[go: up one dir, main page]

SA08290097B1 - مركبات بنزوفيوران وبنزوثيوفين جديدة بها استبدال بأريل غير متجانس بالموضع 2 (709) - Google Patents

مركبات بنزوفيوران وبنزوثيوفين جديدة بها استبدال بأريل غير متجانس بالموضع 2 (709) Download PDF

Info

Publication number
SA08290097B1
SA08290097B1 SA8290097A SA08290097A SA08290097B1 SA 08290097 B1 SA08290097 B1 SA 08290097B1 SA 8290097 A SA8290097 A SA 8290097A SA 08290097 A SA08290097 A SA 08290097A SA 08290097 B1 SA08290097 B1 SA 08290097B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
fluoroalkyl
fluoro
compound
compounds
Prior art date
Application number
SA8290097A
Other languages
English (en)
Inventor
بريت ـ ماري سواهن
ايروان آرزيل
ديفيد وينسبو
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA08290097B1 publication Critical patent/SA08290097B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

الملخص يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات benzofuran وbenzothiophene جديدة بها استبدال بأريل غير متجانس heteroaryl في الموضع 2 ، ومواد منتجة لها، واستخدامات تلك المركبات في العلاج، حيث يكون لها الصيغة البنائية (Ia) التالية:وأملاحها المقبولة صيدلانياً، وتركيبات وطرق الاستخدام. علاوة على ذلك، يتعلق الاختراع بمشتقات benzofuran وbenzothiophene جديدة بها استبدال بأريل غير متجانس heteroaryl في الموضع 2 والتي تكون مناسبة لتصوير رواسب نشوانية amyloid deposits في مرضى على قيد الحياة، وتركيبات منها وطرق استخدامها وعملية لتحضير تلك المركبات. وبشكل أكثر تحديداً يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لتصوير رواسب نشوانية amyloid deposits في المخ في الكائن الحي لإمكانية تشخيص مرض الزهايمر Alzheimer's disease قبل الموت إلى جانب قياس الكفاءة الإكلينيكية لعوامل علاجية لمرض الزهايمر.

