SA04240504B1 - مشتقات كوينازولينquinazoline مفيدة في علاج السرطان - Google Patents
مشتقات كوينازولينquinazoline مفيدة في علاج السرطان Download PDFInfo
- Publication number
- SA04240504B1 SA04240504B1 SA04240504A SA04240504A SA04240504B1 SA 04240504 B1 SA04240504 B1 SA 04240504B1 SA 04240504 A SA04240504 A SA 04240504A SA 04240504 A SA04240504 A SA 04240504A SA 04240504 B1 SA04240504 B1 SA 04240504B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- amino
- pyrazol
- propyl
- oxy
- oxoethyl
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 31
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 78
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 671
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 372
- -1 phosphonooxy nitrogen group Chemical group 0.000 claims description 370
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 290
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 201
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 91
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 75
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 73
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 72
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 71
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 62
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 51
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 51
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 39
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 25
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 25
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 22
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 14
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 12
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 5
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- XWKSFZMUCFUPJR-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-yl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1CCCNC1 XWKSFZMUCFUPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 65
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 513
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 149
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 147
- 239000000047 product Substances 0.000 description 109
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 91
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 63
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 49
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 40
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 40
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- SBJWLAXKZNJCCK-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(3,5-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-propylamino]ethyl phosphate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCC)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 SBJWLAXKZNJCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 14
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 11
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 11
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 11
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 5
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 5
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 description 5
- 102000004228 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 5
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 5
- KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphanyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)P(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 5
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SGQSNKKEPDPUBA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-(3,3,3-trifluoropropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(O)(O)=O)CCC(F)(F)F)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 SGQSNKKEPDPUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSEFIVLBROUSCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-propylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 ZSEFIVLBROUSCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAXMKRUYFZMQME-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[butyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CCCC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F QAXMKRUYFZMQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N D-prolinol Chemical compound OC[C@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- YMIXSDFVDOPXSO-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[4-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]butoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCCN(CCO)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F YMIXSDFVDOPXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 2-(propylamino)ethanol Chemical compound CCCNCCO BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKONWPPDPJNPKU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-(2-methylpropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(O)(O)=O)CC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F SKONWPPDPJNPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVHOXCVOKOPHIV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-propan-2-ylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(C(C)C)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F TVHOXCVOKOPHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJDLXWGSDKQPJP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxybutyl-ethylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F YJDLXWGSDKQPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNBHJHLUBQRXNP-UHFFFAOYSA-N 7-(3-hydroxypropoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(OCCCO)=CC=2 YNBHJHLUBQRXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026630 Aurora kinase C Human genes 0.000 description 3
- 108090000805 Aurora kinase C Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- RMJWQWLQHNRZPW-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropylamino]-2-methylpropyl] dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCNC(C)(COP(O)(O)=O)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 RMJWQWLQHNRZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- NPIAVEXGKZDDRP-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCNC(C)(CCO)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F NPIAVEXGKZDDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJSLAMFWWZCIJT-LJQANCHMSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[4-[(2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound OC[C@H]1CCCN1CCCCOC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C(=C(F)C=CC=3)F)=C2)=NC=N2)C2=C1 FJSLAMFWWZCIJT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- GUODYQYSVSSTDE-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F GUODYQYSVSSTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZCTHYYRVAJIG-OAQYLSRUSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound OC[C@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C=C(F)C=CC=3)=C2)=NC=N2)C2=C1 WWZCTHYYRVAJIG-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- OSPSEXCUFGDOTK-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(2-methoxyethyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CCOC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 OSPSEXCUFGDOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQWUFPUUHVVAIM-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(propyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CCC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 XQWUFPUUHVVAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- MHZDONKZSXBOGL-UHFFFAOYSA-N propyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCOP(O)(O)=O MHZDONKZSXBOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFRXLUKULUNYGN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound FC1=CC=CC(NC(=O)CC=2NN=C(NC(=O)C(F)(F)F)C=2)=C1 PFRXLUKULUNYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJWZYGQIJWDACM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropylamino)ethanol Chemical compound CC(C)CNCCO VJWZYGQIJWDACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMBSATFCFDPWIN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-1h-pyrazol-5-yl)-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1N=C(N)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 UMBSATFCFDPWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWEWXGZAFBYSSR-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1CCCC1 DWEWXGZAFBYSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNZRQMZOCPCQFL-UHFFFAOYSA-N 2-(prop-2-ynylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC#C VNZRQMZOCPCQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCCO RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDJYUGNMOMKBNO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(6-fluoro-7-hydroxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl]-N-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C=12C=C(F)C(O)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 MDJYUGNMOMKBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWPJEXBDVSXUJI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-(2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCOC)CCOP(O)(O)=O)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F BWPJEXBDVSXUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXAIZOTXHPFKHL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-prop-2-ynylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(O)(O)=O)CC#C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F TXAIZOTXHPFKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRNFTPIIXQYTPS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-ethylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F MRNFTPIIXQYTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAJXELHHMSNLBI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(3,5-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-ethylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 JAJXELHHMSNLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTEDFCHTCFUKTN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(3,5-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-propylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCC)CCOP(O)(O)=O)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 NTEDFCHTCFUKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZHFATZSECXKAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-(2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCOC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 AZHFATZSECXKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTQBAZFZXYRHMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetic acid Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1NC=1C=C(CC(O)=O)NN=1 GTQBAZFZXYRHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXWYSFLPFVYVIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[2,2-dimethylpropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC(C)(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 IXWYSFLPFVYVIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJGHCNBBRXNDH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C1CCCC1N(CCO)CCCOC(C=C1N=CN=2)=CC=C1C=2NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 PIJGHCNBBRXNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPYPHJAHLWMWOS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C3CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 LPYPHJAHLWMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHVRUAQUBZYULG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[ethyl(3-hydroxypropyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 UHVRUAQUBZYULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIYVYUOUHHSXLN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxybutyl-methylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCCN(C)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F OIYVYUOUHHSXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXBHZFIHWRXFTD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxybutyl-propylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCCN(CCC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F DXBHZFIHWRXFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRQULPGRKDECRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxymethyl]piperidin-1-yl]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1CN(CCOP(O)(=O)O)CCC1COC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C(=C(F)C=CC=3)F)=C2)=NC=N2)C2=C1 RRQULPGRKDECRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNDHFHMNFSZMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[butyl-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl]amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCCC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F SZNDHFHMNFSZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NWUHJNIEHHSIMR-UHFFFAOYSA-N 3-[ethyl-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl]amino]propyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 NWUHJNIEHHSIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHRHXTTZZWUGNN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(N)CCO PHRHXTTZZWUGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMOJTJCLDJBINQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-fluoro-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound FC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 IMOJTJCLDJBINQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHPJHVXZWXYWJD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitro-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 FHPJHVXZWXYWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCORZHJVTZIZFD-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(F)=CC=2 KCORZHJVTZIZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N AZD-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 2
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- QWCWEFBKZYZDBA-UHFFFAOYSA-N N-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[(7-hydroxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F QWCWEFBKZYZDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- VNBNZZYEFQNPFD-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]piperidin-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CC(CCC3)OP(O)(O)=O)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 VNBNZZYEFQNPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- LQEFSJFKVZQHOU-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-prop-2-ynylamino]ethyl phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)CC#C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F LQEFSJFKVZQHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDMTVKCTRRYXFK-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-propylamino]ethyl phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCC)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F IDMTVKCTRRYXFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMVCSRAMJPBDFP-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-(3,3,3-trifluoropropyl)amino]ethyl phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)CCC(F)(F)F)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 WMVCSRAMJPBDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSVHMUFSYBGBAG-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-propylamino]ethyl phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCC)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 OSVHMUFSYBGBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBUFTBWXWPUDGX-HHHXNRCGSA-N ditert-butyl [(2r)-1-[3-[4-[[5-[2-(3,5-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]pyrrolidin-2-yl]methyl phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@H](CCC3)COP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 UBUFTBWXWPUDGX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- OBCRHNOXABGJCN-RUZDIDTESA-N ditert-butyl [(2r)-1-[4-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxybutyl]pyrrolidin-2-yl]methyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OC(C)(C)C)OC[C@H]1CCCN1CCCCOC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C(=C(F)C=CC=3)F)=C2)=NC=N2)C2=C1 OBCRHNOXABGJCN-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- HNYYAYPHLPRNTP-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl [1-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]piperidin-4-yl]methyl phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(COP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 HNYYAYPHLPRNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- NINRFMJCCFGDIQ-UHFFFAOYSA-N n'-(2-cyano-4-methoxy-5-phenylmethoxyphenyl)-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(N=CN(C)C)C=C1OCC1=CC=CC=C1 NINRFMJCCFGDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNGNLXZBVWXEKM-GOSISDBHSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound OC[C@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C(=C(F)C=CC=3)F)=C2)=NC=N2)C2=C1 ZNGNLXZBVWXEKM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- YXVBRVJNTOODJW-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(propan-2-yl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)C(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F YXVBRVJNTOODJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGQRNMLBGQNTSS-OAQYLSRUSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@H](CCC3)CO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 HGQRNMLBGQNTSS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- CGNUXJJGUCAICL-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCNC(C)(CO)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 CGNUXJJGUCAICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZCTHYYRVAJIG-NRFANRHFSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C=C(F)C=CC=3)=C2)=NC=N2)C2=C1 WWZCTHYYRVAJIG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 2
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 2
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- VJXYKHZISPADJF-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoic acid;oxirane Chemical compound C1CO1.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O VJXYKHZISPADJF-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1F YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- NTVKSUPEUFXUGS-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C=CNN=1 NTVKSUPEUFXUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTPDACKXWMOHEB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropylamino)ethanol Chemical compound CC(C)(C)CNCCO MTPDACKXWMOHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRGGNTDUBQNZBA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethylamino)ethanol Chemical compound COCCNCCO FRGGNTDUBQNZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTLIWXUEFNIJX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3,3-trifluoropropylamino)ethanol Chemical compound OCCNCCC(F)(F)F YVTLIWXUEFNIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNCCO LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXVSGQPWSIJBCS-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclobutanecarbonylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1CCC1 RXVSGQPWSIJBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRHCYMKJGANFI-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclobutylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1CCC1 KYRHCYMKJGANFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLDLINCGELPNKR-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclobutylmethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1CCC1 SLDLINCGELPNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYFAIZCVVGXNK-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1CC1 GOYFAIZCVVGXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCYLZOBACQIIT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-propan-2-ylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(O)(O)=O)C(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F APCYLZOBACQIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYXKNVAIMOMBW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-propylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCC)CCOP(O)(O)=O)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F QEYXKNVAIMOMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKRUHLIURUPPFK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-propylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F BKRUHLIURUPPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYPLKPTWGLVQRU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(3,5-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-(2-methylpropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(O)(O)=O)CC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 PYPLKPTWGLVQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEAHFHNZJFLPF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(3,5-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-prop-2-ynylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(O)(O)=O)CC#C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 MLEAHFHNZJFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRABQJJQAOBNOL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-(3-chloropropoxy)-6-fluoroquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC=CC(NC(=O)CC=2NN=C(NC=3C4=CC(F)=C(OCCCCl)C=C4N=CN=3)C=2)=C1 GRABQJJQAOBNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRKIVZFXBZIPDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3,5-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 QRKIVZFXBZIPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNZIEWXXOVOXDY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 XNZIEWXXOVOXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFQKCEPTLPRDTK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C3CCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F PFQKCEPTLPRDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDNJWXXFMJOKCH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C3CCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QDNJWXXFMJOKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAUQNMIJACTIOP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F AAUQNMIJACTIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZQPWSQANDNNMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound C1CCCC1N(CCO)CCCOC(C=C1N=CN=2)=CC=C1C=2NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F ZZQPWSQANDNNMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNKSIUASAJVMEO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclopropylmethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC3CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F ZNKSIUASAJVMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBRPNCDYSSTKO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-fluoroquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C=12C=C(F)C(OCCCN(CCO)CC)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 IBBRPNCDYSSTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFRWQITUJKRISM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 LFRWQITUJKRISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCXOKZYTAHASR-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclobutyl-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(O)(O)=O)C3CCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 AKCXOKZYTAHASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWUZWAWAYHSAY-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopropyl-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(O)(O)=O)C3CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 PFWUZWAWAYHSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEBFFOKESLAUSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyacetaldehyde Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC=O MEBFFOKESLAUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAOSRWTZALOJOO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(N)C=C1OCC1=CC=CC=C1 GAOSRWTZALOJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C#N FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LHRKAFOEYITQRA-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)N=C1OCC1=CC=CC=C1 LHRKAFOEYITQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- WAPPRYMYMNVAFR-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylethanol Chemical compound OCCS.OCCS WAPPRYMYMNVAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAUGMJLWYLQPEM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropane Chemical compound FC(F)(F)CCBr SAUGMJLWYLQPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSHLOPGSDZTEGQ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JSHLOPGSDZTEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEQNYRXPSUQBC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RUEQNYRXPSUQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLXSUMLEPNAZFK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C#N)=C1 KLXSUMLEPNAZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- VBZLRVSRTGORCZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(3-chloropropoxy)quinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC(OCCCCl)=CC=C21 VBZLRVSRTGORCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- WQQZTVZUFJDYFB-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(O)=NC=NC2=C1 WQQZTVZUFJDYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRCBKWUHVKTJOZ-UHFFFAOYSA-N 7-(4-hydroxybutoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C=2C1=CC(OCCCCO)=CC=2 DRCBKWUHVKTJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 1
- 101150076489 B gene Proteins 0.000 description 1
- 101150023977 Baat gene Proteins 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000005672 Baia Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000004150 EU approved colour Substances 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000798306 Homo sapiens Aurora kinase B Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100042258 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) sem-1 gene Proteins 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000010678 Paulownia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101710182846 Polyhedrin Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 244000153888 Tung Species 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 240000006677 Vicia faba Species 0.000 description 1
- 235000010749 Vicia faba Nutrition 0.000 description 1
- 235000002098 Vicia faba var. major Nutrition 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- SNYWXEXTATVQGT-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]piperidin-4-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(COP(O)(O)=O)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 SNYWXEXTATVQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIXYLDEKCMAOH-UHFFFAOYSA-N [3-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropylamino]-3-methylbutyl] dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCNC(C)(CCOP(O)(O)=O)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F COIXYLDEKCMAOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]boranyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OB(OC(=O)C(F)(F)F)OC(=O)C(F)(F)F CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- GCSVCUMDOQKEMT-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;hydrofluoride Chemical compound [H+].[F-].CCCCN GCSVCUMDOQKEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000008235 cell cycle pathway Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- UWYRVVJXSNXVAI-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1CC1 UWYRVVJXSNXVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N disulfur monoxide Inorganic materials O=S=S TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCSWPNTAQHYAO-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-ethylamino]ethyl phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F GYCSWPNTAQHYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHAKSHXINMHWPF-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-propan-2-ylamino]ethyl phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(C(C)C)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F RHAKSHXINMHWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNIJTRKIAKXAW-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-(2-methylpropyl)amino]ethyl phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 CJNIJTRKIAKXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBRZJZPPBGDAL-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-(2-methoxyethyl)amino]ethyl phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCOC)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 HLBRZJZPPBGDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWGYWNKNXWGISL-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[4-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxybutyl-ethylamino]ethyl phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCCN(CC)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F RWGYWNKNXWGISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJDVZDHFZVWKQR-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[4-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxybutyl-methylamino]ethyl phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCCN(C)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F VJDVZDHFZVWKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQZGHIXYCVNMEJ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[4-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxybutyl-propylamino]ethyl phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCCN(CCC)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F GQZGHIXYCVNMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTYKYKQEPDDBCZ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[cyclobutyl-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]amino]ethyl phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)C3CCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F KTYKYKQEPDDBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLRKFKCDOSNDO-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 3-[ethyl-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl]amino]propyl phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 IMLRKFKCDOSNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POVFEMOAIHQDDW-XMMPIXPASA-N ditert-butyl [(2r)-1-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]pyrrolidin-2-yl]methyl phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@H](CCC3)COP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F POVFEMOAIHQDDW-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- GWQWIHZAWPFDLL-HHHXNRCGSA-N ditert-butyl [(2r)-1-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl]pyrrolidin-2-yl]methyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OC(C)(C)C)OC[C@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C=C(F)C=CC=3)=C2)=NC=N2)C2=C1 GWQWIHZAWPFDLL-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N ensulizole Chemical compound N1C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- UESGKGIUJSFSJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(cyclobutanecarbonylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)C1CCC1 UESGKGIUJSFSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical class Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBWSLYEJSVSAD-UHFFFAOYSA-N methanol hydrofluoride Chemical compound F.OC OVBWSLYEJSVSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- PIDLETZRPXRSCC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-amino-1h-pyrazol-5-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC=1C=C(N)NN=1 PIDLETZRPXRSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYFJUAMJYSAPR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetate Chemical compound N1N=C(CC(=O)OC)C=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCCl)=C(OC)C=C12 GOYFJUAMJYSAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AWCGIWCSMJEAGQ-UHFFFAOYSA-N n'-(2-cyano-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(N=CN(C)C)C=C1O AWCGIWCSMJEAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=N DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBRLIPLHRQLPB-IBGZPJMESA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2s)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound OCC[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C(=C(F)C=CC=3)F)=C2)=NC=N2)C2=C1 ZGBRLIPLHRQLPB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- VGJXTGYLIFJLKQ-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(2-methoxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CCOC)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F VGJXTGYLIFJLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRGIXFOAKICCF-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(prop-2-ynyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC#C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F YHRGIXFOAKICCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNXPJAWGWXJFX-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(propyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CCC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F JZNXPJAWGWXJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNWZWPQCJCOBHA-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F CNWZWPQCJCOBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGQRNMLBGQNTSS-NRFANRHFSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@@H](CCC3)CO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 HGQRNMLBGQNTSS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- CZIXBGVQRPLYJY-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(prop-2-ynyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC#C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 CZIXBGVQRPLYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJMPIULQHNMILS-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-(1h-pyrazol-5-yl)acetamide Chemical compound FC1=CC=CC(NC(=O)CC=2NN=CC=2)=C1 HJMPIULQHNMILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YINXVFXRBRBBFO-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-(3-hydroxypropylamino)propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCNCCCO)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 YINXVFXRBRBBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMEYPUPTCZGLBN-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(2-methylpropyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 IMEYPUPTCZGLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLBXEVHWZFQSBL-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 JLBXEVHWZFQSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLGUJOVLAXLSMX-UHFFFAOYSA-N n-bis(phenylmethoxy)phosphanyl-n-ethylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(N(CC)CC)OCC1=CC=CC=C1 NLGUJOVLAXLSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGNPLIACIXIYJE-UHFFFAOYSA-N n-fluoroaniline Chemical compound FNC1=CC=CC=C1 MGNPLIACIXIYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920009537 polybutylene succinate adipate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031877 prophase Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052683 pyrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011028 pyrite Substances 0.000 description 1
- QAZCPUUJMFBNJO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one;sodium Chemical compound [Na].O=C1CCCN1 QAZCPUUJMFBNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)CC1 CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical class [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات quinazoline من الصيغة (I) :حيث تكون A عبارة عن أريل غير متجانس heteroaryl من 5 ذرات يحتوي على ذرة نيتروجين nitrogen atom و ذرة أو ذرتين نيتروجين one or two further nitrogen إضافيتين، كما يتعلق الاختراع بتركيبات تحتوي عليها وعمليات لتحضيرها واستخدامها في دواء.
Description
ل ٍ مشتقات كوينازولين Quinazoline مفيدة في علاج السرطان الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات quinazoline معينة للاستخدام في علاج أمراض معينة وبصفة
خاصة مرض استشرائى proliferative disease مثل السرطان cancer وفي تحضير ادوية
علاجية للاستّخدام في علاج مرض استشرائى proliferative disease ¢ وبمركبات quinazoline © جديدة تحتوي عليها كمكون فعال.
يتميز السرطان cancer (و أمراض فرط الثكائرية hyperproliferative disease الأخرى)
بتكاثر خلوي غير متحكم فيه. ويحدث هذا الفقد للنظام الطبيعي لتكاثر الخلايا في الغالب كنتيجة
للتلف الوراثي للمسارات الخلوية التي تتحكم في التزايد خلال دورة الخلية.
في الانوية السليمة؛ يعتقد أن تتحكم سلسلة من عمليات فسفرة البروتين protein phosphorylation ٠ في دورة الخلية. لقد تم حاليا تعيين مجموعات متعددة من إنزيمات
Kinases بروتينية والتي تلعب أدوار هامة في تلك السلسلة من العمليات. ويزيد نشاط الكثير من
إبزيمات Kinases هذه في الاورام البشرية عند مقارنتها بالأنسجة الطبيعية. يمكن أن يحدث هذا
إما بواسطة زيادة مستويات إظهار البروتين (كنتيجة لتضخم Jalal) الوراثي على سبيل المثال)؛
او بواسطة التغيرات في اظهار المنشطات المشتركة او البروتينات التثبيطية inhibitory .proteins ٠
Y —_ _ لقد كان المعين الأول والمدروس الأكثر الى حد بعيد من هذه المنظمات لدورة الخلية هو kinases المعتمد على سيكلين (أو ٠ (CDKs يعتبر نشاط CDKs محدد في أوقات محددة ضروري لكل من بداية والاستمرار المنسق خلال دورة الخلية. على سبيل المثال؛ يبدو أن إنزيمات البروتين 4 تتحكم في الدخول في دورة الخلية (التحويل 5 -61 - 60) بواسطة فسفرة منتج العامل هت الوراثي لورم ارومة الشبكية pRb . يحفز هذا تحرير عامل الانتساخ «pRb Oe E2F والذي يعمل عندئذ على زيادة انتساخ Jal gall الوراثية الضرورية للدخول في الطور 5 . ويتم حث نشاط 4 التحفيزي بواسطة الربط مع بروتين مشارك»؛ Cyclin D . ثم القيام بأحد التوضيحات الأولى لاتصال مباشر بين السرطان cancer ودورة الخلية مع ملاحظة انه تم تضخم العامل الوراثي 1 0 Cyclin وزادت مستويات بروتين Cyclin D (وزاد بذلك نشاط CDK4 في الكثير من ys الأورام البشرية (Reviewed in Sherr, 1996,Science274. 1672-1677; Pines, 1995,Seminars in Cancer Biology6: 63-72) لقد بينت دراسات أخرى : (Loda et al.,1997,Nature Medicine 3(2):231 - 234:116005 in Cell Biology 6:388 - 392) \o انه Al خفض تنظيم وظيفة CDK أو إلغاؤها في الاورام البشرية dg 3 ya مما يؤدي الى تنشيط غير ملام لإنزيمات kinases هذه. وفى الأونة الأخيرة؛ تم تعيين أن kinases بروتينية والتي تكون واضحة بنائيا من مجموعة CDK التي تؤدي أدوارا هامة في تنظيم دورة الخلية والتي يبدو ان تكون هامة في تكوين الاورام ٠ تحتوي هذه على النظائر البشرية المعينة حديثاً لبروتينات 11م1 لنشأة ذبابة الندى و
S.cerevisae . وتقوم النظائر البشرية الثلاثة لهذه المورثات بتشفير إنزيمات kinases بروتينية تحتوى على أحماض سيرين وثريونين ويتم تنظيمها من خلال الدورة الخلوية للطلائع الجينية A و 5و C (تعرف أيضاً caurora2, auroral and aurora3 aul على الترتيب) (موجزة في Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology 11(2) :49-54). ٠ _يبين هذا قيمة قصوى لإظهار نشاط إنزيم kinases خلال G2 والانقسام الفتيلي. تتضمن ملاحظات عديدة وجود بروتينات Aurora البشرية في السرطان cancer . يعتبر هذا الدليل قوي بصفة خاصة بالنسبة Aurora-A —J . يظهر العامل الوراثي Aurora-A في خريطة الكروموسوم 20013 ؛ وهي منطقة يتم تضخمها كثيراً في الاورام البشرية Lay فيها كل من اورام الثدي والقولون. قد يكون Aurora-A هو العامل الوراثي الرئيسي المستهدف من هذا التفصيل؛ء ٠ حيث يتم تضخم DNA لالم Aurora وظهور MRNA المفرط في أكثر من 5٠ 7# من سرطانات القولون والمستقيم rectal البشرية الرئيسية primary human colorectal cancers تبدو مستويات بروتين Aurora-A في هذه الاورام مرتفعة بشكل كبير بالمقارنة مع الأنسجة الطبيعية المجاورة. بالإضافة الى ذلك؛ يؤدي نقل العدوى لخلايا ليفية لحيوان قارض بواسطة Aurora بشرية الى تحويل ومنح القدرة على النمو في هلام طري وتكوين اورام في فئران عارية : (Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal 17(11) :3052-3065) ٠ ولقد وضح عمل آخر (Zbou et al, 1998, Nature Genetics, 20(2) :189-93) إنزيمات فرط الإظهار الصناعي ل Aurora-A 5% الى زيادة في عدد الجسيمات المركزية وزيادة في عدم توازن الصبغيات؛ وهي حالة معروفة في نمو السرطان cancer . بين عمل إضافي زيادة في ظهور Chromsoma, 110(2) :65-74( 5 Aurora ,2001 .اد (Adams et (Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 27(11) : 7334-40) © Auroray Y.
Ce — في خلايا الورم عند المقارنة مع الخلايا الطبيعية. بشكل هام؛ تم أيضاً توضيح إنزيمات إبطال ظهور وعمل Laud Aurora-A معالجة أوليجو نيوكليوتيد مضاد لسلالات خلايا الورم البشري تؤدي الى وقف دورة الخلية وتبذل تأثير مضاد للتكاثرية في سلالات خلايا الورم هذه (الطلب الدولي رقم 17/77767. بشكل إضافي؛ al تم oo توضيح إنزيمات يكون لمثبطات جزيئات صغيرة من Auroras Aurora-A 3 تأثير مضاد للتكاثرية في خلايا الورم البشري kein) وآخرين ؛ Yoo) بوستر رقم (Y£00 اجتماع الجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان cancer )؛ حيث إنزيمات لها إبطال انتقائي لظهور Aurora 3 فقط بواسطة معالجة SIRNA (Ditchfield et al., 2003, Journal of Cell Biology, 161)2( :267-280) “٠ يبين هذا إنزيمات تثبيط عمل Auroras Aurora-A 8 سيكون له تأثير مضاد للتكاثرية والذي قد يكون مفيداً في معالجة الاورام البشرية بالأنسجة فرط التكاثرية الأخرى. علاوة على ذلك؛ قد يكون لتثبيط أن Aurora kinases كمحاولة علاجية لهذه الأمراض مميزات هامة أعلى من استهداف المسارات المميزة قبل دورة الخلية (على سبيل المثال ؛ تلك المنشطة بواسطة إنزيمات aug ys kinases لمستقبل عامل النمو مثل مستقبل عامل نمو بشروي (EGFR) او مستقبلات ٠ أخرى) . حيث إنزيمات دورة الخلية تكون في النهاية بعد كل هذه الأحداث المميزة المختلفة؛ سوف يتم التنبؤ إنزيمات تكون مواد علاجية موجهة لدورة الخلية مثل تثبيط أن Aurora kinases فعالة عبر كل خلايا الورم المتكاثرة ؛ بينما سوف يتم التنبؤ إنزيمات تكون المحاولات الموجهة نحو جزيئات مميزة محددة EGFR) على سبيل المثال) فعالة فقط في المجموعة الثانوية لخلايا الورم والتي تُظهر تلك المستقبلات. يُعتقد أيضاً انه توجد " علاقة متبادلة " هامة بين هذه © المسارات المميزة تعني انه قد يتم تعويض تثبيط مكون واحد بواسطة الآخر. 144Y
- ا -
لقد تم اقتراح عدد من مشتقات quinazoline حتى الآن للاستخدام في Jay أن kinases
المختلفة. على سبيل (JE يشرح الطلب الدولي رقم 96/097914 والطلب الدولي رقم
56/1918 والطلب الدولي رقم 19/067748 استخدام مركبات quinazoline معينة كمثبطات
مستقبل إنزيم kinases تيروسين؛ والتي قد تكون مفيدة في معالجة الأمراض التكاثرية ويكشف ٠ الطلب الدولي رقم ١0/719806 عن مشتقات quinazoline معينة كمثبطات لتأثيرات VEGF .
لقد تم الكشف عن مشتقات quinazoline أيضاً للاستخدام في تثبيط إنزيم Aurora-A kinases .
يكشف الطلب الدولي رقم ١7/0049 عن مشتق quinazoline يحمل حلقة عطرية غير متجانسة
من © ذرات Cua تكون الحلقة ؛ بصفة خاصة؛ thiazole به استبدال ويكشف طلب البراءة الدولي
تحث الفحص رقم 07/055491 عن مشتقات quinazoline تحمل حلقة pyrazole بها استبدال ٠ اختياري. من ناحية ثانية وبالرغم إنزيمات مركبات الطلب الدولي رقم 07/001649 والطلب
الدولي رقم 065491/؛ ؛ لا تزال هناك حاجة الى مركبات إضافية ذات خصائص تثبيطية
. Aurora kinases لإنزيم
لقد نجح مودعو الطلب في اكتشاف سلسلة جديدة من المركبات التي تثبط تأثيرات أن Aurora
وبالتحديد إنزيم A Aurora kinases و/أو B Aurora والتي لها خصائص معينة تجعلها Baia 10 بصفة خاصة في صياغة أدوية علاجية لمعالجة المرض. تعتبر المركبات بصفة خاصة للاستخدام
في معالجة الأمراض التكاثرية Jie السرطان cancer الحادث كأورام صلبة وسائلة وبالتحديد في
أمراض مثل سرطان القولون والمستقيم rectal أو سرطان المثانة bladder أو سرطان الكلى
Lady renal cancer أمراض اللوكيميا والأورام اللمفية حيث من المعروف ان تكون إنزيمات
8 نشطة.
وصف عام للاختراع طبقا لأحد سمات الاختراع الحالي يتم توفير مركب من الصيغة FD) 4ج AL N 5 \ X re SN و ~~
حيث A عبارة عن أريل غير متجانس (ya heteroaryl © ذرات يحتوي على ذرة نيتروجين nitrogen atom ٠ ويحتوي اختياريا على ذرة واحدة او ذرتين اضافيتين من nitrogen + و
X عبارة عن 0 أو 5 أو S(0) أو S(0); أو “118 و
m عبارة عن صفر أو ١ أو ١ أو 7 6و
Z عبارة عن مجموعة مختارة من «phosphonooxy 3 « -NR'R? و cycloalkyl Css (به
استبدال بواسطة phosphonooxy أو alkyl Cy. (به استبدال بواسطة ((phosphonooxy وحلقة من ؟ الى 7 ذرات موصلة عن طريق ذرة كربون تحتوي على ذرة نيتروجين nitrogen atom و
تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين nitrogen atom إضافية ؛ حيث قد تكون الحلقة مشبعة أو
مشبعة جزئياً أو غير مشبعة وحيث تكون الخلقة بها استبدال على كربون أو nitrogen بواسطة
phosphonooxy أو alkyl Cys (به استبدال بواسطة (phosphonooxy وحيث تكون الحلقة بها
_ A —_
استبدالا' اختيارياً إضافياً على كربون أو نيتروجين nitrogen بواسطة مجموعة أو مجموعتين أو ثلاث مجموعات halo أو مجموعة بر alkyl ¢ و
لج عبارة عن COR® - ؛ أو -CONR'R® ؛ أو alkyl Cis (به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy وبه استبدالا اختيارياً اضافياً بواسطة مجموعة أو halo (sic sana أو مجموعة
methoxy ٠ )؛ و
R عبارة عن ~COR™ « hydrogen ¢ و CONRR! - « و alkyl Cue )4 استبدالاً اختيارياً بواسطة مجموعة أو Cie gana أو ثلاث مجموعات halo أو مجموعة alkoxy Cia أو — S(O)R" (حيث P عبارة عن صقر أو ١ أو ؟) phosphonooxy sf ( « 3 من alkenyl و © ه alkynyl ¢ و مو cycloalkyl « و مون cycloalkyl بر alkyl ؛
٠ أو تشكل 8 و 82 سويا مع ذرة nitrogen التي يتم توصيلهما إليها حلقة من ؛ الى 7 ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية ؛ Cua تكون الحلقة مشبعة او مشبعة جزئياً او غير مشبعة وحيث تكون بها استبدال على كربون او nitrogen بواسطلة مجموعة او Cie gana أو ثلاث halo Ole gana أو alkyl Cia dc gana 6و 3ع عبارة عن hydrogen أو halo أو cyano أو nitro أو مر alkoxy أو مر alkyl أو OR" -
م أو CHR'R” -ا C(O)R? 4 - OC(O)R"? - أ السرم تل - 4 CONR'R" - أو - NR?SO,R" أو 3 NRIZR امو R عبارة عن hydrogen أو مجموعة مختارة من بر© galkyl أريل غير متجانس heteroaryl وأريل غير متجانس Cua alkyl Ci heteroaryl تكون المجموعة بها استبدالا اختياريا بواسطة
مجموعة أو مجموعتين أو ثلاث مجموعات استبدال مختارة من halo و methyl و ethyl 9 ethynyl 5 cyclopropyl ؛ و مختارة من alkyl Ci 5 hydrogen ومو alkenyl 5 بد alkynyl و cycloalkyl Css .© alkyl + و
© 85و 87 بشكل مستقل عبارة عن halo 5 hydrogen و ب alkyl و cycloalkyl Cs و hydroxy و بير alkoxy + و Le RE 3 عن alkyl Cig به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy بها Vlad ul اختيارياً اضافياً بواسطة مجموعة أو مجموعتين halo أو methoxy ic seas ؛ و تع عبارة عن hydrogen أو من alkyl ¢ و
٠ # لع عبارة عن hydrogen أو م alkyl (به استبدالاً اختيارياً بواسطة halo أو بن alkoxy أو 520 (حيث و عبارة عن صفر أو phosphonooxy 5 (Y 51 ١ ؛ و العو تلج و 3ل و R™ بشكل مستقل عبارة عن hydrogen أو © alkyl أو أريل غير متجانس heteroaryl ¢ أو ملحها المقبول صيدلانيا.
)( خلال الاختراع الحالي؛ يجب ان يتم الفهم انه قد تتواجد مركبات معينة بقدر ما من الصيغة ve كما هي معينة في هذه البراءة في اشكال فعالة ضوئياً أو راسمية بفعالية ذرة متمائلة واحدة أو اكثر من كربون أو كبريت؛ ويحتوي الاختراع في تعريفه على أي شكل فعال ضوئيا أو راسمي 3[.قد Aurora و/أو Aurora-A وبالتحديد Aurora kinases مثل هذا والذي له نشاط لإنزيم
ا يتم تنفيذ تخليق الأشكال الفعالة ضوئياً بواسطة تقنيات قياسية للكيمياء العضوية معروفة جيداً في الفن؛ على سبيل المثال من مواد بادئة فعالة ضوئياً أو بواسطة تمييز شكل راسمي. بالمثل؛ قد يتم تقييم النشاط المشار إليه من قبل باستخدام تقنيات قياسية معملية مشار إليها في هذه البراءة فيما بعد.
٠ خلال الاختراع الحالي يجب أن يتم الفهم أن مركب الصيغة (() أو ملحه قد يبدي ظاهرة تكوين توتومر ويمكن أن تمثل رسومات الصيغ خلال هذه المواصفة شكل واحد فقط من الأشكال التوتومرية الممكنة. يجب أن يتم الفهم أيضاً أن الاختراع يشتمل على أي شكل توتومري والذي له نشاط تثبيطي لإنزيم Aurora kinases و بالتحديد نشاط تثبيطي لإنزيم Aurora Ss Aurora-A 3 ول يتم قصره فحسب على الشكل التوتومري المستخدم داخل رسومات الصيغ.
٠ يجب أن يتم الفهم أيضاً أن مركبات معينة من الصيغة )1( وأملاحها يمكن أن تتواجد في صور مذابة وأيضاً صور غير مذابة؛ على سبيل المثال صور مميأة. يجب أن يتم الفهم أن الاختراع يشتمل على كل مثل هذه الأشكال المذابة والتي لها نشاط تثبيطي لإنزيم Aurora kinases و بالتحديد نشاط تثبيطي لإنزيم Aurora s/s Aurora-A 8. يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة (I) كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وأملاحها
١ أيضاً. ستكون الأملاح للاستخدام في التركيبات الصيدلانية هي أملاح مقبولة صيدلانياء ولكن قد تكون أملاح أخرى مفيدة في انتاج مركبات الصيغة (I) وأملاحها المقبولة صيدلانياً. قد تحتوي الأملاح المقبولة صيدلانياً ٠ على سبيل المثال؛ على أملاح إضافة حمض لمركبات الصيغة () كما هي معينة في هذه البراءة من قبل والتي تكون قاعدية بدرجة كافية لتكوين مثل هذه الأملاح. تحتوي أملاح إضافة الحمض مثل هذه ولكن ليست قاصرة على furmarate و
methanesulphonate | ٠ و hydrochloride و hydrobromide و citrate و maleate وأملاح
ض ا
١١ - - maleate وأملاح متكونة مع sulphuric acids phosphoric بالإضافة الى ذلك وحيث تكون مركبات الصيغة )1( حامضية بدرجة كافية ؛ تكون الأملاح أملاح قاعدية وتتضمن أمثلة ولكن ليست قاصرة على ملح معدن قلوي على سبيل المثال sodium أو potassium أو ملح معادن الأقلاء الارضية alkaline earth metal salt على سبيل المثال calcium أو magnesium « أو ملح amine © عضوي اله organic amine على Ju المثال triethylamine أى ethanolamine أو N- § N-methylpiperidine morpholine triethanolamine 3 diethanolamine ethylpiperidine أو dibenzylamine أو amino acids مثل lysine . قد يتم أيضاً توفير مركبات الصيغة )1( ALE esters للتحلل المئي في الكائن الحي. يكون JED esterd) للتحلل بالماء في الكائن الحي لمركب الصيغة (I) يحتوي على مجموعة carboxy ٠ أو مجموعة hydroxy ؛ على سبيل المثال ester مقبول صيدلانياً والذي يتم انشطاره في جسم الانسان أو الحيوان لانتاج الحمض أو الكحول الاساسي. يمكن أن يتم تعيين Je هذ esters بواسطة إعطاء؛ عن طريق الوريد على سبيل المثال الى حيوان تجارب؛ المركب تحت الاختبار وفحص سائل الجسم بالتالي لحيوان الاختبار. تتضمن esters المناسبة المقبولة صيدلانياً methyl alkoxy Ci esters carboxy على سبيل د المثال methyl methoxy و alkoxymethyl Ci esters على سبيل المثال pivaloyloxymethyl و phthalidyl esters و1665 يون مر alkyl cycloalkoxycarbonyloxy على سجيل المقال l-cyclohexylcarbonyloxyethyl ethyl و 1,3-dioxolen-2-onylmethyl esters على سبيل المثال 5-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl ¢ alkoxycarbonyloxyethyl Cis esters على سبيل المثال ]-methoxycarbonyloxyethyl وقد ys يتم تكوينها في أي A carboxy de sane مركبات هذا الاختراع. 144Y
١١7 - - تتضمن esters مناسبة مقبولة صيدلانياً لل esters hydroxy غير عضوية مثقل phosphate Ly) esters في ذلك esters حلقية لفوسفور (asl و a-acyloxyalkyl ethers والمركبات المتعلقة بها والتي تتكسر نتيجة للتحلل بالماء في الكائن al لل ester لتعطي مجموعة/مجموعات hydroxy الاساسية. تحتوي أمثلة o-acyloxyalkyl ethers على acetoxymethoxy 5 2,2-dimethylpropionyloxymethoxy ٠ . تحتوي تشكيلة من مجموعات تكوين ester قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي لل hydroxy على وير alkanoyl ؛ على سبيل المثال 20101 acetyl benzoyly phenylacetyl 3 benzoyl s به استيدال 3 phenylacetyl ¢ و مم alkoxycarbonyl (لتعطي alkyl carbonate esters (« على Jp المثال ethoxycarbonyl و Cis — di alkylcarbamoyl (لتعطي مركبات كربامات) carboxy 5 alkylaminoethyl Cys — dis acetyl ٠ . تحتوي أمثلة لمجموعات استبدال حلقية على benzoyls phenylacetyl على aminomethyl « و مر morpholines + aminomethyl alkyl Cis) — diy aminomethyl alkyl و أو piperazino موصل من ذرة نيتروجين nitrogen atom حلقية عن طريق مجموعة توصيل methylene الى الموضع أو ¢ لحلقة ال benzoyl . تحتوي 5 أخرى موضع اهتمام vo قابلة للتحلل المائي في الكائن الحي ؛ على سبيل «Jill على 220)0(0 م CO - alkyl - ¢ حيث 6 عبارة عن benzyloxy - بر alkyl أو phenyl . تحتوي مجموعات استبدال مناسبة على مجموعة phenyl في (Jia هذه esters ؛ على سبيل «JG على ¢ — piperazino Cis - بر piperazino y alkyl — بر alkyl وعصها0ط0010 و -بر alkyl . في هذه المواصفة يتضمن التعبير الشامل * alkyl " كل من مجموعات alkyl مستقيمة وسلسلة © متفرعة . من ناحية GA تكون المراجع لمجموعات alkyl كل على حده propyl " Jie " محددة
لنوع السلسلة المستقيم rectal ة فقط والمراجع لمجموعات alkyl سلسلة متفرعة "tert-butyl " Jie محددة لنوع السلسلة المتفرعة فقط. ينطبق اصطلاح مشابه على التعبيرات الشاملة الأخرى؛ على سبيل المثال " alkenyl " و " "alkynyl يعتبر " cycloalkyl " حتقة alkyl أحادية مشبعة؛ ويعتبر " aryl " حلقة أحادية أو حلقة ثنائية. oe إذا لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ يعتبر " أريل غير متجانس heteroaryl " حلقة عطرية أحادية الحلقة
أو ثنائية الحلقة تحتوي على © الى ٠١ ذرة حلقية والتي يتم اختيار ١ أو 7 أو “؟ أو ؟ ذرة حلقية منها من nitrogen أو tsulphur أو Cus oxygen قد يتم اكسدة nitrogen الحلقي أى tsulphur الحلقي. يعتبر " سيكليل غير متجانس heterocyclyl " حلقة مشبعة أو مشبعة جزئياً أو غير مشبعة أحادية
٠ الحلقة أو ثنائية الحلقة تحتوي على ؛ الى ١١ ذرة والتي يتم اختيار ١ أو ؟ أو “ أو ؛ ذرة حلقية منها من nitrogen أو tsulphur أو oxygen ¢ والتي قد تكون موصلة الى الكربون أو Cus ¢ nitrogen يمكن أن يتم بشكل اختياري Pla) مجموعة 0112 - بواسطة - Cua — C(O) يتم بشكل اختياري أكسدة ذرة nitrogen أو 4ilall tsulphur لتطوين اكسيد نيتروجين أو اكسيد كبرين ؛ حيث تكون NH - حلقية بها استبدالاً اختيارياً بواسطة formyl أو methyl أو ميسيل ؛
Vo وحيث تكون حلقة بها استبدال اختياري بواسطة halo dc sans واحدة أو اكثر. يعتبر " phosphonooxy " في أحد السمات مجموعة من الصيغة OP(O)(OH), -. من ناحية أخرى يتضمن التعبير " phosphonooxy " أيضاً أملاح مثل تلك الأملاح المتكونة بواسطة ايونات المعادن القلوية sodium or potassium ions Jie أو alkaline earth metal ions » ابونات calcium أو magnesium على سبيل المثال.
