SA94140530B1 - عمليات لتصنيع فيناستيريد finasteride - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الإختراع بعملية لإنتاج فيناستيريد finasteride تتضمن تفاعل ملح magnesium halide من -17β -3-carboalkoxy-4-aza-5α-androst-l-en one مع t-butylamino magnesium halide ، موجود على الأقل في نسبة جزيئية جرامية ٢: ١ إلى ester، متكون من t-butylamine و aliphatic/aryl magnesium halide عند درجة الحرارة المحيطة في مذيب عضوي خامل تحت جو خامل ثم التفاعل وإسترجاع فيناستيريد finasteride الناتج. يتعلق الإختراع أيضا بالشكلين البلورين متعددي الأشكال polymorphic crystalline forms ١ و٢ هن فيناستيريد finasteride، وبطرق لإنتاجهما.

Description

Y

Finasteride ‏عمليات لتصنيع فيناستيريد‎

Jal ‏الوصف‎ ‏خلفية الإختراع‎ ‏بواسطة‎ (PROSCAR® ‏المسوق تحت المسمى التجاري‎ finasteride ‏فيناستيريد‎ ‎17B-(N-tert-butylcarbamoyl)-4-aza-50-androst-1-en-3-one ‏هو‎ Merck & Co., Inc. ‏كثرة الشعر عند‎ acne ‏للإستخدام في معالجة حب الشباب‎ So-reductase inhibitor adie ‏وهو‎ ‏في أنسجة الخلايا على نحو غير سوي)‎ JIS) ‏وخصوصا فرط تنسج‎ female hirsutism ‏م النساء‎ 77600971 ‏أنظر براءة الإختراع الأمريكية رقم‎ prostatic hyperplasia ‏بروستاتي حميد‎ ‏يندمج الكشف الكامل منها هنا كمرجع.‎ oY 9AA) ْ ‏في براءة الإختراع الأمريكية رقم‎ finasteride ‏يستتلزم تصنيع الفيناستيريد‎ 4-aza-5o-androst-1-en-3-one ‏من‎ 173-(2-pyridylthio) carboxylate ‏تفاعل‎ 49715001 ‏فسي:‎ finasteride yi lid) ‏يوصف تصسييع إضافي‎ t-butylamine ‏مع‎ ٠ ‏يندمج الكشف الكامل منهسا‎ (Synthetic Communications, 30(17), p. 2683-2690 (1990)) ‏مع‎ 4-aza-5Sa-androst-1-en-3-one ‏من‎ 17-acylimidazole ‏يتضمن تفاعل‎ aa aS ‏هنا‎ ‎.t-butylanine ‏مع ذلك؛ يتطلب كل من هذه التفاعلات إستخدام لمواد أمين أروماتي دائري مغاير‎ ‏والسمية.‎ al ‏غالية الثمن والتي تتعلق بإعتبارات الأمان‎ heterocyclic aromatic amines ‏مد‎ ‎| -17B-carboxylic acid ‏يحضر كل من هذه المركبات الوسيطة من حمض‎ ٍْ ‏في المراجع:‎ 7. Bodroux ‏الموصوف بواسطة‎ (Bodroux ‏إن تفاعل‎

Bull. Soc. Chim. France 33, 831 (1905); 35, 519 (1906); 1, 912 (1907); Compt.

Rend. 138, 1427 (1904); 140, 1108 (1905); 142, 401 (1906) ‏مع ذلك؛ ليس‎ esters ‏مع‎ amines ‏من‎ magnesium halide salts ‏أملاح‎ Jeli mv. ‏متلا‎ «sterically hindered amine ‏هناك وصف أو تعليم أنه يمكن تطبيق التفاعل على تفاعل‎ .١ ‏مثل‎ sterically hindered ester ‏مع‎ «t-butyl amine ‏الذي يكون آمن بيثيا‎ finasteride ‏إن المطلوب في هذا المجال هو طريقة لتصنيع فيناستيريد‎ ‏يفضل أن يكون المركب الباديء هو‎ .200316 heterocyclic amine ‏وغير سْمي؛ ولايستخدم‎

YALE

. ‎(V) ¢17-beta ester‏ الذي يستطبع أن يحذف خطوة 5 ‎Band‏ من عملية ‎process‏ إنتاج المركبات ‎heterocyclic intermeditaes‏ أعلاه. ٍ الوصف العام للإختراع تتوافر في هذا الإختراع؛ عملية لإنتاج فيناستيريد ‎:Y finasteride‏ ‎ici‏ من ‎ve P08‏ ‎GE AS‏ = = ‎١ Y‏ ‎N : 0 x >‏ 0 ‎H H °‏ حيث ‎R‏ هو الكيل دائري ‎sf‏ متفرع خطي ‎linear, branched or cyclic alkyl Ci-Cip‏ مدر غير مستبدل أو مستبدل مع ‎phenyl‏ واحد أو ‎JST‏ ¢ تشمل هذه العملية الخطوات: ‎)١(‏ إتصال ‎١ ester‏ مع ‎Cus ct-butylamino magnesium halide‏ النسبة الجزيئية الجرامية من ‎t-butylamino magnesium halide‏ إلى ‎ester‏ تكون على الأقل حوالي ‎٠:7‏ في مذيب عضوي خامل ‎inert organic solvent‏ تحت جو خامل؛ ‎(Y)‏ الحفاظ على خليط التفاعل عند درجة حرارة من على الأقل ١٠تم؛‏ .Y finasteride ‏إستعادة المنتج فيناستيريد‎ (Y) ‏طريقة‎ Lal ‏تتوفر‎ finasteride ‏تتوفر أيضا مركبات وسيطة مفيدة لتصنيع الفيناستيريد‎ ‏أشكال بلورية متعددة الأشكال‎ crystallization ‏وبلورة‎ separation ‏للتصنيع؛ تتضمن فصل‎ ‏بالإضافة إلى الأشكال‎ finasteride ‏معينة من فيناستيريد‎ polymorphic crystalline forms ٠ المتعددة الشكل ‎polymorphic‏ نفسها. إكتشفنا أن ‎17B-carboalkoxy ester‏ من ‎)١( 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one‏ يمكن أن يتفاعل مع ‎t-butyl amine‏ مع عامل كاشف ‎«aliphatic/aryl magnesium halide reagent‏ © | مثلا ‎Laie cethyl magnesium bromide‏ يتواجد عامل كاشف ‎magnesium halide reagent‏ ‎amine‏ زنط في على الأقل نسبة جزيئية جرامية ‎ester ٠:7‏ (١)؛‏ لينتج فيناستيريد ‎(Y) finasteride‏ في ناتج جيد. إن التفاعل بين ‎aliphatic/aryl magnesium halide‏ ‎t-butyl amine 5‏ ينتج ‎magnesium halide‏ مصنسدارانت-. يجوز أن يستعمل واحد جزئ جرامي من ‎t-butylamino magnesium halide‏ لإزالة بروتونية ‎deprotonation‏ إستر الحلقة-أ