Description

‎١ _‏ مركبات بنزوفيوران وبنزوثيوفين جديدة بها استبدال بأريل غير متجانس بالموضع ؟ ‎(V+)‏ ‎Novel 2-heteroaryl substituted benzothiophenes and benzofuranes 709‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎benzofuran benzothiophene‏ جديدة بها استبدال بأريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ في الموضع " والإستخدامات العلاجية لتلك المركبات. علاوة على ‎cell‏ يتعلق الاختراع بمشتقات ‎benzothiophene‏ و ‎benzofuran‏ جديدة بها استبدال بأريل © غير متجانس ‎heteroaryl‏ في الموضع 7 والتي تكون مناسبة لتصوير رواسب نظير النشا ‎amyloid deposits‏ في مرضى على قيد الحياة؛ وتركيبات من ذلك وطرق استخدام وعمليات تحضير تلك المركبات. وبشكل أكثر ‎dapat‏ يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لتصوير رواسب نظير النشا في المخ في الكائن الحي للسماح بتشخيص مرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ قبل الموت إلى جانب قياس الكفاءة الإكلينيكية للعوامل العلاجية من مرض الزهايمر .
‎٠‏ - الداء النشواني ‎Amyloidosis‏ هو مرض متقدم لا يبرأ غير معروف السبب يتميز برواسب غير طبيعية للبروتين ‎abnormal deposits‏ في عضو أو نظام بالجسم واحد أو أكثر . بروتينات تظير النشا ‎amyloid proteins‏ يتم تصنيعهاء على سبيل ‎(JU‏ بتعطيل وظيفة التخاع العظمي ‎malfunctioning bone marrow‏ . الداء النشواني ‎amyloidosis‏ الذي يحدث عندما تخل رواسب نظير النشا المتراكمة بوظيفة الجسم الطبيعية؛ يمكن أن يتسبب في فشل
‎٠‏ العضو أو في الموت. وهو مرض ‎al‏ يحدث في حوالي ثمانية من كل مليون شخص. وهو يصيب الذكور والإناث على حد سوا ء وينشأ في العادة بعد سن الأربعين ‎٠.‏ وقد تم تحديد ‎YO‏
‏قد
Ce ‏لترسيب نوع مختلف من‎ alias ‏منها‎ JS. amyloidosis ‏نوعاً على الأقل من الداء النشواني‎ ‏البروتين.‎ الأشكال الرئيسية للداء النشواني هي الداء النشواني الجهازي الرئيسي أو الثانوي أو العائلي أو الوراتي. وهناك شكل آخر أيضاً للداء النشواني مصاحب بمرض الزهايمر ‎Alzheimer's‏ © يظهر الداء النشواني الجهازي الرئيسي عادة بين عمر ‎8٠‏ و10. من بين حوالي ‎Ala ٠٠٠١‏ جديدة تشخص ‎(lpi‏ يعتبر الداء النشوائي الجهازي الرئيسي هو الصورة الأكثر شيوعاً من هذا المرض في الولايات المتحدة. ومن المعروف أيضاً كداء نشواني متعلق بسلسلة خفيفة؛ وما يحدث أيضاً بمصاحبة ورم نخاعي متعدد ‎multiple myeloma‏ (سرطان النخاع العظمي ‎marrow cancer‏ ع00ط ). الداء النشواني الثانوي هو نتيجة لعدوى مزمنة أو مرض إلتهابي
Familial ‏وهو مصاحب أيضاً بحمى البحر المتوسط العائلية‎ .inflammatory ‏عموعقثل‎ ٠ bacterial infection | ‏(العدوى البكتيرية المتميزة بالبرودة‎ Mediterranean fever ‏ونكسة الحمى‎ «headache ‏الصداع‎ « weakness ‏الضعف‎ + characterized by chills ‏(إلتهاب الأمعاء الدقيقة‎ Granulomatous ileitis ‏إلتهاب اللفائفي الحبيبي‎ o recurring fever ‏الجذام‎ « Hodgkin's disease ‏مرض هودجكن‎ ¢ inflammation of the small intestine ‏والتهاب المفاصل الروماتويدي‎ osteomyelitis ‏إلتهاب النخاع العظمي‎ «Leprosy ٠ . rheumatoid arthritis الداء النشواني ‎SW amyloidosis‏ أو الوراثي هو الشكل الموروث فقط من ذلك المرض. وهو يحدث في أعضا ء من معظم المجموعات العرقية ‎ethnic groups‏ ¢ ويكون لكل عائلة نمط ممييز من الأعراض ما تتضمنة من أعضاء. ويعتبر الداء النشواني الوراثي برغم ذلك من ‎٠‏ النوع ‎lal‏ ذي الصبغيات العادية؛ مما يعني أن نسخة واحدة فقط من الجين المعطوب تكون قم
ا ضرورية للتسبب في المرض. الطفل المولود لأحد أبوين يعاني من داء نشوائي عائلي يكون معرضاً للإصابة بالمرض بنسبة ‎To‏ ‏الداء النشواني ‎amyloidosis‏ يمكن أن يصيب أي عضو أو نظام في الجسم. ويتأثر كل من القلب ‎heart‏ والكلى ‎kidneys‏ والجهاز الهضمي ‎gastrointestinal system‏ والجهاز العصبي ‎nervous system ©‏ أكثر في الغالب. تحتوي مواضع عامة أخرى لتجمع شبيه النشا على المخ ‎brain‏ ¢ المفاصل ‎joints‏ « الكبد ‎liver‏ ء الطحال ‎spleen‏ ؛ البنكرياس ‎pancreas‏ « الجهاز التنفسي ‎respiratory system‏ والجلد ‎skin‏ . مرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease (AD)‏ هو الشكل الأكثر شيوعاً للعتة وهو مرض عصبي يتميز بفقد القدرةٍ العقلية بشكل خطير يكفي لعرقلة الأنشطة العادية في الحياة اليومية؛ يستمر ستة شهور على الأقل.؛ ولا يتواجد من الميلاد. يحدث ‎AD‏ عادة في العمر المتقدم ويتميز بإنحدار الوظائف المعرفية مثل التذكر والاستدلال والتخطيط. من ؟ إلى ؛ ملايين أمريكي مصابين ب ‎(AD‏ ويتوقع زيادة ذلك العدد إلى ما يصل ‎VEG‏ ‏مليون بحلول منتصف القرن ‎YY‏ كعدد من السكان من جميع الأعمار. بينما يقل عدد الأفراد المصابين في الأعمار 6 00 فإن ‎AD Gage‏ ينشأ بشكل سائد لدى كبار السن. يصيب ‎AD Vo‏ حوالي ‎JF‏ من الأشخاص بين 15 و4 سنة من العمرء وحوالي ‎727٠0‏ من هؤلاء الذين تتراوح أعمارهم من ‎Vo‏ إلى ‎Af‏ وحوالي ‎JO‏ من هؤلاء الذين تزيد أعمارهم من ‎Ao‏ سنة. تزداد نسبة الإصابة ب ‎SUE AD‏ في النساء عنها في الرجال؛ حتى على اعتبار النساء أطول ‎(ee‏ وبالتالي تكون هناك نسبة أعلى من النساء في معظم المجموعات العمرية المصابة. تراكم ببتيد ‎AB‏ النشواني في المخ في علامة مرضية لكل أشكال ‎AD‏ . ومن المقبول بشكل ‎٠‏ عام أن وصف ‎AB agin‏ النشواني بالمخ هو التأثير الرئيسي لإشتقاق مسببات مرض ‎AD‏ ‏مم1
‎(Hardy J and Selkoe D.J., Science. 297: 353-356, 2002)‏ . تقنيات التصوير مثل التصوير الطبقي بانبعاث البوزيترونات ‎(PET)‏ والتصوير الطبقي بحساب ابتعاث الفوتونات ‎«(SPECT)‏ تكون فعالة في مراقبة تكتل رواسب نظير ‎amyloid Lill‏ ‎: AD ‏في المخ وارتباطها بتقدم مرض‎ deposits
Shoghi-Jadid et al. The American journal of geriatric psychiatry 2002, 10, 24; Miller, 2
Science, 2006, 313, 1376; Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629;
Nordberg, Lancet Neurol. 2004, 3, 519. ‏يتطلب تطبيق تلك التقنيات تطوير روابط مشعة والتي تدخل بسهولة إلى المخ وترتبط إنتقائياً‎ ‏.في الكائن الحي.‎ amyloid deposits ‏برواسب نظير النشا‎ ‎٠‏ لذلك ‎Law‏ حاجة إلى مركبات ترتبط بنظير النشا والتي يمكنها عبور حاجز ‎pall‏ المخي؛ وبالتالي يمكن استخدامها في التشخيص. علاوة على ذلك؛ من المهم أن تكون هناك إمكانية لمراقبة كفاءة العلاج الذي يعطى لمرضى 0م ؛ بقياس تأثير العلاج المذكور بقياس التغيير في مستوى لويحات طم. الخواص ذات الأهمية الخاصة التي يتمتع بها مركب ربط نظير النشا القابل للكشف؛ إلى ‎Vo‏ جانب الألفة العالية لرواسب نظير النشا في الكائن الحي والدخول العالي والسريع إلى المخ؛ الخواص بشكل عام على ألفة المركب للدهون : ‎et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629‏ 010118. من بين الجزيئات الصغيرة المعروضة ‎YAO‏
= 1 ال لتصوير لديحات نشوانية؛ ثم تخليق بعض النظائر غير المشحونة ‎thioflavin 1 J‏ يحتمل استخدامه. (2740 ,46 ,2003 ‎(Mathis et al.
J.
Med.
Chem.‏ ورد استخدام حلقات غير متجانسة متساوية الجزيئات مختلفة كروابط محتملة لربط نظير النشا : ‎et al. 1. Med.
Chem. 2004, 47, 2208; Kung et al.
J.
Med.
Chem. 2003, 46, 237)‏ 081). تم © من قبل و صف مشتقات ‎benzofuran‏ للاستخدام كعوامل تصوير نظير النشا : ‎Ono et al.
J.
Med.
Chem. 2006, 49, 2725: Lockhart et al.
J.
Biol.
Chem. 2005, 280(9),‏ ‎Kung et al.
Nuclear Med.
Biol. 2002, 29(6), 633; 25 W02003051859‏ ;7677 وللاستخدام في منع تقدم ‎Abeta‏ : ‎Twyman et al.
Tetrahedron Lett. 1999, 40(52), 9383; Howlett et al.
Biochemical Journal‏ ‎Choi et al.
Archives of PharmacalResearch 2004, 27(1), 19; Twyman ٠١‏ ;283 ,)340(1 ,1999 ‎et al.
Bioorg.
Med.
Chem.
Lett. 2001,11(2), 255: 1709517095‏ وقد تم وصف مشتقات ‎benzothiophene‏ للاستخدام كعوامل تصوير نظير النشا : ‎(Chang et al.
Nuclear Medicine and Biology 2006, 33, 811 )‏ وللاستخدام كواقي للأعصاب ضد سمية نظير النشا 8 )11116476 ‎(JP‏ هناك حاجة لمركبات محسنة بغرض الحصول على ‎Vo‏ نسبة إشارة إلى ضوضاء عالية بدرجة تكفي للسماح بالكشف التفصيلي لرواسب نظير النشا ‎amyloid deposits‏ خلال كل مناطق المخ؛ وتوفير إعتمادية في الدراسات الكمية على حمل لويحات نظير النشا بالنسبة للعلاجات بالعقار. يوفر الاختراع الحالي ‎benzothiophene‏ جديد به استبدال أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ في الموضع " ومشتقات ‎benzofuran‏ للاستخدام مدي
—- VY ‏اد‎ ‏كعوامل تصوير نظير النشا وعلاج الأمراض المتعلقة بنظير النشا.‎ ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏يتم توفير المركبات التي لها الصيغة (ه1):‎
H H
R1
N Q
R2 ‏وك‎ ‎H ‎(la) ‎: daa ° : ‏يتم اختيارها من‎ R !
H, halo, methyl, ‏ير‎ fluoroalkyl, ‏من‎ alkyleneOC, 3 alkyl, ‏يرن‎ alkyleneOC, 3 fluorolkyl, ‏من‎ alkyleneNH,, ‏من‎ alkyleneNHC 3 alkyl, ‏مد‎ ‎alkyleneN(C, 3 alkyl),, ‏مر‎ alkyleneNHC fluoroalkyl, C; 3 alkyleneN(C| 3 fluoroalkyl),,
Ci; alkyleneN(C,.3 alkyD)C) 3 fluoroalkyl, hydroxy, methoxy, ‏رن‎ fluoroalkoxy, ‏بن‎ ٠١ alkylthio, ‏ير‎ fluoroalkylthio, amino, NHC ; alkyl, NHC 3 fluoroalkyl, N(C,_3 alkyl), ‏رن )ل‎ alkyl)C|.3 fluoroalkyl, NH(CO)C, 3 alkyl, NH(CO)C.3 fluoroalkyl, NH(CO)C| 3 alkoxy, NH(CO)C|_; fluoroalkoxy, NHSO,C, 3 alkyl, NHSO,C, 3 fluoroalkyl, (CO)C; alkyl, (CO)C,.3 fluoroalkyl, (CO)C) 3 alkoxy, (CO)C,.3 fluoroalkoxy, (CO)NH,, (CO)NHC; 3 alkyl, (CO)NHC 1-3 fluoroalkyl, (CO)N(C 1-3 alkyl),, (CON(C 1-3 alkyl)C 1-3 ٠١ fluoroalkyl, (CO)N(Cy.6 alkylene), ‏بن)0(71)‎ fluoroalkylene), cyano, SO,NHC 5 fluoroalkyl, nitro
YAO
— A = ¢SO,NH; : ‏يتم اختيارها من‎ 2
H, halo, methyl, ‏عر‎ fluoroalkyl, ‏من‎ alkyleneOC ; alkyl, ‏من‎ alkylene OC; 3 fluorolkyl, ‏م‎ alkyleneNH,, ‏من‎ alkyleneNHC).3 alkyl, © alkyleneN(C, 3 alkyl), ‏مر‎ alkyleneNHC; 3 fluoroalkyl, ‏مر‎ alkyleneN(C) 3 fluoroalkyl),, 2 ‏ين‎ alkyleneN(C, 3 ‏(1كللة‎ 0 fluoroalkyl, hydroxy, methoxy, ‏من‎ fluoroalkoxy, Cs alkylthio, ‏ير‎ fluoroalkylthio, amino, NHC, 5 alkyl, NHC, ; fluoroalkyl, ‏)لا‎ alkyl),
N(C 1-3 alkyl)C 1-3 fluoroalkyl, NH(CO)C 1-3 alkyl, NH(CO)C 1-3 fluoroalkyl, NH(CO)C 1-3 alkoxy, NH(CO)C,_; fluoroalkoxy, NHSO,C| 3 alkyl, NHSO,C; 3 fluoroalkyl, (CO)C, 5 alkyl, (CO)C,.3 fluoroalkyl, (CO)C,_3 alkoxy, (CO)C;_3 fluoroalkoxy, (CO)NH,, ٠ (CO)NHC, 3 alkyl, (CO)NHC ; fluoroalkyl, (CO)N(C, 3 alkyl), (CO)N(Cy; alky)C 3 fluoroalkyl, (CO)N(C4 alkylene), (CO)N(Ca fluoroalkylene), cyano, SO,NHC, ; fluoroalkyl, nitro ‏أو‎ ¢SO,NH; ‏ل و"8 معاً تشكلان حلقة؛‎ V0 0 ‏يي‎ ‏ب‎ ‎| S30 ‏يتم اختيارها من‎ Xo ‏إلى‎ Qi ‏تحتوي على تم اختيارها من‎ aromatic heterocycle ‏تكون حلقة غير متجانسة عطرية‎ Q
YA.0
!قا 010 0 5م 84 ° ‎XY" pe XX, _R6 "> _R6‏ ل لما بل , © ‎OY‏ ‏لاسي = = ‎N XX,‏ ‎asf‏ من 083 ‎Qi Q2‏ امب 86 0 ‎_R6‏ 2 لا ‎N\ /‏ )ا ‎١7-7‏ دما )ا ) 5 ل 1 — ‎N AN, =N‏ ‎Q6 pe 07 | as as S$” NH‏ 210 © ين تكون حلقة غير متجانسة عطرية ‎aromatic heterocycle‏ من ‎١‏ ذرات تحتوي على ذرة 7< واحدة أو اثنتين ) حيث ,76 ‎Xu 76 0X,‏ كل على حدة مختارة من ‎CHIN‏ ؛ و؛ حيث واحدة أو اثنتين من ركل ‎X3 «Xp‏ وبكر تكون ‎N‏ و لأخرى 0 وحيث تكون ذرة ركز هي ‎«C‏ وتكون 0المذكورة بها استبدال باستخدام *»؛ و» ‎Cam‏ تكون ذرة ‎Xp‏ هي ‎«C‏ وتكون 6 المذكورة بها استبدال باستخدام ‎(R®‏ ‎AL R? ٠١‏ اختيارها من : ‎fluoroalkoxy, amino, NHC ; alkyl, NHC |; fluoroalkyl, N(C|.3 alkyl),‏ رن ‎methoxy,‏ ‎alkyl)C,_3 fluoroalkyl, NH(CO)C, 3 alkyl, NH(CO)C, 3 fluoroalkyl, NH(CO)G?2,‏ من )ا ‎(CO)NH,, (CO)C, 3 alkoxy, methylthio, C; 4 fluoroalkylthio, SO,NH,, N(Cy alkylene)‏ ‎¢Gl‏ ‎YA 0‏
دده 3 — ‎“١‏ / ‎NOX,‏ ‏نك“ ‏61 ‏يك يتم اختيارها من 0 يلل ‎N‏ ير ‎N(CO)Or-butyl 5 alkyl‏ ؛ يم )> 2 هي ‎phenyl‏ حلقة غير متجانسة عطرية ‎aromatic heterocycle‏ من © أو + ذرات؛ بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة تم اختيارما من ‎fluoro‏ « بر ‎alkoxy‏ « من ‎fluoroalkoxy ©‏ و1000 ؛ ‎R*‏ يتم اختيارها من ‎halo H‏ ¢ ‎R’‏ يتم اختيارها من ‎bromo + fluoro (H‏ و1000 ¢ كج يتم اختيارها من آل ‎«(CH2)04CHzF 5 methyl‏ واحدة أو أكثر من الذرات المكونة تمثل اختيارياً نظير مشع قابل للكشف؛ ‎٠‏ كقاعدة حرة أو ملح مقبول صيدلانياً؛ ذوابة أو ذوابة لملح منه؛ بشرط عدم تضمين المركبات التالية: ‎EF o‏ ‎Tey =‏ ناصيص لج مم7 ] علا 1 “ل ال ام ل ال 8 | 3 § ُ الس اسمن ‎Po‏ مار ‎yo,‏ ‎CI or Aer LQ -(‏ ‎SS‏ بابي تابحم ‎C0‏ ‎Wg rood C00‏ ل : سيا ‎CN _ - i‏ ال ين ‎pe pel‏ ‎Co‏ -جهى م ‎Ch,‏ ‏التي ‎H‏ ~~ مدي
١١ - as aa rn Hy ‏الس‎ ST ‏ب‎ mrt SEN ‏ص‎ ‎Ls ‏...ع 1 نما‎ LL, (4 ‏م‎ ‎Co ‎: ‏حيث “م يتم اختيارها من‎ (Ta) ‏في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة‎ . iodo 3 bromo « fluoro «H : ‏حيث أ يتم اختيارها من‎ (Ta) ‏في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة‎ 5 11, halo, methyl, ‏ير‎ fluoroalkyl, hydroxy, methoxy, ‏يرن‎ fluoroalkoxy, methylthio, ‏رن‎ ‎fluoroalkylthio, amino, NHmethyl, NHC, 3 fluoroalkyl, N(CH3)CH3, N(C.3 alkyl)C; 3 fluoroalkyl, NH(CO)C, 3 alkyl, NH(CO)C, 3 fluoroalkyl, NH(CO)C,_; alkoxy,
NH(CO)C 3 fluoroalkoxy, 11115020 alkyl, NHSO,C, 3 fluoroalkyl, (CO)C,.3 fluoroalkyl, (CO)C.3 alkoxy, (CO)C,.3 fluoroalkoxy, (CO)NHo,, (CO)NHC, 3; fluoroalkyl, ٠ cyano, 5021110 3 fluoroalkyl, nitro ‏أو‎ ¢SO,NH, 5 ‏اج وج معاً تشكلان حلقة؛‎ 0 —% : ‏حيث أي يتم اختيارها من‎ ola) ‏الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة‎ wl ‏في‎ ٠ ‏قي‎
‎١١ -‏ — ‎fluoroalkoxy,‏ يرن ‎fluoroalkyl, hydroxy, methoxy, cyano,‏ عر ‎fluoro, iodo, methyl,‏ ‎methylthio, amino, NHmethyl, NHC, 3 fluoroalkyl, NH(CO)C,.3 alkyl, NH(CO)Cy 3‏ ‎fluoroalkyl, NH(CO)C,.3 fluoroalkoxy, (CO)C,.3 alkoxy and (CO)NH,.‏ في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة (ه1)» حيث أي يتم اختيارها من كل ‎hydroxy‏ ‎methoxys ©‏ . في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎ola)‏ حيث “8 يتم اختيارها من : ‎fluoroalkyl, hydroxy, methoxy, (CO)NH,, cyano and methylthio.‏ عر ‎H, fluoro, iodo,‏ في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎(Ta)‏ حيث ‎R?‏ يتم اختيارها من : 1ل ‎methoxy hydroxy ¢ fluoro‏ . ‎٠‏ في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎(Ta)‏ حيث ‎R?‏ تكون 11 . في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎ofa)‏ حيث © تكون 01. في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎ola)‏ حيث © تكون 02. في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة (18)؛ حيث © يتم اختيارها من ‎Q3‏ إلى ‎.Q10‏ ‎١‏ في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎٠ (Ia)‏ حيث 02 تكون حلقة ‎pyridine‏ ¢ حيث تكون ‎Xu 5 Xs‏ كل على ‎an‏ مختارة من ‎N‏ أو © ؛ وحيث تكون واحدة من و35 و74 هي ‎N‏ ‏وتكون الأخرى من ‎Xj‏ دك ‎X35‏ ويك هي . في
‎i — AY -‏ في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎ola)‏ حيث 02 تكون حلقة ‎pyrimidine‏ « حيث ‎Xp‏ وبكد هي ‎N‏ ؛ وحيث كر ويك هي 0. ٍ في أحد ‎il gal)‏ يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎(Ia)‏ » حيث 02 تكون حلقة ‎pyrimidine‏ «¢ حيث ,35 ‎X35‏ هي ‎N‏ ؛ وحيث 3+0 ‎Cp Xs‏ © في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎(Ta)‏ حيث 02 تكون حلقة ‎pyridazine‏ ¢ ‎Xy 9X3 Cua‏ هي ‎N‏ ؛ وحيث 7 ‎Xo‏ هي 0. في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة (ه1) حيث 02 تكون حلقة ‎pyrazine‏ ؛ حيث ‎Xp‏ وي هي ‎N‏ ؛ وحيث :2< ‎X35‏ هي © ؛ أو ‎Xiu‏ ويك هي © ؛ وحيث ‎Xo‏ ور هي ‎CN‏ . ‎٠‏ في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎(Ta)‏ حيث ‎RY‏ يتم اختيارها من : ‎fluoroalkoxy, amino, NHC, 3 alkyl, NHC, 3 fluoroalkyl, N(C;.3 alkyl),,‏ يبرن ‎methoxy,‏ ‎N(C, 3 alkyD)C|_3 fluoroalkyl, NH(CO)C, 3 alkyl, NH(CO)C,_3 fluoroalkyl, (CO)NH,,‏ ‎fluoroalkylthio, SO,NH,,‏ يمرن ‎(CO)C|.3 alkoxy, methylthio,‏ ‎¢Gl‏ ‎٠‏ حيث ‎Xs‏ يتم اختيارها من 0 ‎NH‏ و ‎methyl N‏ . في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎(Ta)‏ حيث ‎RY‏ يتم اختيارها من ‎amino‏ ¢ ‎methyl NH‏ رويلللارن). ‎YA 0‏
‎١ -‏ في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎٠ (Ta)‏ حيث ‎R*‏ يتم اختيارها من 11 ‎fluoro s‏ في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎(Ta)‏ حيث ‎RY‏ تكون 11 . في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة (ه1)؛ حيث 18 هي ‎fluoro‏ . في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎(Ta)‏ حيث 18 يتم اختيارها من 11 ‎fluoro s‏ © في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎ola)‏ حيث 8 تكون 11 . في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎¢(Ta)‏ حيث تع هي ‎fluoro‏ . في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة (ه1)؛ حيث 8 يتم اختيارها من ‎methyl s H‏ في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎(Ta)‏ حيث “8 تكون 11 . ‎٠‏ في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة (ه1) حيث ‎R®‏ هي ‎methyl‏ . في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎(Ta)‏ المذكورة ويكون المركب المذكور هو: ب ‎HO‏ ‎TIC { 2-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]-1-‏ ‎benzofuran-s-ol‏ ‎J 5-(5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)pyridine-‏ ب \ و ب ‎HO‏ ‎TIX) 6-(5-hydroxy- 1-benzofuran-2-‏ ‎N 0 yDnicotinamide‏ ‎H,‏ ب ‎HO‏ ‎TC s-e-hydroxy-1 -benzofuran-2-yl)pyridine-2- \o‏ ‎5-(5-methoxy- t-benzofuran-2-yl)-N-‏ 0 - يخ 0 ‎N\ 7 \ methylpyridin-2-amine‏ ‎YAO‏
١ 0 N - 6-(5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)pyridazin-
N Ho 3-amine
N —N
NESTS
\ 2-(1-benzofuran-2-yl)-6- = methoxyimidazof1,2-a]pyridine
N " 7 5-(1-benzothien-2-yl)pyridine-2- \ NH, carboxamide
A ‏ب‎ 0 5-(1-benzofuran-2-yl)pyridine-2- ‏ار‎ + 4 H, carboxamide 0 AN - 6-(5-methoxy-1-benzofuran-2-
N\ 7 \ 1 y!)nicotinamide
N 2
HO ‏يخ‎ — 2-(6-aminopyridazin-3-yl)-1-benzofuran-5- \ ‏ب‎ He ol 5 ‏المذكورة ويكون المركب المذكور هو:‎ ola) ‏في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة‎ 2-(2-fluoro-6-methylamino-pyridin-3-yl)-
HO / benzofuran-5-ol
A — ‏لز ميا‎ ١
H — © ‏ع“‎ / \ / 2-(6-fluoro-5-methylamino-pyridin-2-yl)-
N H benzofuran-5-ol
E
F
HO A = 2-(5-fluoro-6-methylamino-pyridin-3-yl)-
N\ 7 HMe benzofuran-5-ol ‏في أحد الجوانب يتم تقديم مركب؛ حيث واحدة إلى ست من الذرات المكونة هي نظير مشع "11 قابل‎ ‏قابل للكشف قابل‎ PC ‏للكشف ؛ أو حيث واحدة إلى ثلاث من الذرات المكونة هي نظير مشع‎ ‏للكشفء؛ أو حيث واحدة من الذرات المكونة هي نظير مشع قابل للكشف تم اختياره من ع ع !ل‎ ٠
YA.0
‎١١ =‏ — ‎Cs 131 1 125 I 123 Ic 120 I 76 Br 3 Br‏ 14 ‘ المذكورة ويكون المركب المذكور هو تم اختيارها من . اعم ‎my ie,‏ ص ‎tf Pi‏ ‎my CS Cp‏ د الي ‎ef‏ بج > يي بح 0 ب .% بح << ‎Ty 5 on‏ زد ا ٍ ال بك ‎i‏ ‎Song bi ~t z‏ بخص رصب أ ب ‎TERT ery STN‏ ‎[LL 4 Pa‏ من حخ- > 4 ‎(Ly‏ هم ‎[I>‏ ‏جح ‎i Ka nT een B‏ ب رخص اص ا ا ا — ‎hy TY Ly‏ ب اس ‎Tey,‏ ‏را ينأ ‎LL nt 4 Log‏ لا 1 ] ‎nd‏ بن ‎LST (Ey‏ ابد امعان )بجا ‎Lo CGO yg‏ في أحد النماذج من هذا الجانب؛ تتمثل واحدة من الذرات المكونة في النظير المشع القابل للكشف ©!. في نموذج ‎aT‏ من هذا الجانب ؛ تتمثل واحدة من الذرات المكونة في النظير المشع القابل ل <= ف ‎F‏ 18 . في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة (ه1)؛ حيث واحدة أو أكثر من ذرات الجزئ ‎٠‏ تمثل نظير مشع قابل للكشف. في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎Cua (Ta)‏ واحدة إلى ست من الذرات المكونة هي نظير مشع ‎HP‏ قابل للكشف؛ أو حيث واحدة إلى ثلاث من الذرات المكونة هي نظير مشع مختار من 197 أو ‎13C‏ قابل للكشف؛ أو حيث واحدة من الذرات المكونة هي نظير مشع قابل للكشف ثم اختياره من ‎Cc BF‏ ال مع ‎(TP‏ مو 25 201ل ول ول ‎4c 1314‏ . ‎٠‏ في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎(Ta)‏ حيث واحدة إلى ست من الذرات المكونة قبي
‎١١ -‏ هي نظير مشع ‎EHD‏ للكشف ؛ أو حيث واحدة إلى ثلاث الذرات المكونة هي نظير مشع ‎PF‏ قابل للكشف؛ أو حيث واحدة من الذرات المكونة هي نظير مشع قابل للكشف تم اختياره من ‎CBF‏ ‎Is‏ 123 . في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة (ه1)؛ حيث واحدة إلى ست من الذرات المكونة © هي نظير مشع "11 قابل للكشف ؛ أو حيث واحدة إلى ثلاث من الذرات المكونة هي نظير مشع 19 "لقابل للكشف؛ أو حيث واحدة من الذرات المكونة هي نظير مشع قابل للكشف تم اختياره من ‎BE‏ ‏و0 11 . في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة (ه1)؛ حيث تتمتل واحدة من الذرات المكونة في النظير المشع القابل للكشف ‎Me‏ : ‎٠‏ في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎ola)‏ حيث تتمثل واحدة من الذرات المكونة في النظير المشع القابل للكشف 7 ؟'. في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎Tb‏ ‎HH R9‏ ‎R11 X,‏ ‎ban Omill‏ ول 7 ‎R8 Xi0‏ ‎H R9 89‏ ‎(Ib)‏ ‏حيث : ‎VO‏ 2 هي حلقة غير متجانسة عطرية ‎aromatic heterocycle‏ من ‎١‏ ذرات تحتوي على ذرة 17 واحدة أو اثنتين ‏ حيث ‎Xp‏ بكر ‎X55‏ كل على ‎sas‏ مختارة من ‎N‏ أو© ؛ وحيث واحدة أو اثنتين من ‎Xe‏ 75 قد
- VA - ‏هي ©؛ ويكون ب © المذكورة استبدال اختياري‎ Xo ‏والأخرى هي ©؛ وحيث‎ N ‏وو كل على حدة هي‎ ‏باستخدام "ي؛‎ ‏يتم اختيارها من 0 و5؛‎ 30 « methoxy ١ hydroxy « fluoro « bromo ‏كل‎ 005 001:64 «OSi(G3)3 ‏يتم اختيارها من‎ R® ¢ nitro s Sn(C) 4 alkyl);, N(CH3);*, 166 , N,© © ‏؟‎ H, bromo, fluoro, Sn(C,_4 alkyl)s, N(CHa)s", 166, No "and nitro ‏يتم اختيارها من‎ R’ methoxy ¢« dimethylamino «<NH(CH,),.4G7 © amino methyl « amino ‏يتم اختيارها من‎ RC ¢tO(CH2)2.4G7 ‏و‎ (CO)NH; ١ hydroxy : ‏"لجز يتم اختيارها من‎
OSi(G3);, 0011:0604, 065, H, bromo, fluoro, hydroxy, methoxy, ‏م0 )دص‎ alkyl);, N(CH3)3", ٠١ 166 , Ny” : ¢ nitro ¢ phenyl ‏و‎ alkyl Cig ‏يتم اختيارها من‎ G3 : ‏يتم اختيارها من‎ G4 2-(trimethylsilyl)ethoxy, ‏رن‎ alkoxy, 2-(C.3 alkoxy)ethoxy, © alkylthio, cyclopropyl, Vo vinyl, phenyl, p-methoxyphenyl, o-nitrophenyl, and 9-anthryl; : ‏يتم اختيارها من‎ 5 ‏ميدي‎
‎١# -‏ - 7 ,لتنا ‎tetrahydropyranyl, 1-ethoxyethyl, phenacyl, 4-bromophenacyl, cyclohexyl,‏ ‎butoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethylcarbonyl and triphenylmethyl;‏ “106 هو مكون ملح ‎jodonium‏ » حيث أن ذرة ‎fodo‏ تكون ذات تكافؤ فائق وبها شحنة موجبة وبها ‎G6‏ عبارة عن ‎phenyl‏ « بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة تم اختيارها من ‎methyl‏ ‎bromoy ©‏ ¢ 7 يتم اختيارها من ‎phenyl s OSO,CH;3 «OSO,CF3 « iodo » bromo‏ 050 ؛ ويكون ب ‎phenyl‏ استبدال اختياري باستخدام ‎methyl‏ أو ‎bromo‏ ؛ بالرجوع إلى الصيغة ‎cb‏ واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تم اختيارها من ‎R®‏ تن "لع ‎AR‏ واحدة من مجموعات وظيفية تم اختيارها من : ‎N,™, nitro, amino, methylamino, ٠١‏ , 166 ,“رولبت )لا ‎bromo, fluoro, hydroxy, Sn(C;.4 alkyl)s,‏ )111 كقاعدة حرة أو ‎pele‏ ذوابة أو ذوابة لملح منه؛ ‎FF‏ ‏ب ‎FF Va _ Sg‏ ‎Sry‏ بيبل ل : ‎NH, 8 NH,‏ 4 حر ‎Nn‏ ‎Sen CO 004»‏ ‎Co‏ ‎N-N yo‏ 5 في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة 15 حيث ‎X7‏ هي © « ويكون ب © استبدال ‎YAO‏
‎١ _‏ اختياري باستخدام 187 وحيث ‎Xg‏ هي © ؛ ويكون ب © استبدال اختياري باستخدام ‎RY‏ ‏في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎Ib‏ حيث 187 يتم اختيارها من : أدا ,166 ‎nitro s H, bromo, fluoro, chloro, iodo, Sn(C;_4 alkyl);, N(CH3);",‏ . في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎db‏ حيث أنه بالرجوع إلى الصيغة 15 تكون © واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تم اختيارها من ‎RGR RY RE‏ هي واحدة من مجموعات وظيفية ثم اختيارها من : ‎nitro, amino, methylamino,‏ ,ولا ,166 ,أ و(يل© )لل ‎alkyl);,‏ م500 ‎bromo, fluoro, hydroxy,‏ ‎NH(CH;),.4G7, N(CH3)CHO, N(CH3)COCHj, N(CH3)CO;-t-butyl, , (CO)NH;, O(CH,),.‏ ‎0Si(G3); and OCH,G4.‏ ,467 ‎٠‏ في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة 15 حيث "!8 يتم اختيارها من : ‎amino, methylamino, NH(CH,), 4G7, dimethylamino, N(CH3)CHO, N(CH3)COCH3;,‏ ‎N(CH3)CO,-t-butyl, methoxy, hydroxy, (CO)NH, and O(CH,),.4G7;‏ في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة 15 حيث "18 هي ‎RYO CH‏ يتم اختيارها من ‎¢NH(CH,),4G7 5 dimethylamino « amino methyl ¢ amino ٠6‏ للع يتم اختيارها من : ‎OS1(CHj3),C(CH3)3, H, fluoro, hydroxy, methoxy, Sn(C).4 alkyl);‏ و 12. في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎db‏ حيث ‎R®‏ هي 11؛ 187 هي ‎(H‏ تل ‎‘NO2‏ ‎٠‏ "لز يتم اختيارها من : قب
‎١ -‏ ل «تتو مريت )1 ‎amino, methylamino, dimethylamino, NH(CH;), 4G7, N(CH3)CHO,‏ ‎N(CH3)CO»-t-butyl, (CO)NH; and O(CH,),.4G7; R11 is selected from OSi(CH3),C(CHs)s,‏ ‎H, fluoro, hydroxy, methoxy, OCH,G4, Sn(C, 4 alkyl);‏ ‎N's‏ ‏© .في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة 15 حيث 7 تكون حلقة ‎«pyridine‏ حيث ‎Xs‏ ‎Xp‏ هي © ؛ ‎Xun‏ تكون ‎N‏ ‏في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎db‏ حيث 2 تكون حلقة ‎pyridine‏ حيث ‎Xs‏ ‎Xp‏ هي © ؛ وحيث ‎X7‏ تكون ‎N‏ ‏في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎(Ib‏ حيث 7 تكون حلقة ‎pyrimidine‏ ¢ حيث ‎٠‏ وك ويل هي ‎oN‏ وحيث7 هي ©: في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎cb‏ حيث 7 تكون حلقة ‎pyrazine‏ ¢ حيث ‎X79 Xe‏ هي ‎N‏ » وحيث ‎Xs‏ هي 0. في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎db‏ حيث ‎Z‏ تكون حلقة ‎pyridazine‏ ؛ حيث ‎Xs 5 Xo‏ هي ‎N‏ « وحيث* هي 0. في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎eb‏ المذكورة ويكون المركب المذكور هو: مني
