذلك إلى حدوث تفتيت أكثر فعالية عبر مديات أوسع من معدلات التدفق. تصف البراءة الأمريكية رقم 2+77/805- أ أداة للاستخدام في استتشاق ‎acrosol‏ صيدلانية. يمكن الحصول على معلومات خلفية أخرى في البراءات التالية الأوروبية رقم ‎T= AY‏ ‎٠‏ والامريكيتين رقمي 547748 -أر ح؛ تحدم وقد أوضحنا الآن أنه لكي نقوم بتوصيل عامل فعال بطريقة عالية الكفاءة عن طريق الرئة وبأسلوب يمكن تكراره؛ يفضل الحفاظ على معدل تدفق ابتدائي منخفض ثم يلى ذلك فترة من معدل التدفق الأعلى. وصف عام للاخت اع ‎٠‏ بناء على ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي بأداة وفقاً لعنصر الحماية ‎.)١(‏ وتم تحديد النماذج المفضلة في عناصر الحماية المرفقة. ‎yo‏ جح مختصر للرسومات : شكل ‎:١‏ رسم تخطيطي لأداة توصيل صيغة العامل الفعال المتخذ شكل مسحوق جاف طبقا لهذا الاختراع . ‎ve‏ شكل ؟: رسم بياني يوضح تركيز ‎aerosol‏ الخارج من الأداة الموضحة في شكل ‎.١‏ ‏شكل ؟: رسم بياني يوضح مقاومة وسيلة تعديل مقاومة التدفق للأداة الموضحة في شكل ‎١‏ كدالة في الزمن. شكل ؛: رسم بيانى يوضح مقاومة وسيلة تعديل التدفق المناظرة للمقاومة الموضحة في شكل ©.

_ 4+ — شكل 10 رسم بيانى مركب يوضح تأثير وسيلة تعديل التدفق طبقا للاختراع ويناظر معدل التدفق في الأداة المستخدمة. شكل ‎:١‏ رسم بيانى يوضح معدلات الاستنشاق في مرضى يستخدمون الأداة الموضح في شكل ‎١‏ عند مقاومات مختلفة للتدفق باستخدام أقصى معدل استنشاق. ‎oe‏ شكل لا : رسم بيانى يوضح الأحجام المستتشقة بواسطة مرضى يستخدمون الأداة الموضحة في شكل ‎١‏ عند مقاومات مختلفة للتدفق باستخدام أقصى جهد للاستنشاق . شكل ‎A‏ رسم بيانى لمعدلات الاستنشاق أثناء الراحة لمرضى يستخدمون الأداة الموضح في شكل ‎١‏ عند قيم مختلفة لمقاومة التدفق. شكل 9 : رسم بيانى للأحجام المستنشقة لمرضى يستخدمون الأداة الموضح في شكل ‎١‏ عند قيم ‎٠‏ مختلفة لمقاومة التدفق وهم مستريحون . الوصف التفصيلى : يقدم الاختراع الحالي طريقة وأداة لتوصيل صيغة من عامل فعال إلى الرئة حيث تتغير مقاومة التدفق لصيغة العامل الفعال مع الوقت. وقد حقق الاختراع نتائج مدهشة حيث أنه أدى إلى زيادة تركيز العامل الفعال في الدم بطريقة مريحة وقابلة للتكرار. ‎yo‏ تع بفات يشمل تعبير "العامل الفعال ‎LST Active agent‏ هو مستخدم هناء عامل أو عقار أو مركب أو صيغة لمادة أو خليط تقدم بعضاً من التأثير الصيدلاني والذي غالبا ما يكون مفيداً. ويشمل ذلك الأغذية والمكملات الغذائية؛ ومواد التغذية؛ والعقاقير واللقاحات والفيتامينات والمواد الأخرى

VE

‏النافعة. وكما تم استخدامها في هذه الوثيقة؛ فإن التعبيرات تشتمل أيضا أى عامل فعال صيدلانيا‎ ‏أو فسيولوجيا وتكون ذات تأثير موضعي أو جهازي في مريض. وتشتمل العوامل الفعالة التي‎ antiviral agents ‏ومضادات الفيروسات‎ 5 Gaal ‏يمكن إعطاؤها على المضادات‎ ‏والمواد المضادة للصرع 5 ومضادات الذبحة 5 ومضادات._الالتهاب‎ ‏وقد تكون هذه المركبات‎ ٠ bronchodilators ‏وموسعات الشعب‎ anti-inflammatory agents © ‏عضوية أو غير عضوية؛ بما في ذلك - على سبيل المثال لا الحصر - الأدوية التي تؤثر في‎ ‏بالكولين؛ والعضلات‎ Alaa ‏الأعصاب الطرفيّة والمستقبلات الادريناليّة الفعل؛ والمستقبلات‎ ‏والأداة الوعائى القلبى والعضلات الملساء؛ والجهاز الدوري والتشابكات العصبيّة‎ ASE ‏والجهاز‎ eld Seals ‏ومواقع الالتحام العصبية؛ ومجموعة الغدد الصماء والهرمون؛‎ ‏التنتاسلى» والهيكل العظمى؛ ونظم الغدد الصماء النظيرة؛ والأجهزة الهضمية والإفرازيَّة؛ ونظام‎ ٠ ‏والجهاز العصبى المركزى. ويمكن اختيار مواد مناسبة من‎ chistamine system ‏الهستامين‎ ‏على سبيل المثال: عديد السكرياتء والاستيرويدات والمواد المنومة والمواد المسكنة,‎ SY ‏والأدوية النفسية؛ والمواد المهدئة ومضادات_التقلص ومزيلات توتر العضلات؛ والمواد‎ ‏المستخدمة في علاج مرض باركنسون؛ والمهدئات؛ ومضادات الإلتهاب؛ وقابضات العضلات‎ ‏ومضادات الملاريا والمواد الهرمونيّة بما في ذلك المواد المانعة للحمل وشبيهات السمبتاوى؛‎ ١ ‏والبروتينات ذات التأثير الفسيولوجى؛ والمسهلات والمواد المنظمة للدهون‎ andl Clases ‏ومضادات الأورام؛‎ Bd) ‏والمواد المضادة لصفات الذكورة ومضادات الطفيليّات؛ والمواد‎ ‏ومقللات السكر في الدم؛ والمواد الغذائية والمكملات الغذائية؛ والمواد المساعدة للنمو والدهون‎ ‏ومضادات التهاب الأمعاء والمحاليل الإلكتروليتيّة واللقاحات والمواد المستخدمة في التشخيص.‎ ‏و‎ insulin - ‏وتشمل الأمثلة على المواد المفيدة في هذا الاختراع - على سبيل المثال لا الحصر‎ Yo ‏و‎ cerezyme ‏و‎ ceredase 3 4 ‏والعامل‎ A ‏والعامل‎ ١ (erythropoietin (EPO ‏و‎ calcitonin

