[go: up one dir, main page]

SA02220709B1 - Chroman compounds are therapeutic - Google Patents

Chroman compounds are therapeutic Download PDF

Info

Publication number
SA02220709B1
SA02220709B1 SA02220709A SA02220709A SA02220709B1 SA 02220709 B1 SA02220709 B1 SA 02220709B1 SA 02220709 A SA02220709 A SA 02220709A SA 02220709 A SA02220709 A SA 02220709A SA 02220709 B1 SA02220709 B1 SA 02220709B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
methyl
chromene
piperazin
oxo
phenyl
Prior art date
Application number
SA02220709A
Other languages
Arabic (ar)
Inventor
مارك شابديلايني
تيموثي ديفينبورت
كاري هورشلير
جون مك كولي
ادوارد بيرسون
ماركوس هيبرلين
دانيل سوهن
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0103646A external-priority patent/SE0103646D0/en
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA02220709B1 publication Critical patent/SA02220709B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الإختراع بمركب تمثله الصيغةحيث تكون المركبات المذكورة مفيدة فى علاج الصداع النصفى migraine . ويتم أيضا توفير عملية لتحضير مركبات الصيغة ( I ) ومركباتها الوسيطة .Abstract: This invention relates to a compound represented by the formula whereby the said compounds are useful in the treatment of migraine headaches. A process for the preparation of compounds of formula (I) and their intermediates is also provided.

Description

ا مركبات كرومان ‎chroman‏ علاجية الوصف الكاملChroman compounds therapeutic full description

خلفية الإختراعbackground of the invention

يتعلق هذا الإختراع بمشتقات جديدة من ‎8-amino‏ وطرق تحضير تلك المشتقات ؛ والتركيباتThis invention relates to novel 8-amino derivatives and methods for preparing such derivatives; and fixtures

الصيدلانية المحتوية عليها ؛ وإستخداماتها فى مجال المعالجة .pharmaceutical containing it; and its uses in the field of treatment.

يدخل السيروتونين ‎Serotonin‏ ( 5-1117 ) فى العديد من الإضطرابات النفسية التى تشتمل -Serotonin (1117-5) is involved in many mental disorders, including:

© دون حصر - على حالات الإكتئاب ؛ والقلق العام ‎٠‏ وإضطرابات الشهية ؛ وحالات العته ؛© without limitation - on cases of depression; general anxiety 0 and appetite disorders; cases of dementia;

والإضطراب الفجائى ؛ وعدم القدرة على النوم . وفضلاً عن ذلك مدخل السيروتونين ‎Serotonin‏sudden turmoil; And the inability to sleep. In addition to that, the entrance to serotonin

ضمن الإضطرابات المعدية المعوية ؛ والتنظيم القلبى الوعائى ؛ وإضطرابات الحركة ؛Within gastrointestinal disorders; cardiovascular regulation; movement disorders;

وإضطرابات الغدة الصماء ؛ وحالات التقلص الوعائى ؛ والعجز الجنسى ؛ وقلدتمendocrine disorders; vasospasms; impotence; And you imitated

تقسيم مستقبلات السيروتونين ‎Serotonin‏ إلى أربعة أنواع ‎a al yd oe‏ ابحاث ‎(Barnes and Sharp , Neuropharmacology , 1999 , 38, 1083 - 1152) ٠‏ ¢ وهو بحث تم إستخدامهSerotonin receptors are divided into four types a al yd oe Research (Barnes and Sharp, Neuropharmacology, 1999, 38, 1083 - 1152) 0 ¢ It is a research that has been used

هنا كمرجع فى هذا الإختراع . وتعتبر تلك الأنواع الفرعية مسئولة عن الدور الذى يؤديهHere as a reference in this invention. These subspecies are responsible for the role it plays

السيروتونين ‎Serotonin‏ فى الكثير من الحالات الفسيولوجية المرضية ولعائلات المستقبلاتSerotonin is involved in many pathophysiological states and families of receptors

‎HT,‏ - 5 ألفة فائقة للسيروتونين ‎Serotonin‏ وتتكون من خمس مستقبلات متصلة . وتشتمل هذهHT, -5 serotonin superaffinity consists of five connected receptors. These include

‏العائلة على المستقبلات الفرعية ,111 - 5 ؛ و 111 - 5 . وهناك مركبات يمكنها التفاعل ‎٠‏ .مع مجموعة ,5-111 ؛ وهى معروفة بقدرتها على معالجة الحالات المرضية والإضطراباتfamily on subreceptors,111-5; and 111 - 5 . And there are compounds that can react 0 . with group ,5-111 ; It is known for its ability to treat medical conditions and disorders

‏السابق وصفها . وعلى وجه التحديد يعرف أن المركبات المضادة ل و11 - ىاprevious described. Specifically known compounds are anti-A and 11-HA

‎HT‏ - 5 هى مواد مضادة للإكتئاب والقلق ؛ كما أن المركبات المساعدة ل :5-111 ءوHT-5 is an antidepressant and anxiolytic; As the auxiliary compounds for: 5-111 or

‏0 5 قد تم إستخدامها فى علاج حالات الصداع النصفى ‎migraine‏ .0 5 has been used in the treatment of migraine headaches.

