SA96160764B1 - عملية في اعداد أحادي هيدرات روبيفاكايين هيدروكلوريدropivacaine hydrochloride monohydrate - Google Patents
عملية في اعداد أحادي هيدرات روبيفاكايين هيدروكلوريدropivacaine hydrochloride monohydrate Download PDFInfo
- Publication number
- SA96160764B1 SA96160764B1 SA96160764A SA96160764A SA96160764B1 SA 96160764 B1 SA96160764 B1 SA 96160764B1 SA 96160764 A SA96160764 A SA 96160764A SA 96160764 A SA96160764 A SA 96160764A SA 96160764 B1 SA96160764 B1 SA 96160764B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- acetone
- base
- formula
- ketone
- pipecoloxylidide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 229960003691 ropivacaine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- NDNSIBYYUOEUSV-RSAXXLAASA-N (S)-ropivacaine hydrochloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NDNSIBYYUOEUSV-RSAXXLAASA-N 0.000 title claims abstract 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical group [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-pentanone Chemical compound CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229960001813 ropivacaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 acetone ketone Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950000188 halopropane Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- VSHFRHVKMYGBJL-CKUXDGONSA-N (S)-ropivacaine hydrochloride hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCC[NH+]1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VSHFRHVKMYGBJL-CKUXDGONSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- LMOIQGBITRHGQO-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr.CCCBr LMOIQGBITRHGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002567 Capsicum annuum Nutrition 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000860832 Yoda Species 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007743 anodising Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- YVWGMAFXEJHFRO-UHFFFAOYSA-N halopropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)CBr YVWGMAFXEJHFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بعملية جديدة في إعداد أحادي هيدرات روبيفاكايين هيدروكلوريدropivacaine hydrochloride monohydrateهيئ للانتاج في المصنع، تتضمن العملية ٣ خطوات.
Description
Y — _— عملية في إعداد أحادي هيدرات روبيفاكايين هيدروكلوريد ropivacaine hydrochloride monohydrate الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الراهن بعملية جديدة في إعداد أحادي هيدرات روبيفاكايين هيدروكلوريد
ropivacaine hydrochloride monohydrate . لقد كانت المشكلة الأساسية للاختراع الراهن توفير
عملية جديدة مناسبة لإنتاج محصول عال من متماكب صوري ونقاء ضوئي عال يمكن إنتاجه في ° مصنع .
يعد أحادي هيدرات روبيفاكايين هيدروكلوريد هو الاسم العام للمركب احادي هيدرات
meh SIG NY -< بروبي ل - ١ — (2) = )8(
S)-(-)-1-propyl-2,6'-pipecoloxylidide hydrochloride monohydrate ¢ وهذا المركب مخدر
موضعي مذكور في البراءة الأوروبية رقم ١71990٠١ . يعد ) (Le بإضافة ماء وأميتون acetone vy. ساخن إلى روبيفاكايين هيدروكلوريد ropivacaine hydrochloride بحيث يتبلر الناتج المنشود.
وتذكر العملية في إعداد المادة الأولية روبيفاكايين هيدروكلوريد في البراءة الأوروبية رقم
Yoda.
تبين البراءة البريطانية رقم ١ VAY VAY عملية في إعداد لفو - ١ - « - بيوتيل - 67 -
بيكولوكسيليديد ع16»0-1-0-50171-2',6-010©6010:1:0:0. تشتمل العملية المذكورة على خطوة أولى ١ لفصل CY - dl - ببكولوكسيليديد dI-2',6"-pipecoloxylidide ؛ بحيث يفاعل إل - 7 -
داس ببكولوكسيليديد dI-2',6'-pipecoloxylidide مع حمض 0,0-dibenzoyl-d-tartaric acid وبعد ذلك يفاعل المزيج الناتج من المتماكبين الصنويي diastereoisomeric الناتج من +« ٠ - ثنائي بنزويل - ل - طرطرات 0,0-dibenzoyl-d-tartrates مع أميتون يغلي. ملح ديكسترو 7 - ببكولوكسيليديد dextro-2',6'-pipecoloxylidide الذي لا يذوب في الأميتون 8081008 ويتم عزل م ملح ليفو - “MY ببكولوكسيليديد levo-2',6'-pipecoloxylidide من محلول الأسيتون. الإ أن العملية المذكورة معقدة وتتضمن عزل الناتج من الأميتون الحار ؛ أي هي طريقة سهلة للمختبرات ؛ لا يمكن أن تستخدم للإنتاج في المصنع. لقد نشرت فكرة استخدام طريقة فصل للحصول على المتماكبات الصورية المفردة ذات المفعول الأطول من المخدرات الموضعية ميبفاكايين وبوبيفاكايين في ,891-892 :14 J.