VEY

م - ‎les cyclosporin‏ محاكاة مستعمرة الخلايا الحبيبيّة ‎(GCSE‏ ومثبط الإنزيم البروتينى ‎Jule 5 elcatonin ¢ alpha-1‏ محاكاة مستعمرة الخلايا الكبيرة الملتهمة ‎(GMCSF)‏ وهرمون النمو وهرمون النمو البشرى ‎(HGH)‏ وهرمون توصيل هرمون النمو ‎((GHRH)‏ والكبدين؛ والكبدين ذى الوزن الجزيئى المنخفض ‎(LMWH)‏ و ‎interferon alpha‏ و ‎interferon beta‏ و ‎interleukin-2 interferon gamma ©‏ ؛ وهرمون توصيل الهرمون المؤدى إلى ‎releasing‏ ‎hormone (LHRH),‏ و ‎somatostatin‏ و ظير ‎somatostatin‏ ما في ذلك ‎octreotide‏ ونظير قابض الأوعية وهرمون تنشيط الحويصلات ‎dale (FSH)‏ النمو الشبية ب ‎insulin s « insulin‏ تروبين ومعاكس مستقبل ‎interleukin-1‏ ¢« و ‎interleukin- s .interleukin-4 ¢ interleukin-3‏ 6 © و ‎interleukin-10‏ ؛ وعامل تنشيط مستعمرة الملتهمات الكبيرة ‎(M-CSF)‏ وعامل نمو ‎٠‏ الأعصاب؛ وهرمون الغدة جار الدرقية ‎thymosin alpha 1 5 (PTH)‏ ومثبط 110/1116 ومضاد ‎alpha- 1 antitrypsin‏ ¢ والجسم المضاد للفيروس المخلاوى التنفسى ؛ والمورث المنظم للتليف ‎ha sal‏ عبر ال ‎deoxyreibonuclease (Dnase) ¢(CFTR)‏ والبروتين القاتل للبكتريا / الذي يزيد النفاذية ‎BPI‏ والجسم المضاد ‎CMV‏ ومستقيل ‎interleukin-1‏ و ‎cis retinoic acid‏ و ‎pentamidine isethiouate‏ و ‎albuterol sulfate‏ و ‎metaproterenol sulfate‏ و ‎beclomethasone‏ ‎triamcinolone acetamide diprepionate ٠‏ و ‎budesonide acetonide‏ و ‎ipratropium‏ ‎bromide‏ و ‎flunisolide‏ و ‎cromolyn sodium‏ و ‎ergotamine tartrate‏ ونظائرهاء ومساعدات ومعاكسات المواد السابق ذكرها .وقد تشتمل المواد النشطة أيضا على أحماض نووية قد تكون موجودة كجزيئات لأحماض نووية مجردة ؛ أو ناقلات فيروسيّة؛ أو جسيمات فيروسية متحدة.؛ أو أحماض نووية متحدة مع؛ أو موجودة داخل ؛ الدهون أو المواد المحتوية على الدهون ؛ أو ‎٠‏ بلازميد ال ‎DNA‏ أو ‎RNA‏ أو البنى الأخرى للحمض النووية من نوع يكون مناسبا لنقل العدوى أو تحويل الخلايا ‎٠‏ وخصوصا ‎WA‏ المناطق الحويصليَّة في الرئتين. ويمكن أن تأخذ