‎Y —‏ م ‎WY)‏ عام للاخت اع يقدم الإختراع مركبات الصيغة العامة (1 ) الآتية : ‎RK‏ ‎Ww :‏ , \ 1 .> . ‎I 4 :‏ ‎oo rR’‏ ‎X* ve‏ ‎R*‏ ‏حيث : © لج تمثل عند كل موضع وبشكل مستقل مجموعة هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ وتستبدل إختيارياً بالألكيل ولاه أو السيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ أو ‎thiomethoxy (oS sis sil‏ “أو ‎NHA‏ « أو ‎NA;‏ « أو ‎NHC(=O)A ٠‏ « أو الأمين ‎anime‏ و ‎amino‏ كريوثيل ‎«aminocarbonyl‏ أو — ‎C(=0) NHA‏ « أو ‎C(=0) NA;‏ - ؛ أو هالوجين ‎halogen‏ © أو هيدروكسى ‎hydroxy‏ « أو - ‎OA‏ ؛ أو سيانو ‎cyano‏ ؛ أو أريل ‎aryl‏ ؛ و ‎A‏ عبارة عن مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ بها إستبدال ‎٠‏ إختيارياً ؛ أو السيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ .بها إستبدال . أو مجموعة ألكينيل ‎alkenyl‏ بها إستبدال إختيارياً أو مجموعة ألكينيل ‎alkenyl‏ بها إستبدال إختيارياً ؛ و 182 يتم تمثيلها بواسطة (:) أو ‎(i)‏ أو ‎(ii)‏ أو ‎(iv)‏ أدناه : ‎N N N N‏ ‎oN No‏ ‎it } by Re I fn Cd is IQ‏ 1 ‎N N 8‏ و ني / ‎RNR‏ با ‎Ri‏ ‎ii {ii {iii} (vl‏Y — m WY) General of the invention The invention provides the following compounds of general formula (1): RK Ww : , \ 1 .> . I 4 : oo rR' X* ve R* where: © c represents at each position independently a hydrogen group ; optionally substituted with alkyl, lah, cycloalkyl, thiomethoxy (oS sis sil), NHA, NA;, NHC(=O)A0, or the amine anime and amino cryotyl “aminocarbonyl” or — C(=0) NHA “ or C(=0) NA; - or halogen© or hydroxy “ or - OA or cyano cyano or aryl and A is an optionally substituted 0 alkyl group or an optionally substituted cycloalkyl or an optionally substituted alkynyl group or an alkynyl group alkenyl optionally substituted; and 182 is represented by (:) or (i) or (ii) or (iv) below: N N N N oN No it } by Re I fn Cd is IQ 1 N N 8 and Ni / RNR Ba Ri ii {ii {iii} (vl

و 3ع بشكل مستقل فى كل موقع عبارة عن مجموعة تمثلها بشكل مستقل عند كل موضع ذرة هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ أو أى من مجموعة ‎alkyl‏ :© - « أو ‎alkenyl‏ 02-2 بها إستبدال إختيارياً » أى الرصععلاة ‎Coo‏ - بها إستبدال إختيارياً » ‎Cs_g cycloalkyl of‏ بها إستبدال إختيارياً « أو ‎LAOH‏ ‎٠‏ « عبارة عن ‎JY‏ “أو ؛. ‎P‏ عبارة عن مركب ‎Ala‏ غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ ‎RS‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « أو ميقل ‎methyl‏ . ‎X‏ عبارة عن أوكسجين ؛ أو نتروجين ؛ أو 1111 ؛ أو ‎S‏ ‏7 عبارة عن ‎«-C(=0)NQA)‏ أ متدجيمحن - ‎NHC(= §-C(=0)N(A) J ١‏ ‎٠‏ )0 ءا ‎51¢=CH,NH J«=C(=S)NH‏ در0ج)ا ١بمحا)ن-ءأو‏ ‎CH, C(=0)‏ =« أ ‎piperazine = C(=0)‏ أر ‎NAC(=0)‏ « أر ‎C(=S)N(A)‏ =« ‎NACH, J « CHNA J‏ أو مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ به © مجموعات . 7 عبارة عن حلقة عطرية أحادية أو ثنائية ‏ أو مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ مستبدل إختيارياً بواحدة أو أكثر من مواد الإستبدال المختارة من ‎RE‏ ؛ ‎RI CRY‏ ؛ وحيث ترتبط ‎RT ١‏ مع " 7 " إما بواسطة رابطة أحادية ؛ أو من خلال إندماج حلقى برابطة كيميائية أو باثنين " من الذرات الحلقية المشتركة فى كلتا الحلقتين . عبارة عن ‎«CH,‏ رمعو ى أب ,4-80 تمق ‎١‏ أ ‎J¢-C(=0)NH‏ ‏© -ء أو 8 -.أو ‎S(=0)‏ -ء؛ أو رابطة أحادية تصل بمجال من ‎RY AR‏ أو مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ به © مجموعات ترتبط مع ‎RT‏ بمجال أما بواسطة رابطة ‎٠‏ أحادية أو بواسطة إندماج حلقى .and 3p independently at each position is a group represented independently at each position by a hydrogen atom; Or any of the alkyl group: © - « or alkenyl 02-2 optionally substituted » i.e., the coo - optionally substituted » Cs_g cycloalkyl of optionally substituted « or LAOH 0 » phrase About JY “or ;. P is a heterocyclic ring Ala compound RS is hydrogen " or methyl . X is oxygen; or nitrogen; or 1111; Or S 7 is “-C(=0)NQA) an advanced - NHC(= §-C(=0)N(A) J 1 0)0 a 51¢= CH,NH J«=C(=S)NH dr0c)a 1mc)n-a or CH, C(=0) =« a piperazine = C(=0) ar NAC(=0) « R C(=S)N(A) = « NACH, J » CHNA J or a heterocyclic ring compound with © groups . 7 is a mono- or di-aromatic ring or heterocyclic ring optionally substituted with one or more substituents selected from RE; RI CRY; Whereas, RT 1 is linked to “7” either by a single bond; Or through cyclic fusion with a chemical bond or with two “cyclic atoms common to both rings. It is “CH, amu ab, 4-80 tmq 1a J¢-C(=0)NH© - or 8 -.or S(=0) - or a single bond connecting to a domain of RY AR or a heterocyclic ring having © groups attached to an RT domain of either by a bond of 0 monomeric or by cyclic fusion.