YALE

£ لاكتام ‎ester A-ring lactame‏ وبذلك تجرى إذابة ‎steroid‏ ونحتاج إلى جزئ جرامي ثاني لأجل ‎Co‏ تفاعل الأميدية ‎camidation reaction‏ ويمكن أن يستخدم جزئ جرامي ثالث لأجل إزالة بروتونية الأميد ‎amide‏ المتشكل حديثا. بطريقة بديلة؛ يمكن أن تزال بروتونية ‎)١( ester‏ بواسطة عامل كاشف ‎Grignard‏ على إنفراد وبعدئشذ يتفاعل مع ‎Y‏ جزئ جرامي من ‎t-butylamino magnesium halide ٠‏ ليخضع إلى عملية الأميدية ‎.amidation process‏ في عملية بديلة أخرى؛ يمكن أن يتشكل أولا ‎t-butylamino magnesium halide‏ عند درجة الحر ارة المحيطة في نفس الوعاء أو في وعاء منفصل وبعدكذ يتصل مع ‎١ 4-aza-steroid ester‏ على الأقل في نسبة جزيئية جرامية ‎٠:7‏ من عامل ‎<halide 1688601:65:6: «a SIS‏ يفضل أن يتبع بالتسخين حتى ¢ ‎Nia‏ ‘ حوالي ‎١ va‏ م . كعملية ‎aly,‏ إضافية ¢ يمكن أن يتشكل ‎t-butyl magnesium halide ٠‏ في نفس الوعاء أو في وعاء منفصل في نسبة جزيئية جرامية ؟: إلى ‎oY ester‏ وبعدئذ يتصل مع ‎١ ester‏ الذي إتصل مسبقا مع نفس العامل الكاشف ‎Grignard‏ أو عامل كاشف ‎Grignard‏ مختلف في نسبة جزيئية جرامية ‎٠:١‏ لإزالة البروتونية وإذابة ال ‎ester‏ ‏في تجسيد مفضل لهذا الإختراع؛ تشتمل ‎ile‏ لإنتاج فيناستيريد ‎١ finasteride‏ على © الخطوات: م08 ‎Me‏ ‏هج ‎Me‏ ‏= ‎١‏ | 5 8 0 ‎H yo‏ ‎CONHt-Bu‏ ‎Me‏ ‎Me‏ ‏= ‎Y‏ 1 0 ‎H‏ ‎(V)‏ إتصال ‎١ 4-aza-steroid ester‏ مع ‎aliphatic/aryl magnesium halide t-butyl amine‏ في وعاء واحد في مذيب عضوي خامل تحت جو خامل عند درجة حر ارةٌ في حدود من ‎٠ م٠١ NY‏ تقليب خليط التفاعل لينتج ‎t-butyl magnesium halide‏ في مكان ّ| 876