‎oq -‏ _ العامل الفعال العديد من الأشكال ‎Se‏ الجزيئات المشحونة أو غير المشحونة القابلة للذوبان أو غير القابلة للذوبان؛ أو تكون مكونات في معقدات جزيئيَّة أو أملاحها المقبول صيدلانياً. ويمكن أن تكون المواد الفعالة عبارة عن جزيئات ذاتية الحدوث أو يمكن إنتاجها عن طريق عودة الارتباط الجينى أو قد تكون شبيهه بالمواد الفعالة ذاتية الحدوث أو الناتجة من عودة الارتباط مع إضافة أو حذف حمض أمينى واحد أو أكثر ‎٠‏ وعلاوة على ذلك؛ يمكن أن يتضمن العامل الفعال فيروسات ‎Ad ge da‏ فيروسات مقبولة مناسبة للاستخدام كلقاحات. وتعنى ‎faa’‏ من عامل فعال على شكل ‎Aerosolized active agent formulation aerosol‏ " العامل الفعال كما سبق تعريفه حيث يكون في صورة مناسبة لتوصيله إلى الرئة. وقد تكون تلك الصيغ في صورة مسحوق جافء أو محلول؛ أو معلق أو ملاط يمكن ترذيذه؛ أو يمكن أن تكون ‎٠‏ في خليط مع مادة دافعة مناسبة ذات نقطة غليان منخفضة وذات درجة تطاير عالية. ويجب أن يكون مفهوما أنه يمكن أن يوجد أكثر من عامل فعال واحد في الصيغة وأن استخدام تعبير "عامل" لا يعنى بأي حالة من الأحوال استبعاد استخدام عاملين أو أكثر. ويعنى تعبير "معدل التدفق خلال الجهاز التنفسى ‎inspiratory flow rate‏ " معدل التدفق الذي يتم به إعطاء العامل الفعال الذي على شكل ‎.aerosolized active agent formulation aerosol‏ ‎V0‏ وسوف تكون كمية العامل الفعال في صيغة العامل الفعال التي على شكل ‎aerosolized aerosol‏ ‎active agent formulation‏ هي الكمية الكافية لتوصيل كمية مؤثرة علاجياً من هذا العامل الفعال للحصول على النتيجة المرجوة. ومن الناحية العمليَّة؛ سوف ‎a‏ ذلك تغيرا كبيرا اعتمادا على المادة المستخدمة وحدة ‎Alla‏ والتأثير العلاجى المطلوب. ومع ذلك؛ فإن الأداة مفيدة بصفة عامة عند استخدامها للعوامل الفعالة التي يجب توصيلها بجرعات تتراوح بين 00001 مجم / ‎7٠‏ يوم و ‎٠٠١‏ مجم/يوم ؛ والتي يفضل أن تتراوح بين ٠0.٠مجم/‏ يوم و 0 مجم / يوم. ‎REY‏

0١. ‏جزئيا على الأقل - على الملاحظة غير المتوقعة والمتمثلة في أنه‎ - Jad ‏ويرتكز الاختراع‎ ‏عند إعطاء عامل فعال إلى مريض بمعدل بطئ عن طريق التنفس؛ فإن الإتاحة الحيويَّة له تزداد‎ ‏بعكس ما يحدث عند إعطاء هذه المادة بمعدل ثابت ولكنه أعلى من معدل التنفس.‎ ‏وتشمل صيغ العامل الفعال المناسبة للاستخدام في الاختراع الحالى المساحيق الجافة والمحاليل؛‎ ‏والمعلقات أو الملاطات التي يتم ترذيذها والجسيمات المعلقة أو الذائبة في مادة دافعة. وتشمل‎ ٠ ‏المساحيق الجافة المستخدمة في الاختراع الحالى المواد النشطة التي ليس لها شكل بللورى‎ ‏ويمكن اختيار حجم جسيمات المواد التي‎ ٠ ‏والمواد النشطة التي لها شكل بللورى أو مخاليط منهما‎ ‏أى يفضل أن‎ eo) Jal ‏على شكل مسحوق جاف بحيث يسمح بالاختراق في الحويصلات‎ * ‏ميكرومتر أو أقل ويفضل أن تكون أقل من‎ ٠١ ‏حوالى‎ (MMD) ‏يكون متوسط قطرها الوزنى‎ ‏ميكرومتر و © ميكرومتر. وتبلغ كفاءة توصيل‎ ٠١١ ‏ميكرومتر ؛ وعادة ما يتراوح قطرها بين‎ Ve ‏وحوالى‎ ١ ‏بين حوالى‎ acrosol ‏الجرعة إلى ما يزيد على 778 وتتراوح توزيع حجم جسيمات‎ ‏وعادة ما يكون‎ o((MMAD) ‏ميكرومتر (قطر وزنى متوسط على أساس الحركيَّة الهوائيَّة‎ © ‏ولتلك‎ . (MMAD) ‏ويفضل أن يكون 1,0 = ؛ ميكرومتر‎ (MMAD) ‏ميكرومتر‎ £,0 - 6 7٠١ ‏من حوالى‎ J ‏المواد النشطة التي على صورة مسحوق جاف محتوى من الرطوبة‎ 77 ‏_بالوزن؛ وعادة ما يكون أقل من حوالى 75 بالوزن؛ ويفضل أن يكون أقل من حوالى‎ ne ‏بالوزن. وهذه المواد الفعالة التي على هيئة مساحيق نجدها في براءة الاختراع الدولية رقم‎ ‏اه 4 وبراءة الاختراع الدولية رقم 56/771849 واللتين تم استخدامهما كمراجع ضمن‎ 7 (MMAD) ‏هذه البراءة. ومع ذلك؛ قد يكون من الممكن استخدام جسيمات أكبر كتلك التي يتراوح‎ : ‏للجسيمات أقل من 0 ميكرو مّ‎ (MMD) ‏ميكرومتر طالما كانت قيم‎ ٠١ ‏و‎ ٠١ ‏بالنسبة لها بين‎ ‏وهذه الجسيمات مشروحة - على سبيل المثال - في طلبات البراءات الدولية الخاضعة لاتفاقية‎ ٠