YY -
HO. 7
N Cw 2-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]-1- 0 1 \ benzofuran-5-ol 0 ‏لين‎ 0 ‏أ“‎ 5-(5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)pyridine- \ 7 1 2-carboxamide 2
HO. — NH,
N \ 6-(5-hydroxy-1-benzofuran-2- 0 N / 0 yl)nicotinamide
HO ‏ب‎ NH,
N } 5-(5-hydroxy-1-benzofuran-2-yl)pyridine-2- 0 \ N 0 carboxamide o 0 ‏حب‎ ‏ل‎ 5-(5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)-N- \ 7 N methylpyridin-2-amine 0 N } ‏بس ل‎ 6-(5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)pyridazin- 7 ‏وان‎ 3-amine
N—N — 0
CI 5-(1-benzothien-2-yl)pyridine-2- 6 N NH, carboxamide ‏ب‎ 0
CI 5-(1-benzofuran-2-yl)pyridine-2- 0 N NH, carboxamide 0 ‏ب‎ 0
N\ 6-(5-methoxy-1-benzofuran-2- \, / NH, yl)nicotinamide
HO ‏أ‎ ‎TA ym 2-(6-aminopyridazin-3-yl)-1-benzofuran-5- 0 N—N ol
YAO
‎YY -‏ ل في أحد الجوانب يتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎Ib‏ المذكورة ويكون المركب المذكور هو: / ع ‎HO‏ ‎N 2-(2-fluoro-6-methylamino-pyridin-3-yi)-‏ \ 9« ‎oH benzofuran-5-ol‏ م 0 ‎F‏ ‏/ ب ‎HO‏ ‎N 2-(6-fluoro-5-methylamino-pyridin-2-yl)-‏ 8“ 5« ‎N H benzofuran-5-ol‏ 0 ‎F‏ ‎F‏ ‎HO A — 2-(5-fluoro-6-methylamino-pyridin-3-yl)-‏ ‎benzofuran-5-ol‏ 768 \ ‎N‏ 0 ‎N _ Jo [6-Fluoro-5-(5-methoxy-benzofuran-2- 5‏ 0_ ‎N yl)-pyridin-2-yl]-carbamic acid tert-butyl‏ ‎H ester‏ مج برآ ‎F‏ ‏ب ‎A‏ 0_ ‎NH, 6-Fluoro-5-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-‏ مج يآ ‎N pyridin-2-ylamine‏ 0 ‎F‏ ‏— 0_ ‎NH, 2-Fluoro-6-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-‏ \ 0 ‎N pyridin-3-ylamine‏ 0 ‎F‏ ‏0 ‎[6-Fluoro-5-(5-methoxy-benzofuran-2-‏ 0 ‎J yl)-pyridin-2-yl]-methyl-carbamic acid‏ 5 7 \ ‎0١ tert-butyl ester‏ لم 0 ‎F‏ ‏في أحد الجوانب يتم تقديم استخدام المركبات التي لها الصيغة ‎(Ib‏ كمادة منتجة تخليقية ‎synthetic‏ ‎precursor ٠‏ في عملية لتحضير مركب مرقم؛ حيث يتكون الترقيم المذكور ‎methyl['C]‏ مجموعة. فى أحد الجوانب يتم تقديم استخدام المركبات التي لها الصيغة ‎(Ib‏ كمادة منتجة تخليقية في عملية لتحضير مركب مرقم ¢ حيث يتكون الترقيم المذكور بذرة ‎LR‏ في أحد الجواتب يتم تقديم استخدام المركبات التي لها الصيغة ‎(Jb‏ كمادة منتجة تخليقية في عملية لتحضير مركب مرقم؛ حيث يتكون الترقيم المذكور بذرة يتم اختيارها من ‎BU PT EPI‏ ‎٠5‏ فى أحد الجوانب يتم تقديم تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة ‎(Ta)‏ مع مادة ‎als‏ ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً . في أحد الجوانب يتم تقديم تركيبة صيدلانية لتصوير رواسب نظير مد
‎١ —‏ ل النشا ‎amyloid deposits‏ في جسم الكائن ‎all‏ ؛ تشتمل على مركب مرقم أشعاعياً ‎radio-labeled‏ ‏له الصيغة ‎¢(Ta)‏ مع مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيد ‎Lay‏ . في أحد الجوانب يتم تقديم طريقة لقياس رواسب نظير النشا ‎amyloid deposits‏ في جسم الكائن الحي؛ تشتمل على الخطوات التالية : ‎fh oo‏ إعطاء كمية ‎ALE‏ للكشف من تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب مرقم أشعاعياً ‎radio-‏
‏60 له الصيغة ‎(Ia)‏ و(ب): كشف ربط المركب براسب نظير النشا في الحالة المرضية. في أحد النماذج من هذا الجانب ؛ يتم إجراء الكشف المذكور بمجموعة تقنيات مختارة من تصوير ‎gamma imaging Lela‏ ¢ تصوير بالرنين المغناطيسي ‎magnetic resonance imaging‏ وقياس الطيف بالرنين المغناطيسي ‎٠ magnetic resonance spectroscopy‏
‎٠‏ في نموذج آخر من هذا الجانب»؛ تكون الحالة المرضية المذكورة معرضة للإصابة بمرض أو متلازمة يتم اختيارها من المجموعة المكونة من مرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ « مرض الزهايمر عائلي؛ متلازمة دوان ‎Down's Syndrome‏ ولاقحات متجانسة لبروتين خالي من الدهن ‎-homozygotes for the apolipoprotein E4 allele‏
‏| في أحد الجوانب يتم تقديم مركب له الصيغة ‎(Ta)‏ للاستخدام كعلاج.
‎V0‏ في أحد الجوانب يتم تقديم استخدام مركب له الصيغة (ه1)؛ في تصنيع دواء للوقاية من و/أو علاج مرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ ¢ مرض الزهايمر عائلي؛ متلازمة دوان | ‎Down's‏ ‎Syndrome‏ ولاقحات متجانسة لبروتين ‎JA‏ من الدهن ‎-E4 allele‏ في أحد الجوانب يتم تقديم طريقة للوقاية من و/أو علاج مرض الزهايمر ؛ مرض الزهايمر عائلي؛ متلازمة دوان ‎Down's‏ ‎Syndrome‏ ولاقحات متجانسة لبروتين خالي من الدهن ‎Ed allele‏ تشتمل على إعطاء ثديي ‎Lay‏
‏ميد
© — في ذلك الإنسان الذي هو في حاجة لتلك الوقاية و/أو العلاج ؛ كمية فعالة علاجية من مركب له الصيغة ‎(Ja)‏ . تعريفات : كما هو مستخدم ‎(Ua‏ المصطلح " ‎"alkylenyl " «alkyl‏ أو ' ‎LS" alkylene‏ هو مستخدم هنا © بمفردة أو كبادئة أو لاحقة يهدف إلى تضمين كل من مجموعات الهيدروكربون المشبعة ذات السلسلة المتفرعة أو المستقيمة التي بها من ‎١‏ إلى ‎١١‏ ذرةٍ كربون أو إذا تم توفير عدد محدد من ذرات الكربون فإن ذلك العدد الخاص سك فيكون مستهدفا . على سبيل ‎JUL)‏ ‘ يشير التعبير ‎Cis‏ ‎alkyl‏ على ١ء ‎(TY‏ 4 0 أو ‎١‏ ذرات كربون. عندما يكون الرقم المحدد الذي يشير إلى مجموعة ‎alkyl‏ هو العدد صفرء؛ فإن ذرة الهيدروجين ‎hydrogen-atom‏ يقصد بها مجموعة ‎٠‏ استبدال من مجموعة ‎alkyl‏ . على سبيل المثال فإن التعبير : ‎N(Cp alkyl),‏ يكافئ ‎amino) "NH,"‏ ( . عندما يكون العدد الخاص الذي يشير إلى مجموعة ‎alkylenyl‏ أو ‎alkylene‏ هو العدد صفرء يستهدف أن يقوم رابطة بربط المجموعات التي عليها يتم استبدال مجموعة ‎alkylenyl‏ أو ‎alkylene‏ . على سبيل المثال فإن التعبير : م ‎NH" ( alkylene‏ يكافئ ‎.(NHNH,” (hydrazino)‏ كما هو مستخدم هنا أن تكون ‎٠‏ المجموعات المرتبطة بمجموعة ‎alkylene‏ أو ‎alkylenyl‏ مرتبطة بذرة الكربون الأولى والأخيرة بمجموعة ‎alkylene‏ أو ‎alkylenyl‏ . في حالة ‎methylene‏ »؛ تكون ذرتا الكربون الأولى والأخيرة متشابهتين. على سبيل المثال ‎٠‏ تكون التعبيرات : ‎alkylene)”, “N(Cs alkylene)” and “N(C; alkylene),NH”‏ )ا مكافئتل : ‎pyrrolidinyl, piperidinyl and piperazinyl‏ على الترتيب. ‎YAO‏
‎alkyl Abid‏ تحتوي؛ ولكن ليس حصرياً على : ‎methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, and hexyl.‏ أمثلة ‎alkylene‏ أو ‎alkylenyl‏ تحتوي ؛ ولكن ليس حصريا على : ‎.methylene, ethylene, propylene, and butylene‏ ‎LS ©‏ هو مستخدم هنا " ‎alkoxy‏ " أو ‎alkyloxy‏ تمثل ‎alkyl de gene‏ كما تم تحديدها عاليه بالرقم المشار إليه من ذرات الكربون المتصلة عبر قنطرة اكسجين ‎oxygen bridge‏ . أمثلة ‎alkoxy‏ تحتوي ولكن ليس حصريا على : ‎methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, n-pentoxy,‏ ‎isopentoxy, cyclopropylmethoxy, allyloxy and propargyloxy.‏ ‎Ye‏ بالمثل» " ‎alkylthio‏ 'أو ‎Jad" thioalkoxy'‏ مجموعة ‎alkyl‏ كما تم تحديدها عاليه بالرقم المشار إليه من ذرات الكربون المتصلة عبر قنطرة كبريت ‎sulphur bridge‏ . كما هو مستخدم هنا ‎“fluoroalkyl”, “fluoroalkylene”‏ و7 ‎WS fluoroalkoxy‏ هي مستخدمة هنا كبادئة أو لاحقة؛ تشير إلى مجموعات حيث واحد أو أثنين أو ثلاثة من ‎hydrogen‏ المرتبط مع ذرة (ذرات) الكربون المناظرة هي مجموعة ‎alkoxy s alkylene ¢ alkyl‏ - يتم استبدالها بواسطة ‎fluoro Vo‏ . أمثلة ‎alkyl fluoro‏ تحتوي ؛ ولكن ليس حصريا على : ‎trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-fluoroethyl and 3-‏ ‎fluoropropyl.‏ ‎YA.O‏
— ١ -
أمثلة ‎alkylene fluoro‏ تحتوي ؛ ولكن ليس ‎Was‏ على :
difluoromethylene, fluoromethylene, 2,2-difluorobutylene and 2,2,3 -trifluorobutylene. : ‏تحتوي ؛ ولكن ليس حصريا على‎ fluoroalkoxy ‏أمثلة‎ ‎trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy and 2,2-difluoropropoxy. ‏بها واحدة أو أكثر‎ hydrocarbonyl ‏المصطلح "عطري" يشير إلى مجموعات‎ la ‏كما هو مستخدم‎ © ‏؟ إلكترون غير متمركز‎ + nt Jie) ‏من حلقات الكربون غير المشبعة التي لها خواص عطرية؛‎ ‏حيث لو" هي عدد صحيح) وتشتمل على حتى حوالي 4 ذرة كربون. بالإضافة إلى ذلك © يشير‎ ‏التعبير "عطري غير متجانس" إلى مجموعات بها واحدة أو أكثر من الحلقات غير المشبعة التي‎ ‏أو الكبريت‎ oxygen « nitrogen (Fie ‏تحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة‎ ‏؟ إلكترون غير متمركز).‎ + nt ‏لها خواص عطرية (مثل‎ sulphur ٠ ‏يشير إلى بنية حلقة عطرية بها من 5 إلى " ذرة‎ ! aryl ! ‏كما هو مستخدم هناء المصطلح‎ ‏ذرات الكربون يمكن أن تكون‎ A ‏و‎ Y «1 ‏كربون . الصيغ البنائية الحلقة التي تحتوي على م‎ ‏الصيغ‎ phenyl ‏على سبيل المثال؛‎ « single-ring aromatic ‏مجموعات عطرية أحادية الحلقة‎ ‏تكون متعدد الحلقاتء على‎ ٠4 ‏أو‎ ATF ‏البنائية للحلقة التي تحتوي على شق ما لك كت‎ ‏الحلقة العطرية بها استبدال واحد أو أكثر على مواضع حلقية باستخدام‎ . naphthyl ‏سبيل المثال‎ VO ‏يحتوي على نظم حلقية متعدد‎ lad aryl’ ‏مجموعات استبدل كالتي تم وصفها عالية. المصطلح‎ ‏الحلقات بها اثنتين أو أكثر من الحلقات والتي بها ذرتين أو أكثر من الكربون مشتركة بحلقتين‎ ‏حيث أن واحدة على الأقل‎ )" fused rings ‏متجاورتين (وتكون الحلقات عبارة عن "حلقات مدمجة‎ ¢ cycloalkyls ‏وتكون الحلقات الأخرى مركبات‎ (JU ‏من الحلقات تكون عطرية؛ على سبيل‎ ‏مد‎
— م - ‎aryl « cycloalkenyls‏ و/أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyls‏ . التعبيرات ‎ortho‏ و ‎meta‏ و ‎para‏ تطبق على مركبات بنزين بها استبدال في المواضع ‎١١‏ 7- واء ‎=F‏ واء ؛ على الترتيب. على سبيل المثال تكون الأسماء ‎and 1,4-disubstituted benzenes‏ -1,3 ,-1,2 هي الشائعة. كما هو مستخدم ‎(lia‏ المصطلح ‎cycloalkyls'‏ " يهدف إلى تضمين مجموعة حلقية مشبعة بها © العدد المحدد من ذرات الكربون. ويمكن أن يحتوي ذلك على نظم متعددة الحلقات مدمجة ‎fused‏ ‎Tings‏ أو مجسرة . ويكون بمركبات ‎cycloalkyls‏ المفضلة من ؟ إلى ‎٠١‏ ذرات كربون في بنيتها الحلقية والأكثر تفضيلاً ‎of oF‏ 5 + ذرات كربون في البنية الحلقية. على سبيل المثال؛ يشير التعبير ‎cycloalkyls Cig"‏ " إلى مجموعات مثل : ‎cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl‏ . ‎٠‏ كما هو مستخدم ‎(Us‏ المصطلح ‎"halo‏ أو "" ‎halogen‏ تشير إلى ‎bromo « chloro ¢ fluoro‏ « و10ه: . التعبير 'أيون عكسي ‎Counterion‏ " يستخدم؛ على سبيل المثال؛ للتعبير عن أنواع مشحونة شحنة سالبة ‎chloride, bromide, hydroxide, acetate, sulfate, tosylate, Jie‏ ‎benezensulfonate‏ « وما شابه ذلك . كما هو مستخدم ‎(lia‏ المصطلح " سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyls‏ " أو ' حلقي غير متجانس ‎١‏ " أو " سيكل غير متجانس ” يشير إلى حلقة أحادية أو ثنائية أو ثلاثية مشبعة أو غير مشبعة أو مشبعة ‎Liga‏ (ما لم يذكر خلاف ذلك) تحتوي على إلى ‎Te‏ ذرة كربون منها ‎٠‏ 7 3 ؛ أو 0 ذرات حلقية مختارة من ‎nitrogen‏ ¢ كبريت ‎sulphur‏ أو ‎oxygen‏ والتي ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يمكن أن ترتبط بكربون أو ‎nitrogen‏ ؛ حيث أن مجموعة -6117©- يحل محلها اختياري -(20)©- وحيث ما لم يذكر خلاف ذلك يتم اختيارياً أكسدة ذرة ‎nitrogen‏ أو الكبريت ‎sulphur‏ بالحلقة ‎٠‏ لتكوين ‎N-oxide or S-oxide(s)‏ » أو تكون ذرةة ‎nitrogen‏ بالحلقة رباعية بشكل ‎iA)‏ حيث قيضا
يكون بحلقة ‎-NH‏ استبدال اختياري براسطة ‎methyl ¢ formyl ¢ acetyl‏ أو ‎methyl‏ » ويكون بالحلقة استبدال اختياري ب ‎halo‏ واحدة أو أكثر بحيث إدراك أن العدد الإجمالي لذرات 5 و0 في السيكليل غير المتجانس ‎heterocyclyl‏ إذا تعدي ‎١‏ فإن تلك ‎ch‏ غير المتجانسة لا يتم ضبطها معاً. إذا كانت مجموعة السيكليل غير المتجانس المذكورة ثنائية أو ثلاثية الحلقات فإن حلقة واحدة © على الأقل يمكن أن تكون اختيارياً حلقة عطرية غير متجانسة ‎heteroaromatic‏ أو عطرية ‎aromatic‏ بشرط ألا تكون واحدة على الأقل من الحلقات ليست عطرية غير متجانسة يز ‎rings‏ ‏عه 000-06102:0. إذا كانت مجموعة السيكليل غير المتجانس المذكور أحادية الحلقة فإنه
يجب ألا تكون عطرية. تحتوي أمثلة السيكليل غير المتجانس ولكن ليس حصرياً على : ‎piperidinyl, N-acetylpiperidinyl, N-methylpiperidinyl, N-formylpiperazinyl, N-‏ ‎mesylpiperazinyl, homopiperazinyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, morpholinyl, Yo‏ ‎tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, indolinyl, tetrahydropyranyl, dihydro-2H-‏ ‎pyranyl, tetrahydrofuranyl and 2,5-dioxoimidazolidinyl.‏ كما هو مستخدم ‎(lia‏ المصطلح ' أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ " يشير إلى حلقة غير متجانسة عطرية ‎aromati heterocycle‏ بها ذرة حلقية غير متجانسة واحدة على الأقل ‎Jie‏ كبريت ‎sulfur‏ ‎٠‏ أكسجين ‎oxygen‏ » أو ‎nitrogen‏ . تحتوي مجموعات أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ على نظم حلقية أحادية ومتعددة (على سبيل المثال بها ‎SFY‏ ؛ حلقات مدمجة ‎fused rings‏ ). أمثلة
: ‏تحتوي وليس حصريا على‎ heteroaryl ‏مجموعات أريل غير متجانسة‎ pyridyl (i.e., pyridinyl), pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl (i.e. furanyl), quinolyl, isoquinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrryl, oxazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 1,2,4- Ye ‏ميدي‎
—- YY. = thiadiazolyl, isothiazolyl, benzothienyl, purinyl, carbazolyl, benzimidazolyl, indolinyl, ‏'مجموعة‎ "protecting group ‏حامية‎ de sans’ ‏التعبير‎ (lia ‏وما شابه ذلك . كما هو مستخدم‎ ‏يعني مجموعات استبدال تحمي مجموعة وظيفية تفاعلية بشكل محتمل‎ " protective group ‏حماية‎
من التحولات الكيميائية غير المرغوب فيها. تحتوي أمثلة تلك المجموعات الحامية على ‎carboxylic‏
‎acids, silyl ethers of alcohols ©‏ و مركبات ‎acetyl‏ و ‎of aldehydes‏ قلماععا و ‎ketones‏ » على
‏الترتيب. ‏المجموعات الفرعية من المجموعات الحامية هي تلك التي تحمي مجموعة آلفة ‎f gall‏ 3 ‎nucleophilic‏ (على سبيل المثال مجموعة ‎aromatic hydroxy‏ ( ضد الألكلة ‎against alkylation‏ وبالتالي السماح بالألكلة ‎٠‏ الإنتقائية لمجموعة ‎amino‏ الموجودة في نفس الجزئ تحت ظروف ‎٠‏ قاعدية. وتحتوي أمثلة تلك المجموعات الحامية؛ ولكن ليس على سبيل الحصر على :
‎methyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, alkoxymethyl and t-butyldimethylsilyl.
‎LS‏ هو مستخدم هناء 'قبول صيدلانيا" يستخدم للإشارة إلى تلك المركبات المود؛ التركيبات و/أو صور الجرعة والتي تكون داخل المجال الطبي المسموح به؛ والتي تلاثم الاستخدام ملامسة للنسيج البشري والحيواني دون سمية زائدة أو تهيج أو استجابة تحسسية؛ أو أية مشكلة أو مضاعفات ‎fags‏
‎Yo‏ بنسبة فائدة/ مخاطرة معقولة. كما هو مستخدم هناء التعبير "أملاح مقبولة صيدلانياً” يشير إلى مشتقات المركبات التي تم الكشف عنها حيث يتم تطوير المركب الأصلي بتحضير أملاحه الحمضية أو القاعدية. وتحتوي الأملاح المقبولة صيدلانياً ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على أملاح أحماض معدنية أو عضوية لبقايا قاعدية ‎amines Jie‏ ؛ وأملاح قلوية أو عضوية ‎LEY alkali or organic salts‏ حمضية ‎Jie‏ ‎YAO‏
١ -
‎carboxylic acids‏ ¢ وماشابه ذلك. وتحتوي ‎١‏ لأملاح المقبولة صيدلانياً على أملاح تقليدية غير سامة ‎non-toxic salts‏ أو أملاح ‎quaternary ammonium‏ للمركب ‎١‏ لأصلي ‎٠»‏ مشكلة على سبيل ‎eda)‏ من أملاح غير عضوية أو
‏عضوية غير سامة. © على سبيل ‎(JU‏ تحتوي تلك الأملاح التقليدية غير السامة على تلك المشتقة من أحماض غير عضوية ‎phosphoric 3 hydrochloric J-i non-toxic‏ وماشابه ذلك. وأملاح محضرة من أحماض عضوية ‎organic acids‏ مكل ‎lactic, maleic, citric, benzoic, methanesulfonic‏ وما شابه ذلك. الأملاح المقبولة صيدلانياً طبقاً للاختراع الحالي يمكن تخليقها من المركب الأصلي والذي يحتوي ‎٠‏ على جزء قاعدي أو حمضي ‎basic or acidic moiety‏ بطرق كيميائية تقليدية. وبشكل عام؛ يمكن تحضير تلك الأملاح تتفاعل صور القاعدة الحرة أو الحمض الحر لتلك المركبات مع كمية متكافئة العناصر من القاعد أو الحمض المناسب في ماء في مذيب عضويء أو في خليط من الإثنين؛ بشكل عام يمكن استخدام أوساط غير مائية ‎isopropanol « ethanol « ethyl acetate « ether Jie‏ ‘ أو ‎acetonitrile‏ . ‎VO‏ كما هو مستخدم ‎lia‏ التعبير "مواد منتجة قابلة للتحلل المائي في الكائن الحي” يعني إستر قابل للتحلل المائي في الكائن الحي (أو قابل للإنشطار) لمركب الاختراع والذي يحتوي على : ‎carboxy ic seas‏ أو مجموعة ‎hydroxy‏ . على سبيل المثال ‎amino acid esters‏ « © ‎alkoxymethyl esters‏ م مكل ‎Jie Cjealkanoyloxymethyl esters 5 ¢ methoxymethyl‏ ‎Ji Csgeycloalkoxycarbonyloxy Cjealkyl esters ¢ pivaloyloxymethyl‏ : مي
‎YY -‏ ‎1-cyclohexylcarbonyloxyethyl, acetoxymethoxy, or phosphoramidic cyclic esters.‏ كما هو مستخدم ‎(Lia‏ التعبير "مركب صنوي ‎tautomer‏ " يعني أيزومرات هيكلية ‎structural‏ ‎isomers‏ أخرى تتواجد في توازن ناتج عن إنتقال ذرة هيدروجين ‎hydrogen atom‏ على سبيل المثال ؛٠ ‎keto-enol tautomerism‏ حيث يكون للمركب الناتج خواص ‎JS‏ من ‎ketone‏ والكحول غير © المشبع ‎.unsaturated alcohol‏ كما هو مستخدم هناء التعبير “مركب ثابت ‎stable compound‏ " وابنية ثابتة ‎stable structure‏ " تعني الإشارة إلى مركب يقوى بشكل ملائم عملية بقاء العزل إلى درجة مفيدة من النقاء من خليط تفاعل؛ وتخزين مطول تالي في البرد أو عند درجات الحرارة المنخفضة؛ وتصاغ اختيارياً في عامل علاجي أو تشخيصي فعال ‎.efficacious therapeutic or diagnostic agent‏ . ‎٠‏ مركب الاختراع تحتوي أيضاً على ‎hydrates‏ وذوابات ‎solvates‏ . الاختراع الحالي يحتوي على مركبات مرقمة إشعاعياً خاصة بالاختراع. المركبات "المرقمة إشعاعياً ‎isotopically-labeled‏ " أو "المرقمة نظائرياً ‎radio-labeled‏ أو ‎labeled aby’‏ " أو 'قابلة ‎ail‏ ‎detectable‏ " أو ‎Las salad‏ يمكن كشفه ‎"detectable amyloid binding‏ هي مركبات الاختراع حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من الذرات أو يكون بها استبدال بذرة لها كتلة ذرية أو عدد كتلي ‎VO‏ مختلف عن الكتلة الذرية أو العدد الكتلي الموجود بشكل نمطي في الطبيعة (أي الذي يحدث طبيعياً) . أحد ‎J‏ لأمثلة وبدون حصر هو ‎JF‏ والذي يسمح بكشف جزئُ يحتوي على ذلك العنصر دون الإغناء إلى درجة ‎Alle‏ مقارنة بالطبيعي. المركبات التي تحمل الاستبدال ‎PF‏ يشار إليها أيضاً باسم "مرقمة' أو ما شابه ذلك. النيوكليوتيدات المشعة ‎radionuclides‏ المناسبة (أي "النظائر المشعة القابلة للكشف") والتي يمكن تضمينها في مركبات الاختراع الحالي تحتوي ولكن ليس على ‎Yo‏ سبيل ‎pean)‏ على ‎PH‏ (تكتب أيضاً ‎D‏ بالنسبة لل ‎*H «(deuterium‏ (تكتب 7 لل ‎(tritium‏ ع لل عد
‎YY _‏ — ‎I J7 Br Jo Br 75 Br 82 Br 36 Cl 35 S 8 F 18 0 M7 0 0 3 N J4 C 3 C‏ 123[ ‎IP 1 24 1‏ 1 يجب إدراك أن مركب الاختراع المرقم أشعاعياً ‎radio-labeled‏ مطلوب فقط إغناؤه بالنظير القابل للكشف؛ أو ما يزيد على ذلك؛ لدرجة تسمح بالكشف بتقنيات مناسبة في التطبيقات الخاصة؛ على سبيل المثال؛ في مركب قابل للكشف ‎ald‏ للاختراع مرقمة ‎JCS‏ ‏© يجب أن تتضمن ذرةٍ الكربون بالمجموعة المرقمة في المركب المرقم 120 أو أي نظير كربون آخر في ‎eda‏ من الجزيئات. يعتمد تضمين النيوكليوتيد المشع ‎radionuclide‏ في المركبات المرقمة إشعاعياً الحالية على التطبيق الخاص للمركب المرقم أشعاعياً ‎radio-labeled‏ . على سبيل ‎JE‏ بالنسبة لإختبار الترقيم والمنافسة للمستقبل أو اللويحات في الكائن ‎coal)‏ سوف ‎٠‏ تكون المركبات التي تتضمن ‎CC‏ 6" أو ‎PT‏ هي الأكثر فائدة بشكل عام. بالنسبة لتطبيقات التصوير في الكائن الحي؛ تكرن و ‎CFPC‏ عن ‎PPL‏ .و أو ‎Br‏ هي الأكثر فائدة بشكل عام. تحتوي أمثلة "الكمية الفعالة ‎effective amount‏ " على كميات تمكن من تصوير راسب (برواسب) ‎deposit(s)‏ نظير النشا في الكائن الحي ‎٠‏ وتتميز بمستويات سمية واتاحية ‎i) gaia‏ للاستخدام ‎Vo‏ الصيدلاني و/أو لمنع تحلل الخلايا والسمية المصاحبة لتكوين اللييفات. يوفر الاختراع الحالي أيضاً مشتقات ‎benzofuran 5 benzothiophene‏ مشعة بها استبدال أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ في الموضع * كعوامل تصوير نظير النشا ومركبات منتجة تخليقية والتي يتم تحضير ذلك منها. طرق الاستخدام: مي
- ove يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي لتحديد وجود؛ موضع و/أو كمية من واحد أو أكثر من راسب (رواسب) نظير ‎La‏ في عضو أو منطقة من الجسم؛ ‎Lay‏ في ذلك ‎gall‏ في حيوان أو إنسان. يحتوي راسب (رواسب) نظير النشاء وبدون حصرء راسب (رواسب) ‎LAP‏ بالسماح لمتوالية زمنية لترسيب نشواني أن تتم ‎lia‏ يمكن أيضاً استخدام مركبات الاختراع لربط الترسيب النشواني © مع بدء ‎Gabel‏ إكلينيكية مصاحبة بمرض أو إضطراب أو حالة. يمكن في النهاية استخدام مركبات الاختراع في ‎de‏ وتشخيص مرض أو اضطراب أو ‎Ala‏ تتميز بالترسيب النشواني؛ ‎AD Jie‏ ؛
Ea ‏عائلي» متلازمة داون» داء نشواني واللاقحة المتجانسة لبروتين خالي من الدهون أليل‎ AD ‏تحدد طريقة الاختراع الحالي وجود وموضع رواسب نشواني في عضو أو منطقة بالجسم؛ بما في‎ ‏ذلك مخ المريض. وتشتمل الطريقة الحالية على إعطاء كمية يمكن كشفها من تركيبة صيدلانية‎ ‎٠‏ تحتوي على مركب ربط نشواني طبقاً للاختراع الحالي يسمى "مركب يمكن ‎CARES‏ أو ملح من ذلك يذوب في الماء مقبول صيدلانياً لمريض. التعبير 'كمية يمكن كشفها” يعني أن كمية المركب القابلة للكشف يمكن تحديدها وتكون كافية لإمكانية كشف ربط المركب بنظير النشا. والتعبير "كمية فعالة للتصوير” يعني أن كمية المركب القابلة للكشف والتي تعطى تكون كافية لإمكانية تصوير ربط المركب بنظير النشا. ‏5 يستخدم الاختراع مسبارات نشوانية؛ والتي بالإشتراك مع تقنيات التصوير العصبي غير الهجومي ‎Jia‏ مقياس إطياف الرنين المغناطيسي ‎(MRS)‏ أو التصوير ‎(MINI)‏ أو التصوير بأشعة جاما ‎Jia‏ التصوير الطبقي لإنبعاث البوزتيرونات ‎(PET)‏ أو التصوير الطبقي بحساب إنتعاث الفوتونات الفردية ‎(SPECT)‏ تستخدم لتحديد كمية الترسيب النشواني في الكائن الحي. التعبير 'تصوير في الكائن الحي"؛ أو ‎read‏ يشير إلى أية طريقة تسمح بكشف مشتقات ‎benzothiophene‏ أو ‎benzofuran ٠‏ به استبدال أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ مرقم كما تم وصف ذلك هنا. بالنسبة ‎YAO
- vo ‏للتصوير بأشعة جاماء فإن الأشعاع المنبعث من العضو أو المنطقة التي يتم فحصهاء يتم قياسه‎ ‏مثالياً (على سبيل‎ aden ‏ويعبر عنه كرابط كلي أو نسبة بها الربط الكلي في أحد الأنسجة يتم‎ ‏المثال ؛ مقسوم على) الربط الكلي في نسيج آخر في نفس الحالة أثناء نفس إجراء التصوير في‎ ‏الكائن الحي. الربط الكلي في الكائن الحي يعرف بالإشارة الكلية المكشوفة في النسيج بتقنية‎ ‏التصوير في الكائن الحي بدون الحاجة إلى التصحيح بحقن ثان لكمية مماثلة من المركب المرقم‎ © ‏إلى جاتب زيادة كبيرة في مركب مماثل كيميائيا غير مرقم. وتتمتل "الحالة' في ثديي؛ ويفضل‎ ‏إنسان؛ ويفضل أكثر إنسان معرض للإصابة بالعتة.‎ ‏لأغراض التصوير في الكائن الحي يكون نوع جهاز الكشف المتاح هو العامل الرئيسي في اختيار‎ ‏تكون هي المناسبة بشكل خاص للتصوير في‎ PF ‏ترقيم معين. على سبيل المثال؛ نظائر مشعة‎ ‏الكائن الحي في طرق الاختراع الحالي. سوف يوجه نوع الجهاز المستخدم اختيار النيوكليوتيد‎ ٠ ‏المختار نوع‎ radionuclide ‏أو النتظير المناسب. على سبيل المثال؛ يكون‎ radionuclide ‏المشع‎ ‏من الإنحلال يمكن كشفه بنوع محدد من الأجهزة.‎ ‏طويلاً بدرجة‎ chal) ‏المشع. يجب أن يكون عمر‎ radionuclide ‏يتعلق اعتبار آخر بعمر النصف‎ ‏تكفي لأن يظل قابلاً للكشف في زمن أقصى إمتصاص بواسطة الهدف؛ ولكنه يكون قصيراً لدرجة‎ ‏لا يكون معها ضاراً بالعائل من الناحية الإشعاعية. يمكن كشف المركبات المرقمة إشعاعياً طبقاً‎ ٠5 ‏حيث يتم كشف أشعة جاما المنبعثة ذات‎ gamma imaging ‏للاختراع باستخدام تصوير جاما‎
SPECT ‏الطول الموجي المناسب. تحتوي طرق تصوير جاما ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على‎ radio-labeled ‏سوف يفتقر المكون المرقم أشعاعياً‎ SPECT ‏لكشف‎ «Junie ‏وبشكل‎ PET ‏و‎ ‎Yoo -١626 ‏المختار إلى إنبعاث دقائقي؛ ولكنه سوف ينتج عدد أكبر من الفوتونات في النطاق‎ ‏باعث‎ ade ‏؛ يكون المكون المشع عبارة عن نيوكليوتيد‎ PET ‏كيلو إلكترون فولت.بالنسبة لكشف‎ Ye
YA.0
J
‏؛ والذي ينتهي بتشكيل شعاعي‎ He ‏أى‎ '8F Jia « positron-emitting radionuclide ‏للبوزيترونات‎ ‎PET ‏يمكن كشفهما بواسطة كامير‎ gamma rays ‏جاما‎ ‏يتم إعداد مركبات /مسبارات الربط النشواني والتي تكون مفيدة لتصوير‎ Jal ‏في الاختراع‎ ‏وتحديد كمية الرواسب النشواني في الكائن الحي. يتم استخدام تلك المركبات بالاشتراك مع تقنيات‎ ((MRI) ‏أو التصوير‎ (MRS) ‏مقياس طيف الرنين المغناطيسي‎ Jie ‏تصوير عصبي غير هجومية‎ © ‏والتصوير الطبقي بحساب إنبعاثات البروتونات‎ (PET) ‏التصوير الطبقي بإنبعاث البوزتيرونات‎ benzofuran 5 benzothiophene ‏طبقاً للاختراع الحالي» يمكن ترقيم مشتقات‎ . (SPECT) ‏الفردية‎ ‎MRS/MRI ‏ل‎ BC fF ‏في الموضع ¥ بواسطة‎ heteroaryl ‏به استبدال أريل غير متجانس‎ ‏بتقنيات الكيمياء العضوية العامة المعروفة في هذا المجال. يمكن أيضاً ترقيم المركبات إشعاعياً‎ ‏بواسطة تقنيات معروفة جيداً‎ PET 321 ‏أو‎ «™Br « 8+ « '1C ‏باستخدام؛ على سبيل المثال» ا‎ ٠ : ‏في المجال والتي يتم وصفها بواسطة‎
Fowler, J. and Wolf, A. in "Positron Emisssion Tomography and Autoradiography" 391-450 (Raven Press, 1986) ‏بأي من التقنيات المختلفة‎ SPECT ‏ل‎ PT 52 ‏يمكن أيضاً ترقيم المركبات إشعاعياً باستخدام‎ : ‏المعروقة في هذا المجال؛ راجع على سبيل المثال‎ VO ‏يمكن أيضاً ترقيم المركبات‎ Kulkarni, Int. J. Rad. Appl. &Inst. (Part B) 18: 647 (1991)
Technetium-99m ‏معروفة مثل‎ metal radiolabels ‏إشعاعياً باستخدام فلزات مرقمة إشعاعياً‎ metal ions ‏تعديل مجموعات الاستبدال لإدخال روابط والتي تربط تلك الأيونات الفلزية‎ (PTT) ‏يمكن أن يتأثر دون الحاجة لإجراء تجارب بواسطة ذوى الخبرة في مجال الترقيم الإشعاعي. يمكن بعد‎ ‏لكشف الرواسب النشوانية. تحضير‎ radio-labeled ‏ذلك استخدام مركب الفلز المرقم أشعاعياً‎ ٠ ‏مني‎