Med.
Chem. .0 1971. عومل مزيج من من NY - ببكولوكسيليديد 6'-pipecoloxylidide '2 بحمض ثنائي بنزويل - ,1 - الطرطر ( النبيذ ) أحادي الهيدرات بحيث أضيف لإيزوبروبانول isopropanol لفصل المتماكب الصوري الذي لا يذوب في إيزوبروبانول ؛ وبعد ذلك عزل المتماكب الصوري المتشود. لا يعطي استخدام الإيزوبروبانول جملة بلورة بحيث تكون ثابتة أثناء الزمن اللازم للإنتاج في المصنع. وذلك لأن المحلول شبع بالمتماكل الصوري غير المنشود أكثر من اللازم؛ ١ وهكذا يمكن أت fas بلورة الصورة غير المنشودة بسهولة وذلك باضطرابات قليلة مما يعني أن الإيزوبروبانول ليس مناسباً للاستخدام في الإنتاج على نطاق كبير. ail تم في1987 ,757-761 Acta Chem Scand B41: استخدام الإيزوبروبانول بالإشتراك مع محتويات - ماء مختلفة في خطوة الفصل. لقد أعطت هذه التوليفات وجودة مختلفة. وأعطت توليفة الإيزوبروبانول والماء أيضاً جملة بلورة ليست ثابتة إلى حد كاف للإنتاج في المصنع.
_— $ —_ وصف عام للاخترا 2 يرشد الاختراع الراهن إلى عملية مناسبة في إعداد أحادي هيدرات روبيفا كايين هيدروكلوريد على نطاق كبير؛ وهو مركب له الصيغة (I) 0 H NH N x HCl x HyO* 0 تتكون العملية الجديدة هذه من ثلاث خطوات؛ الخطوة الأولى منها خطوة فصل. ad) وجد أنه باستخدام عامل فصل يكوّن جملة بلورة ثابتة مع الماء؛ ويفضل توليفة من كِتون ketone وماء؛ ومن الممكن فصل (R) - ببكولوكسيليديد (R)-pipecoloxylidide غير المنشود وعزل - (S) ببكولوكسيليديد pipecoloxylidide - (9) في الخطوة الأولى هذه. وهكذا ينجز جملة بلورة ثابتة لفترة تصل إلى 8 eX dela Y فترة تعد كافية للإنتاج في المصنع. ٠ وإنه من غير الممكن زيادة المحصول المتماكب لصوري enantiomeric yield بأي من الخطوتين الآتيتين اللاحقتين؛ مما يعني أن الخطوة الأولى هذه ذات أهمية رئيسية. وهكذا فهناك ناحية أخرى من الاختراع الراهن وهي الحصول على محصول متماكب صوري Je وعلى نقاء ضوئي dle يمكن إنتاجه ثانية في الخطوة الأولى. وقد أنجز هذا باستخدام توليفة من كِتون وماء بحيث يشكل جملة بلورة ثابتة . ١ تتألف العملية الجديدة في إعداد المركب (I) وفقاً للاختراع الراهن من الخطوات الآتية :
So — _— خطوة رقم ) \ ( : 0 تحرر المادة الراسمية الأولية : ببكولوكسيليديد هيدر وكلوريد pipecoloxylidide hydrochloride ذات الصيغة :(II) 01 NH NH x HCl 0 8 من ملح Hcl بالاستخلاص بمذيب عضوي مع قاعدة مخففة؛ (i) يفصل الببكولوكسيليديد pipecoloxylidide ببلورته بعامل فصل يكوّن جملة بلورة ثابتة مع الماء؛ ويحرر الناتج المتبلور من ملحه بالاستخلاص في مذيب عضوي يذيب أقل كمية من الملء؛ حوالي #١ (وزن/ وزن)؛ مع قاعدة مخففة؛ ليعطي المركب - (5) ببكولوكسيليديد- (5) (sipipecoloxylidide الصيغة (II) 000 ١ H NH NH 0
خطوة رقم ():
() يؤلكل 5 - ببكولوكسيليديد pipecoloxylidide - 5 ذو الصيغة (111) ب ١ - هالو بروبان -1
halopropane ¢ ويفضل ١ - برومو بروبان 1-bromopropane أو ١ - يودوبروبان-1
jodopropane بوجود قاعدة واختياريا بوجود حفاز ؛ يكمل التفاعل بالتسخين؛ ويفضل عند درجة 0 حرارة تكثيف راد 4 أو اختياريا عند درجة حرارة أقل الا أن ذلك يعني أن التفاعل يكمل ببطء
أكثر ٠ وبعد ذلك تزال إزالة الأملاح غير العضوية بالاستخلاص بالماء؛ (i) يخفف المحلول
المنجز في خطوة (2)1 اختياريا ويرسب الناتج وهو روبيفاكايين هيدروكلوريد بالصيغة (IV)
wv) H NH N xHCl ! > ومن ثم يعزل ؛
:)١( خطوة رقم Ve
يذاب الناتج (IV) المنجز في خطوة )1( 2 في أستون مائي؛ ويفضل عند درجة حرارة تكثيف راد
¢ ويرسب الناتج (I) باضافة أستون 6 وأخيرا يعزل الناتج ويجفثف.