اه ‎rR’‏ عبارة عن مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ مستبدل إختيارياً + أو أريل ند به إستبدال إختيارياً ؛ أو بمجموعة ببرازينايل — ‎RY piperazinyl‏ به إستبدال إختيارياً أو بمجموعة مورفينايل ‎morpholiny]‏ - "8 به إستبدال إختيارياً ؛ أو بمجموعة ثيو مورفينايل ‎thiomorpholinyl‏ به إستبدال إختيارياً » أو ‎—C(=0)A‏ ؛ م "لع عبارة عن أى من مجموعات الألكيل ‎alkyl‏ به إستبدال إختيارياً ؛ أو السيكلو ألكيلuh rR’ is an optionally substituted + or optionally substituted heterocyclic ring; or with a piperazinyl group — optionally substituted RY piperazinyl or with a [morpholiny]-"8 optionally substituted; or with an optionally substituted thiomorpholinyl group » or —C(=0)A; Any of the alkyl groups optionally substituted; or a cycloalkyl

‎cycloalkyl‏ 4 إستبدال إختيارياً + أو الهيدروكسى ‎«hydroxy‏ أو الأريل ‎aryl‏ أو السيانو ‎cyano‏ « أو الهالوجين ‎halogen‏ » أو ‎ - C(=0)NH,‏ أو الميثيل ‎methylthio si methyl‏ « ‎«NA> J «~NHA J‏ أ د ده < ) ‎J§¢C(=0)NA, § « —C(=0)NHA «NHC‏ ‎OA‏ -؛cycloalkyl 4 optionally substituted + or hydroxy or aryl or cyano or halogen or - C(=0)NH, or methylthio si methyl «NA> J »~NHA J a d d < ) J§¢C(=0)NA, § « —C(=0)NHA «NHC OA -;

‎« = SO,NH, 5 «SOA ‏الكايل أر تاوف أن‎ J ¢ hydrogen ‏للع عبارة عن هيدروجين‎ ٠ ٍ ‏أى الكايل - ثع؛‎ —C(=0)R’ ‏حار‎ SO,NHAR® J ¢ = SONA, « SO,NHA ‏أر‎ ‎C(= §C(=0)NA, § «C(=0)NHA §<C(=0)NH; J «-C(=0)A ‏أ‎ ‎. ‏؛ أو أى من أملاح هذا المركب المقبولة من الناحية الصيدلانية‎ - 0) 0A ‏إلى أى من الهياكل التى تضم فقط ذرات‎ hydrocarbyl ‏ويشير الإصطلاح " هيدروكاربيل‎“ = SO,NH, 5 “SOA ¢ = SONA, « SO,NHA R C(= §C(=0)NA, § «C(=0)NHA §<C(=0)NH; J “-C(=0)A A.; or any of the pharmaceutically acceptable salts of this compound - 0) 0A refers to any of the structures that include only hydrocarbyl atoms and the term “hydrocarbyl” indicates

‎. ‏ذرة كربون‎ VE ‏وبعدد يصل إلى‎ hydrogen ‏الكربون والهيدروجين‎ ١ ‏المستخدم فى هذا النص سواء بمفرده أو فى صورة بادئة للألكلة‎ "alkyl ‏أما الإصطلاح " ألكيل‎ ‏مستقيمة السلسلة أو‎ hydrocarbyl radicals ‏أو نهاية لها فيشير هنا إلى شقوق هيدروكربيل‎ . ‏ذرة كربون‎ ١١ - ١ ‏متفرعة السلسلة تضم عدداً من ذرات الكربون يتراوح ما بين حوالى‎ ‏ذات سلسلة‎ hydrocarbyl radicals ‏إلى شقوقٌ هيدروكربيل‎ " alkenyl ‏ويشير الإصطلاح ' ألكينيل‎,. A carbon atom, VE, with a number up to hydrogen, carbon and hydrogen, 1 used in this text, either alone or as a prefix for the alkyl. to the hydrocarbyl moieties. A branched-chain 1-11 carbon atom that includes a number of carbon atoms ranging from about hydrocarbyl radicals to alkenyl radicals, and the term alkenyl refers to

‎٠‏ - مستقيمة أو متفرعة تحتوى على رابطة ثنائية واحدة على الأقل من روابط الكربون - كربون ؛ وتضم من ؟ - ‎VY‏ ذرة كربون على الأقل .0 - straight or branched containing at least one carbon-carbon double bond; It includes who? VY has at least one carbon atom.