— لا المشتقات المرقمة إشعاعياً ل «7699معروف جيداً في هذا المجال. راجع على سبيل المثال : ‎Zhuang et al.
Nuclear Medicine & Biology 26(2):217-24, (1999); Oya et al.
Nuclear‏ ‎Medicine &Biology 25(2) : 135-40, (1998), and Hom et al.
Nuclear Medicine‏ ‎&Biology 24(6):485-98, (1997)‏ © بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن ترقيم المركبات باستخدام ‎PL, MC CH‏ ؛ بطرق معروفة جيداً لذوى الخبرة في هذا المجال؛ لكشف اللويحات النشوانية في ‎GSN‏ الحي وفي عينات بعد موته. علاوة على ذلك؛ يمكن استخدام مركبات الاختراع الومضية لكشف اللويحات الموجودة داخل جسم الكائن الحي وفي عينات بعد موته باستخدام تقنيات شائعة بناء على كشف الوميض ‎fluorescence‏ ‏يمكن لطرق الاختراع الحالي استخدام نظائر يمكن كشفها بالتنظير الطيفي بالرنين النووي المغناطيسي ‎٠‏ لأغراض التصوير والتنظير الطيفي في الكائن الحي. العناصر المفيدة بشكل خاص في التنظير الطيفي بالرنين المغناطيسي تحتوي على ‎UF‏ و0" . ‎jail‏ المشعة المناسبة لأغراض الاختراع الحالي تحتوي على بواعث بيتا ‎beta-emitters‏ وبواعث ‎gamma-emitters Lala‏ وبواعث بوزيترونات ‎positron-emitters‏ وبواعث أشعة إكس | ‎xray‏ ‏9 م. تحتوي التنظائر المشعة المذكورة على ‎PPL‏ رتنا ‎PBr '1C « BF‏ رمو ‎Ye‏ النظائر الثابتة المناسبة للاستخدام في التصوير بالرنين المغناطيسي ‎magnetic resonance imaging‏ ‎(MRD)‏ أو التنظير الطيفي ‎(MRS)‏ طبقاً للاختراع الحالي؛ تحتوي على ‎PC IF‏ النظائر المشعة المناسبة لتحديد كمية نظير النشا في المعمل في عينات متجانسة حيوية أو من نسيج بعد الموت تحتوي على ‎PH «MC PT‏ المرقمات المشعة المفضلة هي 16 و7"'للاستخدام في 1151 في التصوير في الكائن الحي؛ ‎Py‏ للاستخدام في تصوير ‎“C5 311 5 « MRS/MRI JF 5 SPECT‏ ‎٠٠١‏ لاللدراسات في المعمل. ‎YAO‏
- ٠8
علاوة على ذلك؛ يمكن استخدام طريقة تقليدية لمسبارات تشخيص مرئية طبقاً للاختراع الحالي.
يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي بأية وسيلة معروفة لذوى الخبرة في هذا المجال. على سبيل
المثال» يمكن أن يكون الإعطاء للحيوان موضعياً أو بشكل يشمل كامل الجسم ويتم عن طريق الفم
« inhalation spray ‏باستتشاق الرزاد‎ ¢ parenterally ‏عن غير طريق القناة الهضمية‎ » orally
© موضيياً ‎topically‏ ¢ في المستقيم ‎rectally‏ ؛ في ‎nasally ay)‏ ¢ في الشدق ‎buccally‏ ؛ في
‎vaginally ied‏ » أو عن طريق مستودع مزروع. التعبير "عن غير طريق القناة الهضمية " هنا
‏يحتوي على الحقن تحت الجلد ‎subcutaneous‏ ؛ في الوريد ‎intravenous‏ ¢ في المفصل
‎intrathecal ‏؛ في الغمد‎ intraperitoneal ‏في البريتون‎ intramuscular ‏في العضل‎ ¢ intraarterial
‏؛ في البطين ‎intraventricular‏ ¢ في القص ‎intrasternal‏ ¢ داخل الجمجمة ‎intracranial‏ «¢ في ‎٠‏ العظم ‎intraosseous‏ وتقنيات التسريب ‎.infusion techniques‏
‏سوف يتغير أسلوب الإعطاء الصحيح إعتماداً على عوامل متغيرة تتضمن العمر ووزن الجسم
‏والصحة العامة والنوع والحمية بالنسبة للمريض؛ وتحديد إجراءات الإعطاء الخاصة سوف يكون
‏تقليدياً لأي من ذوى الخبرة في هذا المجال.
‏مستويات الجرعة في التي تتراوح من حوالي ‎0.00٠‏ ميكروجرام/ كجم/يوم إلى ‎٠٠٠٠١ Moa‏ ‎٠‏ مجم/كجم/ يوم من مركب الاختراع تكون مفيدة في طرق الاختراع. في أحد النماذج؛ يكون مستوى
‏الجرعة في الحدود من حوالي ‎١.00٠‏ ميكروجم/ كجم/ يوم إلى حوالي ‎٠١‏ جم/كجم/ يوم. وفي
‏نموذج آخرء يكون مستوى الجرعة من حوالي ‎٠.0٠‏ ميكروجرام/ كجم/ يوم إلى حوالي ‎١‏
‏جم/كجم/يوم.
‏وكذلك في نموذج آخرء يتراوح مستوى الجرعة من حوالي ‎١,١‏ مجم/كجم/ يوم إلى حوالي ‎٠٠١‏ ‎To‏ مجم/كجم/يوم.
‏عيبي
‎Yq =‏ — مستوى الجرعة الخاص لأي مريض محدد سوف يتغير إعتماداً على عوامل مختلفة؛ بما في ذلك الفعالية والسمية المحتملة للمركب المستخدم ¢ العمر ؛ وزن الجسم ‎٠‏ الصحة العامة النوع والحمية بالنسبة للمريض ‘ وقت ‎J‏ لإعطا ‎co‏ معدل ‎Jad‏ ‘ توليفة العقار « شكل ‎١‏ لإعطا ع بشكل نمطي ‘ توفر نتائج تأثير الجرعة في الكائن ‎al)‏ دليلاً مفيداً على الجرعات الصحيحة للإعطاء المريض. وتعتبر © الدراسات على النماذج الحيوانية أيضاً مساعدة. وتعرف اعتبارات إعطاء مستويات الجرعة : الصحيحة جيداً في هذا المجال ولدى ذوى الخبرة في هذا المجال. أية طريقة إعطاء معروفة لتنظيم تزامن وتوالي توصيل العقار يمكن استخدامها وتكرارها لإحداث المعالجة في طرق الاختراع. يمكن أن تحتوي طريقة الإعطاء على العلاج الأولى و/أو الإعطاء المشترك مع عامل (عوامل) علاجية أخرى. ‎٠‏ في أحد النماذج؛ يتم إعطاء مركبات الاختراع لكائن حي يشبه في إصابته أو معرض لمخاطر الإصابة بالمرض؛ الاضطراب أو الحالة المميزة بالترسيب النشواني. على سبيل ‎(JE‏ يمكن أن يكون الكائن الحي هو إنسان مسن. في نموذج ‎AT‏ يتم توفير مركبات وطرق تحضيرها؛ مفيدة كمواد منتجة؛ يمكن استخدام تلك المواد المنتجة كمواد بدء تخليق للتضمين في شظايا جزيئية مرقمة تؤدي إلى إطلاق مشتقات ‎benzofurans benzothiophene ©‏ بها استبدال أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ في الموضع ‎١‏ ‏مرقمة إشعاعياً كعوامل تصوير نظير النشا. طريقة لكشف رواسب نشوانية ‎amyloid deposits‏ في المعمل: يوفر الاختراع ‎Mall‏ أيضاً طريقة لكشف راسب (رواسب) نشوانية في المعمل تشتمل على : ‎(i)‏ ‏مدي
= ا —
ملامسة نسيج جسمي مع كمية فعالة لمركب الاختراع؛ حيث أن المركب سوف يرتبط بأي راسب
(رواسب) نشوانية في النسيج؛ 5 ‎(ii)‏ كشف ربط المركب براسب (رواسب) نشوانية في النسيج) .
يمكن كشف الربط بأية وسيلة معروفة في هذا المجال. تحتوي أمثلة وسائل كشف؛ بدون حصرء
على تقتيات ميكروسكوبية؛ ‎Jie‏ المجال الناصح؛ الوميض الليزر متحد البؤرة والفحص
© الميكروسكوبي بالإستقطاب العرضي.
التركيبات الصيدلانية:
يوفر الاختراع الحالي أيضاً تركيبة صيدلانية تشتمل على: (:) كمية فعالة من مركب واحد على
الأقل من مركبات الاختراع» 5 ‎(ii)‏ مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً.
يمكن أن تشتمل التركيبة على مكون مقبول صيدلانياً إضافي واحد أو أكثر؛ يحتوي وبدون حصر ‎٠‏ على عامل ترطيب ‎wetting agent(s)‏ واحد أو أكثر ؛» عامل تنظيم للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ واحد أو
أكثر ‎»٠‏ عامل (عوامل) تعليق ‎suspending agent(s)‏ » عامل (عوامل) تزليق ‎«lubricating agent(s)‏
عامل (عوامل) إستحلاب ‎cemulsifier(s)‏ عامل (عوامل) تفتيت ‎cdisintegrant(s)‏ عامل (عوامل)
ماصة ‎cabsorbent(s)‏ عامل (عوامل) حافظة ‎cpreservative(s)‏ عامل (عوامل) خافضة للتوتر
السطحي (50:801801)8» عامل (عوامل) لإكساب ‎ccolorant(s) (sll‏ عامل (عوامل) لإكساب ‎٠‏ النكهة ‎dflavorant(s)‏ عامل (عوامل) لإكساب الطعم ‎csweetener(s)‏ وعوامل (عوامل) علاجية
.sweetener(s)
يمكن صياغة التركيبة في صورة صلبة؛ سائلة» جل أو معلق لأغراض : )1( الإعطاء عن طريق
الفم 0:01 ؛ مثل جرعة من (محلول ‎aqueous‏ أو معلق مائي أو غير ‎non-aqueous Sle‏
‎٠ (solution‏ قرص (على سبيل المثال يوضع بالشدق ‎targeted for buccal‏ ؛ تحت اللسان
‎YAO
‎sublingual‏ أو يمتص بكامل الجسم)؛ بلعة؛ مسحوق؛ حبيبة؛ معجون للوضع على اللسان؛ كبسولة
‏جيلاتينية صلبة ‎hard gelatin capsule‏ ؛ كبسولة جيلاتينية طرية ‎soft gelatin capsule‏ ¢ رذاذ بالفم
‎mouth spray‏ « مستحلب ‎emulsion‏ ومستحلب دقيق ‎microemulsion‏ ؛ ‎(Y)‏ الإعطاء عن غير
‏طريق القناة الهضمية بالحقن تحت الجلد ‎subcutaneous‏ ؛ في العضل ‎intramuscular‏ » في الوريد
‎intravenous ©‏ أو فوق الأم الجافية ‎cepidural injection‏ على سبيل ‎(JU‏ كمحلول معقم؛ معلق
‏أو صيغة طويلة المفعول؛ ‎(F)‏ الاستخدام الموضعي؛ على سبيل ‎JU)‏ كريم» مرهم؛ رقعة طويلة
‏المفغعول أو رذاذ يوضع على الجلد؛ )£( الإعطاء في المهبل ‎intravaginal‏ أو في
‏المستقيم ‎cintrarectal‏ على سبيل المثال تحميلة؛ كريم أو مادة رغوية ‎pessary‏ ؛ )©( الإعطاء تحت
‏اللسان ‎sublingual‏ )7( الإعطاء في العين ‎ocular administration‏ « (7) الإعطاء عبر الأدمة ‎transdermal administration ٠‏ » أو ‎(A)‏ الإعطاء في ‎.nasal administration <a!‏
‏في أحد ‎op Sail‏ تتم صياغة التركيبة للإعطاء في الوريد وتحتوي المادة الحاملة على مانع و/أو
‏معوض متعادل. في نموذج حيث تكون تلك التركيبة قادرة على عبور حاجز الدم المخي؛ وتكون
‏غير سامة عند مستويات جرعة ملائمة و/أو يكون لها أمد مقنع للتأثير. وفي نموذج آخر ‎lad‏
‏تشتمل التركيبة على حوالي ‎٠١‏ مجم زلال مصل بشري ومن حوالي ‎١00608‏ إلى ‎50٠0‏ مجم من ‎٠‏ مركب الاختراع الحالي لكل مل من محلول منظم من ‎phosphate‏ يحتوي على ‎NaCl‏
‏يوفر الاختراع الحالي أيضاً تركيبات تشتمل على مركب له الصيغة ‎da‏ ومادة حاملة ‎carrier‏
‏مقبولة صيدلانياً واحدة على ‎(JI‏ أو مادة مخففة ‎sl diluent‏ سواغ ‎excipient‏
‏ويوفر الاختراع الحالي طرقاً لمعالجة أو الوقاية من مرض متعلق ب ‎AB‏ في مريض؛ تشتمل على ‎٠٠‏ إعطاء المريض كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب الصيغة ‎Ja‏
‏يوفر الاختراع الحالي أيضاً المركب الموصوف هنا للاستخدام كدواء.
‎YAO
يوفر الاختراع الحالي أيضاً المركب الموصوف هنا لتصنيع دواء . بعض مركبات الصيغة ‎Ths Ta‏ يمكن أن يكون لها مراكز فراغية ‎stereogenic centres‏ و/أو مراكز أيزومرية هندسية ‎٠ (isomers 2 « E) geometric isomeric centres‏ ويجب إدراك أن الاختراع يتضمن كل تلك الأيزومرات الضوئية ‎optical isomers‏ ؛ والمتشاكلات ‎enantiomers‏ ومزدوجات © التجاسم ‎diastereoisomers‏ » والأيزوميرات الإنتحائية ‎atropisomers‏ والأيزومرات الهندسية .geometric isomers ‏كما تم تحديد ذلك هنا من قبل إلى جانب‎ Ja ‏يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مركبات الصيغة‎ ‏أملاحها. الاملاح المستخدمة في تركيبات صيدلانية سوف تكون أملاح مقبولة صيدلانياً؛. ولكن‎
Ta ‏الأملاح الأخرى يمكن أن تكون مفيدة في إنتاج مركبات الصيغة‎ ‎٠‏ يمكن استخدام مركبات الاختراع كأدوية. في بعض النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركبات لها الصيغة ‎da‏ أو أملاح مقبولة ‎LV ara‏ ومركبات صنوية أو مواد منتجة قابلة للتحلل في الكائن الحي من ذلك؛ للاستخدام كدواء. في بعض النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركبات تم وصفها هنا للاستخدام كأدوية لعلاج أو الوقاية من مرض متعلق ب 0ه . ‎\o‏ وفي بعض النماذج الأخرى؛ يكون المرض المتعلق ب ‎AP‏ هو ‎Downs syndrome‏ « مرض وعائي نشواني ‎B~ amyloid angiopathy‏ مرض وعائي نشواني مخي ‎cerebral amyloid angiopathy‏ « نزف مخي ‎hereditary cerebral hemorrhage (hs‏ ¢ أضطراب مصاحب بالقصور ‎(mall‏ ‎MIC‏ (قصور معرفي متوسط')؛ ‎alas (ara‏ « 48 الذاكرة ‎memory loss‏ « أعراض نقص الإنتباه المصاحبة لمرض الزهايمر ¢ عتة عضو وعائي مخلوط ‎dementia of mixed vascular‏ ‎pre- ‏عتة ما قبل الشيخوخة‎ « dementia of degenerative origin ‏عتة عضر ضامر‎ » origin Ye ‎YAO
‎senile dementia‏ ؛ عتة الشيخوخة ‎senile dementia‏ ؛ عته مصاحب لمرض باركنسون ‎Parkinson's disease‏ » شلل نووي فائق متقدم ‎progressive supranuclear palsy‏ أو ضمور أساسي قشري ‎.cortical basal degeneration‏ طرق التحضير : © يتعلق الاختراع ‎Mall‏ أيضاً بعمليات لتحضير مركب له الصيغة ‎Ta‏ و10 كقاعدة حرةٍ أو حمض حر أو ملح من ذلك. خلال الوصف التفصيلي التالي لتلك العمليات»؛ يجب إدراك ‎cand‏ على نحو ملائم؛ سيتم ربط مجموعات ‎lea‏ مناسبة؛ وبالتالي تنزع من المواد المتفاعلة المختلفة والمركبات الوسيطة بطريقة يمكن أن يدركها بسهولة ذوو الخبرة في مجال التخليق العضوي. الإجراءات التقليدية لاستخدام تلك المجموعات الحامية؛ إلى جانب أمثلة مناسبة لمجموعات حامية؛ يتم ‎٠‏ وصفهاء على سبيل المثال؛ في : ‎"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., T.W.
Green, P.G.M.
Wuts, Wiley-‏ ‎Interscience, New York (1999)‏ يجب أيضاً إدراك أن تقل مجموعة أو مجموعة استبدال إلى مجموعة أو مجموة استبدال أخرى بالمعالجة ‎Alas‏ يمكن إجراؤه على أي مركب وسيط أو منتج نهائي في المسار التخليقي نحو ‎VO‏ المنتج ‎led)‏ والذي فيه يتم تحديد النوع الممكن للنقل فقط بعدم المواءمة الذاتي لوظائف أخرى تم تنفيذها بواسطة الجزئ عند تلك المرحلة للحالات أو الكواشف المستخدمة في النقل. عدم المواءمة الذاتي المذكورء وطرق إحباطها بإجراء خطوات تحويل وتخليق بترتيب ملائم؛ سوف يتم فهمها بسهولة لدى ذوو الخبرة في مجال التخليق العضوي. أمثلة التحويل تعطى فيما يلي ويجب إدراك أن التحويلات الموصوفة غير محصورة على المجموعات العامة فقط أو الاستبدالات التي إعطاء أمثلة ‎٠‏ في التحويل عنها. تعطى مراجع وطريقة وصف تحويلات مناسبة في : ني
— 4 ل ‎"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group‏ ‎Preparations”, 2nd ed., R.
C.
Larock, Wiley-VCH, New York (1999).‏ ويتم وصف المراجع وطرق الوصف لتفاعلات ملائمة أخرى في مراجع الكيمياء العضوية؛ على سبيل ‎JE‏ : ‎"March's Advanced Organic Chemistry", 5th ed., M. 3. Smith, J.
March, John Wiley & ©‏ ‎Sons (2001) or, "Organic Synthesis", 2nd ed., M.
B.
Smith, McGraw-Hill, (2002).‏ تقنيات تقنية المركبات الوسيطة والمنتجات النهائية على سبيل المثال تحتوي على كروماتوجراف طور عكسي على عمود أو طبق ‎Qld‏ إعادة تبلرء تقطير» واستخلاص سائل - سائل أو صلب - سائل؛ والتي يدركها تماماً ذوو الخبرة في هذا المجال. تعريفات مجموعات الاستبدال والمجموعات ‎١‏ تكون كما في الصيغة 18 و15 ما عدا عند تعريفها بشكل مختلف. التعبيرات "درجة حرارة الغرفة" و"درجة الحرارة ‎"dass all‏ تعني » ما لم يثم ذكر خلاف ذلك ‎Aa‏ حرارة بين ‎١١‏ و5 قم . التعبير "إرجاع” يعني؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ إرجاع مذيب مستخدم عند درجة حرارة عند أو أعلى قليلاً من درجة الغليان للمذيب المذكور. يجب إدراك أنه يمكن استخدام أفران ميكروويف لتسخين مخاليط التفاعل. ‎yo‏ ‏التعبيرات 'كروماتوجراف وميض" أو 'كروماتوجراف عمود وميض" تعني كروماتوجراف تحضيري على سيليكا باستخدام مذيب عضويء أو مخاليط من ذلك؛ كطور متحرك. إختصارات ‎YAO‏
— © ¢ acetate Ac atmosphere ‏ضغط جوي‎ atm aqueous Sle Aq. di-tert-butyl dicarbonate Boc20 ‏ض‎ 1,8-diazobicyclo[5.4.0Jundec-7-ene BDU © ¢ 1,2-dimethoxyethane DME ‏؛‎ N,N-dimethylacetamide DMA ¢ N,N-dimethylformamide DMF ¢ dimethyl sulfoxide DMSO ¢ 1,1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene Dppf 0 ٠ ¢ ethyl acetate EtOAc ¢ ethanol EtOH ¢ diethylether Et20 ¢ ‏ساعة (ساعات)‎ h ¢ heptane Hep ٠
YAO thexane(s) hex ‏كروماتوجراف سائل عالي الأداء؛‎ HPLC ¢ acetonitrile MeCN ¢ methanol MeOH ‏طوال الليل؛‎ on. °
N-bromosuccinimide NBS ¢1,1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene)dichloropalladium(Il) Pd(dppf)C12 ¢bis(dibenzylideneacetone)palladium(0) Pd(dba)2 ¢ dichlorobis(triphenylphosphine)palladium Pd(PPHj;),CI2 ¢ ‏تحضيري‎ HPLC HPLC .prep Ve ¢ p-toluenesulfonic acid PTSA ‏درجة حرارة الغرفة؛‎ 1. ‏خليط التفاعل؛‎ r.m.r ‏مشبعة؛‎ Sat. ¢ tetrabutylammonium fluoride TBAF ٠٠
YAO
‎ty —‏ — ‎trifluoroacetic acid TFA‏ ¢ ‎tetrahydrofurane THF‏ ¢ ‎tosylate Tos‏ ¢ ‎.trifluoromethanesulfonate OTf‏ © تحضير المركبات الوسيطة: المركبات لها الصيغة (171-1) هي مركبات وسيطة مفيدة في تحضير مركب له الصيغة ‎Ib sla‏ ومركبات الصيغة ‎VIL‏ إما أنها تكون متاحة تجارياً أو يمكن تحضيرها من مركبات متاحة تجارياً أو مركبات تم وصفها في النشرات السابقة. على سبيل ‎(JE‏ المركبات حيث واحدة أو أكثر من ‎SRY 73-71‏ لا تناظر تعريفات الصيغة ‎VISIT‏ يمكن استخدامها لتحضير المركبات التي ‎٠‏ ا لها الصيغة 71-17 بتحويلات أو إدخال مجموعات استبدال أو مجموعات. ويتم عرض تلك الأمثلة فيما ‎toh‏ ‎H H‏ ‎R1‏ ‏بلا ‏و7 82 ‎=B(OH),, B(Oalkyl),, Sn(n-Bu)s, Br, Cl, I, OTf‏ رن ‎H dD)‏ ‎hE‏ ‎(IID) is 01-10 according to claim 1‏ ‎Y, = Br, Cl, 1, 011 B(OH),, B(Oalkyl),, Sn(n-Bu);,‏ ‎CHCH,, CCH \o‏ ‎YA.O‏
‎tA —‏ — ‎H‏ ‏لا 81 ‎R2 OH‏ ‎H (IV) Ys; =I, Br, CH,COCl‏ ‎ZA‏ ٍّ 81 ‎R2 OH‏ ‎Vv)‏ : 0( تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎ll‏ حيث ‎Y1‏ هي ‎B(Oalkyl), or BOOH);‏ : بمعالجة ‎benzofuran‏ المناظر باستخدام ‎BuLi‏ واخماده باستخدام ع1/150:8ل07 ويتبع ذلك تحلل © مائي حمضي من مركبات ‎chlorides, bromides, iodides or triflates‏ في عملية إدخال بوريل محفزة ‎catalysed borylation‏ باستخدام على سبيل المثال : ‎bis(pinacolato)diboran or dialkoxyboranes‏ ككواشف تحت التحفيز بالبلاديوم ‎palladium‏ ‏8 » باستخدام على سبيل المثال: ‎PACI2(dppf)‏ « أو 2 مع إضافة ‎tricyclohexylphosphine‏ ¢ كمحفزات معاً باستخدام كميات متكافئة من قاعدة ‎KOAc Jie‏ ر ‎Net3‏ ‎٠‏ في مذيبات ‎DMA (DMF (DMSO Jie‏ أو ‎dioxan‏ عند درجة حرارةٍ تتراوح من درجة حرارة الغرفة حتى ‎PA‏ بشكل بديل يتبع بالتحليل المائي الحمضي : ‎Ishiyama etal.
Tetrahedron 2001, 57, 9813; Murata etal.
J.
Org.
Chem. 2000, 65, 164)‏ . ") تحضير المركبات التي لها الصيغة ]1 حيث ‎Y1‏ تكون ‎thalogen‏ ‏1( الهلجنة عند الموضع ‎Y‏ بمشتقات ‎benzofuran‏ يمكن الحصول عليها باسة ستخدام ‎tert-butyl‏ ‎YA. 0‏
‎hs lithium‏ ذلك المعالجة باستخدام 12 لإنتاج ‎halogen‏ : ‎.(Zhang et al.
J.Org.
Chem. 2002, 67, 7048)‏ ب من مشتقات ‎nitro‏ المناظرة بالمعالجة باستخدام ‎PBR?‏ عند ثم : ‎(Lin, S.-Y etal.
J.Org.Chem. 2003, 68, 2963)‏ . © ج) بتفاعل محفز باستخدام ‎palladium-copper‏ للمركبات التي لها الصيغة ‎IV‏ باستخدام ‎trimethylsilylacetylene‏ ‎١ Rt RY‏ 81 ‎TCL, ١ Oe JO‏ ‎R2 OH 82 o | 8 82 0‏ ‎H‏ ‎NBS(iii) ¢TBAF(ii) ¢ (i) Pd(PhsP),Cly/Cul, EtsN/CH;CN (i)‏ النزع المتتالي للمجموعة الحامية 5 والهلجنة باستخدام على سبيل المتال : ‎Aquila, B.M., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2795 N-bromosuccinimide Ye‏ ( . ¥( تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎IT‏ حيث ‎Y1‏ في ‎Sn(Me)s « Sn(n-Bu)y‏ أى ‎SnPhs‏ : { إدخال مجموعة ‎alkyl‏ يمكن إجراؤه خلال تبادل ‎halogen-metal‏ المذكورة. باستخدام؛ على سبيل المثال؛. كمصدر ‎lithium‏ لعلاج ‎ll benzofurans‏ بها استبدال ‎halogen‏ ‏المناظرةء أي ‎halogen = YI‏ . ويلي ذلك الإخماد باستخدام : . ‎.Sn(alkyl);Cl reagent (Li, J.J. et al., Bioorg.
Med.
Chem., 2003, 11, 3777). Vo‏ ب) إدخال فلز باستخدام عامل ‎alkyllithium‏ طبقة تحتية حيث 3771 < ‎H‏ ويلي ذلك التحويل ‎YAO‏
الفلزي باستخدام عامل :5011/1 للحصول على إدخال قصدير : ‎.(Einhorn et al.
Synthesis 1984, 11 ,978)‏ ¢( تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎IV‏ باستخدام ‎CH,COCI = Y3‏ مشتقات ‎(ge acid chloride‏ المركبات التي لها الصيغة ‎(Sa TV‏ تحضيرها عن ‎shal Gob‏ من © ؛ خطوات من كحولات بنزيل المناظرة: ‎OH‏ ‎R1 R1 Cl‏ ‎I (0), i, Gi, (¥) TY‏ 0 ‎R2 1 82 9‏ ‎«NaCN(ii) ¢THF «SOCI2(i)‏ عاص ‎tH,0 «AcOH «H,SO4(iii)‏ سن)2توي ‎.CH,C12‏ ‏إدخال الكلور باستخدام على سبيل ‎SOCI2 JUL‏ ويلي ذلك إدخال مجموعة ‎nitrile‏ . التحلل المائي لمجموعة ‎nitrile‏ لل ‎carboxylic acid‏ وبالتالي المعالجة باستخدام 50012 للحصول على ‎٠‏ مشتقات ‎acid chloride‏ التي لها الصيغة : ‎(M.
D.
Collini et al., Bioorg.
Med.
Chem.
Lett., 2004, 14, 4925) Iv‏ . م( تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎V‏ ‏بالإقران الحفزي ببلاديوم ‎palladium-catalysed‏ لمركب ‎arylacetylenes‏ له الصيغة ‎IIT‏ مع مركبات ‎2-iodophenols‏ لها الصيغة ‎IV‏ طبقاً لظروف ‎Sonogashira‏ القياسية : ‎(Yin, 7.: Liebscher, J.; Chem. 25 Rev. 2007, 107, 133) Yo‏ طرق تحضير المركبات غير المرقمة ‎Le lad)‏ التي لها الصيغة ‎Ta‏ و15 : م يلير
‎#١ —‏ يتم فيما يلي عرض أمثلة لطرق تحضير مركبات الصيغة ‎Ta‏ و17 فيما يلي: ‎)١‏ التحضير بالإقران التبادل المحفز ببلادديوم ‎palladium-catalysed‏ للمركبات الوسيطة التي لها الصيغة ‎(I) 5 (IV)‏ باستخدام ‎:CHCH, = Y2‏ الإقران الحفزي بالبلاديوم ‎palladium-catalysed‏ لمركبات ‎styrenes‏ و ‎2-hydroxyaryl halides‏ © يعطى منتج ع801560. وبشكل بديل» يمكن الحصول على منتج ‎Wittig Je ldistilbene‏ بين ‎phosphonium bromide‏ المناظر 5 ‎aldehyde‏ ‎HO R2 HO R2‏ لح = ‎rr‏ ‏> + 81 81 ا ‎lo‏ ‎R2‏ 0 831 ‎C3 7 CL,‏ ‎(i)‏ محفز بالاديوم ‎palladium catalyst‏ « قاعدة ‎(ii)‏ إدخال ‎(iii) ¢ epoxidation‏ حمض معتدل إدخال مجموعة ‎epoxidation‏ على المركب ‎mild acid‏ ومن ثم التحويل إلى حلقي تحت ظروف ‎٠‏ حمضية معتدلة يعطى مشتق ‎.(Aslam et al., Tetrahedron, 2006, 62, 42 14) benzofuran‏ ") التحضير بالإقران التبادل المحفز ب ‎palladium‏ للمركبات الوسيطة ‎(I) 5 (IV)‏ باستخدام ‎Y2‏ ‎:CCH =‏ بينما يحتاج الإقران المتبادل لمركبات ‎ethylenes‏ لمزيد من المعالجة للوصول إلى منتج ‎benzofuran‏ « فإن الإقران المتبادل تحت ظروف ‎Sonogashira‏ لمركبات | ‎hydroxyaryl‏ ‎iodides‏ ومركبات ‎acetylenes‏ الأكثر تفاعلية تعطى مباشرة مشتقات ‎Aslam et ) benzofuran‏ ‎.(al., Tetrahedron, 2006, 62,4214 ٠‏ ‎YAO‏
‎oY -‏ — ‎(i)‏ محفز بالاديوم ‎«Cul « Palladium catalyst‏ قاعدة ‎DMF‏ ‎Bed R1 \‏ ب ‎ee‏ 0 + ى 0 82 81 فب _ 81 0 = 81 رآ أ 0 وم ‎OH‏ 82 عند الحاجة إلى ذلك؛ يتم حث تكوين الحلقة باستخدام محفز ذهب عند درجة حرارة الغرفة فى © مذيب ‎EtOH 2020 Jie‏ يشكل الفلز معقد » مع ‎alkyne‏ والذي يتحول بعد ذلك إلى معقد 6 عند هجوم ‎oxygen‏ ونزع الفلز بالبروتين للحصول على منتج ‎V.
Belting et al. ) benzofuran‏ ‎(Org.
Lett., 2006, 8, 4489‏ : ") التحضير من مركب وسيط (11): تفاعل ‎Freidel-Craft reaction‏ بين © الملائمة ومشتقات ‎acetyl chloride‏ من الصيغة ‎IT‏ ومن ‎Ve‏ ثم نزع الحماية؛ باستخدام على سبيل المثال ‎pyridine hydrobromide‏ ؛ عند درجات حرارة عالية ‎D.
Collini et al., Bioorg.
Med.
Chem.
Lett., 2004, 14, 4925 )‏ .21). ‎Pyridine hydrobromide(i) ¢Q <AICI3(i)‏ ¢ درجة حرارة مرتفعة. ‎V0‏ ؛) التحضير بالإقران التبادل المحفز ب ‎palladium‏ للمركبات الوسيطة ‎(IT)‏ و(11): ‎YAO‏
‎oY -—‏ — إقران ‎Suzuki‏ أو ‎Stille‏ المحفز ب ‎Palladium‏ ل ‎aryl halides‏ ¢ أو هاليدات زائفة ‎pseudo-halides‏ ‏٠؛‏ لمركبات وسيطة لها الصيغة ‎II‏ (على سبيل المثال 72 2 01؛ :8 ‎I‏ أو ‎triflate‏ ( مع ‎boronic acids‏ أو ‎esters‏ لها الصيغة ]1 : ‎BOH)2 = 771 Jie)‏ أو 8 (0 ‎alkyl‏ ).) أو قصديرات لها الصيغة ]1 (على سبيل المثال ‎Y1‏ = ‎.Sn(n-Bu) ©‏ يمكن استخدام محفز بلاديوم ‎palladium catalyst‏ مل ‎Pd(dpphHCI2‏ أو 20012 في مذيب ‎DMF ie‏ أو ‎EtOH‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال 0 8ثم. ‎Kotha et al.
Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695; Suzuki J.
Organomet.
Chem. 1999, 576,‏ ‎Fugami etal.
Top.
Curr.
Chem. 2002, 219, 87-130.‏ ;147-168 طرقة تحضير مركبات مرقمة لها الصيغة ‎Ja‏ :
‎٠‏ بشكل عام؛ يمكن استخدام نفس تفاعلات التخليق المستخدمة في تجميع المركبات غير المرقمة التي لها الصيغة ‎Ta‏ من عوامل غير مرقمة أو مركبات وسيطة؛ للتضمين المماثل لنظير قابل للكشف باستخدام العوامل أو المركبات الوسيطة المرقمة المناظرة. من المفضل إدخال المرقم في مرحلة متأخرة للتخليق بالنسبة لمركبات الصيغة ‎Ta‏ ؛ وبشكل خاص إذا كان المرقم عبارة عن نظير له عمر نصف قصير ‎MC Jie lid‏ والأكثر تفضيلاً هو إجراء
‎٠‏ ذلك الإدخال ‎AK‏ خطوة تخليق.
‏العوامل أو المخلفات أو المركبات الوسيطة المفيدة المتعددة والمرقمة طويلة العمر أو النظائر غير
‏المشعة؛ تحتوي على سبيل المثال على :
‏مننشسثثا تعر ‎[MCICHS‏ « ورزع*"] ,معزح*'9!] تكون متاحة تجارياً ويمكن على م
‎ot —‏ _ نحو ملائم تحويلها تخليقياً أيضاً بطرق تخليق تقليدية. الكواشف المرقمة بنظائر قصيرة العمر نسبياًء مثل ©'' و ‎FF‏ يتم توليدها باستخدام مسارع نووي مداري؛ ويلي ذلك التجميع المناسب والمعالجات التخليقية الأخرى بشكل إضافي لتوفير الكاشف المذكور. الإنتاج والمعالجة التخليقية للكواشف المرقمة والمركبات الوسيطة؛ يعرف الإستخدام وكيمياء تلك المواد المنتجة لتخليق جزيئات © مرقمة معقدة أكثر؛ جيداً لذوى الخبرة في مجال التخليق والترقيم الإشعاعي ويمكن مراجعة ذلك في النشرة )1 65 ,53 ,1999 ‎(Langstrom etal.
Acta Chem.
Scand.‏ للإطلاع على مراجع إضافية راجع على سبيل المثال : ‎Ali et al.
Synthesis 1996, 423 for labeling with halogens; Antoni G., Kihlberg T., and‏ ‎Langstrom B. (2003) Handbook of nuclear30 chemistry, edited by Vertes A., Nagy S.,‏ ‎and Klenscar Z., Vol. 4, 119-165 for labeling for PET-applications; Saljoughian etal.
AK‏ ‎Synthesis 2002, 1781 for labeling with SH; McCarthy etal.
Curr.
Pharm.
Des. 2000, 6,‏ ‎for labeling with 4c.‏ 1057 النظائر القابلة ‎cals)‏ المفيدة في ترقيم مركبات الصيغة ‎Ta‏ كما تم تحديدها هناء تحتوي للاستخدام في ‎PET‏ على: ‎Ly Br « PBr¢ "FIC‏ ؛ وللاستخدام في ‎SPECT‏ على: ‎PP‏ ¢ ‎Ve‏ وللاستخدام في تطبيقات ‎MRI‏ على: ‎PCy UF‏ وللكشف في الكائن الحي وفي عينات ما بعد الموت تحتوي على: ‎PT, MC CH‏ . تتمتل النظائر المفيدة أكثر في الترقيم في ‎HBF PLR AC‏ ‎CS‏ يتم ‎Las‏ يلي عرض وصف غير حصري لعمليات تحضير مركبات الصيغة ‎a‏ المرقمة. مركبات الصيغة ‎[a‏ و15 والتي تحمل مجموعة ‎hydroxy‏ أو ‎amino‏ أو ‎alkyl amino‏ تكون مواد منتجة مفيدة ‎<i‏ -0 والألكلة ‎oN - alkylation‏ على الترتيب» باستخدام عامل ألكلة مرقم ‎CH]-methyl Jie‏ ‎iodide ٠‏ الإطاء-[©"'] ‎or‏ ,10010 ؛ كما تم وصف ذلك على سبيل المثال : ‎YAO‏
Solbach etal. Applied Radiation and Isotopes 2005, 62, 591 and Mathis etal. J. Med. ['“C] — methyl iodide 5 «[’H] — methyl iodide ‏أى‎ «Chem. 2003, 46, 2740 على سبيل المثال» مركبات الصيغة ‎da‏ والتي بها واحدة من ‎Ros Ry‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ (وتكون الأخرى ‎(hydrogen‏ أو مركبات لها الصيغة ‎Ib‏ « والتي بها واحدة من ‎Ry‏ و ‎Rip‏ عبارة عن ‎hydroxy‏ © (وتكون الأخرى ‎¢(hydrogen‏ أو تتكون من مواد منتجة لمرقمات. عند معالجة تلك المادة المنتجة باستخدام