عوامل الفصل التي يمكن أن تستخدم في الخطوة )1(1 حمض النبيذ L - ) - ( - ثنائي بنزويل
طرطر L(-)-dibenzoyl tartaric acid أو حمض النبيذ آ - ( - ) - JE توليل طرط ر L-(- )-ditoluoyl tartaric acid ٠ ؛ ويعد حمض النبيذ L - )=( = ثنائي بنزويل طرطر L-(-)-
dibenzoyl tartaric acid هو عامل الفصل المفضل.
VA
يفضل اختيار القاعدة المخففة في الخطوة ( 1 ) 1 من هيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide ¢ أو هيدروكسيد البوتاسيوم potassium hydroxide « أو كربونات صوديوم sodium carbonate ¢ أو كربونات البوتاسيوم potassium carbonate . Jd se الفصل المفضلة للبلورة بالنسبة للبلورة في الخطوة (ن) 1 هي كتونات 8 تكون © جملة بلورة ثابتة مع الماء. والمذيبات المفضلة بالنسبة لهذه البلورة هي أستون أو إتيل متيل كتون ethyl methyl ketone ؛ وأفضل مذيب هو الأستون . يفضل أن يكون المحتوى المائي للمذيب العضوي المستخدم في خطوة البلورة (ز) -١١ (ral JY والأفضل 5 ويقتضي أن يذيب المذيب العضوي المستخدم في خطوة الاستخلاص (i) 1 أقل كمية من الماء؛ ٠ حوالي 7١ (وزن / وزن). وإلا ينجز التفاعل في Alea من طورين. علاوة على ذلك ينبغي ان يفضل وجود كمية إضافية من الماء نحو © 7 أثناء التفاعل. ويلزم أن يدرك الشخص الماهر اختيار المذيب العضوي المستخدم للاستخلاص من الخطوة 1 (ن. إلا أنه يفضل أن يختار المذيب العضوي من إيزوبوتيل ميثيل كتون isobutyl methylketone » أو أستونتريل acetonitrile ء أو إيثانول ethanol ¢ أو بوتانول butanol « أو ١٠ تولوين ctoluene ولكن يمكن أيضاً لأن تستخدم مذيبات أخرى. يفضل ؛ بشكل gala ¢ إيزوبوتيل ميثيل كتون . يتم إجراء تفاعل الألكلة من الخطوة )1( 2 فتجرى بوجود قاعدة ويفضل بوجود حفاز . فإذا استخدم ١ - يودو بروبان Jalal 1 - jodopropan ألكلة؛ فإن استخدام المحفز لا يعد ضرورياً لإجراء التفاعل. إلا أن زمن التفاعل قد يستغرق زمناً يكون طويلاً جداً إذا لم يستخدم حفاز.