_ ¢ \ _ حيث يثم اختيار مجموعات الاستبدال الاختياري من ١" أو "١ أو من ١" أو 7 أو "y أو من " ١ أو أو 7 أو ¢" مجموعة أو مجموعات استبدال؛ فانه يتم الفهم أن هذا التعريف يتضمن كل مجموعات الاستبدال التي تم اختيارها من أحد المجموعات المحددة ؛ أي كل مجموعات الاستبدال التي تكون متشابهة أو مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من مجموعة محددة واحدة أو اكثر هه لا تكون متشابهة. لقد ثم تسمية مركبات الاختراع بمساعدة برنامج الحاسب : (ACD/Name version 6.6 or ACD Name Batch version 6.0) تحتوي قيم مناسبة لأي RI) R de pana الى (R14 أو أي جزء أو مجموعة استبدال لمثل هذه المجموعات على : ٠ بالنسبة لمجموعة : methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-methylpropyl and 7177-1 بالنسبة لمجموعة alkyl Cis : Ci.salkyl, pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 3-methylbutyl and hexyl بالنسبة لمجموعة :© vinyl, allyl and 1-propenyl : alkenyl ¢ و \o بالنسبة alkenyl Cas ic geal . Cz.qalkenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylbut-2-enyl, 3-methylbut-1-enyl, 1- pentenyl, 3-pentenyl and 4-hexenyl,
_ \ م — و « ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl and 3-butynyl : alkynyl بالنسبة لمجموعة بيه alkynyl Co بالنسبة لمجموعة
Cs.qalkynyl, 2-pentynyl, hexynyl and 1-methylpent-2-ynyl cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl : cycloalkyl Ci. بالنسبة لمجموعة alkyl بر cycloalkyl Cig ه بالنسبة لمجموعة cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl and cyclohexylmethyl phenyl and naphthyl : alkyl بالنسبة لمجموعة benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and naphthylethyl : arylC;.salkyl بالنسبة لمجموعة و fluoro, chloro, bromo and iodo : halo بالنسبة لمجموعة ٠ methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy : alkoxy C4 بالنسبة لمجموعة
Ci.alkoxy, pentyloxy, 1-ethylpropoxy and hexyloxy : Ci.calkoxy بالنسبة لمجموعة : heteroaryl بالنسبة لمجموعة أريل غير متجانس pyridyl, imidazolyl, quinolinyl, cinnolyl, pyrimidinyl, thiophenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl and pyrazinyl and preferably thiazolyl, pyridyl, \o imidazolyl and pyrimidinyl : alkyl بر heteroaryl بالتسبة لمجموعة أريل غير متجانس pyridylmethyl, pyridylethyl, pyrimidinylethyl, pyrimidinylpropyl, pyrimidinylbutyl, imidazolylpropyl, imidazolylbutyl, quinolinylpropyl, 1,3,4-triazolylpropyl and oxazolylmethyl, : heterocyclyl بالنسبة لمجموعة سيكليل غير متجانس furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, ° isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, benzofuryl, piperidinyl, N-acetylpiperidinyl, N-methylpiperidinyl, N-formylpiperazinyl, N- mesylpiperazinyl, homopiperazinyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, morpholinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, indolinyl, pyranyl, dihydro-2H-pyranyl, Ve tetrahydrofuranyl, 2,5-dioximidazolidinyl, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolanyl and 3,4- dimethylenedioxybenzyl. يجب ان يتم ملاحظة ان الامثلة المعطاة للتعبيرات المستخدمة في الوصف غير محدودة. تع و “2 و 87 المفضلة كما يلي. HR GR’ و 2 5m 5X 5A af تكون هذه القيم عند الملاءمة مع اي من التعريفات او عناصر الحماية او النماذج Sia قد يثم استخدام \o المعينة في هذه البراءة من قبل او فيما بعد. في . triazolyl او imidazolyl او pyrazolyl او propyl عبارة عن A في احد سمات الاختراع؛ : ) او (A) (©) او (ط) او (a) عبارة عن مجموعة من الصيغة A سمة اضافية ؛ تكون
١ 7 — _ ض Tm 7 ١ { N / _N AS [ N 4 N N *k + H H H (a) (b) (c) N * N Rs Da! N * wk N ** H H (d) (e) Cua * هي نقطة التوصيل الى المجموعة X للصيغة 0 و hdd هي era gill hi الى المجموعة (CRERT) للصيغة (I) . في سمة مفضلة A عبارة عن مجموعة من الصيغة (a) كما © هي معينة من قبل. في احد Slaw الاختراع X عبارة عن NRM او 0 او 5 . في سمة اخرى X عبارة عن * . في سمة اخرى ايضاً X عبارة عن 1111 . في احد سمات الاختراع « عبارة عن ١ او BY ؟ . في احد السمات « عبارة عن ١ او 7. في سمة اخرى m عبارة عن صفر او Y او 0 في سمة اخرى m عبارة عن صفر او ١ او ١ في ٠ سمة اخرى m Lad عبارة عن .١ في daw اضافية « عبارة عن 7. في احد سمات الاختراع Z عبارة عن -NR'R? او حلقة مشبعة من © او “> ذرات موصلة عن طريق ذرة كربون تحتوي على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية ؛ حيث تكون الحلقة بها
استبدال على كربون او nitrogen بواسطة مجموعة phosphonooxy او مجموعة بر alkyl (به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy ). في سمة اخرى 7 عبارة عن 1187 : في احد سمات الاختراع ا عبارة عن alkyl Crs به استبدال بواسطة .phosphonooxy de seas في سمة اخرى 12 عبارة عن alkyl Cis به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy وبه ل استبدال اضافي بواسطة ١ او Y مجموعة halo . في سمة اضافية R! عبارة عن : 2-phosphonooxyethyl, 2-phosphonooxy-1,1-dimethylethyl, 2-phosphonooxy-2- methylethyl, 3-phosphonooxy-1,1-dimethylpropyl, 3-phosphonooxypropyl and 4- phosphonooxybutyl في سمة اخرى ايضاً RY عبارة عن : 2-phosphonooxyethyl, 2-phosphonooxy-1,1-dimethylethyl, 3-phosphonooxy-1,1- ٠١ dimethylpropyl or 3-phosphonooxypropyl في سمة اخرى ايضاً ل ke 3 عن .2-phosphonooxyethyl في احد سمات الاختراع 182 عبارة عن hydrogen و alkyl Cre (به استبدال بواسطة مجموعة او مجموعتين او ثلاث مجموعات halo ارو مجموعة ب alkoxy ( و alkenyl Cos و C.s alkynyl ٠٠ 5 مون cycloalkyl و مون cycloalkyl بر alkyl . في سمة اخرى R? عبارة عن hydrogen و allyl, 2-propynyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methylpropyl, butyl, 2,2- dimethylpropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, 3,3,3-trifluoropropyl and 2-methoxyethyl
١ q — _ في احد سمات الاختراع تشكل RY و R? سويا مع ذرة nitrogen التي يتم توصيلهما اليها حلقة مشبعة من * الى ١ ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية ؛ حيث تكون الحلقة بها استبدال على الكربون او nitrogen بواسطة مجموعة مختارة من phosphonooxy او بر alkyl (به استبدال بواسطة مجمورعة phosphonooxy او اانا ) 0 وحيث تكون الحلقة بها استبدال اختياري اضافي على الكربون او nitrogen بواسطة مجموعة او مجموعتين alkyl Cra . في سمة اخرى للاختراع تشكل R? sR! سويا مع ذرة nitrogen التي يتم توصيلهما اليها حلقة بيبريدين او حلقة بيروليدين او حلقة بيبرازين والتي تكون بها استبدال بواسطة ic gana مختارة من methyl phosphonooxy 3 phosphonooxy و 2-phosphonooxyethyl, N-ethyl-N-(2-phosphonooxyethyl)aminomethyl and N-(2- phosphonooxyethyl)aminomethyl ٠١ وحيث تكون الحلقة بها استبدال اختياري اضافي بواسطة ١ او methyl ic gana Y . في سمة اضافية للاختراع تشكل RY و R? سويا مع ذرة nitrogen التي يتم توصيلهما اليها : 4-(phosphonooxymethyl)piperidinyl, 2-(phosphonooxymethyl)pyrrolidinyl, 4-)2- phosphonooxyethyl)piperazinyl, 3-(phosphonooxy)pyrrolidinyl, 3- (phosphonooxy)piperidinyl, 2-[N-ethyl-N-(2- \o phosphonooxyethyl)aminomethyl]pyrrolidinyl, 4-(phosphonooxy)piperidinyl, 2-[N-(2- phosphonooxyethyl)aminomethyl]pyrrolidinyl, 4-(2-phosphonooxyethyl)piperidinyl, 2-(2- phosphonooxyethyl)pyrrolidinyl and 2-(2-phosphonooxyethyl)piperidinyl. في سمة اخرى ايضاً تشكل RY و 182 سويا مع ذرة il nitrogen يتم توصيلهما اليها :
١. 4-(phosphonooxymethyl)piperidinyl, 2-(phosphonooxymethyl)pyrrolidinyl, 2-(2- phosphonooxyethyl)pyrrolidinyl and 3-(phosphonooxy)piperidiny! : التي يتم توصيلهما اليها nitrogen سويا مع ذرة RZ و RY في سمة اخرى ايضاً تشكل 2-(phosphonooxymethyl)pyrrolidinyl في سمة اضافية . hydrogen او halo او alkoxy Cis الاختراع ث1 عبارة عن claw في احد ٠ في سمة . methoxy عبارة عن R® في سمة اخرى . hydrogen alkoxy Cia عبارة عن R’ . fluoro عبارة عن R® في سمة اضافية . hydrogen عبارة عن R? اخرى او ؟ مجموعة 10030 او ١ استبدال اختياري بواسطة 43 phenyl عبارة عن RY السمات asl في : عبارة عن R* في سمة اخرى . chloro 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 2-fluorophenyl, ٠١ 2,3-difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl and 2,5-difluorophenyl : عبارة عن RY في سمة اضافية 3-fluorophenyl, 3,5-difluorophenyl and 2,3-difluorophenyl عبارة عن R® (53) في سمة . methyl او hydrogen عن ike R® في احد سمات الاختراع . hydrogen ٠ في سمة . methyl 5 chloro أو fluoro او hydrogen عبارة عن R® في احد سمات الاختراع . hydrogen عبارة عن R® اخرى
في احد سمات الاختراع 187 عبارة عن hydrogen او fluoro 0 _أو methyl . في سمة اخرى 187 عبارة عن hydrogen . في احد سمات الاختراع R® عبارة عن 2-phosphonooxyethyl . في احد سمات الاختراع "ع1 عبارة عن hydrogen او methyl او ethyl . 0 في احد سمات الاختراع RY عبارة عن hydrogen ار methyl او ethyl . في احد سمات الاختراع لعز عبارة عن hydrogen ار methyl او ethyl . في احد law الاختراع RY? عبارة عن methyl hydrogen . في احد سمات الاختراع "لع Le 3 عن hydrogen او methyl . في احد سمات الاختراع *ل18 عبارة عن hydrogen او methyl . ٠ تكون فئة مفضلة من المركبات هي من الصيغة (I) حيث : A عبارة عن مجموعة من الصيغة (ه) او (B) او )0( او(ل) او (©) كما هي معينة من قبل؛ و X عبارة عن NH ؛ و m عبارة عن صفر او ١ او Y 6و Z عبارة عن NRR? او حلقة مشبعة من © او 6+ ذرات موصلة عن طريق ذرة كربون تحتوي ٠ على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية ؛ حيث تكون الحلقة بها استبدال على كربون او نيتروجين بواسطة مجموعة phosphonooxy او مجموعة بر alkyl (به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy )؛ و 144Y
R عبارة عن ىر alkyl به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy ؛ و 1 عبارة عن hydrogen و alkyl Cig (به استبدال بواسطة مجموعة او مجموعتين او ثلاث مجموعات halo او alkoxy Crs dc sane ) و alkenyl Cos و من alkynyl ومن cycloalkyl و cycloalkyl Css بر alkyl + و م تشكل ل و 22 سويا مع ذرة nitrogen التي يتم توصيلهما اليها حلقة مشبعة من © الى + ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية ؛ حيث تكون الحلقة بها استبدال على الكربون او nitrogen بواسطة مجموعة مختارة من phosphonooxy او بر alkyl )4 استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy او 218287 ) وحيث تكون الحلقة بها استبدال اختياري اضافي على الكربون او nitrogen بواسطة مجموعة او مجموعتين alkyl Cry ؛ و 0٠ تج عبارة عن halo 3) alkoxy Cia او hydrogen » و R* عبارة عن phenyl 44 استبدال اختياري بواسطة ١ او ¥ مجموعة fluoro او chloro و ع عبارة عن hydrogen او methyl « و عرو R’ بصورة مستقلة عبارة عن chloro sl fluoro s hydrogen ار methyl « او ملحها المقبول صيدلانياً. ٠ تكون فئة مفضلة من المركبات هي من الصيغة (I) حيث : A عبارة عن مجموعة من الصيغة (ه) او (b) او (©) )5 (A) او ©) كما هي معينة من قبل؛ و X عبارة عن NH ؛ و
سر « عبارة عن ١أو SY 7 عبارة عن 1188 ؛ و ض R! عبارة عن alkyl Cis به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy ؛ و be R? 3 عن hydrogen و alkyl Cis )4 استبدال بواسطة مجموعة او مجموعتين او ثلاث هم مجموعات halo او مجموعة ب alkoxy ( و Css 3 alkynyl Cos 5 alkenyl Cas cycloalkyl و من cycloalkyl ب alkyl ؛ و ع عبارة عن halo sl alkoxy Cia أو hydrogen « و ike RY عن phenyl 43 استبدال اختياري بواسطة ١ او fluoro 4c sane ١ او chloro و R’ عبارة عن hydrogen او methyl « و R” RS ٠ بصورة مستقلة عبارة عن hydrogen أن fluoro أو chloro او methyl « او ملحها المقبول صيدلانياً. تكون فئة مفضلة اخرى من المركبات هي من الصيغة (1) حيث : تكون فئة مفضلة من المركبات هي من الصيغة (1) حيث : A عبارة عن مجموعة من الصيغة (a) كما هي معيئة من قبل؛ و ٠ ل« عبارة عن 1111 ؛ و © عبارة عن ١أو " أو و
vs — — Z عبارة عن -NR'R? ؛ ولج te 3 عن alkyl Cis به استبدال بواسطة phosphonooxy de sexe 6و R? عبارة عن hydrogen و مر alkyl (به استبدال بواسطة مجموعة او مجموعتين او ثلاث مجموعات halo أو des gana بن alkoxy ( ر alkenyl Cos 5 من alkynyl و Css cycloalkyl © و cycloalkyl Cs ب alkyl ؛ و ع عبارة عن halo alkoxy Cia او hydrogen ؛ و R? عبارة عن phenyl به استبدال اختياري بواسطة ١ او ¥ مجموعة fluoro او «chloro R عبارة عن hydrogen ؛ و “ع و 38 كل منها عبارة عن hydrogen « ٠ او ملحها المقبول صيدلانياً. تكون فئة مفضلة ايضا من المركبات هي من الصيغة (1) حيث : A عبارة عن مجموعة من الصيغة (ه) كما هي معينة من قبل؛ و X عبارة عن NH ؛ و « عبارة عن ١ أو 9¢Y ٠ 2 عبارة عن 218 ؛ و ل عبارة عن alkyl Cys به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy «¢ و
Yo - — R? عبارة عن hydrogen و alkyl Cis )43 استبدال بواسطة مجموعة او مجموعتين او ثلاث مجموعات halo او مجموعة ب alkenyl Co 3 ( alkoxy و Css 5 alkynyl Cos cycloalkyl و cycloalkyl Cs مب alkyl ؛ و تع عبارة عن بر alkoxy « و © 87 عبارة عن phenyl به استبدال اختياري بواسطة ١ او ؟ fluoro dc sana أو chloro و
تع عبارة عن hydrogen ؛ و “ع و JSR? منها عبارة عن hydrogen « او ملحها المقبول صيدلانياً. تكون فئة مفضلة اضافية من المركبات هي من الصيغة (1) حيث :
: حيث (I) تكون فئة مفضلة من المركبات هي من الصيغة ٠ كما هي معينة من قبل؛ و (a) عبارة عن مجموعة من الصيغة A ؛ و NH عبارة عن X أو "أو ءو ١ عبارة عن ©« 3¢-NR'R? عبارة عن Z
Vo ال عبارة عن alkyl Cis به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy « و
R? عبارة عن hydrogen و alkyl Cig (به استبدال بواسطة مجموعة او مجموعتين او ثلاث مجموعات halo او ic gana من alkoxy ( و alkenyl Cas و مي alkynyl و من cycloalkyl Css 5 cycloalkyl بره alkyl و ع عبارة عن hydrogen « و 0 87 عبارة عن phenyl 43 استبدال اختياري بواسطة ١ او ؟ fluoro de sane أو «chloro R® عبارة عن hydrogen ؛ و R® و JSR منها عبارة عن hydrogen « او ملحها المقبول صيدلانياً. تكون فئة مفضلة اضافية من المركبات هي من الصيغة (1) حيث : AY عبارة عن مجموعة من الصيغة (a) كما هي معينة من قبل؛ و X عبارة عن NH + و « عبارة عن ١ او 7 و Z عبارة عن 3¢«-NR'R? نع عبارة عن alkyl Cis به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy « و ٠ 82 عبارة عن hydrogen و © alkyl (به استبدال بواسطة مجموعة او مجموعتين او ثلاث مجموعات halo او مجموع_ة alkoxy Cia ( و alkenyl Cus و alkynyl Crs و Css cycloalkyl و مين cycloalkyl بي alkyl ¢ و
R? عبارة عن fluoro ؛ و R عبارة عن phenyl 43 استبدال اختياري بواسطة ١ او fluoro dc sana ١ او chloro ؛ و R® عبارة عن hydrogen ؛ و كع و 187 كل منها عبارة عن hydrogen « ° او ملحها المقبول صيدلانياً. تكون فئة مفضلة اخرى من المركبات هي من الصيغة (I) حيث : تكون فئة مفضلة من المركبات هي من الصيغة (1) حيث : A عبارة عن مجموعة من الصيغة (ه) او )0( او )©( او(ة) او (©) كما هي معينة من قبل؛ و X عبارة عن NH ؛ و m ٠ عبارة عن صفر او ١ أو ¥ 9 Z عبارة عن 118 ؛ و تشكل 18 و 182 سويا مع ذرة A) nitrogen يتم توصيلهما اليها حلقة مشبعة من * الى 6“ ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية ؛ حيث تكون الحلقة بها استبدال بواسطة مجموعة مختارة من phosphonooxy أو بر alkyl (به استبدال بواسطة مجموعة -NR'R® 5) phosphonooxy ٠ ) وحيث تكون الحلقة بها استبدال اختياري اضافي على الكربون او nitrogen بواسطة مجموعة او مجموعتين ب:© alkyl ¢ و تع عبارة عن halo alkoxy Cis او hydrogen « و
.ع عبارة عن phenyl به استبدال اختياري بواسطة ١ او ؟ مجموعة fluoro او «chloro R’ عبارة عن hydrogen او methyl « و
كع و 187 بصورة مستقلة عبارة عن fluoro sl hydrogen أو chloro أي methyl «
R® عبارة عن 2-phosphonooxyethyl « و
ke R® oo 3 عن methyl 5 hydrogen او ethyl ؛
او ملحها المقبول صيدلانياً.
تكون فئة مفضلة اضافية من المركبات هي من الصيغة Cua (I) :
A عبارة عن مجموعة من الصيغة (ه) كما هي معينة من قبل و
X عبارة عن NH 4و
sem ١ عن صفر او ١ أو 7 6و
7 عبارة عن 21 و
تشكل لير R? سويا مع ذرة (nitrogen يتم توصيلهما اليها حلقة مشبعة من © الى + ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية ؛ Gua تكون الحلقة بها استبدال على الكربون او nitrogen بواسطة مجموعة مختارة من phosphonooxy ار ب alkyl (به
١٠ استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy او _NR*R® ) وحيث تكون الحلقة بها استبدال اختياري اضافي على الكربون او nitrogen بواسطة مجموعة او (fic sane ب:© alkyl + و تج عبارة عن alkoxy Cis ان halo او hydrogen ؛ و ع عبارة عن phenyl 40 استبدال اختياري بواسطة ١ او ؟ مجموعة fluoro أو chloro و R’ عبارة عن hydrogen او methyl « و 144Y
vq — — كع و 17 بصورة مستقلة عبارة عن hydrogen أن fluoro أو chloro او methyl « R® عبارة عن ethyl phosphonooxy - ١ « و Le R’ 3 عن hydrogen ار methyl ار ethyl « او ملحها المقبول صيدلانياً. © تكون فئة مفضلة اضافية من المركبات هي من الصيغة (I) حيث : A عبارة عن مجموعة من الصيغة (a) كما هي معينة من قبل؛ و X عبارة عن NH ؛ و © عبارة عن صفر او ١أو 7 )و Z عبارة عن -NR'R? ؛ ولج عبارة عن alkyl Cis به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy ٠60و تشكل 18 و R? سويا مع ذرة A) nitrogen يتم توصيلهما اليها Alls مشبعة من ©# الى + ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية ؛ Gua تكون الحلقة بها استبدال على الكربون او nitrogen بواسطة do gene مختارة من phosphonooxy او بر alkyl (به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy او 288787 ) وحيث تكون الحلقة بها استبدال ve اختياري اضافي على الكربون او nitrogen بواسطة مجموعة او مجموعتين م:© alkyl + و R? عبارة عن alkoxy C14 ¢ و R* عبارة عن phenyl به استبدال اختياري بواسطة ١ او ¥ مجموعة «chloro st fluoro ع عبارة عن hydrogen ؛ و leis JSR” 5R° عبارة عن hydrogen « R® ٠ عبارة عن 2-phosphonooxyethyl « و R’ عبارة عن hydrogen ار methyl ار ethyl « 144Y
وس او ملحها المقبول صيدلانياً. تكون فئة مفضلة اضافية من المركبات هي من الصيغة (1) حيث : A عبارة عن مجموعة من الصيغة (a) كما هي معينة من قبل؛ و X عبارة عن NH ؛ و ٠ « عبارة عن صفر أو se YY Z عبارة عن 2180 ؛ و تشكل RY و RY سويا مع ذرة nitrogen التي يتم توصيلهما اليها حلقة مشبعة من © الى 6 ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية ؛ حيث تكون الحلقة بها استبدال على الكربون او nitrogen بواسطة مجموعة مختارة من phosphonooxy أو بن alkyl (به ٠ استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy او (-NR'R® وحيث تكون الحلقة بها استبدال اختياري اضافي على الكربون او nitrogen بواسطة de gana او مجموعتين alkyl Cig ؛ و ع عبارة عن hydrogen + و R* عبارة عن phenyl 43 استبدال اختياري بواسطة ١ او ١ مجموعة fluoro او «chloro و ع le 3 عن hydrogen + و ٠ 155و 187 كل منها عبارة عن hydrogen « او ملحها المقبول صيدلانياً. في سمة أخرى للاختراع؛ يعتبر مركب مفضل للاختراع هو أي مركب مختار من : {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-4-yl}methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- Y. methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate;
اس {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl ( -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate; {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- 0 methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl}(propyl)amino]ethy! dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; ٠١ 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl ( -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- \o methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{(2,2-dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - | H-pyrazol- 3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propylJamino} ethyl dihydrogen phosphate; 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-3-yl dihydrogen phosphate; ٠
— ry — {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino}-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ° methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl}(prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; \ 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino}]-6- methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl}amino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-{(cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; \o 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](3,3,3-trifluoropropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl]amino }ethyl dihydrogen phosphate; Y.
144Y
— سرام
2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]Jamino }ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3- ° yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen phosphate; 2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propylJamino } ethyl dihydrogen phosphate and
2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethy!}- 1 H-pyrazol-3- Va yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate
: يعتبر مركب مفضل أكثر للاختراع هو أي مركب مختار من 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)methyl]piperidin-1-yl }ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- \o quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino }-3-methylbutyl dihydrogen phosphate; Y.
- vs — 2-{(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl } oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} ethyl dihydrogen phosphate; {(ZR)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- ° quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl](butyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopentyl[3-({4- (Gs -{2-[(2,3-difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino }ethyl dihydrogen phosphate; ٠١ {(285)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyl dihydrogen phosphate; {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-
quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3- Vo yDamino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]Jamino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino}-2-methylpropyl dihydrogen phosphate; ٠٠
دوس
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- ° quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propyl dihydrogen phosphate 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl }oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl }oxy)butyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; ٠١ 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl}pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- \o yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; and {(25)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate
: هو Lilia) ويكون مركب مفضل 2-{ethyl[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- Y. yl)amino]quinazolin-7-yl } oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen phosphate
- vy - : مركب مفضل أكثر هو أي مركب مختار من {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl ( -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-4-yl} methyl dihydrogen phosphate; {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; ° 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethy! dihydrogen phosphate; 2-{(2,2-dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol- 3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ٠١ methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-3-yl dihydrogen phosphate; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](3,3,3-trifluoropropyl)aminolethyl dihydrogen Vo phosphate; 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]Jamino }ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino }ethyl dihydrogen phosphate; Y.
الاسم {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1 H-pyrazol-3 -yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl}amino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino}-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- ° quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yDamino]quinazolin-7-yl}oxy)propylJamino }-2-methylpropyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; \ {R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3 -yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propy! dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- \o yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; and 2-{ethyl[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl }oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen phosphate © مركب مفضل إضافياً هو أي مركب مختار من : 144Y
ارم
{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-4-yl} methyl dihydrogen phosphate; {(285)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino}-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ° methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{(2,2-dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol- 3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen phosphate; 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl]piperidin-3-yl dihydrogen phosphate; ٠١ 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](3,3,3-trifluoropropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; Vo 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen phosphate; and 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen phosphate.
© مركب مفضل آخر هو أي مركب مختار من :
- vq — 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{(2,2-dimethylpropyD)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol- 3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]Jamino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ° methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](3,3,3-trifluoropropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3- ٠١ yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino ( ethyl dihydrogen phosphate; and 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate
مركب مفضل AT هو أي مركب مختار من :
{(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- Vo quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate;
2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-
yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]Jamino } ethyl dihydrogen phosphate;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-
quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethy! dihydrogen phosphate; Y.
— م 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propylJamino }-2-methylpropyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]- ° quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl }methyl dihydrogen phosphate; 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]propyl dihydrogen phosphate; and 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate | ٠ : مركب مفضل بصفة خاصة هو مركب مختار من 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; \o 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl }oxy)propyl]amino }-2-methylpropyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- Y. quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propyl dihydrogen phosphate; and
- ١ -
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate
: مركب مفضل إضافياً هو أي مركب مختار من 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; ° {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl ( - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxvquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ٠١ methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; and 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl dihydrogen phosphate Ve
: مركب مفضل إضافياً هو أي مركب مختار من 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; Y.
— 7م 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; and 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl dihydrogen phosphate 0 مركب مفضل آخر هو أي مركب مختار من :
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino ethyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- ٠ 6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; Vo 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{(cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propylJamino } ethyl dihydrogen phosphate; Y.
— اسع
2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino }ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- ° yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen phosphate; 2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propylJamino } ethyl dihydrogen phosphate; 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- ٠١ yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)methyl]piperidin-1-yl} ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl }oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; \o 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl}amino }-3-methylbutyl dihydrogen phosphate; 2-{(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- yDamino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } ethyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- ٠ quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl }methy! dihydrogen phosphate;
- م 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl [( - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl }oxy)propyl](butyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1H-pyrazol-3- ° yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyljamino} ethyl dihydrogen phosphate; {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3 -yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; Ve 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1H-pyrazol-3-yl)amino}- quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1H-pyrazol-3- Yo yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)butyl](methyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; and {(25)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate : مركب مفضل إضافياً هو أي مركب مختار من 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- Y. methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate;
— مم —
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino}-6- ° methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]}(2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; ٠١ 2-{(cyclobutylmethy)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate, 2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]amino }ethyl dihydrogen phosphate; \o 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyljamino } ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen phosphate; and
2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen phosphate.
مركب مفضل آخر أيضاً هو أي مركب مختار من :
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1 H-pyrazol-3-yl)amino}-6- ° methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl ( - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; ٠١ 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethy! dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl}(2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{(cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- Vo pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate;
2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- Y. yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl]Jamino } ethyl dihydrogen phosphate;
— لاي 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen phosphate; and 2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propylJamino} ethyl dihydrogen phosphate ° : هو أي مركب مختار من AT مركب مفضل 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-diflucrophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidin-1-yl ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl }oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; ٠١ 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)aminoJquinazolin-7-yl} oxy)propyl]Jamino}-3-methylbutyl dihydrogen phosphate; 2-{(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3- \o yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} ethyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino}]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]Jethyl dihydrogen phosphate; Y. 144Y
- م 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](butyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propylJamino } ethyl dihydrogen phosphate; {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- هه quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; ٠١ {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)butyl](methyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; and {(28)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- Vo quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate : أيضاً هو أي مركب مختار من AT مركب مفضل 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethy! }- 1H-pyrazol-3-yl)amino]- 9 quinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate;
- sq — 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl }oxy)propyl]amino }-3-methylbuty! dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- ° quinazolin-7-yl}oxy)propyl](butyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate;
2- {cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino}-quinazolin-7-yl } oxy)propyl]amino }ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl}(propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; ٠١ 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)butyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; and 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)butyl](methyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate.
: مركب مفضل إضافياً هو أي مركب مختار من ١ {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-4-yl} methyl dihydrogen phosphate; {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- ٠٠ 6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyl dihydrogen phosphate;
— 0. — {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-3-yl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]- © 6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl }methyl dihydrogen phosphate; 2-{(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } ethyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; ٠١ {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl }oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- \o quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; and {(28)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate Y. : نموذج إضافي للاختراع يحتوي على أي من ١1 '7
- oy -
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl Jmethoxy ( quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy-1,1- dimethylpropyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]Jpropoxy } - ° quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(butyl)amino]propoxy} -quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-quinazolin-4-yl)amino]- 1 H- pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide; ٠١
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin- 1-yl]propoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy} - quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1H- \o pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxy-1,1- dimethylethyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide; Y.
- oy —
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy} -quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy } - quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]butoxy } -quinazolin- ° 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butoxy } -quinazolin-4- yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl } acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl Jbutoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; \
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]butoxy } quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylJbutoxy} - quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; 2-{3-[(7-{3-[ethyl(3-hydroxypropyl)amino]propoxy } -quinazolin-4-yl)amino]- 1H- \o pyrazol-5-y1}-N-(3-fluorophenyl)acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2- methoxyethyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl } acetamide; and 2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6-fluoroquinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide Y. يمكن أن يتم وجود مسارات التخليق لأي من المركبات في الأمثلة. 144Y
— سرج مركب مفضل لهذا النموذج هو أي مركب مختار من : N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl } acetamide; 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-quinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide; ° N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxy-1,1- dimethylethyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl } acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy } -quinazolin-4- ٠١ yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy } - quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butoxy } -quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; Vo 2-{3-[(7-{3-[ethyl(3-hydroxypropyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl1}-N-(3-fluorophenyl)acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2- methoxyethyl)amino]propoxy} quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide; and 2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-fluoroquinazolin-4-yl)amino}-14- 9٠١ pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide.
- م : مركب مفضل آخر هو أي مركب مختار من
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy } quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy-1,1- dimethylpropyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; °
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}- quinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl }acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(butyl)amino]propoxy } -quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide; 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -quinazolin-4-yl)amino]-1H- ٠١ pyrazol-5-yl}-N-(2,3-diflu orop henyl)acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy} - quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]butoxy} -quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; \o
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1 -yl]butoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]butoxy} quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; and
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1 -yl]butoxy}- Y. quinazolin-4-yl)amino]- 1 H-pyrazol-5-yl }acetamide
في سمة اخرى يوفر الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب من الصيغة (I) او ملحه المقبول صيدلانيا» Gua تتضمن تحويل مركب من الصيغة 10 الى مركب الصيغة 0 بواسطة فسفرة مجموعة Aad hydroxy 84 / 0 N RS \ X R3 Rr? R® زا Zz = لي لح FE In) JR’ ym 3X 5A Sn ٠ 587 وا SR’ “35 و 87 و 87 كما هي معيتة للصيغة (I) و 7 عبارة عن مجموعة مختارة من hydroxy « “NR'R? ¢ و cycloalkyl Cs (به استبدال بواسطة hydroxy او alkyl Cys (به استبدال بواسطة hydroxy )) وحلقة من ؛ الى ١ ذرات موصلة عن طريق ذرة كربون تحتوي على ذرة نيتروجين nitrogen atom و تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية ؛ حيث قد تكون الحلقة مشبعة او مشبعة جزئياً او غير مشبعة ٠ وحيث تكون الحلقة بها استبدال على كربون او nitrogen بواسطة hydroxy او alkyl C14 )4 استبدال بواسطة (hydroxy وحيث تكون الحلقة بها استبدالاً اختيارياً اضافياً على كربون او نيتروجين بواسطة مجموعة او مجموعتين او ثلاث مجموعات halo او مجموعة alkyl Cry ؛ و RY عبارة عن COR® - « او 00118577 - « او مر alkyl (به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy 445 استبدالاً اختيارياً اضافياً بواسطة de gana او مجموعتين halo او مجموعة methoxy | ٠١ 1 و
— 1" م lie R¥ 3 عن hydrogen ¢ و العم و CONR!R" - )و Yai 4) alkyl Ci اختيارياً بواسطة مجموعة او مجموعتين او ثلاث مجموعات halo او مجموعة alkoxy Cia او - S(O)R" (حيث © عبارة عن صقر او ١ او phosphonooxy (Y ( رمن alkenyl و يي alkynyl ¢ ¢ و cycloalkyl Cs 3 ¢ cycloalkyl Cs بر alkyl « 0 او تشكل 18و RY سويا مع ذرة nitrogen التي يتم توصيلهما اليها حلقة من 4 الى ١ ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية ؛ حيث تكون الحلقة مشبعة او مشبعة جزئيا او غير مشبعة وحيث تكون بها استبدال على كربون او نيتروجين بواسلة مجموعة أو مجموعتين او ثلاث مجموعات halo او مجموعة alkyl Cig ؛ و حيث RY عبارة عن 01-4 alkyl به استبدال بواسطة hydroxy وبه استبدال اضافي بواسطة ١ > أو ¥ مجموعة halo او مجموعة methoxy ؛ و وبعد ذلك إن كان ضرورياً : )0( تحويل مركب من الصيغة (1) الى مركب AT من الصيغة () ؛ و ) ْ( ازالة اي مجموعات حامية؛ و )9( تكوين ملح مقبول صيدلانيا. ١ .قد يتم بصورة مناسبة إجراء Phosphorylation بواسطة المعالجة بواسطة 1-H tetrazole (أو Ja) مناسب مق لء0ةملطمعلني di-tert- 5 ( S-ethyl tetrazole or pyridinium butyldiethylphosphoramidite أو dibenzyldiethylphosphoramidite فى درجة ٠ه إلى a Yo فى وجود جو خامل لمدة ١ دقيقة إلى ؛ ساعات متبوعة بمعالجة بواسطة عامل أكسدة مثل 144Y
_ 7 م meta-chloroperbenzoic acid (mCPBA) أو «si hydrogen peroxide 1 فى درجة - ٠١ ° 2 إلى Yo م لمدة ١“ إلى YA ساعة. يتم تطلب نزع حماية مجموعة tert-butyl لإنتاج مجموعة الفوسفات كخطوة نهائية مه هذه المواد المتفاعلة وقد يثم بسهولة تحقيق ذلك بمعالجة بواسطة ١,4 hydrochloric acid عياري فى dioxane - 5 ١ درجة ٠١ إلى Yo م لمدة ١١ ساعة هه إلى YA ساعة. قد تتضمن هذه العملية علاوة على ذلك طريقة لتحضير مركب من الصيغة Cua (IT) 2 عبارة عن 11878 حيث تتضمن الطريقة تفاعل مركب من الصيغة (IM) حيث L عبارة عن مجموعة تاركة halo Jie (على سبيل المثال chloro ): 84 / 0 N x2 Se rp? R® 3 0 8 لي لحيل formula (TIT) مع amine 41 الصيغة (IV) م N 1 “ 2 foromla (IV). ٠ تتضمن ظروف تفاعل مناسبة لهذه الطريقة تسخين مركب الصيغة (IH) مع كمية زائدة من amine من الصيغة (IV) فى مذيب خامل مثل dimethylacetamide «¢ مع أو بدون إضافة محفز (fetra-n-butylammoniuim iodide or potassium iodide) aD فى درجة حرارة تتراوح ما بين ٠ إلى ٠٠١ م VY sad ساعة إلى VY ساعة. فى إجراء بديل؛ قد تكون المجموعة التاركة L 144Y
A —_ 0 - عبارة عن carboxaldehyde وقد يتم إجراء التفاعل مع (IV) amined) تحت ظروف اختزالية باستخدام عامل اختزال ٠ sodium cyanoborohydride Jie تعتير العمتصع ات من الصيغة (Iv) معروفة فى هذا المجال أو قد al تحضيرها بواسطة شخص ماهر باستخدام طرق معروفة. هت قد تتضمن العملية علاوة على ذلك طريقة لتحضير مركب الصيغة )1( حيث X عبارة عن * حيث تتضمن الطريقة تفاعل مركب من الصيغة Cua (V) 18 و ل عبارة عن Jie alkyl ethyls methyl وتكون WSL هى معينة بالنسبة للصيغة (1m) NR'R" A ! ا 77 محيب) 83 formula (V) مع مركب من الصيغة (VI) حيث قد تكون 2 إما hydrogen أو مجمو عة مثل tert-butoxycarbonyl (Boc) or trityl ٠ 4 R / 0 —N \ Rp? RS foromla (V1) 144Y
_ 5 م م يمكن إجراء تفاعل مثل هذا تحت مدى الظروف المشروحة فى النشرات مثل تسخين مركب من الصيغة (V) مع مركب من الصيغة (VI) فى مذيب acetic acid Jie فى درجة حرارة مقدارها ٠ إلى ١١م لمدة 7 إلى VA ساعة. بشكل بديل؛ قد تتضمن العملية علاوة على ذلك طريقة لتحضير مركب من الصيغة (I) حيث X 87 حيث (VII) أو 0 أو 5 حيث تتضمن الطريقة تفاعل مركب من الصيغة NR™ عبارة عن ٠ :) chloro (على سبيل المثال halo عبارة عن مجموعة تاركة مثل
N ZN
A R*
L
~~ ير Rs formula (VID) مع مركب من الصيغة (VI) حيث تكون إما tert-butoxycarbony! sl hydrogen (Boc) أو trityl . يمكن أن يتم تنفيذ تفاعل مثل هذا تحت مدى الظروف المشروحة فى النشرات Jia)» تسخين مركب من الصيغة (VII) مع مركب من الصيغة (VI) فى مذيب مثل isopropanol أو dimethylacetamide ؛ فى وجود محفز hydrochloric acid Jie ؛ فى درجة حرارة تتراوح Jia م لمدة 7 إلى 7 ساعات. بشكل بديل قد يتم إحداث التفاعل باستخدام قاعدة ٠٠١ إلى ٠ sodium hydride ¢ وتنفيذ التفاعل فى مذيب خامل مثل A dimethylformamide درجة حرارة مقدارها ٠٠ إلى sad a Av ؟ إلى 7 ساعات.
= و1 يمكن أن يتم تحضير مركبات من الصيغة (V) من مركب من الصيغة (VII) حبث م عبارة عن مجموعة حماية hydroxy مثل benzyl : N rR R » 3 ١ or a PO 1 83 formula (VIII) بواسطة تفاعل مع مركب من الصيغة (IX) حيث L عبارة عن مجموعة تاركة halo (على سبيل م المثال (bromo و WSL هى معينة بالنسبة للصيغة (111): L L Ah formula (1X) ويمكن el yal تفاعل مثل هذا (بعد Lass “4c gana au) باستخدام طريقة مختارة من تلك الطرق المشسروحة من قبل فى النتشرات) تحت مدى من الظطروف المشروحة فى النشرات مثل تسخين مركب من الصيغة (VIII) مع مركب من الصيغة (IX) فى وجود محفز مثل caesium carbonate ٠ فى مذيب acetonitrile Jie فى درجة حرارة تتراوح 80 إلى a ٠٠١ لمدة ١ إلى VE ساعة. تتضمن طريقة لتحضير مركب من الصيغة (VII) تفاعل مركب من الصيغة (X) حيث تكون P كما هى معينة بالنسبة للصيغة (17111): 144Y
NH,
CN
~
PP
PO 7 83 formula (X) إحداث التفاعل بصورة a3 N,N-dimethylformamide dimethyl acetal مع أسيتال ملائم مثل فى درجة حرارة ¢ benzene أو toluene fia organic solvent مناسبة فى مذيب عضوى مرتفعة؛ بصورة ملائمة فى درجة حرارة الإرجاع للمذيب. 0 تكون مركبات الصيغة (X) إما مركبات معروفة أو يمكن أن يتم تحضيرها بواسطة طرق تقليدية. بالتحديد؛ يمكن أن يتم تحضير مركبات الصيغة (X) بواسطة تفاعل اختزال مركب #0ن«المناظر من الصيغة (XT) حيث P كما هى مشروحة بالنسبة للصيغة (17111):
NO,
CN oY
So
PO 5
R 3 forroula (XI) يتم توضيح تفاعل مناسب فيما بعد فى هذه البراءة.
P حيث (x1) بواسطة نترتة مركب من الصيغة (XT) يمكن أن يتم الحصول على مركبات الصيغة ٠ :)1111( كما هى معينة بالنسبة للصيغة
CN
ا NE PC R3 formula (XID مرة ثانية؛ يتم .nitrating agent nitrating agent nitric acid على سبيل المثال؛ باستخدام توضيح ظطروف التفاعل مناسبة فيما بعد فى هذه البراءة. مع (XII) المناظر من الصيغة aldehyde بواسطة تفاعل (XII) من الصيغة nitrile قد يتم اشتقاق : كما هو موضح فيما بعد فى هذه البراءة hydroxylamine ٠
CHO
IAN
PO” كب R3 formula (XIII aa T حيث (VIE) قد تتضمن العملية علاوة على ذلك طريقة لتحضير مركب طبقاً للصيغة (XIV) الطريقة تفاعل مركب من الصيغة
N > " بي ~~ A 83 formula (XIV)
— My —
حيث 17 عبارة عن مجموعة hydroxy ¢ مع عامل كلورة chlorinating agent مثل thionyl
phoshoryl chloride si chloride أو phoshorus pentachloride . مرة ثانية؛ يتم توضيح ظروف
تفاعل مناسبة فيما بعد فى هذه البراءة.
تكون مركبات الصيغة (XIV) إما مركبات معروفة أو يمكن ان يتم تحضيرها بواسطة الشخص ٠ الماهر باستخدام طرق تقليدية. بالتحديد؛ قد يتم تحضيرها من مركبات الصيغة (XIV) بواسطة
تفاعل مركب من الصيغة (XV) (حيث 1/7 عبارة عن مجموعة تاركة مثل (fluoro) halo
ON كل OH 8 ِب و [=X formula (XV) مع مركب من الصيغة (XIV) حيث “1 عبارة عن مجموعة hydroxy th 1 formula (XVI) ٠ يتم توضيح ظروف تفاعل مناسبة فيما بعد فى هذه البراءة.
تكون مركبات الصيغة (XV) إما مركبات معروفة أو يمكن ان يتم تحضيرها بواسطة الشخص
الماهر باستخدام طرق تقليدية. بالتحديد؛ قد يتم تحضيرها من مركبات الصيغة (XV) بواسطة
تفاعل مركب من الصيغة (XVI) (حيث I عبارة عن مجموعة تاركة fluoro) halo Jia ) 1
عبارة عن alkoxy de seas أو hydroxy) ). بواسطة تفاعل مع formamide صافى فى درجة
٠ حرارة مقدارها ١١0 إلى Yor م لمدة “ إلى + ساعات.
