SA99200482B1 - استخدام مضادات nmda في علاج متلازمة المعدة التهيجية irritable bowel syndrome - Google Patents
استخدام مضادات nmda في علاج متلازمة المعدة التهيجية irritable bowel syndrome Download PDFInfo
- Publication number
- SA99200482B1 SA99200482B1 SA99200482A SA99200482A SA99200482B1 SA 99200482 B1 SA99200482 B1 SA 99200482B1 SA 99200482 A SA99200482 A SA 99200482A SA 99200482 A SA99200482 A SA 99200482A SA 99200482 B1 SA99200482 B1 SA 99200482B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- phenyl
- compound
- ethanamine
- nmda
- treatment
- Prior art date
Links
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 title claims 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 11
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 28
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- -1 phenyl 4-fluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 7
- RKHIAIGOXAPABS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyrazol-1-ylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)CN1C=CC=N1 RKHIAIGOXAPABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 4
- JINQHBRSXWQJAZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)(C)CC1=CC=CC=C1 JINQHBRSXWQJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QYWSALXVGYMOHW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1,2-diphenylethyl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 QYWSALXVGYMOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- FWUQWDCOOWEXRY-ZDUSSCGKSA-N lanicemine Chemical compound C([C@H](N)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 FWUQWDCOOWEXRY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WFAQXOGGRSONDK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyrazol-1-ylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CN1C=CC=N1 WFAQXOGGRSONDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 abstract description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 2
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 14
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 8
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 8
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 5
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 4
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 229960000967 memantine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 4
- YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(1,2-diphenylpropan-2-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 229940089973 Sodium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 3
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 3
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 3
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 2
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000659 remacemide Drugs 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010052813 Aerophagia Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- 208000014174 Oesophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 description 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010036772 Proctalgia Diseases 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- HGAZMNJKRQFZKS-UHFFFAOYSA-N chloroethene;ethenyl acetate Chemical compound ClC=C.CC(=O)OC=C HGAZMNJKRQFZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 201000000117 functional diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 239000008236 heating water Substances 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000002684 laminectomy Methods 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000003903 pelvic floor Anatomy 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مركبات صيدلانية pharmaceutical compounds لها نشاط مضاد تجاه NMDA antagonist وذلك لعلاج حالات محددة في القناة المعدية المعوية gastrointestinal tract مثلا: الاضطرابات الوظيفية المعدية المعوية gastrointestinal، وبصفة خاصة متلازمة المعدة التهيجية (IBS). ويتعلق الاختراع كذلك باستخدام تركيبات صيدلانية في علاج IBS، ويتعلق بمنتج يشتعل على تلك المركبات وحامل مقبول صيدلانيأ.pharmaceutical acceptable carrier،
Description
Y — — استخدام مضادات NMDA في علاج متلازمة المعدة التهيجية irritable bowel syndrome الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع Mall باستخدام مركبات صيدلانية لها نشاط مضاد تجاه NMDA وذلك لعلاج حالات محددة في القناة المعدية المعوية gastrointestinal tract مثلاً: الاضطرابات الوظيفية المعدية المعوية ¢gastrointestinal وبصفة خاصة متلازمة المعدة التهيجية (IBS) حيث تكون ٠ الحالة المعروفة بالحساسية hypersensitivity الشديدة للأحشاء عبارة عن عامل أساسي يسهم في sels أعراض الحالة. ويتعلق الاختراع كذلك بتركيبات صيدلانية تُستخدم في علاج IBS تعرف المركبات التي لها نشاط مضاد ل NMDA في الفن؛ أنظر على سبيل المثال : .Watkins et al Trends in Pharmaceutical Science, 11:25, 1990 وتوضح 279937 EP- A بصفة خاصة مركبات لها نشاط مضاد ل NMDA وتكون مفيدة في علاج اضطرابات CNS ٠ مثلاً: الصرع epilepsy ¢ وداء باركنسون disease 00110050058. ويُعرف المركب ريماسيميد 56د بصفة خاصة في EP-A279937 حيث يستخدم كمضاد ل (NMDA ولقد لوحظ أنه يعمل كمضاد لقناة الصوديوم Wamil et al., Epilepsy 23:1 ( sodium channel antagonist 6. ولقد وجد على نحو مدهش أن مضادات مستقبل NMDA لها تأثير مخفف على استجابة حركة الأحشاء الخاصة بانتفاخ القولون والمستقيم ١ في الجرذان وذلك عند إعطائه Jada الوريد ولا يكون كذلك عند إعطائه داخل الغمد. وتتقارن هذه الملحوظة مع ملحوظة أن المركبات أيضاً لها تأثير مخفف على نموذج نشاط العصب الحوضي الوارد ويعني ذلك أن تأثير مضادات NMDA يعتمد جزئيا على الأقل على مكون محيطي. ولكنه مع ذلك لا يتجاهل الحركة الإضافية عند المستوى الشوكي أو فوق الشوكي في تخفيف استجابة انتفاخ القولون والمستقيم. ونتيجة لذلك فإنه من المتوقع أن تكون المركبات التي © لها نشاط NMDA والذي يتقارن في بعض الحالات مع نشاط مضاد قناة الصوديوم مفيداً في qov