والقواعد التي يمكن أن تستخدم في خطوة Jeli (1) 2 فستدرك من شخص ماهر في هذا المجال. إلا أنه تفضل الكربونات وبخاصة كربونات الالبوتاسيوم ؛ أو كربونات الصوديوم ؛ أو أمينات 5 وبخاصة ثلاثي إيتيل أمين triethylamene وأفضل الأفضل من اختيار القاعدة هي كربونات الالبوتاسيوم . © المحفز المستخدم في الخطوة (1) 2 هو حفاز يوديد catalyst 100106 ؛ ويفضل يوديد الصوديوم
. sodium iodide يفضل أن يخفف المحلول المنجز في خطوة )1( 2 الأستون في خطوة . 2 (ii)
: يوصف الاختراع الآن بتفصيل أكثر بالأمثلة الآتية ٠ :)١( مثال رقم خطوة رقم ) 10 التحليل. (فلار 5 pipecoloxylidide hydrochloride لقد لقم )+ ,1 كجم) ببكولوكسيليديد هيدروكلوريد فصل . (pH) > 11 حتى NaOH لتر) أستون ؛ و (85,؛ لتر) ماء. ثم أضيف محلول مائي
Ve الطوران المتكونان عن بعض ثم خفف الطور العضوي بالماء (4, لتر). أضيف (17,© كجم) حمض 17 - ( - ) - ثنائي بنزويل طرطر L-(-)-dibenzoyltartaric acid مذاباً في (AY,ve) أستون. وقد Ua المحلول. بردتنبيذ الرّدعة البلورية إلى oY جمعت البلورات بالانتياذ بالأستون ثم بإيزوبوتيل متيل كتون . لم يجفف الناتج. استخلص المتبلور الرطب ب (10, لقتر) إيزوبوتيل متيل كتون وخفف ب (7,0 لتر) NaOH عند .١١ > pH فصل الطوران عن
_ 5 م متيل كتون وخفف ب (7,60 لتر) NaOH عند .١١ > pH فصل الطوران عن بعضهما. تم غسل الطور العضوي ب ) ل (A ماء استعمل مباشرة في الخطوة التالية. المحصول (مقدرا على أساس جاف): ١,79 كجم من = (S) ببكولوكسيليديد (S) - pipecoloxylidide (نحو +74( مثال رقم "): ١ 0 خطوة رقم ) o(¥ | لألكلة وترسيب الملح مثال رقم ) "): لقد أضيف ¥Y) ,+ كجم) ,12:00 و (كمية حفزية) (Nal و YA) + كجم) ١ - برومو بروبان -1 bromopropane « وحوالي yo ماء إلى الطور العضوي من الخطوة السابقة. سخن المزيج عند درجة حرارة لتكثيف راد لاستكمال التفاعل. أزيل الفائض من برومو بروبان بالتقطير . ثم م استخلص مزيج التفاعل بواسطة (A \, v) ماء. ثم أضيف (A Y, v) أستون إلى الطور العضوي ومن ثم محلول مائي.1101 حتى أصبح pH حوالي ؟. وقد عسا المحلول. ثم بردت الردغة البلورية إلى 4”م. وجمعت البلورات بعملية الانتباذ ثم غسلت بالأستون. ومن ثم استخدم الناتج مباشرة في الخطوة التالية alg يجفف. المحصول ( المردود) (مقدرا على أساس جاف): ٠,67 كجم من روبيفاكايين هيدروكلوريد ropivacaine hydrochloride (حوالي +79( \o مثال رقم ) “"ب): لقد Cae الخطوة الأتية بديلا . أضيف ) 7 ٠ كجم) امكل و(كمية حفزية) «Nal و LY A) كجم) ١ - برومو بروبان 3 ) VY, Ye لتر ماء إلى الطور العضوي من الخطوة السابقة. سخن المزيج عند درجة حرارة لتكثيف راد لاستكمال التفاعل. أزيل الفائض من برومو بروبان بواسطة التقطير. ثم استخلص مزيج التفاعل ب ١7( لتر) ماء. ثك أضيف (AY) أستون إلى
Ve = - الطور العضوي ومن ثم محلول HCl le حتى أصبح pH حوالي ". فعسا المحلول Say الردغة البلورية إلى 4"م. تم وجمعت البلورات بعملية انتباذ ثم غسلت بالأستون. ومن ثم استخدم الناتج مباشرة في الخطوة التالية ولم يجفف. المردود (مقدرا على أساس جاف): EY كجم روبيفاكايين هيدروكلوريد (حوالي 2360). 0 مثال رقم (): خطوة رقم sale) ((Y) البلورة ارتدع من روبيفاكايين هيدروكلوريد ؛ الحاصل من الخطوة السابقة ؛ في ٠١( لتر) أستون عند درجة حرارة لتكثيف راد ٠. ثمث إضافة ) oN لتر ماء. رشح المزيج الناتج وأضيف .4 ) تلا (A أستون عند درجة حرارة < مج م . فعسا المحلول ٠ بردت ردغة البلورات إلى لم ؛ وجمعت ٠١ البلورات بعملية تنبيذ ثم غسلت بالأستون . جففت البلورات عند Ce 0-7 ٠ م في جهاز تفريغ )< Y كيلوباسكال). المردود: حوالي ١,47 كجم أحادي هيدرات روبيفاكايين هيدروكلوريد (حوالي (7A ٠ . أجرى التحليل الكيميائي للحاصل النهائي بالتحليل وفقا NMR كما بين بعد. لقد حصل على طيف NMR من محلول من YY مجم في ,+ مل أكسيد دويتريوم deuterium مد )139,40( عند .2°YY تم استخدام t - بوتانول butanol - 1 كمرجع داخلي (ir) الجهاز المستخدم هو 300 -Varian Gemini الأعداد في قائمة التقرير تشير إلى البنية؛ والتعداد كما ورد في أسفل وقد بينت النتائج بطيف بروتون (جدول ))١( وطيف CF (جدول ((Y)