العملية؛ في نسبة جزيئية جرامية ‎١:7‏ على الأقل مع ‎٠ ester‏ بدون تفاعل ‎ester‏ مع ٍ ‎aliphatic/aryl magnesium halide‏ لتشكيل منتجات ‎ketone 5 alcohol‏ مناظرة غير مرغوبة؛» © ‎(Y)‏ تسيغخين التفاعسل حتى ١٠١نم‏ إلى ١٠٠ثم‏ ليتقاعل :818 مع ‎«t-butylamino magnesium halide °‏ و : ‎(Y)‏ إستعادة منتج فيناستيريد ‎finasteride‏ ؟ المذكور ‎Lexie)‏ تشير ‎t-Bu‏ إلى ‎(tertiary butyl‏ إن ملح ‎magnesium haide salt‏ الوسيط من ‎١ 4-aza-steroid‏ له الصيغة التالية: ‎COR‏ ‎Me .‏ طقيم = ‎N 5‏ 0 ‎Mg-halide‏ ‏حيث ‎R‏ هو الكيل دائري ‎of‏ متفرع خطي ى©- :© ‎«C1-Cjo linear, branched or cyclic alkyl‏ ‎٠‏ غير مستبدل أو مستبدل مع ‎phenyl‏ واحد أو أكثر. يوصف ‎١ starting ester‏ وتصنيعه في براءة الإختراع الأمريكية رقم ‎EVI YY‏ إن المركب المستخدم لصنع ‎١‏ هو ‎steroid ester‏ المعروف الذي ‎aul)‏ عند الموضع ‎YO)‏ الذي تزال هدرجته ‎dehydrogenated‏ بواسطة عامل إزالة هدرجة ‎Ja dehydrogenating agent‏ ‎benzeneselenic anhydride‏ في ‎chlorobenzene‏ مسخن مع إعادة تكثيف البخار. ‎vo‏ يجوز أن يكون ‎starting ester‏ هو المركب الذي فيه ‎R‏ هو الكيل دائري أو متفرع؛ خطي ‎«C=C linear, branched or cyclic alkyl C;-Cio‏ حيث يجوز أن تستبدل إختياريا سلسلة ‎alkyl chain‏ مع ‎phenyl‏ واحد أو أكثر. يتضمن جزء ‎cester moiety‏ ماف ‎«(Me) methyl‏ ‎«octyl <heptyl <hexyl «pentyl «butyl «propyl (Et) ethyl‏ ادم ‎«decyl‏ ‎«isopentyl «(s-Bu) sec-butyl (t-Bu) tert-butyl «(i-Bu) iso-butyl «(i-Pr) iso-propyl‏ ‎«cyclohexyl — ¥.‏ إلغ؛ ‎«-CH,CH,CH,-phenyl «-CH,CHy-phenyl «benzyl s‏ & هو على وجه الخصوص ‎alkyl‏ سلسلة مستقيمة الذي يكون غير مستبدل أو مستيدل أحادياً مع ‎phenyl‏ ‏وعلى وجه الخصوص أكثر ‎methyl‏ يجوز إستخدام مجموعات ‎alkyl‏ سلسلة أطول أيضاء لكنها غير مطلوبة. ‎YAL‏

0 يستخدم كل من ‎t-butyl amine‏ وعلتلقط ‎aliphatic/aryl magnesium‏ في نسبة جزيئية جرامية ‎٠:7‏ على الأقل إلى ‎)١( ester‏ لتشكيل نسبة جزيئية جرامية ‎٠:‏ ويفضل نسبة جزيئية جرامية ‎V:Y,0‏ إلى ‎¢V:0,0‏ من ‎t-butylamino magnesium halide‏ إلى ‎ester‏ (١)؛‏ لضمان تحول ملائم وكامل من ‎)١(‏ إلى (7) ولتخفيض الشوائب. يمكن إجراء التفاعل ميكانيكيا عند تفاعل ‎٠‏ ؟ جزئ جرامي من ‎ct-butylamino magnesium halide‏ المشكل بواسطة التفاعل بين ‎t-butylamine y aliphatic/aryl magnesium halide‏ مع جزئ جرامي واحد من ‎.١ ester‏ بطريقة ‎dling‏ يمكن إجراء التفاعل مع تفاعل ¥ جزئ جرامي من ‎t-butyl magnesium halide‏ مع جزئ جرامي واحد من ملح ‎-ester (1) magnesium halide salt‏ يكون ‎LAS aliphatic/aryl magnesium halide‏ ويمكن أن يختار حيث أن: ‎(V) ٠‏ الجزء ‎aliphatic/aryl protion‏ هو 1وللة دائري أو متفرع خطي ىي0-ر0))ء مثا ‎«methyl‏ ‎«t-butyl «sec-butyl «n-butyl <iso-propyl «propyl «ethyl‏ اتضعط ‎«cyclohexyl‏ ‎«ethynyl «vinyl «allyl «benzyl octadecyl «tetradecyl «dodecyl «decyl octyl‏ إلخ؛ و )7( جزء ‎aryl protion‏ هو ‎«phenyl‏ أو ‎phenyl‏ مستبدل أحادياً؛ ‎LAE‏ أو ‎(UG‏ حيث يمكن أن ‎Yo‏ تتضمن البدائل ‎alkyl‏ يى-رن» ‎«fluoro «methoxy «methyl Mis «C;-C4 alkoxy‏ إلخ. يكون ‎fluoride «bromide «chloride s—a halide‏ أر ‎iodide‏ وخصوصا ‎bromide‏ ‏أو ‎chloride‏ وخصوصا أكثر ‎bromide‏ المفضل ‎ethyl magnesium bromide sa‏ ‎aliphatic magnesium halide “aliphatic/aryl magnesium halide" lla ad Jo‏ ‎.aryl magnesium halide‏ ‎Ye‏ إن المذيب الخامل المستخدم هو مذيب ‎Grignard‏ تقليدي ويمكن أن يكون ‎ether‏ دائري أو خطي ‎«C4-Cg‏ يتقحمن ‎«dimethoxyethane «di-n-butyl ether «diethyl-ether‏ ‎(dioxane «tetrahydrofuran‏ إلخ. يجب أن يكون المذيب جافا تحت شروط التفاعل.؛ الذي يجرى عادة تحت جو خامل؛ ‎cil nitrogen Mia‏ مع التقليب. يجرى التفاعل إبتدائيا عند درجة حرارة كافية لتكوين منتج؛ ويمكن أن يستمرء مثلا بين حوالي ‎OE Yo‏ إلى 080 وخصوصا أكثر عند درجة حرارة منخفضة؛ مثلا. من حوالي ‎٠-‏ ثم إلى ‎PAR‏ أثناء: ‎YAEL‏