علاج حالات محددة في القنوات المعدية المعوية حيث توجد ظاهرة الحساسية الشديدة للأحشاء Jia اضطرابات المعدة التهيجية؛ وبصفة خاصة متلازمة المعدة التهيجية. وتشتمل مضادات NMDA المناسبة على تلك الموضحة في 9413295 WO مئلاً: أ) العوامل السادة للقناة على سبيل المثال المضادات التي تعمل بطريقة غير تنافسية ولا تنافسية لسد قناة ° مستقبل «(NMDA ب مضادات مستقبل تتنافس مع NMDA للعمل في الموقع الرابط ناي ج) العوامل التي تعمل سواء في ad gall جتيسين gtycine المضاد المشترك من بين العديد من مواقع التعديل مثلاً: موقع الزنك ezine site موقع الماغنسيوم magnesium site « وموقع الاختزال والأكسدة المعدّل redox modulatory site » أو موقع بولي أمين (d « polyamine site والعوامل التي تثبط التأثيرات البعدية لتحفيز مستقبل (NMDA والمضادات للأكسدة؛ والعناصمر ٠ التي تقلل من أيض فوسفاتيديلينوسيتول .phosphatidylinositol ويمكن أن تحدث الحالة شديدة الحساسية مثلاً: اضطرابات المعدة الوظيفية التي يعاني منها المرضى نتيجة للتنشيط الزائد للمستقبل. وبالتالي يمكن أن تنشط المضادات التي تعمل بطريقة غير تنافسية ولا تنافسية على نحو مفيد حيث يمكن أن تسد مستقبل فقط عندما يكون في حالته النشطة ولا يتم هذا عندما لا يكون نشطاً. وبالتالي سوف ينقص نشاط المستقبل. ve وتشتمل أمثلة المركبات المفضلة المفيدة في الاختراع على سبيل المثال وليس الحصر على ميمانتين «(Merz) memantine وريماسيميد remacemide ونواتج أيضهما. وتتمثل المركبات المناسبة بصفة خاصة في تلك الموضحة في 279937 EPA مثلاً: المركب الذي له الصيغة )0 : 0 Rr? N A NH, اوباج 4 3 Ye. حيث ب رع تكون بصورة alfa عبارة عن فيني ل «phenyl أو ¢— فلورو فيني J -4 fluorophenyl ¢ و83 تكون عبارة عن هيدروجين chydrogen و «Cp alkyl أو ميثوؤكسي كربونيل methoxycarbonyl ؛ ل
— $ _— RY نكون عبارة عن هيدروجين chydrogen أو ميثيل methyl ¢ ونواتج الأيض metabolites والأيزومرات 5 منها Cua تكون عبارة عن أملاح قاعدة حرة «free base وأملاح مقبولة وتشتمل المركبات المفضلة التي لها الصيغة (I) على 2-amino-N- (1, 2-diphenyl-1- methylethyl) acetamide (remacemide) ٠ أو ناتج أيض منه؛ مثلاً: المركب 7؛ gla =F فينيل - " بروبيل أمين «2,3-diphenyl-2-propylamine أو ملح مقبول صيدلانياً منه حيث يشتمل على التركيب التالي: وتشتمل المركبات المفضلة الأخرى على تلك الموضحة في 93/20052 WO/ وبصفة خاصة -١ ٠ فينيل- *- —Y) بيريديل) إيثان أمين phenyl-2- (2-pyridyl) ethanamine وكذلك المركبات المذكورة في القسم التجريبي هنا ٠ وتكون مركبات محددة مذكورة هنا قادرة على التواجد في أشكال متجاسمات stereoisomeric بما في ذلك المتشاكلات cenantiomers ويمتد الاختراع ليشمل كل من الأشكال المتجاسمة المنفردة؛ ويشمل كذلك الأخلاط بما في ذلك المركبات الراسيمية. ويمتد الاختراع الحالي كذلك ليشمل أية أشكال صنوية من المركبات المذكورة وكذلك vo خلائط منها. وتشتمل الأملاح المناسبة للمركبات المذكورة i على كل أنواع الأملاح المعروفة والمقبولة صيدلانياً مثلاً: أملاح الإضافة الحمضية ومن المفضل أن تشتمل على أملاح الهيدروكلوريد hydrochloride salts وتعد المركبات التي لها خواص مضادة للالتهاب مفيدة في منع فرط الألم الإكلينيكي»؛ وكذلك ٠ الأسباب المرضية الأخرى المرتبطة بألم مزمن مكلاً: الأمراض العصبية «neuropathies والتهاب المفاصل joint inflammation وتشتمل الاضطرابات الالتهابية التي يمكن علاجها على الحالات الروماتويدية ؛ والإكزيما ceczema والصدفية psoriasis ¢ والالتهاب الجلدي cdermatitis وغيرها من حالات التهابية مثل الحروق الناتجة عن أشعة الشمس؛ وتشتمل كذلك على الحالات الالتهابية للعين مكلاً: التهاب عنبة العين asuveitis والتهاب الملتحمة اه
— م — conjunctivitis ¢ واضطرابات الرئكة lung disorders التي يكون فيها عرض الالتهاب Se الربو casthma والتهاب الحويصلات الهوائية bronchitis ؛ وحالات قناة 61 La في ذلك قرح قلاعية aphthous ulcers » والتهاب الرئة gingivitis ¢ ومرض كرون Crohn's disease « والتهاب المعدة الضموري atrophic gastritis ¢ التهاب المعدة الشبية بالجدري gastritis varialoforme © ¢ والتهاب القولون التقرحي ulcerative colitis ¢ واعتلال الجوف coeliac disease ¢ والالتهاب اللفائفي المنطقي regionaliletis » وقرحة هضمية peptic ulceration « IBS وألم الحمى pyresis ؛ وتشتمل على الألم الناتج عن «le وغيرها من تلف آخر يمكن أن يحدث لقناة 01 مثلاً: التلف الناتج عن العدوى على سبيل المثال هيليكوباكتر بيرولي Helicobacter pylori » أو أعراض جانبية ناتجة عن العلاج بعقاقير مضادة للالتهاب وغير ٠ ستيرويدية non-steroidal وصف عام للاختراع لوحظ في نموذج مفضل أنه من المتوقع لمضادات NMDA معينة أن تكون مفيدة في علاج حالات محددة في قناة (GI وبصفة خاصة اضطرابات المعدة الوظيفية التهيجية. وفي جانب Al للاختراع يتوفر استخدام مضاد NMDA في علاج أو منع متلازمة المعدة ١٠ التهيجية (IBS) . وتشتمل مضادات NMDA مناسبة على تلك الموضحة فيما سبق. وفي Gala مفضل بصفة خاصة يتعلق الاختراع باستخدام مضادات NMDA لا تنافسية مثلاً: ميمانتين وذلك في علاج JIBS وتشتمل المركبات الأخرى المفضلة في علاج أو منع IBS على ريماسيميد؛ وكذلك المركبات التي لها الصيغة (1)؛ مثلاً: (S)-1-phenyl-2-(2-pyridyl) ethanamine, 2-aminN- (1, 2-diphenylethyl) acetamide hydrochloride Y. alpha-phenyl-1 H-pyrazole-1-ethanamine hydrochloride ,(+)-N-ethyl-1-phenyl-2- (3-pyrazine) ethanamine hydrochloride and amidino-6- (2- amino-2-phenyl)-ethylpyridine trihydrochloride ويوفر الاختراع في نتموذج مفضل استخد ام مركب له نشاط مضاد (NMDA أو ملح مقبول vo صيدلانياً منه وذلك لتحضير دواء يُستخدم في علاج IBS يوفر ١ لاختراع “ad ستخدام مركب له نشاط مضاد NMDA يُستخدم في تصنيع دواء لمنع أو لعلاج 58 وتركيبة صيدلانية تشتمل على ذلك المركب والحامل المقبول صيدلانياً. ov
0+ - وتشتمل الأمراض الأخرى التي يمكن علاجها بمركبات الاختراع على الاضطرابات المعدية المعوية الوظيفية المعرفة بمجموعة روما في : "The Functional Gastrointestinal Disorder”, D.