0+ - ويشير الإصطلاح " ألكينيل ‎alkenyl‏ " إلى شقوق هيدروكربيل ‎hydrocarbyl radicals‏ ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة تحتوى على رابطة ثلاثية واحدة على الأقل من روابط الكربون - كربون ؛ تضم حوالى ‎VY - ١‏ ذرة كربون على الأقل . ويشير الإصطلاح " سيلكو ألكيل ‎alkyl‏ " إلى شقوق هيدرو كاربيل تحتوى على حلقة تشتمل م على * - ‎YY‏ ذرة كربون على الأقل . ويشير الإصطلاح " سيكلو ألكينيل ‎cycloalkenyl‏ إلى شقوق هيدروكاربيل تحتوى على حلقة تشتمل على رابطة ثنائية واحدة على الأقل من روابط الكربون - كربون ؛ تضم حوالى ؟ - ‎١‏ ذرة كربون . ويشير الإصطلاح 'سيكلو ألكينيل ‎"cycloalkenyl‏ إلى شقوق هيدروكربيل ‎hydrocarbyl radicals‏ ‎٠‏ تحتوى على حلقة تشتمل على رابطة ثلاثية واحدة على الأقل من روابط الكربون - كربون ؛ تضم حوالى ‎١7 - ١‏ ذرة كربون على الأقل . ويشير الإصطلاح ' عطرى " إلى شقوق هيدروكربيل ‎hydrocarbyl radicals‏ يحتوى على واحدة أو أكثر من حلقات الكربون العديدة غير المشبعة ؛ ذات خاصية عطرية ؛ ( على سبيل المثال ؛ ‎on‏ + <؟ الكترونات غير مركزية ) وتضم + = ‎١4‏ ذرة كربون . ‎١‏ ويشير الإصطلاح " أريل ‎aryl‏ إلى شقوق عطرية تتضمن كل من شقوق أحادية الحلقة تشتمل على 6 ذرات كربون ؛ شقوق عطرية عديدة الحلقات تضم على ‎VE‏ ذرة كربون تقريباً . ويشير الإصطلاح " ألكيلين ‎alkenyl‏ إلى أجزاء ألكيل ‎alkyl‏ ثنائية التكافؤ ؛ حيث تقوم الأجزاء المذكورة بربط إثنين من الأشكال الكيميائية ببعضها البعض . ويشير الإصطلاح ‎Ala"‏ غير متجانسة ‎"heterocycle‏ أو " جزء غير متجانس ‎"heterocyclic‏ ‎٠‏ إلى شقوق أحادية أو ثنائى التكافؤ تحتوى على حلقة بها واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة + ويتم إختيارها بشكل مستقل من النتروجين ‎nitrogen‏ ( 11 ) أو الأكسجين ‎oxygen‏0+ - The term "alkenyl" refers to straight- or branch-chain hydrocarbyl radicals containing at least one carbon-carbon triple bond; It contains about VY - 1 carbon atom at least. The term "silico-alkyl" refers to hydrocarbyl moieties that contain a ring containing at least an M * - YY carbon atom. The term “cycloalkenyl” refers to a hydrocarbyl moiety that contains a ring that includes at least one double bond of carbon-carbon bonds; it contains about ?- 1 carbon atom. The term “cycloalkenyl” refers to the hydrocarbyl moieties hydrocarbyl radicals 0 containing a ring comprising at least one carbon-carbon triple bond; It contains at least 1 - 17 carbon atoms. The term 'aromatic' refers to hydrocarbyl radicals containing one or more of the many unsaturated carbon rings with an aromatic property (eg on + <? off-centred electrons) and containing += 14 atoms. Carbon. Polycyclic aromatic moieties containing approximately VE of a carbon atom. The term "alkenyl" refers to the divalent alkyl moieties; the said moieties link two chemical forms to each other. The term "Ala" refers to a "heterocycle" or "heterocyclic moiety". 0 to mono or divalent moieties containing a ring with one or more heteroatoms + and is independently selected from nitrogen (11) or oxygen

ا (0) أو الكبريت ( 8 ) كجزء من الهيكل الكيميائى الحلقى © وتضم حوالى * - ‎٠٠‏ ذرة على الأقل فى الحلقة ويفضل حلقات بها من © و + مجموعات. ويمكن أن تكون الأجزاء الحلقية غير المتجانسة مشبعة أو غير مشبعة؛ تحتوى على واحدة أو أكثر من الروابط الثنائية؛ وربما تحتوى الأجزاء الحلقية غير المتجانسة على حلقة واحدة أو أكثر . ‎٠5‏ ويشير الإصطلاح ' أريل ‎aryl‏ غير متجانس " إلى شقوق حلقى غير متجانسة أحادى التكافؤ أو ثنائية التكافؤ ذات خصائص عطرية . وتشضتمل الأجزاء الحلقية غير المتجانسة ‎Heterocyclic moieties include‏ على سبيل ‎Jal‏ ‏أجزاء أحادية الحلقة ‎Jie monocyclic moieties‏ : ‎aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, pyrroline,‏ ‎imidazolidine, pyrazolidine, dioxolane, sulfolan 2,3-dihydrofuran, 2,5-dihydrofuran ٠١‏ ‎tetrahydrofuran, thiophane, piperidine, 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine, piperazine,‏ ‎morpholine, thiomorpholine, pyran, thiopyran, 2,3-dihydropyran, tetrahydropyran, 1,4-‏ ‎dihydropyridine, 1,4-dioxane, 1,3 dioxane, dioxane, homopiperidine, 2,3,4, 7-tetrahydro-‏ ‎1H-azepine homopiperazine, 1,3dioxepane, 4,7-dihydro-1,3-dioxepin, and‏ ‎hexamethylene oxide.A (0) or sulfur (8) as part of the © ring structure and includes about * - 00 atoms at least in the ring, preferably rings with © and + groups. The heterocyclic parts may be saturated or unsaturated; contain one or more double bonds; The heterocyclic parts may contain one or more rings. 05 The term 'heterocyclic aryl' refers to monovalent or divalent heterocyclic moieties with aromatic properties. Heterocyclic moieties include for example Jal monocyclic moieties : aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, pyrazolidine, dioxolane, sulfolan 2,3-dihydrofuran, 2,5-dihydrofuran 01 tetrahydrofuran, thiophane, piperidine, 1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, pyran, thiopyran, 2,3-dihydropyran, tetrahydropyran, 1,4- dihydropyridine, 1,4-dioxane, 1,3 dioxane, dioxane , homopiperidine, 2,3,4, 7-tetrahydro- 1H-azepine homopiperazine, 1,3dioxepane, 4,7-dihydro-1,3-dioxepin, and hexamethylene oxide.