8 0 H 11 12 لكل )ا vif] 13 1 9 10 4 8 N—, 16 5. 3 17 )( جدول , قم ppm جزء من المليون V, YY = .م5 MHz ميجاهرتز ٠0:١ طيف للبروتون عند الزواج ا, الزيجان تكامل تعدد تحديد (جزء من المليون) 1 1 a 2 1 2 2 1 3 2 1 6 ¥ ! ل ١ ! 1 1 i 1 1 ع8 Y ! ¢ °- Y ’ : ! 1 5 1 4 a v ! ١ 4 0 1 ١ 1 v ’ ا 1 0 ¢ ل ١
H,0,N-H 3d مفر 3H £,YA ° ‘ : ‘ v ا Y A 08 ١ A
١١ - - جدول رقم (Y) طيف 0 تشغيل عند 5,5 ميجاهرتز .م5 = ٠١5 جزء من المليون aw om
Claims (1)
- - ١١ - lal عناصر ropivacaine عملية لإعداد أحادي هيدرات روبيفاكايين هيدروكلوريد - ١ ١ :(I) له الصيغة hydrochloride monohydrate Y 0 H NH N” » HCl x ويا v 1 > ؛ تشتمل على خطوات التفاعل الآتية: :)١( خطوة رقم © pipecoloxylidide تحرر المادة الأولية الراسمية : ببكولوكسيليديد هيدروكلوريد ) 17 1 :)1( ذات الصيغة hydrochloride ل Iv) (ID) حم NH S To NH x HCl 04 .من ملح HCL بالاستخلاص بمذيب عضوي مع قاعدة مخففة؛ (ii) ٠ يحلل الببكولوكسيليديد pipecoloxylidide بالبلورة مع عامل Daal يكون جملة ١ بلورة ثابتة مع celal ويحرر الناتج البلوري من ملحه بالاستخلاص في مذيب VY عضوي يذيب أقل كمية من الماء؛ حوالي 7١ (وزن/ وزن)؛ مع قاعدة مخففة؛ لبعطي ١٠" المركب (S) — ببكولوكسيليديد pipecoloxylidide - (5) ذى الصيغة (III)- Yeo (IID) 0 H NH NH 0 - (Y) خطوة رقم ١م ب (I) ذى الصيغة S-pipecoloxylidide ببكولوكسيليديد - 8 alkylated يؤلكل (i) ىا ¢ catalyst lia ؛ بوجود قاعدة واختيارياً بوجود 1 -halopropane هالو بروبان - ١ 7 يستكمل التفاعل بالتسخين؛ ؛ وبعد ذلك تزال الأملاح غير العضوية بالاستخلاص ١م بالماء؛ gq يخفف المحلول المنجز في خطوة () اختيارياً ثم يرسب الناتج على أنه Gi) y, (Iv) له الصيغة ropivacaine hydrochloride روبيفاكايين هيدروكلوريد 7١ H NH YY N x HCI ثم يعزل بعد ذلك. YY : (9) الخطوة رقم A يتم ترسيب ¢ Sle acetone المنجز في الخطوة ؟( أذ ) في أستون (IV) يذاب الناتج vo وأخيراً يتم عزل المنتج وتجفيفه. ¢ acetone بإضافة أستون (I) المنتج ذى الصيغة YY- Yo. ؟ - عملية وفقاً لعنصر الحماية )1( بحيث يكون عامل الانحلال مكوناً من جملة ١ ketone وهو كتون )11(١ بلورة ثابتة جنباً إلى جنب في الخطوة XY من أستون ketone عملية وفقاً لعنصر الحماية (7) حيث يتم اختيار الكتون - © ١ ٠ ethyl methyl ketone) 5S و إتيل متيل acetone VY . acetone أستون ketone يكون الكتون Cua )( وفقاً لعنصر الحماية idee - 4 ١ حيث تكون كمية الماء بالنسبة للمذيب العضوي )١( عملية وفقاً لعنصر الحماية - ٠ ١ 75-1١6 (ii) ١ المستخدم في خطوة البلورة Y Ys عملية وفقاً لعنصر الحماية )0( بحيث تكون كمية الماء - ١ ١ ١ بحيث تختار القاعدة المخففة في الخطوة رقم )١( لعنصر الحماية lg عملية - 7 ١ ؛ أو هيدروكسيد البوتاسيوم sodium hydroxide من هيدروكسيد صوديوم (i) ؛ أو كربونات sodium carbonate أو كربونات صوديوم ¢« potassium hydroxide VY . potassium carbonate البوتاسيوم ¢ )( ١ عملية وفقاً لعنصر الحماية )1( حيث يكون عامل الانحلال في الخطوة - + ١ أو L-(-)-dibenzoyl tartaric acid بنزويل طرطر SE = ) - ( - 1 حمض النبيذ " .L-(-)-ditoluoy! tartaric acid توليل طرطر AW - (=) - L حمض النبيذ ¥- V1. بحيث يكون عامل الانحلال حمض oA) عملية وفقاً لعنصر الحماية - ١ ١ . L(-)-dibenzoyl tartaric acid ثائي بنزويل طرطر - )- ( - 1, 0" وفقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث يتم اختيار المذيب العضوي المستخدم Adee - ٠١ ١ isobutyl methylketone من إيزوبوتيل ميثيل كتون (i) ١ للاستخلاص في الخطوة Y أو ¢ butanol بوتانول of ¢ ethanol إيتائنول of ¢ acetonitrile أو أسيتونتريل ‘ Y toluene ؛ تولوين لعنصر الحماية (١٠)؛ حيث يكون المذيب العضوي المستخدم في lig عملية - ١١ ١ .isobutyl methylketone الاستخلاص هو إيزوبوتيل ميثيل كتون |" في )1( Y تجرى الألكلة من الخطوة Cun ؛)١( عملية وفقاً لعنصر الحماية - ١١ ١ . وجود حفاز وعند درجة حرارة مكثف راد Y MY ةوطخلا عملية وفقاً لعنصر الحماية )1( حيث يكون عامل الألكلة من - VF) .1-iodopropane يودوبروبان - ١ أو 1-bromopropane برومو بروبان - ١ هو Y حيث تكون القاعدة من الخطوة )١( عملية وفقاً لعنصر الحماية - ١4١ .amine أو أمين carbonate كربونات (i)Y |" (i) بحيث تختار القاعدة من الخطوة ؟ o£) لعنصر الحماية iy عملية - ١٠١ ١ sodium أو كربونات صوديوم ¢ potassium carbonate من كربونات البوتاسيوم Y . triethylamine ؛ أو ثلاثي إتيل أمين carbonate ¥١١ - - ١١ ١ - عملية وفقاً لعنصر الحماية )10( Cun تكون القاعدة في الخطوة ؟ (1) كربونات البوتاسيوم potassium carbonate . ١7 ١ - عملية وفقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث يكون الحفاز catalyst في الخطوة ؟ ()هو حفاز يوديد .iodide catalyst ١1١ ١ - عملية وفقاً لعنصر الحماية Cus (VY) يكون الحفاز catalyst يوديد صوديوم sodium 100106 . Li, i lee - \ q \ لعنصر الحماية ) \ ( ¢ حيث يجرى تفاعل الخطوة (i) y في نظام من طورين. ٠١ ١ - عملية وفقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث توجد كمية إضافية من الماء تقريباً ¥ (5/) أثناء تفاعل الخطوة (i) .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9501808A SE9501808D0 (sv) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | New process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA96160764B1 true SA96160764B1 (ar) | 2006-07-30 |
Family
ID=20398325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA96160764A SA96160764B1 (ar) | 1995-05-16 | 1996-05-05 | عملية في اعداد أحادي هيدرات روبيفاكايين هيدروكلوريدropivacaine hydrochloride monohydrate |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5959112A (ar) |
| EP (1) | EP0828711B1 (ar) |
| JP (1) | JP3079112B2 (ar) |
| KR (1) | KR100425232B1 (ar) |
| CN (1) | CN1121388C (ar) |
| AR (1) | AR002737A1 (ar) |
| AT (1) | ATE207900T1 (ar) |
| AU (1) | AU696875B2 (ar) |
| BR (1) | BR9608820A (ar) |
| CA (1) | CA2219308C (ar) |
| CZ (1) | CZ290576B6 (ar) |
| DE (1) | DE69616543T2 (ar) |
| DK (1) | DK0828711T3 (ar) |
| EE (1) | EE03394B1 (ar) |
| ES (1) | ES2166888T3 (ar) |
| HU (1) | HU221793B1 (ar) |
| IL (1) | IL118178A (ar) |
| IN (1) | IN185146B (ar) |
| IS (1) | IS1832B (ar) |
| MY (1) | MY115018A (ar) |
| NO (1) | NO309035B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ308249A (ar) |
| PL (1) | PL184767B1 (ar) |
| PT (1) | PT828711E (ar) |
| RU (1) | RU2167153C2 (ar) |
| SA (1) | SA96160764B1 (ar) |
| SE (1) | SE9501808D0 (ar) |
| SK (1) | SK281812B6 (ar) |
| TR (1) | TR199701362T1 (ar) |
| TW (1) | TW340841B (ar) |
| UA (1) | UA46770C2 (ar) |
| WO (1) | WO1996036606A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA963545B (ar) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2309350C (en) | 1997-11-12 | 2007-04-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Purine derivatives and medicaments comprising the same as active ingredient |