Jie ‏في مذيب‎ ¢ potassium carbonate ‏تحت ظروف قاعدية؛ كما في وجود‎ [''C] methyl iodide ‎(DMSO‏ تحدث ‎O- and N-alkylation‏ إنتقائية في وجود عوامل آلفة للنواة - ‎amino Jie « N‏ أو ‎methyl amino‏ « بسبب التفاعلية الأعلى نسبياً لذرة ‎oxygen‏ بعد نزع الحماية؛ وبالتالي في تكوين مركبات ‏الصيغة ‎Ta‏ و17 والتي يتم فيها تحويل مجموعة ‎OH‏ إلى مجموعة - ‎.0[''CICH;‏ مركبات الصيغة 17 ‎٠‏ التي فيها ‎Rg‏ أو (.18 هي مجموعة ‎hydroxy‏ محمية (مثل 180115)؛ يالا هي ‎Rios N‏ هي ‎. hydroxy ‏تكون مواد منتجة مفيدة في الترقيم خلال عملية الألكلة - 0 باستخدام ‎'C~ methyl iodide‏ في وجود ‎Ag,CO;‏ كقاعدة )1235 ,36 ,2006 ‎K. Synth Comm‏ متصتط5). ‏المواد المنتجة الأكثر تفضيلاً للترقيم بالإدخال الإنتقائي لمجموعة ‎''C - methyl‏ بواسطة ‎N-alkylation‏ ‎hydroxy Jie ‏في وجود مجموعة وظيفية آلفة للنواة تنافسية؛‎ ARDY ‏؛ هي مركبات تكون فيها التفاعلية‎ VO ‏أو وظيفة 14-11 عطرية؛ منخفضة أو نتوقف بواسطة مجموعة واقية مناسبة. وظيفة المجموعة ‎Ad‏ في ‏هذا السياق؛ لحماية المجموعة الوظيفية الآلفة للنواة من الألكلة ويجب أن تكون ثابتة بشكل مفضل تحت ‏ظروف قاعدية غير سائلة؛ والتي بموجبها يتم تسهيل ‎N-alkylation‏ المطلوبة؛ ولكن يتم نزعها بسهولة ‏بوسائل أخرى بعد إستيفاء المطلوب منها. تلك المجموعات الحامية؛ وطرق إدخالها ونزعها معروفة جيداً ‎Ye‏ لذوى الخبرة في هذا المجال. أمثلة المجموعات الحامية المفيدة لحماية مجموعات ‎hydroxy‏ العطرية ضد ‏ميدي
‎7١ -‏ — الألكلة التنافسية تحتوي ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على/ ‎methyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, alkoxymethyl and t-butyldimethylsilyl.‏ . نزع تلك المجموعة الحامية بعد الألكلة من الأمور المعروفة لذوى الخبرة في هذا المجال وتحتوي في حالة مجموعات حامية مبنية على سيليل مثل ‎t-butyldimethylsilyl‏ ¢ على سبيل المثال المعالجة 2 باستخدام مصدر ‎fluoride ion‏ » مثل ‎TBAF‏ « أو المعالجة بالماء تحت ظروف قاعدة في مذيب مناسب»؛ مثل ‎DMSO‏ في وجود ‎KOH‏ عند درجة حرارة الغرفة. أمثلة المجموعات الحامية المفيدة لحماية وظيفة ‎NOH‏ العطرية ضد الألكلة التنافسية تحتوي ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على : ‎SO; (p-methyl)phenyl, CO,CH,CCls, CO,(CH;),S1(CHz),, t-‏ )501 ‎butyldimethylsilyl and P(=S)phenyl,.‏ ‎٠‏ في الحالة التي تكون ‎led‏ وظيفة ‎hydroxy‏ العطري؛ ووظيفة ‎NCH‏ العطرية؛ محمية بشكل متزامن ضد ‎KN)‏ ويفضل استخدام مجموعة حامية واحدة؛ مثل ‎t-butyldimethylsilyl‏ أو مجموعتين حاميتين مختلفتين؛ والتي تسمح بنزع الحماية المتزامن لكل من الوظيفيتين في خطوة معملية باستخدام عامل نزع حماية واحد. مركبات الصيغة ‎Ia‏ أو ‎Ib‏ التي تحمل مجموعة أمينية عطرية ‎aromatic amino‏ ؛ مفيدة كمادة منتجة ‎٠‏ لللترقيم بإدخال مركب ‎diazotation‏ الأولى (أي ‎٠‏ تحويل المجموعة ‎amino‏ في ‎(Niall‏ على نحو ملاثم؛ يتبع التحويل. في مشتق ‎triazine‏ المناظر قبل المعالجة التالية مع عوامل الفة للنواة مرقمة طبقاً لتفاعلات قياسية. تحتوي النظائر القابلة للكشف التي يمكن إدخالها بهذه الطريقة؛ ولكن ليس على سبيل ‎andl‏ على ‎Bl, 1251 ¢ 123; ‘ Br ¢ 18g‏ كما تم و ‎٠‏ ذلك في المثال : ‎YAO‏
ه١‎ —
Zhu etal. J. Org. Chem. 2002, 67, 943; Maeda et al. J. Label Compd Radiopharm 1985, 22,487; Berridge et al. J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 687; Suehiro etal. J. Label
Compd Radiopharm 1987, 24, 1143; Strouphauer etal. Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984, 35, 787; Kortylevicz etal. J. Label Compd Radiopharm 1994, 34, 1129; Khalaj et al. J.
Label Compd Radiopharm 2001, 44, 235 and Rzeczotarski etal. J. Med. Chem. 1984, 27, © 156. ‏تؤدي الهلجنة باستخدام كواشف‎ ¢ aromatic trialkyltin ‏تحمل مجموعة‎ (Ib ‏في مركبات لها الصيغة‎ : ‏كما ثم وصف ذلك على سبيل المثال في‎ trialkyltin ‏مرقمة إلى إزاحة مجموعة‎
Staelens etal. J. Label Compd Radiopharm 2005, 48, 101; Hocke etal. Bioorg. Med.
Chem. Lett. 2004, 14, 3963; Zhuang etal. J. Med. Chem. 2003, 46, 237; Fiichtner ٠١ etal. Appl. Rad. Isot. 2003, 58, 575 and Kao et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 889. ‏ومشتقات‎ ketone ‏في مركبات‎ palladium ‏نفس المواد المنتجة تكون أيضاً مفيدة التحويل المحفز ب‎ : ‏المناظرة كما تم وصفها على سبيل المثال في‎ He ‏المرقمة ب‎ methyl
Lidstrom etal. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 2701 and Tarkiainen etal. J. Label Yo
Compd Radiopharm 2001, 44, 1013
Jie ‏الكاذبة؛‎ halides ‏المناظرة أو‎ halides ‏التي بها استبدال تحضر بدورها من‎ trialkyltin ‏مركبات‎ ‏كمحفز في التفاعل مع قصديرات ثنائية‎ palladium ‏بطرق معروفة جيداً تستخدم‎ triflate ‏مركبات‎ ‏ميد‎
— م8 مناظرة. عند استخدام تلك الطريقة. تكون مجموعة تراي ‎alkyl‏ قصدير بشكل مفضل هي ‎trimethyltin‏ أو ‎.tributyltin‏ ‏© مركبات الصيغة ‎Ib‏ ؛ والتي تحمل مجموعة ‎aromatic trialkyltin‏ ؛ بشكل مفضل ‎Xe.5 nBu3S,‏ هي كربون؛ ‎X7‏ أو ‎Xs‏ هي ‎nitrogen‏ (وا لأخرى كربون) » وى ‎Ryo‏ هي ‎amino methyl‏ « 0 ‎dimethylamino‏ أو ‎methoxy‏ ¢ تكون مناسبة كمواد منتجة للترقيم باستخدام 71 أو ‎PI‏ عن طريق نزع القصدير باليود تحت ظروف أكسدة في وجود ‎jodide‏ مرقم طبقاً للطريقة التي تم وصفهاء على سبيل المثال» في 887 ,28 ,2001 ‎.Zhuang etal.
Nucl.
Med.
Biol.‏ ْ ‎٠‏ عندما تكون أية واحدة من مجموعات الاستبدال الحلقية غير المتجانسة في مادة منتجة؛ عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة لاستبدال عطري ‎all‏ للنواة ومادة ‎aa)‏ للنواة مرقمة؛ ‎halogenide Jia‏ أو ‎cyanide‏ ؛ يمكن إدخالها بواسطة إزاحة ناتجة في مركب مرقم له الصيغة ‎Ja‏ كما تم وصف ذلك على سبيل المثال في 145 ,57 ,2002 ‎.Zhang et al.
Appl.
Rad.
Isot.‏ الحلقة العطرية التي تحدث عليها الإزاحة هي بشكل مفضل مفتقرة للإلكترونات بشكل نسبي بالنسبة ‎Vo‏ _لتفاعل ‎Je‏ ويمكن بالتالي أن تحتاج إلى الاستبدال باستخدام مجموعة تنشيط لسحب الإلكترونات ‎carbaldehyde » cyano Jie‏ أو ‎nitro‏ . التفاعلات المفيدة؛ المرتبطة عن قرب بالاستبدالات العطرية الآلفة للنواة والمعروفة جيداً لذوى الخبرة مد
_ 09 - في هذا المجال؛ تحتوي على استخدام كميات بمقداير متكافئة أو أملاح نحاس لإدخال ذرةٍ ‎iodo‏ ‎dad ye‏ واستخدام التحفيز ب ‎palladium‏ لإدخال مجموعة ‎cyano‏ مرقمة ‎MC‏ كما تم وصف ذلك على سبيل المثال : ‎Musacio etal.
J.
Label Compd Radiopharm 1997, 34, 39 and Andersson etal.
J.
Label‏ ‎18F_atom may be introduced, for Compd Radiopharm 1998, 41, 567 respectively.
Also, an ©‏ ‎example by use of K['*F}-K222 in DMSO under microwave irradiation as described in‏ ‎Karramkam, M. et al.
J.
Labelled Compd.
Rad. 2003, 46, 979.‏ إذا كانت الحلقة العطرية التي توضع عليها المجموعة التاركة يعوزها الإلكترونات بشكل كبير مقارنة بالبنزين» مثل ‎2-halo pyridines‏ و ‎pyrimidines‏ ؛ فإنها لا تحتاج عموماً إلى استخدام مجموعات ‎٠‏ تنشيط لحودث الاستبدال العطري الآلف للإلكترونات. مركبات الصيغة ‎Ja‏ حيث © هي ©0؛ و15 حيث ‎RigsRs‏ ؛ على التوالي هي إما مجموعات تاركة من ‎iodo ¢« bromo « chloro « fluoro‏ ¢ أو ‎sulphonate ester‏ ¢ وأي من أو كل من يك و يك ‎Xo 5‏ ويك هي ‎nitrogen‏ ؛ ‎Jid‏ مواد منتجة مناسبة ‎af yill‏ عن طريق استبدال عطري آلف للنواة. ويفضل علاوة على ذلك استخدام مجموعة تاركة والتي تختلف ‎Liles‏ عن المجموعة المدخلة ‎Vo‏ بالتفاعل مع المادة الآلفة للنواة المرقمة وذلك لتسهيل الفصل الكروماتوجرافي لمنتج التفاعل المرقم من المادة المنتجة غير المستهلكة. مركبات الصيغة ‎Tb‏ ؛ التي فيها تكون ‎Rg‏ أو ‎Rip‏ مجموعة ‎hydroxy‏ محمية (مثل ‎(TBDMS‏ ‏(وتكون الأخرى ‎R' «(hydrogen‏ تكون ‎O(CH2)20Tos‏ أو ‎ NH(CH2)20Tos‏ « هي مواد منتجة مفيدة للترقيم بالفلور عن طريق استخدام ‎Ls‏ معقد ‎kryptofix . 2.2.2-['*Flfluoride‏ ‎«((Schirrmacher et al.
J.
Labelled Compd.
Rad. 2001, 44, 627) Yo‏ أو ‎tetrabutylammonium‏ ‎YAO‏
ا — 1 تحت التسخين )853 ,57 ,2002 ‎«(Hamacher et al.
Appl.
Radiat.
Isotopes‏ كمصادر ‎all Bp‏ للنواة للاستبدال الآلف للنواة للمجموعة التاركة الرسمية ‎OTos‏ . تحتوي المجموعات التاركة المناسبة الأخرى والتي يمكن استخدامها والتي يعرفها جيداً ذوو الخبرة في هذا المجال؛ ولكن ليس على سبيل المثال الحصرء على ‎OSO2CF3 « iodo « bromo‏ « © 83 و0502 ‎phenyl‏ . مركبات الصيغة ‎db‏ التي بها 188 هي ‎H‏ و1811 هي 3 ‎OSi(G3)‏ أو « 001264 و1810 هي ‎N(CH3)CHO, N(CH3)COCHj3, N(CH3)CO,-t-butyl‏ أو ‎RO 5 CONH2‏ هي : ‎nitro, N(CHa)s", bromo, iodo, chloro‏ وتكون مفيدة كمواد منتجة للترقيم بالفلور باستخدام معقد ‎kryptofix 2.2.2-[ "(00006‏ كمصدر ‎BF‏ آلف للنواة للاستبدال الآلف للنواة للمجموعات التاركة ‎٠‏ الرسمية "1 )3221-3235 ,11 ,2005 ‎Dolle, Curr.
Pharm.
Design‏ ). تحتوي طرق مفيدة إضافية؛ معروفة لذوى الخبرةٌ في هذا المجال؛ لتحضير مركبات مرقمة لها الصيغة ‎[a‏ بتحويلات مجموعة وظيفية لمواد منتجة مناسبة على ‎N-acylation‏ لل ‎amines‏ باستخدام :)160 ‎['*Cy, or [*Hlacyl chlorides‏ ¢ إدخال ‎palladium-catalyzed [! IC) or ['“C) cyanation of‏ ‎aromatic chlorides‏ » الاستبدال الحفزي بفلز إنتقالي ل ‎halides‏ مناسبة ل 311 في وجود ‎CHIH,‏ ‎٠‏ وادخال ‎palladium-catalyzed carbonylations‏ باستخدام ‎(Perry et al. .['"“C]CO‏ ‎-Organometallics 1994, 13, 3346)‏ ‎YAO‏
‎11١ —-‏ — الوصف ‎١‏ لتفصلي ‎AL]‏ المركب: ‎Lad‏ يلي يتم عرض عدد من الأمثلة غير الحصرية من مركبات الاختراع. كل المركبات في الأمثلة ‎Saag‏ النظائر غير المرقمة المناظرة ‎Ally (lll‏ لا تعد مواد منتجة بمفردها وبالتالي تبدو كذلك؛ © وتظهر ,10 أقل من ‎٠١‏ ميكرومولار في اختبار ربط التركيبة الموصوفة هنا. الطرق العامة: كل المذيبات المستخدمة تعتبر مذيبات لا مائية من فئة تحليلية ومتاحة تجارياً تم استخدامها بشكل تقليدي في التفاعلات. تم إجراء التفاعلات نمطياً في جو خامل من ‎nitrogen‏ أو ‎argon‏ . تم تسجيل أطياف ‎'H‏ على مقياس أطياف ‎Bruker 20400 NMR‏ ؛ يعمل عند £40 ميجاهرتز ‎Ve‏ للبروتون؛ مجهز برأس مسبار ‎SEI'H/D-PC‏ بحقن تدفق “مم باستخدام تدرجات 7 وبالإستعانة بمناول سائل 215 ‎BEST‏ لحقن العينة؛ أو على مقياس أطياف ‎Bruker DPX400 NMR‏ ؛ يعمل عند ‎٠‏ ميجاهرتز للبروتون؛ مجهز برأس مسبار ؛ نويات © مم مجهز بتدرجات ‎Z‏ ‏ما لم يذكر خلاف ذلك في ‎ABN‏ تم تسجيل أطياف ‎lH‏ عند 405860 ميجاهرتز في 6 ‎DMSO-d6‏ ‏0 الخط المتوسط ل 3.31 § ‎CDCI3 87.26 ¢«CD30D‏ . ‎VO‏ في هذه الحالة حيث تم تشغيل الأطياف في خليط من 0013© و0030 ؛ وتم ضبط المرجع عند ‎7,7١‏ جزءٍ في المليون. كل الإزاحات الكيميائية تكون بالجزء في المليون ‎(ppm)‏ على مقياس دلتا 0 و :0 لتقسيم الدقيق للإشارات كما ‎xh‏ يتضح في | نسح ‎Cy Sail‏ )3 = فردي » ‎=d‏ زوجي انب ثلاث ¢ ‎=q‏ رباعي؛ ‎=m‏ متعددء ‎=br‏ إشارة واسعة النطاق)؛ أو تم تسجيل أطياف »11000 ل11 ‎BC‏ عند ‎YAO‏
- wy
£0 ميجاهرتز للبروتون و١٠٠٠‏ ميجاهرتز للكربون - ‎١١‏ على مقياس أطياف ‎Varian Mercury‏
‎Plus 400 NMR Spectrometer‏ مجهز بمسبار ‎Varian 400 ATB PFG probe‏ . كل المذيبات
‏المعالجة بال ‎deuterated‏ المحتوية بشكل نمطي على ,إلى ‎Tojo‏ حجم/حجم
‎tetramethylsilane‏ ؛ والتي تم استخدامها كإشارة مرجعية (مضبطة عند 6 = صفر لكل من 11 و
‎50 8
‏تم تسجيل أطياف 311 على مقياس أطياف ‎Bruker DRXs00 NMR Spectrometer‏ ؛ يعمل عند
‎Z ‏ميجاهرتز للبروتون؛ مجهز برأس مسبار مجهز بتدرجات‎ ٠٠١ ‏وعند‎ tritium ‏ميجاهرتز لذ‎ ٠
‏تم تسجيل أطياف 311 غير مقرنة ب ‎TH‏ على عينات مذابة في ‎dell.
CDIOD‏ لمرجع أطياف ]3
‎NMR‏ تم استخدام تردد مرجعي شبحي؛ كما تم حسابه بضرب تردد ‎TMS‏ الداخلي في ‎Cada‏ رأ ‎٠‏ بنسبة تردد ‎Larmor‏ بين 311 3 ‎(),»111Y4Y0) 'H‏ طبقاً للوصف في ‎Al-Rawi etal.
J.
Chem.‏
‎.Soc.
Perkin Trans.
II 1974, 1635
‏تم تسجيل أطياف الكتلة على ‎Waters LCMS‏ يتكون من نظام ‎(LC) Alliance 2795 or Acquity‏
‏و2996 ‎«Waters PDA‏ وكشف ‎(Sedex 75) ELS‏ وقطب رباعية واحد ‎ZMD‏ أو مقياس أطياف
‏كتلي 20. تم تجهيز مقياس أقطاب الكتلة بمصدر أيوني بالرش الكهربي ‎(BS)‏ يعمل في وضع أيون ‎VO‏ موجب أو سالب. وكان الجهد الشعري ‎CUBIST‏ وجهد مخروطي بلغ ‎To‏ فولت. تم مسح مقياس
‏أطياف الكتلة بين ‎-٠٠١‏ 100 0/2 بزمن مسح يبلغ ,+ ثانية. تم ضبط درجة حرارة العمود عند
‎-(Acquity) 2°10 ‏أو‎ (Allicance) م٠‎
‏تم استخدام تدرج خطي يبدا من ‎٠١ : A) A ٠٠١‏ ملي مولار ‎NH/OAc‏ في 70 ‎(MeCN‏ وينتهي
‎(MeCN: B) 3 7٠٠١ ‏عند‎
‎YAO
وكان العمود المستخدم هو ‎X ¥ ¢ X-Terra MS C8‏ ¢04 0,¥ ميكرومتر ‎(Waters)‏ والذي يعمل عند ‎١‏ مل/ دقيقة ‎¢(Alliance)‏ أر ‎١,١ Acquity UPLC™ BEH Cs‏ ميكرو متر ‎7,١‏ 7 50 مم يعمل عند ‎[Je ١٠١,١‏ دقيقة. تم تسجيل أطياف الكتلة ‎(ESMS)‏ على عمود ‎Waters MS‏ يحتوي على ‎Alliance 2795 (LC)‏ © وكاشف ‎Waters Micromass ZQ‏ عند ١7٠0م.‏ وتم تجهيز مقياس أطياف كتلي مجهز بمصدر أيوني بالرش الكهربي ‎(BS)‏ يعمل في وضع أيوني موجب أو سالب. تم مسح مقياس الأطياف الكتلي بين ‎m/z 3 OE \ ‘a‏ بزمن مسح يبلغ ا" ‎٠‏ ثانية. تم تشغيل كروماتوجراف تحضيري ‎HPLC)‏ تحضيري) على أي من أو كل من ‎HPLCs‏ تنقية ذاتية بأعمدة ‎)١( : Waters‏ مجهزة بكاشف أنساق و ‎diode‏ وعمود 08 ‎cael r+ X ١٠5 ¢« XTerra MS‏ ‎٠١ ٠‏ ميكرومتر؛ ‎)١(‏ تتكون من كاشف مقياس أطياف كتلية 70 يعمل مع ‎ESI‏ في وضع موجب عند هد شعري ‎aly‏ ؟ كيلوفولت وجهد مخروط يبلغ ‎١‏ فولت؛ باستخدام إشارات بدء تشغيل مختلطة ‎MS 5 UV‏ ؛ لتحديد تجميع الأجزاء. تم استخدام العمرد : 19 ‎XBridge™ Prep C8 5 urn OBD™‏ ‎x 100 mm.
Gradients with MeCN/(95:5 0.111 NH4OAc:MeCN)‏ عند معدل تدفق من ‎٠١‏ أو ‎[Je Yo‏ دقيقة. ‎VO‏ تتم إجراء تسخين الميكروويف في تجويف ميكروويف في وضع : ‎Creator, Initiator or Smith Synthesizer Single-mode‏ ينتج إشعاعات متصلة عند ‎Yio.‏ ‏ميجاهرتّز أو تم إجراء التسخين بالميكروويف على ‎on a Biotage | CEM Discover LabMate‏ ‎Initiator System‏ عند درجة الحرارة المشار إليها في أنابي الميكروويف الموصى بها. مد
لإجراءات : الأمثلة التالية مفيدة كمواد منتجة لتحضير مركبات مرقمة إشعاعياً للصيغة ‎Ta‏ وعرض :108 أكبر من ‎٠‏ ميكرومولار في اختبار الربط التنافسي الموصوف هنا. ‎5-Methoxybenzofuran boronic acid‏ ‎OH‏ 0 ‎N—8‏ ‏\ ‎OH °‏ 0 تمت إضافة ‎Y,© n-Butyllithium‏ مولار في ‎(Je 0,1) hexanes‏ ببطء إلى محلول من : ‎VV,0) S-methoxybenzofuran‏ ملي مول) في ‎THF‏ جاف ‎Yi)‏ مل) عند -ملام. بعد ‎١‏ ‏ساعة من التقليب عند -//7ا*م؛ تمت إضافة ‎YV, +) triisopropylborate‏ ملي مول) بالتنقيط وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقيقة أخرى عند -7/8"م. جاف تمت إزالة حمام الثلج الجاف وتمت إضافة ‎whe Y HCL ٠‏ ( مائي ‎fr‏ مل) تم السماح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة وثم صبه في ماء ‎ov)‏ مل). تمت إضافة تم استخلاص المحلول المائي الناتج باستخدام ‎ether‏ ؛ وتم غسيل المادة العضوية ‎organic layer was washed‏ باستخدام محلول ‎«ale‏ وتجفيفها فوق ‎MgSO4‏ ‏وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض ‎under reduced pressure‏ لتعطي مركب العنوان كمسحوق بيج ‎YE)‏ جم). ‎ppm 8.49 (s,2 H) 7.45 (d, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.18 (d, 1 H)6.93(dd, Vo‏ 6ع ‎1H)3.78(s, 3 H).‏ ‎YAO‏
‎5-(5-Methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-2-ol‏ ‏ب 0 ‎N‏ 0 ‎YV+) 5-methoxybenzofuran boronic acid‏ مجم ‎٠١١‏ ملي مول) ‎5-iodo-2-pyridone‏ ‎YY)‏ مجم؛ ‎٠.١‏ ملي مول)ء ‎VV) PAPPH3),CI2‏ مجمء 074 ملي مول) و ‎YVYV) NEt;‏ © ميكرولترء ‎Vi‏ ملي مول) تم خلطها في ‎٠١( EtOH‏ مل) في ‎٠١‏ مل قارورة ميكروويف. تم تقليب الخليط عند 660٠م‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق في مفاعل ميكروويف ‎microwave reactor‏ . تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ‎under reduced pressure‏ » وإضافة ماء واستخلاص المحلول باستخدام ‎EtOAc‏ ثم تجفيف المادة العضوية فوق ‎«Na,SO4‏ وترشيحها وثمث إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المادة الخام ب ‎HPLC‏ تحضيري لتعطي مركب العنوان في صورة مادة ‎١‏ صلبة بيضاء ( 7 مجم). ‎NMR 6 ppm 11.95 (br. s., 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 744 (d, 1 H) 7.00 - 7.20‏ 111 ‎.(m, 2 H) 6.84 (dd, 1 H) 6.48 (d, 1 H) 3.78 (s, 3 H); MS m/z 242 (M+H)‏ المركبات: يتم فيما يلي عرض عدد من الأمثلة غير الحصرية لمركبات الاختراع. كل المركبات التي أدرجت ‎VO‏ على سبيل المثال ‎led‏ يلي أو نظائرها غير المرقمة المناظرة؛ والتي لا تعتبر مواد منتجة بمفردها وبالتالي تعطى ‎ICs‏ أقل من ‎٠١‏ ميكرومولار في اختبار الربط التنافسي الموصوف هنا. قب
مثال رقم ‎١‏ ‎5-(5-Methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridine-2-carboxylic acid amide‏ : 0 — \ 0 ا بر ‎N NH,‏ 0 ‎5-methoxybenzofuran boronic acid‏ بل ملي مول)ء ‎5-bromopyridine-2-carboxamide‏ ‎٠.١( ©‏ ملي مول)؛ ‎YE)PAPPH3 C2‏ 0+ ملي ‎(Use‏ و ‎7٠١7( NEf‏ ميكرولتر) تم خلطها في ‎(de ٠١ 3‏ في قارورة ميكروويف ‎٠١‏ مل. تم تقليب الخليط عند ‎WV Ee‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة في مفاعل ميكروويف ‎microwave reactor‏ « وترشيحهاء وتم غسيل الراسب باستخدام ماء ‎EtOAc sy‏ وتجفيفها في وسط مفرغ لتعطي مركب العنوان ‎VO)‏ مجم). ‎ppm 9.10 (d, 1 H) 8.34 (dd, 1 H) 8.21 (br. s., 1 H) 8.00 (d, 1 H) 7.52 - 7.72‏ ة ‎"HNMR‏ ‎(m, 3 H) 7.25 (d, 1 H) 7.00 (dd, 1 H) 3.82 (s, 3 H); MS m/z 269 (M+H) Yo‏ مثال رقم : ‎5-(5-Hydroxy-benzofuran-2-yl)-pyridine-2-carboxylic acid amide‏ 0 ب \ ‎HO‏ ‏فيه رآ ‎N NH,‏ 0 ‎Le +, YY) 5-(5-Methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridine-2-carboxylic acid amide‏ _مول) تم خلطه مع ‎(Je ¥) CHCI2‏ عند صفرءم تحت جو من ‎١( BBR’ . argon‏ مولار في ‎(CH,CI2‏ ‎Vo‏ (١,٠مل)‏ تمت إضافتها بالتنقيط وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. الخليط مي
‎1١‏ ل تم ‎alias‏ مائيا باستخدام ‎HO‏ ثم 14011003 (مائي مشبع). تم ترشيح الخليط الناتج؛ وتم غسيل الراسب الناتج باستخدام 11.0 ‎LEtOACy‏ المادة الصلبة تم تجفيفها عند 2280 ‎Bad‏ ساعة تحت وسط مفرغ لتعطي مركب العنوان ‎Yo)‏ مجم) ‎ppm 9.08 (d, 1 H) 8.33 (dd, 1 H) 8.20 (br. s., 1 H) 7.97 (d, 111 7.61 (br. s.,‏ 6 ‎H) 7.54 (s, 1 H) 7.47 (d, 1 H) 7.02 (d, 1 H) 6.85 (none, 1 H); MS m/z 255 (M+H) ©‏ 1 مثال ‎Vad‏ ‎6-(5-Methoxy-benzofuran-2-yl)-nicotinamide‏ ‎A — 0‏ 0 4 برآ ‎N NH,‏ 0 ‎V,Y) 5-methoxybenzofuran boronic acid‏ ملي مول) ‎ V.+) 6-bromonicotinamide‏ ‎٠‏ مول)ء ‎YE) PAPPH3,CI2‏ ,+ ملي مول) و ‎YYV) NEB‏ ميكرولتر) تم خلطها في ‎EtOH‏ ‎٠١(‏ مل) في قارورة ميكروويف ‎Ja ٠١‏ تم تقليب الخليط عند 80 ٠”م‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة في مفاعل ميكروويف ‎microwave reactor‏ . ثم ترشيح الخليطء وثم غسيل الراسب الناتج باستخد ام ماء ‎BtOAc‏ وتجفيفه تحت ضغط منخفض لتعطي مركب العنوان ) ‎Ao‏ مجم) . ‎ppm 9.14 (d, 1 H) 8.42 (dd, 1 H) 7.97 - 8.25 (m, 2 H) 7.63 - 7.80 (m, 2 H) Vo‏ 6 111 111 ‎(d, 1 H) 7.22 (d, 1 H) 6.98 (dd, 1 H) 3.81 (s, 3 H); MS m/z 269 (M+H)‏ 7.58 ‎YAO‏
‎١8 —‏ مثال رقم ‎6-(5-Hydroxy-benzofuran-2-yl)-nicotinamide‏ ‏0 ب \ ‎HO‏ ‎TH‏ ‎N NH,‏ 0 ‎J +,Y0) 6-(5-Methoxy-benzofuran-2-yl)-nicotinamide‏ مول) تم خلطه باستخدام ‎٠‏ | ميت (© ‎(Je‏ عند صفرام تحت جو من ‎argon‏ . تمت ‎١( BBR? dil)‏ مولار في ‎٠٠١( (CHCI2‏ مل) بالتنقيط وتم تقليب الخليط ‎sad‏ ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم تحلله مائياً باستخدام ‎HO‏ ثم 11011003 (مائي مشبع) . تم ترشيح الخليط الناتج؛ وغسل الراسب الناتج باستخدام 10 ‎EtOAc‏ المادة الصلبة تم تجفيفها عند 60م لمدة ‎V0‏ ساعة تحت ضغط منخفض ‎VY) under reduced pressure‏ مجم). - ‎ppm 9.11 (d, 1 H) 8.38 (dd, 1 H) 8.01 - 8.23 (m, 2 H) 7.63 - 7.76 (m, 1 H) Ya‏ ة ‎'"H NMR‏ ‎(s, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.00 (d, 1 H) 6.83 (dd, 1 H); MS m/z 256 (M+H)‏ 7.59 مثال رقم ‎o‏ ‎[5-(5-Methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-2-yl]-methylamine‏ ‏ ‏بن ‏لخر ‏ل ‎٠١١( 5-methoxybenzofuran boronic acid ©‏ ملي مول) ‎5-bromopyridine-2-methylamine‏ ‎٠١(‏ ملي مول)؛ ‎YE) PAPPH3,CI2‏ 12+ ملي ‎(dso‏ و ‎YI) NEB‏ ميكرولتر) تم خلطها في بي
‎٠١( 3‏ مل) في قارورة ميكروويف ‎٠١‏ مل . تم تقليب الخليط عند £0 ٠”م‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة في مفاعل ميكروويف ‎microwave reactor‏ ثم ‎Al)‏ نزعة تحت ضغط منخفض ‎under reduced‏ ‎pressure‏ » وماء تمت إضافة ماء وتم استخلاص المخلوط باستخدام 80/86. المادة العضوية تم تجفيفها فوق ‎(Na2S04‏ وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. المادة الخام تمت تنقيتها ب . ‏مجم)‎ ٠٠١( ‏تحضيري لتعطي مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء‎ 1101© © 1116 ppm 8.53 (d, 1 H) 7.84 (dd, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 7.08 (d, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 1 (d, 1H) 6.81 (dd, 1 H) 6.55 (d, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H); MS m/z 255 (M+H) 6 ‏مثال رقم‎ 2-(6-Methylamino-pyridin-3-yl)-benzofuran-5-ol
HO — ‎N > 0‏ \ 0 ‎+,YE) [5-(5-Methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-2-yl]-methylamine‏ ملي مول) تم خلطه مع 2 ‎(Je YY)‏ عند صفركم تحت جو من ‎argon‏ . تمت إضافة ‎١( BBR’‏ مولار في ‎٠٠١ de ٠١( )01.02‏ ملي مول) بالتنقيط وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. الخليط تم تحلله مائياً باستخدام 11.0 ثم محلول 11011003 (مائي مشبع). تم استخلاص ‎٠‏ الخليط الناتج باستخدام 80/86 وتجفيف نواتج الاستخلاص العضوية فوق ‎Na2SO4‏ بعد ترشيح وتبخير المذيب» المادة الخام تمت تنقيتها ب ‎HPLC‏ تحضيري لتعطي مركب العنوان في ‎ga‏ ‏مادة صلبة بيضاء ‎YY)‏ مجم). مي
1HNMR 6 ppm 9.10 (s, 1 H) 8.50 (d, 1 H)(dd, 1 H) 7.32 )0, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.81 - 6.94 (m, 2 H) 6.66 (dd, 1 H) 6.54 (d, 1 H)(d, 3 H); MS m/z 241 (M+H). ١7 ‏مثال رقم‎ 6-(5-Methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridazin-3-ylamine 0 \ ‏ب‎ ‎0 N—N °
V,+) 6-bromo-3-pyridazinamine ‏ملي مول)‎ V,Y) 5-methoxybenzofuran boronic acid
EtOH ‏ميكرولتر) تم خلطها في‎ YY) NEB ‏ملي مول) و‎ ٠07 4( PA(PPH3),CI2 «(se ‏ملي‎ ‎Jolie ‏دقيقة في‎ ٠١ ‏تم تقليب الخليط عند £0 ٠”م لمدة‎ Jo ٠١ ‏مل) في قارورة ميكروويف‎ ٠١( . microwave reactor ‏ميكروويف‎ ‏؛ وتمت إضافة ماء والمحلول تم‎ under reduced pressure ‏تم نزع المذيب تحت ضغط منخفض‎ ٠
Ah) ‏وترشيحها وتمت‎ (Na2S04 ‏المادة العضوية تم تجفيفها فوق‎ LEtOAC ‏استخلاصه باستخدام‎ ‏ضغط مخفض.‎ at ‏المذيب‎ ‏ع‎ Lay ‏تحضيري لتعطي مركب العنوان في صورة مادة صلبة‎ HPLC 2 ‏تنقيتها‎ Cah ‏المادة الخام‎ (pe) "HNMR 6 ppm 7.77 ) 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 6.79 - 6.98 (m, 2 \o
H) 6.72 (s, 2 H) 3.80 (s, 3 H); MS m/z 242 (M+H).
YAO
— ألا مثال رقم ‎A‏ ‎2-(6-Amino-pyridazin-3-yl)-benzofuran-5-ol‏ ‎HO \ —‏ ‎N—N‏ 0 ‎(dee Je VE) 6-(5-Methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridazin-3-ylamine‏ .تم خلطه مع ‎(Je ¥) CHCL2 ©‏ عند صفرءم تحت جو من ‎oargon‏ . تمت إضافة ‎١( BBR’‏ مولار في 2 ؛ ‎(Je ٠.١‏ بالتتقيط وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. الخليط تم ‎alla‏ مائياً باستخدام 11:0 ثم 11011003 (مائي مشبع). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAc‏ وتجفيف نواتج الاستخلاص العضوية فوق 1182504. بعد ترشيح وتبخير المذيب؛ تمت تنقية المادة الخام ب ‎HPLC‏ تحضيري لتعطي مركب العنوان كمادة صلبة صفراء ‎A)‏ مجم). ‎'H NMR § ppm 9.21 (s, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 6.96 (d, 1 H) 6.86 Yo‏ ‎(d, 1 H) 6.76 (dd, 1 H) 6.69 (s, 2 H); MS m/z 228 (M+H).‏ مثال رقم 1 ‎5-(1-benzothien-2-yl)pyridine-2-carboxamide‏ ‎A — NH,‏ ‎NZ‏ ‎N 0‏ 5 ‎2-Benzothienylboronic acid ٠6‏ (8, ملي مول) ‎٠١١( 5-bromopyridine-2-carboxamide‏ ملي مول)؛ ‎١‏ مولار 122003 )£,¥ ‎+,VY) 200000012 (Ja‏ ملي مول) تم خلطها وتقليبها عند م في ‎DMF‏ لمدة ‎١‏ ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل ‎(ly‏ ناتج الترشيح تمت إضافة ‎EtOAc‏ ‏مني
‎VY -‏ — ‎HO‏ تم فصل الطبقات واستخلاص الطور المائي مرتين باستخدام ‎BIOAC‏ نواتج الاستخلاص العضوية يتم تجفيفها فوق 2122504. المذيب تم تبخيره في وسط مفرغ ليعطي مادة صلبة. تمت تنقية المادة الخام باستخدام ‎HPLC‏ بطور عكسي ليعطي مركب العنوان كمادة صلبة بنية فاتحة ‎١ )‏ مجم). ‎'H NMR 8 ppm 9.07 (d, 1 H) 8.34 (dd, 1 H) 8.24 - 8.02 (m, 5 H) 7.73 (s br, 1 H) 7.54 - °‏ ‎(m, 2 H); MS m/z 255 (M+H).‏ 7.37 مثال رقم ‎٠١‏ ‎5-(1-Benzofuran-2-yl)pyridine-2-carboxamide‏ ‎A — NH,‏ ‎NE‏ ‎N 0‏ 0 ‎¥,V) 2-Benzofuranboronic acid 0٠‏ ملي مول) ‎5-bromopyridine-2-carboxamide‏ (لاء ملي مول)؛ ¥ مولار 122003 ( ‎Sle‏ ¢ مل) و ‎١7١ ( Pd(dppD)CI2‏ ملي مول) تم خلطها وتقليبها عند 9860م في ‎DMF‏ لمدة ساعتين. تم ترشيح خليط التفاعل وغسله باستخدام ‎EtOAc 5 HO‏ تمت إضافة ‎DMSO‏ إلى المادة الصلبة المتبقية وترشيحها. تم تجميع ناتج الترشيح وتنقيته باستخدام ‎HPLC‏ بطور عكسي ليعطي مركب العنوان في صورة ‎sale‏ صلبة بيضاء )0,¥ مجم). ‎ppm 9.18 (d, 1 H) 8.46 (dd, 1 H) 8.13 - 8.19 (m, 2 H) 7.68 - 7.78 (m, 4 H) \o‏ 6 11115 111 ‎(m, 2 H); MS m/z 239 (M+H)‏ 7.30 - 7.43 ميدي
١١ ‏مثال رقم‎ 2-(1-benzofuran-2-yl)-6-methoxyimidazo(1,2-a]pyridine \ 0 N= 0 : ‏ملي مول) من‎ +, YA) benzofuran boronic acid +, VY) Pd(dppNCI2 ‏ملي مول)ء‎ +,YTY) 2-bromo-6-methoxyimidazof1,2-a]pyridine 8 ‏ساعة. خليط‎ ١ ‏لمدة‎ argon ‏عند 80م تحت‎ DMF ‏ملي مول) و 122003 ( مائي) تم تقليبها في‎ ‏التفاعل ثم السماح بتبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة محلول ملحي . خليط التفاعل ثم‎ ‏بطور عكسي ليعطي مركب العنوان‎ HPLC ‏وتتقية المتبقي باستخدام‎ under reduced pressure (perio) 0٠ 'H NMR 8 ppm 7.95 (s, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.65 - 7.60 ) 1 H) 7.58 - 7.51 (m, 2 H) 7.33 -7.20 (m, 3 H) 7.03 (dd, 1 H) 3.86 (s, 3 H); MS m/z 265 (M+H)