In addition heterocyclic moieties include heteroaryl rings such as: \o‏ ‎pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl,‏ ‎oxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl,‏ ‎1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,4thiadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 ,3,4-triazolyl,‏ ‎1,3,4-thiadiazolyl, and 1,3,40xadiazolyl.‏ ‎٠‏ وإضافة إلى المشتقات الكيميائية عديدة الحلقات وغير المتجانسة والتى جاء وصفها عاليه ؛ فهناك أجزاء غير متجانسة بالحلقات تتضمن أجزاء غير متجانسة الحلقات متعددة حيث يحتوى الإندماج اديIn addition heterocyclic moieties include heteroaryl rings such as: \o pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,4thiadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-triazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, and 1,3,40xadiazolyl. In addition to the polycyclic and heterocyclic chemical derivatives described above; There are heterogeneous parts of the rings that include heterogeneous parts of the multiple rings, where the fusion is contained

م - الحلقى بين إثنين أو أكثر من الحلقات ؛ على أكثر من رابطة واحدة كيميائية مشتركة بين كلتا الحلقيتين ¢ وأكثر من ذرتين تقع كل منهما بشكل مشترك على ‎WS‏ الحلقتين + وتشتمل أمثلة الحلقات المرتبطة غير المتجانسة الكوينوكليدين ‎١ quinuclidine‏ و [2.2.1] ‎diazabicyclo‏ ‎heptane‏ « و ١-عسصقامعط‏ ]2.2.1[ ‎oxabicyclo‏ . ‎٠‏ ويشير الإصطلاح "هالو ‎"halo‏ أو ‎halogen (pa sila‏ ” إلى شقوق الفلور ‎fluorine‏ ؛ و الكلور ‎chlorine‏ ¢ و البروم ‎bromine‏ ¢ و اليود ‎Wl . iodine‏ الإصطلاح " ألكوكسى ‎alkoxy‏ " فيشير إلى شقوق ذات الصيغة العامة 8 - 0 - التى تختار فيها " 18" من شق هيدروك_ربيل ‎«hydrocarbyl radical‏ وتشتمل أجزاء الألكوكسى ‎alkoxy‏ على : ‎methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, isobutoxy,‏ ‎cyclopropylmethoxy, allyloxy, and propargyloxy \‏ أما الإصطلاح ‎amino Cal!‏ " أو " ‎amino sud‏ " فيشير هنا إلى شقوق ذات الصيغة العامة ‎NRRC‏ - ؛ والتى يتم فيها إختيار كل من ‎R‏ ؛ 8 بشكل مستقل من مجموعة تتكون من الهيدروجين ‎hydrogen‏ أو شق الهيدروكاربايل ‎hydrocarby radical‏ . الوصف التفصيلى : ‎Vo‏ فى جانب آخر من هذا الإختراع فإن كل من ‎RY CA‏ .و ‎SUR?‏ تمثل بشكل مستقل مجموعات ‎alkyl, alkenyl, alkynyl and as a cycloalkyl‏ ¢ يمكن أن تحتوى على بديل إختيارياً من : الهالوجين ‎nitro 505 «halogen‏ ¢ والسيانو ‎cyano‏ « والهيدروكسى ‎hydroxy‏ ¢ والتراى فلوروميثيل ‎trifluoromethyl‏ ¢ والأمين ‎amino anime‏ ¢ والكربوكسى ‎carboxy‏ ؛ و الكربوك_ساميدو ‎carboxamido‏ ؛ و الأميدينو ‎amidino‏ ¢ و الكاريامويل ‎carbamoyl‏ « ‎٠‏ والميركابتو ‎mercapto‏ ¢ والسلفامويل ‎sulfamoyl‏ ¢ بر ‎alkyl‏ به + و مي ‎gealkenyl‏ ‎cycloalkyl‏ بن جر ‎cycloalkyl‏ وهو و ‎alkanoyl » alkoxy Cj_4‏ 4- © 7-ءوm - annular between two or more rings; Both rings have more than one chemical bond shared by ¢ and more than two atoms each co-located on the WS of the two + rings Examples of heterocyclic bonds include quinuclidine 1, [2.2.1] diazbicyclo heptane « and 1- Asasmaat [2.2.1] oxabicyclo . 0 The term halo or halogen (pa sila) refers to the fluorine moieties, chlorine ¢, bromine ¢, and iodine Wl. It refers to moieties of the general formula 8 - 0 - in which "18" is chosen from the hydrocarbyl radical. The alkoxy moieties include: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, isobutoxy , cyclopropylmethoxy, allyloxy, and propargyloxy \ The term amino Cal! independent of a group consisting of hydrogen ‎or a hydrocarby radical radical Detailed description : VoIn another aspect of this invention, RYCA and SUR?independently represent alkyl, alkenyl groups , alkynyl and as a cycloalkyl ¢ can optionally contain a substitute of: nitro 505 halogen ¢, cyano, hydroxy ¢, trifluoromethyl ¢, amino anime ¢, and carboxy ; and carboxamido; and amidino ¢ and carbamoyl «0 and mercapto ¢ and sulfamoyl ¢ by its alkyl + and mi gealkenyl cycloalkyl bin cycloalkyl which is and alkanoyl » alkoxy Cj_4 4- © 7-U