| KR100747106B1 (ko) | 1999-05-11 | 2007-08-08 | 미쯔비시 가가꾸 가부시끼가이샤 | 퓨린 유도체 이수화물, 이를 유효성분으로 함유하는 의약및 이의 제조 중간체 |
| AU1037701A (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-30 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of 4-(fluorophenyl)piperidine esters |
| BRPI0104491B8 (pt) * | 2001-10-10 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | n-(2,6-dimetilfenil)-1-propil-2-piperidinocarboxamida; processo de obtenção dos enantiômeros; mistura não racêmica dos anantiômeros e seu processo de obtenção e composição farmacêutica. |
| US20060270708A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Navinta Llc | Novel process for preparation of isotonic aqueous injection of ropivacaine |
| WO2009044404A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Ramniwas Goel | Process for the preparation of (s)-ropivacaine hydrochloride monohydrate |
| CN102093284B (zh) * | 2010-12-29 | 2013-05-08 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法 |
| WO2014009964A1 (en) * | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Neon Laboratories Limited | Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide |
| CN103086954A (zh) * | 2013-02-04 | 2013-05-08 | 山东省医药工业研究所 | 一种制备罗哌卡因的方法 |
| CN104003930B (zh) * | 2014-06-13 | 2016-06-08 | 山东金诃药物研究开发有限公司 | 一种盐酸罗哌卡因的制备方法 |
| CN113105386B (zh) * | 2021-04-10 | 2022-11-25 | 河北一品制药股份有限公司 | 一种盐酸罗哌卡因一水合物工业化的制备方法 |
| CN114524763A (zh) * | 2022-03-11 | 2022-05-24 | 山东科源制药股份有限公司 | 一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE341404B (ar) * | 1967-05-18 | 1971-12-27 | Sterling Drug Inc | |
| JPS60502054A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-11-28 | アストラ・レケメデル・アクチボラグ | Ｌ―Ｎ―ｎ―プロピルピペコリン酸―２，６―キシリダイドおよびその製造方法 |
| SE451840B (sv) * | 1986-01-03 | 1987-11-02 | Astra Laekemedel Ab | Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning |
| SU1579455A3 (ru) * | 1987-07-01 | 1990-07-15 | Астра Лекемедель Актиеболаг (Фирма) | Способ получени оптически чистого моногидрата S-(-)-1-пропил-2 @ ,6 @ -пипеколоксилидид гидрохлорида |
-
1995
- 1995-05-16 SE SE9501808A patent/SE9501808D0/xx unknown
-
1996
- 1996-04-19 IN IN837DE1996 patent/IN185146B/en unknown
- 1996-04-30 SK SK1512-97A patent/SK281812B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 AU AU57832/96A patent/AU696875B2/en not_active Expired
- 1996-04-30 RU RU97120751/04A patent/RU2167153C2/ru active
- 1996-04-30 UA UA97126021A patent/UA46770C2/uk unknown
- 1996-04-30 PL PL96323461A patent/PL184767B1/pl unknown
- 1996-04-30 DK DK96914488T patent/DK0828711T3/da active
- 1996-04-30 KR KR1019970708171A patent/KR100425232B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 AT AT96914488T patent/ATE207900T1/de active
- 1996-04-30 BR BR9608820A patent/BR9608820A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-30 HU HU9900327A patent/HU221793B1/hu active IP Right Grant
- 1996-04-30 DE DE69616543T patent/DE69616543T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 JP JP08534738A patent/JP3079112B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 PT PT96914488T patent/PT828711E/pt unknown