VY ‏رقم‎ Jl 2-(6-Fluoro-5-methylamino-pyridin-2-yl)-benzofuran-5-ol
HO \ ‏ب‎ / + JN 0 N
F yo
YAO
‎vi -‏ _ ‎6-Bromo-2-fluoro-pyridin-3-ylamine (|‏ ‎NH,‏ = ‎Br N F‏ إلى محلول ‎Clie‏ من ‎aa ¥,+) 2-fluoro-pyridin-3-ylamine‏ 11,74 ملي ‎(Use‏ في ‎acetic‏ ‎(Je YE) acid‏ ؛ تمت إضافة ‎Y,1V) sodium acetate‏ جم؛ 17.47 ملي مول). © ثم تبريد خليط التفاعل إلى صفر -ه م وتمت إضافة محلول من ‎٠ Yv) bromine‏ ملء؛ ارت ملي مول) في ‎(Je A) acetic acid‏ بالتنقيط. بعد ساعة تم تبريد خليط التفاعل إلى صفرم؛ تمت إضافة محلول ‎٠١ Ske sodium hydroxide‏ 2 لضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ عند حوالي ‎o‏ ‏والناتج تم استخلاصه باستخدام ‎(Je Yer) ethyl acetate‏ تم غسيل المادة العضوية ‎organic layer was washed‏ باستخدام ‎ole‏ محلول ملحي؛ وتجفيفها فوق كبريتات المغنيسيوم ‎over magnesium sulfate ٠‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض ‎under reduced pressure‏ . الناتج الخام تمت تنقيته بكروماتوجراف وميضي باستخدام + 7 ‎ethyl acetate/‏ في ‎hexane‏ لتعطي : ‎(pa 1,9) 6-bromo-2-fluoro-pyridin-3-ylamine‏ كمادة صلبة ذات لون بني. ‎1H NMR (400 MHz, CDCl) 8: 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=10.1, 7.8 Hz, 1H),‏ ‎(s, 2H). ESMS: m/z 191.32, 193.34 [M+1]"‏ 3.80 ‎Vo‏ ب ‎2-Fluoro-6-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-3-ylamine‏ ‎N —‏ 0_ ‎N H,‏ 7 \ / ‎N‏ 0 ‎F‏ ‎YAO‏
— Yo _— : ‏ملي مول) من‎ ٠,80 caae YEO) S-methoxybenzofuran boronic acid
Y©0,Y) Pd(PPH3),CI2 ‏؟ مجم» 1.50 ملي مول)ء‎ 8 ( 6-bromo-2-fluoro-pyridin-3-ylamine
EtOH ‏ملي مول) تم خلطها في‎ TE) ‏ميكرولتر؛‎ EVO, 0) BBN ‏ملي مول) و‎ ١.077 cane ‏دقائق في مفاعل‎ ٠١ ‏في قارورة ميكروويف. تم تقليب خليط التفاعل عند 460٠م لمدة‎ (Je ٠١( . microwave reactor ‏ميكروويفق‎ | © under reduced ‏تحت ضغط منخفض‎ volatiles removed ‏تم بعد ذلك نزع المواد المتطايرة‎ ‏مل).‎ ¥+) ethyl acetate ‏الناتج تم استخلاصه باستخدام‎ . (Je ٠ ١( ‏وتمت إضافة ماء‎ pressure ‏ثم تجفيفها فوق 4 وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية‎ organic layer ‏الطبقة العضوية‎ © : ‏لإعطاء‎ hexane ‏في‎ ethyl acetate). YO ‏الناتج الخام بكروماتوجراف وميضي باستخدام‎ dla ةدامك‎ (axe YA) 2-fluoro-6-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-3-ylamine Yo ‏بيضاء ضاربة للصفرة.‎ 111/1111 (400 MHz, ‏(يلوط‎ 6: 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). ESMS: m/z 25941 [M+1]* [2-Fluoro-6-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-3-yl]-methyl-amine (z Vo 0 == + 7 ١١ 0 N
F
YAO
إلى محلول مقلب من ‎AY) 2-fluoro-6-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-3-ylamine‏ مجم؛ ‎١7977‏ ملي مول) في خليط من ‎١( dichloroethane 5 (Jo Y) MeOH‏ مل)؛ تمت إضافة ‎YY) formaldehyde‏ 7 محلول في ‎Ja +١71 cla‏ 7,77 ملي مول) ‎acetic acids‏ ‎٠١,87 il Sia ٠ )‏ ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ © ثم إضافة ‎NaCNBH;‏ )96 مجم؛ 1,0 ملي مول) في جزء واحد وأستمر التقليب لمدة £0 دقيقة.
التفاعل تم إيقافه بإضافة ‎Y) ele‏ مل). تم نزع المواد المتطايرة ‎volatiles removed‏ تحت ضغط منخفض ‎under reduced pressure‏ والبقية تم استخلاصها باستخدام ‎dichloromethane‏ )© مل). المادة العضوية تم غسيلها باستخدام ماء؛ وتجفيفها فوق 2002504 وترشيحها وتركيزها. الناتج تمت تنقيته بكروماتوجراف عمود ‎٠‏ وميضي باستخدام ‎ethyl acetate / ٠‏ في ‎hexane‏ لتعطي : ‎(px Yo, V) [2-fluoro-6-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-3-yl]-methyl-amine‏ صورة ‎30k‏ صلبة بيضاء ضاربة للصفرة. ‎(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.98 Hz, 1H), 7.09‏ 7.64 :ة (ي0020 ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎(s, 1H), 7.03 (d, J=2.34 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=10.15, 8.20 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.78, 2.54‏ ‎Hz, 1H), 4.21 (br. s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.94 (d, J=5.07 Hz, 3H) Vo‏ ‎2-(6-Fluoro-5-methylamino-pyridin-2-yl)-benzofuran-5-ol (2‏ ‎HO \ — /‏ ‎N‏ ‎F‏ ‎YA.0‏
‎VY -‏ — إلى محلول مقلب من : ‎SVE ؛مجم١١ [2-fluoro-6-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-3-yl|-methyl-amine‏ ملي مول) في ‎(Ja 9 dichloromethane‏ عند ‎a Sua‏ تحت جو من ‎«nitrogen‏ ثمت إضافة ‎١( BBR?‏ مولار محلول في 02 ‎(Je +,0TA‏ 218 ملي مول) بالتنقيط. ° تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١,©‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم تبريد الخليط إلى صفرم؛ تمت إضافة محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة ( © ‎(Ja‏ وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎dichloromethane‏ )+ © مل). تم غسيل المادة العضوية ‎organic layer was washed‏ باستخدام محلول ملحي؛ وتجفيفها فوق 4 وتركيزها تحت ضغط منخفض. ‎٠‏ تمت تثتقية المنتج الخام بكروماتوجراف وميضي باستخدام ‎hexane 8 ethyl acetate/. ٠‏ للحصول على مركب العنوان : ‎YY ) 2-(6-fluoro-5-methylamino-pyridin-2-yl)-benzofuran-5-ol‏ مجم) في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة. ‎1H NMR (400 MHz, METHANOL-dy) 6: 7.62 (d, J=7.90 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.78 Hz,‏ ‎1H), 7.08 (dd, J=10.54, 8.20 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J=2.34 Hz, 1H), 6.74 (dd, Vo‏ ‎J=8.78, 2.34 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H). ESMS: m/z 259.47 [M+17°‏ مي
مثال رقم 7" ‎2-(2-Fluoro-6-methylamino-pyridin-3-yl)-benzofuran-5-ol‏ ‎HO =‏ ‎Nn‏ \ ‎7H‏ \ ‎N‏ 0 ‎F‏ ‎5-Bromo-6-fluoro-pyridin-2-ylamine (i‏ ‎Br 7‏ ‎F* N° "NH, 5‏ إلى محلول مقلب من ‎AAT can), +) 6-fluoro-pyridin-2-ylamin‏ ملي ‎(Use‏ في ‎acetonitrile‏ ‏)04 مل)؛ محمي من الضوء ‎Cady‏ جو من ‎nitrogen‏ ؛ تمت إضافة ‎N-bromosuccinimide‏ ‏) 4 »؛ ‎can‏ 5,47 ملي مول) . بعد ‎١‏ ساعة؛ تمت إضافة جزء آخر من ‎N-bromosuccinimide‏ ‎V4)‏ ,+ جم؛ 1 ملي مول) واستمر التقليب لمدة ¥ ساعات. تم نزع المواد المتطايرة ‎volatiles‏ ‎Cad removed 0 ٠‏ ضغط منخفض ‎under reduced pressure‏ والمادة الخام تمت تتقيتها بكروماتوجراف عمود وميض باستخدام كميات متدرجة من ‎YO‏ 7 إلى ‎ethyl acetate ٠١‏ في ‎hexane‏ لتعطي ‎(ax ),£0) 5-bromo-6-fluoro-pyridin-2-ylamine‏ في صورة مادة صلبة بيضاء . ‎MHz, CHLOROFORM-d) &: 7.60 (t, ;=8.59 Hz, 1 H) 6.15 - 6.36 (m, 1 H)‏ 400( 11 ‎(br. s., 2 H) ESMS: m/z 193.34 [M+1]" for *'Br isotope Vo‏ 4.58 ‎YA. 0‏
ب ‎6-Fluoro-5-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-2-ylamine‏ ‏0 ‏ب ‏5 ‏بال تر , ‎F‏ ‎YY ) 5-methoxybenzofuran boronic acid‏ مجم؛ ‎٠,٠١‏ ملي مول) من : ‎٠.٠١ axe Y4)) 5-bromo-6-fluoro-pyridin-2-ylamine‏ ملي مول)ء ‎Pd(PPH3),CI2‏ ‎١074 uae VTA) ©‏ ملي ‎(se‏ و ‎7,7١7 lS YAY) BBN‏ ملي مول) تم خلطها في ‎V+) EtOH‏ مل) في ‎Jolie‏ ميكروويف ‎microwave reactor‏ . تم تقليب خليط التفاعل عند م لمدة 10 دقيقة في مفاعل ميكروويف. المواد المتطايرة تم نزعها تحت ضغط منخفض ‎under reduced pressure‏ ¢ البقية تم تعليقهاً في ماء والناتج تم استخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ . ‎A‏ ثم تجفيف المادة العضوية فوق 4 وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ ‎Cad ٠.‏ تنقية الناتج الخام بكروماتوجراف وميضي باستخدام ‎ethyl acetate Yo‏ في ‎hexane‏ لإعطاء ‎(ps) Ye ) 6-fluoro-5-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-2-ylamine‏ في صورة مادة صلبة بيضا ع ضاربة للصفرة. ‎1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 6: 8.05 - 8.21 (m, 1 H) 7.36 (d, ,=8.59 Hz, 1‏ ‎H) 7.03 (d, )=1.95 Hz, 1 H) 6.97 (4, }=3.12 Hz, 1 H) 6.86 (dd, 1=8.78, 2.54 Hz, 1 H) 6.45 Vo‏ ‎(d, }=6.63 Hz, 1 H) 4.66 (br. s., 2 H) 3.86 (s, 3 H).‏ مني
الم ج) : ‎[6-Fluoro-5-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-2-yl]-carbamic acid tert-butyl ester‏ 0 © حر 0 ‎To 7‏ ‎N‏ 0 ‎F‏ إلى محلول مقلب من ‎YY) 6-fluoro-5-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-2-ylamine‏ مجم؛ ‎AOT‏ + ملي مول) في ‎٠١( THF‏ مل) عند صفر”م تمت إضافة ‎te), Y) NaHMDS‏ ‎٠7‏ ملي مول؛ ‎١‏ مولار محلول في ‎(THF‏ وتم التقليب لمدة ‎١١‏ دقيقة. وبعد ذلك تمت إضافة ‎5 ‏من‎ isl ‏لفترة‎ (Je ©) THF ‏ملي مول) في‎ ٠,١ ‏مجم؛‎ YY) di-tert-butyl dicarbonate ‏دقائق. تم تقليب خليط التفاعل ‎saa)‏ ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎EtOAc‏ ومشبعة مائي ‎NaHCO3‏ وتم فصل الطبقات. تم غسيل المادة العضوية ‎organic layer was washed‏ ‎٠‏ باستخدام محلول ملحي؛ وتجفيفها فوق 4. وترشيحهاء وتركيزها . تحت ضغط منخفض ‎٠١ ‏المنتج الخام تمت تنقيته بكروماتوجراف عمود وميضي باستخدام‎ . under reduced pressure ‏مجم) في صورة مادة صلبة بيضاء‎ A) ( ‏لتعطي مركب العنوان‎ hexane ethyl ‏7م2061‎ ‏ضاربة للصفرة . ‎111 NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) &: 8.31 - 8.38 (m, 1H) 7.93 (dd, J=8.60, 1.56
J=8.99 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.10 (d, ;=3.52 Hz, 1 H) 7.06 (d, )=2.74 Hz, 1H) 7.41 (d, ١
Hz, 1 H) 6.92 (dd, ,=8.99, 2.74 Hz, 1 H) 7 (s,3H) 1.55 (s, 9 H). ‏مي
- ألم د): ‎[6-Fluoro-5-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-2-yl]-methyl-carbamic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‏0 ‏+ يا ‎N‏ 0 ‎F‏ ‏© إلى محلول مقلب من : ‎[6-fluoro-5-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-2-yl]-carbamic acid tert-butyl ester‏ ‎VA)‏ مجمء ‎١718‏ ملي مول) في ‎(Ja ©) DMF‏ عند صفر “م؛ تمت إضافة ‎١١( NaH‏ مجم؛ 7 ملي مولء 7597 مشتت في زيت) وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة ‎١ ©) methyl iodide‏ ميكرولترء ‎١.74‏ ملي مول) وأستمر التقليب ‎Ve sad‏ دقيقة عند درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة. تمت إضافة أجزاء أخرى من ‎١١( NaH‏ مجم؛ ‎YT‏ ,+ ملي مول؛ ‎٠١757‏ معلق في زيت) و ‎١ °) methyl iodide‏ ميكرولتر + ‎Ye‏ ٍ* ملي مول) تمت إضافته وتم تقليب المحلول لمدة ‎١‏ ‏ساعة. ‎A‏ إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء (*© مل) وتم استخلاص الناتج باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate‏ . تم غسيل المادة العضوية ‎organic layer was washed‏ باستخدام محلول ‎ale‏ وتجفيفها فوق ‎Yo‏ 74 وترشيحها وتركيزها .تمت تنقية الناتج الخام بكروماتوجراف عمود وميض باستخدام ‎٠٠١‏ ‎ethyl acetate /‏ في ‎hexane‏ للحصول على مركب العنوان )11 مجم) في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة. مد
‎AY —‏ — ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 6: 8.25 - 8.33 (m, 1 H) 7.87 (m 1 H) 7.41 (d,‏ ‎J=9.37 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.06 (d, ;=2.34 Hz, 1 H) 6.92 (d, 1-8.98 Hz, 1 H) 3.86 (s,‏ ‎3H) 3.43 (s,3H) 1.56 (s, 9 H)‏ ‎2-(2-Fluoro-6-methylamino-pyridin-3-yl)-benzofuran-5-ol (»‏ ‎HO —‏ ‎N‏ ( هلا ‎H‏ م 0 ‎F 1)‏ إلى محلول مقلب من : ‎[6-fluoro-5-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-2-yl]-methyl-carbamic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‏) 1 مجي ‎CAE‏ ملي مول) في ‎(Ja Ye ) dichloromethane‏ عند صفر م تحث جو من ‎nitrogen 0٠‏ + تمت إضافة ‎١ ( BBR?‏ مولار محلول في 011:02 ‎١.57‏ ملء ‎١.97‏ ملي مول) بالتنقيط. تم تقليب ‎Lyla‏ التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وثم برد إلى صفرتم. تمت إضافة محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة وتم استخلاص الخليط الناتج على التوالي باستخدام ‎dichloromethane ® methanol yx‏ وباستخدام © ‎methanol/.‏ في ‎ethyl acetate‏ . ثم غسل المادة العضوية باستخدام محلول ملحي بشكل منفصلء وتجفيفها فوق 122504 وترشيحها ‎Yo‏ وتركيزها وتنقيتها بكروماتوجراف وميض باستخدام ‎ethyl acetate ٠‏ في ‎hexane‏ للحصول على ‎١,5( 2-(2-fluoro-6-methylamino-pyridin-3-yl)-benzofuran-5-ol‏ مجم) كمادة صلبة بيضاء ضاربة الصفرة . ‎YAO‏
_ ام ‎(m, 1H), 7.27 (d, J=8.59 Hz, 1H), 6.90 (d,‏ 8.02 :ة ‎NMR (400 MHz, METHANOL-d,)‏ 111 ‎J=2.34 Hz, 1H), 6.77 (d, J=3.51 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1H), 6.43 (dd,‏ ‎J=8.59, 1.95 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H). ESMS: m/z 259.47 [M+1]"‏ مثال رقم ‎2-(5-fluoro-6-methylamino-pyridin-3-yl)-benzofuran-5-ol : ٠4‏ ‎F‏ ‏ب ‎HO‏ ‏0 5 ‎N o‏ 0 ‎5-Bromo-3-fluoro-pyridin-2-ylamine (1‏ ‎NH,‏ لا إلى محلول من ‎٠.١( 3-fluoro-pyridin-2-ylamine‏ جم ‎AY‏ ملي مول) في ‎٠0‏ مل من ‎«acetonitrile‏ تمت إضافة ‎NBS‏ ) 7 مجم؛ 1711 ملي مول)تمت إضافة عند صفر تم. ثم ‎٠‏ تقليب خليط التفاعل بشدة ‎١5 sad‏ دقيقة (وحمايته من الضوء) عند صفرام ومن ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تمت إضافة الجزء الإضافي من 1135 ‎cane VIE)‏ 4,47 ملي مول) عند صفر"م وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تم ‎sled)‏ خليط التفاعل بإضافة 093 (محلول مائي مشبع؛ ‎٠‏ ؟ ‎(Ja‏ وتم استخلاص الناتج باستخدام ‎EtOAc‏ (7 507 مل). تم غسل نواتج الإستخلاص المجمعة باستخدام محلول ملحي ‎(de 00 x VY)‏ وتجفيفها فوق ‎WSs 1/8504 | ٠‏ في وسط مفرخ. تمت تتقية المادة الصلبة الصفراء الخام الناتجة ب ‎Biotage‏ ‏باستخدام 7756-7 ‎EtOAc‏ في ‎hexane‏ لتعطي ‎},Y) 5-bromo-3-fluoro-pyridin-2-ylamine‏ جم). مني
= 1م ‎'"H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) ppm 7.93 (d, J=1 .56 Hz, 1 H) 7.37 (dd, 1-976‏ ‎Hz, 1 H) 4.63 (br. s., 2 H)‏ 1.95 ب ‎(5-Bromo-3-fluoro-pyridin-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ ‎Br > F‏ ‎Pp‏ ‎N NHBoc‏ © إلى محلول من ‎),Y) 5-bromo-3-fluoro-pyridin-2-ylamine‏ جم 1,74 ملي مول) 2 ‎THF‏ ‎(Je ٠٠١‏ تمت إضافة ‎(Je TY « THEA Ysa ١( NaHMDS‏ عند صفرءم. تم تقليب المحلول بشدة لمدة ‎Vo‏ دقيقة (حول إلى اللون الأخضر). ‎can 1,7) Boc20‏ 5,55 ملي مول) مذاب 8 ‎(Je ©) THF‏ تمت إضافة إلى خليط التفاعل ببطء لأكثر من ‎Vo‏ دقيقة عند صفرتم. خليط ‎Je lal)‏ تمت بعد ذلك تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة © ساعات واخماده ‎٠‏ باستخدام ‎NaHCO3‏ (محلول مائي مشبع؛ 660 مل). الناتج تم استخلاصه باستخدام ‎X 9 EtOAc‏ ‎٠‏ مل). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية فوق 148504 وتركيزها في وسط مفرغ. البقية تمت تنقيتها ب ‎Biotage‏ باستخدام =+ ‎EtOAc)‏ في ‎hexane‏ لتعطي مركب العنوان ‎To)‏ مجم) كمادة صلبة بيضاء . ‎ppm 8.29 (br. s, 1 H) 7.58 (dd, J=9.37, 1.95‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)‏ ‎Hz, 1H) 6.89 (br.s., 1 H) 1.53 (s, 9 H) Yo‏ ‎(5-Bromo-3-fluoro-pyridin-2-yl)-methyl-carbamic acid tert-butyl ester (z‏ » ‎N Boe‏ ‎YAO‏
—_ هم إلى محلول من ‎T+ +) (5-bromo-3-fluoro-pyridin-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ ‎cade‏ ال ملي مول) في ‎Cad (Ja ١ ) «ala DMF‏ إضافة ‎(ans ١٠ NaH‏ نا ملي ‎(Use‏ عند صفر*م .تم تقليب المحلول بشدة لمدة ‎٠١‏ دقائق عند صفرام واضافة ‎Mel‏ ‎ily Sua AY)‏ 1,88 ملي مول). بعد ‎Vo‏ دقيقة؛ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام 101401 © (محلول مائي مشبع) وتم استخلاص الناتج باستخدام ‎x ¥) EtOAc‏ 460 مل). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎ela‏ وتجفيفها فوق 118504 وتركيزها . في وسط مفرغ.تمت تنقية البقية ب ‎Biotage‏ باستخدام ‎EtOAc/ —Y‏ في ‎hexane‏ لتعطي مركب العنوان ‎tVa )‏ مجم) في صورة مادة صلبة ‎x Lay‏ ‎1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 8.23 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.52 (dd,‏ ‎J=8.59,1.95 Hz, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 1.37 (s, 9 H) ٠‏ د): ‎[3-Fluoro-5-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-2-yl]-methyl-carbamic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‎F‏ ‏0 ب ‎MeO‏ ‎NBoc‏ ب“ 85 ‎N‏ 0 ‎V0‏ إلى محلول منزوع الغاز من : ‎YY +) (5-bromo-3-fluoro-pyridin-2-yl)-methyl-carbamic acid tert-butyl ester‏ مجم ‎٠,١٠‏ ‏ملي مول) في ‎(Je V+) EtOH‏ تمت إضافة ‎VEY) PAPPH3),CI2‏ مجم؛ ‎١7١0‏ ملي مول)؛ ‎benzofuran boronic acid‏ (51؟ مجم 7٠ملي‏ مول) و ‎٠,١7 ils Sue YA 9) Et3N‏ ملي ميم
‎AT -‏ هه مول). تم تقليب خليط التفاعل في مفاعل ميكروويف ‎microwave reactor‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند ‎SE RARE‏ المواد المتطايرة ‎volatiles removed‏ تحت ضغط منخفض ‎under reduced‏ ‎pressure‏ والبقية تمت تنقيتها بكروماتوجراف عمود وميض باستخدام + ‎BtOAC/)‏ في ‎hexane‏ ‏للحصول على مركب العنوان ) ‎YY.‏ مجم) كمادة صلبة بيضاء. ‎'HNMR(400MHz, CHLOROFORM-d) é ppm 8.68 (br. s, 1 H) 7.80 (d, ;=11.71 Hz, 1 ©‏ ‎H) 7.42 (d, )=8.98 Hz, 1 H) 7.04 (s, 2 H) 6.93 (dd, J=8.98, 2.34 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H)‏ ‎3.35(s, 3 H) 1.46 (s, 9 H). ESMS: m/z 359.41 (M+1)‏ ‎2-(5-Fluoro-6-methylamino-pyridin-3-yl)-benzofuran-5-ol (2‏ ‎F‏ ‎HO —‏ ‎NHMe‏ 4 \ 35 ‎N‏ 0 ‎٠‏ إلى محلول من : ‎[3-fluoro-5-(5-methoxy-benzofuran-2-yl)-pyridin-2-yl]-methyl-carbamic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‎١35 cana “١‏ ملي مول) في جاف ‎CHCI2‏ )£04 مل)؛ تمت إضافة ‎«Je ¥,V) BBR’‏ ‎٠‏ ملي مول) عند <8/لاءم. تم السماح لخليط التفاعل بتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة وأستمر ‎١٠‏ التقليب ‎dela) sad‏ التفاعل تم إخماده بإضافة 1011003 مشبعة ‎Ale‏ والناتج تم استخلاصه باستخدام ‎(Ja ٠ 257( EtOAc‏ . ثم تجفيف نواتج ‎J‏ لاستخلاص المجمعة فوق 04 وتركيزها في وسط مفرغ. م
— لام المتبقي الخام تمت التنقية ب ‎TLC‏ تحضيري باستخدام ‎EtOAc 77٠8‏ في ‎CHyCI2‏ ليعطي-5)-2 ‎(A (p= TV)fluoro-6-methylamino-pyridin-3-yl)-benzofuran-5-ol‏ صورة_مادة ‎dda‏ ‏بيضاء . ‎ppm 8.31 (br. s, 1 H) 7.68 (dd, 12-5‏ ة ‎'HNMR (400 MHz, METHANOL-d4)‏ ‎Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.86 - 6.94 (m, 2 H) 6.72 (dd, J=8.78, 2.54 Hz, 1 H) °‏ ‎(s, 3 H). ESMS: m/z 259.41 (M+1)‏ 2.99 الأمثلة الحيوي ‎Biological examples‏ : تم استخدام المركبات التالية كمركبات مقارنة ويشار إليها في النص التالي بأسمائها المناظرة المشار إليها. ‎3H‏ 34 بكر دح ‎“T-O‏ ‎N‏ 7 ‎PB HIPIB ١‏ تم اختيار مركبات الاختراع الحالي في واحد أو أكثر من الاختبارات/ التجارب/ الدراسات التالية: اختبار الربط التنافسي ‎Competition binding assay‏ : تم إجراء الربط التنافسي في أطباق ترشيح ‎YAS FB filter plates‏ عين باستخدام 1-40 ‎AB‏ في ‎Y,V‏ نانومولار ل ‎PH] PIB‏ (أو ‎Ly‏ إشعاعي مرقم ‎ATH‏ عند ذكره) في محلول منظم من ‎phosphate VO‏ عند رقم هيدروجيني ‎V,0 pH‏ بإضافة تركيزات مختلفة لمركبات غير مشعة مذابة أصلاً فى ‎DMSO‏ . تمت حضانة خليط الربط ‎3٠ sad‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ وتبع ذلك الترشيح الخوائي؛ وبعد ذلك ثم الغسيل مرتين باستخدام ‎Yew - Triton ١‏ تمت بعد ذلك ‎YAO‏
‎AA —‏ - إضافة مائع الومضان ل 1-40 ‎AB‏ المجمع في طبق الترشيح؛ وتم قياس فعالية الرابط المشع المتبقي المقيد ‎PHIPIB)‏ أو أي رابط مشع مرقم ب 311 آخر) باستخدام ‎Microbeta from‏ 1450
‎.PerkinFlmer ‎:Dissociation experiments ‏تجارب التحلل‎ ‏مكونة من‎ polypropylene ‏من‎ well plates ‏"تم إجراء تجارب التحلل في أطباق عميقة العيون‎ 0 ‏تخليقية بشرية ¥ ميكرومولار في محلول منظم‎ AB 1-40 fibrils ‏عين. تمت حضانة ليفات‎ 1 1 ‏مع‎ Ale ‏أو محلول منظم بمفرده كعينة‎ 77,5 pH ‏عند رقم هيدروجيني‎ phosphate ‏من‎ ‎ADA ‏نانومولار من رابط مشع مرقم ب 314 طبقاً للاختراع الحالي لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة‎ ‏بدأ التحلل في أزمنة مختلفة؛ بإضافة حجم مكافئ من مركب غير مرقم طبقاً للاختراع الحالي؛ أو‎ ‏عند رقم‎ phosphate ‏في محلول منظم من‎ DMSO 74 ‏ميكرومولار)»؛ في‎ ٠١( ‏مركب مرجعي‎ ٠ ‏عند نهاية‎ AB 1-40 ‏©,ل7. النشاط الإشعاعي الذي مازال مرتبطاً بلييفات ال‎ pH ‏هيدروجيني‎ ‏باستخدام محلول منظم‎ Brandel ‏بعد الترشيح في جهاز‎ FB ‏الحضانة تم كشفه على مرشحات‎ .1600 = Triton 7٠.١ ‏للغسيل يحتوي على‎ ‘In vivo rat brain entry studies ‏دراسات الدخول إلى مخ جرذ في المعمل‎ ‏بعد الإعطاء في الوريد في مخ جرذان باستخدام جرعات كاسيت‎ brain ‏تتم تحديد تعرض المخ‎ Ve -cassette dosing ‏تم إعطاء ؛ مركبات مختلفة في جرعات وتبع ذلك أخذ عينات بلازما وعينات من المخ بعد ؟‎ ‏دقيقة؛ والنسبة‎ "١و‎ ١ ‏دقيقة من بدء إعطاء الجرعات. تم حساب نسب التركيز في المخ بعد‎ Vo ‏المئوية للجرعة الكلية المحقونة بعد دقيقتين الموجودة بالمخ. تم تحديد تركيزات المركب بتحليل‎ reversed-phase liquid ‏عكسي‎ shy ‏عينات البلازما المترسبة البروتينية بكروماتوجراف سائل‎ | ٠ ‏لحن ا‎
Ad -
مقرن بمقياس أطياف الكتلة ‎mass spectrometer‏ الترادفية بالرش الكهربي ‎electrospray‏
الربط بلويحات نشوانية ‎Binding to amyloid plaques‏ في مخ ‎AD‏ بشري بعد الموت وفي مخ
فأري محور:
تم تجميع قطاعات من المخ مثبتة على شرائح ‎٠١(‏ ميكرومتر) من فثران محورة 1/051 عند © مستوى الحاجز الجانبي (بريجما + 948 ‎cae‏ راجع 2001 ‎(Paxinos and Franklin,‏
تم الحصول على قطاعات قشرية بشرية ‎V)‏ ميكرومتر) من غثنين من مرضى ‎AD‏ وحالة مقارنة
واحدة من بنك أنسجة ‎.Dutch‏
تمت الحضانة الأولية للقطاعات لمدة ‎Tr‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة في ‎5٠‏ ملي مولار تريس
‎HCI‏ (رقم هيدروجيني ‎pH‏ 7.4) في وجود أو غياب ‎١‏ ميكرومولار ‎PIB‏ . ثم نقل القطاعات ‎٠‏ المركب مرقم ب ‎tritium‏ يحتوي على محلول منظم ‎١(‏ نانومولار) باستخدام أو بدون ‎PIB‏ ض (
‏ميكرومولار) وتمت حضانتها لمدة ‎7١‏ دقيقة عند درجة ‎Bla‏ الغرفة.
‏تم إنهاء الحضانة بالشطف ‎٠١ sad‏ دقائق ¥ مرات في محلول منظم (١٠”م)‏ ويلي ذلك الشطف
‏السريع في ماء مقطر )620(
‏تم تجفيف القطاعات بالهواء أمام مروحة. تم وضع القطاعات الجافة وعيارات التريتيوم ‎Ve‏ البلاستيكية ‎plastic tritium‏ (قياسات دقيقة - 311 من ‎(Amersham‏ في أطباق تصوير فوسفوري
‎(Fuji) phosphoimage‏ في كاسيت ويتم تعريضها طوال الليل. في صباح اليوم ‎JAE‏ تمت
‎dalle‏ أطباق التصوير باستخدام مصور فوسفوري ‎(BAS 2500( Fuji‏ بالإستعانة ببرنامج قارئ
‎BAS‏ . تم تحويل الصورة الناتجة إلى شكل ‎TIF‏ باستخدام برنامج ‎Aida‏ ؛ والذي تم جعله مثالياً
‏باستخدام )8.0 ‎Aida software, optimized with Adobe Photoshop (v‏ وتحديد كميته باستخدام ‎Image J (NIH) ٠٠‏ تم تحليل البيانات إحصائياً باستخدام إكسل.
‏الربط في مخ فأر ‎APP/PST‏ بعد إعطاء مركب في الكائن الحي:
‎YA.0
تم إحتجاز فئران واعية غير متمرسة وتم إعطاؤها بالتسريب الوريدي عن طريق الوريد الذيلي ‎tail‏
‎vein‏ باستخدام إما مركب مرقم ب ‎tritium‏ طبقاً للاختراع؛ أو مركب مرجعي مرقم ب ‎tritium‏ عن
‏طريق الوريد الذيلي.
‏في أحد أنواع التجارب؛ تم بشكل سريع تخدير الحيوانات باستخدام أيزوفلوران وتم قطع رأسها بعد
‎7٠ ©‏ دقيقة من إعطاء المركب ‎١(‏ ملي كوري).
‏في نوع آخر من التجارب» تم إعطاء الفئران ‎١‏ ملي كوري من المركب وتم تخديرها وقطع رأسها
‏بعد ‎7١8‏ أو ‎Ev‏ أو 80 دقيقة من الإعطاء. تم نزع المخ وتجميده باستخدام تلج جاف مسحوق. تم
‎a‏ 0 المخ إلى قطاعات ) . ‎١‏ ميكرومتر) في - ىّ المقارنة ‎١ = - Nie‏ | ب - با ‎J‏ ام
‏كريوستات؛ وإذابته بتركيبة على شرائح ميكروسكوب مجمدة ومجففة بالهواء ‎superfrost‏ ‎microscope slides and air-dried ٠‏ تم بعد ذلك استخدام الطرق المصممة لجعل تصوير رابط
‏التقييد مثالياً بعد الإعطاء في الكائن الحي.
‏للتقليل الإنتقائي لمستويات النشاط الإشعاعي ما تم شطف نضف القطاعات )7 ‎٠١ x‏ دقائق) في
‏محلول منظم تريس بارد (١٠*م)‏ عند )04 ملي مولار) رقم هيدروجيني ‎pH‏ 7,4) وتبع ذلك
‏الشطف السريع في ماء منزوع الأيونات بارد (١٠"م).‏ تم بعد ذلك تجفيف القطاعات أمام مروحة. ‎Ve‏ تتم تعريض القطاعات المشطوفة وغير المشطوفة وكذلك عيارات ‎tritium‏ لأطباق تصوير فوسفوري
‎-(Fuji) phosphoimage plates‏ تمت معالجة أطباق التصوير الفوسفوري باستخدامه مصور
‏فوسفوري ‎Fujifilm BAS-2500‏ باستخدام برنامج قارئ ‎BAS‏
‏مثال حيوي ‎:١‏
‏تمييز الربط النوعي لمشتقات ‎benzothiophene s benzofuran‏ جديدة بها استبدال أريل غير
‏ا
‎١ =‏ — متجانس ‎heteroaryl‏ في الموضع ¥ مع لييفات نشوانية ‎AP amyloid fibrils‏ في المعمل: تم تحديد الربط النوعي طبقاً لاختبار الربط التنافسي تم وصفه هنا. يتم عرض قيم ‎ICs‏ المحددة في اختبارات الربط التنافسي (باستخدام 018 ‎PH]‏ كرابط مشع) لمركبات الاختراع الحالي في جدول ‎١‏ التالي : © جدول رقم ‎)١(‏ قيم م16 الناتجة لمركبات نموذجية للاختراع الحالي عند إختبارها في إختبار الربط التنافسي. ‎Ge‏ ‎2-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]-1-benzofuran-5-ol‏ ‎5-(5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)pyridine-2-carboxamide‏ ‎6-(5-hydroxy-1-benzofuran-2-yl)nicotinamide‏ ‎5-(5-hydroxy-1-benzofuran-2-yl)pyridine-2-carboxamide‏ ‎5-(5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)-N-methylpyridin-2-amine‏ ‎6-(5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)pyridazin-3-amine‏ ‎2~(1-benzofuran-2-yl)-6-methoxyimidazo[1,2-a]pyridine‏ ‎5-(1-benzothien-2-yl)pyridine-2-carboxamide‏ ‎5-(1-benzofuran-2-yl)pyridine-2-carboxamide‏ ‎6-(5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)nicotinamide‏ ‎2-(6-aminopyridazin-3-yl)-1-benzofuran-5-ol‏ ‎2-(6-fluoro-5-methylamino-pyridin-2-yl)-benzofuran-5-ol‏ ‎2-(2-fluoro-6-methylamino-pyridin-3-yl)-benzofuran-5-ol‏ ‎2-(5-fluoro-6-methylamino-pyridin-3-yl)-benzofuran-5-ol‏ ‎YAO‏