)0( تقاعل ‎aliphatic/aryl magnesium halide 5 t-butylamine‏ لتشسكيل ‎«t-butylamino magnesium halide‏ و )7( التفاعل بين ‎t-butylamino magnesium halide 5 ١ ester‏ )4 عامل كاف ‎(Grignard‏ ‏لتشكيل ملح ‎magnesium halide salt‏ من ‎١ ester‏ ‎o‏ بعد ذلك؛ يقلب خليط التفاعل ويحافظ عليه عند درجة حرارة كافية للسماح بأن تجرى عملية الأميدية ‎.amidation process‏ يجوز أن يترك التفاعل عموما لكي ‎lay‏ حتى درجة حرارة ‎(Oma‏ ‏مثلاء حوالي ١٠م‏ أو حتى درجة حرارة الغرفة؛ ويجوز أن يسخن أيضا إلى حوالي ١٠٠تم»‏ أو حتى درجة غليان المذيب. يكون زمن التسخين عموما هو ساعتان إلى ‎١١‏ ساعة. بطريقة ‎aly‏ يجوز تشكيل ‎t-butylamino magnesium halide‏ مثلا عند درجة الحرارة ‎٠‏ المحيطة؛ وبعد ذلك يتفاعل في ‎)١( 4-aza-ester steroid‏ عند درجة الحرارة المحيطة. كان تطور تفاعل الفيناستيريد ‎finasteride‏ الخام تقليديا بالإضافة إلى الجهاز المستخدم لإجراء العملية. ‎(Lo gee‏ فإن الفصل الكروماتوجرافي على هلام السليكا و/أو البلورة من مذيب مناسب؛ ‎lia‏ يمكن إستخدام ‎ethyl acetate/methylene chloride‏ أو ‎[acetic acid‏ ماء لتتقية الفيناستيريد ‎finasteride‏ ّ ‎vo‏ يمكن أن يعدل ترتيب إضافة ‎aliphatic/aryl magnesium halide s t-butyl amine «ester‏ أو عكسه؛ عند الرغبة؛ مع الحصول على نتائج جيدة. على وجه الخصسوص؛ يجوز ّ| أن يتفاعل أولا ‎t-butyl amine‏ مع ‎aliphatic/aryl magnesium halide‏ لتشكيل ‎t-butylamino magnesium halide |‏ قبل الإتصال مع ‎١ ester‏ : إن الأمثلة التالية توضيحية للطريقة المحددة هنا ولا يجب أن تفسر على أنها تمثل تحديدا أو . © تقييدا لنطاق أو روح الإختراع كما هو مبين. ‎YALE‏

A

١ ‏مثال‎ ْ : COMe

Mec : t-BuNH; }

Me EtMgBr Y = ‏تكثيف البخار‎ sale} / THR ١ ‏ساعة‎ VY 0 : &

H

CONH:Bu

Me

Me = . 0 2

H

‏ومكثف لإعادة تكثيف البخار‎ nitrogen ‏في قارورة مجهزة مع قلاب علوي؛ مدخل ل‎ ‏يبرد الملاط الناتج‎ .)١( Al-methyl ester ‏جاف و١ جم من‎ THF ‏يوضع 840 ملليلتر‎ ‏يضاف محلول من‎ t-butyl amine ‏حتى -١٠م؛ ويضاف 77,6 ملليلقر من‎ om ‏إلى‎ ‏؟ جزيئي جرامي) مع الحفاظ على درجة‎ «ALI VYY) THF ‏في‎ ethylmagnesium bromide ‏ساعة ويضاف‎ VY ‏حرارة خليط التفاعل أقل من ١٠”م. يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ : Ye ‏في ماء. يدفا الخليط حتى‎ ZY ammonium chloride ‏إلى محلول )+ )2°( بارد من‎ atmospheric distillation ‏ويتركز بواسطة تقطير جوي‎ THF ‏ويترك حتى يستقر. يفصل محلول‎ ‏ملليلتر من 1101 مائي مخفف. تعزل‎ 60١0 ‏ملليلتر ويتبلور المنتج بإضافة حوالي‎ Yoo ‏إلى‎ ٠ ‏بالترشيح المادة الصلبة البيضاء اللون الناتجة وتجفف عند ١٠7*م بواسطة الشفط لتعطى 71,7 جم‎ ‏المنتج بواسطة‎ finasteride ‏يمكن أن ينقى فيناستيريد‎ finasteride ‏من فيناستيريد‎ (ay ‏(إنتاجية‎ ‎[acetic acid i ethyl acetate/methylene chloride ‏البلورة من‎ sale] ‏إجراءات تقليدية؛ مثلا؛‎

OY ‏ماء؛ نقطة الإنصهار‎

Y ‏مثال‎ Ve ‏لإعادة تكثيف‎ Sag «nitrogen ‏في قارورة مجهزة بقلاب علوي + مدخل لل‎ ‏يبرد المحلول إلى‎ t-butylamine ‏ملليلتر‎ YV,1 5 Gils THF ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏البخار يوضع‎

THF ‏في‎ ethylmagnesium bromide ‏جزيئي جرامي‎ ١ ‏ويضاف 44 ؟ ملليلتر من‎ م٠٠‎ ‏جم من‎ ٠١ ‏يضاف ملاط يحتوي على‎ LF ‏مع الحفاظ على درجة حرارة التفاعل أقل من‎