‎١١ -‏ - التعاون بشأن البراءات الدولية ارقام 97/444617 ورقم 18/7747 واللتين تم استخدام ما جاء بهما من اكتشافات كمرجع لنا ضمن هذه البراءة. ويفضل تحضير صيغ العامل الفعال التي على صورة مسحوق جاف بالرش والتجفيف في ظروف تنتج عن مسحوق غير متجانس بصورة أساسيّة. أما المواد الفعالة التي تكون في صورة ‎٠‏ مجمعة؛ خصوصا ذات الشكل البللورى؛ فتتم إذابتها في مادة منظمة للرقم الهيدروجيني ‎PH‏ ‏وتكون مقبولة فسيولوجيا وعلى وجه التحديد يتم استخدام محلول السترات المنظم الذي يتراوح الرقم الهيدروجيني بالنسبة له بين ؟ و 4. وتتم إذابة العامل الفعال بتركيز يتراوح بين 70,01 بالوزن و ‎7١‏ بالوزن ؛ وعادة ما يتراوح بين 7551 و 70.7 . عندئذ ‎(Sa‏ تجفيف المحاليل بالرش في أى مجفف تقليدى بالرش متوفر تجارياً مثل ذلك المتوفر لدى ‎Niro A/S (Denmark),‏ ‎Buchi (Switzerland) ٠‏ وما شابههماء مما ينتج عنه مسحوق ليس له أى شكل بللورى. ويمكن تحضير تلك المساحيق غير المتجانسة بالتجفيف بالتجميد وبالتجفيف بالتفريع أو بالتجفيف التبخيرى لمحلول من عامل فعال مناسب في ظروف تؤدى إلى الحصول على البنية غير البللورية. ويمكن طحن صيغة العامل الفعال غير المتجانسة التي تم الحصول عليها بهذه الطريقة أو سحقها للحصول على جسيمات داخل مدى الحجم المطلوب. ويمكن أن تكون المواد الفعالة في ‎٠‏ الصورة البلورية ‎٠ Lad‏ ويمكن تحضير المساحيق ذات الشكل البللورى بطحن العامل الفعال ذو الشكل البللورى أو بسحقه بالنفث. ويمكن - اختياريا - خلط مساحيق العامل الفعال الخاصة بهذا الاختراع مع مواد حاملة صيدلانيّة أو سواغات مناسبة للإعطاء عن طريق الرئتين والجهاز التتفسي. ويمكن أن تعمل تلك المواد الحاملة ببساطة كمواد تزيد من التكتل عندما نرغب في تقليل تركيز العامل الفعال في ‎٠‏ المسحوق الذي يتم إعطاؤه للمريض؛ كما يمكن أن تعمل أيضا على تحسين تشتيت المسحوق ‎VEY‏

‎١١7 -‏ - ‎Jala‏ أداة تشتيت المسحوق لكى توفر وسيلة عالية الكفاءة وقابلة للتكرار لتوصيل العامل الفعال ولتحسين خواص التداول لها مثل القدرة على التدفق والتجانس لتسهيل تصنيع المسحوق وتعبئته. وتشمل تلك السواغات - على سبيل المثال لا الحصر - ما يلى: ‎fructose Jie monosaccharides Jw carbohydrates (0‏ و ‎galactose‏ و ‎glucose‏ و ‎D-‏ ‎mannose ©‏ و ‎sorbose‏ .وما شابههاء وكذلك ‎lactose Jw disaccharides‏ و ‎trehalose‏ و ‎Log cellobiose‏ شابههاء وكذلك ‎2-hydroxypropyl-p-cyclodextrin Jie cyclodextrins‏ ¢ وكذلك عديد السكريات ‎polysaccharides‏ مفل ‎maltodextrins s raffinose‏ و ‎dextrans‏ وما شابهها؛(ب) ‎amino acids‏ مثل ‎glycine‏ و ‎arginine‏ و ‎aspartic acid‏ و ‎cysteine glutamic acid‏ و ‎lysine‏ وما شابهها؛ (ج) الأملاح العضوية المحفزة من أملاح وقواعد عضوية مثل ‎sodium‏ ‎sodium ascorbate citrate ٠‏ و ‎magnesium gluconate‏ و ‎sodium gluconate‏ ؛ و ‎Ly tromethamine hydrochloride‏ شابه ذلك؛ )3( ‎peptides‏ 5 البروتينات مثل ‎aspartame‏ ‏وزلال المصل البشرى ‎human serum albumin‏ والجيلاتين ‎gelatin‏ وما شابه ذلك؛ و(ه) مثل ‎mannitol‏ و ‎xylitol‏ وما شابههما. تشمل مجموعة مفضلة من المواد الحاملة ‎sodium citrate 5 glycine maltodextrins s raffinose trehalose lactose‏ وزلال ‎٠‏ المصل البشرى ‎human serum albumin‏ و ‎.mannitol‏ ‏ويمكن إعطاء صيغ _العامل الفعال التي على شكل مسحوق ‏ جاف باستخدام بخاخة ‎"Inhale Therapeutic Systems"‏ التي تم وصفها في براءة الاختراع الدوليّة مض ىاد 8 والتي تم استخدامها هنا كمرجع؛ ولكن مع تجهيزها للتحكم في مقاومة التدفق كما سيتم شرحه لاحقا. كما يمكن إعطاء المسحوق الجاف باستخدام بخاخة تعطى جرعات مقاسة مثل تلك التي شرحها ‎Laube ٠‏ ورفاقه في براءة الاختراع الأمريكيّة رقم 770044©_والتي تم استخدامها كمرجع لنا