Claims (1)

  1. ‏عناصر الحماية‎ ‏مركب له الصيغة (ه1):‎ -١ ١ HoH R1 Cry Y R2 Xq H (la) ‏حيث‎ 1 : ‏يتم اختيارها من‎ 8 8 H, halo, methyl, ‏رن‎ fluoroalkyl, ‏مر‎ alkyleneOC;_; alkyl,C) 3 alkyleneOC]|.; ° fluorolkyl, ‏من‎ alkyleneNH,, ‏مر‎ alkyleneNHC, 3 alkyl, ‏مر‎ alkyleneN(C_3 1 alkyl), ‏مر‎ alkyleneNHC, 3 fluoroalkyl, ‏مر‎ alkyleneN(C|.3 fluoroalkyl),, ‏م‎ 7 alkyleneN(C, ; alkyl)C, 3 fluoroalkyl, hydroxy, methoxy, ‏من‎ fluoroalkoxy, ‏من‎ A alkylthio, ‏يرن‎ fluoroalkylthio, amino, NHC, 3 alkyl, NHC ; fluoroalkyl, N(C,_3 9 ‏,د( الوكللة‎ N(C_3 alkyl)C_3 fluoroalkyl, NH(CO)C, 3 alkyl, ‏ب1111)00(05‎ fluoroalkyl, ٠٠١ NH(CO)C,_; alkoxy, NH(CO)C,.3 fluoroalkoxy, NHSO,C 3 alkyl, 1111505 ١١ fluoroalkyl, (CO)C, 3 alkyl, )20(0 3 fluoroalkyl, )00( 05 alkoxy, (CO)C, 3 VY fluoroalkoxy, (CO)NH,, (CO)NHC, ; alkyl, (CO)NHC, 3 fluoroalkyl, (CO)N(C, 3 YY alkyl), (CO)N(C, 3 alkyl)C,_3 fluoroalkyl, (CO)N(C4.6 alkylene), (CO)N(Ca.6 )¢ fluoroalkylene), cyano, SO,NHC; 3 fluoroalkyl, nitro and SO,NH,; Yo H, halo, methyl, Cs fluoroalkyl, ‏مر‎ alkyleneOC| 3 alkyl, ‏يثم اختيارها من‎ R? ‏ىل‎ ‏اكللة يرن‎ 0600 fluorolkyl, ‏من‎ alkyleneNH,, ‏مره‎ alkyleneNHC 3 alkyl, Cy; ‏لاا‎ ‎alkyleneN(C, 3 alkyl),, ‏مر‎ alkyleneNHC;_3 fluoroalkyl, ‏رن‎ alkyleneN(C; 3 YA YA 0
    - و - 13 fluoroalkyl),, ‏(1نوكللة ف 0) اعد [وكللة مر‎ 0 3 fluoroalkyl, hydroxy, methoxy, ‏من‎ Ys fluoroalkoxy, ‏يرن‎ alkylthio, ‏ير‎ fluoroalkylthio, amino, NHC ; alkyl, NHC} 3 7 fluoroalkyl, N(C,.3 alkyl),, N(C;_3 ‏و0( اوللة‎ fluoroalkyl, NH(CO)C 3 alkyl, YY NH(CO)C, 3 fluoroalkyl, NH(CO)C, 3 alkoxy, NH(CO)C| ; fluoroalkoxy, NHSO,C; 7" alkyl, NHSO,C, 3 fluoroalkyl, (CO)C,.3 alkyl, (CO)C| 3 fluoroalkyl, (CO)C,.; alkoxy, ve (CO)C, 3 fluoroalkoxy, (CO)NH,, (CO)NHC, 3 alkyl, (CO)NHC ; fluoroalkyl, Yo (CO)N(C, 3 alkyl)y, (CO)N(C,_3 alkyl)C,.3 fluoroalkyl, (CO)N(C,.¢ alkylene), 97 ‏مين )لارون)‎ fluoroalkylene), cyano, 501110 3 fluoroalkyl, nitro and 50 vv 74 أو ‎YS‏ لب ‎RP,‏ معاً تشكلان حلقة؛ .
    ‎va.‏ *— 0 ‎Xv‏ يتم اختيارها من 0. ‎TY‏ © تكون حلقة غير متجانسة عطرية ‎aromatic heterocycle‏ تحتوي على ‎nitrogen‏ يتم ‎TY‏ اختيارها من و,0؛ ‎RS‏ 84 ‎X:i—X,‏ ‎)—rs‏ 0( 2 ‎XX,‏ ‎Q2 ve‏ ‎Sua Yo‏ © و تكون حلقة غير متجانسة عطرية ‎aromatic heterocycle‏ من ‎١‏ ذرات تحتوي على ‎N83‏
    0م89 - ‎TV‏ واحدة أو ‎oii)‏ حيث ‎Xp eX)‏ وك وي كل على حدة مختارة من ‎CHIN‏ ؛ و؛ حيث واحدة أو ‎TA‏ الثنتين من ‎Xp‏ دكا ‎Xs‏ ويلا تكون ‎N‏ والأخرى ©؛ وحيث تكون ذرة.0* هي ©؛ وتكون © المذكورة بها استبدال باستخدام ‎RY‏ و» حيث تكون ذرة ‎Xp‏ هي ©؛ وتكون © المذكورة بها ‎٠‏ استبدال باستخدام ؛ ‎gy‏ 183 يتم اختيارها من : ‎ex‏ ,د( ائكلة ‎fluoroalkoxy, amino, NHC, 3; alkyl, NHC, ; fluoroalkyl, N(C,‏ يرن ‎methoxy,‏ ‎alkyl)C, 3 fluoroalkyl, NH(CO)C, 3 alkyl, NH(CO)C, ; fluoroalkyl, NH(CO)G2, al‏ فر )كا ‎fluoroalkylthio, SO,NH,, N(C4¢ tt‏ م رن ‎(CO)NH,, (CO)C|_3 alkoxy, methylthio,‏ ‎alkylene) to‏ ‎«Gly 5١‏
    / “١ ‏لج‎ NA 3
    G1 ¢ N(CO)Or-butyl 5 alkyl Ci3 N «NH 0 ‏يتم اختيارها من‎ Xs ‘A ‏ذرات؛ بها‎ ١ ‏من © أو‎ aromatic heterocycle ‏حلقة غير متجانسة عطرية‎ phenyl ‏هي‎ 62 (gq ‏من‎ « alkoxy ‏من‎ « fluoro ‏استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة تم اختيارها من‎ . ¢ 1000 ‏و‎ fluoroalkoxy 5١ ‏و1000 ؛‎ bromo 100:0 ‏يتم اختيارها من 1ل‎ R* oy ¢ ‏و1000‎ bromo © fluoro 11 ‏يتم اختيارها من‎ R’ or ‏واحدة أو أكثر من الذرات المكونة تمثل اختيارياً نظير مشع قابل للكشف؛‎ ot ‏ذوابة أو ذوابة لملح منه؛‎ (LV ana ‏وى كقاعدة حرة أو ملح مقبول‎ ‏بشرط استبعاد المركبات التالية:‎ +
    — م 9 — 0 ‎F ov‏ ب ~ ‎N\ —‏ 0 ‎F CID) NH,‏ نبببحج- ‎N F o N‏ 0 ‎١‏ "- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث ‎R'‏ يتم اختيارها من 1ل ‎.methoxys « hydroxy‏ - ‎-Y ١‏ مركب ‎Las,‏ لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎oY‏ حيث ‎R?‏ يتم اختيارها من ‎fluoro ¢<H‏ «¢ ‎methoxy s « hydroxy Y‏ . \ ¢- وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎(Y‏ حيث ‎Q2‏ تكون حلقة ‎pyridine‏ ¢ وحيث ‎X43 X53‏ ‎Y‏ 8 على حدة تختار من ‎CHIN‏ ؛ وحيث واحدة من ‎X3‏ وبر تكون ‎N‏ والأخرى من ‎XK «Xi‏ ¥ وك ويك هي . ‎١‏ 0— مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © حيث 3ج يتم اختيارها ‎NH » amino‏ ‎-(CO)NH; «methyl Y‏ ‎١‏ +- مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © حيث ‎R*‏ يتم اختيارها من ‎fluoro s H‏ ‎-١/ ١‏ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 1« حيث تج يتم اختيارها من 11 ‎fluoro s‏ ‎١‏ *- مركب ‎ly‏ لعنصر الحماية رقم ‎Cum)‏ يكون المركب المذكور هو: ‎2-(6-Methylamino-pyridin-3-yl)-1- benzofuran-5-ol Y‏ ب ‎HO‏ ‎H‏ ل“ ‎JN Y‏ ‎YAO‏
    ‎2-(6-Fluoro-5-methylamino-pyridin-2-yl)- benzofuran-5-ol ;‏ ‎HO —‏ ‎NN‏ ‎o WA H °‏ ‎F‏ ‎2-(5-Fluoro-6-methylamino-pyridin-3-yl)- benzofuran-5-ol‏ 1 - ب ‎HO‏ ‏7 ف 35 ‎N‏ 0 ‎tam‏ واحدة أو أكثر من الذرات المكونة تمثل اختيارياً نظير مشع قابل للكشف؛ كقاعدة حرة أو ملح مقبول ‎(LV ana‏ ذوابة أو ذوابة لملح منه؛ 8 ‎0١‏ 4- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠؛‏ حيث يكون المركب المذكور هو: ‎2-(2-Fluoro-6-methylamino-pyridin-3-yl)- benzofuran-5-ol Y‏ ب ‎HO‏ ‎Nn‏ \ ‎H‏ جك ‎J‏ ‎N‏ ‎F v‏ ؛ حيث واحدة أو أكثر من الذرات المكونة تمثل اختيارياً نظير مشع قابل للكشف؛ كقاعدة حرة أو هو ملح مقبول صيدلانياً» ذوابة أو ذوابة لملح منه؛ ‎-٠١ ١‏ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 9؛ حيث تكون واحدة من الذرات المكونة ‎Y‏ هي نظير_قابل للكشف يُختار من ©!! أو ‎SF‏ ‏ييا
    ‎ay —‏ - ‎-١١ ١‏ مركب له الصيغة ‎db‏ ‎H H R9 .‏ ‎R11 X,‏ ‎COEF wo‏ ‎X10 X5—Xs‏ 88 ‎by RO R9‏ ‎(Ib)‏ ‏حيث ‏¢ 27 هي حلقة غير متجانسة عطرية ‎aromatic heterocycle‏ من ‎١‏ ذرات تحتوي على ذرة ‎N‏ ‏0 واحدة أو اثنتين ¢ حيث ‎Kgs 7657 Xp‏ كل على حدة مختارة من ‎CHIN‏ ؛ وحيث واحدة أو اثنتين من ‎Xo‏ 57 وملا كل على حدة هي 1 والأخرى هي ©؛ وحيث 766 هي ©؛ ويكون ب © المذكورة » - استبدال اختياري باستخدام ‎RY‏ ‎A‏ وحيث بكر هي ©؛ ويكون ب © المذكورة استبدال إختياري ب 187 ؛ وحيث ‎Xp‏ هي © ؛ ويكون ب © المذكورة استبدال اختياري ب *؛ ‎Xp ٠‏ يتم اختيارها من 0 و5؛ ‎R® ١١‏ يتم اختيارها من ‎alkyl)s, N(CH;3)3™, 1667, Nt‏ بر50)0 ‎nitro s OSi(G3)3,‏ ¢ ‎١‏ 87 يتم اختيارها من آل ‎N(CHs)s", 166 , No" « fluoro « bromo‏ ,و(اتلة بر50)0 5 ‎nitro‏ ¢ ‎yy‏ "ليزيتم اختيارما من ‎dimethylamino <NH(CH);.4G7 « amino methyl « amino‏ « ‎methoxy 6‏ « ‎(CO)NH; « hydroxy yo‏ و ‎¢O(CH,)24G7‏ ‎yy‏ للج يتم اختيارما من ((:05:66 ‎«OCH,G4‏ 065 آل ‎hydroxy « fluoro « bromo‏ « ‎nitro 5 Sn(Cy4alkyl);, N(CH;)s", 166, Ny* ¢ methoxy yv‏ ¢ ‎YA‏ 63 يتم اختيارها من بر ‎phenyl 5 alkyl‏ ¢ ‎yg‏ 64 يتم اختيارها من : ييا
    م9 - ‎Ye‏ 65 يتم اختيارها من : ‎tetrahydropyranyl, 1-ethoxyethyl, phenacyl, 4-bromophenacyl, cyclohexyl, z-butyl, r- AR‏ ‎butoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethylcarbonyl and triphenylmethyl; YY‏ ‎YY‏ 1667 هو مكون ملح ‎jodonium‏ ¢ حيث أن ذرة 1000 تكون ذات تكافؤ فائق وبها شحنة موجبة ‎TE‏ وبها ‎G6‏ عبارة عن ‎phenyl‏ « بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة تم اختيارها من ‎bromo s methyl Y©‏ ¢ ¥1 07 يتم اختيارها من ‎phenyl 5 OSO,CH; «OSO,CF3 « 1000 « bromo‏ 0502 ؛ ويكون بال ‎phenyl vy‏ استبدال اختياري باستخدام ‎methyl‏ أو ‎bromo‏ ¢ ‎YA‏ بالرجوع إلى الصيغة ‎db‏ واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تم اختيارها من ل ثيل ‎YY‏ لنيز ‎RMS‏ هي واحدة من مجموعات وظيفية تم اختيارها من : ‎alkyl);, N(CH3);*, 106 7, 12 nitro, amino, Ye.‏ بر )د ‎bromo, fluoro, hydroxy,‏ ‎methylamino, NH(CH,),4G7, , N(CH3)CHO, N(CH3)COCH;, N(CH;3)CO,-t-butyl, vy‏ ‎(CO)NH;, O(CHy),.4G7, OSi(G3)3 ry‏ ‎¢OCH,G45 TV‏ ‎VE‏ كقاعدة حرة أو ‎cle‏ ذوابة أو ذوابة لملح منه؛ ‎YO‏ بشرط استبعاد المركبات التالية : عع اط ‎F‏ ‏ميدي
    ‎-١“ ١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎OY‏ حيث 7 تكون حلقة ‎١. pyridine‏ حيث ‎Xe‏ و36 هي ‎CY‏ وحيث كز تكون ‎CN‏ ‎-١“9 ١‏ مركب ‎Way‏ لعنصر الحماية رقم ‎٠١‏ حيث 7 تكون حلقة ‎Xs Cus pyridine‏ و1 هي ‎Y‏ © + وحيث كز هي ‎-N‏ ‎١‏ ؟١-‏ استخدام مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١١‏ إلى ‎OF‏ كمادة تخليقية منتجة " لغيرها في عملية لتحضير مركب مرقم ‎Wy‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎Vr‏ حيث ‎YF‏ يتكون الترقيم المذكور بواسطة مجموعة ‎methyl[''C]‏ واحدة أو بواسطة ذرة ‎UF‏ واحدة. ‎o ١‏ \ _ تركيبة صيد لانية تشتمل على مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١ ٠‏ ¢ مع ‎Y‏ مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة ‎dua‏ لانياً. ‎—Y ١‏ مركب كما تم تحديده وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ١٠؛‏ للاستخدام في العلاج.
    ‏ييا
SA8290097A 2007-03-06 2008-03-04 مركبات بنزوفيوران وبنزوثيوفين جديدة بها استبدال بأريل غير متجانس بالموضع 2 (709) SA08290097B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89314907P 2007-03-06 2007-03-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA08290097B1 true SA08290097B1 (ar) 2011-10-29