يتم توضيح ظروف Jel مركب مناسبة فيما بعد فى هذه البراءى. تكون مركبات الصيغة (XVID) إما مركبات معروفة أو يمكن ان يتم تحضيرها بواسطة الشخص الماهر باستخدام طرق تقليدية. بالتحديدء قد يتم تحضيرها من مركبات الصيغة (XVI) بواسطة تفاعل مركب من الصيغة Cua) (XVIII) 1/7 عبارة عن مجموعة تاركة fluoro) halo Jie )1 م عبارة عن alkoxy de game أو hydroxy) ). بواسطة تفاعل مع formamide صافى فى درجة حرارة مقدارها ٠6١0 إلى a Yoo لمدة “ إلى ١ ساعات باستخدام عامل مختزل مثل نظام مذيب sodium dithionite فى ماء: dichloromethane فى درجة حرارة الجو المحيط لمدة ١ إلى ٠ ساعات. i! bt و0 N or Lo hd Rs formula (XVII ٠ قد يتم الحصول على مركبات الصيغة (XVIII) بواسطة نترتة مركب من الصيغة (XIX) حيث ل و 1 كما هى معينة بالنسبة للصيغة (XVII) L" ’ 6 2 ليع R3 formula (XIX) على سبيل المثال» باستخدام nitrating agent nitric acid . مرة ثانية؛ يتم توضيح ظروف تفاعل مناسبة فيما بعد فى هذه البراءة. ١" 17
0 RO” TL eo - formula (XXII) - قد تتضمن العملية علاوة على ذلك طريقةلتحضير تركيب مركب طبقاً للصيغة (171)حيث X عبارة عن NR™ أو 0 أو 5 حيث تتضمن الطريقة تفاعل مركب من الصيغة (XX) حيث م عبارة عن مجموعة حماية مناسبة: 0 Yon Pb A X \ pr Ff formula (XX) مع amine من الصيغة HNR'R® فى وجود مادة تفاعل قارنة (مثل : N -tetramethyluronium hexafluorophosphate ٠ /7/7,/-(ار7-82806020118201-1-7)- 0 و diisopropylethylamine فى مذيب (مثل dimethylacetamide ) تحت ظروف خاملة ولامائية. مركب له الصيغة (XX) حيث تكون X عبارة عن NR وتكون P عبارة عن COOR يمكن تحضيرها من مركب له الصيغة (xx1) التالية: A OH ~ 14 H Rr RS formula (XXT) ٠ مع مركب له الصيغة (XXII) حيث تكون L عبارة عن مجموعة تاركة: ل L 80 formula (XXII)
وتحتوى المادة الكاشفة المناسبة وظروف هذا التفاعل على استخدام المركب di(tert-butyl)dicarbonate و triethylamine فى die tetrahydrofuran صفرام في جو من nitrogen . من الممكن أيضاً تحضير مركب الصيغة (II) (بعد عملية إزالة الحماية) من مركب له الصيغة (xx) ٠ عن طريق تفاعله مع مركب له الصيغة (V) تحت نطاق من الظروف تم وصفها فيما تم نشره فى هذا المجال؛ (Jia تسخين مخلوط التفاعل فى مذيب مثل acetic acid عند درجة حرارة تتراوح من ٠٠١ إلى ١١ م لفترة زمنية تتراوح من ؟ إلى VA ساعة. ومن الممكن أن يتفاعل الناتج والذي يتمثل فى مركب له الصيغة (XXIII) التالية:- Q, HL” A x Ra PY Rr RS ١ | , لحي Tr سبح formula (XXIII) ٠ مع amine 41 الصيغة HNR'R® فى وجود عامل إقران Jie) المركب O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N, N,N’, N -tetramethyluronium hexafluorophosphate و diisopropylethylamine .فى مذيب (dimethylacetamide Jie) تحت ظروف خاملة ولا مائية. بالإضافة إلى ذلك من الممكن Lad أن يتم تحضير مركب له الصيغة (XXII) عن طريق تفاعل مركب غير محمي له الصيغة (XX) مع مركب له الصيغة (711) فى نطاق من Cag all تم Vo وصفه Lad نشر فى هذا المجال؛ مثل تسخين مخلوط التفاعل فى مذيب مثل isopropanol أو dimethylacetamide ¢ فى وجود محفز حمضي chydrochloric acid Jie عند درجة حرارة تتراوح من 80 إلى ٠٠١ م لفترة زمنية تتراوح من NY + ساعات. وبشكل تبادلي من الممكن
أن يتم إجراء التفاعل باستخدام قاعدة sodium hydride ie ؛ ويتم تنفيذ التفاعل فى مذيب خامل
dimethylformamide Jie عند درجة حرارة تتراوح من 00 إلى a Av لفترة زمنية تتراوح من ؟
إلى ٠+ ساعات.
يتم تحضير مركبات لها الصيغة (XXT) والتي تشتمل على حلقة بها ذرات غير متجانسة طبقاً لما
م تم نشره فى هذا المجال. من ناحية Al ولأغراض التوضيح؛ عندما تكون A عبارة عن حلقة pyrazole ¢ يمكن تحضير مركب له الصيغة (XXI) طبقاً للمخطط التالي:- NHNH ng H Conn aA 0 : لا —— “A EtOH 15 min, recryst.
CN reflux 82 hrs ٠ ,98% 20%
يجب إدراك أن بعض مجموعات الاستبدال الحلقية المتتوعة فى المركبات الخاصة بالاختراع.
الحالي يمكن إدخالها عن طريق إجراء تفاعلات استبدال عطرية قياسية أو من الممكن إيجادها Ye عن طريق تعديلات فى مجموعات وظيفية تقليدية إما قبل أو مباشرة بعد العمليات التى تم ذكرها
(lia كذلك فإنه قد تم تضمينها فى مظاهر العملية الخاصة بالاختراع الحالي. وتحتوى تلك
التفاعلات والتعديلات على سبيل المثال؛ على إدخال مجموعة استبدال عن طريق تفاعل استبدال
عطري واختزال مجموعات الاستبدال وإدخال مجموعات alkyl على مجموعات الاستبدال وأكسدة
مجموعات الاستبدال. وتكون المواد الكاشفة وظروف التفاعل لمثل هذه الإجراءات معروفة جيداً ١ فى مجال علم الكيمياء. وتحتوي أمثلة محددة لتفاعلات استبدال عطرية على إدخال ic gana
acyl باستخدام؛ على سبيل المثال؛ acyl وإدخال مجموعة JS ye nitric acid باستخدام nitro
halide و Lewis acid (مثل aluminium trichloride ) تحت ظروف 08:88 «Friedel وإدخال
مجموعة alkyl باستخدام Lewis acids alkyl halide (مثل aluminium trichloride ) تحت
ظروف Friedel Carfts ؛ وإدخال مجموعة halo جين. وتحتوى أمثلة محددة للتعديلات على اختزال مجموعة نيترو إلى amine de sana و على Jiu المقال عن طريق الهدرجة hydrogenation الحفزية باستخدام محفز نيكل أو عن طريق المعالجة باستخدام حديد فى وجود hydrochloric acid مع التسخين» وعن طريق أكسدة مجموعة of alkyl وتحويلها إلى مجموعة alkylsulphinyl ٠ أو مجموعة alkylsulphonyl . ويحب أيضاً إدراك أنه فى بعض التفاعلات التى سبق ذكرها هنا فى هذه الوثيقة؛ يمكن أن يكون من الضروري/ أو من المرغوب فيه حماية أي مجموعات حساسة فى المركبات. وبالنسبة لكل الحالات التى تكون فيها الحماية ضرورية أو مرغوب فيها الطرق المناسبة للحماية تكون معروفة لذوى الخبرة فى الفن. ومن الممكن استخدام مجموعات حماية تقليدية طبقاً لتطبيق قياسي
٠ (ولأغراض التوضيح أرجع إلى:
T.W Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons. 1991)
وبالتالي؛ إذا احتوت المواد الداخلة فى التفاعل على مجموعات مثل amine و أو carboxy أو
hydroxy ؛ يمكن أن يكون من المرغوب فيه حماية المجموعة فى جزء من التفاعلات التى سبق ذكرها فى هذه الوثيقة.
JU و فى» على سبيل amine alkyl و أو amine وتتمثل مجموعة حماية مناسبة لمجموعة ١ ؛ ومجموعة acetyl مثل مجموعة alkanoyl ؛ مثل على سبيل المثال؛ مجموعة acyl مجموعة : على سبيل المثال مجموعة ¢ alkoxycarbonyl
methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or zert-butoxycarbonyl group, an arylmethoxycarbonyl group 144Y
qq - - على سبيل المثال: benzyloxycarbonyl, or an aroyl group ¢ على سبيل المثال benzyl . وتتغير ظروف نزع الحماية السابقة بشكل ضروري مع اختبار مجموعة الحماية. وبالتالي؛ على سبيل المثال» يمكن أن يتم نزع مجموعة acyl مثل مجموعة alkanoyl أر alkoxycarbonyl أو مجموعة aroyl ؛ على سبيل المثال؛ عن طريق التحليل المائي باستخدام قاعدة مناسبة Jie ه هيدروكسيد فلز قلوي alkali metal hydroxide « على سبيل المثال lithium or sodium hydroxide وبشكل تبادلي؛ يمكن نزع مجموعة acyl مثل مجموعة tert butoxycarbonyl « على سبيل (Jal عن طريق المعالجة باستخدام حمض مناسب مقثل hydrochloric acid أو sulphuric acid أر phosphoric أو trifluoroacetic acid ؛ ومن الممكن نزع مجموعة Jie arylmethoxycarbonyl مجموعة benzyloxycarbonyl ؛ على سبيل «Jaa عن طريق
٠ الهدرجة hydrogenation فوق محفز palladium Jie على كربون» أو عن طريق المعالجة باستخدام Lewis acid ¢ على سبيل المثال boron tris(trifluoroacetate) وتتمثل مجموعة حماية تبادلية مناسبة لمجموعة amine و رئيسية؛ على سبيل المثال؛ فى مجموعة فثالويل والتي يمكن نزعها عن طريق المعالجة باستخدام مجموعة amine alkyl و؛ على سبيل المثال؛ dimethylaminopropylamine ؛ أو باستخدام hydrazine .
١ وتتمثل مجموعة حماية مناسبة لمجموعة hydroxy ¢ على سبيل المثال» مجموعة acyl ؛ على سبيل المثال. مجموعة acetyl Jie alkanoyl ؛ أو مجموعة aroyl ؛ على سبيل المثال مجموعة benzoyl ¢ أو مجموعة arylmethyl ؛ على سبيل (JU) مجموعة benzyl . وسوف تتغير ظروف نزع الحماية بالنسبة لمجموعات الحماية السابقة بشكل ضروري مع اختيار مجموعة الحماية. وبالتالي؛ على سبيل المثال يمكن أن يتم نزع مجموعة acyl مثل مجموعة alkanoyl
Ye أو caroyl على سبيل (JB) عن طريق التحليل المائي باستخدام قاعدة مناسبة مثل هيدروكسيد فلز قلوي alkali metal hydroxide ؛ على سبيل المثال؛ lithium or sodium hydroxide . وبشكل
تبادلى يمكن نزع مجموعة arylmethyl مثل مجموعة benzyl ؛ على سبيل «JB عن طريق
الهدرجة hydrogenation فوق محفز مثل palladium على كربون.
وتتمثل مجموعة حماية مناسبة لمجموعة carboxy ؛ على Ji المثال؛ مجموعة استرة
8 ؛ على سبيل (JBN مجموعة methyl أو Jl 5 ethyl يمكن نزعهاء على سبيل ٠ المثال؛ عن طريق التحليل بالماء باستخدام قاعدة sodium hydroxide Jie ؛ أو على سبيل المثال؛
tert butyl Ae sane والتي يمكن نزعها؛ على سبيل المثال؛ عن طريق المعالجة باستخدام
حمض؛ على سبيل المثال حمض عضوي organic acid مثل trifluoroacetic acid « أو على
سبيل cial مجموعة benzyl والتي يمكن نزعهاء على سبيل المثالء عن طريق الهدرجة
hydrogenation فوق محفز مثل palladium على كربون.
.من الممكن أن يتم نزع مجموعات الحماية عند أي مرحلة مناسبة فى عملية التخليق باستخدام تقنيات تقليدية معروفة جيداً فى مجال علم الكيمياء. وطبقاً لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملحها المقبول صيدلانياً؛ كما تم تحديد ذلك فيما سبق فى هذه الوثيقة بالاشتراك مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً.
١ ومن الممكن أن تكون التركيبات الخاصة بالاختراع Jab فى صورة مناسبة للتناول عن طريق الفم على سبيل المثال أقراص أو قريصات أو كبسولات صلبة أو طرية أو معلقات مائية أو زيتية أو مستحلبات أو مساحيق أو حبوب قابلة للانتشار أو أشربة أو أسوغة)؛ أو للاستخدام الموضعي (على سبيل المثال.كريمات أو مراهم أو جلات أو محاليل مائية أو زيتية أو معلقات)؛ أو للتتاول عن طريق الاستنشاق (على سبيل المثال كمسحوق مفتت بشكل دقيق أو رذاذ سائل)؛ أو للقتاول
Ye عن طريق الذر (على سبيل المثال كمسحوق مفتت بشكل دقيق)؛ أو للتتاول عن غير طريق القناة
Vy - - الهضمية على سبيل المثال محلول مائي أو زيتي معقم للحقن فى الوريد أو تحت الجلد أو فى العضل أو جرعات داخل العضل أو كتحاميل للإعطاء داخل المستقيم rectal ). ومن الممكن أن يتم الحصول على التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي عن طريق إجراءات تقليدية باستخدام أسوغة صيدلانية تقليدية.معروفة جيداً فى المجال. وبالتالي؛ فإن التركيبات التى ٠ تم إعدادها بغرض التناول عن طريق الفم يمكن أن تحتوى على سبيل المثال؛ على عامل واحد أو أكثر من عوامل إكساب اللون و/ أو إكساب الطعم و/ أو إكساب النكهة و/ أو العوامل الحافظة. وتحتوي الأسوغة elixirs المناسبة المقبولة صيدلانياً لمستحضر على شكل قرص»؛ على سبيل المثال؛ على مواد مخففة غير نشطة كيميائياً مثل lactose أو كربونات sodium أى calcium phosphate أو calcium carbonate ¢ وعوامل تحبيب وتفتيت مثل نشا الذرة algenic acid of ؛ ٠ وعوامل رابطة مثل (Lill وعوامل تزليق magnesium stearate Jie أو حمض مستياريك أو ctalc وعوامل حافظة preservative agents مقل hydroxybenzoate sl ethyl م propyl « Jal se مضادة للأكسدة؛ ascorbic acid Jie . ومن الممكن أن تكون مستحضرات الأقراص غير مغلفة أو مغلفة إما للمساعدة على عدم التماسك وبالتالي تحسين عملية الامتصاص بالنسبة للمادة الفعالة فى القرص داخل القناة الهضمية؛ أو لتحسين ثبات الأقراص و/ أو مظهرهاء وفى أي من ١ الحالتين؛ يتم ذلك باستخدام عوامل تغليق تقليدية وإجراءات معروفة جيداً فى الفن. ومن الممكن أن تكون التركيبات التى تعطى عن طريق الفم فى صورة كبسولات جيلاتين صلبة ll يتم فيها خلط المكون الفعال active ingredient مع مادة مخففة صلبة غير نشطة كيميائياًء على سبيل المثال calcium phosphate § calcium carbonate أو kaolin ¢ أو فى صورة كبسولات جيلاتين طرية والتي يتم فيها خلط المكون الفاعل مع مادة أو زيت مثل زيت الفول
VE
أو زيت فول الصويا أو زيت جوز الهند أو من liquid paraffin السوداني أو برافين سائل مقبول صيدلانياً. AT dala المفضل زيت الزيتون أو أى فى صورة مسحوق active ingredient وتحتوي المعلقات المائية بشكل عام على المكون الفعال methylcellulose si carboxymethylcellulose مل « JST دقيق إلى جانب عامل تعليق واحد أو أو polyvinyl pyrrolidone أو sodium alginate أو propyl methylcellulose hydroxy أو ° أو منتجات تكثيف lecithin صمغ الكثيراء أو الصمغ العربي؛ وعوامل تشتيت أو ترطيب مثل «(polyoxyethylene stearate (على سبيل المثال fatty acids مع أحماض دهنية alkylene oxide ذات سلسلة طويلة؛ aliphatic alcohols كحولات دهنية ae ethylene oxide أو منتجات تكثيف مع ethylene oxide ؛ أو مندات تكثيف heptadecaethyleneoxycetanol على سبيل المثال» polyoxyethylene sorbitol Jie hexitols fatty acids جزئية مشتقة من أحماض دهنية esters ٠ طويلة aliphatic alcohols كحولات دهنية as ethylene oxide أو منتجات تكثيف » monooleate ethylene oxide أو منتجات تكثيف ¢ heptadecaethyleneoxycetanol السلسلة؛ على سبيل المثال؛ polyoxyethylene مقل hexitols fatty acids جزئية مشتقة من أحماض دهنية esters مع جزئية مشتقة من esters مع ethylene oxide أو منتجات تكثيف » sorbitol monooleate polyethylene sorbitan على سبيل المثال ¢ hexitol anhydrides s fatty acids أحماض دهنية vo preservative ومن الممكن أيضاً أن تحتوى المعلقات المائية على مادة حافظة . monooleate anti و/ أو عوامل مضادة للأكسدة ») propyl p hydroxybenzoate أى ethyl واحدة أو أكثر (مثل flavouring و/ أو عوامل إكساب لون و/ أو عوامل إكساب نكهة ( ascorbic acid fis) oxidants .( aspartame أو saccharine أو sucrose Jie) flavouring ach أو عوامل إكساب [5 and
EV
من الممكن تحضير معلقات زيتية عن طريق تعليق المكون الفعال active ingredient فى زيت نباتي (مثل زيت أراكس arachis oil وزيت الزيتون وزيت السمسم وزيت جوز الهند) أو زيت معدني mineral oil (مثل البرافين السائل liquid paraffin ). من الممكن أيضاً أن تحتوى المعلقات الزيتية oily suspensions على عامل تغليظ Jie شمع نحل العسل أو البرافين الصلب أو كحول سيتيل. من الممكن أن تتم إضافة عوامل إكساب طعم (Jie flavouring تلك التى تم ذكرها سابقاً وكذلك Jal ge إكساب نكهة and ع128»00710_لتوفير مستحضر مستساغ يعطى عن طريق الفم. ومن الممكن أن يتم حفظ تلك التركيبات عن طريق إضافة مادة مضادة للأكسدة anti oxidants مثل ascorbic acid . وبشكل عام تحتوي المساحيق والحبيبات ALE) للتشتت أو التى تجفف بالتجميد والتي تكون مناسبة active ingredient على المكون الفعال cola ا لتحضير معلق مائي أو محلول عن طريق إضافة ٠ واحدة أو preservative إلى جانب عامل تشتت أو عامل ترطيب وعامل تعليق ومادة حافظة أكثر. ومن أمثلة عوامل التشتت والترطيب وعوامل التعليق تلك العوامل التى تم بالفعل ذكرها من قبل. ومن الممكن أيضاً أن توجد أسوغة إضافية مثل عوامل إكساب الطعم وعوامل إكساب النكهة وعوامل إكساب اللون. ٠ ومن الممكن أيضاً أن تكون التركيبات الصيدلانية طبقاً للاختراع الحالي فى صورة مستحلب من زيت فى ماء. ومن الممكن أن يكون الطور الزيتي عبارة عن زيت نباتي؛ Jie زيت الزيتون أو زيت أراكس arachis oil ؛ أو زيت معدني mineral oil ؛ Jie على سبيل المثال برافين سائل liquid paraffin أو خليط من أي مما سبق. ومن الممكن أن تكون Jal se الاستحلاب المناسبة؛ على سبيل المثال؛ عبارة عن مواد صمغية تكونت طبيعياً ie الصمغ العربي وصمغ الكثيراء؛ ٠ ومركبات phosphatides تكونت طبيعياً مثل فول الصويا أو lecithin أو esters الجزئية المشتقة
م7 من أحماض دهنية Ju ww le) hexitol anhydrides s fatty acids المثال sorbitan (monooleate ومنتجات التكثيف لل esters الجزئية المذكورة مع ethylene oxide مثل polyoxyethylene sorbitan monooleate . ومن الممكن أيضاً أن تحتوى المستحلبات emulsions على عوامل إكساب طعم flavouring وعوامل حافظة ٠ preservative agents م .من الممكن أن تتم صياغة الأشربة Syrups والأسوغة elixirs باستخدام عوامل إكساب طعم 28 مثل glycerol أو propylene glycol أو sorbitol أو aspartame أو Sucrose ¢ ومن الممكن أيضاً أن تحتوى على مادة ملينة demulcent و/ أو مادة حافظة preservative و/ أو عوامل إكساب نكهة flavouring and و/ أو عامل إكساب لون colouring agent . من الممكن أيضاً أن تكون التركيبات الصيدلانية فى صورة معلقات مائية aqueous أو زيتية oily suspension ٠ أو محاليل solutions أو مستحلبات emulsions أو أنظمة محددة معقمة particular systems قابلة للإعطاء بالحقن؛ والتي تمت صياغتها طبقاً لإجراءات معروفة باستخدام عامل واحد أو أكثر من عوامل التشتت أو الترطيب المناسبة وكذلك عوامل التعليق الملائمة؛ والتي تم ذكرها سابقاً. ومن الممكن أيضاً أن يكون المستحضر المعقم الذي يعطي عن طريق الحقن عبارة عن محلول أو معلق معقم قابل للإعطاء بالحقن فى مادة مخففة أو مذيب غير سام ويمكن إعطاؤه ١ عن غير طريق القناة الهضمية؛ على سبيل المثال محلول من بولى ٠ polyethylene glycol من الممكن تحضير مستحضرات تحاميل عن طريق خلط المكون الفعال active ingredient مع سواغ excipient مناسب غير مهيج يكون فى الحالة الصلبة عند درجات الحرارة العادية ولكلكه يتحول إلى الحالة السائلة تحت تأثير درجة حرارة المستقيم rectal وبالتالى سوف ينصهر فى المستقيم yy jad rectal العقار. وتحتوى الأسوغة elixirs المناسبة؛ على سبيل المثال؛ على زبدة ٠ كاكار و polyethylene glycols . 144Y
Vo — — وبشكل عام يمكن الحصول على المستخضرات الموضعية؛ مثل الكريمات creams والمراهم ointments والجلات gels و السوائل أو المعلقات المائية أو الزيتية caqueous or oily solutions عن طريق إضافة مكون فعال مع مادة حاملة أو ala مخففة تقليدية مقبولة موضعياً باستخدام إجراء تقليدي معروف جيداً فى الفن.
٠ ومن الممكن أن تكون التركيبات التى تعطى عن طريق الترذيذ. فى صورة مسحوق مفتت بشكل دقيق يحتوى على جسيمات يبلغ متوسط قطرها؛ على سبيل المثال؛ Fo ميكرومتر أو أقل من ذلك بكثير؛ من المفضل © ميكرومتر أو أقل؛ والأكثر تفضيلاً أن يبلغ متوسط قطرها من 0 ميكرومتر إلى ١ ميكرومتر؛ ويشتمل المسحوق نفسه Lo) على المكون الفعال active ingredient وحدة أو المكون الفعال Wide active ingredient بمادة حاملة مقبولة فسيولوجياً واحدة أو أكثر مقل
lactose! ٠ . ويتم احتواء المسحوق المعد للترذيذ بشكل تقليدي بعد ذلك فى كبسولة تحترى» على سبيل (JE على ١ إلى 5٠ ملي جرام من المكون الفعال active ingredient للاستخدام مع جهاز استنشاق تربيني؛ مثل المستخدم فى رش العامل المعروف sodium cromoglycate . ومن الممكن أن تكون التركيبات التى تعطي عن طريق الاستتشاق فى صورة رذاذ مضغوط تقليدي تم إعداده لتوزيع المكون الفعال active ingredient إما كرذاذ يحتوى على مادة صلبة Vo مفتتة بشكل دقيق أو قطرات سائل. من الممكن أن يتم استخدام وسائل دفع رذاذ تقليدية Jia hydrocarbons مطحونة متطايرة أو hydrocarbons ؛ ويتم إعداد جهاز الترذيذ بشكل تقليدي لتوزيع كمية معايرة من مكون فعال. وللوقوف على معلومات إضافية عن المستحضرات يجب أن يرجع القارئ إلى:- Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medical Chemistry (Corwin Hansch: Chairman of Editorial Board) Pergamon Press 1990. Y. 144Y
IV
بالتالى فإنه فى مظهراً آخر للاختراع الحالي يتم توفير مركب له الصيغة (1)/ أو ملحه المتبول صيدلانياً؛ للاستخدام فى العلاج. ويتم علاوة على ذلك توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ لاستخدامه كدواء. ويتم أيضاً توفير مركب له (1)؛ أو dale المقبول صيدلانياً للاستخدام فى علاج أمراض يكون فيها تثبيط الطلائع الجينية لإنزيم kinases واحد أو أكثر dade © وبشكل محدد؛ من المتوقع أن تثبيط إنزيم Aurora-A kinases و/ sf إنزيم kinases Aurora-B يكون مفيداً. وبشكل مفضل يكون تثبيط الطلائع الجينية B لإنتزيم kinases مفيداً. وبالإضافة إلى ما سبق يكون للمركب الذي له الصيغة (1)؛ أو dale المقبول صيدلانياً استخداماً فى علاج أمراض فرط الاستثراء ie السرطان cancer وبشكل محدد سرطان القولون والمستقيم particular particular colorectal و سرطان الثدي breast وسرطان الرئة lung lung وسرطان ٠ البروستاتا prostate prostate و سرطان البنكرياس pancreatic أو المثانة ob yu bladder الكلى renal cancer أو أمراض الدم السرطانية leukemias أو الأورام الليمفاوية lymphomas . وبالإضافة إلى ذلك يتم توفير مركب له الصيغة )1( أو dale المقبول صيدلانياً لاستخدامه فى طريقة لعلاج لكلئنات ذات pall الحار مثل الإنسان كعقار. وطبقاً لهذا المظهر؛ يتم توفير مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً لاستخدامه فى طريقة لعلاج شحص يعانى من مرض vo يكون فيه تثبيط الطلائع الجينية لإنزيم Kinases واحد أو أكثر مفيداً ¢ وتشتمل تلك الطريقة المذكورة على خطوات إعطاء شخص فى حاجة لذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من المركب الذي له الصيغة (1) أو ملحه المقبول صيدلانياً. وبشكل محدد؛ من المتوقع أن تثبيط الطلائع الجينية لإنزيم kinases A kinases و أو kinases B يمكن أن يكون مفيداً. وبشكل مفضل يكون تثبيط الطلائع الجينية لإنزيم kinases B مفيداً. وبالإضافة إلى ذلك؛ يتم توفير مركب له الصيغة © () أو ملحه المقبول صيدلانياً للاستخدام فى طريقة لعلاج شخص يعانى من أمراض فرط الاستثراء مثل السرطان cancer وبشكل محدد سرطان القولون والمستقيم rectal وسرطان الثدي
- لا breast وسرطان الرئة lung وسرطان البروستاتا prostate وسرطان البنكرياس pancreatic أو المثانة bladder وسرطان الكلى renal cancer أو أمراض الدم السرطانية leukemias أو الأورام الليمفاوية lymphomas lymphomas وتشتمل تلك الطريقة المذكورة على خطوات إعطاء شخص فى حاجة لذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من المركب الذي له الصيغة )1( أو ملحه المقبول ° صيدلانياً. وفى مظهر آخر للاختراع الحالي؛ يتم توفير الاستخدام الخاص بمركب له الصيغة )1( ملحه المقبول (iY apa فى تحضير دواء يستخدم فى Ze مرض يكون تثبيط إنزيم kinases Aurora واحد أو أكثر مفيدا فيه وبشكل محدد؛ من المتوقع أن تثبيط إنزيم Aurora-A kinases 5[ أو إنزيم kinases -3 — Aurora يمكن أن يكون مفيداً. وبشكل مفضل يكون تثبيط إنزيم Aurora-B kinases ٠ مفيداً. وفى مظهر آخر للاختراع الحالي يتم توفير الاستخدام الخاص بمركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول liana فى تحضير دواء لعلاج أمراض فرط التكاثر وبشكل محدد سرطان القولون والمستقيم rectal وسرطان breast all وسرطان الرئة Tung وسرطان البروستاتا prostate وسرطان البنكرياس pancreatic أو المثانة bladder وسرطان الكلى renal cancer أو أمراض الدم السرطانية leukemias أو الأورام الليمفاوية lymphomas . ١ فى الاستخدامات العلاجية التى تم ذكرها سابقاً سوف تتغير الجرعة التى يتم اعطاؤها طبقاً لكل من:- المركب المستخدم والعلاج المطلوب والاضطراب المكتشف وكذلك عمر وجنس الحيوان أو المريض. وسوف يتم حساب الجرعة طبقاً لمبادئ الطبية المعروفة جيداً. عند استخدام مركب له الصيغة (1) لأغراض العلاج أو الوقاية؛ سوف يتم إعطاؤه بشكل محدد بحيث تكون هناك جرعة يومية تعطى للمريض فى الحدود؛ على سبيل المثال» من 0,05 ملي vs جرام لكل كيلو جرام إلى ٠٠ ملي جرام لكل كيلو جرام من وزن جسم المريض؛ ويتم إعطاء
VA - - المريض تلك الكمية مجزأة فى صورة جرعات إذا تطلب الأمر ذلك. وبشكل عام سوف يتم إعطاء جرعات أقل Laie يتم إعطاؤها عن غير طريق القناة الهضمية. وبالتالي»؛ على سبيل المثال؛ بالنسبة للإعطاء بالحقن فى الوريد؛ سوف يتم عام استخدام جرعة فى الحدود؛ على سبيل المثال؛ من ١606 ملي جرام لكل كيلو جرام إلى Yo ملي جرام لكل كيلو جرام من وزن جسم المريض. وبالمثل؛ عند الإعطاء عن طريق الاستشاق؛ سوف يتم استخدام جرعة فى الحدود؛ على سبيل المثال؛ من ١006 ملي جرام لكل كيلو جرام Yo ملي جرام لكل كيلو جرام من وزن جسم المريض. من الممكن أن يتم استخدام العلاج الذي تم تحديده فى هذه الوثيقة من قبل كعلاج يستخدم بمفرده أو يمكن أن يتضمن؛ بالإضافة إلى المركب الخاص بالاختراع الحالى جراحة أو علاج إشعاعي ٠ أو علاج كيماوي تقليدي. ومن الممكن أن يحتوى ذلك العلاج الكيماوي على واحدة أو أكثر من الفئات التالية والتي تعتبر Jal go مضادة للسرطان:- )١( عقاقير مضادة للتكاثر antiproliferative / مضادة لنمو الأورام antineoplastic drugs وتوليفات من ذلك؛ كما هو مستخدم فى دراسة الأورام؛ Sie عوامل إدخال مجموعة alkyl (على Jas المثال cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, (chlorambucil, busulphan and nitrosoureas ٠٠ وعقاقير مضادة لنواتج التمثيل الغذائى antimetabolites على سبيل المثال مثبطات fis antifolates مركبات pyrimidines » على سبيل المثال: S-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside and hydroxyurea; antitumour antibiotics ٠ على سبيل المثال مركبات Jia anthracyclines : 144Y adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, ¢ dactinomycin and mithramycin vinca (على سبيل المثال مركبات antimitotic agents و عوامل مضادة للانقسام الفتيلي : Jia alkaloids vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids like taxol and taxotere ٠ epipodophyllotoxins سبيل المثال مركبات Je) topoisomerase inhibitors ومثبطات إنزيم و «(etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan and camptothecin (fia antioestrogens مضدات الاستروجين Jia ¢ cytostatic agents عوامل الركود الخلوي (Y) «(tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene (على سبيل المثال ومضادات منشط الذكورة (على سبيل المثال: ٠ ومضادات 111811 أو مواد «(bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate aromatase (على سبيل المثال ميجسترول أسيتات)؛ و مثبطات إنزيم أروماتيز LHRH مساعدة ومتبطات (anastrozole, 16002016, vorazole and exemestane (على سبيل المثال inhibitors و « Sa-reductase such as finasteride سبيل المثال مثبطات إنزيم Je) cancer cell السرطانية LIAN عوامل مثبطة لهجوم (¥) ٠ ومثبطات وظيفة مستقبل منشط مولد بلازمين إنزيم marimastat Jie metalloproteinase و ¢( urokinase
Ae - - (£) مثبطات وظيفة عامل نمو؛ على سبيل المثال مثبطات تحتوي على أجسام مضادة لعامل gas ¢ وأجسام مضادة لمستقبل عامل نمو Je) سبيل المثال الجسم المضاد trastuzumab المضاد ل 2ن [Herceptin™] والجسم المضاد cetuximab المضاد ل 1 ¢([C225] errb ومثبطات إنزيم farnesyl transferase ومثبطات إنزيم tyrosine kinase ومثبطات إنزيم serine- threonine kinase ٠ ؛ على سبيل المثال مثبطات عائلة عامل نمو خاص بالبشرة (على سبيل المثال مثبطات إنزيم tyrosine kinase الخاصة بعائلة Jia EGFR المركب : N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3- morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)), ٠١ على سبيل المثال؛ مثبطات عائلة عامل نمو مشتق من الصفائح الدموية وعلى سبيل المثقال مثبطات عائلة عامل نمو خلايا كبدية؛ و )0( عوامل مضادة لتكوين الأوعية مثل تلك العوامل التى تثبط تأثيرات عامل نمو Lal البطانية Je) dle sll سبيل المثال الجسم المضاد [Avastin™] bevacizumab المضاد لعامل vo نمو الخلايا البطانية dle gl ومركبات مثل تلك التى تم الكشف عنها فى طلبات براءات الاختراع الدولية رقم 596 97/22 WO ورقم 35 97/300 WO ورقم 32856 /97 WO ورقم WO 4 98/4) والمركبات التى تعمل عن طريق آليات أخري (على سبيل المثال؛ لينوميد ومثبطات وظيفة إنتجرين 083)؛ و
- ١ -
)1( عوامل تحطيم الأوعية Combretastatin Jie 4 والمركبات التى تم الكشف عنها فى
طلبات براءات الاختراع الدولية رقم 44/071176 ورقم ea [E00 ورقم ٠/1314
ورقم ٠/4774 ورقم 0/4176 ورقم لمالاو
Lilie (V) مضادة للحس| International على سبيل المثال تلك العقاقير التى توجه للاهداف
٠ المدرجة عاليه؛ Jie 2503 1515؛ و مضاد حس ضد الطفح؛ و
(A) طرق العلاج الجيني gene تتضمن على سبيل المثال طرق استبدال جينات شاردة
aberrant genes مثل طرق 53م شاردة aberrant أو 1 BRCA شاردة BRCA 2 i aberrant أو
7 (العلاج بعقار أولي لإنزيم موجة عن طريق (gene مثل تلك التى تستخدم إنزيم
bacterial أو إنزيم نيترو ريدكتيز البكتيري thymidine kinase أو إنزيم « cytosine deaminase وطرق زيادة قوة احتمال المرضي بالنسبة للعلاج الكيماوي أو العلاج nitroreductase enzyme ٠
الإشعاعي مثل العلاج الجيني المقاوم متعدد العقاقير؛ و
(9) .طرق العلاج المناعي؛ تحتوى على سبيل المثالء على طرق خارج الكائن الحي وداخل
الكائن الحي لزيادة توليد المناعة فى خلايا الورم فى شخص مريض؛ مثل انثقال العدوى عن
طريق interleukin Jia cytokines ؛ أو عامل حث مزرعة LIA ملتهمة كبيرة للخلايا الحبيبة؛ ١ وطرق لتقليل عدم التجاوب المناعي (TIAN وطرق تستخدم فيها خلايا مناعية مصابة مثل
LDA المتشبعة التى قد تم نقل العدوى إليها عن طريق cytokines ؛ وطرق يستخدم فيها سلالات
WDA ورم تم نقل العدوي إليها بواسطة cytokines وطرق يتم فيها استخدام أجسام مضادة ضد
تماثل العوامل الوراثية. بالإضافة إلى ما سبق؛ من الممكن أن يتم استخدام مركب طبقاً للاختراع
الحالى فى توليفة مع مثبطات دورة خلية. وبشكل محدد مع مثبطات دورة خلية تقوم بتثبيط bubl ٠ أو bubR1 أو .CDK من الممكن تحقيق هذه المعالجة المشتركة عن طريق إعطاء جرعات فى
نفس الوقت أو بشكل متتالي أو جرعات منفصلة من المكونات الفردية للعلاج. وتثقوم تلك المنتجات المشتركة باستخدام المركبات الخاصة بالاختراع الحالي داخل حدود الجرعة — تم وصفها فى هذه الوثيقة من قبل ويكون المكون الفعال JAY active ingredient المقبول صيدلانياً داخل حدود الجرعة العيارية المصدق بها.
(1) وبالإضافة إلى استخدامها فى الطب كعلاج؛ يتم أيضاً استخدام المركبات التى لها الصيغة ١ وكذلك أملاحها المقبولة صيدلانياً كأدوات صيدلانية مفيدة فى تطوير أنظمة الاختيار فى الكائن الحي وفى المعمل وجعلها أكثر ملاءمة؛ تلك الأنظمة الخاصة بتقييم آثار مثبطات نشاط دورة الخلية فى حيوانات تجارب مثل القطط والكلاب والأرانب والقرود والفئران والجرذان» كجزء من البحث عن عوامل علاجية جديدة.
٠ فى العمليات والطرق والاستخدام وخواص تصنيع الأدوية بالنسبة للتركيبة الصيدلانية الأخري الموضحة من قبل؛ يتم أيضاً توفير نماذج بديلة ومفضلة للمركبات الخاصة بالاختراع الحالي والتي تم وصفها فى هذه الوثيقة. وتقوم المركبات الخاصة بالاختراع الحالى بتثبيط إنزيم سيرين - ثريونين kinases بالنسبة لإنزيم Aurora كينيزء وبشكل محدد الطلائع الجينية [3A Aurora ( 3 «A أو 8 - 8) ١٠ وبالتالى يقوم بتثبيط دورة الخلية وتكاثر الخلية. ومن الممكن أن يتم تقييم تلك الخواص على سبيل JEN ¢ باستخدام إجراء واحد أو أكثر من الإجراءات التى يثم وصفها فيما يلي. أ- اختبار تثبيط إنزيم Aurora-A kinases فى المعمل:- يحدد ذلك الاختبار قدرة مركب الاختبار على تثبيط نشاط إنزيم serine-threonine kinase . من الممكن الحصول على الحمض النووي DNA الذي يشفر Aurora-A عن طريق التخليق الجيني
— سم -
الكلى أو عن طريق الاستنساخ. ومن الممكن أن يتم بعد التعبير عن الصفات الوراثية للحمسض النووي DNA فى نظام تعبير عن الصفات الوراثية مناسب للحصول على polypeptide مع نشاط إنزيم serine-threonine kinase . فى حالة (A — Aurora تم فصل متوالية التشفير عن DNA عن طريق تفاعل سلسلة إنزيم (PCR) polymerase وتم استتساخها إلى مواضع إنزيم Bn HI idl endonuclease © و 1 Not الخاصة بناقل الصفات الوراثية لفيروس عصوي عبارة عن pFast Bac HTC (تفتيات (Gibco BRL/ Life ويحتوي مبطن 5708 على متوالية تميييز بالنسبة لإنزيم endonuclease المقيد '5 HI إلى متوالية تشفير A — Aurora ويسمح ذلك بإدخال جين Aurora-A فى الإطار مع الوحدات البنائية 7 - histidine ومنطقة مباعدة وموضع انشطار إنزيم TEV بروتيز تم تشفيره عن طريق الصفات الوراثية .pFast Bac HTc قامت ٠ بطانة PCR '3 باستبدال رامزة (الوحدة الأساسية للرمز الوراثي) الإيقاف Aurora-A مع متوالية تشفير إضافية تتبع رامزة الإيقاف ومتوالية تمييز بالنسبة لإنزيم endonuclease المقيد 1 ‘Not
تم عمل متوالية التشفير الإضافية التالية بعد :- (اتخذ1 TAC CCA TAC GAT 611 CCA GAT TAC GCT TCT '5( بالنسبة لمتوالية polypeptide Y PY D V PD YAS يتم بشكل متكرر استخدام تلك المتوالية ١ المشتقة من بروتين تراص الدم فى 0006028 ؛ كمتوالية قمم لاصقة أخيرة والتي يمكن تحديدها باستخدام أجسام مضادة وحيدة النسيلة خاصة. وبالتالي تم تشفير ناقل الصفات الوراثية الناتج عن عودة الإتحاد الجيني Bac 01888؛ لبروتين Aurora-A معرف بقمة لاصقة خاصة بتراص الدم عند الطرف © ومعرف ب +- histidine عند الطرف .N من الممكن أن تجد تفاصيل وطرق خاصة بتجميع جزيئات الحمض النووى DNA نتاج عودة الإتحاد الجيني فى النصوص المرجعية؛ على
vo سبيل المثال:-
- AS -
San brook et al. 1989, Molecular Cloning - A - Laboratory Manual , 29 Edidion , Cold
Spring Harbor Laboratory Press and Ausubel et al., 1999, Current. Protocols in
Molecular Biology, John Wily and Sons Ins. يمكن إجراء عملية إنتاج فيروس نتاج عودة الإتحاد الجيني بإتباع بروتوكول القائمين بالصناعة © .من BRL 61500. وبشكل مختصر؛ تم تحويل ناقل الصفات الوراثية 1 pFast Bac- يحمل جين Aurora-A إلى E.Coli DHIOBAC WA تحتوى على مجموعة عوامل وراثية لفيروس عضوى (باكميد الحمض النووى 0148)؛وعن طريق Als تبادل مواضع فى (LDA تم بشكل مباشر نقل منطقة ناقل صفات وراثية pFast Bac يحتوى على جين مقاوم — gentamycin وجين Aurora-A يحتوي على محفز polyhedrin لفيروس عضوي؛ إلى DNA بسميد؛ عن طريق ٠ اختبار gentamycin » و kanamycin و X-gal tetracycline ؛ ويجب أن تحتوى المستعمرات البيضاء الناتجة على DNA بسميد نتاج عودة الاتحاد الجيني مشفر — A= Aurora وتم استخلاص Bacmid DNA من مزرعة على نطاق ضيق لمجموعة مختلفة من المستعمرات البيضاء BH 10 Bac والتي يتم نقلها إلى خلايا Spodoptera frugiperda Sf21 تنمو في وسط TC (Gibco BRL) 100 يحتوي على 7٠١ مصل باستخدام عامل كيميائي لنقل العدوي إلى الخلايا (Gibco BRL) Vo بإتباع تعليمات القائمين التصنيع. وتم حصاد الجسيمات الفيبروسية عن طريق تجميع وسط مزرعة الخلايا بعد مرور VY ساعة من الإصابة بالعدوى. وتم استخدام 8,8 ملي لتر من الوسط فى نقل العدوى إلى مزرعة معلقة تبلغ ٠٠١ ملي لتر من WA 5521 تحتوي على ١١ خلية لكل ملي لتر. وتم حصاد وسط مزرعة الخلايا بعد مرور EA ساعة من الإصابة بالعدوى وتمت معايرة الفيروس باستخدام إجراء اختبار لويحة قياسية. وتم استخدام JS فيروسية © لالتقل الإصابة إلى خلايا 829 "5 "High فى عدد من الإصابات (MOI) يبلغ ثلاثة إلى أن يتم 144Y
Ao — - الوصول إلى تعبير خاص عن الصفات الوراثية بالنسبة لبروتين Aurora-A نتاج عودة الإتحدا الجينيى.