قو ‎alkanoyloxy‏ يب ‎Cy‏ اء و ‎(Cy 4 alkyl) —N‏ + و ‎alkanoylamino « ( 01-4 alkyl) —N‏ ب -ء و ‎alkanoyl)‏ ب )د أمينو ‎N « carbamoyl ) Ci -4 alkyl) - N ¢ amino‏ — ‎carbamoyl « (-Ci-4 alkyl) - N‏ )يو (4-©) ‎alkyl) ¢S‏ بهن -) ‎S(O)‏ ¢ ‎alkyl)‏ به )03 ‎١‏ (بين) - ألكوكسى كار بونايل ‎N « alkoxycarbonyl‏ — ‎Cp - 4 alkyl ) eo‏ -) م#لالفامويل ‎sulfamoyl (C; - 4 alkyl) = N « N « sulfamoyl‏ ¢ ‎Cy alkylsolfonylamino‏ - والمركبات الحلقية غير المتجانسة ‎heterocyclic‏ . وتشتمل أمثلة المواد البديلة الإختيارية لمجموعات الأريل ‎aryl‏ والمجموعات الحلقية غير المتجانسة ‎heterocyclic groups‏ ؛ عندما لا يتحدد غير ذلك ¢ على الهالوجين ‎halogen‏ + و نيترو ‎nitro‏ ¢ وسيانو ‎cyano‏ ؛ وهيدروكسى ‎hydroxy‏ ¢ وتراى فلوروميؤيل ‎trifluoromethyl‏ ¢ ‎٠‏ وأمينو ‎١ amino‏ و كربوكسى ‎carboxy‏ ؛ و كربوكساميدى ‎carboxamido‏ « و أميدينو ‎<amidino‏ ‏و كربامويل ‎carbamoyl‏ ؛ و ميركابتر ‎mercapto‏ « وستفامريل ‎sulfamoyl‏ « و ‎alkyl‏ 4 _ ب و ‎alkenyl‏ ب ين و ‎C3 _ ¢ cycloalkyl 5¢ Cy _ 4 alkynyl‏ « و ‎C3 _ ¢ cycloalkenyl‏ « يد ‎alkanoyl s« alkoxy C;_4 cycloalkenyl‏ بهي و ‎alkanoyloxy‏ ب رو و ‎—N‏ ‎alkyl)‏ 0 ( « و ‎Ci 4 alkyl) - N‏ )دو ‎C; _ 4alkanoylamino‏ « و ‎—N ¢ N «carbamoyl ) Ci - 4 alkyl) - N 5¢ amino 2) © 0-4 alkanoyl) ٠‏ ‎alkyl)‏ بر ) ‎ ¢ sulfamoyl‏ لل ‎alkylsolfonylamino « sulfamoyl (alkyl Ci _4) = N‏ ‎Cry‏ ء و مركبات حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic‏ . ويمكن أن تكون ‎A‏ ؛ 8 .و 8 التى تمثل كل فيها بشكل مستقل مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ أو ألكينيل ‎alkenyl‏ أو الكينايل ‎alkynyl‏ فى شكل سلسلة مستقيمة أو متفرعة تحتوى بشكل ‎٠‏ - مفضل على ‎١‏ - + ذرة كربون . ويفضل أن تحتوى تلك المجموعات على * - + ذرة كربونalkanoyloxy bb (Cy A) f (Cy 4 alkyl) —N + and alkanoylamino « ( 01-4 alkyl) —N b - and alkanoyl (b) d amino N « carbamoyl ) Ci -4 alkyl) - N ¢ amino — carbamoyl « (-Ci-4 alkyl) - N (U (4-©) alkyl) ¢ S bihn -) S(O) ¢ alkyl) with) 1 03 (between) - alkoxycarbonyl N « alkoxycarbonyl — Cp - 4 alkyl ) eo -) m sulfamoyl (C; - 4 alkyl) = N « N » sulfamoyl ¢ Cy alkylsolvonylamino - and heterocyclic compounds. Examples of facultative substituents for aryl groups and heterocyclic groups include; when not otherwise specified ¢ on halogen +, nitro ¢ and cyano; hydroxy ¢, trifluoromethyl ¢ 0, 1-amino, and carboxy; and carboxamido and amidino and carbamoyl; and mercapto “westamaryl sulfamoyl” and alkyl 4 _ b and alkenyl yen and C3 _ ¢ cycloalkyl 5 ¢ Cy _ 4 alkynyl and C3 _ ¢ cycloalkenyl “alkanoyl s hand « alkoxy C;_4 cycloalkenyl bhi f alkanoyloxy b Ro f —N alkyl) 0 ( « f Ci 4 alkyl) - N ) du C; _ 4alkanoylamino « and —N ¢ N » carbamoyl ) Ci - 4 alkyl) - N 5 ¢ amino 2) © 0-4 alkanoyl) 0 alkyl) p ) ¢ sulfamoyl of the alkylsolvonylamino « sulfamoyl (alkyl Ci _4) = N Cry and heterocyclic compounds. could be A ; 8 and 8 in which each independently represents an alkyl group, an alkenyl, or an alkynyl group in the form of a straight or branched chain containing in the form -0 preferably the -1 + carbon atom. It is preferable that these groups contain * - + a carbon atom

١. ‏حلقى . وهناك قيم أخرى مفضلة ل م ء‎ alkyl ‏فى حالة أن تمثل كل منها بشكل مستقل ألكيل‎ : ‏حالة أن تكون كل منها عبارة عن الكايل يضم‎ SRR! methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopentyl, neopentyl and cyclohexyl . fluorine ‏فهى الفلور‎ halogen ‏أما القيم المفضلة ل أ فى حالة أن تمثل مجموعة هالوجين‎ ° ‏فى الموقع السادس عل الحلقة الثنائية‎ R' ‏وعندما تتكون‎ . bromine ‏والبروم‎ chlorine ‏والكلور‎ ‏؛‎ ethoxy ‏الإيتوكسى‎ «ethyl JAY) ‏و‎ ¢ methyl ‏تكون هناك قيم أخرى مفضلة مثل الميثيل‎ ‏فى الموقع الخامس من الحلقة الثنائية فتكون قيمها‎ RD ‏أما عندما تكون‎ . methoxy ‏والميثتوكسى‎ ‏؛‎ ethyl ‏والإيقيل‎ methyl ‏والميثيل‎ ) 11 ( hydrogen ‏المفضلة هنا عبارة عن الهيدروجين‎ ‏والأكثر تفضيلاً أن تكون تلك القيمة عند الموقع المذكور عبارة عن‎ . methoxy ‏والميثوكسى‎ ٠ ‏عند الموضع السابع حيث تكون قيمتها‎ RY ‏؛ وكذلك عندما تكون‎ ) H ( hydrogen ‏هيدروجين‎ ‎. ) 11 ( hydrogen ‏المفضلة أيضاً عبارة عن هيدروجين‎ ‏ويفضل أن تكون 82 ممثلة بالصيغة (1) . ويفضل أن تكون 82 متمثلة بالصيغة (1) فى‎1. My throat. There are other preferred values for the alkyl water in the event that each of them independently represents an alkyl: in the case that each of them is an alkyl that includes SRR! methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopentyl, neopentyl and cyclohexyl . fluorine is the fluorine halogen. As for the preferred values for a, it represents a halogen group ° in the sixth position on the binary ring, R', and when it is formed. bromine, bromine, chlorine, and chlorine; ethoxy (ethyl JAY) and ¢ methyl. There are other preferred values such as methyl in the fifth position of the binary ring, so its values are RD. methoxy and methoxy; Its value is RY; and also when ( H ) hydrogen is hydrogen. ( 11 ) The preferred hydrogen is also hydrogen and preferably 82 represented by formula (1). Preferably 82 represented by formula (1) in