Family

ID=39738510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA8290097A SA08290097B1 (ar) 2007-03-06 2008-03-04 مركبات بنزوفيوران وبنزوثيوفين جديدة بها استبدال بأريل غير متجانس بالموضع 2 (709)

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7772256B2 (ar)
EP (1) EP2132201B1 (ar)
JP (1) JP5631009B2 (ar)
KR (1) KR101530392B1 (ar)
CN (2) CN102617556A (ar)
AR (1) AR065599A1 (ar)
AU (1) AU2008221668B2 (ar)
BR (1) BRPI0808503B8 (ar)
CA (1) CA2680157C (ar)
CL (1) CL2008000645A1 (ar)
CO (1) CO6220965A2 (ar)
EC (1) ECSP099641A (ar)
ES (1) ES2615381T3 (ar)
IL (1) IL200524A0 (ar)
MX (1) MX2009009469A (ar)
MY (1) MY147347A (ar)
NZ (1) NZ579157A (ar)
PE (1) PE20090164A1 (ar)
SA (1) SA08290097B1 (ar)
TW (1) TW200901998A (ar)
UA (1) UA98481C2 (ar)
UY (1) UY30951A1 (ar)
WO (1) WO2008108730A1 (ar)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200901998A (en) * 2007-03-06 2009-01-16 Astrazeneca Ab Novel 2-heteroaryl substituted benzothiophenes and benzofuranes
WO2009155017A2 (en) 2008-05-30 2009-12-23 Merck & Co., Inc. Novel substituted azabenzoxazoles
PL2308877T3 (pl) 2008-08-05 2014-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Pochodne imidazopirydyn-2-onu
US8193363B2 (en) * 2008-08-29 2012-06-05 Astrazeneca Ab Compounds suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits
KR101123178B1 (ko) * 2009-04-09 2012-06-13 (주)에스메디 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
WO2011059080A1 (ja) * 2009-11-16 2011-05-19 第一三共株式会社 同位体置換されたジアミン誘導体
EP2388255A1 (en) 2010-05-11 2011-11-23 Ikerchem, S.L. Polysubstituted benzofurans and medicinal applications thereof
JP5825608B2 (ja) * 2010-08-06 2015-12-02 国立大学法人京都大学 ピリジルベンゾフラン誘導体
WO2019149965A1 (en) * 2018-02-05 2019-08-08 Universite De Strasbourg Compounds and compositions for the treatment of pain
KR20220044721A (ko) * 2019-08-06 2022-04-11 도메인 테라퓨틱스 신경펩타이드 ff 수용체 길항제로서의 5-헤테로아릴-피리딘-2-아민 화합물

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU523040B2 (en) 1978-05-15 1982-07-08 Kanebo Limited Calcium -antagonistic composition
GB8305245D0 (en) 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
CA2034309C (en) 1990-01-22 1997-04-01 Takashi Iwaki Mesomorphic compound, liquid crystal composition containing same, liquid crystal device using same and display apparatus
JPH09507071A (ja) * 1993-12-21 1997-07-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー アミロイド原性ペプチドに関連した状態を治療又は予防する方法
US5518713A (en) 1995-02-13 1996-05-21 3V Inc. Benzoxazole derivatives, the use thereof as sunscreens and cosmetic compositions containing them
JPH11116476A (ja) 1997-10-16 1999-04-27 Sankyo Co Ltd 縮合複素環化合物
EP1334091B1 (en) 2000-08-24 2012-09-19 University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and therapy of alzheimer's disease
JP2004524289A (ja) 2000-12-22 2004-08-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療化合物
JP2004520347A (ja) * 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
JP4307001B2 (ja) * 2001-03-14 2009-08-05 キヤノン株式会社 金属配位化合物、電界発光素子及び表示装置
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
KR20040058111A (ko) 2001-04-23 2004-07-03 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 아밀로이드 플라크 응집 억제제 및 진단 영상화제
EP1460067A4 (en) 2001-11-26 2005-12-07 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
GB0130305D0 (en) * 2001-12-19 2002-02-06 Amersham Plc Compounds for imaging alzheimers disease
WO2003106439A1 (ja) 2002-06-12 2003-12-24 株式会社ビーエフ研究所 アミロイド蓄積性疾患の画像診断プローブ化合物、老人斑／びまん性老人斑染色用化合物、ならびにアミロイド蓄積性疾患の治療薬
TW200401194A (en) 2002-07-11 2004-01-16 Advanced Micro Devices Inc Method and apparatus for determining a processor state without interrupting processor operation
US7498349B2 (en) * 2002-08-02 2009-03-03 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
JP2004250411A (ja) 2003-02-21 2004-09-09 Bf Kenkyusho:Kk アミロイドβ蓄積性疾患の診断プローブおよび治療用化合物
CA2438032C (en) 2003-03-14 2013-05-07 University Of Pittsburgh Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses
CA2521056A1 (en) 2003-03-31 2004-10-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrazone derivative
ATE407133T1 (de) 2003-05-13 2008-09-15 Hoffmann La Roche 2-imidazo-benzothiazole als adenosin-rezeptor liganden
EP1644365A2 (en) * 2003-07-02 2006-04-12 Biofocus Discovery Ltd Pyrazine and pyridine derivatives as rho kinase inhibitors
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AU2006251832A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Queen's University At Kingston Treatment of protein folding disorders
CN103110635A (zh) * 2005-07-04 2013-05-22 海波因特制药有限责任公司 组胺h3受体拮抗剂
WO2007033080A2 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Emory University Alzheimer's disease imaging agents
JP2009508863A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 ユニバーシティー オブ ピッツバーグ 少なくとも１種のアミロイド形成タンパク質を含むアミロイド沈着物を検出するためのｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏ方法
JP5557449B2 (ja) 2005-10-11 2014-07-23 ユニバーシティー オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケーション アミロイド生成性タンパク質の造影剤としての同位体標識ベンゾフラン化合物
JP4738419B2 (ja) 2005-11-30 2011-08-03 富士フイルムＲｉファーマ株式会社 アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患の診断薬及び治療薬
TW200736252A (en) 2006-01-27 2007-10-01 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted benzothiazoles
EP2023919A4 (en) 2006-05-08 2010-12-22 Molecular Neuroimaging Llc COMPOUNDS AND AMYLOID PROBES FOR THERAPY AND IMAGING USES
TW200813035A (en) 2006-06-19 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted benzoxazoles
EP2125800A1 (en) 2007-01-22 2009-12-02 AstraZeneca AB Novel heteroaryl substituted imidazo ý1,2 -a¨pyridine derivatives
TW200901998A (en) * 2007-03-06 2009-01-16 Astrazeneca Ab Novel 2-heteroaryl substituted benzothiophenes and benzofuranes

Also Published As

Publication number Publication date
EP2132201B1 (en) 2016-11-16
ES2615381T3 (es) 2017-06-06
WO2008108730A1 (en) 2008-09-12
EP2132201A1 (en) 2009-12-16
UY30951A1 (es) 2008-10-31
MY147347A (en) 2012-11-30
US7772256B2 (en) 2010-08-10
CN101675042B (zh) 2012-06-13
CA2680157C (en) 2016-04-12
JP5631009B2 (ja) 2014-11-26
AU2008221668A1 (en) 2008-09-12
KR20090117892A (ko) 2009-11-13
RU2009133257A (ru) 2011-04-20
BRPI0808503A2 (pt) 2014-08-19
JP2010520276A (ja) 2010-06-10
KR101530392B1 (ko) 2015-06-22
CL2008000645A1 (es) 2008-10-24
CN101675042A (zh) 2010-03-17
BRPI0808503B8 (pt) 2021-05-25
US20080221149A1 (en) 2008-09-11
MX2009009469A (es) 2009-09-15
CN102617556A (zh) 2012-08-01
EP2132201A4 (en) 2011-05-25
CO6220965A2 (es) 2010-11-19
PE20090164A1 (es) 2009-05-03
CA2680157A1 (en) 2008-09-12
UA98481C2 (en) 2012-05-25
AU2008221668B2 (en) 2011-03-31
BRPI0808503B1 (pt) 2020-09-29
TW200901998A (en) 2009-01-16
IL200524A0 (en) 2010-04-29
ECSP099641A (es) 2009-10-30
NZ579157A (en) 2012-04-27
AR065599A1 (es) 2009-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA08290097B1 (ar) مركبات بنزوفيوران وبنزوثيوفين جديدة بها استبدال بأريل غير متجانس بالموضع 2 (709)
US7670591B2 (en) Heteroaryl substituted benzoxazoles
JP5272110B2 (ja) 新規アミロイド親和性化合物
US20100092385A1 (en) Novel Heteroaryl Substituted Imidazo [1,2-A] Pyridine Derivatives
US20100098631A1 (en) Novel-2-Heteroaryl Substituted Indoles 695
JP5954737B2 (ja) 放射性フッ素標識キノキサリン化合物
RU2472789C2 (ru) Новые 2-гетероарил-замещенные бензотиофены и бензофураны 709
Milicevic Sephton et al. Synthesis and biological evaluation of quinoxaline derivatives for PET imaging of the NMDA receptor
Liu et al. Design and synthesis of new agents for neuronal nicotinic acetylcholine receptor (nAChRs) imaging
KR102150377B1 (ko) 플루오린-18이 치환된 피라졸 유도체 방사성의약품 제조방법
Debnath New 18F PET Tracers and Novel Methods for Their Production
Wu et al. Radio synthesis and in vivo evaluation of two α7 nAChRs radioligands:[125I] CAIPE and [125I] IPPU
JP2026023237A (ja) １，４－ジアゼパン誘導体化合物及びｐｅｔプローブ