Drossman ed., Little Brown &Co., p.p. 0 .1994 © ويتمثل ذلك بصفة خاصة في علاج متلازمة المعدة التهيجية suc «irritable bowel syndrome الهضم الوظيفي functional dyspepsia (عسر الهضم غير التقرحي (non-ulcer dyspepsia ¢ ويشمل أيضاً ألم الصدر الوظيفي ذي الأصل المريئي oesophageal origin ؛ وحرقان القلب functionalheartburn ¢ وعسر البلع الوظيفي functional dysphagia « وألم الصدرغير القلبي non-cardiac chest pain ؛» ومرض معدي مرئي عرضي symptomatic gastro-oesophageal disease ٠ ¢ والتهاب المعدة gastritis ¢ وعسر التنفس aerophagia ؛ والإمساك الوظيفي functional constipation ؛ الإسهال الوظيفي functionaldiarrhea ؛ والأعراض ذات الأمسل المعوي؛ والألم البطني الوظيفي المزمن «chronic functional وألم الصفراء الوظيفي functionalbiliary pain » والسلس الوظيفي functional incontinence « والألم الوظيفي غير المستقيم functionalano-rectal pain » والحركة غير All لأسفل الحوض pelvic floor Vo ن 0788606:80 واضطراب وظيفي غير محدد وغير مستقيمي un-specified functional ano- :10 ل018. وتشتمل الحالات الإضافية على مغخص المرارة includecholecystalgia ¢ والالتهاب interstitial cystitis Al ¢ وعسر الطمث dysmenorrhea ¢ وعسر قذف المني dyspareunia ¢ والألم المرتبط بالسرطان cancer related pain ¢ والصداع النصفي migraine « والالتهاب العظمي المفصلي costeoarthritis والالتهاب الروماتويدي .theumatoid arthritis ٠ وتتراوح الجرعة اليومية المناسبة للمركب المشتمل على نشاط مضاد NMDA من حوالي ٠١ مجم/كجم إلى حوالي ٠٠١ مجم/كجم. ويمكن إعطاء وحدة الجرعات بطريقة تقليدية لمرة أو أكثر من مرة واحدة يومياً؛ فعلى سبيل المثال يمكن إعطاؤها لمرتين؛ أو ثلاث؛ أو أربع مرات؛ ومن المعتاد أن تعطى لمرة واحدة أو مرتين يومياً. وتوضح الأمثلة التالية الاختراع. qov
VY — _ المثال رقم :١ تأثيرات مضادات مستقبل جلوتامات NMDA غير متنافس على استجابة حركة الأحشاء (VMR) الناتجة عن انتفاخ القولون والمستقيم (CRD) الطرق: ٠ الحيوانات
استخدمت ذكور جرذان دوالي سبراج Sprague-Dawley (يتراوح وزنها من You You جرام؛ (Harlan, San Diego, CA في التجربة. تم وضع عدد يتراوح من © إلى 7 جرذان في كل قفص ‘ وذلك للسماح بالوصول الحر إلى الطعام والماء؛ وتم وضعهم في دورة ضوء -إظلام لمدة VY ساعة (وكانت الإضاءة بين الساعة + و الساعة (OA
٠ التحضير الجراحي تم تخدير الجرذان بشدة باستخدام صوديوم بنتوباربيتال pentobarbital sodium )£0 مجم/كجم؛ (Nembutal, Abbott Labs, North Chicago, IL وذلك داخل الغشاء البريتوني. وتم غرز القضبان Teflon) مغلف بسلك لا (Cooner Wire Sales, Chatworth, CA daar وذلك في الجهاز العضلي الخارجي المائل؛ ويكون ذلك على مستوى أعلى من الأربطة الأربية وذلك للقيام
vo بتسجيل الرسم العضلي الكهربي (EMG) وتم وضع وصلة القضبان تحت الجلد في منطقة أشبه بالنفق؛ وتم إخراجها عند ظهر الرقبة وذلك حتى توفر إمكانية الوصول في المستقبل. وتم في بعض الحيوانات غرس قسطرات وريدية في الشريان الفخذي وذلك للتمكن من إعطاء العقاقير عبر الوريد . ولإعطاء العقار داخل الغمد ثم وضع قسطرة داخله (قطرها «PE-10 وطولها (Me وذلك عبر الأم الجافية حيث تعلو الاتصال الفقهي القفوي؛ وتم تخيطها بحيث تكون عند مستوى
© تكبير الفقرات القطنية )1976 .(Yakash and Rudy, وتم Lal ya تثبيت القسطرة التي توضع داخل الغمد بالجهاز العضلي عند مؤخرة الرقبة؛ وتم إخراجها باستخدام وصلة قضيب. وأغلقت الجروح على هيئة طبقات باستخدام خيط emf وتم وضع الجرذان كل على حدة؛ وتركوا حتى يشفوا وذلك لمدة تتراوح على الأقل من ؟ إلى © أيام قبل إجراء الاختبار. إجراء اختبار على الأداء:
vo لقدتم سابقاً وصف المثير المستخدم في )1996 .(Gebhart and Sengupta, وبطريقة موجزة تم نفخ القولون النازل والمستقيم من خلال التضخيم بضغط الهواء المتحكم فيه باستخدام بالونة مرنة
qov
م - مصنوعة من عصارة النباتات اللبنية طولها 7 سم وتم ربطها حول أنبوب مرن (Tygon) وتم 3 34 البالونة «Surgilube, E.