YALE q ‏جاف. يسخن التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ THF ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏في‎ ١ Almethyl ester la ‏في ماء.‎ 779 ammonium chloride ‏؛1-4 ساعات ويضاف إلى محلول (١٠*م) بارد من‎ 0" ٠٠١ ‏ويتركز بواسطة تقطير جوي إلى‎ THF ‏ويترك لكي يستقر. يفصل محلول‎ 9V0 ‏الخليط حتى‎ ‏ملليلتر ويتبلور المنتج بإضافة 700 ملليلتر 1101 مخفف. تعزل بالترشيح المادة الصلبة البيضاء‎ ‏من فيناستيريد‎ (ZY ‏بواسطة الشفط لتعطى 71,6 جم (إنتاجية‎ OV ‏اللون الناتجة وتجفف عند‎ ٠م‎ finasteride ‏يمكن تعريف تعدد أشكال البلورات للمركب بوصفه قدرة نفس المادة الكيمياوية على أن تتواجد‎ ‏في أبنية متبلورة مختلفة. يشار إلى الأبنية المختلفة بأنها أجسام بلورية متعددة الأشكال؛ أشكال أو‎ ‏يوجد في شكلين غير منحلين متعددي‎ finasteride ‏تعديلات متعددة الأشكال. وجد أن فيناستيريد‎ ‏كل منها يتشكل بواسطة التحكم بحرص في شروط البلورة.‎ OY ‏وشكل‎ ١ ‏شكل‎ J ‏الأشكال على‎ ٠

يمكن تحضير شكل ‎١‏ متعدد الأشكال بواسطة:

)0( البلورة من خليط فيناستيريد ‎finasteride‏ في ‎cade‏ عضوي ‎has‏ % أو أكثر من الوزن ‎cole‏ بحيث تكون كمية المذيب العضوي والماء في الخليط كافية لكي تسبب قابلية ذوبان للشكل غير المنحل من فيناستيريد ‎finasteride‏ شكل ‎١‏ المطلوب تجاوزه والشكل غير المنحل من

. ‏من أي شكل آخر من فيناستيريد‎ J ‏للذوبان بدرجة‎ SUB ‏الذي يكون‎ finasteride ‏_فيناستيريد‎ ٠ ‏الخليط؛‎ 3 finasteride

‎(Y)‏ إستعادة ‎Alls‏ المادة الصلبة الناتجة؛ و

‏| (©) إزالة المذيب منها. تتضمن المذيبات العضوية المفيدة في هذه العملية أي مذيبات من التي يمكن أن © يذوب فيها الفيناستيريد ‎finasteride‏ تتضمن بعض أمثلة من المذيبات العضوية؛ مثلا ‎ethyl acetate organic acids «(THF) tetrahydrofuran‏ (مط0اظط) ‎«toluene‏ ‎dso-propyl acetate‏ إلخ. علاوة على ذلك؛ يجوز أن يكون المذيب العضوي هو المذيب المعروف في الفن بأنه قابل للإمتزاج بالماء. تعني العبارة مذيبات ‎ALE‏ للإمتزاج بالماء 8ط0115--216:ه" كما هي مستخدمة ‎Led clin‏ تتضمن المذيبات التي لا تشكل نظاما من حالتين ».مع الماء تحت شروط كافية لكي تتبلور الأجسام البلورية متعددة الأشكال الحالية. مثلاء تتضمن المذيبات القابلة للإمتزاج بالماء لكن لا تقتصر على ‎THF‏ والأحماض العضوية ‎organic acids‏ ‎«propionic acid «acetic acid «formic acid Ji‏ إلخ. ‎cla‏ يجوز أن يكون المذيب العضوي

‎FAL

Ye ‏غير قابل للإمتزاج بالماء. تعني العبارة‎ aly ‏هو المذيب المعروف في الفن‎ organic solvent ‏للإمتزاج بالماء 21610101801016م"؛ كما تستخدم هناء أنها تتضمن المذيبات‎ ALE ‏مذيبات "غير‎ ‏تحت شروط كافية لكي تتبلور الأجسام البلورية متعددة‎ pl ‏التي تشكل نظاما من حالتين مع‎ doluene ‏تتضمن المذيبات غير القابلة للإمتزاج بالماء لكن لا تقتصر على‎ Oli ‏الأشكال الحالية.‎ ‏إلخ.‎ dso-propyl acetate «ethyl acetate ٠ ‏عندما تستخدم المذيبات القابلة للإمتزاج بالماء في العملية الموصوفة أعلاه» يمكن أن ينتج شكل‎ ‏عند إستخدام‎ Sa ‏بإستخدام خليط مذيب مبلل نسبياء‎ finasteride ‏متعدد الأشكال من فيناستيريد‎ ١ ‏أو أكثر من الوزن ماء يجوز أن يستخدم للحصول على شكل‎ BAY ‏حوالي‎ sada acetic acid . a’ Yo ‏عند درجة حرارة محيطة حوالي‎ ١ |ّ ‏التي تعتبر عموما غير قابلة للإمتزاج‎ organic solvents ‏عضوية‎ luda ‏عند إستخدام‎ ١