بالنسبة للتعبير عن الصفات الوراثية على نطاق كبير بالنسبة لنشاط إنزيم Aurora-A كينيز» تم ترك خلايا حشرة 8821 لتنمو عند درجة حرارة تبلغ YA م فى وسط 100 TC مزود FY vy من © مصل dae جنيني Viralex) ) و77 من F68 Pluronic (Sigma) على تجهيزة إسطوانة ويتون الدوراة عند Y لفة فى الدقيقة. عندما وصلت كثافة الخلايا BAT ox ٠١7 كل ملي لتر رتم نقل الإصابة إليها باستخدام فيروس نتاج عودة الاتحاد الجيني ل Aurora-A ذى لويحة نقية عند عدد من الإصابات يبلغ ٠؛ وتم حصاده بعد مرور EA ساعة بعد ذلك. تم إجراء كل خطوات التتقية التالية عند درجة حرارة تبلغ 4م . تمت تدفئة JIS خلايا الحشرة المجمدة والتي تحتوى ٠ على عدد إجمالى من الخلايا "٠١ XY aly خلية وتم تخفيفها باستخدام مادة تحلل منظمة للأس
الهيدروجيني YO) pH ملي مولر ؛ (N-[2-hydroxyethyl]piperazine-N’-[2-ethanesulphonic acid]) 5 عند أس هيدروجيني pH يبلغ 4 عند درجة حرارة تبلغ ؛أم و١٠٠ ميكرو مولر YO KCl ملي مولر NaF و ١ ملي مولر NasVOs و ١ ملي مولر (phenylmethylsulphonyl fluoride) PMSF و١ ملي مولر ٠ من 2-mercaptoethanol و Y ملي مولر imidazole و ١ ميكرو جرام لكل ملي لتر ١ aprotinin ميكروجرام لكل ملي لتر pepstatin و١ ميكرو جرام لكل ملي لتر (leupeptin باستخدام ١ ملي لتر لكل ؟ "٠١ x خلية. وتم إجراء عملية التحليل باستخدام جهاز تجانس cdounce وبعد ذلك تم إخضاع ناتج التحلل لقوة طرد مركزي عند ١؛ ألف ج Cun) ج تمثل عجلة الجاذبية الأرضية) لمدة YO دقيقة. وتم ضخ المادة الطافية المشحونة على كروماتوجراف عمود بقطر يبلغ © ملي © -متثر يحتوي على ٠0١ ميكرولتر Qiagen, Product ) agarose ) nitrilo-tri-acetic acid) NINTA
- AY -
(no 30250 والذي تمت معادلته فى مادة محللة منظمة للأس الهيدروجيني pH . وتم الوصول إلى مستوى خط الأساس الخاص بامتصاص الأشعة فوق البنفسجية بالنسبة لسائل التصفية التتابعية بعد غسيل العمود باستخدام VY ملي لتر من المادة المحللة المنظمة للأس الهيدروجيني pH وبعد ذلك تم الغسيل باستخدام 7 ملي لتر من Bole غسيل منظمة للأس الهيدروجيني PH )0( ملي مولر HEPES © عند أس هيدروجيني ١,4 aly pH عند درجة حرارة تبلغ ؛ ام و ٠٠١ ملي مولر KCI و ٠١ ملي مولر 101082016 و ¥ ملي مولر من .(2-mercaptoethanol وتم شطف بروتين a — Aurora المتجمد من العمود باستخدام مادة شطف منظمة للأس الهيدروجيني Yo) pH ملي مولر HEPES عند أس هيدروجيني pH يبلغ 4,/ا عند درجة حرارة تبلغ 4 ام و١٠٠ ميكرومولر KCL و 566 ملي مولر 101022016 و ¥ ملي مولر من -(2-mercaptoethanol وتم تجميع جزء ٠ .من سائل التصفية التتابعية )0,¥ ملي لتر) مناظر للقمة فى امتصاص الأشعة فوق البنفسجية. وتمت dialysis جزء سائل التصفية التتابعية الذي يحتوى على إنزيم Aurora-A الفعال؛ بشكل شديد باستخدام مادة dialysis منظمة للأس الهيدروجيني Y0) pH ملي مولر HEPES عند أس هيدروجيني pH يبلغ 7,4 وعند درجة حرارة تبلغ ؛ م و £0 glycerol (حجم/ حجم) و ٠٠١
ملي مولر KCl و7785 11001062340(حجم / حجم) و ١ ملي مولر dithiothreitol ). ١ وتمث معايرة كل دفعة جديدة من إنزيم Aurora-A فى الاختبار عن طريق التخفيف باستخدام مخفف إنزيمات YO) ملي مولر من Tris-HCl عند أس هيدروجيني pH يبلغ ١,4 و ١7,* ملي مولر KCI و ١6 ملي مولر (DTT بالنسبة لدفعة نمطية؛ يتم تخفيف الإنزيم المتكتل بنسبة ١ إلى 1767 مع مخفف إنزيمات وتم استخدام ٠١ ميكرولتر من الإنزيم المخفف فى كل عين أثناء الاختبار. وتم تخفيف مركبات الاختبار (عند ٠١ ملي Ase فى (DMSO) dimethylsulphoxide © باستخدام cele وتم نقل ٠١ ميكرولتر من المركب المخفف إلى عيون فى أطباق الاختبار. واحتوت عيون المقارنة AKI "الخالية" على 77,5 DMSO بدلاً من المركب. وتمت إضافة
AY - - عشرين ميكرولتر من إنزيم مخفف جديد إلى كل العيون» بصرف النظر عن العيون "الخالية". وتمت إضافة عشرين ميكرولتر من إنزيم مخفف إلى العيون QIAN وتمت إضافة عشرين ميكرولتر من خليط التفاعل YO) ميكرومولر من 108-1101 و 8,4 ملي مولر 1601 و ,7 ملي مولر من NaF و ١7 ملي مولرمن dithiothreitol و 6,759 ملي مولر من sMnCly 79 ملي م مولر من ATP و 7,5 ميكرومولر من ركيزة ببتيدية peptide substrate كالتالي: [biotin - LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) تحتوى على ,+ ميكروكورى [570] (النشاط النوعي أكبر من أو يساوى re 5٠7كورى لكل ملي مول من (Amersham Pharmacia تم بعد ذلك إضافتها إلى جميع عيون الاختبار لبدء التفاعل. cud حضانة الأطباق عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6١0 دقيقة. ولإيقاف التفاعل تمت إضافة ٠١١ ٠ ميكرولتر 77١0 حجم/ حجم من orthophosphoric acid إلى جميع العيون. وتم احتجاز الركيزة الببتيدية peptide substrate على P30 filtermat (Whatman) عومانا00::زهباستخدام وسيلة حصد أطباق من 976 عين (Tom Tek) ومن ثم تم اختبار تضمين FP باستخدام عداد أطباق بيتا. وتم استخدام قيم مقارنة "خالية" (لا يوجد إنزيم) و'كلية" (لا يوجد مركب) لتحديد مجال التخفيف بالنسبة لمركب الاختبار والذي يعطي ٠ 75 تثبيط فى نشاط الإنزيم. ve وفى هذا الاختبار؛ تعطي مركبات الاختراع ٠ 75 تثبيط فى نشاط الإنزيم عند تراكيزات ٠, نانو مولر إلى ٠٠٠١ نانو مولر وبشكل محدد أعطى المركب )0( فى الجدول رقم )١( 7560 تثبيط فى نشاط الإنزيم عند تركيز يبلغ ١.5 نانو مولر.
مم - (ب) اختبار تثبيط إنزيم Aurora-B kinases فى المعمل: - يحدد ذلك الاختبار قدرة مركب الاختبار على تثبيط نشاط إنزيم serine-threonine kinase - من الممكن الحصول على الحمض النووي DNA الذي يشفر Aurora-A عن طريق التخليق الجيني الكلى أو عن طريق الاستنساخ. ومن الممكن أن يتم بعد التعبير عن الصفات الوراثية للحمض © النووي DNA فى نظام تعبير عن الصفات الوراثية مناسب للحصول على polypeptide مع نشاط إنزيم serine-threonine kinase . فى حالة Aurora -م؛ تم فصل متوالية التشفير عن DNA عن طريق تفاعل سلسلة إنزيم (PCR) polymerase وتم استنساخها إلى نظام pFastBac بطريقة مشابهة لما تم وصفه من قبل بالنسبة ل Aurora-A (أى تعبير مباشر عن الصفات الوراثية لبروتين Aurora-B معروف — .(6-histidine ٠ بالنسبة للتعبير عن الصفات الوراثية على نطاق واسع بالنسبة لنشاط إنزيم Aurora-B كينيز؛ تم ترك خلايا حشرة 21 SF لتنمو عند درجة حرارة تبلغ YA م فى وسط 100 TC مزود JY v3 من مصل عجل Viralex) isis ) و 77 من F68 Pluronic (Sigma) على تجهيزة أسطوانة ويتون الدوراة عند © لفة فى الدقيقة. عندما وصلت كثافة الخلايا "٠١# ٠١7 خلية فى كل ملي لتررتم ا نقل الإصابة إليها باستخدام فيروس نتاج عودة الاتحاد الجيني ل Aurora-A ذى لويحة نقية عند ١ عدد من الإصابات يبلغ )¢ وتم حصاده بعد مرور 8/؛ ساعة بعد ذلك. تم إجراء كل خطوات التنقية التالية عند درجة حرارة تبلغ ؛ م . تمت تدفئة كتل خلايا الحشرة المجمدة والتي تحتوى على عدد إجمالي من الخلايا "٠١ XY aly خلية وتم تخفيفها باستخدام مادة تحلل منظمة ood الهيدروجيني ١( pH © ملي مولر HEPES (N-[2-hydroxyethyl]piperazine-N’-[2-ethanesulphonic acid]) عند أس هيدروجيني pH © يبلغ Vo عند درجة حرارة تبلغ ام و ١ ملي مولر ,108:70 و ١ ملي مولر PMSF
- وم -
phenylmethylsulphonyl fluoride) ) و١ ملي مولر من ١ dithiothreitol ميكرو جرام لكل
ملي لتر V5 aprotinin ميكروجرام لكل ملي لتر pepstatin و١ ميكرو جرام لكل ملي لقر leupeptin ) باستخدام ١ ملي لتر لكل "٠١ x ١ خلية. وتم إجراء عملية التحليل باستخدام جهاز تجانس موجات صوتية؛ وبعد ذلك تم إخضاع ناتج التحلل لقوة طرد مركزي عند ١؛ ألف z
٠ (حيث ج تمثل عجلة الجاذبية الأرضية) لمدة VO دقيقة. وتم ضخ المادة الطافية المشحونة على كروماتوجراف عمود بقطر يبلغ 0 ملي fia يحتوي على ١ ملي لتر Fast Flow CM sepharose (Amersham Parmacia Biotech) والذي تمت معادلته فى مادة محللة منظمة للأس الهيدروجيني
pH . وتم الوصول إلى مستوى خط الأساس الخاص بامتصاص الأشعة فوق البنفسجية بالنسبة
لسائل التصفية التتابعية بعد غسيل العمود باستخدام VY ملي لتر من المادة المحللة المنظمة للأس
٠ الهيدروجيني pH وبعد ذلك تم الغسيل باستخدام ١7 ملي لتر من مادة غسيل منظمة للأس الهيدروجيني pH )01 ملي مولر HEPES عند أس هيدروجيني pH يبلغ ١7,4 عند درجة حرارة
تبلغ ؛ ام و ١ ملي مولر dithiothreitol ). وتم شطف بروتين Aurora - 3 المتجمد من العمود باستخدام مادة شطف منظمة للأس الهيدروجيني pH (50 ملي مولر HEPES عند أس هيدروجيني aly pH 4,/ا عند درجة حرارة تبلغ ؛ام و 6 مولر 18801 و ١ ملي مولر داى
PH ثيوتريتول؛ تم إجراء الشطف باستخدام من صفر 7 مادة شطف منظمة للأس الهيدروجيني ٠ دقيقة عند معدل تدفق يبلغ © ملي لتر V0 لمدة pH منظمة للأس الهيدروجيني sale 7٠٠١ إلى
كل دقيقة. وتم تجميع جزء من سائل التصفية التتابعية ١( ملي لتر) مناظر للقمة فى امتصاص الأشعة فوق البنفسجية. وتمت dialysis جزء سائل التصفية التتابعية ¢ بشكل شديد مقابل مادة dialysis منظمة للأس الهيدروجيني Y0) pH ملي مولر HEPES عند أس هيدروجيني pH يبلغ
VE © وعند درجة حرارة تبلغ 4 م و 745 glycerol (حجم/ حجم) و ٠٠١ ملي مولر KCl
199Y
.) dithiothreitol ملي مولر ١ (حجم / حجم) و (Sigma Aldrich) IGEPAL CA 630 . Aurora-B kinase تقييم الأجزاء 1 على نشاط إنزيم a3 g
وتمت معايرة JS دفعة جديدة من إنزيم Aurora-A فى الاختبار عن طريق التخفيف باستخدام مخفف إنزيمات Y0) ملي مولر من Tris-HCl عند أس هيدروجيني pH يبلغ 7,5 و 1Y.0 ملي © مولر 1001 و ١,١ ملي مولر (DTT بالنسبة لدفعة نمطية؛ يتم تخفيف الإنزيم المتكتل بنسبة ١ إلى ٠؟ مع chide إنزيمات وتم استخدام ٠١ ميكرولتر من الإنزيم المخفف فى كل عين أثناء الاختبار. وتم تخفيف lS jo الاختبار (عند ٠١ ملي مولر فى (DMSO) dimethylsulphoxide باستخدام ماء؛ وتم نقل ٠١ ميكرولتر من المركب المخفف إلى عيون فى أطباق الاختبار. واحتوت عيون المقارنة "الكلية' و "الخالية' على 77,5 Yay DMSO من المركب. cay إضافة ٠ عشرين ميكرولتر من إنزيم مخفف جديد إلى كل العيون؛ بصرف النظر عن العيون "الخالية". وتمت إضافة عشرين ميكرولتر من إنزيم مخفف إلى العيون "الخالية". وتمت إضافة عشرين ميكرولتر من خليط التفاعل YO) ميكرومولر من Tris-HCl و 7854 ملي مولر 1601 و Y.0 ملي مولر من NaF و ١76 ملي مولرمن 1,Y0 dithiothreitol ملي مولر من 100012 و 7,5 ملي
مولر من ATP و YO ميكرومولر من ركيزة ببتيدية peptide substrate كالتالي: .[biotin - LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) \o تحتوى على ١:7 ميكروكورى [57P] (النشاط النوعي أكبر من أو يساوى bn 75كورى لكل ملي مول من (Amersham Pharmacia تم بعد ذلك إضافتها إلى جميع عيون الاختبار لبدء التفاعل. وتمت حضانة الأطباق عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6١0 دقيقة. ولإيقاف التفاعل تمت إضافة ا ٠ ميكرولتر 77١ حجم/ حجم من orthophosphoric acid إلى جميع العيون. وتم إحتجاز vy. الركيزة الببتيدية peptide substrate على nitrocellulose P30 filtermat (Whatman) باستخدام
144Y
- ay — وسيلة حصد أطباق من 976 عين (Tom Tek) ومن ثم اختبار تضمين BP باستخدام عداد أطباق بيتا. وتم استخدام قيم مقارنة "خالية" (لا يوجد إنزيم) و'كلية" (لا يوجد مركب) لتحديد مجال التخفيف بالنسبة لمركب الاختبار والذي يعطي ٠ 76 تثبيط الإنزيم. وفى هذا laa) تعطي مركبات الاختراع ٠ 70 تثبيط فى نشاط الإنزيم عند تراكيزات VY © نانو مولر إلى ٠٠٠١ نانو مولر وبشكل محدد أعطى المركب )0( فى الجدول رقم )١( 750 تثبيط فى نشاط الإنزيم عند تركيز يبلغ ٠,١ نانو مولر. (ج) اختبار تكاثر الخلايا فى المعمل من الممكن استخدام هذا الاختبار وغيره لتحديد قدرة مركب اختبار على تثبيط نمو سلالات خلايا فى الثدييات؛ على سبيل المثال؛ سلالة خلايا ورم فى .SW 620 (ATCCCCL-27): bad) ويحدد ٠ ذلك الاختبار قدرة مركب الاختبار على تثبيط تضمين تنظائر 5°-bromo-2’-deoxy-¢ thymidine
Bla خلوي. تم بشكل نمطى بذر خلايا سريعة DNA إلى حمض نووي uridine (BrdU) بمعدل "٠١ XV خلية فى كل عين فى وسط 15 -1آ(01300) بالإضافة إلى 70 مصل عجل جنيني و71 1- ٠٠١( glutamine ميكرو لتر فى كل عين) فى مزرعة أنسجة من A عين يتم معالجتها فى أطباق مكونة من 976 (Costar) cue وتترك لتلصق طوال الليل. وفى اليوم التالى يتم ١ حتن الخلايا بجرعة من مركب (مخفف من مخزون ٠١ ملي مولر فى DMSO باستخدام 1-15 (باستخدام 75 مصل dae جنيني و glutamine -1 ZV ). تم تضمين عيون مقارنة غير معالجة وعيون تحتوى على مركب معروف بأنه نسبة تثبيط تبلغ 71٠٠١ لتضمين BDU فى كل طبق. وبعد مرور EA ساعة فى وجود / عدم وجود مركب الاختبارء تم تحديد قدرة الخلايا على تضمين BIDU فى خلال فترة الوسم التى تبلغ ساعتين باستخدام مجموعة:-
- ay -
lia Boehringer (Roche) Cell Proferation BrdU ELISA (Cat.
NO 1647 229) لتوجيهمات القائمين بالصناعة. وبشكل مختصر؛ تمت إضافة ١١ ميكرولتر من مادة وسم كاشفة (محففة بنسبة ٠٠١ :١ فى أوساط: 1-15 و 70 مصل عجل جنيني و ZN آ- glutamine ) إلى كل عين وتم إرجاع الطيف إلى وسيلة حضانة مرطبة )+ £0 (CO, عند درجة حرارة تبلغ TV م © لمدة ساعتين. وبعد مرور ساعتين تمت إزالة مادة الوسم الكاشفة عن طريق ترويق مثبت مناديل ورقية على الأطباق. وتمت إضافة محلول Fix Denat )+ © ميكرولتر فى كل عين) وتمت حضانة الأطباق عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة مع الرج. وتمت إزالة محلول ال Fix Dent عن طريق ترويق وتثبيت مناديل ورقية على الطبق المعكوس. وتم بعد ذلك غسل الطبق مرة واحدة باستخدام محلول ملحي فوسفاتي phosphate buffered saline منظم للأس الهيدروجيني PH ٠ (085) وتمت إضافة ٠٠١ ميكرولتر فى كل عين من محلول مضاد حيوي ضد BrdU-POD (مخفف بنسبة ٠٠١ :١ فى محلول مضاد حيوي منظم للأس الهيدروجيني (PH وتمت بعد ذلك حضانة الطبق عند درجة حرارة الغرفة مع الرج لمدة 0 دقيقة. وتم نزع المضاد الحيوي المضاد ل BrdU POD الغير متحد عن طريق الترويق وغسيل الطبق أربع مرات باستخدام قبل جفافها. وتمت إضافة محلول ركيزة ٠٠١( TMP ميكرولتر فى كل عين) وتمت Liban vo لمدة de دقائق تقريباً عند درجة حرارة الغرفة مع الرج حتى يتم تغير اللون. وبعد ذلك تم تحديد الكثافة الضوئية للعيون عند طول موجي يبلغ 198 نانو متر باستخدام قارئ الأطباق Titertek Mutiscan وتم استخدام القيم من المركب المعالج وغير المعالج والمواد المتاحة المثبطة بنسبة 7٠٠٠ وذلك لتحديد مجال التخفيف الخاص بمركب الاختبار والذي يعطى تثبيط بنسبة 756 لتضمين BrdU وتكون المركبات الخاصة بالاختراع Aled عند ١,7 نانو مولر إلى ٠١١١ © نانو مولر فى هذا الاختبار وبشكل محدد كان المركب © فى الجدول رقم Yai )١( عند
gli YA مولر.
ar — - )9( اختبار تحليل دورة الخلية فى المعمل : يحدد ذلك الاختبار قدرة مركب الاختبار على كبح تكاثر الخلايا فى أطوار محددة فى دورة الخلية. من الممكن استخدام سلالات مختلفة من الثدييات فى هذا الاختبار وتتم حضانة خلايا 0 على سبيل المثال فى هذا الاختبار. وتم بذر خلايا 517620 بمعدل ٠١ XY خلية فى ٠ كل قارورة 125 (Coster) © ملي لقر من 1-15 )£0 مصل عجل جنيني و -17١ (glutamine وتمت بعد ذلك حضانة القوارير طول الليل فى وسيلة حضانة مرطبة عند درجة حرارة تبلغ 7© م باستخدام 70 .CO, وفى اليوم التالي؛ تمت إضافة © ميكرولتر من 1-15 (75 مصل dae جنيني و 7١ من آ- (glutamine تحمل التركيز المناسب من مركب الاختبار المذاب فى (DMSO إلى القارورة. ولم يتم أيضاً تضمين أى معالجة لمركب المقارنة )74,0 (DMSO ٠ وتمت بعد ذلك حضانة الخلايا لفترة محددة (؛ أ ساعة) مع المركب. وبعد فترة تم شفط الأوساط من الخلايا وتم غسلها باستخدام 0 ملي لتر من PBSA معقم أعيدت تدفئتة (عند درجة حرارة ofp VY ومن ثم تم فصلها من القارورة عن طريق حضانة بسيطة باستخدام تربسين وتبع ذلك إعادة التعليق فى © ملي لتر من Albumin 7١ مصل جنيني BSA, Sigma- Aldrich BSA CO) ) معقم. وتم إخضاع العينات لقوة طاردة مركزية عند 77١80 لفة فى الدقيقة لمدة vo عشر دقائق. وتم شفط المادة الطافية ليتبقى 7٠١ ميكرولتر من محلول PBS/ BSA وتمت sale) تعليق الحبيبة فى المحلول ٠٠١0 ميكرو لتر المذكور بالمص ٠١ مرات لإيجاد معلق خلايا فردي وتم بشكل بطئ إضافة ١ ملي لتر من ثلج - بارد 7860 ethanol إلى كل معلق خلايا وتم تخزين العينات عند درجة حرارة تبلغ - 7١ م طوال الليل أو حتى يتم الصبغ. وتم تحبيب الخلايا بإخضاعها لقوة طرد مركزي وتم فصل ethanol بالشفط وتمت sole) تعليق الحبيبات فى ٠٠١ © ميكرولتر من PBS تحتوى على ٠٠١ ميكروجرام لكل ملي لتر من (Singma Aldrich) RNA, و ٠١ ميكرو جرام لكل ملي لتر من :
Propidium Iodide (Sigma Aldrich) .وتمت حضانة معلقات الخلايا عند درج حرارة تبلغ YY م لمدة 9١ دقيقة؛ وتمت إضافة ٠00 ميكرو لتر أخرى من PBS وتم تخزين العينات فى الظلام عند درجة حرارة تبلغ ؛ م طوال الليل. بعد ذلك تم حقن كل عينة عشر مرات باستخدام Adis قياسها YY ومن ثم تم نقل العينات إلى © أنابيب LPS وتم تحليل محتوي الحمض النووي DNA فى كل خلية عن طريق تصنيف خلايا منشطة (FACS) Fluorescence باستخدام عداد خلايا تدفق مسح .(Becton Dickinson) FACS وبشكل نمطي تم حساب ١7١ ألف Ala وتم تسجيلها باستخدام برنامج : (Verity Software) Cell Quest 1 وتم حساب توزيع دورة الخلايا فى المجموعة باستخدام برنامج 1 (Verity Software) تم التعبير عن ذلك بالنسبة المئوية للخلايا مع (61 2N (GO/ ٠ و 220427 (طور 5) ومع محتوى AN (G2/M) من الحمض النووى DNA وتعتبر المركبات الخاصة بالاختراع الحالى فعالة فى هذا الاختبار فى مجال يتراوح من ١7 نانو Ja إلى ١١١ نانو متر. سوف يتم الآن توضيح الاختراع الحالى عن طريق الأمثلة التالية غير الحصرية؛ والتى يمكن أن يثم فيها استخدام تقنيات قياسية معروفة لدى الكيميائيين ذوي الخبرة فى المجال وتقنيات مشابهة ١ لتلك التى تم وصفها فى تلك الأمثلة؛ حسبما تقتضي الحاجة؛ والتى فيها؛ ما لم يتم ذكر عكس ذلك: - ١" 7
— q م
١ ) ثم إجراء عمليات التبخير عن طريق التبخير gall فى وسط مفرغ وتمت إجراءات
المزج بعد نزع المواد الصلبة المتبقية مثل عوامل التجفيف عن طريق الترشيح؛
)¥( تم تنفيذ العمليات عند درجة الحرارة المحيطة؛ نمطياً فى الحدود من ١8 إلى 25 م
وفى الهواء ما لم يتم ذكرء أو ما لم يقم شخص ذو خبرة بإجراء العملية على خلاف ذلك؛ فى جو © غاز خامل مثل «8:80 ؛ و
)( تم إجراء كروماتوجراف عمود (بطريقة الوميض) وكذلك كروماتوجراف سائل ذي
ضغط متوسط (MPLC) على «(Art 9385) Merck silica k Kieselgel و
)9( تم ذكر الحصيلة لأغراض التوضيح فقط حيث لا تمثل بالضرورة القيمة القصوى
المستهدفة؛ و
0٠ )¢( تم بشكل عام تأكيد الهياكل البنائية للمنتجات النهائية التى لها الصيغة )1( عن طريق تقنيات الرنين النووي (فى العادة بروتوني) المغناطيسي (NMR) وتقنيات الطيف الكتلي؛ وتم قياس قيم الإزاحة الكيميائية بالرنين المغناطيسي البروتوني فى dimethylsulphoxide مضاف (ليه دوتيريوم (DMSO ds) (ما لم يتم ذكر غير ذلك) فى نطاق دلتا (مجال نازل بالجزء فى المليون من methyl) JS سيلان) باستخدام (gaa) الأجهزة التالى ذكرها:-
١ *مقياس أطياف من نوع 2000 Varian Gemini يعمل عند شدة مجال بتردد يبلغ 706 MHz ؛ و * *مقياس أطياف من نوع 300 Bruker DPX يعمل عند شدة مجال بتردد يبلغ MHz 70١8 ؛ و * مقياس أطياف من نوع 400 JEOL EX يعمل عند شدة مجال بتردد يبلغ 506 11112 ؛ و
* مقياس أطياف من نوع 500 Bruker Avance يعمل عند شدة مجال بتردد يبلغ ove
MHz + و
وتتضح القمم المتعددة كما يلى:-
6 ..... فردى؛ cag) eed ل0.... ثنائى زوجي؛ t .... ثلاثىء؛ و .... رباعى؛
بد.... خماسى؛ Lm متعدد؛ Lbs فردى واسع. )١( oe تم إجراء التخليق الآلي باستخدام روبوت Zymat XP مع إضافة Ji gu عن طريق محطة
Stem RS 5000 Reacto- وتم التقليب عن طريق محطة Zymate Master Laboratory Station
00 عند درجة حرارة تبلغ Yo م و
)7( ثم إجراء عمليات المزج والتنقية لمخاليط التفاعل من التخليق الآلى كما يلي: -_ ثم el yal
التبخيرات فى وسط مفرغ باستخدام HT4 606780 وثم إجرا ع التنفية باستخدام كروماتوجراف ٠ عمود عن طريق استعمال إما نظام Anachem Sympur MPLC على سليكا باستخدام أعمدة ذات
قطر يبلغ Yv ملي لتر ثم ملؤها باستخدام ٠ ) Merck silica ميكرومتر؛ و Yo جرام)؛ alg تأكيد
الهياكل البنائية للمنتجات النهائية عن طريق LCMS على نظام كتل دقيقة Waters 2890/ ZMD
باستخدام ما يلي حيث ترد كزمن احتجاز بين قوسين (RT) مقاساً بالدقائق:-
العمود..... Waters Symmetry C18 0,¥ ميكرو متر؛ £7 ٠٠ X مليمتر ٠ المذيب أ ..... 110
المذيب ب .... 1:07
HCOOH © + methanol ....0 المذيب
ay — - معدل التدفق ..... 5 ملي لتر فى الدقيقة زمن التشغيل .... © دقائق مع 0,£ دقيقة تدرج من صفر إلى 7٠٠١ مذيب ج طول الموجة ..... ؟©1 نانو «sia عرض النطاق الترددى ٠١ aly نانو متر الكاشف الكتلى.... 0 كتل دقيقة 0 حجم الحقن ...... eve ملي لتر تم إجراء 1.0345 تحليلى للمركبات التى لم يتم تحضيرها عن طريق التخليق الآلي على نظام Waters Alliance HT باستخدام ما يلي حيث ترد كزمن احتجاز بين قوسين (RT) مقاساً بالدقائق:- العمود..... 80 Y Phenomenex Max -R ملي X jia © سم ٠ المذيب أ ..... ماء المذيب ب .... Acetonitrile المذيب 0.... formic acid ١ | methanol أو ماء/ formic acid ١ . معدل التدفق ..... ٠١ ملي لتر فى الدقيقة زمن التشغيل .... © دقائق مع 0,£ دقيقة تدرج من صفر إلى 796 +B ثابت 705 مذيب ج ١ طول الموجة ..... 4 ؟ نانو مترء؛ عرض النطاق الترددي يبلغ ٠١ نانو متر الكاشف الكتلى.... 0 كتل دقيقة حجم (all ...... ملي لتر )4( تم إجراء كروماتوجراف سائل عالي الأداء تحضيري (HPLC) على جهاز لقياس LCMS تحضيري «Waters مع زمن احتجاز (RT) مقاس بالدقائق + ¥. العمود .... ٠٠١ XYV) B- basic Hypercil ملي متر) © ميكرومتر
aA — - المذيب أ .... ماء/ Ammonium carbonate 7 ١ المذيب ب ..... Acetonitrile معدل التدفق.... Yo ملي لتر فى الدقيقة زمن التشغيل.... ٠١ دقائق مع V,0 دقيقة تدرج من صفر إلى 7٠٠١٠ مذيب ب) © طول الموجة .... 704 نانو «ie عرض المجال الترددي يبلغ ٠١ نانو متر كاشف الكتلة ... ZMD كتل دقيقة *جهاز قياس HLPC تحضيرى من نوع Gilson مع زمن احتجاز (RT) مقاس بالدقائق؛ العمود:.... 018 YY Phenomenex Luna2 ملي YO X jl سم؛ المذيب أ: .... trifluoroacetic acid 7 +,Y + ela ¢ ٠ المذيب ب : ... trifluoroacetic acid / +,Y + acetonitrile « معدل التدفق : .... YY ملي لتر فى الدقيقة زمن التشغيل : .... ٠١ دقيقة مع تدرجات ٠١ دقائق متنوعة من ٠ إلى 7٠٠١ مذيب ب طول الموجة : ... Yo نانو متر؛ عرض المجال الترددي يبلغ ٠١ نانو متر حجم الحقن : ... من ١٠١ إلى ؛ ملي لتر. ١٠ (١٠)_لم يتم بشكل وافي إدراج الخواص المميزة للمركبات الوسيطة وتم تقييم درجة النقاء عن طريق تحليل كروماتوجراف طبقة رقيقة (TLC) أو 1101.5 أو أشعة تحت حمراء (IR) أو SMS -NMR وقد تم إدراج أمثلة محددة من المركبات التى لها الصيغة (1) فى الجدول رقم )١( التالي: ١" "7
)١( جدول رقم ~N a .
HN > \ °
C Or N
A
Ax INN AN N J نا المركب 3-fluorophenyl ! HO : o IN
HO—P" 0 3,5-difluorophenyl 0
HO.
Y P = 0 *
HO 2 2 3,5-difluorophenyl و Q,0 8.
HO" OH 3,5-difluorophenyl 1 0 0 ~, N ما برو من 3-fluorophenyl o 0,0 ~
HO" OH 2,3- difluorophenyl 1 N [7
HO- P -0
OH
SE
2,3- difluorophenyl
Qo
Y HOP NT on أ 3,5-difluorophenyl A % (OH
H 01 0 ~~ N * 3,5-difluorophenyl
OH pheny q HO- P 0 0 . 3-fluorophenyl
Ya N
HO ad > oP 0
OH
3-fluoropheny!
HO ° pheny ١١ oP NT
MN
3-fluorophenyl
OH pheny. \Y م+0 Fo) N \ 2,3- difluorophenyl
VY N
HO 0 Ale, oF J
OH
3,5-difluorophenyl
OH 3 pheny. \¢ O=P N
Hoo حا
-— \ . \ —_ 2,3- difluorophenyl 0 ط H * \o “مده N o— — 2,3- difluorophenyl ١ N
HO لبر ©
P-0 ل 0 OH 2,3- difluorophenyl
HO
VY 0 Ar N 0/7 ( 0 / 0 3-fluorophenyl
YA Ho PON NH
OH + 2,3- difluorophenyl
OH م 89 O=P
Hoo” hag! 3-fluorophenyl
Y. N F لمر Nr
HO © 3 2 07 ‘OH 2,3- difluorophenyl
HQ oH ’ 1 0 ط 2 N 0) 2,3- difluorophenyl
YY «><
QOH بر 0-م HO
_ \ ٠ Y —_— 2,3- difluorophenyl
YY N >
HO ~~ h-0
O OH
3-fluorophenyl
Y¢ لير 0 لر 0 0 oH 2,3- difluorophenyl
Yo OH N 0 P-0 va
HO
3-fluorophenyl أ «>
HO, 0 -P. 0 OH (1) جدول رقم لمحتلا لين es ب An ©
I
S88 oO وب Pa Na
Re المركب 2,3- difluorophenyl
HO. 0
Xv م “0
HO ~~"
Y44Y
-١
HNN ل )٠( جدول رقم
HN IN وم : 0
Cy
R17 Ng NE كور oy 2,3- difluorophenyl
HO. 2
YA P 0 .
HO 0 7 2,3- difluorophenyl
On.
Ya o=p’ N o—/ — 2,3- difluorophenyl y ٠ HOS, _o ملك 107 H 2,3- difluorophenyl ١ HO $0 ‘ 2,3- difluorophenyl 0 ِ م2 N 7 pO 0
HO © 2,3- difluorophenyl rv N 8)
HO- Pp -0
OH
2,3- difluorophenyl v4 N 0 ~~ )
HO- P -0
OH
١ "7
— \ ٠ ع _ * 2,3- difluorophenyl - 0 0 مر 0 0 OH 2,3- difluorophenyl v1 0 RS
HO" OH * 3-fluorophenyl vv 0,0 AY
HO" OH 3-fluorophenyl
YA N— [
HO ~~
F-0
O OH
3-fluorophenyl 4م 0
HO ag . Bd 3-fluorophenyl
HO
3 po مس كب "on نم 3-fluorophenyl 3 ° N 0 1 ~~
HO- p -0
OH
3-fluorophenyl ¢Y 0.07.١
H oo H رز 3-fluorophenyl N HO— : -0
OH
3-fluorophenyl
HO. 2 £¢ P 0 .
HO > ب أ
MeO ل ya4y
_ ١ . امج (£) جدول رقم ا Ny محر 1
SS N
HN aS ‘Re 0
Rll ال
Sep” ~~" يما N المركب 2,3-difluorophenyl to N dl)
HO- -م 0
OH
2,3-difluorophenyl 0
HO. £1 P 0 .
HO روي 2 2,3-difluorophenyl 3% 0, 07 ~N
HoTon ما 2,3-difluorophenyl 5 N— 0 بر HO-P-0 OH 2,3-difluorophenyl £4 0,0 ~
HO" OH 144Y
= \— جدول رقم )°( N صر . 1 .اا N, حل R2 0 < = Sa A م ا حا 1م المركب N 3-fluorophenyl \ مر 00 Or HO— Pp 0 OH مثال رقم = تحضير المركب ) \ ( فى الجدول رقم ) \ ( {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- - 1 methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-4-yl} methyl dihydrogen phosphate ° تم تعليق المركب : Di(tert-butyl) {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-4-yl}methyl phosphate ) ف ملي جرام؛ ov ملي (Use فى Ye ) dioxane ملي (A وتمت معالجته باستخدام محلول hydrochloric acid ٠ (؛ عياري) فى YA aly Se 05 ) dioxane ملي مول) عند درجة Y44Y
_ \ ٠ 7 _ الحرارة المحيطة لمدة 10 ساعة. وتم استخلاص المادة الصلبة عن طريق الترشيح وتم غسلها وتم تجفيف الناتج فى وسط مفرغ عند درجة حرارة تبلغ ٠١م للحصول على dioxane باستخدام 'H-NMR (DMSO dg, AcOD) : 8.88 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.58 0 (d, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.54 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 644.5 (M+H)". : وثم الحصول على المركب
Di(tert-butyl) {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-4-yl }methyl phosphate ٠١ الذى تم استخدامه كمادة بدء تفاعل كما هو واضح فيما يلي:- أ تم إرجاع مخلوط المركب al a YoY) 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyde 149 ملي ٠,79 ¢ala V+) sodium acetate s (Js مول) والمركب hydroxylamine hydrochloride ) 84 جرام؛ و (Use ٠,711 و8010 SN ) acetic ملي لتر)ء وذلك لمدة YY ساعة. andy تبخير vo المذيب وتمت إضافة ثلج / ماء ٠٠٠١( ملي لتر) إلى المادة المتبقية مما أدى إلى تشكيل مادة صلبة لزجة. وتمت معادلة المخلوط باستخدام محلول Ala sodium hydroxide وبعد ذلك تم استخلاص الناتج باستخدام dichloromethane (مرتين بواقع ٠٠60 ملي لتر فى كل مرة). تم غسل المحلول العضوي باستخدام ١ sodium hydroxide عياري ٠٠١( ملي لتر) ثم بمحلول ملحي ) Yoo ملي (A وبعد ذلك تم تجفيفه فوق magnesium sulphate . وعن طريق تبخير
_ \ ٠ A -— المذيب وتفتيت الجزء المتبقى باستخدام hexane : ethyl acetate (بنسبة “: )١ وتجميع المادة الصلبة عن طريق الترشيح فى وسط مفرغ؛ نتج المركب 4-benzyloxy-3-methoxybenzonitrile (حصيلة ١7 جرام بنسبة تبلغ As #( كمادة صلبة بنية اللون : (m, 7H), 7.19 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) : 7.38 : لي H-NMR (DMSO MS (-ve ESI) : 238 (M-H)" . ب تمت إضافة VV) acetic acid ملي لتر) بشكل بطئ إلى nitric acid )£4 ملي لتر +8 ملي (Use عند درجة حرارة تبلغ 0 م. وتمت إضافة مسحوق من المركب 4-benzyloxy-3- £Y «alsa ٠١( methoxybenzonitrile ملي مول) وتمت تدفئة المخلوط إلى درجة حرارة تبلغ Yy م لمدة ٠١ دقائق . ثم إجراء تفاعل طارد للحرارة وتم ً ضبط درجة الحرارة لتكون أقل من ©١ ٠ م باستخدام plea ثلج. وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة تبلغ "7 م لمدة Yo ساعة ثم تم dua فى ثلج / ١١ ) ela ملي لتر). وبعد التقليب لمدة Oe Lu ثم تجميع المادة الصلبة الصفراء عن طريق الترشيح بالشفط؛ وتم غسل الناتج بالماء وتجفيفه للحصول عل المركسب -4 benzyloxy-3-methoxy-6-nitrobenzonitrile (حصيلة ٠٠١١ جرام بنسبة 785) كمادة صلبة oe صفرا ١11-1111 (DMSO dq) : 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (m, SH), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, vo 3H):
MS (-ve ESI) : 283 (M-H)"
-١٠١8- : ج) تم بشكل سريع تقليب مخلوط من المركب sodium 5 ملي مول) ١١١7 جرام؛ £7) 4-benzyloxy-3-methoxy-6-nitrobenzonitrile 00+) dichloromethane s ملي لتر) Yo) مول) وماء ٠,١7 جرام؛ و 90) bicarbonate ملي مول)؛ وذلك عند درجة ٠١8 جرام؛ Yr) tetrabutylammonium chlorides (3 ملي جرام؛ 79 ملي مول) جزء 11) sodium dithionite م وتمت معالجته باستخدام ٠١ حرارة تبلغ oo جزء لمدة ساعتين. وتم تقليب المخلوط لمدة ساعة أخرى ثم تم فصل الأطوار. تم استخلاص ملي لتر فى كل مرة) وتم غسل ٠٠١ (مرتين بواقع dichloromethane الطور المائي باستخدام . magnesium sulphate ملي لتر وتم تجفيفه فوق Yoo ( المحلول العضوى المتحد باستخدام ماء 1,4- فى hydrochloric acid ملي لتر وتمت إضافة ؛ مولر من You وتم تركيز المحلول إلى ملي ٠٠١( diethyl ether ملي لترء 0.7 مول)؛ ومن ثم تم تخفيفه باستخدام ٠٠ ) dioxane ٠ لتر) وتم تبريده على ثلج. وتم تجميع المادة الصلبة الناتجة عن طريق الترشيح فى وسط مفرغ ملي لتر) V+ ++) methanol وتم تقليب المادة الصلبة فى . diethyl ether وتم غسلها باستخدام عند pH ملي لتر) لضبط الاس الهيدروجيني 80 0١( sodium bicarbonate وتمت إضافة محلول وتم تقليب الناتج لمدة ساعة واحدة. وتم تجميع المادة الصلبة وتم غسلها بالماء ثم بالل A dail 2-amino-4-(benzyloxy)- وتم بعد ذلك تجفيفها فى وسط مفرغ للحصول على المركب methanol ٠
5-methoxybenzonitrile (حصيلة YE جرام بنسبة 7/07) كمادة صلبة بنية فاتحة: "H-NMR (DMSO dg) : 7.40 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.60 (br s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.65 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 254 (M+H)".
144Y
-—« \ \ —_— (a تمت معالجة المركب cal ya V+ +) 2-amino-4-(benzyloxy)-5-methoxybenzonitrile و ٠4 ملي مول) فى YE +) toluene ملي لتر) باستخدام المركب dimethylformamide ٠٠١( dimethylacetal ملي لترء 946 ملي مول) عند الإرجاع مع التقطير البطئ لمذيب للمحافظة على درجة الحرارة الداخلية عند ٠١١ م. وبعد مرور ثلاث ساعات تم تبريد المحلول 0 وتم ترشيحه لنزع كمية صغيرة من المادة الصلبة. وتم تبخير ناتج الترشيح فى وسط مفرغ وتم سحق المادة المتبقية باستخدام aly diethyl ether تجميع المادة الصلبة عن طريق الترشيح فى وسط مفرغ وتم تجفيفها أيضا فى وسط مفرغ للحصول على المركب N'-(5-(benzyloxy)-2- cyano-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamide (حصيلة ٠ جرام بنسبة 0 *( كمادة صلبة بنية. H-NMR (DMSO d) : 7.90 (s, 1H), 7.40 (m, SH), 7.10 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.15 (, ١ 2H), 3.70 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 310 (M+H)" MS (-ve ESI) : 308 (M-H)". ه)تم إرجاع المركب : V1 +) N'-(5-(benzyloxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamide Vo cal a و YOU ملي مول) Ve) trifluoroacetic acid y ملي لتر) les لمدة V0 دقيقة. وبعد التبخير وكذلك التبخير المشترك باستخدام toluene عن طريق الترشيح الفراغي والتجفيف فى وسط مفرغ تم الحصول على المركب : ٍ
-١١1- ١١١ (حصيلة N'-(2-cyano-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamide فاتح. trifluoroacetate جرام بنسبة £40( كملح
H-NMR (DMSO ds) : 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H) :
MS (+ve ESI) : 220 (M+H)" o
MS (-ve ESI) : 218 (M-H).. : و) تم إرجاع المركب جرام؛ Y1,4) N-(2-cyano-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamide 1-bromo-3- ملي مول) والمركب "٠١ جرام؛ 949A) cesium carbonate 5 ملي مول) 5 ملي لتر) لمدة ساعة Yor) acetonitrile ملي مول) فى ٠١١ ملي لترء VV) chloropropane ٠ dichloromethane ملي لتر) باستخدام Yoo ) واحدة. وتم استخلاص المادة المتبقية فى ماء ملي لتر فى كل مرة). ثم غسل المحلول العضوي باستخدام محلول ملحي ١٠٠ (مرتين بواقع وتم تبخير المذيب فى وسط مفرغ وتم . magnesium sulphate ملي لتر) وتم تجفيفه فوق 0) وتم تجميع المادة الصلبة عن طريق الترشيح . diethyl ether سحق المادة المتبقية باستخدام
N'-(5-(3-chloropropoxy)-2- الفراغي وتم تجفيفها فى وسط مفرغ للحصول على المركب vo جرام بنسبة ١7,7 Qua a) cyano-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamide كمادة صلبة بيضاء. ( 1
-١١١-
IH-NMR (DMSO ds) : 8.89 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.15 ) 2H), 3.77 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (m, 2H) ٠
MS (+ve ESI) : 296.4 (M+H)".