Fougera) ولحلا (Co., Melville, ووضعها داخل الشرج؛ وتم تثبيتها من خلال ربط قسطرة البالونة بقاعدة الذيل . وتم الحصول على CRD لطور ضار A) مم زثبق؛ 7٠١ زثبق) باستخدام جهاز (تم تطويره في منشأه في andy (Astra Hassle الضغط ٠ داخل القولون بطريقة مستمرة. وكانت الاستجابة السلوكية التي تم تقديرها عبارة عن حركة الأحشاء؛ وانقباض البطن؛ والطرف الخلفي Ness) و1988 .(Gebhart وتم تقدير نشاط EMG في الجهاز العضلي الخارجي المائل من خلال حساب سعة المتوسط ( Dr.
Alfred Bayati Astra (Hassle واستمرت كل تجربة انتفاخ لمدة ٠١ ثائية؛ JB نشاط EMG قبل الانتفاخ ب ٠١ ثانية (خط القاعدة)؛ واثناء الانتفاخ» وبعد الانتفاخ ب ٠١ ثانية. وتم تسجيل الزيادة في سعة ٠ | ©2200 أثناء الانتفاخ على خط القاعدة Cus كان Jig الاستجابة. البروتوكول التجريبي Experimental protocol تم تخدير الحيوانات بجرعات خفيفة في يوم الاختبار وذلك باستخدام 1008 ووضعت البالونة وثبتت في المكان الموضح Lad سبق. وتُركت الجرذان لمدة من 7٠ إلى Er دقيقة حتى ١ تشفى؛ وبعد هذه المدة تم الحصول على تحكم في استجابتين ل Av) CRD مم )38( Al ٠١ ؛ دقائق فترة بينية بين المحفزات (interstimulus interval أعطيت العقاقير عبر الوريد في الشريان الفخذي باستخدام قسطرة مثبتة. أعطيت كل الجرعات بمقادير تصل إلى ما يزيد عن 77١0 ميكرو لتر وتلى ذلك الشطف بتدفق ٠٠١ ميكرو لتر من محلول ملحي خال من المادة الحافظة وهذا لمدة Te ثانية. وتم الحصول على منحنيات الاستجابة © - للجرعة باستخدام مخطط تجمع الجرعات. وتم أول حقن داخل الوريد بعد دقيقتين من التحكم في الاستجابة الثانية. وتم حقن الجرعات التالية بعد فاصل يصل إلى A دقائق بين كل جرعة «sal بالتالي تسمح بالحصول على انتفاخين بعد كل جرعة. cli البيانات على هيئة متوسط الاستجابة للانتفاخين. وفي مجموعة من الحيوانات أعطي ميمانتين للفقرة القطنية الكبيرة باستخدام قسطرة مثبتة وكان vo ذلك عبر الغمد بمساعدة أبرة حقن ١“ عيار وتم توصيلها بحقنة Yo Hamilton ميكرو لتر باستخدام طول من أنبوب مصنوع من بولي إيثيلين (01-10). وتم إعطاء كل الجرعات بمقادير تصل إلى 0 ميكرو لتر وتلى ذلك استخدام تدفق ٠١ ميكرو لتر من محلول ملحي خالي من ل
q —_ — المواد الحافظة في فترة لمدة دقيقة. وتم فحص التقدم في عملية الحقن باستمرار من خلال الحركة التالية لفقاعات الهواء في الأنبوب. وتم الحصول على sie الاستجابة للجرعة باستخدام مخطط جرعات متراكمة. وتم إجراء أول حقن عبر الغمد بعد دقيقتين من التحكم في الاستجابة الثانية. وتم حقن الجرعات التالية بفاصل A دقائق بين كل منهاء وبالتالي تم الحصول م على اتتفاخين بعد كل جرعة. وكانت البيانات عبارة عن متوسط الاستجابة للانتفاخين. العقاقير Drugs كانت الجرعات المستخدمة في الدراسة الحالية عبارة عن هيدروكلوريد ميمانتين «(Research Biochemicals International, Natick, MA) memantine hydrochloride 2-amino-N- (1, 2-diphenylethyl) acetamide. hydrochloride ٠١ ¢ alpha-phenyl-1H-pyrazole-1-ethanamine hydrochloride , (+)-N-ethyl-I-phenyl-2- (3- pyrazine) ethanamine hydrochloride , 2-amidino-6-(2-amino-2-phenyl)-ethylpyridine trihydrochloride , ٠ (Astra Arcus, Rochester, NY) وتم تحضير المحاليل الخام الجديدة من خلال إذابة العقاقير في ماء مقطرء ثم تم تخفيفها كلما كانت هناك حاجة إلى ذلك. النتائج ‘Results vo ولقد أدت كل العقاقير المعطاة عبر الوريد إلى تقليل الاعتماد على جرعة VMR بالنسبة CRD الضارة بحوالي ( ٠ مم )35( وذلك في الحيوانات البسيطة دون إنتاج أية تأثيرات حركة واضحة. وبالنسبة لأكثر الجرعات فعالية والتي تم اختبارها فلقد قلل ميمانتين memantine ٠١( مجم/كجم) من VMR إلى نسبة 9678 في المجموعة الضابطة؛ وقلل 7- أمينو N= (1؛ "- داي فينيل إيثيل) أسيتاميد هيدروكلوريد Te ) 2-arnino-N- (1, 2-diphenylethyl)(1, 2-diphenylethyl) acetamide hydrochloride Y. مجم/ كجم) إلى نسبة 9646 بالنسبة للمجموعة (dal all وقلل alpha-phenyl-IH-pyrazole-1- ٠٠١( ethanamine hydrochloride مجم/كجم) إلى نسبة 96٠0 بالنسبة للمجوعة الضابطة؛ وقلل اه
Va. = - Ta ) (+)-N-ethyl-I-phenyl-2- (3-pyrazine) ethanamine hydrochloride مجم/ كجم) إلى نسبة 58 بالنسبة للمجموعة الضابطة» 2-amidino-6- (2-amino-2-phenyl)-ethylpyridine trihydrochloride إلى نسبة 90617 بالنسبة للمجموعة الضابطة. وفي المقابل لم يؤد ميمانتين memantine الذي تم إعطاؤه عبر الغمد (من ١ إلى ٠٠١ نانو مول (nmol ٠ إلى تأثيرات تقليل VMR بالنسبة 080. ولقد كان ذلك مدعوماً بدراسات أخرى Cua لم يؤد إعطاء مضادات مستقبل NMDA عبر الغمد إلى تأثيرات على الانعكاسات الضارة الطبيعية للأحشاء؛ Lag عدا أنه أدت بعض الجرعات إلى قصور في الحركة ؛ (McMahon, 1994; Coutinho et al., 1996a; Ide et al., 1997 «Rice) وتوضح هذه البيانات أن ميمانتين memantine وكذلك غيرها من مواد تسد القنوات المفتوحة
٠ التي تم اختبارها يمكن of تتفاعل مع مستقبلات NMDA المحيطية. وبالتالي قد ظهر أن نشاط المستقبلات NMD المحيطية يلعب دوراً في توسط الاستجابات ل .CRD شرح مختصر_ للرسومات وتقدم الأشكال من ١ إلى ؛ تلك النتائج وتوضح هذه الأشكال ما يلي:
٠ يوضح الشكل رقم )١( تأثير إعطاء ميمانتين هيدروكلوريد memantine hydrochloride (عبر الوريد) وذلك على على استجابات حركة الأحشاء (VMR) بالنسبة إلى الانتفاخ الضار لمنطقة القولون والمستقيم في of Jil غير المخدرة. ولقد قللت جرعة ميمانتين memantine بطريقة يوضح الشكل رقم (Y) تأثير إعطاء ميمانتين هيدروكلوريد memantine hydrochloride (عبر
٠ الغمد) على استجابات حركة الأحشاء (VMR) بالنسبة إلى الانتفاخ الضار لمنطقة القولون والمستقيم في الفئران غير المخدرة. ولم يقلل ميمانتين (VMR) memantine عند إعطائه بجرعة تصل إلى Yoo نانو مول .nmol يوضح الشكل رقم () تأثير إعطاء ميمانتين memantine (عبر الوريد) بالنسبة لأربعة مركبات على استجابات حركة الأحشاء (VMR) بالنسبة إلى الانتفاخ الضار لمنطقة القولون والمستقيم في
ov
_ \ \ _ الفثران غير المخدرة. ولقد قللت كل جرعات المركبات الأربعة (من ١ إلى ٠١ مجم/كجم) بطريقة Alte من .VMR يتمثل المركب ١ في ٠ 2-amidino-6- (2-amino-2-phenyl)-ethylpyridine trihydrochloride © المركب ¥ عبارة عن 2-amino-N- (1, 2-diphenylethyl) acetamide hydrochloride . المركب ؟ عبارة عن (+)N-ethyl-1-phenyl-2-(3-pyrazine) ethanamine hydrochloride . المركب ؛ عبارة عن alpha-phenyl-1H-pyrazole-1-ethanamine hydrochloride . يوضح الشكل رقم (؛) تأثير إعطاء ثلاث مركبات عبر الغمد وذلك على استجابات حركة الأحشاء ل (VMR) بالنسبة إلى الانتفاخ الضار على منطقة القولون والمستقيم في الفثران غير ٠ المخدرة. ولم يقلل أي من المركبات الثلاثة VMR بالنسبة لجرعة تصل إلى 0860 نانو مول .nmol يتمثل المركب ١ في 2-amidino-6-(2-amino-2-phenyl)-ethylpyridine trihydrochloride المركب ؟ عبارة عن 2-amino-N- (1, 2-diphenylethyl) acetamide hydrochloride المركب ؛ lie 3 عن alpha-phenyl-1H-pyrazole-1-ethanamine hydrochloride Vo المثال رقم ) Y ( تأثيرات مضادات مستقبل NMDA جلوتامات غير متنافس على حركة العصب الحوضي الوارد الإجراء العام: تم بصورة مبدئية تخدير جرذان سبراج دوالي ذكور (يتراوح وزنها من 75؛ إلى £0 جرام) وذلك باستخدام صوديوم بنتو باربيثال sodium pentobarbital ( من 46 إلى to مجم/كجم عبر الغشاء البريتوني)؛ وتم الإبقاء عليه مع »- كلورالوز T+) chloralose مجم 'ساعة "( .وتم وضع قضيب في القصبة الهوائية للحصول على التهوية الميكانيكية من خلال الهواء الجوي. وتم وضع قضيب في الشريان السباتي الأيسر وذلك لتسجيل ضغط الدم. تم وضع قسطرة في ov
١١7 - - الشريان الفخذي وفي الوريد لحقن العقار والمخدر على التوالي. تم شل حركة الجرذان باستخدام بانكيرونيوم بروميد [ane +,¥) pancuronium bromide كجم في الوريد)؛ وتمت تهويتها باستخدام هواء الغرفة (تراوحت الضخات من 00 إلى Aide وحجم الضخة من ؟ إلى ؛ مل). وتم إعطاء Sle ja مكملة من بأنكيرونيوم بروميد pancuronium bromide (من ٠07 إلى ١,9 © مجم ' ساعة ') وذلك للحفاظ على Ja Alla أثناء التجربة. وتم فحص متوسط ضغط الدم في الشريان بصفة مستمرة وتم الحفاظ عليه بحيث يكون أكبر من Av مم زئبق مع الحقن المكمل Jala الوريد ب- 90658 من ديكستروز dextrose في محلول ملحي تم إعطاؤه على هيئة حبوب من ١ إلى 1,0 مل كلما كان ذلك مطلوباً. وتم الحفاظ على درجة حرارة الجسم الداخلية بحيث تكون 7 من خلال درجة حرارة تسخين ماء يتم تدويره لوسادة توضع تحت الجرذء ومصباح ٠ تغذية إرجاعية يتم التحكم في درجة حرارته (يتم وضع مسبار حراري في المريء من جهة الصدر). وفي نهاية التجربة تم قتل الجرذ باستخدام جرعة زائدة من بنتوباربيتال صوديوم pentobarbital sodium بالحقن داخل الوريد. الإجراء الجراحي: تم تعريض الجزء السفلي من البطن لشق جانبي من الجنب الأيسر طوله من © إلى ؛ سم. وتم ١ تفريغ مثانة البول» ووضعت قسطرة )100 (PE- عبر البطن. وتم ربط المجاري البولية بالقرب من مدخلها بالقضيب وتم تفريغ البول بصورة مستمرة عبر قسطرة البطن. وتم الوصول إلى العصب الحوضي بالقرب من العقدة العصبية الحوضية الكبيرة وتم فصلها. وتم لف سلكين من حديد لا يصداً مغلفين ب Teflon وتمت تعريتهما من الأطراف وذلك حول العصب الحوضي؛ وتم إغلاقهما بجل Wacker غير متفاعل. وتم فصل الأعصاب في منطقة © البطن الوسطىء ومنطقة أعضاء التناسل الخارجية؛ والأعصاب في الفخذ وتم كذلك عمل قطاعات عرضية منها. وتم الوصول إلى العصب الوركي عبر الحز الوركي وتم عمل قطاعات عرضية منها. وتم غلق البطن بخيط من حرير. وتم تعريض النخاع الشوكي القطني العجزي لقطع الصفائح (T13.S;) وتم Glad الجرذ من الفقرات الصدرية وباستخدام مشابك نخاع وركي. وتم عكس طبقة الجلد الظهرية من الناحية vo الجانبية؛ وتم ربطها لعمل تجمع من الزيت المعدني. وتم نزع الأم الجافية بحرص وتمت تغطية النخاع الشوكي بزيت معدني دافئ درجة حرارته (TV) وللحصول على انتفاخ في منطقة القولون والمستقيم (CRD) تم وضع بالون مرن مصنوع من عصارة النباتات اللبنية طوله من 6+ qov
- yy
إلى ١ سم؛ وقطر مرن من ؟ إلى ¥ سم وذلك في القولون النازل والمستقيم كما هو موضح فيما
تسجيلات إمكانيات حركة العصب الناقل:
تم تحديد الجذر الخارجي ,58 ولم يتم توسيطه بالنسبة لمدخل نخاعه الشوكي. وتم عمل
oo التسجيلات من نهاية القطع البعيد الخاص بالعمليات المركزية لألياف العصب الوارد الأولي.