دسج - هناء أو بواسطة أداة يتم تشغيله بواسطة المريض ‎J‏ ذلك المشروح في براءة الاختراع الأمريكيَّة رقم ‎77847١‏ والتي تم استخدامها هنا كمرجع. ‎(Sas‏ تحضير محاليل على هيئة رذاذ وذلك بتحويل محاليل صيغة العامل الفعال المتوفرة تجاريا إلى ‎aerosol‏ . ويمكن إعطاء تلك المحاليل بواسطة مقياس للجرعة وهو عبارة عن 0 وسيلة ترذيذ تقوم بتوصيل ‎aerosol‏ كجرعات مقننة ‎Jue‏ وسيلة قطرة المطر ‎(Raindrop)‏ التي تنتجها ‎Als Puritan Bennett‏ تم شرح طريقة استعمالها بواسطة لوب ورفاقه. أما طرق التوصيل الأخرى المستخدمة لإعطاء المحاليل والمعلقات أو ‎BOL‏ فهي مشروحة بواسطة ‎Rubsamen‏ وآخرين في براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎.0TVYOAY‏ وهناك ‎31a‏ تستخدم عضوا متذبذبا يولد كهرباء ‎Galea)‏ وهو مشروح في براءة الاختراع الأمريكية رقم 887856 زن] ‎٠‏ وآخرينء؛ والتي تم استخدامها كمرجع لنا في هذه البراءة. ويمكن أن تشمل النظم الد افعة المستخدمة العامل الفعال مذاب في المادة الدافعة أو جسيمات معلقة في مادة دافعة. وتم شرح كل من هذين النوعين من الصيغ في براءة الاختراع الأمريكيَّة رقم دم 0 لروبسامن وآخرين والتي تم استخدامها هنا كمرجع. وحتى يمكن الحصول على إتاحة حيوية مرتفعة للعامل الفعال يجب تعديل الأجهزة السابق ذكرها ‎٠‏ حتى يمكن تحديد معدل التدفق الإبتدائى للعامل الفعال في الصيغة. وقد اكتشفنا أنه بمجرد انقضاء فترة ابتدائية معينة من التدفق بالمعدل البطئ يمكن عدم التقيد بهذا المعدل واستخدام معدلات أعلى منه. وإذا لم يتم الوصول إلى المعدل الأعلى؛ فإن المريض سوف يصاب بالإحباط وسوف يتوقف عن الاستتشاق. وطبقا للاختراع؛ سوف يتم الوصول إلى معدل تدفق يقل عن حوالى ‎١١‏ لتر / دقيقة ويفضل أن ‎٠‏ يكون أقل من ‎[Ae‏ دقيقة وغالبا ما يتراوح بين حوالى © وحوالى ‎٠١‏ لتر / دقيقة وذلك لمدة ا

- ١4 -

تقل عن حوالى ‎Aah ٠١‏ ويفضل أن تقل عن © ثوان وغالبا ما تتراوح بين حوالى ؟ وحوالى

© ثانية. وبعد تلك الفترة الابتدائية ذات معدل التدفق المقيد؛ لن يتم التقيد بذلك ويصبح معدل

التدفق هو معدل التدفق الطبيعي للمريض. ويتراوح هذا المعدل بين حوالى 10 وحوالى

‎٠‏ لتر [ دقيقة وعادة ما يكون بين حوالى ‎١5‏ وحوالى ‎٠0‏ لتر / دقيقة وغالبا ما يكون بين

‎١‏ حوالى 6 وحوالى ‎"٠‏ لتر / دقيقة. وحتى يمكن الوصول إلى ذلك؛ سوف يتم إدخال وسيلة لتعديل مقاومة التدفق داخل الأداة. وسوف يقوم مستشعر حساس للضغط موجود داخل الأداة بتحديد بداية الاستنشاق. وسوف يتم ضبط وسيلة تعديل المقاومة على مقاومة عالية. ويكون ذلك

‏بين حوالى ‎٠4‏ وحوالى ¥ (سم ماء) 76 / ‎SLM‏ (حيث ‎SLM‏ هي الحجم باللترات في الدقيقة

‏عند معدل الضغط ودرجة الحرارة) وبمجرد انقضاء الفترة الابتدائية بالمعدل المقيد؛ كما تم

‎٠‏ تحديدها بواسطة مستشعر الضغط والفترة الزمنية السابق ‎clad‏ سوف تقوم وسيلة تعديل مقاومة التدفق بإعادة الضبط بحيث تكون هناك مقاومة ضعيفة للتدفق + أو لا تكون هناك أى مقاومة. وسوف تتراوح هذه المقاومة بين صفر و ‎١,759‏ (سم ماء) 7 /لتر قياسى في الدقيقة وغالبا ما تتراوح بين صفر و7 (سم ماء) 1 / لتر قياسى في الدقيقة. وبناء على ذلك سوف

‏يتم الوصول إلى معدل التدفق العادى المريح المناسب لاستنشاق المريض وهناك مثال على نظام

‎٠١‏ _ لتعديل معدل التدفق موضح في شكل ‎.١‏ وفي هذا النظام تكون وسيلة تعديل ‎Jha‏ التدفق عبارة عن محبس ‎)٠٠١(‏ موضوع على مجمع سحب الهواء )11( للأداة )108( للتحكم في معدل

‏تدفق الهواء المسحوب. ويستخدم مقياس معدل التدفق )107( والحاسب الآلى ‎)٠١8(‏ فقط للوقوف على تصرف المريض أثناء معدل التدفق ‎Sid‏ وذلك لأغراض بحتيّة. ويقوم مستشعر للضغط ‎)١١١(‏ بقياس بداية الاستنشاق ويقوم بتشغيل صمام الفتح ‎.)٠٠١(‏ وبالرغم من أن

‏© وسيلة تعديل معدل التدفق في هذه الحالة موضحه باعتبارها صمام يتم تشغيله عن طريق معالج ا