N'-(5-(3-chloropropoxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl)-N,N- المركب J elif ز) تم ملي *,Y) acetic acid فى (Use ملي +2 YA ملي جرام» ؟7١( dimethylimidoformamide ٠
WO (برا ءات الاختراع methyl (5-amino-1H-pyrazol-3-yl)acetate مع المركب (A ملي جرام؛ 74 ملي مول) عند الإرجاع لمدة ساعة ٠١١( (95/33724 CAS 174891- 10- 2 واحدة. وتم تبريد المخلوط» وتم تبخير حمض الأسيتيك وتمت تتقية المادة المتبقية عن طريق 7١ | dichloromethane وتم شطفيها باستخدام » silica gel استخدام كروماتوجراف على : للحصول على المركب )٠١ :0١( methanolic ammonia ٠ methyl (5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-3- yhacetate . ملي جرام بنسبة تبلغ 14 %( كمادة صلبة ذات لون كريمى ١ (حصيلة "H-NMR (DMSO ds, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, s, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (s, 3H) : Vo
MS (+ve ESI) : 406.5 (M+H)", aay
“VY : ح) تم تفاعل المركب
Methyl (5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-3- yl)acetate ملي لتر )/ ماء ) + ملي ١ ) tetrahydrofuran ملي جرام؛ 7497 ملي مول) فى ٠٠١( ملي مول) عند درجة الحرارة المحيطة ٠,597 ملي جرام؛ 7١ ) sodium hydroxide مع (A ° عياري إلى أن وصل الاس “ hydrochloric acid طوال الليل. وتم تحميض المخلوط باستخدام إلى ؛ وتم استخلاص المادة الصلبة عن طريق الترشيح وتم غسلها بالماء pH الهيدروجيني : وتجفيفها لتعطى حمض (5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)- 1H-pyrazol-3-yl)acetic acid كمادة صلبة ذات لون بيج. ( Yo (حصيلة نف ملي جرام بنسبة تبلغ ٠١ "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, IH), 6.80 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 392.5, 394.5 (M+H)". ط) تم تفاعل حمض: (5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)- 1 H-pyrazol-3-yl)acetic acid \o ملي لتر) مع المركب YA) dimethylformamide ملي مول) فى ٠١ جرام؛ V,AY) : ملي مول) فى وجود المركب YY جرام؛ Y, £8) 3-fluoroaniline
“VV é- ملى ٠١ al a Y,YY) 2-hydroxypyridin-1-oxide ملي مول) والمركب YY جرام؛ و £,Y) م لمدة ov ملى مول) عند درجة حرارة تبلغ YY جرام؛ Y,A) diisopropylethylamine وى (Je سحق المادة المتبقية باستخدام ماء aig ساعة. وثم نزع المذيب بالتبخير فى وسط مفرغ؛ ١ ل" باستخدام ih 3 وتم ¢ silica gel (مرتين) وثمث تنقيتها باستخدام كروماتوجراف على : للحصول على المركب (Vo :85 ؟ إلى :150( methanol : dichloromethane ٠
2-(5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-3-yl)-N-(3- fluorophenyl) acetamide
(حصيلة 0,¢ جرام بنسبة تبلغ en ( كمادة صلبة ذات لون بيج: "H-NMR (DMSO ds) : 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.78 ١ 7.20 (s, 2H), 2.26 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 485.6 (M+H)". تمت إضافة المركب بيبريدين — ؛ - يل VV 0) methanol ملى جرام؛ ١ ملي مول) إلى محلول
من المركب : 2-(5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)- 1H-pyrazol-3-yl)-N-(3- \o fluorophenyl) acetamide V YY) ملي جرام؛ ١786 ملى مول) فى ١( dimethylacetamide ملي لتر) وتم تسخين التفاعل عند dv م لمدة 9 ساعات. وتم تبريد التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة وتم نزع المواد
-١١ه-
المتطايرة فى وسط مفرغ. وبعد التنقية باستخدام كروماتوجراف سائل عالي الأداء ذى طور
عكسي تم الحصول على المركب : N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide
° حصيلة ) رم ملى جرام بنسبة ov ّ( كمادة صلبة ضاربة للصفرة: = 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.32 (d, 2H), (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.42 (m, 2H) : 3.27 MS (+ve ESI) : 564.6 (M+H)". (dy تمت إذابة المركب : N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide )£00 ملى جرام؛ ١ ملي مول) فى Y) dimethylformamide ملى لتر) وتمت إضافة Tetrazole La YY E) جرام؛ ؛ le مول) و di-tert-butyl-diethyl-phosphoramidite (79؛_ميكرولتر؛ و ١ ؟ملى (Use إلى مخلوط عند درجة الحرارة المحيطة وأستمر التقليب لمدة ثلاث ساعات فى جو من argon . وبعد ذلك تم تبريد مخلوط التفاعل إلى درجة حرارة تبلغ Vem م وتمت ببطء إضافة محلول من ملح YAY) monoperoxyphthalic acid magnesium salt ملي ala 7 ملى مول) فى V,0 dimethylformamide (ملي لتر) إلى مخلوط التفاعل. وتم بعد ذلك تقليب ذلك المخلوط
-١١1- sodium metabisulphite وبعد ذلك تمت إضافة a Nem لمدة 1,0 ساعة عند درجة حرارة تبلغ وتم السماح لمخلوط التفاعل بالتدفئة (A ملى مول) فى محلول فى ماء ) ؟ ملى ٠١ جرام؛ V0) بشكل بطئ إلى درجة الحرارة المحيطة وتم تبخيره وتمت تنقية المادة المتبقية باستخدام methanolic ammonia : dichloromethane ؛ وتم شطفها باستخدام silica gel كروماتوجراف على : للحصول على المركب (AY,A Na ') عياري Y oo di(tert-butyl) {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-4-yl } methyl phosphate . كمادة صلبة ذات لون كريمى (* Yo ملي جرام بنسبة ١ (حصيلة "H-NMR (DMSO dg) : 8.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), ve 3.72 (t, 2H), 2.91 (d, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.41 (s, 18H), 1.25 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 756.6 (M+H)'. ( \ ) فى الجدول رقم (Y ) مثال رقم 7:- تحضير المركب 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- \o methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate : بإجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفة فى المثال رقم ) \ 1 ولكن مع بدء التفاعل بالمركب
-١١- di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl phosphate (حصيلة ( ١ ) من الجدول رقم Y ثم الحصول على المركب (Use نض ملي جرام؛ 7 ملي ) كمادة صلبة ضاربة للصفرة: (ZANT ملي جرام بنسبة ٠ "H-NMR (DMSO ds, CD;COOD) : 8.92 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.88 (, 0 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.42 (m, 6H), 2.32 (m, 2H), 1.31 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 636.4 (M+H)". : تم الحصول على المركب
Di(fert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- ٠١ yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl phosphate كما هو موضح فيما يلي: Jeli الذى تم استخدامه كمادة بدء : أ تم تفاعل معلق من 3-{[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJamino ( -1H-pyrazol-5-yl)acetic acid داى —o FS yall مع (A ملي Ye ) dimethylformamide ملي مول) فى ٠١ جرام؛ 2,91 ) \o : ملى مول) فى وجود المركب ١١ جرام ؛ VEY) أنيلين fluoro
“VA hydrochloride كربو داى إيميد ethyl — ¥ — و بروبيل) amine methyl داى — ¥) - ١ ملى ٠١ جرام؛ VV) 2-hydroxypyridine-1-oxide ملى مول) والمركب ٠.٠ جرام)؛ ¥, 0) تبخير المذيب فى وسط مفرغ وتم ais ساعة. V,Vo لمدة 5 Te مول) عند درجة حرارة تبلغ تفتيت المادة المتبقية تحت الماء. وتمت إذابة العجينة الرطبة الناتجة من محلوط من وتمت تنقيتها باستخدام silica gel ماء (80: ١٠)؛ وتم امتزازاها علي : dichloromethane © إلى 40,0) methanol : dichloromethane ؛ وتم شطفها باستخدام silica gel كروماتوجراف على : للحصول على المركب )5,٠ 2-(5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)- 1H-pyrazol-3-yl)-N-(3, 5- difluorophenyl) acetamide (حصيلة 80 ,¥ بنسبة 49 7) كمادة صلبة ذات لون بيج. ٠ "H-NMR (DMSO ds) : 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.94 با 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.27 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 503.5, 505.5 (M+H)'". ب ) بعد إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (١ى)؛ ولكن مع بدء التفاعل بالمركب: 2-(5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)- 1H-pyrazol-3-yl)-N-(3,5- \o difluorophenyl) acetamide : ملي مول) ثم الحصول على المركب Le 97 ملي جرام؛ ١ ) 144Y
-١١8-
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy ز -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide (حصيلة ١١ ملى جرام daly تم *( كمادة صلبة ضاربة إلى اللون الأصفر :— "H-NMR (DMSO مل TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.30 (m, 0 6H), 2.29 (m, 2H), 1.27 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 556.5 (M+H)". ج بعد إجراء Jeli مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم ) oe ولكن مع بدء التفاعل بالمركب : N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide Ve : ف ملي جرام؛ الا ملي مول) ثم الحصول على المركب ) di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyll(ethyl)amino]ethyl phosphate كمادة صلبة ضاربة للصفرة: (% To (حصيلة 7 ملي جرام بنسبة تبلغ "H-NMR (DMSO ds) : 8.36 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.83 (t, \o 2H), 6.73 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (q, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 0.88 (t, 3H) :
_ \ Y َي MS (+ve ESI) : 748.5 (M+H)". ( \ ) تحضير المركب 90( فى الجدول رقم -: Y مثال رقم 1 - {(285)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl methyl dihydrogen phosphate ° : مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (١)؛ ولكن مع بدء التفاعل بالمركب Jeli ثم إجراء di(zert-butyl) {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl phosphate: (حصيلة ( ١ ) ملي مول) وثم الحصول على المركب )9( من الجدول رقم ١7١ ملى جرام؛ ١٠ ) ٠١
VAR: ملي جرام بنسبة تبلغ 9١ "H-NMR (DMSO ds, CD;COOD) : 8.91 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (m, 1H) : Vo
MS (+ve ESI) : 648.3 (M+H)".
-١١- : ثم الحصول على المركب di(tert-butyl) {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl }methyl phosphate - ل المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلى: ولكن تم بدء التفاعل باستخدام oY) أ ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم و وصفه فى المثال رقم : ملي مول وتم الحصول على المركب ١ ملي جرام؛ ٠١١( المركب 001:ا1-00
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl}propoxy } -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide كمادة صلبة ضاربة للصفرة: (# oy ملى جرام بنسبة تبلغ Ao (حصيلة ١ 111-11117586 (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.50- 3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 568.6 (M+H)". \o : ب ( تمت إذابة المركب
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]Jpropoxy} -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1/-pyrazol-5-yl} acetamide
-\YY- ملى لتر). تمت إضافة £) dimethylacetamide ملى مول) فى ٠,٠6 ملى جرام؛ To) di-tert-butyl-diethylphosphoramidite ملى مول) والمركب 7,7 pla ملى Vv) Tetrazole ميكرولتر» “,1 ملى مول) إلى المخلوط واستمر التقليب عند درجات الحرارة المحيطة فى TY) dichloromethane ثلاث ساعات. وبعد ذلك تم تخفيف المخلوط باستخدام sal argon جو من وتم استخلاص . sodium bicarbonate لتر) وتم غسله باستخدام محلول مشبع من aor) 0 وتم ترشيحه وتركيزه.تمت إذابة المنتج magnesium sulphate الطور العضوي وتم تجفيفه فوق ملي لتر) عند درجة حرارة تبلغ صفرام وتمت إضافة YA) tetrahydrofuran الخام فى ساعة عند ١١ ميكرولتر) إلى المحلول؛ والذى تم تقليبه لمدة © 77٠١( hydrogen peroxide درجة الحرارة المحيطة. وتم بعد ذلك تبريد المخلوط إلي درجة حرارة تبلغ صفرّ م وتمت إضافة عند درجة حرارة تبلغ صفرم؛ وتم (A جرام) فى ماء ( © ملى V. +A) sodium metabisulphite ٠ السماح بتدفئة الخليط حتى يصل إلى درجة الحرارة المحيطة. وتم تخفيف المخلوط باستخدام تم . sodium bicarbonate ملي لتر)؛ وتم غسله باستخدام محلول مشبع من © ١( ethyl acetate وتم ترشيحه وتركيزه فى magnesium sulphate استخلاص الطور العضوي وتم تجفيفه فوق وتم شطفة «silica gel وسط مفرغ. وتمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف على 0:40) عياري بنسبة ¥ methanolic ammonia : methanol : dichloromethane pladiuly Vo :صفر إلى 190 صفر: 0( للحصول على المركب ؛ di(tert-butyl) {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate (710 ملي جرام بنسبة تبلغ ١“ (حصيلة ©
-\YY- "H-NMR (DMSO ds) : 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.20 (q, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 760.5 (M+H)". 0 )١( مثال رقم (4): - تحضير المركب )£ ( فى الجدول رقم 4 - Preparation of Compound 4 in Table 1 - {QR)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5- difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3 -yl)amino ]-6-methoxyquinazolin-7- yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate : ولكن مع بدء التفاعل بالمركب 1 ١ ) ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ١ di(tert-butyl) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate ( \ ) ملي مول)» وتم الحصول على المركب ) ¢ فى الجدول رقم LET ملى جرام؛ Yo. ) كمادة صلبة ضاربة للصفرة: (% ay ملي جرام بنسبة تبلغ Yo (حصيلة \o 'H-NMR. (DMSO ds) : 8.90 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 6.87 ) 1H), 6.81 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m,
-\Y¢- 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 648.4 (M+H)". : تم الحصول على المركب di(tert-butyl) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- ° pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl] pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:- ولكن تم بدء التفاعل باستخدام (DY) أ ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم : وتم الحصول على المركب (Use ملى ١ ملي جرام)؛ ٠١٠١( D-PROLINOL المركب ٠
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide كمادة صلبة ضاربة للصفرة: (ّ oy جرام بنسبة تبلغ wie © (حصيلة 'H-NMR (DMSO ,مه TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 ,ة) 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (m, vo 4H), 3.22 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.78 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 568.5 (M+H)".
_ \ Y م ب ثم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (”ب)؛ ولكن ثم بدء التفاعل باستخدام : المركب N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy } -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide : نانو مول) للحصول على المركب ١ yt 1 cal a ملي Teo ) ° di(tert-butyl) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl phosphate كمادة صلبة ضاربة للصفرة. “0 ¢o ملي جرام بنسبة تبلغ 7١١ (حصيلة "H-NMR (DMSO ds) : 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (m, ٠١١ 1H), 6.82 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (q, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.38 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 760.5 (M+H)". (1) _مثال رقم (5):- تحضير المركب )0( فى الجدول رقم ١ 1 - {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate : ل ولكن مع بدء التفاعل بالمركب ١ ) تم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم
-١7- di(tert-butyl) {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl }methyl phosphate ( ١ ) ملي مول)؛ وتم الحصول على المركب )°( فى الجدول رقم YA ملى جرام؛ YAY ) كمادة صلبة ضاربة للصفرة: (ّ av ملي جرام بنسبة تبلغ Yio (حصيلة H-NMR (DMSO ds) : 8.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (m, 0 2H), 6.90 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (5, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 630.6 (M+H)". : تتم الحصول على المركب ٠ di(tert-butyl) {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl phosphate - المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي: مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (١ى)؛ ولكن تم بدء التفاعل باستخدام Jeli أ) تم إجراء : ملى مول) وتم الحصول على المركب ١705 ملي جرام)؛ ١١١( L-PROLINOL المركب ١
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy } -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide (حصيلة حم ملى جرام بنسبة تبلغ أ 7( كمادة صلبة ضاربة للصفرة:
-١؟ا- "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70- 3.80 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-7.85 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 549.6 (M+H)". ° ى)؛ ولكن ثم بدء التفاعل باستخدام ١ ) ب ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم : المركب N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]Jpropoxy} -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide : م7 ملي جرام؛ © نانو مول)للحصول على المركب ) ١ di(zert-butyl) {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate (حصيلة YOO ملي جرام بنسبة تبلغ 719( كمادة صلبة ضاربة للصفرة. (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (s, 8.46 : مه 'H-NMR (DMSO 1H), 6.89 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.58 (m, Vo 1H), 3.11 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.38 (s, 18H) : MS (+ve ESI) : 742.7 (M+H)".
“\YA- ( \ ) فى الجدول رقم (١ ) مثال رقم ) ّ( :- تحضير المركب 1 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate : تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (١)؛ ولكن مع بدء التفاعل بالمركب di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- ° yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)aminojethyl phosphate ( \ ) فى الجدول رقم (x ) أراصضي ملى جرام؛ 6 ملي مول)؛ وثم الحصول على المركب ) كمادة صلبة ضاربة للصفرة: (% Yeo ملي جرام بنسبة تبلغ Yoo (حصيلة "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (m, ٠١ 2H), 3.38 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 0.95 ) 3H) :
MS (+ve ESI) : 650.3 (M+H)". : ثم الحصول على المركب di-terr-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl](propyl)amino ethyl phosphate \o المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:-
-\Ya- : أ ) تم تعليق
5-{[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJamino ( -177- زا 3-ا0 هعبرم acid
(11, جرام؛ ٠١ ملى مول) فى ٠١( pyridine ملي لتر) فى وجود المركب : difluoroaniline—Y«¥ )1,00 جرام؛ VY ملي مول) فى وسط من argon عند درجة حرارة تبلغ © صفر م. وتم بشكل بطئ إضافة ٠,97( Phosphorus oxychloride جرام؛ ٠١ ملي مول) فى ethyl acetate (؟ ملي لتر) عند درجة حرارة تبلغ صفرام وتم السماح بتدفئة المخلوط الناتج إلى درجة حرارة تبلغ "jaa م وثم السماح بتدفئة المخلوط الناتج إلى درجة الحرارة المحيطة لمدة Yo ساعة. وتم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام ethyl acetate )+10 ملي لتر) diethyl ethers )00 ملي لتر) مما أدى إلى تكون راسب من مادة صلبة حمراء. وتم استخلاص المادة الصلبة عن ٠ طريق الترشيح بالشفط؛ وتم تجفيف الناتج وأعيد تعليقه فى ماء ٠٠١( ملى لتر). وتم تبريد المخلوط إلى درجة حرارة تبلغ “ua م وتم ضبط الاس الهيدروجيني pH عند القيمة اعن طريق إضافة محلول ٠,9 Sle ammonium hydroxide عياري. وبعد مرور ١١ دقيقة من التقليب؛ تم استخلاص المادة الصلبة؛ وتم تجفيفها وترشيحها باستخدام كروماتوجراف على silica gel وتم شطفها باستخدام methanol : dichloromethane (بنسبة 40[ ©( وتمت زيادة القطبية
: للحصول على المركب (Y :5 (بنسبة methanolic ammonia / dichloromethane باستخدام ١ 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJamino} -1-pyrazol-5 -yD)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide (* جرام بنسبة تبلغ ان Y,00 كمادة صلبة ذات لون قرنفلي (حصيلة
“AY 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (5, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 503.9 (M+H)". ملي مول)و VA ملي جرام؛ V+) 2-(propylamino)ethanol إضافة المركب cuca © : إلى محلول من المركب (Use ملي YE ملي جرام؛ 078) potassium iodide 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJamino }- 1 H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide ملي لتر) وتم تسخين التفاعل عند A) dimethylacetamide ملي مول) فى ١١ ملي جرام؛ A0O) وتم تفتيت المادة of jie درجة حرارة تبلغ 85 م لمدة خمس ساعات. وتم تبخير المذيب فى وسط ٠ الصلبة عن طريق الترشيح بالشفط. وبعد التنقية rR] وثم تبريد diethyl ether المتبقية باستخدام methanol / dichloromethane والشطف باستخدام silica gel باستخدام كروماتوجراف على عياري) تم الحصول على V) ammonia / methanol / dichloromethane إلى (V+ :10( بنسبة : المركب N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy}-6- \o methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide : (# ملي جرام بنسبة تبلغ لاي No. (حصيلة
-١7١-
H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18- 7.22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.30- 3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)
MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)". ° « il 5 58a £1 V) Di-tert-butyl-diethylphosphoramidite ج) تمت بشكل بطئ إضافة المركب : إلى محلول من المركب (Use ملي ٠
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl) amino]propoxy ( -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl }acetamide
Tetrazole ملي لتر) فى وجود Y,0) dimethylformamide ملي مول) فى ١ ملي جرام؛ 014) ٠ وثتم تقليب ٠ argon ملي جرام؛ 7 ملي مول) عند درجة الحرارة المحيطة فى وسط من 7٠ ) م ٠١- المخلوط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 1,0 ساعة وتم تبريديه إلى درجة حرارة تبلغ ملي ٠,١ sole ١:4 ميكرولتر من محلول ١" (؛ hydrogen peroxide وتم بشكل بطئ إضافة وبعد ذلك مث ٠. مول) . وتم تقليب المخلوط الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين عند درجة (A ملي جرام؛ ¥ ملي مول) فى ماء )¥ ملي ©70١( Sodium metabisulphite إضافة ١٠ وثم تقليب المخلوط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة نصف ساعة. وتم تركيز 2 Ha حرارة قبل أن يتم ترشيح المادة )7 :A (بنسبة methanol / dichloromethane المخلوط» وتمت إضافة وعن طريق تركيز ناتج الترشيح . methanol / dichloromethane الصلبة وتم غسلها باستخدام والشطف باستخدام silica gel وبعد ذلك التنقية كروماتوجرافياً على fie فى وسط
-١77- methanol / dichloromethane إلى (V+ :9+ (بنسبة methanol [dichloromethane : تم الحصول على المركب )١ :٠١ 190 عياري) (بنسبة V) ammonia di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate -: (% 21 ه كمادة صلبة ضاربة للصفرة (حصيلة 185 ملي جرام بنسبة تبلغ "H-NMR. (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.33 ) 1H), 7.18 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.20-4.35 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.44 (s, 18H), 0.95 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 762.5 (M+H)'". ؛ فى dihydrochloride .من الممكن أن يتم أيضا تحضير المركب )1( الذى تم تخليقه عالية كملح صورة قاعدة حرة طبقاً للطريقة الموضحة فيما يلى:- : د) تمت إذابة المركب 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl ( - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl}(propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate dihydrochloride \o ملي لتر) وتمت إضافة أكسيد سيكلو همكسان Wo +) methanol ملي مول) فى ١“ جرام؛ ٠١( تقليب المحلو ل عند درجة الحر ارة المح لمحبطة 2 te ملي مول) إلى المحلو ل. وثم ٠ جرام؛ VY Y) diethyl ether ب ال ستخدام b لمخلو ١ وتم تخ تخفيف . clay ساعة حتى ثم تكوين مادة مترسبة EA لمدة
—-\YY- وثم ether الصلبة عن طريق الترشيح؛ وثم غسلها باستخدام salad) وثم استخلاص (A ملي Yoo ) : تجفيفها فى وسط مفرخ للحصول على المركب 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino] ethyl dihydrogen phosphate كمسحوق ذي لون أصفر فاتح: (LAA (حصيلة 0 جرام بنسبة تبلغ © 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.96 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 650 (M+H)". “Found /; N, 14.627; H, 5.47/.CysH34F,N;07P + 1.04 H,0 +0.03 Et,0 requires C, 50.37 ٠
J: N, 14.487; H, 5.54/C, 50.02 ( ١ ) تحضير المركب 7( فى الجدول رقم -: (V) مثال رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate : ل ولكن مع بدء التفاعل بالمركب ١ ) ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ٠ di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-diflucrophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl phosphate
-١74- ( \ ) اي ملى جرام؛ ا ملي مول)؛ وتم الحصول على المركسب )7( فى الجدول رقم ) (حصيلة 480 ملي جرام بنسبة تبلغ 00 )7( كمادة صلبة ضاربة للصفرة: 'H-NMR. (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.33 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.05 (d, 6H). ° : ثم الحصول على المركب di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl phosphate المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:- ethylene oxide درجة حرارة تبلغ -١أم) من die) أ) تمت بشكل بطئ إضافة محلول مبرد ٠ isobutylamine ملي لتر) إلى محلول من ١( methanol ملي مول) فى ٠8١ جرام؛ 0,YA) م فى em عند درجة حرارة تبلغ (A ملي ٠٠١( methanol فى (Use جرام؛ ١"؛ ملي TY) ساعة وتم VE وتم السماح للمخلوط بالتدفئة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة . argon جو من وتم تركيز الناتج فى dela ١ تركيز الناتج فى وسط مفرغ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة
١ وسط مفرغ وتمت تنقية الزيت المتبقي عن طريق التقطير (نقطة الغليان تبلغ ١١ م / 8 ملي متر (Hg للحصول على المركب ¥ - isobutylamine) و) ethanol (حصيلة ١١ جرام بنسبة تبلغ 7(
"H-NMR (DMSO ds) : 4.40 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.30 (d, 2H), 1.63 (m, 1H), 0.85 (d, 6H).
—\Yo- ب ( ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) 1( ولكن مع بدء التفاعل باستخدام ملي مول) والتسخين عند درجة A ملي جرام؛ 177( 2-(isobutylamino)ethanol المركب : م لمدة 3,5 ساعة؛ وتم الحصول على المركب ١ حرارة تبلغ
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy} -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl } acetamide ° —: (# 14 ملي جرام بنسبة تبلغ AY كمادة صلبة ضاربة للصفرة (حصيلة "H-NMR. (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (5, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H)
MS (+ve ESI) : 584.3 (M+H)". ١ ج ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) ١7ج ولكن مع بدء التفاعل باستخدام : المركب N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy} -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1/4-pyrazol-5-yl}acetamide : ملي مول) وثم الحصول على المركب A , © ملي جرام؛ ¢ , a1 ) Vo di-tert-butyl ~~ 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]}(isobutyl)amino]ethyl phosphate (Lv \ (حصيلة إلا جرام بنسبة تبلغ
-١؟1- "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.45 (s, 1 8H), 1.02 (d, 6H) :
MS (+ve ESI) : 776.8 (M+H)". (1) فى الجدول رقم (A) _مثال رقم (4):- تحضير المركب ٠ 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate : ولكن مع بدء التفاعل بالمركب 1 ١ ) تم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3 ,5-difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl phosphate \ ( V) فى الجدول رقم (A) ملي مول)؛ وتم الحصول على المركب ١47 ملى جرام؛ YYO ) كمادة صلبة ضاربة للصفرة: ( aA ملي جرام بنسبة تبلغ 9١١ (حصيلة 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.11 (d, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.02 (d, 6H) : Vo
MS (+ve ESI) : 664.3 (M+H)". : ثم الحصول على المركب
-١7- di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl} -1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl phosphate - المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي: : أ ) تم تفاعل المركب 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJamino}-1 H-pyrazol-5-y1)-N-(3,5- ° difluorophenyl)acetamide : جرام؛ € ملي مول) فى المركب 7 ملي مول) مع A جرام؛ ,77( potassium iodide 5 ملي لتر) Y + )1-methyl-2-pyrrolidinone ؛ عند argon ملى مول) فى وسط من ١١6 جرام؛ ١ AA) 2-(isobutylamino)ethanol المركب م لمدة ثمان ساعات. وتم تبخير المذيب فى وسط مفرخ؛ وتمت تنقية الجزء Te درجة تبلغ ٠ dichloromethane ؛ وتمت تصفية تتابعية باستخدام silica gel المتبقى كروماتوجرافياً على عياري) (بنسبة V) ammonia | methanol / dichloromethane (بنسبة 90: ¢( على methanol : للحصول على المركب (A 0:90
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy } -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl acetamide \o -:)7 45 (حصيلة 1,00 جرام وبنسبة
~\YA- 'H.NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 ) 1H), 7.35 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.17-2.98 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H) :
MS (+ve ESI) : 584.3 (M+H)". : ب ) تمت بشكل بطئ إضافة المركب ٠ ملي لترء 5,18 ملي مول) إلى محلول من 05 ) Di-tert-butyl-diethylphosphoramidite : المركب N-(3,5-difluoropheny!)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide
Tetrazole ملي لتر) فى وجود 1) dimethylformamide جرام؛ 77 ملي مول) فى Vou) ٠ وثم تقليب المخلوط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة . (Use ملي 1A ملي جرام؛ 1١ ) ملي لتر). وتم غسل الناتج باستخدام محلول مشبع ٠ ) dichloromethane ساعتين قبل إضافة ملي لتر)؛ وتم استخلاص الطور المائي باستخدام VO ) sodium bicarbonate من ملي لتر فى كل مرة)ء وتم تجفيف وتركيز الناتج فى YO (ثلاث مرات بواقع dichloromethane ملي لتر)؛ وتم تبريده إلى درجة YO) tetrahydrofuran جو مفرغ وتمت إذابة الناتج الخام فى No ٠3,1 ملي لتر ٠.4 وزن / وزن AY) hydrogen peroxide حرارة تبلغ صف م وتمت إضافة ملي مول) إلى المحلول. وتم تقليب التفاعل لمدة ساعتين عند درجة الحرارة المحيطة ثم تم تبريده \,+A) sodium metabisulphite إلى درجة حرارة تبلغ صفر م؛ وتمت معالجته باستخدام محلول جرام؛ 5,7 ملي مول) فى ماء )¥ ملي لتر). وتم تقليب المخلوط لمدة نصف ساعة عند درجة
-١7- وثم غسله باستخدام محلول ‘ (A ملي Ye ) ethyl acetate الحرارة المحيطة؛ وثم تخفيفه باستخدام ethyl ملي لتر) وتم استخلاصه مرتين باستخدام مذيب من ٠ ) 45k sodium bicarbonate ملي لتر)؛ وبعد التبخير فى جو مفرغ والذى تبعه إجراء تنقية كروماتوجرافياً على ٠١( acetate إلى )١ :9A) (بنسبة methanol / dichloromethane ثم عمل تصفية تتابعية باستخدام 110:8 gel تم الحصول على )١ :# 190) عيارى) بنسبة V) ammonia / methanol / dichloromethane ٠ : المركب di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl phosphate (AY 0 (حصيلة 75 ملي جرام بنسبة 111-1117 (DMSO ds, TFA) : 12.35 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), ٠١ 7.99 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.19 ) 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.21 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.39 (s, 18H), 0.83 (d, 6H) :
MS (+ve ESI) : 776.4 (M+H)". )١( مثال رقم (9):- تحضير المركب )3( فى الجدول رقم Ne 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} - 1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate : ولكن مع بدء التفاعل بالمركب 1 ١ ) ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم
١و di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate (0 ( وتم الحصول على المركب ) 4( فى الجدول رقم (J se ملى جرام؛ 71 ملي ٠ ) (4 ¢Y (حصيلة اا ملي جرام بنسبة تبلغ 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.37 ) 2H), 7.36 © (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.26-2.36 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 0.94 (4, 3H)
MS (+ve ESI) : 649.9 (M+H)". : ثم الحصول على المركب ١ ٠ di-zert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:- أ ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (8أ)؛ ولكن مع بدء التفاعل باستخدام : ملي مول) للحصول على المركب ١١ ملي لترء ٠,87( 2-(propylamino)ethanol المركب ١٠
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H4-pyrazol-5-yl}acetamide
VAR ملي جرام بنسبة تبلغ ٠ (حصيلة
-١)1- 'H-NMR (DMSO dg) : 10.63 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 ,ه) 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.83 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)". o ب ( ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) 0(« ولكن مع بدء التفاعل باستخدام : المركب N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide : ملي جرام؛ ا ملى مول) وثم الحصول على المركب AA ) ٠١ di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate (80 ملي جرام بنسبة تبلغ OO (حصيلة "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 12.35 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.17 (t, Vo 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.91 (t, 2H), 1.39 (s, 18H), 0.83 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 762.6 (M+H)".
-١167- ١ ) فى الجدول رقم oe ) تحضير المركب _ :) KK ) مثال رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl ( - 1 H-pyrazol-3-yl)amino}-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate : ولكن مع بدء التفاعل بالمركب of) ) ثم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- ° yl)amino-6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl phosphate ( \ ) فى الجدول رقم ( Ye ) ملي مول)؛ وثم الحصول على المركب ٠,2 1 cal a ملى 0٠6 ) (744 ملي جرام بنسبة تبلغ ١ (حصيلة "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.09 (m, Ve 2H), 2.34 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.05 (m, 6H) :
MS (+ve ESI) : 646.6 (M+H)". : ثم الحصول على المركب di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -177-0118201-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl phosphate \o المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:-
-١7- ولكن مع بدء التفاعل باستخدام offe) أ( تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم : المركب : ملي مول) للحصول على المركب ٠,55 ملي لترء؛ ,8٠( 2-(isobutyl amino)ethanol
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy} -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl acetamide ° ملي جرام بنسبة تبلغ بن ٠١١ (حصيلة "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 ) 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.00 (d, 6H) : ٠١
MS (+ve ESI) : 566.3 (M+H)". ب ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) دب)؛ ولكن مع بدء التفاعل باستخدام : المركب N-(3-fluorophenyl)-2- {3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy } -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide Vo : ملى مول) وثم الحصول على المركب ١ ملي جرام؛ 86 ) di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl phosphate
-١ 6) ( to ملي جرام بنسبة تبلغ EX. (حصيلة "H-NMR. (DMSO dg, TFA) : 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.81 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.29 (s, 18H), 0.74 (d, 6H) :
MS (+ve ESI) : 758.5 (M+H)". ° ( ١ ) فى الجدول رقم ( ١ ) تحضير المركب -: ( ١١ ) مثال رقم 2-{(2,2-dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol- 3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]Jamino}ethyl dihydrogen phosphate : ولكن مع بدء التفاعل بالمركب 1 ١ ) مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم Jeli ثم إجراء di-tert-butyl 2-{(2,2-dimethylpropy!)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - ٠١ 1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]Jamino }ethyl phosphate (0 ) فى الجدول رقم ( ١١( وتم الحصول على المركب (Js ملي ١46 جرام؛ la You ) (70 vo جرام بنسبة تبلغ Je YYO (حصيلة 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 ) 1H), 7.34 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.54 (m, Vo 2H), 3.38 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.09 (s, 9H) :
MS (+ve ESI) : 660.4 (M+H)". 144Y
داج ¢ \ J. ثم الحصول على المركب : di-tert-butyl 2-{(2,2-dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl phosphate المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي: = ٠ ّ) تمت بشكل بطئ إضافة Y,0) Ethylene oxide ملي لتر؛ © ملى مول) مبرد إلى درجة حرارة تبلغ ٠١- 5 إلى محلول من المركب ( VY) dimethylpropyl)amine=Y.Y جرام؛ ٠٠١ ملي مول) فى methanol )0 1 ملي لتر) عند درجة حرارة تبلغ Wom م فى جو من argon . وتم تقليب المخلوط عند درجة الحرارو لمدة ١١ ساعة. وتم تبخير المذيب بالتبخير فى وسط مفرغ وتمت تنقية الجزء المتبقى عن طريق التقطير (نقطة الغليان تبلغ ١١م / 9 ملي لتر (Hg للحصول ٠ على المركب : 2-((2,2-dimethylpropyl)amino)ethanol (حصيلة 4 .>" جرام بنسبة تبلغ 741): "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 3.70 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 0.98 (s, 9H). ب ثم el yal تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) fo ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب ٠ ¥) 2-(2,2-dimethylpropyl)amino)ethanol ملي YOO ala ملي مول) وتم \o الحصول على المركب : 2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimethylpropyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide (حصيلة ARR ملي جرام بنسبة تبلغ 51
-١1471- 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.20 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.07 (s, 9H) :
MS (+ve ESI) : 580.3 (M+H)". ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) دب)؛ ولكن مع بدء التفاعل باستخدام (z © : المركب 2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimethylpropyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide : ملي مول) وثم الحصول على المركب X ,V جرام؛ ١ YY) di-tert-butyl 2-{(2,2-dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino}-2-oxoethyl } - ١ 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]Jamino} ethyl phosphate (7 ¢ ٠ (حصيلة أ ملي جرام بنسبة تبلغ "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.10 (s, 9H) : \o
MS (+ve ESI) : 716.4 (M+H)".
-\VEV- ( ١ ) فى الجدول رقم ( ١" ) تحضير المركب -. ( ١" ) مثال رقم 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3 -yl)amino}-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyllpiperidin-3-yl dihydrogen phosphate : التفاعل بالمركب gay ل ولكن مع ١ ) ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم di-tert-butyl 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- ° yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-3-yl phosphate ( \ ) فى الجدول رقم ( \ ١ ) ملي مول)؛ وثم الحصول على المركب ٠ 7 XY ملى جرام؛ © ¢ ٠ ) (FAA (حصيلة 06 ملي جرام بنسبة تبلغ 'H-NMR. (DMSO ds, TFA) : 8.92 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.82 (m, 2H), 4.45-4.66 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.30 ٠١١ (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 630.2 (M+H)". : ثم الحصول على المركب di-tert-butyl 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]piperidin-3-yl phosphate \o المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:-
-١ حم ولكن مع بدء التفاعل باستخدام oie) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم ) i : للحصول على (Use ملي ١ ملي جرام؛ V+ Y) piperidin-3-ol المركب N-(3-fluorophenyl)-2-[3-({ 7-[3-(3-hydroxypiperidin-1-yl)propoxy] -6-methoxyquinazolin -4-yl} amino)-1H-pyrazol-5-yljacetamide (Zev ملي جرام بنسبة تبلغ lo (حصيلة 0 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00 , 3H), 3.85 (s, 2H), 2.80-3.50 (m, 6H), 1.30-2.40 (m, 6H) :
MS (+ve ESI) : 550.6 (M+H)". ولكن مع بدء التفاعل باستخدام «(wo ) ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ( ب0٠ : المركب N-(3-fluorophenyl)-2-[3-({ 7-[3-(3-hydroxypiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxyquinazo-lin -4- yl}amino)-1H-pyrazol-5-ylJacetamide : ملى مول) وثم الحصول على المركب ١ 0 ١ ملي جرام؛ 4 ) di-tert-butyl 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl ( -1H-pyrazol-3- \o yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-3-yl phosphate (Znv ملي جرام بنسبة تبلغ C0. (حصيلة ١ "7
-١48- 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.09 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (5, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (m, 22H) :
MS (+ve ESI) : 742.5 (M+H)". )١( فى الجدول رقم (VY) تحضير المركب - :)١١( مثال رقم © {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate : ولكن مع بدء التفاعل بالمركب 1 ١ ) تم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم di-tert-butyl {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol- 3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methy!l phosphate ٠١ )١( فى الجدول رقم (VF) ملي مول)؛ وثم الحصول على المركب ١09 ملى جرام؛ ££0) كمادة صلبة ضاربة للصفرة: ( q¢ ملي جرام بنسبة تبلغ te. (حصيلة 111-1111 (DMSO ds, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.19 (m, Vo 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 648.3 (M+H)".
_ \ Oa : ثم الحصول على المركب di-tert-butyl {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol- 3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate —: المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي ه أ ( ثم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم ) 21( ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب ٠١٠١( (2R)-pyrrolidin-2-ylmethanol ملي جرام؛ ١ ملي مول) وتم الحصول على المركب : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide (vA ملي جرام بنسبة تبلغ Ye (حصيلة ٠١ 'H-NMR (DMSO مل TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.52- 3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 1.75-2.20 (m, 4H) :
MS ES”: 568.2 (M+H)"
MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)". Vo 144Y
_ \ o \ — ب تم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) 7ج)ء ولكن مع بدء التفاعل باستخدام : المركب N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl acetamide : ملى مول) للحصول على المركب ١ ملى جرام؛ ٠١١ ) ° di-tert-butyl {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol- 3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate
VAR ملي جرام بنسبة تبلغ toy (حصيلة "H-NMR. (DMSO ds, TFA) : 10.24 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 ,ة) 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.17 (br 5, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 ٠١ (s, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.56 (t, 1H), 3.54 ) 1H), 3.08 (t, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.20 (q, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (s, SH) :
MS (+ve ESI) : 758.5 (M+H)". dihydrochloride الذى تم تخليقه عالية كملح (VF) أن يتم تحضير المركب Lad .من الممكن ٠ - كقاعدة حرة طبقاً للطريقة التالية: ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى مثال رقم ) 21( ولكن مع بدء التفاعل باستخدام (z وثم الحصول على قاعدة حرة للمركب )¥ \ ( كمادة صلبة صفراء باهتة ( ١ 9 المركب
_ \ م Y —_ 1H-NMR (DMSO dg) : 10.30 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70- 7.80 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 6.70 (5, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (5, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.40-3 .50 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 3H) : °
MS (+ve ESI) : 648 (M+H)". : 11 /; Found C, 48.95%; N, 14.237; H, 5.35 /.CgH3,F,N;,07P + 2.3H,0 requires C, 48.8 /:N, 14.15/.5.03 0 ) فى الجدول رقم ( V¢ ) تحضير المركب - :) ١ ) مثال رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3 _5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} - 1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ٠١ methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-yn-1 -yl)amino]ethyl dihydrogen phosphate ولكن مع بدء التفاعل بالمركب: 1 ١ ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)aminoJethyl phosphate )١( فى الجدول رقم (VE) ملى جرام؛ "0 ملي مول)؛ وتم الحصول على المركب Eo ( ١٠ كمادة صلبة ضاربة للصفرة: (AVY ملي جرام بنسبة تبلغ 79٠0 (حصيلة
_ \ م 7 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 4.37 (m, 6H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.39 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 646.4 (M+H)". : ثم الحصول على المركب 0 di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)aminoJethyl phosphate المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:- i ) تمت بشكل بطئ إضافة محلول مبرد (-46 5 من VO «al a ,7( Ethylene oxide ملي ٠ مول) فى ٠١( methanol ملي لتر) إلى محلول من ٠١ al ja 11,0) propargylamine ملى مول) فى ٠١( methanol ملي لتر) مبرد حتى درجة حرارة تبلغ —10 م فى جو من ٠ argon وتم السماح للمخلوط بالتدفئة إلى درجة الحرارة المحيطة لمدة VT ساعة؛ وتم تبخير المذيب فى جو مفرغ وتمت تنقية المتبقي عن طريق التقطير للحصول على المركب : (AY (حصيلة © جرام بنسبة تبلغ 2-(prop-2-yn-1-ylamino)ethanol "H-NMR (DMSO مل TFA) : 3.91 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.06 (m, 2H). Vo ولكن مع بدء التفاعل باستخدام (1A) ب) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم ملي مول) والتسخين عند درجة ١ ملي جرام؛ 49) 2-(prop-2-yn-1-ylamino)ethanol المركب حرارة تبلغ Veo م لمدة VY ساعة وتم الحصول على المركب :
_ \ م 4 _-
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn-1 -yl)amino]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide )77١ (حصيلة 0 ملي جرام بنسبة تبلغ "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, ° 2H), 3.43 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 566.2 (M+H)". ولكن مع بدء التفاعل باستخدام (=A) ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم (z : المركب المركب
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn-1-yl)amino] propoxy}- ٠١ 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide : ملي مول) وثم الحصول على المركب ١ , Y cal a 79ص ملي ) di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl ( oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl phosphate (8 (حصيلة ف ملي جران بنسبة تبلغ \o "H-NMR. (DMSO de, TFA) : 8.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.95 (m, 5H), 3.75 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
_ ١ سج م )١( تحضير المركب )10( فى الجدول رقم -:)٠١( مثال رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isopropyl)aminoJethyl dihydrogen phosphate : ل ولكن مع بدء التفاعل بالمركب ١ ) ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- ° yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl phosphate ( \ ) ملى جرام؛ 04,+ ملي مول)؛ وثم الحصول على المركب )0 \ ( فى الجدول رقم £0. ) (740 (حصيلة 0.¢ ملي جرام بنسبة تبلغ "H-NMR. (DMSO ds) : 8.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.51 (s, IH), 7.21 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), ٠١ 3.40 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.31 ) 6H) :
MS (+ve ESI) : 650.3 (M+H)". : تم الحصول على المركب di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl phosphate \o المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:-
o 1 -— \ _ أ( تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (7ب)؛ ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب (eV + YY) 2-(isopropylamino)ethanol جرام؛ ١ ملي مول) للحصول على المركب : N-(2,3-difluorophenyt)-2-{3-[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(isopropyl)amino]propoxy} -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide هه (حصيلة م ملي جرام بنسبة تبلغ £4( 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.33 (m, 6H) : MS (+ve ESI) : 570.2 (M+H)". ١١ ب ( ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) ١ج ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(isopropyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide hx ) ملي جرام؛ 6 ملى مول) وثم الحصول على المركب : di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- Vo yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl phosphate (حصيلة 57١ ملي جرام بنسبة تبلغ 770(
— \ مت VY —_ 'H-NMR (DMSO dg) : 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.36 (s, 18H), 0.94 (m, 6H) :
MS (+ve ESI) : 762.7 (M+H)". : ( \ 1) هم مثال رقم )١( تحضير المركب )11( فى الجدول رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3 -yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethy! dihydrogen phosphate ولكن مع بدء التفاعل بواسطة ( ١ ) المذكور فى مثال رقم SIA ثم إجراء تفاعل مشابه : ملي مول) AL مجم؛ 67 ١(لعافت ١ di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl phosphate .)١( في جدول (V1) من المركب رقم (AAT ناتج cane 084) أعطت "H-NMR (DMSO ds, AcOD) : 8.89 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 4.29 (m, 6H), 3.99 (m, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), \o 3.52 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.32 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 646.3 (M+H)".