Agia gall ‏إلخ؛ تجرى العملية‎ cdso-propyl acetate «ethyl acetate «toluene ‏بالماء؛ مثلاء‎ ‏من‎ finasteride ‏من فيناستيريد‎ ١ ‏لإنتاج شكل‎ Ole ‏في مذيب جاف نسبيا.‎ ١ ‏أعلاه لصنع شكل‎ lle ‏فإن كمية الماء المستخدم تكون في الغالب حوالي 7,8 مجم/‎ cela fethyl acetate ‏خليط‎ ‏مجم/‎ ١,1 ‏ماء؛ تكون كمية الماء المستخدم في الغالب هي‎ [iso-propyl acetate ‏ومن خليط‎ . 2° Yo ‏ملليلتر. كلاهما عند درجة حرارة محيطة من حوالي‎ Yo ‏إن أمثلة التبلور المنكورة أعلاه هي لأجل إجراءات تجرى عند درجة حرارة الحرارة‎ ‏في‎ ١ ‏المحيطة. كما يمكن أن يدرك هؤلاء المهرة في الفنء أن كمية الماء المطلوبة لينتج الشكل‎ ‏أي خليط لمذيب عضوي معين تثغير مع درجة الحرارة؛ نظرا لأن التغيرات في درجة الحرارة‎ : ‏يجوز‎ ١٠ ‏لينتج الشكل‎ iso-propyl acetate ‏عند إستخدام‎ Ola ‏تغير قابلية الذوبان للمادة المذابة.‎ ‏أن تتواجد كميات الماء التالية عند درجات الحرارة المشار إليها:‎ ‏درجة الحرارة كمية الماء‎ ‏مجم/ مللياتر أو اقل‎ «A ‏راقم‎ ‏م 8+ مجم/ ملليلتر أو أقل‎ ‏مب مجم/ ملليلتر أو أقل‎ م١‎ ‏مجم/ ملليلتر أو أقل‎ VY ‏اقم‎ ‏متعدد الأشكال بتسخين شكل ؟ متعدد الأشكال من فيناستيريد‎ ١ ‏يمكن أن يحضر أيضا شكل‎ ‏على الأقل في ماء أو مذيب عضوي لمدة كافية ليتحول بالكامل‎ Yo ‏حتى حوالي‎ finasteride ‏شكل ؟ إلى شكل ١؛ وإستعادة الحالة الصلبة الناتجة؛ مثلا بالترشيح.‎ ‏يمكن تحضير شكل ؟ متعدد الأشكال بواسطة:‎

FAL

‎)١(‏ البلورة من خليط فيناستيريد ‎finasteride‏ في مذيب عضوي ‎organic solvent‏ وماء ‘ بحيث تكون كمية المذيب العضوي والماء في الخليط كافية لكي تسبب قابلية ذوبان الشكل المنحل من فيناستيريد ‎finasteride‏ المطلوب تجاوزه والشكل المنحل من فيناستيريد ‎finasteride‏ ليكون قابلا للذوبان بدرجة ‎JB‏ من أي شكل آخر من فيناستيريد ‎finasteride‏ في الخليط؛ 0 (7) إستعادة الحالة الصلبة الناتجة؛ و )1( إزالة المذيب منها. توصف أعلاه المذيبات العضوية المفيدة في هذه العملية؛ وتتضمن كذلك مذيبات قابلة للإمتزاج بالماء وغير قابلة للإمتزاج بالماء. مع ذلك؛ عند إنتاج شكل ؟ من مذيب قابل للإمتزاج بالماء؛ تكون نسبة وزن الماء المستخدم في خليط المذيب أقل من هذا المستخدم لينتج شكل ‎١‏ من نفس ‎٠‏ المذيب القابل للإمتزاج بالماء. ‎Sle‏ لينتج شكل 7 لفيناستيريد ‎finasteride‏ من خليط جليدي ‎[glacial acetic acid‏ ماء؛ تكون نسبة وزن الماء في خليط المذيب أقل من حوالي ‎JAY‏ عند درجة حرارة محيطة من #8 ؟ثم. علاوة على ذلك؛ عندما يستخدم مذيب غير قابل للإمتزاج بالمساء مقثل ‎ethyl acetate‏ أو ‎iso-propyl acetate‏ لبنتج شكل ‎oY‏ عندئذ تكون كمية الماء المستخدم في خليط المذيب أكثر من ‎e :‏ هذه المستخدمة لينتج شكل ‎١‏ من نفس المذيب العضوي. مثلا؛ لينتج شكل ؟ لفيناستيريد ‎Finasteride‏ من خليط ‎Jethyl acetate‏ ماء؛ تكون كمية الماء المستخدم أكبر من حوالي ‎Yio‏ ‏مجم/ ملليلتر» ومن خليط ‎fiso-propyl acetate‏ ماءء؛ تكون كمية الماء المستخدم أكبر من حوالي : 1 مجم/ ملليلتر؛ كلاهما عند درجة حرارة محيطة من #©7”م. كما هو موضح أعلاه؛ يدرك ٍ هؤلاء المهرة في الفن أن التغييرات في درجة الحرارة قد تؤثر في كمية الماء المطلوبة لينتج شكل ‎YO Ys‏ من أي خليط مذيب محدد. يمكن ‎Lad‏ تحضير شكل ¥ متعدد الأشكال بتسخين شكل ‎١‏ متعدد الأشكال لفيناستيريد ‎is finasteride‏ حوالي ‎Vo‏ على الأقل. لمدة كافية ليتحول. بالكامل شكل ‎١‏ إلى شكل ‎fF‏ 0 مثلا حوالي ساعة واحدة؛ وإستعادة الحالة الصلبة الناتجة. توضح الأمثلة التالية طرقا للحصول على الأشكال ‎١‏ و7 متعددة الأشسكال لفيناستيريد . ‎(Proscar®, MK 906) finasteride Yo‏ وبعض بيانات التمييز. تتوافر الأمثلة التالية لتوضعح أيضا تفاصيل لأجل تحضير مركبات الإختراع الحالي. لاتعتبر الأمثلة تقييدا لنطاق الإختراع الحالي بأي : حال من الأحوال؛ ولايجب أن تفسر هكذا. ‎YALE‏