وتمت تغطية طول من ليفة العصب بصفيحة قاعدة دقيقة لونها أسود وذلك في زيت معدني دافئ
درجة حرارته (7؟). وتم فصل الجذر الخارجي إلى مجموعات رفيعة؛ وتم فصل خيط رفيع من
المجموعة للحصول على وحدة واحدة. وتم تسجيل النشاط الكهربي للوحدات المتفردة بطريقة
قطبية أحادية من خلال وضع ليفة ممزقة على ذراع قطب الفضة الأحادي- قضيب كلوريد ٠ فضة؛ وتم وضع خيط رفيع من النسيج الضام عبر القطب الآخر للقضيب. وتم تسجيل إمكانيات
الحركة بطريقة مستمرة من خلال تأخير النظيرء وتم عرضها على مجهر تخزين قياس الذبذبة
بعد التضخيم الأولي عبر المضخم التفاضلي لحساب تيار جرعة منخفضة. وتمت معالجة
إمكانيات الحركة عبر نافذة فصل؛ تم عد نبضات التردد (سعة الخانة) على الخط باستخدام
برنامج الحصول على البيانات 1401 01602/060. وتم على الخط مخططات متدرجة عرض vo أوقات محفزات Ad وضغوط انتفاخ مثانة البول أو القولون» تم عرض ضغوط الدم على
الخط.
البروتوكول التجريبي:
تم أولاً تحديد إدخال العصب الحوضي بالنسبة لجذر الخلية الظهرية من خلال التحفيز الكهربي
للعصب الحوضي )1,0 ملي ثانية لنبضة موجة مربعة منفردة عند © إلى A ملي أمبير). وتم vy. تحديد العضو الذي تم إمداده بالعصب من خلال الاستجابة ل CRD طوري Ar) مم زثبق؛ من
" إلى © ثائية). وإذا ما استجابت الليفة ل «CRD فإنه يتم تحديد وظيفة استجابة المثير للضغوط
الانتفاخ المرحلية ©؛ و١٠؛ و70 و0 و460؛ و10 60 و١١٠٠ مم زئبقء و١؟ ثانية عند كل
فترة بينية تصل على أربعة دقائق.
وتم اختبار تأثير مضاد (NMDA وميمانتين memantine على استجابات العصب الحوضي vo _الوارد الذي له حساسية تلقائية تصل إلى Av مم زئبق ل (CRD وتم إعطاء العقار داخل
الشريان على هيئة مخطط الجرعة الكلي. وتعطى كل جرعة قبل دقيقتين من CRD وتم
الحصول على علاقة استجابة جرعة كلية لميمانتين (memantine خلال إعطاء Vy) 15
و١٠ مجم/كجم.
ل
— ¢ \ — يوضح الشكل رقم )0( نتائج ميمانتين memantine « ويوضح الشكل رقم )1( النتائج المناظرة نتيجة استخدام -2-amidino-6- (2-amino-2-phenyl)-ethylpyridine النتائج والخلاصة: © قلل ميمانتين memantine تم إعطاؤه داخل الوريد -على هيئة جرعة غير مستقلة- نشاط العصب الحوضي الذي ثم تحفيزه من خلال انتفاخ القولون ) Aa مم زثبق)؛ وذلك كما يمكن ملاحظته في الشكل رقم )°(. وتعد الملاحظات الموضحة هنا ثابتة مع النموذج الذي يقلل فيه مضاد ميمانتين memantine NMDA غير تنافسي من نشاط العصب الحوضي المحفز من خلال انتفاخ منطقة القولون ٠ والمستقيم عن طريق آلية الحركة المحيطية. تم الحصول على البيانات في الجدول رقم )1( عندما تكررت التجربة باستخدام -amidino-6- 2 -(2-amino-2-phenyl)-ethylpyridine المراجع:
Coutinho S.V. . Meller 5.1. and Gebhart, G.F. (1996a) Intracolonic zymosan produces visceral hyperalgesia in the rat that is mediated by spinal NMDA and non- مد NMDA receptors. Brain Res. 736, 7-15.
Coutinho, S.V.. Urban, M.O. and Gebhart, © F.(1996b) NMDA and non-NMDA receptors in the RVM modulate responses to colorectal distension from the inflamed colon. In: Abst. 8" World Cong. on Pain, pg.251, IASP Press, Seattle, WA.
Gebhart, G.F. and Sengupta, JN. (1996) Evaluation of visceral pain. In ٠
Handbook of Methods in Gastrointestinal Pharmacology (ed. Gaginella, T.S.), pp. 359- 374, CRC Press, Boca Raton.