— م \ — دقيق؛ فإنه يمكن أيضا استخدام نظم بسيطة لصمامات ميكانيكية. وعلاوة على ذلك؛ فإنه لكى يمكن الكشف عن بداية حدوث الاستنشاق؛ يمكن استخدام مستشعر للتدفق أو مستشعر للضغط. وطبقا لسمة أخرى من سمات الاختراع الحالى؛ فقد تم اكتشاف أن اصطدام الجسيمات في الزور يتناسب مع معدل التدفق ومربع القطر الحركي الهوائي طبقا للمعادلة الآأتية: ° ول ‎I = k‏ 1 = عدد الجسيمات التي تصطدم بالزور ‎throat‏ ‏ا - ثابت التناسب ‎d‏ = المتوسط الوزنى لأقطار الجسيمات ‎(MMAD)‏ ‏© = معدل التدفق ‎flow rate‏ . ‎٠‏ وطبقا للمعادلة ‎Gal‏ يمكن توصيل جسيمات أكبر باستخدام معدلات التدفق الأساسية المنخفضة الخاصة بالاختراع الحالى بدون رفع عدد الجسيمات التي تصطدم بالحلق بشرط أن يكون معظم العامل الفعال قد تم توصيله أثناء فترة معدل التدفق المنخفض. وأساساء عندما يكون معدل التدفق منخفضا وتركيز ‎aerosol‏ مرتفعاء أى عندما يكون عدد الجسيمات في ‎xe aerosol‏ أقصى قيمة ‎cal‏ فسوف يتم توصيل الجسميات تفضيليا إلى أعماق الرئة بدلا من ‎١‏ | اصطدامها مع الزور وسوف تزداد الإتاحة الحيوية لها . يوضح شكل ؟ تركيز ‎aerosol‏ في الأداة الموضح في شكل ‎.١‏ وبالنسبة ل ‎aerosol‏ حجمه ‎A ©‏ يوضح الرسم البيانى أن تركيز الكمية الأولى التي يتراوح حجمها بين ‎٠01‏ و7١‏ لتر هو الأعلى وبعد ذلك يتناقص هذا التركيز. ولذا فإنه من المهم توصيل جرعة ابتدائية من اي

‎١1 -‏ - ‎aerosol‏ عند معدل تدفق منخفض لتجنب الاصطدام بالحلق وزيادة الإتاحة الحيويَّة. ويوضح شكل ؟ مخطط مقاومة وسيلة تعديل معدل التدفق للوصول إلى ذلك حيث تكون المقاومة مرتفعة )170+ (سم ماء) ‎Va‏ / لتر قياسى في الدقيقة) في ال * ثوان الأولى؛ ثم يتم بعدها فتح الصمام وتصبح المقاومة هي المقاومة العادية للأداة (في هذه الحالة ‎١16‏ (سم ماء) ‎Ve‏ لتر قياسى في ‎٠‏ الدقيقة). وكما يمكن ملاحظته من معدلات التدفق الموضحة في شكل ؛ فإن معدل التدفق الذي تم استتشاقه في الفترة ‎AN‏ هو حوالى ‎٠١‏ لتر قياسى في الدقيقة ثم تصبح من ‎Food YO‏ لتر قياسى في الدقيقة تقريباً. ويوضح شكل © مخطط مقاومة وسيلة أخرى لتعديل المقاومة طبقا لهذا الاختراع الحالى ومخطط معدل التدفق المصاحب له. ‎jay‏ المقاومة من الأعلى إلى الأقل (من ‎١55‏ إلى ‎a),‏ ماء) 72 / لتر قياسى في الدقيقة) في مدة ابتدائية مقدارها © ثوان. وكما ‎٠‏ يمكن ملاحظته من معدلات التدفق الموضحة في شكل ©؛ فإن معدل التدفق في أول © ثوان يكون أقل من ‎٠١0‏ لتر قياسى في الدقيقة ثم يصبح ‎١‏ لتر قياسى في الدقيقة. وفي كلتا الحالتين؛ حيث أن تركيز ‎aerosol‏ في الكمية الأولى التي تتراوح بين ‎١1‏ و ‎١,7‏ لتر يكون عالياء يتم توصيل معظم العامل الفعال في أول ‎T‏ ثوان. ويؤدى ذلك إلى زيادة الكمية التي تصل إلى أعماق الرئة وزيادة الإتاحة الحيوية للعامل الفعال. ‎ve‏ وتوضح الأمثلة التالية الاختراع الحالى ؛ ولكنها لا تحد من نطاقه. وقد يتمكن ذوو الخبرة في هذا المجال من إجراء تغييرات وتعديلات على ضوء الكشف الحالى والأشكال المرفقة وعناصر الحماية ‎(A ya)‏ وتدخل كل هذه التغييرات والتعديلات داخل نطاق هذاالاختراع. ا

‎i‏ 0 بي مثال ‎١‏ ‏حتى يمكن تحديد العلاقة بين مقاومة التدفق ومعدل التدفق تم تكليف ‎٠١‏ متطوعين * ذكور ‎(M)‏ و © إناث ‎(F)‏ بالتتشر , مقابل ثلاثة مقاومات مختلفة وتم التنبيه عليهم بالاستتشاق بأقصى طاقة ثم بمعدل مريح؛ والنتائج موضحة في الأشكال من 6 إلى 9. وشكلاً + و أ" عبارة عن معدلات تدفق عند أقصى معدل استنشاق وعند معدل استتشاق عادل للذكور والإناث. ويوضح شكلا ‎A‏ و 9 أحجام ‎aerosol‏ الذي تم استنشاقه عند أقصى معدل وعند وضع الراحة وعند المقاومات السابق ذكرها.

تبلغ المقاومة في الوضع المستريح والتي تؤدى إلى معدل تدفق يبلغ ‎٠١‏ لتر كل دقيقة ‎١‏ حوالى ‎١.7‏ (سم ماء) ‎[Ve‏ لتر قياسى في الدقيقة). وعلاوة على ذلك؛ فإن حجم الأيرسول الواصل عند مقاومة أكبر للتدفق سوف ينخفض نظرا لأن التنفس سوف يصبح أكثر صعوبة عند زيادة المقاومة. وفي الحقيقة إذا قلت المقاومة بعد فترة التوصيل الابتدائية للا80هم18 ذات المقاومة المرتفعة؛ فإن الحجم المتنشق لن ينخفض بنسبة ملحوظة عن الحجم الذي تم

توصيله عند معدل التوصيل ذى المقاومة الثابتة عند التدفق المنخفض.