VY

‏؟‎ Ji. ‏في‎ finasteride ‏بإذابة فيناستيريد‎ ١ ‏شكل‎ finasteride ‏يمكن تحضير فيناستيريد‎ ‏مجم/ ملليلتر) وإضافة ماء مع التقليب حتى تساوي النسبة‎ ٠٠١ ‏(حوالي‎ glacial acetic acid ‏المئثوية وزن الماء أو تزيد عن 9684. تجمع الحالة الصلبة الناتجة بالترشيح وتجفف بالشفط وعند‎ (DSC) ‏الناتج بواسطة منحني قياس سعر حراري بالمسح التفاضلي‎ ١ ‏م حوالي ٠٠ثم. يتميز_شكل‎ ‏عند معدل تسخين ١٠”م/ دقيقة وفي كأس مغلق؛ ليظهر طرد للحرارة ثانوي مع درجة حرارة‎ ١١ ‏مع حرارة مرافقة حوالي‎ PYYT ‏درجة حرارة إستهلال مستنتجة حوالي‎ (TFT ‏ذروة حوالي‎ ‏جول/ جم وبواسطة طرد حرارة إنصهار رئيسي مع درجة حرارة ذروة حوالي ١١77م ؛ درجة‎ ‏جول/ جم. يتميز نمط‎ [AY ‏حرارة إستهلال مستنتجة حوالي 28م مع حرارة مرافقة من حوالي‎ £,00 (EA ‏كترف تارف‎ (LEE ‏إنحراف مسحوق أشعة إكس بواسطة فواصل -ل من‎ ٠

FEV) ‏أطوال موجة (عند‎ (KBr ‏(في‎ FT-IR ‏و4 0,¥. يظهر الطيف‎ 2,25. (¥,A0 71١ cyclohexane 5 ‏سم '. تكون قابلية الذوبان في الماء‎ TAA ‏و‎ THY TTT TAY ‏7ل‎ ‏قر مجم/ جم على التوالي.‎ + YY ‏هي .+ تي‎ To ‏عند‎ ‏بواسطة إعادة البلورة من‎ finasteride ‏لفيناستيريد‎ ١ ‏يمكن تحضير شكل‎ ol ‏بالإضافة إلى‎ ‏عند درجة الحرارة‎ 500001 acetate y ‏مجم/ ملليلتر)‎ ١ > 11:0( ‏جاف‎ ethyl acetate vo 0 ‏"م وتتضمن نفس بيانات‎ ٠ ‏الصلبة المعزولة بالشفط عند‎ of gall ‏المحيطة (حوالي ©*”م). تجفف‎ ِ ‏التمييز الفيزيائية كالمحدده أعلاه.‎ ‏عند درجسة‎ Gils toluene ‏بتقليب شكل ؟ طوال الليل في‎ ١ ‏بالإضافة إلى ذلك؛ يحضر شكل‎ ‏بتقليب شكل ¥ طوال‎ ١ ‏الحرارة المحيطة وإستعاد الحالة الصلبة الناتجة. يحصل أيضا على شكل‎ ‏جاف عند درجة الحرارة المحيطة؛ وإستعادة الحالة الصلبة الناتجة.‎ acetonitrile ‏الليل في‎ © ‏في‎ finasteride ‏بإذابة فيناستيريد‎ finasteride ‏يمكن تحضير شكل ؟ لفيناستيريد‎ : ‏مجم/ ملليلتر) وإضافة ماء مع التقليب حتى تساوي النسبة‎ ٠٠١ ‏لدتعماع (حوالي‎ acetic acid ‏تجمع الحالة الصلبة الناتجة بالترشيح‎ JAY ‏لوزن الماء حوالي 7975 لكن لا تزيد عن‎ A gil ‏عند معدل‎ (DSC ‏وتجفف بالشفط وعند حوالي ١٠٠"م. يتميز شكل ؟ الناتج بواسطة منحنى‎ Yo ‏دقيقة وفي كأس مغلق؛ ليظهر طرد حرارة إنصهار مفردة مع درجة حرارة ذروة‎ [°F ‏تسخين‎ ‎835 ‏مع حرارة مرافقة حوالي‎ OY OA ‏درجة حرارة إستهلال مستنتجة حوالي‎ (OY) ‏حوالي‎ ‎YAS

VY

: OTT NE ‏من‎ deal 8 ‏جول/ جم. يتميز نمط إنحراف مسحوق أشعة إكس بواسطة‎

Chill ‏نكرت اكتف 0,17( رف مارك ترات دار و7#. يظهر‎ (VV A ‏“كا‎ ‎VOY ‏لاقمل 167/5 و‎ (1108 (VIVA ‏عند 441 ذا‎ dase ‏أطوال‎ (KBr ‏(في‎ FT-IR nO EY 5 ‏ير‎ TH NT ‏عند 5م هي‎ cyclohexane s ‏سم أ. تكون قابلية الذوبان في الماء‎ ‏ا‎ ‏بواسطة إعادة البلورة من‎ finasteride ‏بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تحضير شكل ¥ لفيناستيريد‎ isopropyl acetate ‏مجم/ ملليلتر ماء؛ أو من‎ Yo ‏إلى‎ Te ‏المحتوي على حوالي‎ ethyl acetate ‏عند درجة الحرارة المحيطة (حوالي #*ثم).‎ ele ‏مجم/ ملليلتر‎ ١5 ‏إلى‎ ١,6 ‏المحتوي على حوالي‎ ‏وتتضمن نفس بيانات التمييز الفيزيائية‎ OA ‏تجفف المواد الصلبة المعزولة بالشفط عند حوالي‎ ‏كالمحددة أعلاه.‎ ٠ ‏حتى حوالي ١٠٠2م؛ الحفاظ على درجة الحرارة‎ ١ ‏يمكن أيضا تحضير شكل ؟ بتسخين شكل‎ ‏لمدة ساعة واحدة ويعاد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. يحضر الشكل ؟ بهذا الأسلوب الذي له‎ ‏بيانات تمييز فيزيائية كالمحددة أعلاه.‎

TAS

Claims (1)