Ide, Y., Maehara, Y., Tsukahara, S., Kitahata, L.M. and Collins, J.G. (1997) The ov
— م \ — effects of an intrathecal NMDA receptor antagonist (AP5) on the behavioral changes induced by colorectal inflammation with turpentine in rats. Life S. 60, 1359-1363.
Ness T.J. and Gebhart, G.F. (1988) Colorectal distension as a noxious visceral stimulus: physiologic and pharmacologic characterization of pseudaffective reflexes in the rat. Brain Res. 450, 153-169. °
Rice, A.S.C. and McMahon, S.B. (1994) Pre-emptive intrathecal administration of an NMDA receptor antagonist (AP5) prevents hyper- reflexia in a model of persistent visceral pain. Pain, 57, 335-340.
Yaksh, T.L. and Rudy, T.A. (1976) Chronic catheterization of the spinal subarachnoid space. Physiol. Behav.17, 1031-1036. ٠١ اه 5
Claims (1)
- عناصر الحماية ١ ١ - استخدام مركب له نشاط مضاد مسقبل Cus NMDA يتم اختيار المركب من Y المجموعة المكونة للمركب الذي له الصيغة )0( : حيث ض 1 R? NH R'-CH2—|—N 2 r 4خ 3 RR 00 4 حيث (R! و02 تكون بصورة مستقلة عبارة عن فينيل 4-fluorophenyl sf «phenyl ؛ ¢ methoxycarbonyl of «Cy. alkyl رو <hydrogen عن 3 be و83 تكون © ٠ 87 نكون عبارة عن hydrogen أو methyl ؛ ونواتج الأيض metabolites والأيزومرات isomers VY منها حيث تكون عبارة عن أملاح قاعدة حرة free base ؛ وأملاح مقبولة A صيدلانياً منها . (+)-N-ethyl- » alpha-phenyl-IH-pyrazole-1-ethanamine hydrochloride » memantine 4 hydrochloride and 2-amidino -6- (2-amino- « 1-phenyl-2 - (3- pyrazine) ethanamine ٠ ¢ 2,3-diphenyl-2-propylamine « 2-phenyl)-ethylpyridine trihydrochloride أ i أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث يُستخدم ¢ (S)-1-phenyl-2-(2-pyridyl) ethanamine ٠ م في. (IBS) دواء لعلاج متلازمة المعدة التهيجية Aad yy =v \ الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية رقم ) ١ ل حيث يكون مركب الصيغة )0 عبارة عن "| ريماسيميد remacemide أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ١ ¥ - الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يكون المركب عبارة عن 2,3-diphenyl-2-propylamine Y » أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ١ ؟ - الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يكون المركب عبارة عن (S)-1 -phenyl-2-(2- pyridyl) ethanamine Y أو ملح مقبول صيدلانيا منه. y )0 - الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يكون المركب عبارة عن ميمانتين memantine 7 « أو ملح مقبول صيدلانيا منه. اه١ ١ - الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يكون المركب عبارة عن 2-amino-N- (1,2- diphenylethyl) acetamide,alpha-phenyl-1H-pyrazole-1-ethanamine Y (+)-N-ethyl-1-phenyl- 2- (3-pyrazine) ethanamine, or 2-amidino-6- (2-amino-2- v phenyl)-ethylpyridine ¢ | Ae Yaa Jpsia ple ff © ov
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9801494A SE9801494D0 (sv) | 1998-04-28 | 1998-04-28 | Novel use |
| SE9803954A SE9803954D0 (sv) | 1998-11-18 | 1998-11-18 | Novel use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA99200482B1 true SA99200482B1 (ar) | 2006-06-27 |
Family
ID=26663287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA99200482A SA99200482B1 (ar) | 1998-04-28 | 1999-08-17 | استخدام مضادات nmda في علاج متلازمة المعدة التهيجية irritable bowel syndrome |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1073431B1 (ar) |
| JP (1) | JP2002512956A (ar) |
| KR (1) | KR100569777B1 (ar) |
| CN (1) | CN1200702C (ar) |
| AR (1) | AR016212A1 (ar) |
| AT (1) | ATE270545T1 (ar) |
| AU (1) | AU760783B2 (ar) |
| BR (1) | BR9909971A (ar) |
| CA (1) | CA2329328A1 (ar) |
| DE (1) | DE69918541T2 (ar) |
| DK (1) | DK1073431T3 (ar) |
| ES (1) | ES2221753T3 (ar) |
| IL (1) | IL138919A0 (ar) |
| MY (1) | MY121063A (ar) |
| NO (1) | NO20005386L (ar) |
| NZ (1) | NZ507436A (ar) |
| PT (1) | PT1073431E (ar) |
| SA (1) | SA99200482B1 (ar) |
| TW (1) | TW570793B (ar) |
| WO (1) | WO1999055323A1 (ar) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001064202A2 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Euro-Celtique S.A. | Tramadol for the treatment of functional gastrointestinal disorders |
| TW593223B (en) * | 2000-06-20 | 2004-06-21 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists |
| JP2003081872A (ja) * | 2001-09-13 | 2003-03-19 | Nippon Oruganon Kk | 掻痒治療薬 |
| PL1603544T3 (pl) * | 2003-03-14 | 2008-03-31 | Agi Therapeutics Res Limited | Leczenie stanów żołądkowo-jelitowych za pomocą N-2,3,3-tertametylobicyklo2.2.1 heptano-2-aminy |
| WO2004084889A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pfizer Inc. | Use of protein kinase c inhibitor for suppressing sustained slow postsynaptic excitation (sspe) of enteric neurons |
| FR2865133B1 (fr) * | 2004-01-19 | 2008-01-18 | Rytek | Compositions pour le traitement de pathologies digestives |
| EP3817746A4 (en) * | 2018-07-06 | 2022-04-06 | Algernon Pharmaceuticals Inc. | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASES AND METHODS THEREOF |
| KR102211282B1 (ko) | 2019-11-20 | 2021-02-03 | (주)파이브텍 | 데이터 라우팅 방법 및 이를 지원하는 스위치 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL84305A (en) * | 1987-02-06 | 1992-01-15 | Fisons Corp | 2-aminoacetamide derivatives |
| GB9518027D0 (en) * | 1995-09-05 | 1995-11-08 | Wellcome Found | Pharmacologically active compound |