Nomethyl piperazinyl ‏ممثلة بالمركب‎ R? ‏؟ . والأكثر تفضيلاً أن تكون‎ =n ‏أن تكون‎ Als هاطرلا ‏والإيقيل‎ «methyl ‏والميثيل‎ hydrogen ‏ويفضل أن تمثل 183 عن طريق الهيدروجين‎ ١ ‏و البيوتيل‎ «isobutyl ‏و أيزوبيوتيل‎ n-butyl ‏و‎ » isopropyl ‏و أيزوبروبيل‎ ¢ n-propyl ‏و‎ ‎. methyl Jilly ‏والأكثر تفضيلاً أن تكون 13 ممثلة‎ ¢ tert-butyl SON ¢ methyl ‏والميقيل‎ « hydrogen ‏ممثلة بمجموعات الهيدروجين‎ RY ‏أن تكون‎ Lad ‏ويفضل‎ ‏و تراى ميثيل سللانيل‎ « isopropyl ‏و أيزو بروبيل‎ ¢ n-propyl ‏و‎ ¢ ethyl ‏والإيثيل‎ ‎. methoxy ‏ميثوكسى‎ ethoxy ‏إيثوكسى‎ — trimethylsilanyl ٠٠Nomethyl piperazinyl represented by the compound R? ? . And it is more preferable to be = n to be Als Hterla and Als “methyl and methyl hydrogen” and preferably to represent 183 via hydrogen 1 and butyl “isobutyl and isobutyl n-butyl and” isopropyl and isopropyl ¢ n-propyl and . methyl Jilly and the most preferred to be 13 represented ¢ tert-butyl SON ¢ methyl and the methyl “hydrogen” represented by hydrogen groups RY to be Lad and preferably trimethylsilaneyl “isopropyl and isopropyl” n-propyl and ¢ ethyl and ethyl . methoxy ethoxy ethoxy — trimethylsilanyl 00

YvaYva

- ١١ - ‏فيفضل أن يمثلها‎ RS ‏أما بالنسبة ل‎ . methyl ‏مجموعة ميثيل‎ RY ‏والأكثر تفضيلاً أن تمثل‎ . ) 11 ( hydrogen ‏الهيدروجين‎ ‎- C(=0)N(CH;) ‏وتمثل لا مجموعة رابطة ؛ ويفضل أن تكون تلك المجموعة عبارة عن‎ - ‏عبارة عن‎ Y ‏أن تكون‎ Lad ‏ويمكن‎ C(=0)N (A) - ‏وفيها تكون لا عبارة عن‎ ‏أن تمثل 7 المجموعة الخامسة فى حلقة المركب غير‎ Alls ‏وفى‎ piperazine C (=O) © : ‏عن طريق‎ Y ‏تمثيل‎ » Sie ¢« Sad membered heterocyclic ring ‏المتجانس‎ ‎pyrrole, thiophene, furan, imidazole, thiazole, oxazole, pyrazole,isothiazole, isoxazole, 1,2,3-triazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,3 oxadiazole, 1,2,4-triazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,2,4- oxadiazole, 1,3,4-triazole, 1,3,4-thiadiazole or 1 ,3,4-oxadiazole.- 11 - It is preferable to be represented by RS. As for . methyl methyl group RY and most preferably to represent . ( 11 ) hydrogen - C(=0)N(CH;) represents no bonding group; preferably that group is -y being Lad and C(= 0)N (A) - and in which it is not an expression that 7 represents the fifth group in the ring of the compound other than Alls and in piperazine C (=O) ©: by means of Y representing “Sie ¢” Sad membered heterocyclic ring congener pyrrole, thiophene, furan, imidazole, thiazole, oxazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, 1,2,3-triazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,3-oxadiazole, 1, 2,4-triazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-triazole, 1,3,4-thiadiazole or 1,3,4-oxadiazole.

L_C(=0)NH- ‏والأكثر تفضيلاً أن تكون 7 عبارة عن‎ ٠ ‏أو حلقة عطرية ثنائية‎ represent monocyclic ‏التى تمثل مركب حلقى أحادى‎ RT ‏وتشضتمل أمثلة‎ ‏؛ على سبيل المثال لا‎ heterocycle include ‏أو حلقة غير متجانسة‎ bicyclic aromatic ring : ‏الحصر ¢ على‎ phenyl; 1-and 2-naphthyl; 2-, 3-and 4-pyridyl; 2-and 3thienyl; 2-and 3-furyl ; 1-, 2-and 3- pyrrolyl; imidazolyl; thiazolyl; oxazolyl ; pyrazolyl; isothiazolyl; isoxazolyl; 1,2,3- Vo triazolyl; 1,2,3-thiadiazolyl; 1,2,3-oxadiazolyl; 1 ,2,4-triazolyl; 1,2,4-thiadiazolyl; 1,2,4- oxadiazolyl; 1,3,4-triazolyl; 1,3,4-thiadiazolyl;1, 3, 4 oxadiazolyl ; quinolyl; isoquinolyl; indolyl; benzothienyl; benzofuryl;benzimidazolyl ; benzthiazolyl; benzoxazolyl; or triazinyl.L_C(=0)NH- It is most preferred that 7 be 0 or a β monocyclic ring that represents a monocyclic compound RT and examples include; For example, a heterocycle or a bicyclic aromatic ring does not include: confining ¢ to phenyl; 1-and 2-naphthyl; 2-, 3-and 4-pyridyl; 2-and 3-thienyl; 2-and 3-furyl ; 1-, 2-and 3- pyrrolyl; imidazolyl; thiazolyl; oxazolyl; pyrazolyl; isothiazol; isoxazolyl; 1,2,3-Vo triazolyl; 1,2,3-thiadiazolyl; 1,2,3-oxadiazolyl; 1 ,2,4-triazolyl; 1,2,4-thiadiazolyl; 1,2,4-oxadiazolyl; 1,3,4-triazolyl; 1,3,4-thiadiazolyl;1, 3, 4-oxadiazolyl ; quinolyl; isoquinolyl; indolyl; benzothienyl; benzofuryl;benzimidazolyl ; benzthiazolyl; benzoxazolyl; or triazinyl.