مثال ؟ المواد والطرق المواد تم الحصول على ‎insulin‏ الزنك البشرى ‎YAY Sad‏ وحدة /_ مجم وذلك من ‎Eli Lilly and Company Indianapolis IN °‏ وقد كانت درجة نقائه أكثر من 799 طبقا للقياس ب ‎HPLC‏ ذى الطور المعكوس. وتم الحصول على مانيتول من ‎Roquette‏ ‎Corporation (Gumee IL)‏ بمواصفات دستور الأدوية الأمريكية ‎-(USP)‏ وتم شراء ‎glycine‏ ‏من (1/155011 ‎Sigma Chemical Company (st.

Lonis,‏ وتم الحصول على داى هيدرات سترات الصوديوم بمواصفات دستور الأدوية الأمريكى ‎(USP)‏ وذلك من ‎JT.

Baker‏ ‎.(phillipsburg, NJ) \‏ إنتاج المسحوق: تم عمل مسحوق ‎insulin‏ بإذابة ‎insulin‏ المتكتل المتبلر في محلول منظم من سترات الصوديوم المحتوى على ‎glycine s mannitol‏ للحصول على تركيز نهائى للمواد الصلبة يبلغ ‎V,0‏ مجم | مل ورقم هيدروجيني ‎pH‏ لا + 7 وتم تشغيل أداة التجفيف بالرش بحيث ‎Vo‏ تتراوح درجة الحرارة عند المدخل بين ‎١٠‏ 5 و ‎٠١‏ م ويكون معدل التغذية بالسائل ‎[Jee‏ دقيقة؛ مما ينتج عنه أن تتراوح درجة حرارة المخرج بين ‎٠‏ لام و ‎٠. a A ٠‏ وعتدئذ يتم ترشيح المحاليل خلال مرشح ‎٠ YY‏ ميكرومتر وتجفيفه بالرش في أداة تجفيف بالرش ‎Buchi‏ ‏لتكوين مسحوق أبيض ناعم غير متبلر. وتم تخزين المساحيق الناتجة في أوعية محكمة الإغلاق وفي وسط ‎JH) Gla‏ من ‎7٠١‏ رطوبة نسبية). حا

‎ya -‏ - تحليز , المسحوق: تم قياس توزيع حجم الجسيمات في المسحوق بالترسيب بالطرد المركزي للسائل وذلك في أداة تحديد حجم الجسيمات ‎Horiba CAPA-700‏ بعد تشتيت المساحيق في أداة ‎Sedisperse‏ ‎A-11 (Micrometrics, Norcross GA)‏ وتم قياس محتوى الرطوبة في المساحيق بطريقة ° كارل فيشر باستخدام مقياس الرطوبة ‎Mitsubishi CA-06‏ وتم قياس توزيع حجم جسيمات ‎aerosol‏ باستخدام أداة صدم متدرج ‎٠ (Graseby Anderson, Smyrna GA)‏ وتم تقييم كفاءة الجرعة الواصلة ‎(DDE)‏ باستخدام أجهزة نظم الاستنشاق العلاجى لل ‎aerosol‏ والشبيهة بتلك المشروحة في براءة الاختراع الدولية رقم ‎A0‏ 47/080( وتعرف ‎DDE‏ بأنها النسبة المثوية للجرعة المحددة والموجودة في عبوه والتي خرجت من فوهة خروج ‎aerosol‏ والتي ‎١‏ تم الإمساك بها في مرشح ليفي زجاجى قطر 7١؛مم ‎Cua (Gelman)‏ تم إحداث تفريغ بداخله لمدة 7,5 ثانية (سحب بمعدل ‎Ve‏ لتر / دقيقة) بعد تشغيل الأداة . وتم حساب ‎DDE‏ بقسمه كتلة المسحوق الموجود في المرشح على كتلة المسحوق في العبوة. أما تماسك ‎insulin‏ قبل وبعد معالجة المسحوق فقد تم قياسه مقابل مرجع قياسى من ‎insulin‏ ‏البشرى بإعادة تذويب جرعات مقاسة من المسحوق في ماء مقطر ومقارنة المحلول المعاد ‎vo‏ تذويبه بالمحلول الأصلى الموضوع في أداة التجفيف بالرش. وتم استخدام وقت الاحتجاز وأقصى مساحة من ‎HPLC‏ لتحديد ما إذا كان جزيئ ‎insulin‏ قد تم تعديله أو تحليله كيميائيا في العملية. وتم استخدام امتصاص الأشعة فوق البنفسجيّة لتحديد تركيز ‎insulin‏ (عند 778 نانومتر) وتحديد وجود أو غياب تجمعات ‎insulin‏ (عند ‎50٠‏ نانومتر). وبالإضافة إلى ذلك تم قياس الرقم الهيدروجيني ]آم للمحاليل البادئة والمعاد تكوينها. وتم تأكيد الطبيعة غير ‎١‏ البلوريَّة لمسحوق ‎insulin‏ بالمجهر الضوئي المستقطب.