_ \ مت A _ : ثم الحصول على di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl}(prop-2-yn-1-yl)amino] ethyl phosphate المستخدمة كمادة بادئه كما يلي: هه أ ( بواسطة تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) 1( ولكن مع البدء بواسطة ) 14 مجم؛ ١ ملي مول) : 2-(prop-2-yn-1-ylamino)ethanol (99 mg, 1 mmol) yielded N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3- [(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn-1-yl)amino]propoxy } -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 ٠١ (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 566.2 (M+H)". ولكن مع البدء بواسطة f(—=1 ) ب ( بواسطة تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : (7186مجم؛ يا ملي مول) Vo
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn-1-yl)amino]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide
_ \ م 9 _ : AT مجم ناتج re) لينتج di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-diflucrophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino}-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)aminoJethyl phosphate "H-NMR (DMSO di) : 8.45 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.85 (m, TH), 3.45 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 1.90 (m, ° 2H), 1.35 (m, 18H):
MS (+ve ESI) : 758.5 (M+H)". 1 ١ v) مثال رقم )١( في جدول )١7( تحضير مركب رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ٠١ methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate مجم Orv) ولكن مع البدء بواسطة )١( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : ملي مول) 08 di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl ( oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl phosphate Vo i \ ) في جدول ( \ v) من مركب رقم (# q¢ مجم؛ ناتج © ٠ ) لينتج
-١1 'H-NMR (DMSO ds, AcOD) : 8.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.32 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.34 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 666.2 (M+H)". : كم الحصول على ° di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino}-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئه كالأتي pr (أ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (١ب) ولكن مع : ملي مول - محضر وفقا لإجراء ١ ؛مجم١ 14 ) بواسطة ٠
A.A. Santillie et al, J. Heterocycl. Chem.1972,9,309- 2-((2-methoxyethyl)amino)ethanol 13 : من (AVY مجم؛ ناتج VY لينتج (؛
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl) amino]propoxy}- 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1/-pyrazol-5-yl}acetamide \o "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.31 (5, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.36 (m, SH), 2.31 (m, 2H) :
-١١1٠-
MS (+ve ESI) : 586.2 (M+H)".
A . ) بي ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) 1=—( ولكن مع البدء بواسطة : مجم؛ ا ملي مول) من
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl)amino]propoxy }- 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide ° : من (FoF ناتج cana 010) لينتج di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl}(2-methoxyethyl)amino]ethyl 'H-NMR (DMSO ds) : 8.44 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (t, 3H), 3.85 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), ٠١ 2.74 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.39 (m, 18H) :
MS (+ve ESI) : 778.6 (M+H)". :) ١ A) مثال رقم : )١( في جدول (VA) تحضير مركب رقم 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- Vo methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propylJamino} ethyl dihydrogen phosphate
Y44Y
ولكن مع البدء بواسطة ) 75 مجم؛ ( ١ ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : (Use ملي ١ yt ¢ di-tert-butyl 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino } ethyl phosphate ؛)١( في جدول )٠8( من المركب رقم (IVY ناتج aaa 00) لتنتج 0 "H-NMR (DMSO ds, AcOD) : 8.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.24 (m, 2H)
MS (+ve ESI) : 590.1 (M+H)". : ثم الحصول على ٠١ di-tert-butyl 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propylJamino } ethyl phosphate : كمادة بادئه كالأتي رقم )10( ولكن مع البدء بواسطة Jha .تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المستخدم في (I : (ZY مجم ناتج YY) mil 2-(cyclopropylamino)ethanol ملي مول) 1,00 cana 0 ) ١٠ 2-{3-[(7-{3-[cyclopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide
-١17- "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.02 (5, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.94 (m, 2H)
MS (+ve ESI) : 550.2 (M+H)". ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المستخدم في مثال رقم ) دب ولكن مع البدء بواسطة 0 : ملي مول) 9 aa) , ) 2-{3-[(7-{3-[cyclopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide : من ( Ye مجم؛ ناتج Yoo ) لينتج خليطاً di-tert-butyl 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- ٠١ pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl}amino} ethyl phosphate : مع (٠7امجم؛ ناتج 7( من ¢ di-tert-butyl 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl phosphate والذي تم استخدامه في الخطوة التالية؛ ve "H-NMR (DMSO مل TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.47 (s, 18H) :
-١16-
MS (+ve ESI) : 702.5 (M+H)". :) 5 ) مثال رقم : )١( في جدول )١9( تحضير المركب رقم 2-{(cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino }ethyl dihydrogen ° phosphate ولكن مع البدء بواسطة ) ف مجم؛ ( ١ ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : ف 0 ملي مول) A 2-{(cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen ٠١ phosphate . ١ ) مجم؛ ناتج 5 ( من المركب رقم ) 8 ( في جدول ١ 2 ) لينتج 11-1118 (DMSO dg, AcOD) : 8.92 (s, 1H), 8.33 ,ة) 1H), 7.71 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.87 (m, 4H) : Vo
MS (+ve ESI) : 676.4 (M+H)'". : تم الحصول على ١"7
—\le- di-tert-butyl 2-{(cyclobutylmethy)[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2- oxoethyl}- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]amino} ethyl phosphate كمادة بادئه كالآتي:
أ ( تمت إضافة )0 مل؛ 4,8 ملي مول) Cyclobutane carbonyl chloride ببطء إلي محلول من ) £Y ¢a20,A% ملي مول) «Je V £,1) 5 dichloromethane )لم٠ ) ethyl glycinate ٠ ملي مول) triethylamine عند +0 > بعد ذلك تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الجو لمدة ٠4 ساعة._تم Jue خليط التفاعل بواسطة محلول ( ٠ ع) «aida hydrochloric acid وتم فصل الطور العضوي؛ وتجفيفه؛ وتبخيره تحت التفريغ ليعطي مادة صلبه صفراء. أعطت إعادة ethyl N-(/) ++ ناتج ¢a—aV,YA) dichloromethane / petroleum ether التبلر من ٠ كمادة صلبه بيضاء اللون؛ (cyclobutylcarbonyl)glycinate "H-NMR (DMSO مه : 8.08 ) 1H), 4.09 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.20 (t, 3H). £1) في Ethyl N-(cyclobutylcarbonyl)glycinate ملي مول) ١ ب ) تمت إضافة ( لاجم ٠٠١ ¢ tetrahydrofuran إلي محلول من (١٠٠مل؛ محلول ١٠ع في tetrahydrofuran مل) ٠ مل من محلول Yo) ساعة. تمت إضافة YE م لمدة ٠0 وتم تسخينهم عند diborane ملي مول) ساعات أخري. A sad وتم التسخين diborane ملي مول) ٠١ ؛ tetrahydrofuran في ع٠ دقيقة عند درجة حرارة 7١0 بحذر وتم تقليب خليط التفاعل لمدة methanol (Jo Y+) تمت إضافة ببطء. 23 تركيز خليط hydrochloric acid ع) ٠00 الجو وتم بعد ذلك إضافة )1 مل من محلول وتمت إزالة المادة الصلبه بالترشيح dichloromethane التفاعل تحت التفريغ؛ وتمت اضافة ٠
-١71- بالشفط. ثم تجفيف الرشيح الععضويء وتركيزه تحت التفريغ وتنقيته بواسطة الفصل dichloromethane / methanol ؛ مع التصفيه التتابعيه بواسطه silica gel الكروماتوجرافي على : )لي 75 ) 2- (AVA baat) 1) لينتج (V:0:9 8) )عا٠ ) dichloromethane / methanol / ammonia ¢((cyclobutylmethyl)amino)ethanol ° 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.38 (br s, 1H), 3.65 (t, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.72-1.94 (m, 4H). ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) 1<( ولكن مع البدء بواسطة (= (vo مجم؛ ناتج ٠" 4( لينتج 2-((cyclobutylmethyl)amino)ethanol (Use ملي ١ ؛مجم١"( 2-{3-[(7-{3 -[(cyclobutylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin- ٠١ 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide
H-NMR (DMSO ds) : 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 6.75 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (5, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 4H), 2.50-2.80 (m, 4H), 1.60-2.40 (m, 7H) :
MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)". Vo د ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) ١1ج) ولكن مع البدء بواسطة : ملي مول) ١ (77/امجم؛,
-١١- 2-{3-[(7-{3- [(cyclobutylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide : (# 2 لينتج ) ف مجم؛ ناتج di-tert-butyl 2-{(cyclobutylmethy!)[3-({ 4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2- oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino] -6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propylJamino} ethyl ° phosphate "H-NMR (DMSO de) : 8.45 ) 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.47 (m, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.36 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 788.8 (M+H)". Ve : )١( في جدول )٠١( تحضير مركب رقم (Y1) مثال رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino] -2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](3,3,3 -trifluoropropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate ولكن مع البدء بواسطة ) 54 ؛ُمجم؛ ١ ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ٠ : ملي مول) 1
-١ جم di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3- yl)amino] -6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl] (3,3,3 -trifluoropropyl)amino]ethyl phosphate ؛)١( لينتج )£00 مجم ناتج 161( من المركب رقم )+1( في جدول ١11-11 (DMSO ,م TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 © (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.33 (m, 2H):
MS (+ve ESI) : 686.4 (M+H)". : تم الحصول على di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- ٠١ yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](3,3,3-trifluoropropyl)amino]ethyl phosphate المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: : ملي مول) 01,١ ثم تسخين محلول من )© © مل؛ ( i ethanol (Js ملي 0٠,76 مع )¥ ملء dioxane (Js +) في 3-bromo-1,1,1-trifluoropropane ٠ .potassium carbonate ملي مول) ٠١١ aa) 7 ( ساعة في وجود YT عند +“ م لمدة amine تم تبخير المذيب تحث التفريغ وتمت تنقيه المادة المتبقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على إلي (0:40) dichloromethane / methanol مع التصفيه التتابعيه بواسطه «silica gel
-١19- 2- (# 00 ناتج pat, t V) لتنتج ): 5 ( (¢V.+) dichloromethane / methanol / ammonia ¢((3,3,3-trifluoropropyl)amino)ethanol 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 3.56 ) 2H), 2.97 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.57 (m, 2H). ولكن مع البدء بواسطة ) نض "مجم (ie) ب ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : )7 41١ مجم ناتج YY) لينتج 2-((3,3,3-trifluoropropyl)amino)ethanol ملي مول) ٠,0 0
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(3,3,3- triflucropropyl)aminoJpropoxy } -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1/-pyrazol-5- yl}acetamide 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, ٠١ 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.29 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 606.2 (M+H)". ia uly ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) دب) ولكن مع البدء fa : ملي مول) من VY, oY (pal o\ )
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(3,3,3-trifluoropropyl)amino] \o propoxy }-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl } acetamide لينتج )£00 مجم الناتج ؟75) : 144Y
—_ \ 7 ا di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5- {2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl](3,3,3-trifluoropropyl)amino]ethyl phosphate "H-NMR (DMSO dg) : 10.45 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (1, 1H), 6.82 (5, 1H), 4.16 (t, 2H), ° 3.93 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.66 (t, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.37 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 797.9 (M+H)". : ( ١ ) في جدول (Y \ ) مثال رقم ) \ ¥( : تحضير مركب رقم 2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]- ٠١ 6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propylJamino }ethyl dihydrogen phosphate “مجم؛ IK ) aul تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء : ملي مول) من ٠ 6 2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl di-tert-butyl phosphate Vo ؛)١( من المركب رقم (١؟) في جدول )7٠٠١0 لينتج (797مجم؛ ناتج
-١ا/١- "H-NMR (DMSO ds, AcOD) : 8.92 (s, 1H), 8.32 ) 1H), 7.70 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.33 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 648.3 (M+H)". : هه ثم الحصول على 2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino}]- 6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino }ethyl di-erz-butyl phosphate المستخدمة كمادة بادئه كالتالي: إلي محلول من Ethylene oxide (» Yoo ملي مول؛ مبرد حتى 00 cdaY,0) أ ( تمت إضافة عند -.؟ م تم تقليب الخليط عند methanol (Ja¥+) في allylamine (ءٌاجم؛ 750 ملي مول) ٠ ساعة وثم تبخير المذيب تحث التفريغ وثمت تنقيه الزريت المتبفي ١6 درجة حرارة الجو لمدة 2- (ZA ¢ لينتج ) ْ, ؛جم؛ ناتج ( Hg امم IN Veo بواسطة التقطير (درجة غليان ¢ (allylamino)ethanol "H-NMR (DMSO ds) : 5.83 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.50 (m, 2H). \o ب ( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المستخدم في مثال رقم ) 1( ولكن مع البدء بواسطة : لينتج (19مجم؛ ناتج 72548) من 2-(allylamino)ethanol ملي مول) ١ canal +) )
-١77- 2-{3-[(7-{3-[allyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.32 ة) 1H), 7.77 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.60 (m, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (m, 4H), 3.82 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.34 (m, 2H) : °
MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)". ج ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) تج)ء ولكن مع البدء بواسطة ) 0 , اجم؛ ١ Ya ملي مول) من : 2-{3-[(7-{3-[allyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide ٠١ : من VAM مجم؛ ناتج vy 0) لينتج 2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino } ethyl di-fers-butyl phosphate 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.74 (m, 2H), 4.30 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, Vo 4H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.45 (s, 18H):
MS (+ve ESI) : 760.5 (M+H)".
-١- : : ( \ ) في جدول (ْ ١ ) تحضير مركب رقم : (ْ ١ ) مثال رقم 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]Jamino}ethyl dihydrogen phosphate ل ولكن مع البدء بواسطة ) 84 ؟مجم؛ ١ ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : م ملي مول) 0 di-tert-butyl 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3 -yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]amino} ethyl phosphate ؛ ١ ) في جدول (Y X ) من المركب رقم (# iA #؛مجم؛ ناتج Yo ) لينتج ‘H-NMR (DMSO ds, AcOD) : 8.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.25 ٠١ (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.70 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 662.5 (M+H)". : ثم الحصول على di-zert-butyl 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2- [(2,3-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3 -yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } ethyl phosphate \o المستخدمة كمادة بادئه كالتالي:
-١١6)- أ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم )1( ولكن مع البدء بواسطة : مول) - محضرة وفقا لإجراء يلم١ pa) \ v) و )¥ ٠مجم؛ "7.؛ ملي مول) (D.F. Morrow et al, J. Med. Chem. 1973,16,736-9) argon عند 40 5 لمدة § ساعات تحت dimethylacetamide (Jo Y) في potassium iodide : (65 مجم؛ ناتج av) لينتج 6 2-{3-[(7-{3- [cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4- \yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15- 7.20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98 (m, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.65-1.82 (m, 2H) : vs
MS (+ve ESI) : 582.2 (M+H)". ب ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) ١+ج) ولكن مع البدء بواسطة : (11مجم؛ ارا ملي مول) 2-{3-[(7-{3- [cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide \o : ( o\ لينتج ) 84 ؛مجم؛ ناتج di-tert-butyl 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } ethyl phosphate
_ \ 7 مج 'H-NMR (DMSO de) : 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 774.8 (M+H)". : ( \ ) في جدول (Y ¥) هه مثال رقم )¥ "): تحضير مركب رقم 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propylJamino } ethyl dihydrogen phosphate مجم؛ Ye ) ولكن مع البدء بواسطة ( ١ ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : ملي مول) +, 87 di-tert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- Vo pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]Jamino } ethyl phosphate لينتج ) aaa Y ٠ ناتج qo ( من المركب رقم )¥ ¥( فى جدول ) \ (¢ 'H-NMR (DMSO ds, AcOD) : 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.58 (m, 2H) : \o
MS (+ve ESI) : 676.5 (M+H)". تم الحصول على :
-١- di-tert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5- {2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1/- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl phosphate المستخدمة كمادة بادئه كالتالي: تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المستخدم في مثال رقم (7ب) ولكن مع البدء بواسطة ) i : ملي مول - محضر وفقا لإجراء ١ ؛مجم١ XA ) هه : (D.F. Marrow et al, J. Med. Chem. 1973,16,736-9) : )7 47 ناتج «a20AT) لينتج 2-(cyclopentylamino)ethanol 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14. (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.72 (m, 2H):
MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)". ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) 1=—( ولكن مع البدء بواسطة : مجم؛ ١م ملي مول) 10 4( \o 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)aminoJpropoxy} -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide 144Y
-١/- (LEY لينتج (4 ”مجم ناتج di-tert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -14- pyrazol-3-yl)amino] -6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl pho sphate "H-NMR (DMSO ds) : 8.44 (s, 1H), 7.99 ) 1H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 3.07 (m, 1H), 2.68 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), ٠٠ 1.72 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.35 (m, 20H) :
MS (+ve ESI) : 789.0 (M+H)". : )١( تحضير مركب رقم (؛ 7) في جدول (Ye) مثال رقم 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino] -2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino }ethyl dihydrogen phosphate ٠١ hydrochloric acid ملي مول) £Y « dioxane مل من محلول ٠ع في V, 00) تمت إضافة : ملي مول) ١7 مجم؛ ©٠9( إلي معلق يجري تقليبه من di-tert-butyl 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino] -6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyljamino } ethyl ساعات عند V sad وتم تقليب خليط التفاعل dioxane )لم*١(و dichloromethane (Jo) © ( في Ve تم استخلاص الراسب بواسطة الترشيح بالشفطء وتم سحب المادة المتبقية في ٠ 8م وتمت إزالة المادة الصلبه بواسطة الترشيح. تم تبخير (Y:A) dichloromethane / methanol
-١رح مجم؛ ؛7٠0١( idl diethyl ether الرشيح العضوي تحت التفريغ وتم سحن المادة المتبقية بواسطة .)١( من المركب رقم (؛ ؟) في جدول (AAA ناتج "H-NMR (DMSO ds, ACOH) : 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.32 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.92 (m, 2H) : °
MS (+ve ESI) : 630.4 (M+H)". : الحصول على as di-tert-butyl 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[( -fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino] -6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino }ethyl phosphate المستخدمة كمادة بادئه كالتالي: Va : (Use ملي ١٠ « ميكرولتر oY ¥) تمت إضافة i ملي ١,4 على مدي © دقائق إلي محلول من )¥ لامجم؛ Di-tert-butyl-diethylphosphoramidite : مول) 2-{3-[(7-{3- [cyclopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide \o عند Tetrazole (Use وجود )£0 "مجم؛ ¥10 ملي A formamide methyl di (Jo A) في وتم تقليب الخليط لمدة 1,0 ساعة. argon درجة حرارة الجو تحت
-\va- cumene ب ) تم تبريد المحلول إلي 00 وتمت ببطء إضافة (77؟مجم 1,8 ملي مول) ساعة وعند درجة حرارة الجو لمدة ساعة ١ م لمدة #٠0 ؛ وتم تقليب الخليط عند hydroperoxide triethyl phosphite وتمت إضافة (16؛مجم 7,5 ملي مول) a0 أخري. تم تبريد الخليط إلي ساعة. تم تخفيف المحلول بالماء؛ وتم ١ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الجو لمدة تتفيه Cal. وثم فصل الطور العضوي؛ وتجفيفه؛ وتركيزه ¢ ethyl acetate استخلاصه بواسطة 0 التتابعيه بواسطة dia ill مع ¢ silica gel الزيت الناتج بالفصل الكروماتوجرافي على (¢V.+) dichloromethane / methanol / ammonia إلي (Y:9A) dichloromethane / methanol : (790 ليعطي ( مجم ناتج (V:0:90) di-tert-butyl 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3 ~fluorophenyl)amino}-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3 -yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl Joxy)propylJamino} ethyl phosphate ٠١ كمادة صلبه بيضاء مائله إلي الصغرة؛ ‘H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 4.33 (m, 4H), 4.03 (5, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.07 (m, 2H), 0.96 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 759.7 (M+H)". yo : )١( في جدول (Y0) تحضير مركب رقم i(Yo) مثال رقم 2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2- [(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1/4- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]Jamino }ethyl dihydrogen phosphate 144Y
-١86- ولكن مع البدء بواسطة )° "لامجم؛ ( ١ ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : ملي مول) ٠ q¢ di-tert-butyl 2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2- oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl]amino} ethyl phosphate ° ؛)١( جدول (YO) لينتج (771مجم؛ ناتج £90( من المركب رقم 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.01 (5, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.56 (brs, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.19 (d, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.47 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 662.4 (M+H)". ٠١ ثم الحصول على : di-tert-butyl 2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2- oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl] amino }ethyl phosphate Vo المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: i ) تمت إضافة YY Jat) ملي Ethylchloroformate (Use إلي محلول يجري تقليبه من ¢da¥, ٠ ) 6ر4 ملي amine methyl cyclopropyl (Js— و(لامل) triethylamine في (© ؟مل) dichloromethane عند ٠ 5 على مدي Yr دقيقة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة
-١6١- وتم ضبط الاس Jay 1a) "مل) ماء إلي ٠ ) وثمث إضافة dela ١ لمدة all حرارة تم فصل الطور . hydrochloric acid ع ٠,١ إلي 211 - ؟ بإضافة محلول pH الهيدروجيني : من ( ١ التفريغ لينتج ) ون مهجم ناتج Gaal العضويء وتجفيفه؛ وتركيزه tethyl (cyclopropylmethyl) carbamate "H-NMR (CDCl) : 7.24 (br s, 1H), 3.24 (m, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.59 (m, o 2H), 0.29 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 172 (M+H)". ethyl (cyclopropylmethyl) تمت إضافة محلول من (50,دجم؛ 4,3 ملي مول) = (Jed V0) عند درجة حرارة الجو إلي محلول من tetrahydrofuran (Je ١( في carbamate ملي مول) YA و(4 ”مل؛ diborane ملى مول) ٠7١ ¢ tetrahydrofuran محلول ١ع في ٠ تمت إضافة .ةعاس £A وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الجو لمدة chlorotrimethylsilane دقيقة عند درجة حرارة الجو. تمت إضافة Ye وتم تقليب خليط التفاعل لمدة methanol (Ja¥ +) وتم hydrochloric acid ملي مول) ٠ من محلول ١ع؛ ؟ cat) ثم ¢ dichloromethane (JY) ammonia gV,* دقيقة. تمت إضافة محلول ٠١ تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الجو لمدة وثم تبخير الرشيح hadi وثم جمع المادة الصلبه البيضاء بواسطه الترشيح « methanol \o مع التقصفيه silica gel التفريغ. تمث التنقيه بالفصل الكروماتوجرافي على Cand العضوي إلي (0:40) dichloromethane / methanol إلي dichloromethane التتابعيه بواسطة : (Avo ناتج paY,q) لتنتج (1:49:94) (2Y.+) dichloromethane / methanol / ammonia 2-((cyclopropylmethyl)amino)ethanol كسائل لونه أصفر باهت؛
-١87- "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 3.66 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.84 (d, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.35 (m, 2H). ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) 7ج)؛ ولكن مع البدء بواسطه (— : )71 ناتج aaa) لينتج 2-(cyclopropylmethyl)amino)ethanol مجم ١ملي مول) 9 ) yielded 2-{3-[(7-{3 _[(cyclopropylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6- ° methoxyquinazolin-4-yl)amino}- 1H-pyrazol-5-y1}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide 'H-NMR (DMSO مه : 10.23 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (5, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.93 (5, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.35 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 0.83 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.08 (m, 2H) : ٠١
MS (+ve ESI) : 582.2 (M+H)". ولكن مع البدء بواسطة f(—1 ) د ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : ملي مول) ١ , اه ؛مجم١977( 2-{3-[(7-{3- [(cyclopropylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino] propoxy }-6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} -N-(2,3-difluorophenyl)acetamide Vo : )717 لينتج (١١٠مجمء ناتج
-١177- di-tert-butyl 2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2- oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl] amino } ethyl phosphate "H-NMR (DMSO dg) : 10.23 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (gq, 2H), ° 3.85 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.38 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.37 (s, 1 8H), 0.83 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.09 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 774.7 (M+H)". : ( \ ) مثال رقم ) 1 ¥( : تحضير مركب رقم ) 1 ¥( في جدول 2-{ cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1H-pyrazol-3- ٠١ yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propylJamino} ethyl dihydrogen phosphate (ada 17 ) ولكن مع البدء بواسطة 1 ١ ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : ه86" ملي مول) di-fert-butyl 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]Jamino } ethyl phosphate \o (1) لينتج (155مجم؛ ناتج + £1( من المركب رقم )11( في جدول "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 6 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (m,
Y44Y
-١ عم 1H), 3.86 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.27 (br 5. 2H), 2.35 (t, 2H), 2.26 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 1.68 (m, 1H):
MS (+ve ESI) : 644.2 (M+H)". : تم الحصول على di-tert-butyl 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[( ~fluorophenyl)amino}-2-oxoethyl }-1H- ° pyrazol-3 -yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]amino } ethyl phosphate المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: (panel YA) ولكن مع البدء بواسطه (io) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم 0 : ملي مول) 8 2-(cyclobutylamino)ethanol (178 mg, 1.55 mmol) yielded 2-{3-[(7-{3-[cyclobutyl(2- ٠١ hydroxyethyl)amino}propoxy}-6 -methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3- fluorophenyl)acetamide "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.08-2.39 (m, 6H), 1.76 (m, 1H), 1.69 (m, Vo 1H)
MS (+ve ESI) : 564.2 (M+H)".
_ \ A لج بواسطة gall ولكن مع (v 0) ب ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : ملي مول) AL cana VE) 2-{3-[(7-{3-[cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide : (vv لينتج )4+ ١مجم؛ ناتج 0 di-zert-butyl 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorophenyl)amino}-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } ethyl phosphate "H-NMR (DMSO ds) : 10.46 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.15 ) 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.96 ٠١ (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 756.7 (M+H)". : (Y ) في جدول (¥ v) تحضير مركب رقم :) Y) مثال رقم 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)methyl]piperidin-1-yl }ethyl dihydrogen phosphate \o مجم؛ ٠ ) ولكن مع البدء بواسطة ( ١ ) رقم Jha تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في : ملي مول) ٠ YY ١" 7
-١م7- di-tert-butyl 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidin-1 -yl}ethyl phosphate كمادة صلبه بيضاء اللون؛ (¥ v) ناتج 40 #( من المركب رقم pat Ye ) لينتج 'H-NMR (DMSO ds) : 12.00 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), © 4.05-4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.20 (t, 2H) :
MS (+ve ESI) : 618 (M+H)',
MS (-ve ESI) : 616 (M-H)". : ثم الحصول على ٠١ di-tert-butyl 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidin-1 -yl}ethyl phosphate المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: معلق يجري تقليبه من (00,؛جم؛ J) formamide methyl di )لم“,٠١( أ ) تمت إضافة : ملي مول) ١5,90 0 وتم تسخين خليط التفاعل thionyl chloride (Ja¥o) في 7-(benzyloxy)quinazolin-4(3H)-one تحت thionyl chloride ساعة. 5 تبريد خليط التفاعل؛ وتم تبخير الزيادة من ١ عند 88م لمدة ١" 7
-لام١- التفريغ وتم الفصل azeotroped للمادة للمادة المتبقيه بواسطة ) له "مل) toluene قبل أن يتم سحبها في )+ ui. dimethylacetamide (JoY إضافة (7,77جم؛ 0,9 (Use eV : «S-amino-1H-pyrazol-3-ylacetic acid وتم تسخين خليط التفاعل عند 960 م لمدة 0,¥ ساعه. ثم تبريد خليط التفاعل إلي درجة حرارة dung call على ) ‘oe "مل) cela وثم جمع المادة 0 الصلبه المترسبه بواسطة الترشيح بالشفط لتنتج ) FEN Y ناتج To ( : (3-{[7-(benzyloxy)quinazolin-4-yl]amino }-1H-pyrazol-5-yl)acetic acid كمادة صلبه لونها برتقالي باهت؛ 1H), 8.70 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.35- ,ة) 8.75 (br s, 1H), 12.70 : وه 'H-NMR (DMSO (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.70 (5, 2H) : 7.50 MS (+ve ESI) : 376 (M+H)", ve MS (-ve ESI) : 374 (M-H)’. ب تمت إضافة (١٠.٠مل؛ ١١,7 ملي مول) Phosphorus oxychloride إلي معلق يجري تقليبه من )€€ ١,6 aa), ملي مول) عدنانهة2,3-01000:0»؛ 5 caa¥,AY) 9,70 ملي (Use -3-1]7) pyridine (Jef +) 3 » (benzyloxy)quinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)acetic acid عند ve > م. تم تقليب خلط التفاعل لمدة ١ ساعة عند درجة حرارة الجو؛ وبعد ذلك تم تبريده إلي ٠ م ومعالجته بواسطه )0, (Jor إضافيه من U8 Phosphorus oxychloride تركه lis إلي درجة حرارة الجو على مدي ١ ساعة. تم صب خليط التفاعل في محلول مائي 7776 hydrochloric 0 وتم جمع المادة الصلبه الناتجه بواسطة الترشيح بالشفط. أنتج التجفيف لمدة طويله تحت التفريغ ( 1 جم؛ ناتج va 701( : 144Y
-١ حم 2-(3-{[7-(benzyloxy)quinazolin-4-ylJamino }-1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide كمادة صلبه برتقاليه اللون بها بعض الماء. "H-NMR (DMSO ds) : 11.30 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.80-7.80 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, SH), 7.30 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.80 (s, © 1H), 5.40 (s, 2H), 3.90 (s, 2H) :
MS (+ve ESI) : 487 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 485 (M-H)". : ملي مول) 4, pat ج تمت إضافه ) فى 2-(3-{[7-(benzyloxy)quinazolin-4-ylJamino ( - 1 H-pyrazol-5 -yl)-N-(2,3- Ve difluorophenyl)acetamide وتم تسخين خليط التفاعل عند 960 م لمدة ؛ ساعات. تم trifluoroacetic 48 (JaVo) إلي تحت التفريغ وتم سحب المادة trifluoroacetic acid تبريد خليط التفاعل ¢ وإزالة الزيادة من (da ++) قطرة قطرة إلي methanolic تمت إضافة المحلول _ . methanol )لم“١( المتبقية في فترسبت مادة صلبه برتقاليه اللون. أنتج تجميع المادة sodium bicarbonate محلول مائي من ٠ : (# vy ناتج FEN ye ) الصلبه ثم غسلها بالماء
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-hydroxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5- yl}acetamide
-8م١- كمادة صلبه لونها بني باهت بعد التجفيف تحت التفريغ؛ (brs, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.70- 12.50 : مل "H-NMR (DMSO (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H) 7.80 MS (+ve ESI) : 397 (M+H)', MS (ve ESI) : 395 (M-H). s د) ad إضافه ) V,0A aaeAlt ملي مول) a8 Methanesulphonyl chloride 5 قطرة إلي محلول من V,0A (aa), Y) ملي مول) N-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-methanol و ,مل ٠٠١ ملي مول) triethylamine في (*١مل) tetrahydrofuran عند + م وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة هذه لمدة ١ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل؛ وتم yo غسل المادة المتبقيه بواسطة diethyl ether وتم تبخير الأطوار العضويه المجمعه تحت التفريغ لتعطي زيتا عديم اللون وتم سحب الزيت في )+ dimethylacetamide (Je) « وتمت إضافة ) FEN yr و ملي مول) : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-hydroxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide ٠٠.١ pa), YA) no ملي مول) potassium carbonate وتم تسخين خليط التفاعل عند ١7م لمدة ele 1 تم تركيز خليط التفاعل تحت التفريغ وتمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض على silica gel مع التصفيه التتابعيه بواسطه methanol /70- ٠ في dichloromethane لينتج A V) اجم؛ ناتج 178( : 144Y
.و -١ tert-butyl 4-[({4-[(5-{2-[(2,3-diflucrophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidine-1-carboxylate كمادة صلبه صفراء اللون؛ 'H-NMR (DMSO ds) : 12.50 (s, 1H), 10.30 (d, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 4.00-4.10 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 2.80-2.90 (m, 0 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.30-1.40 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 594 (M+H)',
MS (-ve ESI) : 592 (M-H).. ه) تمت إضافه trifluoroacetic acid (Jao) إلي محلول من )1 la) ARY (aa) مول) : tert-butyl 4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- \ yl)amino|quinazolin-7-yl} oxy)methyl]piperidine- 1-carboxylate في )© dichloromethane (JaY وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ١ دقيقه عند درجة حرارة الجو. تمت )3 A) المواد المتطايره تحت التفريغ وتمت تنقيه المنتج بواسطه HPLC باستخدام الطور العكسي. تم تركيز القطفات من HPLC تحت التفريغ إلي 77١ من حجمها الأصلي وتم جعلها ١٠ قاعدية بواسطة sodium carbonate فترسبت مادة صلبه برتقاليه اللون. ثم جمع soll) الصلبه بواسطة الترشيح بالشفط؛ وتمت إذابتها في methanol: dichloromethane )9:1( وتم غسلها بالماء. أنتج تبخير المذيب (7117مجم؛ ناتج P(N ١" 7
-و١- N-(2,3-difluorophenyl)-2-(3-{ [7-(piperidin-4-ylmethoxy)quinazolin-4-ylJamino}-1H- pyrazol-5-yl)acetamide كمادة صلبه برتقاليه اللون على شكل مسحوق؛ "H-NMR (DMSO ds) : 12.40 (s, 1H), 10.20 (br s, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.70 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.10- ف 3.20 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 494 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 492 (M-H)". ٠ و ) تمت إضافة (97”مجم؛ VAT ملي مول) Sodium acetoxyborohydride إلي محلول من (؟77مجم؛ VAT ملي مول) tert-butyldimethylsilyloxyacetaldehyde » و(7117 مجم 6 ٠,١ ملي مول) : N-(2,3-difluorophenyl)-2-(3-{[ 7-(piperidin-4-ylmethoxy)quinazolin-4-ylJamino} -177- pyrazol-5-yl)acetamide tetrahydrofuran (J—aY +) 5 methanol (Js) +) acetic acid (Use ملي V.€ Jar, £Y)s ٠ ساعة عند درجة حرارة الجو. تمت إضافة كميات أخري من VA وتم تقليب خليط التفاعل لمدة و( 7امجم؛ 1,87 ملي مول) + sodium acetoxyborohydride مول) gla) AT (77مجمء دقائق قبل تركيزه ٠١ تقليب خليط التفاعل لمدة 34 tert-butyldimethylsilyloxyacetaldehyde
-١97-
Biotage على خرطوشه Ua gl تحت التفريغ. تمت تتقيه المادة المتبقيه بواسطة كروماتوجراف
Laud gy وبعد ذلك )17:7( dichloromethane: methanol مع التصفيه التتابعيه بواسطة 4OM : )751 ناتج pant) +) لتعطي )19:1( methanol: ammonia ؛ ,لاع 2-{3-[(7-{[1-(2-{[tert-butyl(dimethyl)silyljoxy} ethyl)piperidin-4-ylJmethoxy } quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide ° كمادة صلبه لونها برتقالي باهت بعد تبخير المذيب وتجفيفها تحت التفريغ؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.40 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.20- (m, 2H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) : \ 1.30 MS (+ve ESI) : 652 (M+H)", MS (-ve ESI) : 650 (M-H)". ز) تمت إضافة )14+ مل من محلول g),+ في tetrahydrofuran ¢ 14 ملي Tetra-n- (Use : مول) ety 1Y pant) 0) إلي محلول من butylammonium fluoride 2-{3-[(7-{[1-(2-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy } ethyl)piperidin-4-ylJmethoxy } quinazolin- \o 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide ساعة عند درجة حرارة الجو VA .تم تقليب خليط التفاعل لمدة tetrahydrofuran (da) +) في tetra-n-butylammonium وفي أثناء ذلك تمت إضافه دفعتين كل منهما (195.؛ ملي مول) ١ "7
-١و7- تنقيه المادة المتبقيه بواسطة Craig ثم تركيز خليط التفاعل تحت التفريغ . fluoride methanol مع التصفيه التتابعيه بواسطة (Biotage 40S كروماتوجراف الوميض على خرطوشه لتعط (44:1) methanol: ammonia .لاع ٠ وبعد ذلك بواسطة (VO: Y0) dichloromethane: : )776 (70مجم؛ ناتج
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{[1 -(2-hydroxyethyl)piperidin-4-ylJmethoxy} quinazolin- ٠ 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide كمادة صلبه لونها برتقالي باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.30 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H), 8.50 (br s, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 4H), 6.90 (br s, 1H), 4.40 (br 5, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.80 (br s, 2H), 3.40- 3.50 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), \ 1.30-1.40 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 538 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 536 (M-H)". ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) 1ج) ولكن مع البدء بواسطة (َ : (Use (©77مجم؛ 54 ملي \o
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl methoxy} quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl acetamide : (Zvy لينتج (77آمجم؛ ناتج
-١86- di-tert-butyl 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)methyl]piperidin-1-yl} ethyl phosphate كمادة صلبه بيضاء اللون؛ !11-111/18 (DMSO وه : 12.30 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.40 (br s, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.80 (br 5, 2H), 2.80-2.90 ٠ (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.20-1.30 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 730 (M+H),
MS (-ve ESI) : 728 (M-H)". : (9) في جدول (Y A) تحضير مركب رقم :)" A) مثال رقم ٠١ 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl ( - 1 H-pyrazol-3-yl)amino}]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate مجم؛ ١ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (١)؛ ولكن مع البدء بواسطه : ",ملي مول) di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- \o yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethy! phosphate في جدول )*( كمادة صلبه بيبضاء اللون؛ ْ A) من المركب رقم (% You ناتج canal ٠٠ ) لينتج
"H-NMR (DMSO de) : 12.00 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.20-2.40 (M, 2H), 1.30 (¢, 3H) :
MS (+ve ESI) : 606 (M+H)", o
MS (-ve ESI) : 604 (M-H)" : تم الحصول على di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl phosphate المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: ٠ 2- (Ja3V) في 2-Amino-4-fluorobenzoic acid مول) Le? ؛مجا٠ ) أ ( تمت إذابه وتم Formamidine acetate ملي مول) 197,4 aa¥ ١ ¥) .تمت إضافة .methoxyethanol ساعة. ثم تبريد خليط التفاعلء YA تسخين الخليط عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعي لمدة ammonium ع محلول مائثي من ٠,١١ وتركيزه؛ وثم تقليب المادة المتبقيه في ) مل phosphorus ساعة. تم ترشيح المعلق؛ وغسله بالماء؛ وتجفيفه فوق ١ لمدة hydroxide Vo كمادة صلبه لونها 7-fluoroquinazolin-4(3H)-one (£710 ناتج can) +,¥0) ليعطي pentoxide أبيض مائل إلي الصفرة.
-١7- "H-NMR (DMSO و : 12.32 (br s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H) :
MS (-ve ESI) : 163 (M-H),
MS (+ve ESI) : 165 (M+H)". ٠ ب ) تمت إضافة )1,£ (aa) 75*ملي مول) sodium hydride عند + م إلي محلول من : م ملي مول) aaYV,A) 1,3-propanediol في )+ لامل) oud. formamide methyl di إضافة 0١,1 aa) ملي مول) 7-(3-hydroxypropoxy)quinazolin-4(3H)-one على دفعات وتم تسخين خليط التفاعل عند ٠م لمدة ؟ ساعات؛ وبعد ذلك عند ١١١ م لمدة ¥ ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إللي ٠ أ ٠١ وثم إخمادة A ) dal "مل) ماء وتم ضبط الاس الهيدروجيني pH إلي .6,4=PH ثم ترشيح المعلق الناتج؛ وغسله بالماء وبعد ذلك بال ether وتجفيفه فوق phosphorus pentoxide ليعطي 7-(3-hydroxypropoxy)quinazolin-4(3H)-one )797 baa) Y, §Y) كمسحوق أبيض اللون؛ "H-NMR (DMSO dg) : 11.90 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 221 (M+H)" vo و 7-(3-hydroxypropoxy)quinazolin-4(3H)-one ملي مول) £V.V aa) +,0 ( ج) تم مزج ) ٠٠مل؛ He) VY مول) thionyl chloride .تمت إضافة (امل) formamide methyl di وتم تسخين خليط التفاعل عند AS م لمدة ١ ساعه. تم تبريد الخليط إلي درجة حرارة الغرفة؛ 144Y
-١87/-
Ll thionyl chloride ؛ وتبخيره حتى الجفاف. ثم تكرار هذا حتى إزالة toluenedl وتجفيفه sodium وتم غسلها بواسطة محلول مشبع من dichloromethane ثمت إذابه المادة المتبقية في تم تجميع الخلاصات . dichloromethane تم استخلاص الطبقة المائية بواسطة . bicarbonate وتركيزها لتترك مادة صلبه صفراء اللون. أدي magnesium sulphate العضويه؛ وتجفيفها فوق ليترك etherd) إلي إزالة الشوائب الأقل قابلية للذوبان وتم تركيز رشيح ether) السحن بواسطة ٠ (ZY ٠ ناتج «aA, 0) الصفرة. J) Jil كمادة صلبه لونها أبيض 4-chloro-7-(3-chloropropoxy)quinazoline 'H.NMR (DMSO dg) : 13.25 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 ) 2H), 2.23 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 257, 259 (M+H)". ve : ملي مول) 7 FEN ©) د ثم مزج : ملي مول) VY ؛مجا١ YY) وى 4-chloro-7-(3-chloropropoxy)quinazoline تمت إضافه . formamide methyl di (JaY©) في (3-amino-1H-pyrazol-5-yDacetic acid 90 وتم تسخين خليط التفاعل عند dioxane في HCl ,مل م ملي مول) محلول ¢ مولار ) (JaYo or) وتجفيفه بواسطه dd yall تم تبريده خليط التفاعل إلي درجة حرارة WARES ٠ لمدة 5 \o
PH تم جعل المحلول الحمضي قاعديا إلي أس هيدروجيني celite ماء؛ وترشيحه خلال ترسبت مادة صلبه حمراء اللون ثم Y=PH وتم ترشيح المسحوق الأصفر اللون . (عند £,4 by a ونتج عن إعادة «\Y=PH وتم جعله قاعديا إلي celal) عزلهاء وثم عمل معلق منها في ترسب مسحوق أصفر تمت إضافته إلي ELA بحذر مرةٌ أخري إلي pH الاس الهيدروجيني
م -١ القطفة الأولي). تم غسل المادة الصلبة بواسطة diethyl ether وتم تجفيفها فوق phosphorus aa¥,AA) Shad pentoxide ناتج 7/87) : (3-{[7-(3-chloropropoxy)quinazolin-4-ylJamino} - 1 H-pyrazol-5-yl)acetic acid كمادة صلبه لونها برتقالي باهت. "H-NMR (DMSO dg) : 12.60 (br s, 2H), 10.78 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), ° (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.28 (1, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.24 (m, 7.26 2H) : MS (-ve ESI) : 360, 362 (M-H)’, MS (+ve ESI) : 362, 364 (M+H)". =( تمت إضافة )0 (aa), 8,90 ملي مول) 2,3-difluoroaniline إلي معلق من aa, V1) ف , 7 ملي مول) : (3-{[7-(3-chloropropoxy)quinazolin-4-ylJamino ( - 1 H-pyrazol-5-yl)acetic acid في ) pyridine (Ja Ye وتم تبريد خليط التفاعل إلي a0 تمت إضافة ) ١٠راجم؛ 7,476 ملي مول) ad Phosphorus oxychloride 3 قطرة وتم تقليب خليط التفاعل عند ٠ م لمدة ١ ساعة. ١ تمت تدفئه الخليط إلي درجة حرارة الجو وتمت إضافة (5,٠مل) من : phosphorous oxychloride تم تقليب خليط التفاعل لمدة 5,؛ ساعة؛ وتم تجفيفه بواسطة ) ٠٠مل: امل ether: ethyl acetate وتم التقليب لمدة ١8 ساعة. تم ترشيح الراسب؛ وعمل معلق منه في الماء ومعادلته بواسطه )0 ammonium hydroxide )71 «Ja) .تم ترشيح المعلق 144Y
الناتج أصفر اللون؛ وغسله بالماء؛ وتجفيفه فوق ¢a—a¥,10) hai phosphorous pentoxide ناتج 7/9) : 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)quinazolin-4-yl}amino ( - -2,3)-7-(18201-5-71بر177-0 difluorophenyl)acetamide . كمسحوق برتقالي اللون © "H-NMR (DMSO ds) : 10.64 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.83 (m, 4H), 2.25 (m, 2H) :
MS (-ve ESI) : 471, 473 (M-H)',
MS (+ve ESI) : 473, 475 (M+H)". : ملي مول) LYE canals ١( و تم مزج Vo 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)quinazolin-4-ylJamino } - 1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide مجم 1١( و ¢ dimethylamine (JY) ¢ potassium iodide (Use ملي ٠,7١7 ؛مجم7٠١(و ساعة. تم تخقيف ١77 م لمدة ٠0 تسخينهم عند aly 2-(ethylamino)ethanol ملي مول) 4 -Biotage وتم تحميله على عمود سليكا405 dichloromethane (JY + ( خليط التفاعل بواسطة ١٠ dichloromethane ثم بزيادة القطبيه إلي dichloromethane أعطت التصفيه التتابعيه بواسطه (+,A:Y:9) ammonia : methanol: dichloromethane وبعد ذلك بواسطة «(Y:4) methanol: :(Zo ¢ ناتج ؛مجم١ A )
١و.