- 1996-04-30 TR TR97/01362T patent/TR199701362T1/xx unknown
- 1996-04-30 WO PCT/SE1996/000563 patent/WO1996036606A1/en not_active Ceased
- 1996-04-30 US US08/647,994 patent/US5959112A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 CN CN96195279A patent/CN1121388C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 NZ NZ308249A patent/NZ308249A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 CZ CZ19973452A patent/CZ290576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 ES ES96914488T patent/ES2166888T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 CA CA002219308A patent/CA2219308C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-30 EP EP96914488A patent/EP0828711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 EE EE9700301A patent/EE03394B1/xx unknown
- 1996-05-03 ZA ZA963545A patent/ZA963545B/xx unknown
- 1996-05-05 SA SA96160764A patent/SA96160764B1/ar unknown
- 1996-05-06 TW TW085105371A patent/TW340841B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-07 IL IL11817896A patent/IL118178A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-07 AR ARP960102486A patent/AR002737A1/es unknown
- 1996-05-16 MY MYPI96001857A patent/MY115018A/en unknown
-
1997
- 1997-11-04 IS IS4607A patent/IS1832B/is unknown
- 1997-11-13 NO NO975220A patent/NO309035B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2676177A (en) | Process for the preparation of optically active 3-methoxy-n-methyl morphinans and salts thereof | |
| RU2009128C1 (ru) | Гидрохлориды производных 1-бензил-4[(1-инданон)]-метилпиперидина | |
| SA96160764B1 (ar) | عملية في اعداد أحادي هيدرات روبيفاكايين هيدروكلوريدropivacaine hydrochloride monohydrate | |
| US3579587A (en) | Process for the preparation of the dextrorotatory 2,2' - (ethylene-di-imino)-di-1-butanol | |
| HU203326B (en) | Process for producing 1,2-bis(3,5-dioxo-piperazin-1-yl)-propane | |
| US3304309A (en) | 1-substituted-6-acetyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-beta-carbolines and process for their production | |
| EP0970050B2 (en) | Process for the preparation of 5,6-dihydro-11h-dibenzo a,d cyclohept-11-enes | |
| CN101037409B (zh) | 制备n-取代的2-氰基吡咯烷的方法 | |
| JPH0413666A (ja) | １―（アルコキシフェニル）―３―（４，５，６，７―テトラヒドロベンズイミダゾリル）ウレア | |
| JP2002539117A (ja) | １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造方法 | |
| WO2009080744A1 (en) | Crystalline form of azelastine | |
| MXPA97008494A (en) | New process for the preparation of clorhidratode ropivacain monohidrat | |
| HK1009805B (en) | New process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate | |
| US7045630B2 (en) | Method for preparing 4-amino-4-phenylpiperidines | |
| JP2641879B2 (ja) | 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法 | |
| JPH03223236A (ja) | 光学活性１，２―プロパンジアミンの製造法 | |
| CN101522621A (zh) | 拆分手性哌啶醇的方法和使用它合成吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物的方法 | |
| JPS58225090A (ja) | リフアマイシン誘導体の製造方法 | |
| JPH02290854A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| JPS6158478B2 (ar) | ||
| JPS5944349A (ja) | カルバミン酸クロライドの製造方法 | |
| SE174470C1 (ar) | ||
| HRP960445A2 (en) | New process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate | |
| NO135144B (ar) | ||
| SE193046C1 (ar) |