‎XY. -‏ - الاختبار ات داخل الجسم الحى: حتى يمكن اختبار تأثير التغيرات في معدل التنفس على الإتاحة البيولوجيَّة ‎insulind]‏ ‏المستتشق ثم إعطاء ؟ مجم من ‎insulin‏ ل ‎Y¢‏ فردا باستخدام النظام الموضح في شكل ‎.١‏ ‎OSES‏ كل دورة علاج_ من استنشاقيين كل ‎١ lage‏ مجم. وكانت البخاخات هي ‎Inhale Therapeutic Systems Inhalers (San Carlos, CA) °‏ 5 تم شرحها في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5.740.794 والتي تم استخدامها في هذه البراءة كمرجع. وكانت المعالجات هي: اسنتشاق ‎insulin‏ الذي حجم جسيماته 1 ميكرون ‎(MMAD)‏ (توزيع حجمى كبير للجسيمات) باستخدام أسلوب التنفس القياسي والبخاخة (بدون جزء منحدر). ‎٠‏ استنشاق ‎insulin‏ الذي حجم جسيماته 7,6 ميكرون ‎(MMAD)‏ (توزيع حجمى كبير للجسيمات)؛ مع معدل استنشاق محدد بحوالى ‎٠١‏ لتر /دقيقة بواسطة النظام الموضح في شكل ‎١‏ (مع وجود جزء منحدر). استنشاق ‎insulin‏ الذي حجم جسيماته 1 ميكرون ‎MMAD‏ (توزيع حجمى أقل للجسيمات) بمعدل استتشاق يقتصر على حوالى ‎٠١‏ لتر / دقيقة عن طريق النظام الموضح في شكل ‎١‏ ‎Vo‏ (مع وجود جزء منحدر). ولصيغ ‎insulin‏ الموجودة على هيئة مسحوق جاف تقل قيمة الأقطار المتوسطة للجسيمات عن © ميكرون. وتقوم البخابخة بتشتيت المساحيق وإنتاج سحابات من الإبروسول (بخات) من الدواء بحجم ‎YE‏ مل تقريبا ¢ بحيث تكون محصورة داخل غرفة احتجاز . ويمثل حجم غرفة الاحتجاز نسبة صغيرة من حجم الجهاز التنفسي العميق (أكبر من ‎(SY‏ ويتم 67ح

- ١ ‏وبذلك يتم دفع‎ lel) ‏تصميم الغرفة بحيث أنه أثناء الاستنشاق يتم سحب الهواء المحيط‎ ‏خارج الغرفة وإلى الرئتين.‎ aerosol

وتم تجميع الدم الكافي لتوفير ‎da)‏ من البلازما من ‎YE‏ خاضع للعلاج في أنابيب تحتوي على الهيبارين (محتوية على الهيبارين) عند ‎١0‏ و ‎Yo‏ دقيقة قبل إعطاء جرعة ‎insulin‏ ‏َ وكذلك عند صفر (أى قبل إعطاء ‎a dla insulin‏ و*©و١٠و١7و١7و5؛و.14و.؟‏ و١7١٠ ‎Yéug VAs‏ و70 ‎Te,‏ دقيقة بعد بداية الاستتشاق. وتم توضيح الإتاحة البيولوجيّة ‎insulindd‏ للعينات المأخوذة عند ‎VT.‏ دقيقة وذلك في جدول ‎١‏ كوحدة دولية . دقيقة / مل (وحدات دقيقة من ‎insulin‏ في كل مل من بلازما الدم) وتوضح تلك الأشكال أن معدل تدفق ابتدائي منخفض يليه معدل تدفق أعلى يؤدى إلى إتاحة بيولوجيّة أعلى لل ‎insulin ٠١‏ بالمقارنة بالمعدل العالى الثابت (متوسط ‎71١‏ زيادة في الحالة ب بالمقارنة بالحالة أ). أما ربط معدل التدفق ‎STN‏ المنخفض بالجسم الصغير للجسيمات فيزيد أيضا من

الإتاحة البيولوجية (متوسط 7767 زيادة في الحالة ج بالمقارنة بالحالة ب).

ا جدول ‎Y=‏ ‎B A‏ 0 0 ‎oy B/A :‏ ‎١ HEE Daa‏ حجم كبير | حجم صغيد || ‎Al Ta‏ ّ للجزيئات بدون | للجزيئات في | للجزيئات في ٍ حجم انحدار وجود انحدار | وجود اتحدار ‎PET]‏ | الجزيئات ككينا ب ‎ov | ev |‏ محتويات كل من المنشورات والبراءات والمواصفات الواردة هنا قد تم إدراجها كمرجع بنفس المستوى الذي أشير به إلى أي من تلك المنشورات والبراءات والمواصفات بصفة فردية عند إدراجه بالمرجع.

Claims (1)

1. عناصر الحماية

   ‎-١ ١‏ أداة للتحكم في توصيل عامل فعال على هيئة ‎aerosol‏ إلى رئتى مريض من ‎al Y‏ حيث تشتمل الأداة المذكورة على وسيلة تعديل لمقاومة التدفق تقوم بتغيير 1 هذه المقاومة الأثناء التوصيل لفترة زمنية أولى على مقاومة تدفق ثائية تلي ¢ الفترة الزمنية الأولى؛ وحيث تقل مقاومة التدفق ‎All‏ عن مقاومة التدفق 2 الأولى.

   ‎٠,4 ‏طبقا لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث تتراوح مقاومة التدفق الأولى بين‎ sd -" ١ (4 ‏؟ (سم ماء) 72 / لتر قياسى في الدقيقة‎ و١"و‎

   ‎sd —v ١‏ طبقا لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تتراوح فيها المقاومة المنخفضة للتدفق ‎Y‏ بين صفر و * و(سم ماء) 72 / لتر قياسى في الدقيقة).

   ‎١‏ ؛- أداة طبقا لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تتطابق مقاومة التدفق الأولى مع معدل ‎Y‏ تدفق يقل عن ‎١١‏ لتر في الدقيقة.

   ‎-o ١‏ أداة طبقا لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تتطابق مقاومة التدفق الثانية مع معدل ‎Y‏ تدفق يقل عن ‎80-١١‏ لتر في الدقيقة.

   ‎-١ ١‏ أداة طبقا لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تتوافر مقاومة التدفق الأولى لفترة ل زمنية أولى تقل عن ‎٠١‏ ثوان.

   ‏ا

   ‎Y $ —_‏ — ‎—V ١‏ أداة طبقا لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تتوافر مقاومة التدفق الأولى لفترة ‎Y‏ زمنية أولى تقل عن ‎٠١‏ ثوان. ‎Y1¢Y‏