N-(2,3-difluoropheny!)-2-{3-[(7-{3- [ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide كمادة صلبه لونها وردي باهت؛ 'H-NMR (DMSO dg) : 12.35 (s, 1H), 10.25 ) 2H), 8.52 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (1, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), ° 2.49 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 0.96 (t, 3H) :
MS (-ve ESI) : 524 (M-H),
MS (+ve ESI) : 526 (M+H)". ز ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) 1=—( ولكن مع البدء بواسطة : مول) يلم٠ YA ؛مجم7١77( ١
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide : 7 ٠ *مجم؛ ناتج ٠ ( لينتج di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl phosphate Vo كمادة صلبه لونها أصفر باهت؛
_ Y ٠ \ _ "H-NMR (DMSO de) : 12.30 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.05-7.25 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 4H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 0.95 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 718 (M+H)',
MS (-ve ESI) : 716 (M-H)" o : (*) في جدول (¥ q ) مثال رقم ) 9 "): تحضير مركب رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3 -yl)amino]- quinazolin-7-y1} oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate +,0) ؛مجما١ ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) \ ( ولكن مع البد ء بواسطة ملي مول): ٠ di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl phosphate ¢(¥) من المركب رقم ) 9 ْ( في جدول ( ay ناتج canal 1A ) لينتج "H-NMR (DMSO dg) : 12.00 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.40 ) 2H), 420-430 (m, eo 2H), 3.90 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.35 (d, 6H) :
MS (+ve ESI) : 620 (M+H)',
١7١.
MS (-ve ESI) : 618 (M-H)". : ثم الحصول على di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl }oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl phosphate المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: ° ولكن مع البدء بواسطة (SYA) أ ( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : )757 ناتج aaa) AY) mill 2-(isopropylamino)ethanol(J se (777مجم؛ 4 7,5ملي
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[isopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} - quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide الصفرة؛ J) كمادة صلبه لونها أبيض مائل ٠ "H-NMR (DMSO ds) : 12.35 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.38 (dt, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.93 (d, 6H) :
MS (-ve ESI) : 538 (M-H),
MS (+ve ESI) : 540 (M+H)". Vo ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) 1ج)؛ ولكن مع البدء بواسطة : مجم 07ا, ٠ملي مول) ١ £)
ار ا N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[isopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide لينتج )£ لالامجم؛ ناتج (Zav : di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl } oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl phosphate ° "H-NMR (DMSO dg) : 12.40 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.60-7.80 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 2.85- (m, 1H), 2.50-2.65 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3.00 3H): MS (+ve ESI) : 732 (M+H)", ١ MS (-ve ESI) : 730 (M-H)". مثال رقم ) ٠ ): تحضير مركب رقم ) ٠ 0 في جدول )*( : 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino }-3-methylbuty! dihydrogen phosphate Vo ثم استخدم تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) ١ ولكن مع البدء بواسطة ) .£9 مجم؛ في ٠ ملي مول) : di-tert-butyl 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl } oxy)propylJamino }-3-methylbutyl phosphate
ولا لينتج (0؛مجم؛ ناتج 799) من المركب رقم )9١( في جدول (©) كملح hydrochloride di لونه أصفر باهت؛ (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 12.00 : ول 'H-NMR (DMSO (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.00- ° (m, 2H), 1.40 (d, 6H) : 2.10 MS (+ve ESI) : 620 (M+H)". MS (-ve ESI) : 618 (M-H)". تم الحصول على : di-tert-butyl 3-{[3-({ 4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- Ve yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } -3-methylbutyl phosphate المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: i ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (78و) Sly مع البدء بواسطة (eT, YT canatio0) مول) : 3-amino-3-methylbutan-1-ol لينتج )+ 0 مجم؛ ناتج £79( : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy-1,1- \o dimethylpropyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide كمادة صلبه لونها أبيض يميل إلي الصفرة؛
— Y ام "H-NMR (DMSO و0 : 12.40 (s, 1H), 10.20 (br s, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.50 (t, 2H), 1.00 (s, 6H) :
MS (+ve ESI) : 540 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 538 (M-H)" 0 المستخدمه في مثال رقم ) ١1ج) ولكن مع البدء بواسطة Sl (ب) ثم استخدام طريقة مشابهة . (Use يلم٠ "مجم از ١ Y)
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide : (77 "مجم؛ ناتج ٠ ) لينتج ٠١ di-tert-butyl 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino }-3-methylbutyl phosphate كمادة صلبه لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO ds) : 12.40 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), Vo (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.10 (s, 6H) : 2.70-2.80 MS (+ve ESI) : 732 (M+H)",
-7.9-
MS (-ve ESI) : 730 (M-H)". : (0) أ( في جدول ١ ) تحضير مركب رقم :) ١ ) مثال رقم 2-{(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl } oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl }ethyl dihydrogen phosphate
YY مجم o ) ولكن مع البدء بواسطة 1 ١ ) ثم استخدام تفاعل مشابه للمذكور في مثال رقم ٠ : ملي مول) di(tert-butyl) 2-{(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2, 3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H- pyrazol-3-yl)amino}-quinazolin-7-yl }oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} ethyl phosphate hydrochloride di في جدول )¥( كملح )©١( ناتج 791) من المركب رقم cana) AA) لينتج الونه اصفر باهت؛ ٠ "H-NMR (DMSO ds) : 12.00 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.60-7.80 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.00- 3.25 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 632 (M+H)", Vo
MS (-ve ESI) : 630 (M-H)". : تم الحصول على
_ Y ٠ Y —_ di(tert-butyl) 2-{(25)-1-[3-({4-[(5- {2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} ethyl phosphate المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: dda lg و ولكن مع البدء A) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ( i : (Use ,ملي ؛مجمال١ ) ° : )777 ناتج aaaY 1) لينتج (28)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2S)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl acetamide كمادة صلبه بيضاء اللون؛ "H-NMR (DMSO وه : 12.30 (s, 1H), 10.20 (s, 2H), 8.40-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, \ 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 6.80 (br رق 1H), 4.30-4.50 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.90-3.00 (m. 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.10- 2.20 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 520 (M+H)", \o
MS (-ve ESI) : 550 (M-H)"
Y44Y
-١ . ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) ج)ء ولكن مع البدء بواسطة : "مجم م ملي مول) ١ Y)
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2S)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy }- quinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl} acetamide : (77 *"مجم؛ ناتج ٠ £) لينتج ) di(tert-butyl) 2-{(28)-1-[3-({4-[(5-{ 2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino}-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}ethyl phosphate كمادة صلبه لونها أصفر باهت؛ 'H-NMR (DMSO ds, 373K) : 12.00 (s, 1H), 9.90 (s, 2H), 0 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 6.70 (br s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 ٠١ (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.80- 2.00 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.40 (s, 18H), 0.90- 1.00 (m, 1H):
MS (+ve ESI) : 742 (M+H)',
MS (-ve ESI) : 740 (M-H)" Vo )©( فى جدول (7X) تحضير مركب رقم (TY) مثال رقم {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate
١7.8 مجم Yoo ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة : ملى مول) ٠ £4 di(tert-butyl) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} - 1 H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propylJpyrrolidin-2-yl} methyl phosphate dihydrochloride z—S (¥) من المركب رقم (77) فى جدول (ZV ++ مجم؛ ناتج Yoo) لينتج ٠ ¢(dihydrate) لونه أصفر باهت 'H-NMR (DMSO مه : 12.00 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.10-4.30 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.10- 2.35 (m, 4H), 1.85-2.10 (m, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H) : ٠١
MS (+ve ESI) : 618 (M+H)". : تم الحصول على (1تط-01)1)7 {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl }oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كما يلى Vo
Yov) ولكن مع البدء بواسطة (5 YA) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم 0 : (0 مجم؛ ناتج ب" XY." ) لينتج D-PROLINOL : ملى مول) Y,0¢ (ada
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}- quinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl} acetamide كمادة صلبة وردية اللون؛ "H-NMR (DMSO ds) : 11.60 (br s, 7H), 10.25 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, ° 1H), 3.07 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 4H) :
MS (-ve ESI) : 536 (M-H),
MS (+ve ESI) : 538 (M+H)". ¢ ¥V) ولكن مع البدء بواسطة fa ) ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ٠١ مجم؛ ا ملى مول)
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide : A ٠ مجم؛ ناتج Yoo) لينتج di(tert-butyl) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl} -1H- \o pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl }methyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛
-١١- 'H-NMR (DMSO dg) : 12.30 (br s, 1H), 10.20 (s, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.10- 7.20 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1 .80-1.95 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.33 (s, 18H) :
MS (-ve ESI) : 728 (M-H), °
MS (+ve ESI) : 730 (M+H)". (1) فى جدول (FF) مثال رقم )7( تحضير مركب رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)aminoJethyl dihydrogen phosphate مجم؛ ١١ ( ولكن مع البدء بواسطة )١( .تتم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ٠ : (Use ملى ١ yy di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate ¢ dihydrochloride فى جدول )*( كملح (YT) من المركب رقم (ZA لينتج (777مجمء ناتج "H-NMR (DMSO ds) : 12.02 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.95 ة) 1H), 9.85 (s, 1H), 7.70 Vo (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.23-4.37 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.95 (t, 3H):
MS (+ve ESI) : 618.4 (M+H)',
-Y\Y-
MS (-ve ESI) : 620.4 (M-H)". : تم الحصول على di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5- {2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1H-pyrazol-3- yl)amino|-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى °
YY) ولكن مع البدء بواسطة (YA) أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : (£ £9 مجم ناتج VA) لينتج 2-(n-propylamino)ethanol : مجم؛ 4 7,9 ملى مول)
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yi} acetamide كمادة صلبة وردية اللون»؛ ٠٠١ 'H-NMR (DMSO و : 12.35 (s, 1H), 10.22 (s, 2H), 8.51 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.82 (t, 3H) :
MS (-ve ESI) : 538 (M-H),
MS (+ve ESI) : 540 (M+H)". Vo 14. ) ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 1( ولكن مع البدء بواسطة : مجم؛ مرا ملى مول)
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }- quinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetamide لينتج ) ١7١ مجم؛ ناتج 19( : di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl}(propyl)amino]ethyl phosphate ° كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ MS (-ve ESI) : 730 (M-H), MS (+ve ESI) : 732 (M+H)". مثال رقم 3 0 : تحضير مركب رقم ) ¢ (v فى جدول )*( : -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3-yl)amino]- \ 2,3([-2{-5([-4{(-3[[-2 quinazolin-7-yl} oxy)propyl](butyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة ) ف مجم؛ ملى مول) : di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5- {2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](butyl)amino]ethyl phosphate \o لينتج ( ٠مجم؛ ناتج £90( مركب رقم (V8) فى جدول )¥( كملح dihydrochloride 44 أصفر باهت؛
-Y\Vé- ‘H-NMR (DMSO dg) : 12.00 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.93 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 634 (M+H)". ° : تم الحصو ل على di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl }oxy)propyl] (butyl)amino]ethyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى
AY) و) ولكن مع البدء بواسطة YA) المذكور فى مثال رقم A تم استخدام تفاعل مشابه ) ١ ٠ : )7 465 لينتج ( 08 مجمء ناتج 2-(n-butylamino)ethanol (Use مجم؛ (11, ملى
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3 -[(2-hydroxyethyl)(butyl)amino]propoxy }-quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ 11-11117701150 dg) : 12.65), 1H), 12.32 (s, 1H), 10.17 (m, 2H), 8.52 (m, 2H), 7.72 \o (m, 1H), 7.05-7.30 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.84 (t, 3H) :
_ Y \ جم MS (+ve ESI) : 554 (M+H)". ب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثقال رقم ( 7ج)؛ ولكن مع البدء بواسطة : مجم؛ 8, ملى مول) “١ )
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3- [(2-hydroxyethyl)(butyl)amino]propoxy} -quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide ° : 8 لينتج ) م“ ؛مجم؛ ناتج di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl }- 1H-pyrazol-3- yl)amino] -quinazolin-7-yl} oxy)propyl](butyl)aminoJethyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (CDCl) : 12.80 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.13 Ve (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.83 (5, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.44 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.89 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 746 (M+H)". : (*) فى جدول (vo) تحضير مركب رقم : (Yo) مثال رقم \o 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)aminc]-quinazolin-7-yl }oxy)propyl]amino }ethyl dihydrogen phosphate
-؟١1- ولكن مع البدء بواسطة )0 2 مجم؛ ١ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : ملى مول) 0" di-tert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5- {2-[(2,3-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3 -yl)amino]-quinazolin-7-y1} oxy)propyl]amino }ethyl phosphate dihydrochloride فى جدول )¥( كملح (Vo) من المركب رقم )7٠٠١ مجم؛ ناتج YAA) لينتج لونه أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO مه : 12.00 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.57 (m, 2H) : \
MS (+ve ESI) : 646 (M+H)". : ثم الحصو ل على di-tert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4- [(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino }ethyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى Vo
Vee) "و ولكن مع البدء بواسطة A) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم i : ملى مول) Y,vo جم؛
-١- 2-(cyclopentylamino)ethanol (1.00 بع 7.75 mmol) yielded N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3- [(7-{3- [cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-
S-yl}acetamide كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ 'H-NMR (DMSO dg) : 12.66 (s, 1H), 12.30 (s, 1H), 10.16 (m, 2H), 8.52 (m, 2H), 7.72 ° (m, 1H), 7.06-7.40 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.85 (brs, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.32 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 566 (M+H)". تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المستخدم فى مثال رقم ) 4 ولكن مع البدء بواسطة ) يل ( ب0٠ : ملى مول) +, AO مجم؛ 2-{3-[(7-{3- [cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide : (% +“ لينتج ) 11 مجم؛ ناتج di-tert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- \o pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl }oxy)propyl]amino}ethyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ 7 َ
-١ 'H-NMR (CDCl) : 12.70 (br s), 1H), 9.35 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.17 (br ,لق 1H), 4.11 (t, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.80 ) 2H), 2.72 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1 .78 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 1 8H), 1.35 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 758 (M+H)". 0 : (*) تحضير مركب رقم )5 فى جدول : 5١) مثال رقم {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2.3 -difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino}]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة ) م مجم؛ : ملى مول) 2 A \ di(tert-butyl) {(28)-1-[3-({4-[(5- {2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1H- pyrazol-3 ~yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyl phosphate لينتج )£00 مجم؛ ناتج £99( من المركب رقم (77) فى جدول (©) كمادة صلبة لونها أبيض يميل إلى الصفرة؛
H-NMR. (DMSO dq) : 12.00 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.67 (m, ٠ 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (5, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.15-4.32 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.52-3.72 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.24- 2.42 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (m, 1H) 144Y
-؟١٠9-
MS (+ve ESI) : 618 (M+H)". : ثم الحصول على di(ert-butyl) {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-y1} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى 0
VV +) و) ولكن مع البدء بواسطة YA) أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (te مجمء ناتج 4 V) لينتج L-PROLINOL ملى مول) 7,67 cana
N-(2,3-difluorophenyt)-2-{3-[(7-{3- [(285)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylJpropoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ ٠١ "H-NMR. (DMSO ds) : 12.66 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 10.20 (m, 2H), 8.51 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.77 (br s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.81 (brs, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.90- 3.42 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.62 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 538 (M+H)". ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) "= ولكن مع البدء بواسطلة 6ض ( «Vo . ملى مول) ٠ ,4 ٠ مجم؛ 144Y
_ X Y « —
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(28)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy }- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide : (6 لينتج (١٠؛ مجم؛ ناتج di(tert-butyl) ا-4-1)5-12))-3]-25-1)) 3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate ° كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (CDCl) : 12.70 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.25 (q, 1H), 1.85-2.05 (m, 3H), 1 .55-1.85 (m, 3H), 1.45 (s, 18H) : ٠١
MS (+ve ESI) : 730 (M+H)". : (*) فى جدول ١ تحضير مركب رقم : (*v) مثال رقم {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3 -flucrophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3 -yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propy!] pyrrolidin-2-yl}methyl dihydrogen phosphate ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة ) 1 مجم؛ \o ملى مول): ٠ y di(tert-butyl) {(25)-1-[3-({4-[(5-{2- [(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3- yl)aminc]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl }methyl phosphate 144Y
-YY\- dihydrochloride فى جدول )¥( كملح (YV) من المركب رقم (£3V لينتج ( 7 مجم؛ ناتج لونه أبيض مائل إلى الصفرة؛ 'H-NMR (DMSO ds) : 11.95 (5, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.19 (q, 1H), 2.31 (m, 3H), 2.20 ° (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.81 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 599.8 (M+H)". : ثم الحصول على di(zert-butyl) {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl }oxy)propyl]pyrrolidin-2-y1} methyl phosphate ٠١ : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى
CAR) و) ولكن مع البدء بواسطة YA) أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : (Use ملى ٠,٠١ جم؛ ٠٠٠١( و LPROLINOL (Use ملى 8,850 a 2-(3-{ [7-(4-chloropropoxy)quinazolin-4-yl] amino }-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3- fluorophenyl)acetamide \o : ب ٠ ناتج (pa yao) لينتج N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(25)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylJpropoxy }- quinazolin-4-yl)amino}- 1H-pyrazol-5-yl}acetamide
كمادة صلبة لونها كريم؛ 'H-NMR (DMSO ول : 12.35 (m, 1H), 10.42 (s, 1H), 10.19 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.18 (1, 2H), 3.73 (5, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.15 (q, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 1H) : °
MS (+ve ESI) : 520.1 (M+H)".
YY ) ولكن مع البدء بواسطة (zn ) المذكور فى مثال رقم SUA ب ثم استخدام تفاعل مشابه : ملى مول) ١ , ١ مجم؛ N-(3-fluorophenyl)-2- {3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}- quinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-5-yl }acetamide \ : (“ne مجم؛ ناتج lo £) لينتج di(zert-butyl) {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl phosphate من المركب رقم )¥( فى جدول (©) كمادة صلبة لونها أصفر باهت تم استخدامها فى الخطوة . التالية بدون تحليل آخر \o : (9 تحضير مركب رقم (”) فى جدول : (YA) مثال رقم 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate
-YYY-—- مجم؛ ovyY ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة : ملى مول) YY di-tert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl }oxy)propylJamino } ethyl phosphate 3 (v) فى جدول (YA) من المركب رقم (* Yeo مجم؛ ناتج 55 A) لينتج 0 "H-NMR (DMSO dg) : 11.95 (s, 1H), 10.73 ) 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.56 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 628.4 (M+H)". ٠١ : ثم الحصول على di-tert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl }oxy)propyl]Jamino } ethyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى
VAY) أ) ولكن مع البدء بواسطة YY) أ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ٠ : )751 ناتج cana 17١( gid 2-(cyclopentylamino)ethanol ملء؛ 4,850 ملى مول) 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy ( -quinazolin-4-yl)amino]-14- pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide 144Y
-YYéi- tay )S كمادة صلبة لونها 'H-NMR (DMSO dg) : 12.31 (m, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.16 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (t, 1H), 2.66 (t, 2H), 2.54 (obs m, 2H), 1.86 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.31 (m, 2H) : °
MS (+ve ESI) : 548.1 (M+H)". oA ) ولكن مع البدء بواسطة ١ zl ) ب تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : ملى مول) ١ ',ُ 1 مجم؛ 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -quinazolin-4-yl)amino}-1H- pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide \ (AVY مجم؛ ناتج OY) لينتج di-tert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]Jamino } ethyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت تم استخدامها فى الخطوة التالية بدون تحليل آخر. : (v) فى جدول (v a ) تحضير مركب رقم : (v 1 ) مثال رقم ve 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)aminoJethyl dihydrogen phosphate
~YYo- ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة ) 049 مجم؛ : ملى مول) VY di(zert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl phosphate dihydrochloride فى جدول (©) كملح (V4) لينتج )8 00 مجم ناتج £99( من المركب رقم © أصفر باهت؛ 43g) 111-1111 (DMSO ول : 11.98 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.32 ) 2H), 4.28 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.27 (q, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.28 (¢, 3H) :
MS (+ve ESI) : 587.8 (M+H)". ٠١ : ثم الحصول على di(zert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى مل؛ ٠, 07( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (7© أ) ولكن مع البدء بواسطة ١ : (£09 مجم؛ ناتج 110) iid N-(ethylamino)ethanol ملى مول ٠
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -quinazolin-4- yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl} acetamide
-YYi- كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dq) : 12.31 (m, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.15 (m, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 1.89 (t, 2H), 0.95 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 508.4 (M+H)". 0
Ye) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )1 ج ولكن مع البدء بواسطة i : ملى مول) ١ YY مجم؛ N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide : )7957 مجم ناتج YOd) ا لينتج ٠ di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{ 2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت تم استخدامها فى الخطوة التالية بدون تحليل آخر. كقاعدة حرة وفقاً dihydrochloride المخلق من قبل كملح (V4) يمكن أيضاً تحضير المركب رقم : للطريقة التالية ١٠ ولكن مع البدء بواسطة المركب (a1) ب ( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم رقم (99) لينتج قاعدة حرة له كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛
-YYV- "H-NMR (DMSO de) : 10.53 (5, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.13 (q, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.24 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) ; 588 (M+H)". : 11 7: Found C, 48.8; N, 15.3%; H, 5.87.CasH3;FN;O6P + 3.0 HO requires C, 48.7 ° يلا ب 5
FY) مثال رقم )£2( : تحضير مركب رقم (50) فى جدول 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino }-2-methylpropyl dihydrogen phosphate مجم؛ AR v) ولكن مع البدء بواسطة ( ١ ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ١ ملى مول) YO di-tert-butyl 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino}-2-methylpropyl phosphate أصفر باهت. 43g dihydrochloride كملح "H-NMR (DMSO ds) : 11.98 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.65 (d, \o 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.00 ) 2H), 3.85 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.05 (t, 2H), 1.35 (s, 6H) :
MS (+ve ESI) : 601.8 (M+H)". 144Y
-YYA- : ثم الحصول على di-tert-butyl 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)aminolquinazolin-7-yl} oxy)propyl]Jamino ( -2-methylpropyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى 1,10) أ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (7© أ) ولكن مع البدء بواسطة ٠ : ملى مول) ١١ بن ce 3-amino-3-methylbutan-1-ol (1.15 mi, 11.0 mmol) yielded N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]propoxy ( quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5- yl}acetamide كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ ٠١ "H-NMR (DMSO dg) : 12.31 (m, 1H), 10.40 (m, 1H), 8.50 ) 2H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.52 (t, 2H), 1.04 (s, 6H) :
MS (+ve ESI) : 522.5 (M+H)". 97١ ) ب ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 1 ( ولكن مع البدء بواسطة \o : ملى مول) ٠ ,04 مجم؛ N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]propoxy} quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide
لينتج YEV) مجم؛ ناتج 757) : di-tert-butyl 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl}amino } -2-methylpropyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت تم استخدامها فى الخطوة التالية بدون تحليل آخر. 0 مثال رقم 3 ( : تحضير مركب رقم ) )¢ ( فى جدول )*( : 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3-yl)amino}]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) ١ ( ولكن مع البدء بواسطة ) YY. مجم؛ ار ملى (Use : di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1H-pyrazol-3- ٠١ yl)amino)-quinazolin-7-yl } oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate : لينتج cuaaY $A) ناتج £37( من المركب رقم (41) فى جدول )¥( كملح dihydrochloride . "H-NMR (DMSO ds): 11.98 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.43 (1, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), Vo (t, 3H) : 0.94 MS (+ve ESI) : 602 (M+H)",
—YY.-
MS (-ve ESI) : 600 (M-H)". : ثم الحصول على di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى °
VAR) تم استخدام ت اعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (7© أ) ولكن مع البدء بواسطة 0 : مل مول) A, 1 مل؛ : )777 لينتج (500 مجم؛ ناتج N-(aminopropyl)ethanol
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }-quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide ٠١ كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ 'H-NMR 0150-02 : 12.30 (br 5, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.15 (br 5, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (br 5, 1H), 4.30 (brs, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.45 (5, 2H), 2.33-2.75 (m, 6H), 1.90 (t, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.80 (m, 3H) : Vo
MS (+ve ESI) : 522 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 520 (M-H)".
ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) h ( ولكن مع البدء بواسطة ) 7٠ مجم؛ ٠ +, ٠ ملى مول) : N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }-quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide o لينتج (ane YVY) ناتج (ZY : di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت. "H-NMR (DMSO ds): 12.08 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.56 (br 5, 1H), ٠١ 8.42 (t, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.93 (m, 4.25 2H), 1.48 (m, 20H), 0.89 (t, 3H) : MS (+ve ESI) : 714 (M+H)', MS (-ve ESI) : 712 (M-H)". \o مثال رقم (¢Y) : تحضير مركب رقم (7؛) فى جدول )*( : {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate 144Y
-YYy- مجم؛ YA ) تم استخدام تفاعل مشابه لذاك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة : ملى مول) ٠ ya di(tert-butyl) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino] -2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl }methyl phosphate dihydrochloride فى جدول )¥( كملح (£Y) من المركب رقم (FV ++ مجم؛ ناتج YA) لينتج ٠ لونه أصفر باهت "H-NMR (DMSO de): 11.96 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 0 1H), 7.43 (d, 1H), 7.28-7.41 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.22- 2.37 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.79 (m, 1H) : Ve
MS (+ve ESI) : 600 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 598 (M-H)". : تم الحصول على di(tert-butyl) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate \o : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (7© أ) ولكن مع البدء بواسطة (/817,؛ ) i : (Avo مجم؛ ناتج OY) gid D-PROLINOL )لوم مل AV مل؛
-YYv-
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2R)-2-(hydroxymethyl)-pyrrolidin-1-yl]propoxy }- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ 'H-NMR (DMSO-de) : 12.33 (br s, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), ° 4.16 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.49-1.73 (m, 4H) :
MS (+ve ESI) : 520 (M+H)',
MS (-ve ESI) : 518 (M-H)". oF +) أ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )1 ج) ولكن مع البدء بواسطة ٠ : ملى مول) ١ ,ْ مجم؛ N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}- quinazolin-4-yl)amino]- 1 H-pyrazol-5-yl} acetamide )779 مجم؛ ناتج YAY) لينتج di(ert-butyl) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1/-pyrazol-3- Vo yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛
-YYé-
MS (+ve ESI) : 712 (M+H)',
MS (-ve ESI) : 710 (M-H)". : (9) تحضير مركب رقم 9 £ ( فى جدول : t ¥) مثال رقم 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propyl dihydrogen phosphate ° ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة ) مجم؛ : ملى مول) ٠,١ 1 di-tert-butyl 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]propyl phosphate 4550 dihydrochloride لينتج (7 مجم؛ ناتج £90( من المركب رقم )£7( فى جدول )¥( كملح ٠ أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 10.35 (br s, 1H), 8.78-9.10 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.42- 7.50 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.65-6.79 (br m, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.95-4.02 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.15-3.25 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.31 (t, 3H) : Vo
MS (+ve ESI) : 602 (M+H)".
حلاف ثم الحصول على : di-tert-butyl 3-[[3-({4-[(5- {2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]propyl phosphate المستخدمة كمادة بادئة كالتالى : io ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (7© أ) ولكن مع البدء بواسطة ١ £v) مجم؛ YF مل مول) : 3-aminopropan-1-ol (247 mg, 3.3 mmol) yielded N-(3 -fluorophenyt)-2-{3-[(7-{3-[(3- hydroxypropyl)amino]propoxy} quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide كمادة صلبة لونها أصفر باهعت؛ (br s, 1H), 8.43-8.54 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.29- ve 10.42 : مل H-NMR (DMSO (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.56-6.78 (br m, 1H), 4.18 (t, 2H), 7.38 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 3.72 2H) : MS (+ve ESI) : 494 (M+H)". ٠ اب ) تمت إضافة ( ٠ مجمء؛ V,€A ملى مول) Tri(acetoxy)borohydride إلى محلول من Yd. ) مجم؛ 04 ملى مول) : N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3 -hydroxypropyl)amino]propoxy } quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide
-Yya- عند درجة dimethylformamide (Ja ¥) فى acetaldehyde ملى مول) 4 axed) و Vo) حرارة الجو وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل وتجفيفه بواسطة ؛ مع silica gel وتمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض على dichloromethane (Je أعطى تبخير القطفات تحت . dichloromethane : methanol 71 Y -7 التصفية التتابعية بواسطة : AR: ناتج cana ٠ 5( التفريغ 0 2-{3-[(7-{3-[ethyl(3-hydroxypropyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino}-1H- pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide ¢ كمادة صلبة بيضاء اللون
H-NMR (DMSO ds) : 10.41 (br s, 1H), 10.13-10.30 (br 5, 1H), 8.43-8.55 (m, 2H), 7.57- 7.65 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 1H), 6.65-6.81 (m, ٠١ 1H), 4.15 ا) 2H), 3.73 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.41-2.58 (m, 6H under DMSO), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 2H), 0.94 ) 3H) :
MS (+ve ESI) : 522 (M+H)". بواسطة eal) ولكن مع Y) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم fd : و ملى مول) axed) \o 2-{3-[(7-{3-[ethyl(3-hydroxypropyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol- 5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide : )777 لينتج (0؛مجم؛ ناتج
Y44Y
-YyYv- di-tert-butyl 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]propyl pho sphate «aby كمادة صلبة لونها أصفر
MS (+ve ESI) : 714 147
MS (-ve ESI) : 712 (M-H)". ° : (9 مثال رقم ) ¢¢ ( : تحضير مركب رقم ) ¢¢ ( فى جدول 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3-yl)amino
Jquinazolin-7-yl} oxy)propyl] (2-methoxyethyl)aminoJethyl dihydrogen phosphate : مجم؛ 0 ملى مول) Xe ') تمت إذابة
Di-tert-butyl 2-[[3-( {4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1H-pyrazol-3- ye yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl phosphate dioxane ع خليط tv (Je »,© ) وتمت معالجة المحلول بواسطة dioxane فى (لا مل) عند ١٠م طوال الليل. تم استخلاص مادة صلبة لونها أصفر فاتح بالترشيح hydrochloric acidf : (* Ao مجم ناتج A ) ساعة) لتعطى YY > oo ) وتم تجفيفها تحت التفريغ 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1H-pyrazol-3- \o yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ء
"H-NMR (DMSO ds, CH;COOD) : 8.95 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.30 (m, 2H) : 3.76 MS (+ve ESI) : 618 (M+H)". 8 ثم الحصول على : di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl phosphate المستخدمة كمادة بادئة كالتالى :
: مجم؛ أ ملى مول) Vou) تمت إضافة ( i
: ملى مول) ٠,١١ إلى محلول من )410 مجم؛ 2-((2-methoxyethyl)amino)ethanol ٠ 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)quinazolin-4-yl]Jamino }-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3- fluorophenyl)acetamide . 1-methyl-2-pyrrolidinone (J— A) potassium iodide ملى مول) 5,77 canaV er) و لمدة 1,0 ساعة؛ وتبريده؛ وتمت إضافته إلى عمود سليكا a Av تم تقليب الخليط عند جل وتنقيته بواسطة الفصل الكروماتوجرافى مع التصفية التتابعية على التعاقب silica column \o ليعطى A : 49 إلى 5 : 47 methanol : dichloromethane s « dichloromethane بواسطة
: (Zo ناتج aaa ٠٠ )
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide كمادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة؛ "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 9.0 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, ° 2H), 3.73 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.28 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 538 (M+H)". ب ( تمت ببطء إضافة )1 © ملء؛ ١ ملى (Use : Di-fert-butyl-diethylphosphoramidite (0.56 ml, 2 mmol) was slowly added to a mixture of N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl) amino] propoxy} ٠١١ quinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl} acetamide و ) ٠ مجم؛ ؟ ملى مول) Tetrazole فى ) ° مل) 1116107101806 عند ٠١ 5 لمدة Y ساعة. بعد ذلك تم تبريد الخليط إلى ٠ م وتمت ببطء إضافة FF) 0 مل 4.6 ع؛ YAY ملى مول) hydrogen peroxide واستمر التقليب عند درجة حرارة الجو لمدة ١١ ساعة. بعد ذلك تمت ١٠ إضافة محلول من (4 can ٠.٠ 6 ملى مول) sodium metabisulphite فى ele (Je VY) إلى خليط التفاعل وترك day liad إلى درجة حرارة الجو. بعد ذلك تم تبخير المذيبات وتمت تنقية المادة المتبقية بالفشصل الكروماتوجرافى على silica gel ¢ مع التقصفية التتابعية بواسطة methanolic ammonia : dichloromethane (١٠ع) 1 : 4 إلى 4 ١: لتعطى YY) مجم : (١١ ٠ ناتج
_ Y ع .— di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl phosphate "H-NMR (DMSO dq, TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), ٠ 1.44 (s, 18H):
MS (+ve ESI) : 730 (M+H)". : ( ¢ ) فى جدول ( to ) مثال رقم )0 3 ( : تحضير مركب رقم 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino}]- quinazolin-7-yl} oxy)butyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate ٠١ مجم؛ OO ) ولكن مع البدء بواسطة ١ ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : لا ملى مول) ¢ di-tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)butyl] (propyl)amino]ethyl phosphate ¢ dihydrochloride من المركب رقم )£0( فى جدول )¢( كملح (% 176 Zlana 8 ( لينتج \o 'H1-NMR (DMSO dg) : 11.95 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.72 (5, 1H), 4.23 (m, 4H), 3.91 (5, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 0.90 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 634 (M+H)", MS (-ve ESI) : 632 (M-H)" ثم الحصول على . di-tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} - 1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethyl phosphate ° المستخدمة كمادة بادئة كالتالى : i ) تمت إضافة ( lo 76 cde YY, مول) 1,4-Dihydroxybutane على مدى ٠١ دقائق إلى محلول يجرى تقليبه من ) 13 اجم من مشتت 7٠6١ فى Cu) معدنى؛ 955 ملى مول) sodium 56 فى ٠٠١( مل) ٠ die dimethylacetamide م وتم تقليب خليط التفاعل لمدة Vo دقيقة ٠ قبل تسخينه إلى 6١ م. تمت إضافة محلول من Von) جم؛ 1100 ملى مول) : 7-fluoroquinazolin-4(3H)-one )+1 مل) dimethylacetamide على مدى © دقائق وتم تقليب خليط التفاعل عند ١١١ م لمدة © ساعات أخرى. تم تبريد خليط التفاعل وصبه فوق )011 (a> تلج وتمت معالجته بواسطة ) Ore مل) محلول ملحى و ١,.فع hydrochloric acid (حتى pH > 1( ثم جمع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح add وغسلها بواسطة الماء diethyl ethers ٠ وبعد ذلك تم سحبها فى dimethylacetamide (Ja ٠٠١( . ثم ترشيح 18 lay التفاعل وتبخير الرشيح تحث التفريغ لعطى (pa 0, AA) ناتج )¢ #( : 7-(4-hydroxy-butoxy)quinazolin-4(3H)-one كمادة صلبة بيضاء اللون بعد التجفغيف تحت التفريغ؛ 144Y
"H-NMR (DMSO ds) : 8.15 ) 1H), 8.10 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 235 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 233 (M-H). ٠٠.١ جم §,A1) إلى معلق يجرى تقليبه من dimethylformamide (Jo +,0) اب ) تمت إضافة ٠ وتم thionyl chloride فى (50 مل) 7-(4-hydroxy-butoxy)quinazolin-4(3H)-oned 3 ملى ساعة. ثم تبريد خليط التفاعل»؛ ١ تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة للمادة المتبقية azeotroped تحت التفريغ وتم الفصل thionyl chloride وتبخير الزيادة من تمت إضافة . dimethylacetamide (Je ©+) قبل سحبها فى toluene (Jo 0 " ( بواسطة ٠١ ملء؛ 5,١( أسيتيك و -7- pyrazole و-111- amine -#© جم؛ ١٠ملى مول) حمض YAY) ٠ gv وتم تقليب خليط التفاعل عند 960 5 لمدة dioxane فى hydrochloric acid ع٠ ملى مول) ثلج- ماء وتم (Jo 00 1) دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الجو؛ وتم صبه فى لم وثم جمع المادة الصلبة المترسبة بواسطة الترشيح بالشفط لتعطى < pH تحميضه إلى : (# 9 جم؛ ناتج VY, v) كمادة صلبة (3-{[7-(4-chlorobutoxy)quinazolin-4-ylJamino }-1H-pyrazol-5-yl)acetic acid ٠ لونها برتقالى باهت؛ (br 5, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.60 12.45 : مه H-NMR (DMSO (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.90 (m, 4H) : MS (+ve ESI) : 376 (M+H)",
—Y EY
MS (-ve ESI) : 374 (M-H)". إلى معلق يجرى تقليبه Phosphorus oxychloride ملى مول) ١9,5 «Jo V,A) د) تمت إضافة من 1,4V) جم؛ YA ملى مول) : (3-{[7-(4-chlorobutoxy)quinazolin-4-yl]Jamino } -1H-pyrazol-5-yl)acetic acid ° و ) Yoo مل) pyridine عند ٠ > ثم تقليب خليط التفاعل لمدة Y,0 ساعة عند Calg > ٠ إضافة (da +,Y) أخرى من dd 555 Phosphorus oxychloride خليط التفاعل ليدفا إلى درجة حرارة الجو على مدى VA ساعة. تمت إضافة ethyl acetate (Jo ٠٠١( و )++ diethyl (Je) ether ؛ وثم تقليب خليط التفاعل وجمع المادة الصلبة اللزجة بواسطة الترشيح قبل عمل معلق منها فى ) (Je Yoo ماء. تمت إضافة محلول Sle من ammonia المخففة حتى أمسبح الأس ٠ الهيدروجينى V > pH وتم جمع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح بالشفط. أعطى غسيل المادة الصلبة الناتجة بالماء ثم ب80610176 ؛ وبعد ذلك تجفيفها لمدة طويلة تحت التفريغ ١,6( :) At جم؛ ناتج 2-(3-{[7-(4-chlorobutoxy)quinazolin-4-ylJamino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide كمادة صلبة لونها بنى باهت؛ Vo "H-NMR (DMSO ds) : 10.20 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.88 (m, 4H) :
MS (+ve ESI) : 487 (M+H)" ١" 7
MS (-ve ESI) : 485 1-٠ —( ثم استخدام تفاعل مشابه SUA المذكور فى مثال رقم (s XY A) ولكن مع البدء بواسطة VO) مجم؛ 56 ملى مول) 2-(n-propylamino)ethanol و( Yo EY ca VY ملى مول) : [7-(4-chlorobutoxy)quinazolin-4-yl] amino }-1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- {-3(-2 difluorophenyl)acetamide ° لينتج Yo) مجم؛ ناتج 1( : N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{4- [ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butoxy } -quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide كمادة صلبة لونها بنى باهت؛ ٠١ و ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 1( ولكن مع البدء بواسطة ) 5.4 مجم؛ ٠ JAA ملى مول) : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4- [(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]butoxy ( -quinazolin- 4-yl) amino)-1H-pyrazol-5-yl} acetamide لينتج )011 (ada ناتج (AVA : di-tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{ 2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- Vo yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)butyl](propyl)amino]ethyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ 144Y
—_ Y م ع 'H-NMR (DMSO هه : 10.3 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.1 (s, 1H), 6.58 (br, s, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.81 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 554 (M+H)"
MS (-ve ESI) : 552 (M-H)". ° : ( ¢ ) مثال رقم )1 ¢ ( : تحضير مركب رقم ) 5 فى جدول 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate مجم؛ YAR ) بواسطة ead) المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع SUA ثم استخدام تفاعل مشابه . (Use ملى ٠, 5 7 ١ ٠ (1ط-01)1677 2-[[4-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethyl phosphate dihydrochloride مجم؛ ناتج 797) من المركب رقم )£7( فى جدول )£( كمنح YE) لينتج أبيض اللون؛ (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.67 (m, IH-NMR (DMSO d6) :11.97 ٠١ 1H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.23 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), (m, 4H), 1.87 (m, 4H), 1.25 (t, 3H) : 3.20 MS (+ve ESI) : 619 (M+H)+ 144Y
MS (-ve ESI) : 617 (M-H)-. : ثم الحصول على di(tert-butyl) 2-1]4- {4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)butyl](ethyl)amino]ethyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى ° §1A) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )380( ولكن مع البدء بواسطة ) i : ملى مول) 5,0٠ (ada : )747 مجم نائج £4Y) iid 2-(ethylamino)ethanol
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butoxy} -quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-S-yl}acetamide ٠١ كمادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة؛ 'H-NMR (DMSO de) : 10.25 (br s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 6.58 (br s, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.95 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 540 (M+H)" Vo
MS (-ve ESI) : 538 (M-H)
YAo ) ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 4 ولكن مع البدء بواسطة : مجم؛ الا ملى مول) 144Y
-Y¢v-
N-(3-fluorophenyl)-2-{ 3-[(7-{4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butoxy } -quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl acetamide : (“ve مجم ناتج vay) لينتج di(tert-butyl) 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)butyl](ethyl)amino]ethyl phosphate ° كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.30 (s, 1H), 10.18 (brs, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 0.97 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 732 (M+H)" ٠١
MS (-ve ESI) : 730 (M-H)". : ( ¢ ) فى جدول ¢ v) تحضير مركب رقم : ( ¢ v) مثال رقم {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة ) 86 مجم؛ \o : ملى مول) 7 di(tert-butyl) {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl } oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl }methyl phosphate 144Y
حم ؟- لينتج (4060 مجم؛ ناتج )£2( من المركب رقم (£V) فى جدول )£( كمنح dihydrochloride لونه أبيض مائل إلى الصفرة؛ "H-NMR (DMSO dg) : 11.95 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.2 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.7 - 2.1 (m, 7H) : ° 3.60 MS (+ve ESI) : 631 (M+H)" MS (-ve ESI) :630 (M-H) ثم الحصول على : di(tert-butyl) {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl } oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methyl phosphate ٠١ المستخدمة كمادة بادئة كالتالى : i ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 8 كد ولكن مع البدء بواسطة ) oY. مجم؛ ©,Y0 ملى D-PROLINOL (Usa لينتج )011 مجم؛ ناتج (Fo : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy} - quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide Vo كمادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة؛ "H-NMR (DMSO dg) : 10.25 (br s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.6 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.6 (m, SH) Y. : MS (+ve ESI) : 552 (M+H)" MS (-ve ESI) : 550 (M-H)".
ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه SUA المذكور فى مثال رقم ) اله ولكن مع البدء بواسطة ) £0 {ade م" ٠ ملى مول) : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4- [(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy }- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide ° لينتج ) ٠ مجم؛ ناتج (%vy : di(tert-butyl) {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-{(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.18 (m, 12.3 : وه "H-NMR (DMSO 4H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), ٠ (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.62 (m, SH), 1.38 (s, 18H) : 2.65 MS (+ve ESI) : 744 (M+H)" MS (-ve ESI) : 742 (M-H)". مثال رقم (£A) : تحضير مركب رقم (EA) فى جدول (4) : -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1 H-pyrazol-3- Vo 2,3([-2{-5([-4{(-4[[-2 yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)butyl](methyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة ) Xo. مجم؛ ٠ Yo ملى مول) : di-tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{ 2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)butyl}(methyl)amino]ethyl phosphate Y.
_ Y Ov dihydrochloride فى جدول )£( كملح (£A) من المركب رقم )77٠٠0 مجم؛ ناتج YAY) لينتج لونه أبيض مائل إلى الصفرة. "H-NMR (DMSO dg) : 11.95 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.22 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.85 (m, 4H) : 0
MS (+ve ESI) : 605 (M+H)"
MS (-ve ESI) : 603 (M-H)". : ثم الحصول على di-tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethyl phosphate Vo : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى
YA) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )220( ولكن مع البدء بواسطة 0 : (AoA ناتج cane OY) iid 2-(methylamino)ethanol ملى مول) ©,Y0 مجم N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]butoxy} quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide \o كمادة صلبة لونها أبيض يميل إلى الصفرة؛ 'H-NMR (DMSO ds) : 10.25 (br s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.58 (brs, 1H), 4.3 (br s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 526 (M+H)" Y.
MS (-ve ESI) : 524 (M-H)".
_ XY م \ -— 86 ) dh ug ب ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 1( ولكن مع البدء : ملى مول) ٠ JAA مجم؛ N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4- [(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]butoxy} quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide : (4 مجم ناتج YA) لينتج 0 di-tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} - 1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)butyl](methyl)amino]ethyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت. 1H-NMR (DMSO d6) : 12.30 (s, 1H), 10.17 (m, 2H), 8.50 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.43 (m, ٠١ 2H), 2.20 (5, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 718 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 716 (M-H)-. : )4( مثال رقم )£9( : تحضير مركب رقم )£9( فى جدول {(28)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]- \o quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate
_ Y م Y —_— مجم؛ YAR ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة : ملى مول) 07 di(tert-butyl) {(25)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl methyl phosphate dihydrochloride مجم؛ ناتج 797) من المركب رقم (49) فى جدول )£( كملح YE) لينتج © : لونه أبيض يميل إلى "H-NMR (DMSO dg) : 11.7 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.75 - 2.1 (m, 7H) : ١
MS (+ve ESI) : 630 (M+H)"
MS (-ve ESI) : 632 (M-H)". : ثم الحصول على di(tert-butyl) {(25)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl } oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl methyl phosphate Vo : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى مجم؛ © Yo ) ولكن مع البدء بواسطة (=f 8 ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور مثال رقم ( i : (LOY مجم؛ ناتج 00+) ail L-PROLINOL ملى مول) 0
— Y م Y —
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylJbutoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide كمادة صلبة لونها أبيض يميل إلى الصفرة؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.38 (br 5, 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.47 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), (m, 4H), 6.62 (br s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), ° 7.15 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.20 (m, 3H), 1.58 (m, SH) : 1.78 MS (+ve ESI) : 552 (M+H)" MS (-ve ESI) : 550 (M-H)". ٠٠ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 1ج ولكن مع البدء بواسطة ) Yee ٠ UY ‘ada ملى مول) : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(25)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylJbutoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide لينتج YYA) مجم ناتج )77١1 : {(25)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H- Vo (1انا-01)16717 pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl } methyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛
_ Y م 4 _ ‘H-NMR (DMSO dg) : 12.30 (br s, 1H), 10.15 (s, 2H), 8.48 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.75 (br s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.60 (m, SH), 1.38 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 744 (M+H)" 0
MS (-ve ESI) : 742 (M-H)". مثال رقم )00( : تحضير مركب رقم (90) فى جدول (0) : 2-{ethyl[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyljamino } ethyl dihydrogen phosphate Ya ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة ) YYo مجم؛ : ملى مول) YA di-tert-butyl 2-{ethyl[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl phosphate dihydrochloride من المركب رقم )+0( فى جدول )©( كملح (XY 00 مجم؛ ناتج Y 0) لينتج أبيض مائل إلى الصفرة؛ 4380 ١ "H-NMR (DMSO ds) : 12.0 (br s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.96 ) 1H), 8.87 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.31 (t, 3H) :
_ Y مم MS (+ve ESI) : 606 (M+H)". : ثم الحصول على di-tert-butyl 2-{ethyl[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-14- pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-7-yl }oxy)propyl]amino } ethyl phosphate phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى ©
أ ) تمت إضافة can £,YV) 9,5" ملى مول) كحول بنزيل قطرة قطرة إلى محلول يجرى تقليبه من (56, جم من مشتت 7160 فى زيت معدتى؛ 5000 ملى مول) sodium hydride فى )01 مل) dimethylformamide عند + م. تم تقليب خليط التفاعل عند ٠ م لمدة ١ ساعة قبل إضافة (2, جم؛ YHA ملى مول) 1« aa difluoroquinazolin-4(1H)-one ١ تسخينه عند 60 م لمدة Y ٠١ ساعة. ثم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الجوء وثم صبه فى ) (Jo Yoo ماء وثم جمع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح بالشفط. أعطى تجفيف المادة الصلبة تحت التفريغ )£0,£
جم الناتج م( 6,7-difluoroquinazolin-4(1H)-one كمادة صلبة لونها بنى باهت؛ "H-NMR (DMSO ds) : 12.24 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 5.35 (s, 2H). ٠ اب ) تم سحب )00 1,4٠ can Y, ملى مول) 7-(Benzyloxy)-6-flucroquinazolin-4(1H)-one فى Phosphorus oxychloride (da ٠١( وتم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة التكثتيف الإرجاعى لمدة 90 دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل وفصله azeotroped بواسطة ) xX + مل) toluene وسحبه فى )© dichloromethane (Je . تم Jue الطور العضوى بواسطة محلول مائى
_— 1 م XY _ مشبع من sodium bicarbonate وبعد ذلك تم تجفيفه فوق .magnesium sulphate أعطى تبخير المذيب وتجفيف المادة المتبقية تحت التفريغ )1,00 جمء ناتج (AVY 7-(benzyloxy)-4-chloro-6-fluoroquinazoline كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ ١11-1118 (CDCl) : 8.93 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.35-7.46 (m, 3H), 5.32 (s, 2H). ° z ( ثم تسخين خليط من ) ٠,٠ جم؛ 117 ملى) : 7-(benzyloxy)-4-chloro-6-fluoroquinazoline و aa +,4Y) £10 ملى مول) : 2-(3-amino-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3-fluorophenyl)acetamide عند درجة حرارة iS الإرجاعى فى ( 2-propanol (Je ٠ لمدة 7 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة ١ الجو ¢ وثم تخفيفه بواسطة diethyl ether وثم جمع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح بالشفط. أعطى التجفيف تحت التفريغ لمدة طويلة (7.00جم؛ ناتج 797) : 2-(3-{[7-(benzyloxy)-6-fluoroquinazolin-4-yl]Jamino ( -1H-pyrazol-5-yl)-N-(3- fluorophenyl)acetamide كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ H-NMR (DMSO ds) : 11.72 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 Vo (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.32-7.50 (m, SH), 6.89 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.84 (s, 2H) : MS (+ve ESI) : 487 (M+H)".
_ 7 م Y _ د ثم تسخين محلول من (pa \ ,q0) را ملى مول) : 2-(3-{[7-(benzyloxy)-6-fluoroquinazolin-4-ylJamino ( -1H-pyrazol-5 -yl)-N-(3-Y fluorophenyl)acetamide (hydrocholide salt) (ملح trifluoroacetic acid (Ja ¥ +) ( hydrochloride عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعى ٠ المدة ١ ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الجو؛ وتمت إزالة trifluoroacetic acid تحت التفريغ. أعطى شحن المادة المتبقية بواسطة Y, ++) diethyl ether (Ja 0YXY) جم ناتج Yeo %( : 2-{3-[(6-fluoro-7-hydroxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }-N-(3- fluorophenyl)acetamide Vo كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ MS (+ve ESI) : 397 (M+H)". ه) تمت إضافة ¥,1V) جم؛ AY ملى cesium carbonate (Use إلى محلول يجرى تقليبه من Yo (ax Y y ? 1) , ¢ ملى مول) : 2-{3-[(6-fluoro-7-hydroxyquinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl }-N-(3- fluorophenyl)acetamide Vo )s 8% ,+ مل؛ 0,£ ملى مول) 3-romo-1-chlopropane فى ) gis dimethylformamide (Jo Y تسخين خليط التفاعل عند 70 م لمدة ١ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الجو؛ وتم صبه فى ) (Je You ماء وتم جمع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح بالشفط. أعطت التتقية
_ Y م A _ 7 AY التتابعية بواسطة Lia dll مع ¢ silica gel بواسطة كروماتوجراف الوميض على : ( ov ناتج can), Ve ) dichloromethane : methanol 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)-6-fluoroquinazolin-4-yl] amino }-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3- fluorophenyl)acetamide م كمادة صلبة لونها أصفر باهث؛
MS (+ve ESI) : 473 (M+H)".
YAY) و تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )0 د ولكن مع البدء بواسطة : ملى مول) ٠,١76 aa ٠٠١( 5 2-aminoethanol ملى مول) 7,١١ مجم؛ 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)-6-fluoroquinazolin-4-ylJamino} -1-pyrazol-5 -yl)-N-(3- fluorophenyl)acetamide Ve (AVY مجم ناتج £0 A) لينتج 2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-fluoroquinazolin-4-yl)amino}-14- pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide كمادة صلبة لونها أبيض مائل للصفرة. "H-NMR (DMSO و : 12.40 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (br \o s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.28 (m, 3H), 3.75 (br s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.50 (m, 4H under DMSO), 1.91 (m, 2H), 0.98 (t, 3H)
—_ Y o a —_—
MS (+ve ESI) : 526 (M+H)". ز ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 1( ولكن مع البدء بواسطة : (Use ملى 01١ (717مجم؛ 2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-fluoroquinazolin-4-yl)amino}-1H- pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide ° : (79 مجم؛ ناتج YAA) لينتج di-tert-butyl 2-{ethyl[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propylJamino}ethyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (CDCl) : 12.70 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (d, ٠١ 1H), 7.56 (d, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 6.76 (m, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.14 ) 2H), 4.03 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.05 ) 3H) :
MS (+ve ESI) : 718 (M+H)". قطرة trifluoroacetate phenyl fluoro بنث (Jse تمت إضافة )1,3 جم 47,8 ملى (7 Vo و (3-amino-1H-pyrazol-5-yl)acetic acid ملى مول) ١٠١١ aa ¥en ) قطرة إلى محلول من م. ترك ٠ عند dimethylformamide (Je YO) فى pyridine (Use مل 1.7 ملى ©,80( £Y,0 (Je £,1 +) إلى درجة حرارة الجو على مدى 90 دقيقة قبل أن تتم إضافة lad التفاعل
ملى مول) ع«نان«ة3-2:0:0. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 7,5 ساعة عند درجة حرارة الجو وبعد ذلك تم صبه فى oY ع hydrochloric acid وتم استخلاصه بواسطة (5077 مل) dichloromethane . سببت إضافة زيادة من diethyl ether ترسيب Y, 0A) جم ناتج 0 77) : 2,2,2-trifluoro-N-(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)acetamide 0 والذى تم فصله كمادة صلبة لونها برتقالى باهت؛ MS (+ve ESI) : 331 (M+H)". ثم تسخين محلول من ) 7٠ جم؛ 8,4 ملى مول) : 2,2,2-trifluoro-N-(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)acetamide فى ) Yo مل) methanol محلول مائى و ) (Je ٠ ٠؛ ملى مول) محلول مائى ٠,١ 2 aie hydrochloric acid ٠ .© م لمدة 7,5 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الجو؛ وتم جعله قلوياً بواسطة sodium bicarbonate صلبة وبعد ذلك تم تركيزه تحت التفريغ حتى بدأ ترسيب مادة صلبة. أعطى جمع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح بالشفط وبعد ذلك التجفيف تحث التفريغ لمدة طويلة ) 0 0, aa) ناتج ¢A %( : 2-(3-amino-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3-fluorophenyl)acetamide ١٠ كمادة صلبة لونها بنى باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 11.25 (br s, 1H), 10.30 (br s 1H), 0 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.62 (br s, 2H), 3.48 (s, 2H). 6.86
Claims (1)
- عناصر الحماية -١ ١ مركب من الصيغة () : R# / 0 N\ X Re ١ 6ج RO RY Tr ) 2 do ~ v حيث A عبارة عن أريل غير متجانس heteroaryl من © ذرات يحتوي على ذرة ¢ نيتروجين nitrogen atom ويحتوي اختياريا على ذرة واحدة أو ذرتين اضافيتين من nitrogen ° ¢ و X , عبارة عن 0 أو 8 أو S(0) أو ,)0($ أو NR" و 7 « عبارة عن صفر أو ١ أو ؟ أو sev Z A عبارة عن مجموعة مختارة من phosphonooxy 5 « -NR'R? «¢ ر cycloalkyl Cs q )4 استبدال بواسطة phosphonooxy أو alkyl Cry (به استبدال بواسطة phosphonooxy | ٠ (( وحلقة من ؛ الى ١ ذرات موصلة عن طريق ذرة كربون تحتوي ١١ على ذرة نيتروجين nitrogen atom و تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين nitrogen yy «ماه_اضافية ؛ حيث قد تكون الحلقة مشبعة أو مشبعة جزئياً أو غير مشبعة Ging ا تكون الحلقة بها استبدال على كربون أو 0100860 بواسطة phosphonooxy أو Cia يو alkyl (به استبدال بواسطة phosphonooxy ) وحيث تكون الحلقة بها استبدالاً Lotsa) ,4 ضافياً على كربون أو nitrogen بواسطة مجموعة أو مجموعتين أو ثلاث مجموعات halo + أو مجموعة alkyl Cig ؛ و ١7 لج عبارة عن - COR® أو -CONR®R® « أو من alkyl (به استبدال بواسطة phosphonooxy ic gana 7 وبه استبدالا اختيارياً اضافيا بواسطة مجموعة أوV9 مجموعتين halo أو مجموعة methoxy )؛ و٠ 0 2 عبارة عن hydrogen و COR" و CONR™R' — ر م alkyl (به ١ استبدالاً اختيارياً بواسطة de gene أو مجموعتين أو ثلاث مجموعات halo أو YY مجموعة ب SORRY alkoxy - (حيث P عبارة عن صفر أو ١ أو SY phosphonooxy 7" )تر مده alkenyl « و مدن alkynyl و من cycloalkyl ¢ و Css cycloalkyl | ٠4 بن alkyl ¢ Yo او تشكل ل8 و 82 سويا مع ذرة نيتروجين nitrogen atom التي يتم توصيلهما اليها حلقة من ؛ الى ١7 ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية YY 0 حيث تكون الحلقة مشبعة أو مشبعة جزئياً أو غير مشبعة وحيث تكون بها استبدال YA على كربون أو نيتروجين nitrogen بواسطة مجموعة أو مجموعتين أو ثلاث YQ مجموعات halo أو alkyl Cig dc gona ؛ وalkyl أو من alkoxy من shitro أى cyano أى ملقط أر hydrogen عبارة عن 3 Ye - أو ~NRZC(O)R" 5 —-C(O)R™ J -OC(O)R" أ -CHRR™ J - OR? ji ت٠ اعسات و J -NR™SO,R® J C(ONRR® t¥Le RY TF 5 عن hydrogen أو مجموعة مختارة من alkyl Cry وأريل غير متجانس Jy jly heteroaryl Y'¢ غير متجانس Cua alkyl 6:4 heteroaryl تكون المجموعة بها Yo استبدالاً اختيارياً بواسطة de sane أو مجموعتين أو ثلاث مجموعات استبدال مختارة ¥1 من ethyls methyls halo و ethynyl ys cyclopropyl ؛ وCss و alkynyl Coy 5 alkenyl Chay alkyl Ci و hydrogen "ل مختارة من 0 و ¢ alkyl ب cycloalkyl cycloalkyl Cs. و alkyl C14 و halo hydrogen بشكل مستقل عبارة عن R7 #يو Y4 ؛ و alkoxy و بر hydroxy و go)£ 8 عبارة عن بر© alkyl به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy بها استبدالاً144Y-Yiy- و « methoxy ic gens أو halo رد اختيارياً اضافياً بواسطة مجموعة أو مجموعتين و «alkyl أو م hydrogen عبارة عن R’ ا Cra أو halo (به استبدالاً اختيارياً بواسطة alkyl C14 hydrogen "لي عبارة عن 4 و « phosphonoxy sf (Y أو ١ عبارة عن صفر أو q (حيث S(O), أو alkoxy fo أو أريل alkyl أرو بر hydrogen بشكل مستقل عبارة عن R™ تلعز و 5 RP 3 R" £1 ¢ heteroaryl غير متجاتس | ٠ أو ملحها المقبول صيدلانيا. EA أو propyl عبارة عن مجموعة من A مركب طبقا لعنصر الحماية (١)؛ حيث - " ١ عبارة عن A اضافية ؛ تكون dew في . 201 ol imidazolyl i pyrazolyl Y : )©( SD © مجموعة من الصيغة )2( أو () أو ¥ { 7*7 ** 7 _N / _N A ل * N ol N * N x H H H (a) (b) (c) t N > N *7 N * N 0 H H (d) (e) هي نقطة التوصيل ** sD للصيغة X هي نقطة التوصيل الى المجموعة * dua 1 . (I) للصيغة (CR6R7) المجموعة Jv-Yi¢- (a) عبارة عن مجموعة من الصيغة A حيث (V) مركب طبقا لعنصر الحماية = 1 ١ (¥) كما هى معينة في عنصر الحماية 7 عبارة عن X Cua (9) أو ( Y ) أو ( ١ ) مركب طبقا لأي من عناصر الحماية _- ¢ ١ NH Y أر -NR'R? عبارة عن Z مركب طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة حيث - 0 ١ حلقة مشبعة من 0 أو 1 ذرات موصلة عن طريق ذرة كربون تحتوي على ذرة Y اضافية ؛ حيث تكون الحلقة بها استبدال على كربون أو nitrogen atom نيتروجين ¥ (به استبدال alkyl C14 أو مجموعة phosphonooxy نيتروجين بواسطة مجموعة ¢ .) phosphonooxy مجموعة ddaw o به alkyl Cys مركب طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة حيث لي عبارة عن - 1 ١ alkyl و م6 hydrogen عبارة عن R> و phosphonooxy استبدال بواسطة مجموعة Y ic gana أو halo (به استبدال بواسطة مجموعة أو مجموعتين أو ثلاث مجموعات 7 و مين cycloalkyl Css و alkynyl مر 5 alkenyl Cos و ( alkoxy Cia ¢ . alkyl بر cycloalkyl 0 : مركب طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة حيث ل عبارة عن - ١" ١ ٠ 2-phosphonooxyethyl Y-٠76- عبارة عن 11828 و Z Cus مركب طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة - A) التي يتم توصيلهما اليها حلقة nitrogen atom سويا مع ذرة نيتروجين R? تشكل 8 و Y والتي تكون بها استبدال بواسطة piperazine أو حلقة pyrrolidine أو حلقة piperidine 7 : مجموعة مختارة من ¢ phosphonooxy, phosphonooxymethyl, 2-phosphonooxyethyl, N-ethyl-N-(2- © phosphonooxyethyl)aminomethyl and N-(2-phosphonooxyethyl)aminomethy! 1 . methyl أو ¥ مجموعة ١ وحيث تكون الحلقة بها استبدال اختياري إضافي بواسطة 7 التي يتم توصيلهما nitrogen سويا مع ذرة R? في سمة إضافية للاختراع تشكل ل8 و A : اليها q 4-(phosphonooxymethyl)piperidinyl, 2-(phosphonooxymethyl)pyrrolidinyl, 2- Ve (2-phosphonooxyethyl)pyrrolidinyl and 3-(phosphonooxy)piperidinyl ١ و VY 2-[ N-ethyl-N-(2-phosphonooxyethyl)aminomethyl]pyrrolidinyl WY و ٠١ 4-(2-phosphonooxyethyl)piperidinyl, 2-(2-phosphonooxyethyl)pyrrolidinyl and Vo 2-(2-phosphonooxyethyl)piperidinyl ١ التي يتم توصيلهما اليها nitrogen في سمة اخرى ايضاً تشكل 18 و 12 سويا مع ذرة VY -2-(2-phosphonooxyethyl)pyrrolidinyl YA nitrogen سويا R? حيث تشكل لير (A) الحماية patel مركب طبقا - 4 ١ .2-(phosphonooxymethyl)pyrrolidinyl المربوطين به144Y: عبارة عن RY لأي من عناصر الحماية السابقة حيث lida مركب - ٠ ١3-fluorophenyl, 3,5-difluorophenyl and 2,3-difluorophen Y : مركب مختار من -١١ ١{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- Y yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-4-yl } methyl 3 dihydrogen phosphate; ¢ 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1H-pyrazol-3- © yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen 1 phosphate; 7 {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- A yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl 1 dihydrogen phosphate; Ve {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- ١ yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl ل dihydrogen phosphate; ل {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- V¢ yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl 18 dihydrogen phosphate; 1 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-diflucrophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- VY yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl](propyl)amino]ethyl YA dihydrogen phosphate; 1 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- AR-Yiv-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl 9١ dihydrogen phosphate; YY 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- vy yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl ve dihydrogen phosphate; Yo 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- a yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl vy dihydrogen phosphate; YA 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- Ya yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl ¥. dihydrogen phosphate; 92-{(2,2-dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - vy 1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]amino } ethyl vy dihydrogen phosphate; ve 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- Yo 6-methoxyquinazolin-7-y1} oxy)propyl]piperidin-3-yl dihydrogen phosphate; v1 {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- vv yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl FA dihydrogen phosphate; va 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- 3 yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl 3 dihydrogen phosphate; ty2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- tv144Y-08؟- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl t dihydrogen phosphate; to 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- 3 yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl tv dihydrogen phosphate; EA 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3- £4 yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-y1} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl Or dihydrogen phosphate; 2 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- oY yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen oy phosphate; ot 2-{(cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 88 1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino ( ethyl 81 dihydrogen phosphate; ov 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- oA yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](3,3,3- °4 trifluoropropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; AL 2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3- 1 yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen 15 phosphate; 1 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H- 1¢ ب pyrazol-3-yl)amino}-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen phosphate; 15 144Y-؟١9- 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H- 17 pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl ( oxy)propyl]amino } ethyl TA dihydrogen phosphate; 4 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol- Ve 3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen V1 phosphate; 7 2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- vy 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl]amino } ethyl vi dihydrogen phosphate; ve 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol- 7 3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl ( oxy)propyl]amino ( ethyl dihydrogen vy phosphate; VA 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- va yl)amino]quinazolin-7-yl } oxy)methyl]piperidin-1-yl } ethyl dihydrogen A phosphate; A 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- AY yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen AY phosphate; At 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- Ao yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen Al phosphate; AY 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]}-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- AA yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino }-3-methylbutyl dihydrogen Adالال phosphate; A 2-{(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol- 5 3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } ethyl dihydrogen 4" phosphate; Av {(2R)-1-[3-({4-((5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- 1¢ yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen le phosphate; 7 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- wv yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen A phosphate; 14 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- ٠٠ yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](butyl)amino]ethyl dihydrogen ٠١١ phosphate; ٠١ {cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethy! }-1H- ٠١ -2 pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino ( ethyl dihydrogen ٠١ phosphate; 1.0 {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} - 1H-pyrazol-3- 75 yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen ٠ phosphate; ٠ -fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- ٠ 3([-2{-5([-4{(-3[-1-)28({ ylamino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen ٠١ phosphate; ١١ 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol- MY-YY\- 3-yl)amino]-quinazolin-7-yl }oxy)propyl]Jamino} ethyl dihydrogen phosphate; Hy 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- ١١٠ yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen ١١٠ phosphate; ١١١ 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3- Vy yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino } -2-methylpropyl dihydrogen ا phosphate, "1 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- ٠١٠ yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen "١ phosphate; YY {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethy! }- 1 H-pyrazol-3- YY yDamino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-y! }methy! dihydrogen ١١ phosphate; Yo 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- ١١١ yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propyl dihydrogen ١١ phosphate VYA 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- ١ yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen ٠٠ phosphate ٠١١ 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1H-pyrazol-3- YY yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen "١ phosphate; ١١ 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1 H-pyrazol-3- ل~YVY- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; AR {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- | H-pyrazol-3- بل yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl }methyl dihydrogen VFA phosphate; ١ 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- 14. yhamino]quinazolin-7-yl} oxy)butyl](methyl)amino]ethyl dihydrogen ٠5١ phosphate; VEY {(28)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- Vey yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl }methyl dihydrogen Vet phosphate; and 142 2-{ethyl[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -14- Ved pyrazol-3-yl)aminoJquinazolin-7-yl} oxy)propyl}amino }ethyl dihydrogen ‘Ev phosphate. 1 EA الى (١١)في علاج دوائي. )١( لأي من عناصر الحماية lids استخدام مركب - ١9 ١ ١ 4 - استخدام مركب طبقا لأي من عناصر الحماية )١( الى (١١)في تحضير دواء Y لمعالجة مرض حيث يكون تثبيط الطلائع الجينية لإنزيم kinases واحد أو اكثر مفيدا. kinases استخدام طبقا لعنصر الحماية (١)؛ حيث تكون الطلائع الجينية لإنزيم — Vo ١.3 أو A عبارة عن الطلائع الجينية Yصففة ١ 11 — عملية لتحضير مركب طبقا لأي من عناصر الحماية )١( الى )١١( أو ملح " > متبول صيدلانيا منه؛ حيث تتضمن تحويل مركب من الصيغة (ID) الى مركب الصيغة (I) 7 بواسطة فسفرة مجموعة hydroxy ملائمة: فخ / 0 N \ ve Re R® 7ج R3 ro 2° حيث sm 5X JA 83و 8 و 387 و R® و 87 و WER? هي معيتة للصيغة (I) ¢ 1" و 7 عبارة عن مجموعة مختارة من cycloalkyl Css 5 « hydroxy 5 « -NR'R* » - )4 استبدال بواسطة hydroxy أو alkyl Crs (به استبدال بواسطة hydroxy (( وحلقة م Ea الى ١ ذرات موصلة عن طريق ذرة كربون تحتوي على ذرة نيتروجين nitrogen atom 9 و تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية ؛ ٠ حيث قد تكون الحلقة مشبعة أو مشبعة جزئياً أو غير مشبعة وحيث تكون الحلقة بها yy استبدال على كربون أو nitrogen بواسطة hydroxy أو alkyl Crs (به استبدال ٠ بواسطة (hydroxy وحيث تكون الحلقة بها استبدالاً اختيارياً اضافياً على كربون أو nitrogen VY بواسطة مجموعة أو مجموعتين أو ثلاث مجموعات halo أو مجموعة Ci. seakyls | 6RY yo عبارة عن —COR® « أو -CONR'R® ؛ أو alkyl Cig (به استبدال بواسطة ١ مجموعة phosphonooxy وبه استبدالاً اختيارياً اضافياً بواسطة مجموعة أو yy مجموعتين halo أو مجموعة methoxy )؛ وR¥ YA عبارة عن COR" § « hydrogen و CONR"R" - ر مر alkyl (به 14 استبدالاً اختياريا بواسطة مجموعة أو مجموعتين أو ثلاث مجموعات halo أوV49Y-YVé- أو )١ أو ١ (حيث © عبارة عن صفر أو - S(O)RY أو alkoxy Cry مجموعة Yo Css و ¢ cycloalkyl Css و ¢ alkynyl Cos ور « alkenyl مين 5 ¢ ( phosphonooxy | ١ ¢ alkyl بن cycloalkyl YY يتم توصيلهما اليها حلقة من ؛ الى (AU nitrogen او تشكل 8و 87 سويا مع ذرة YY اضافية ؛ حيث تكون nitrogen atom ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين “ Ye الحلقة مشبعة أو مشبعة جزئياً أو غير مشبعة وحيث تكون بها استبدال على كربون أو Yo Cra أو مجموعة halo نيتروجين بواسطة مجموعة أو مجموعتين أو ثلاث مجموعات - scalkyl YY استبدال اضافي 409 hydroxy به استبدال بواسطة alkyl C1-4 عبارة عن RY Cua YA ؛ و methoxy أو مجموعة halo أو ¥ مجموعة ١ بواسطة Y9 : وبعد ذلك إن كان ضرورياً © ؛ و (D) ؛) تحويل مركب من الصيغة (1) الى مركب آخر من الصيغة ١ ازالة اي مجموعات حامية؛ و (¢) vv تكوين ملح مقبول صيدلانياً. (x) rv١ "7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02293238 | 2002-12-24 | ||
| EP03291315 | 2003-06-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04240504A SA04240504A (ar) | 2005-12-03 |
| SA04240504B1 true SA04240504B1 (ar) | 2008-04-01 |
Family
ID=32683824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA04240504A SA04240504B1 (ar) | 2002-12-24 | 2004-02-18 | مشتقات كوينازولينquinazoline مفيدة في علاج السرطان |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7528121B2 (ar) |
| EP (2) | EP1847539B1 (ar) |
| JP (3) | JP4422102B2 (ar) |
| KR (1) | KR101010299B1 (ar) |
| AR (2) | AR042668A1 (ar) |
| AT (2) | ATE438644T1 (ar) |
| AU (1) | AU2003290313B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0317717B8 (ar) |
| CA (1) | CA2511613C (ar) |
| CL (1) | CL2003002731A1 (ar) |
| CY (2) | CY1107775T1 (ar) |
| DE (2) | DE60315892T2 (ar) |
| DK (2) | DK1847539T3 (ar) |
| ES (2) | ES2329623T3 (ar) |
| IL (2) | IL169112A (ar) |
| IS (2) | IS2504B (ar) |
| MX (1) | MXPA05006918A (ar) |
| MY (2) | MY136174A (ar) |
| NO (2) | NO335193B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ540698A (ar) |
| PL (2) | PL221490B1 (ar) |
| PT (2) | PT1847539E (ar) |
| RU (3) | RU2350611C1 (ar) |
| SA (1) | SA04240504B1 (ar) |
| SI (2) | SI1578755T1 (ar) |
| TW (2) | TWI393710B (ar) |
| UA (1) | UA83814C2 (ar) |
| UY (1) | UY28149A1 (ar) |
| WO (1) | WO2004058781A1 (ar) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2323215C2 (ru) * | 2001-12-24 | 2008-04-27 | Астразенека Аб | Замещенные производные хиназолина как ингибиторы ауроракиназы |
| CN1753889A (zh) * | 2002-12-24 | 2006-03-29 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 喹唑啉化合物 |
| PL221490B1 (pl) | 2002-12-24 | 2016-04-29 | Astrazeneca Ab | Pochodne fosfonooksychinazoliny, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania |
| CL2004000797A1 (es) * | 2003-04-16 | 2005-05-27 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de quinazolina, inhibidores de aurora quinasa; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para preparar un medicamento para tratar cancer colorrectal, de mama, de pulmon, de prostata, de vejiga, renal o panc |
| EP2251343A1 (en) * | 2003-05-15 | 2010-11-17 | Arqule, Inc. | Imidazothiazoles as p38-kinase-inhibitors |
| JP2006526599A (ja) * | 2003-06-02 | 2006-11-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | 癌のような増殖性疾患の治療のためのオーロラキナーゼインヒビターとしての（３−（（キナゾリン−４−イル）アミノ）−１ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド誘導体及び関連化合物 |
| EP1694686A1 (en) | 2003-12-19 | 2006-08-30 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| EP1778669A2 (en) | 2004-08-18 | 2007-05-02 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| EP1802608A1 (en) * | 2004-10-12 | 2007-07-04 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives for use against cancer |
| BRPI0516093A (pt) | 2004-10-12 | 2008-08-19 | Astrazeneca Ab | derivado de quinazolina, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, método para tratamento de distúrbios proliferativos celulares em um animal de sanque quente |
| DE602005023333D1 (de) | 2004-10-15 | 2010-10-14 | Takeda Pharmaceutical | Kinaseinhibitoren |
| CA2584368A1 (en) * | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Arqule, Inc. | Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase |
| US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| UY30183A1 (es) | 2006-03-02 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina |
| WO2007123892A2 (en) * | 2006-04-17 | 2007-11-01 | Arqule Inc. | Raf inhibitors and their uses |
| GB0609619D0 (en) * | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Combination |
| GB0609617D0 (en) | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Process & intermediate |
| GB0609621D0 (en) * | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Novel co-crystal |
| EA200970361A1 (ru) | 2006-10-09 | 2010-02-26 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Ингибиторы киназы |
| EP2262796A1 (en) * | 2008-03-04 | 2010-12-22 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Aurora kinase inhibitors |
| US20110033461A1 (en) * | 2008-03-12 | 2011-02-10 | Vladimir Ratushny | Combination Therapy for the Treatment of Cancer |
| ES2616255T3 (es) | 2008-04-30 | 2017-06-12 | National Health Research Institutes | Compuestos de pirimidina bicíclicos condensados como inhibidores de las aurora cinasas |
| WO2010002779A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Merck Serono S.A. | Naphthyridininones as aurora kinase inhibitors |
| CN102317293A (zh) * | 2008-12-05 | 2012-01-11 | 艾科尔公司 | Raf抑制剂及其用途 |
| CA2746652C (en) | 2008-12-11 | 2018-03-06 | Axcentua Pharmaceuticals Ab | Crystalline forms of genistein |
| US7863325B2 (en) | 2008-12-11 | 2011-01-04 | Axcentua Pharmaceuticals Ab | Crystalline genistein sodium salt dihydrate |
| MX2011006725A (es) | 2008-12-22 | 2011-09-15 | Millennium Pharm Inc | Combinacion de inhibidores de aurora cinasa y anticuerpos anti-cd20. |
| BR112013022307A2 (pt) | 2011-03-04 | 2020-09-24 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | aminoquinolinas como inibidores de quinase |
| TWI547494B (zh) | 2011-08-18 | 2016-09-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 |
| AR092530A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
| AR092529A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
| JP6669499B2 (ja) | 2013-02-15 | 2020-03-18 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物 |
| CA2900680C (en) | 2013-02-20 | 2021-08-10 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Quinoline and quinazoline compounds and uses thereof for treating and/or preventing diseases |
| US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
| TWI630203B (zh) * | 2013-02-21 | 2018-07-21 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 做為激酶抑制劑的喹唑啉類 |
| DK3046584T3 (en) * | 2013-09-16 | 2017-10-02 | Astrazeneca Ab | THERAPEUTIC POLYMER NANOPARTICLES AND PROCEDURES FOR PREPARING AND USING THEREOF |
| AU2014342042B2 (en) | 2013-11-01 | 2017-08-17 | KALA BIO, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| WO2015085289A1 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd30 antibodies |
| JP2018524292A (ja) | 2015-07-21 | 2018-08-30 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | オーロラキナーゼインヒビターと化学療法剤の投与 |
| AU2017324713B2 (en) | 2016-09-08 | 2020-08-13 | KALA BIO, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| CA3036065A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-15 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| CA3036340A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-15 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| CA3074268A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enpp1 inhibitors and their use for the treatment of cancer |
| WO2019195658A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy |
| WO2020049208A1 (es) | 2018-09-09 | 2020-03-12 | Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa | Aurora cinasa como diana para tratar, prevenir o curar una infección por vih o sida |
| US20220305048A1 (en) | 2019-08-26 | 2022-09-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of heparin to promote type 1 interferon signaling |
| WO2021094379A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| CN112939948B (zh) * | 2019-12-11 | 2022-05-17 | 苏州美诺医药科技有限公司 | 新型含喹唑啉类化合物及其中间体与应用 |
| WO2021260582A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Astrazeneca Uk Limited | Combination of antibody-drug conjugate and aurora b inhibitor |
| WO2022192139A1 (en) | 2021-03-10 | 2022-09-15 | Astrazeneca Ab | Aurora kinase b inhibitors for use for treating cancer |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
| US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| SG64322A1 (en) | 1991-05-10 | 1999-04-27 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
| US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| AU2737295A (en) | 1994-06-09 | 1996-01-04 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists |
| GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| TW321649B (ar) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
| US6716575B2 (en) | 1995-12-18 | 2004-04-06 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
| AU716330B2 (en) | 1995-12-18 | 2000-02-24 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR-1 and/or AUR-2 related disorders |
| GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| AU719434B2 (en) | 1996-02-13 | 2000-05-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors |
| ES2169355T3 (es) | 1996-03-05 | 2002-07-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de 4-anilinoquinazolina. |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
| ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
| HK1039126B (en) * | 1998-10-08 | 2005-09-30 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | Quinazoline derivatives |
| GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
| GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
| KR20020032612A (ko) | 1999-09-21 | 2002-05-03 | 다비드 에 질레스 | 퀴나졸린 유도체 및 그의 의약으로서의 용도 |
| GB9922171D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP1289952A1 (en) | 2000-05-31 | 2003-03-12 | AstraZeneca AB | Indole derivatives with vascular damaging activity |
| RU2283311C2 (ru) * | 2000-06-28 | 2006-09-10 | Астразенека Аб | Замещенные производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов |
| MXPA02012903A (es) | 2000-07-07 | 2004-07-30 | Angiogene Pharm Ltd | Derivados de colquinol como inhibidores de angiogenesis. |
| CA2411160A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
| PT1315715E (pt) * | 2000-08-18 | 2008-10-30 | Millennium Pharm Inc | Derivados de quianazolina utilizados como inibidores de quinase |
| US6610677B2 (en) * | 2000-09-15 | 2003-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| US7132427B2 (en) * | 2001-06-21 | 2006-11-07 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinazolines and uses thereof |
| GB0124299D0 (en) * | 2001-10-10 | 2001-11-28 | Astrazeneca Ab | Crystal structure of enzyme and uses thereof |
| RU2323215C2 (ru) * | 2001-12-24 | 2008-04-27 | Астразенека Аб | Замещенные производные хиназолина как ингибиторы ауроракиназы |
| PL221490B1 (pl) * | 2002-12-24 | 2016-04-29 | Astrazeneca Ab | Pochodne fosfonooksychinazoliny, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania |
| CN1753889A (zh) * | 2002-12-24 | 2006-03-29 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 喹唑啉化合物 |
| CL2004000797A1 (es) * | 2003-04-16 | 2005-05-27 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de quinazolina, inhibidores de aurora quinasa; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para preparar un medicamento para tratar cancer colorrectal, de mama, de pulmon, de prostata, de vejiga, renal o panc |
-
2003
- 2003-12-22 PL PL377680A patent/PL221490B1/pl unknown
- 2003-12-22 PL PL412704A patent/PL223998B1/pl unknown
- 2003-12-22 DK DK07009390T patent/DK1847539T3/da active
- 2003-12-22 PT PT07009390T patent/PT1847539E/pt unknown
- 2003-12-22 UA UAA200507294A patent/UA83814C2/ru unknown
- 2003-12-22 SI SI200330965T patent/SI1578755T1/sl unknown
- 2003-12-22 AT AT07009390T patent/ATE438644T1/de active
- 2003-12-22 MY MYPI20034944A patent/MY136174A/en unknown
- 2003-12-22 EP EP07009390A patent/EP1847539B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 AT AT03782672T patent/ATE370958T1/de active
- 2003-12-22 ES ES07009390T patent/ES2329623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 US US10/539,220 patent/US7528121B2/en active Active
- 2003-12-22 SI SI200331673T patent/SI1847539T1/sl unknown
- 2003-12-22 RU RU2007121850/04A patent/RU2350611C1/ru active
- 2003-12-22 BR BRPI0317717A patent/BRPI0317717B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 KR KR1020057012015A patent/KR101010299B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 MX MXPA05006918A patent/MXPA05006918A/es active IP Right Grant
- 2003-12-22 CA CA2511613A patent/CA2511613C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 PT PT03782672T patent/PT1578755E/pt unknown
- 2003-12-22 WO PCT/GB2003/005613 patent/WO2004058781A1/en not_active Ceased
- 2003-12-22 JP JP2005509716A patent/JP4422102B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 CL CL200302731A patent/CL2003002731A1/es unknown
- 2003-12-22 RU RU2005123485/04A patent/RU2357971C2/ru active
- 2003-12-22 EP EP03782672A patent/EP1578755B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 AU AU2003290313A patent/AU2003290313B2/en not_active Expired
- 2003-12-22 DK DK03782672T patent/DK1578755T3/da active
- 2003-12-22 NZ NZ540698A patent/NZ540698A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 MY MYPI20071321A patent/MY147761A/en unknown
- 2003-12-22 DE DE60315892T patent/DE60315892T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 ES ES03782672T patent/ES2290529T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 DE DE60328735T patent/DE60328735D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-23 TW TW099134275A patent/TWI393710B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-12-23 AR ARP030104824A patent/AR042668A1/es active IP Right Grant
- 2003-12-23 TW TW092136601A patent/TWI336327B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-12-23 UY UY28149A patent/UY28149A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-18 SA SA04240504A patent/SA04240504B1/ar unknown
-
2005
- 2005-06-09 IL IL169112A patent/IL169112A/en active IP Right Grant
- 2005-06-13 NO NO20052855A patent/NO335193B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-07-20 IS IS7948A patent/IS2504B/is unknown
-
2007
- 2007-05-16 AR ARP070102117A patent/AR057753A2/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-13 RU RU2007121850/04K patent/RU2007121850A/ru unknown
- 2007-06-28 JP JP2007169891A patent/JP4906608B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-09 IL IL185176A patent/IL185176A/en active IP Right Grant
- 2007-10-24 CY CY20071101369T patent/CY1107775T1/el unknown
-
2008
- 2008-02-13 IS IS8714A patent/IS2884B/is unknown
- 2008-10-15 JP JP2008265949A patent/JP4503090B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-04-28 US US12/431,165 patent/US8268841B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2009-10-13 CY CY20091101054T patent/CY1109479T1/el unknown
-
2012
- 2012-08-21 US US13/590,662 patent/US9018191B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-11-01 NO NO20131444A patent/NO335446B1/no not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-03-18 US US14/661,657 patent/US9567358B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA04240504B1 (ar) | مشتقات كوينازولينquinazoline مفيدة في علاج السرطان | |
| US7407946B2 (en) | Quinazoline compounds | |
| EP1575966B1 (en) | Therapeutic quinazoline derivatives | |
| US20090215770A1 (en) | Substituted Quinazoline Derivatives as Inhibitors of Aurora Kinases | |
| JP2006523660A (ja) | 癌の治療のためのキナゾリン誘導体 | |
| KR20060011891A (ko) | 오로라 키나제 저해제로서 치나졸린 유도체 | |
| SA07280258B1 (ar) | مشتقات فوسفونوكسي كيونازولين واستخداماتها الدوائية | |
| AU2007202223C1 (en) | Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use | |
| HK1080481B (en) | Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use |