1. V¢ ‏عناصر_ الحماية‎ ‏للبناء‎ 17B-(N-tert-butylcarbamoyl)4-aza-5a-androst-1-en-3-one -١ CONH t-Bu Me FG z= 0 3 H Y ‏الذي يتواجد في شكل ؟ متعدد الأشكال؛ المحضر بواسطة:‎ 1 ely organic solvent ‏في مذيب عضوي‎ finasteride ‏البلورة من خليط فيناستيريد‎ )١( 3 ‏بحيث تكون كمية المذيب العضوي والماء في الخليط كافية لكي تسبب قابلية ذوبان الشكل المتحل‎ 0 ‏ليكون‎ finasteride ‏المطلوب تجاوزه والشكل المنحل من فيناستيريد‎ finasteride ‏.من فيناستيريد‎ 4 ‏في الخليط؛‎ finasteride ‏من فيناستيريد‎ AT ‏قابل للذوبان بدرجة أقل من أي شكل‎ ‏إستعادة الحالة الصلبة الناتجة؛ و‎ (Y) A ‏إزالة المذيب منها.‎ (Y) 1 ‏؟- المنتج بواسطة عملية عنصر الحماية ١؛ حيث يكون المذيب العضوي هو‎ ١ JAY ‏لوزن الماء في خليط المذيب أقل من حوالي‎ A sal) ‏والنسبة‎ cglacial acetic acid Y ethyl acetate ‏يكون المذيب العضوي هو‎ Cua) ‏؟- المنتج بواسطة عملية عنصر الحماية‎ ١ ‏وكمية الماء في خليط المذيب أكبر من حوالي 7,8 مجم/ ملليلتر.‎ ٠ Y : cisopropyl acetate ‏يكون المذيب العضوي هو‎ Cun) ‏المنتج بواسطة عملية عنصر الحماية‎ - ٠١ ‏مجم/ ملليلتر.‎ ٠,6 ‏وكمية الماء في خليط المذيب أكبر من حوالي‎ Y .17B-(N-tert-butylcarbamoyl)4-aza-Sa-androst-1-en-3-one ‏متعدد الأشكال‎ ¥ JS3—0 ١ ‏يتميز بواسطة أطوال موجة إمتصاص مميزة من فواصل-ل طيفية لإنحراف مسحوق أشضعة‎ Y ETA ‏كرف‎ (0,1 (0, AY ‏تابنك كتكرا غاراء نكرت‎ VE ed ‏من‎ X-ray ‏إكس‎ 1 differential scanning ‏منحنى قياسي لسعر حراري بالمسح التفاضتلي‎ ¢F,Yo 5 3,10 8 ¢ ‏دقيقة؛ الذي يظهر طرد حرارة إنصهار مفردة‎ [°F ‏بمعدل تسخين من‎ calorimetry curve ° ‏مع‎ VOM ‏مع درجة حرارة ذروة من حوالي )2° ودرجة حرارة إستهلال مستنتجة حوالي‎ 1 ‏أطوال موجة عند‎ (KBr ‏(في‎ FT-IR ‏يظهر الطيف‎ tan ‏جول/‎ AY ‏ل حرارة مرافقة حوالي‎

   Yo

   ‎(FEE) A‏ ذلك ‎(VIVA‏ لمكتل ‎YOY 5 VEYT 104Y‏ سم ¢ وقابلية ذوبان في الماء ‎cyclohexane 4‏ عند ٠7م‏ من ‎vr ot a EY 50a YH NT‏ مجم/ جم؛ على التوالي. ‎Ade = ١‏ لإنتاج شكل ¥ متعدد الأشكال من ‎17B-(N-tert-butylcarbamoyl)4-aza-5o-‏ ‎androst-1-en-3-one Y‏ » في شكل تقي جوهرياء تشمل خطوات: ‎)١(‏ البلورة من خليط فيناستيريد ‎finasteride‏ في مذيب عضوي وماء؛ بحيث تكون كمية م المذيب والماء في الخليط كافية لكي تسبب قابلية ذوبان الشكل المنحل من فيناستيريد 1 2806 المطلوب تجاوزه والشكل المنحل من فيناستيريد ‎finasteride‏ ليكون قابل للذوبان ل بدرجة أقل من أي شكل ‎HAT‏ لفيناستيريد ‎finasteride‏ في الخليط؛ : ‎(Y) A‏ إستعادة الحالة الصلبة الناتجة؛ و ‎(Y) 1‏ إزالة المذيب منها. ‎ddaali-Y ١‏ من عنصر الحماية 7 حيث يكون المذيب العضوي هو ‎glacial acetic acid‏ والنسبة ‎Ag sia‏ لوزن الماء في خليط المذيب أقل من حوالي ‎JAY‏ ‎١‏ + عملية لإنتاج شكل ¥ متعدد الأشكال من ‎17-(N-tert-butylcarbamoyl)4-aza-Soi-‏ ‎androst-1-en-3-one Y‏ في شكل نقي جوهرياء تشمل الخطوات: ‎)١( ¢‏ البلورة من خليط فيناستيريد ‎finasteride‏ في ‎ethyl acetate‏ وماء؛ بحيث تكون كمية الماء ه في خليط المذيب أكبر من حوالي 7,5 مجم/ ملليلتر؛ “ (7) إستعادة الحالة الصلبة الناتجة؛ و ‎v‏ (©) إزالة المذيب منها. ‎١‏ 4- العملية من عنصر الحماية “7 حيث يكون المذيب العضوي هو ‎«isopropyl acetate‏ وكمية ‎Y‏ الماء في خليط المذيب أكبر من حوالي ‎٠,6‏ مجم/ ملليلتر.

   ‎YAS