| AUPN605795A0 (en) * | 1995-10-19 | 1995-11-09 | F.H. Faulding & Co. Limited | Analgesic pharmaceutical composition |
-
1999
- 1999-04-20 AR ARP990101817A patent/AR016212A1/es unknown
- 1999-04-27 MY MYPI99001635A patent/MY121063A/en unknown
- 1999-04-28 DK DK99947024T patent/DK1073431T3/da active
- 1999-04-28 CA CA002329328A patent/CA2329328A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-28 AT AT99947024T patent/ATE270545T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 IL IL13891999A patent/IL138919A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 PT PT99947024T patent/PT1073431E/pt unknown
- 1999-04-28 DE DE69918541T patent/DE69918541T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-28 ES ES99947024T patent/ES2221753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 JP JP2000545522A patent/JP2002512956A/ja active Pending
- 1999-04-28 AU AU43024/99A patent/AU760783B2/en not_active Ceased
- 1999-04-28 EP EP99947024A patent/EP1073431B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 KR KR1020007011958A patent/KR100569777B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-28 CN CNB998078182A patent/CN1200702C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-28 WO PCT/SE1999/000702 patent/WO1999055323A1/en not_active Ceased
- 1999-04-28 BR BR9909971-3A patent/BR9909971A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-28 NZ NZ507436A patent/NZ507436A/en unknown
- 1999-08-13 TW TW088113888A patent/TW570793B/zh active
- 1999-08-17 SA SA99200482A patent/SA99200482B1/ar unknown
-
2000
- 2000-10-26 NO NO20005386A patent/NO20005386L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4302499A (en) | 1999-11-16 |
| WO1999055323A1 (en) | 1999-11-04 |
| CN1307471A (zh) | 2001-08-08 |
| BR9909971A (pt) | 2000-12-26 |
| NO20005386D0 (no) | 2000-10-26 |
| AR016212A1 (es) | 2001-06-20 |
| IL138919A0 (en) | 2001-11-25 |
| DE69918541D1 (de) | 2004-08-12 |
| CA2329328A1 (en) | 1999-11-04 |
| KR100569777B1 (ko) | 2006-04-11 |
| TW570793B (en) | 2004-01-11 |
| DK1073431T3 (da) | 2004-10-04 |
| EP1073431B1 (en) | 2004-07-07 |
| HK1033876A1 (en) | 2001-09-28 |
| NZ507436A (en) | 2003-09-26 |
| AU760783B2 (en) | 2003-05-22 |
| PT1073431E (pt) | 2004-10-29 |
| KR20010043077A (ko) | 2001-05-25 |
| JP2002512956A (ja) | 2002-05-08 |
| MY121063A (en) | 2005-12-30 |
| DE69918541T2 (de) | 2005-08-18 |
| ES2221753T3 (es) | 2005-01-01 |
| EP1073431A1 (en) | 2001-02-07 |
| CN1200702C (zh) | 2005-05-11 |
| NO20005386L (no) | 2000-10-26 |
| ATE270545T1 (de) | 2004-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101589026B (zh) | 治疗脑神经胶质瘤的方法 | |
| KR100298808B1 (ko) | 외상손상과관련된신경학적병변의치료를위한,릴루졸을포함하는제약학적조성물 | |
| JP2002524513A (ja) | 持続痛の治療 | |
| JP2008525504A (ja) | 関節痛を治療する薬剤を生成するためのレシニフェラトキシン（ｒｔｘ）の使用方法および前記薬剤を適用する方法 | |
| SA99200482B1 (ar) | استخدام مضادات nmda في علاج متلازمة المعدة التهيجية irritable bowel syndrome | |
| EP0102554A1 (en) | Compounds for dilating the smooth muscles of the upper urinary tract | |
| Roza et al. | Pressor responses to distension of the ureter in anaesthetised rats: characterisation of a model of acute visceral pain | |
| JP3895767B2 (ja) | β−受容体ブロッカーおよび局所麻酔剤の新規な組合せ | |
| Scislo et al. | Gender difference in cardiopulmonary reflex inhibition of sympathetic nerve activity | |
| EP1235565B1 (en) | Use of 5ht 3 agonists for relaxing the fundus | |
| JP2022502379A (ja) | 細胞外マトリクスの合成を促進するグルコサミンのアミノ酸誘導体、及びこれを含む医薬組成物 | |
| CN104922661B (zh) | 一种含有serelaxin的药物组合物及其制备方法 | |
| KR100573376B1 (ko) | 척추관 협착증 치료제 | |
| EP0066619A1 (en) | Method for providing long-lasting local anesthesia and compounds and compositions therefor | |
| HK1033876B (en) | Use of nmda antagonists for treatment of irritable bowel syndrome | |
| MXPA00010502A (en) | Use of nmda antagonists for treatment of irritable bowel syndrome | |
| Tanaka et al. | Effects of microinjection of kainic acid into the nucleus tractus solitarius on fluid and NaCl absorption across the jejunum | |
| Greenway et al. | Venoconstriction of hepatic capacitance vessels during hemorrhage in cats: afferent mechanisms | |
| Birkenbach et al. | Functional Connections between the Cerebellum and Gastrointestinal Tract | |
| EP4469048A1 (en) | Use of serotonin 5-ht1a receptor agonists to treat diseases associated with sudden unexpected death in epilepsy | |
| WO2023144166A1 (en) | Use of serotonin 5-ht1a receptor agonists to treat diseases associated with sudden unexpected death in epilepsy | |
| CA2186601C (en) | New combination of a .beta.-receptor blocker and a local anaesthetic | |
| Chandrashekhar | Comparative clinical study of 0.5% hyperbaric bupivacaine alone and 0.5% hyperbatic bupivacaine with midazolam intrathecally for lower limb orthopaedic surgeries | |
| Anurag Srivastava | Comparison Of Onset And Duration Of Blockade And Post Operative Analgesia Of Isobaric Ropivacaine 0.75% With Fentanyl And Isobaric Ropivacaine 0.5% With Fentanyl In Female Patients Undergoing Lower Abdominal Surgeries Under Epidural Anaesthesia-A One Year Hospital Based Randomised Controlled Trial | |
| Terranova et al. | Local anesthesia |