Y. ‏فصي‎Y. lobe

‎١١7 -‏ - كما يمكن أيضاً تمثيل 87 بمركب الصيغة العامة ( 7 ) : ‎(v)‏ بج .2 كما يمكن تمثيل 7 ‎R10‏ ‎(ee (vi)‏ ‎pd‏ ‏© حيث تكون قيم ‎RT‏ عبارة عن تلك التى جاء ذكرها عاليه ؛ ‎RP‏ يمكن أن تكون رابطة أحادية ‎J « ~C(=0)~lehics single bond‏ لقع تج ب لبفح)و ج ار ‎C(=0)-4d¢-CH,‏ ‎١ -C(=O0)NH - §¢-0=4d¢=S—4:8(=0) 4-80, J -‏ أى ‎SONH‏ ‏- أو مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ يمثل المجموعة الخامسة المرتبطة مع 187 بواسطة رابطة أحادية ‎single bond‏ أو بطريقة الإندماج الحلقى ‎ring fusion‏ . ويمكن أن ‎Jaa‏ ‎٠‏ 0 87 مجموعة ارايل ‎Jaryl‏ حلقة غير متجانسة ‎heterocycle include‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ يحتوى كل منها على إستبدال بشكل مستقل من مجموعات : ‎halogen, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto,‏ مر ‎cycloalkyl, Cs. cycloalkenyl,‏ مدن ‎sulfamoyl,Cy4 alkyl,Cy.4alkenyl, C24 alkynyl,‏ ‎alkanoyloxy,N- (Ci4 alkyl), N(Cya alkyl) 2,C;4 alkanoylamino,‏ مر ‎alkoxy,Ci4 alkanoyl,‏ ‎\o‏ قرا ‎(C4 alkanoyl),amino, N-(C14alkyl) carbamoyl, N, N-(C 1.4)2carbamoyl, Ci.4)S,‏ ‎alkoxycarbonyl, N- (C4 alkyl) sulfamoyl, N, N-C1-4 alkyl)‏ (م) ,2 ‎(0),(Cualkyl) S(=0)‏ ‎sulfamoyl,C, 4 alkylsolfonylamino‏ أو مركب حلقى غير متجانس ‎membered heterocyclic ring‏ « والأفضل أن تكون ‎RY‏ هنا عبارة عن جزء حلقى غير المتجانس به إستبدال إختيارياً .117 - - 87 can also be represented by a compound of the general formula (7): (v) bg 2. It is also possible to represent 7 R10 (ee (vi) pd©, where the values of RT are These are the ones mentioned above; RP can be a single bond J « ~C(=0)~lehics single bond (C(=0)-4d¢-CH, 1 -C(=O0)NH - §¢-0=4d¢=S—4:8(=0) 4-80, J - ie SONH - or heterocyclic ring It represents the fifth group linked with 187 by a single bond or by ring fusion method. Jaa 0 0 87 can have a jaryl group heterocycle include or a heteroaryl aryl each containing an independently substituent of groups: halogen, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, cycloalkyl bitter, Cs. cycloalkenyl, sulfamoyl,Cy4 alkyl,Cy.4alkenyl, C24 alkynyl, alkanoyloxy,N- (Ci4 alkyl), N(Cya alkyl) 2,C;4 alkanoylamino, bitter alkoxy,Ci4 alkanoyl, \o Read (C4 alkanoyl),amino, N-(C14alkyl) carbamoyl, N, N-(C 1,4)2carbamoyl, Ci.4)S, alkoxycarbonyl, N- (C4 alkyl) sulfamoyl, N, N -C1-4 alkyl) (m) ,2 (0),(Cualkyl) S(=0) sulfamoyl,C, 4 alkylsolvonylamino or a membered heterocyclic ring « preferably RY Here it is an optionally substituted heterocyclic part.

داسو والأكثر تفضيلاً أن تمشل 87 عن طريق الببرازين ‎piperazine‏ ؛ أو الثيومورفولين ‎thiomorpholine‏ » أو المورفولين ‎morpholine‏ المحتوى على إستبدال إختيارياً عند ذرة الكربون بواحدة على الأقل من مواد الإستبدال المختارة من ‎A‏ . ويمكن أن تكون 8 عبارة عن مركب حلقى ‎membered heterocycle‏ به © مجموعات تضم واحدة على الأقل من الذرات 0 غير المتجانسة المختارة من النتروجين ‎nitrogen‏ ( 1 ) أو الأكسجين ‎oxygen‏ (( © ) أو الكبريت ) ‎S‏ ( ؛ وهذه قد ترتبط ب 127 بطريقة الإندماج الحلقى ‎ring fusion‏ خاصة عندما تكون ‎RY‏ عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ . وفى ‎Ala‏ أن تكون 8 عبارة عن رابطة أحادية فيفضل هنا أن تكون ‎RO‏ عبارة عن الميثوكسى 000808 + أو السيانو ‎cyano‏ + أو مركب حلقى به © مجموعات به إستبدال إختيارياً بواحد على الأقل من البدائل المتمثلة عن طريق .م أو ‎RU‏ ‎٠‏ على سبيل المثال مركبات متمثلة عن طريق الصيغ العامة ) ‎vil‏ ( و ) ‎viii‏ ( و ‎ix)‏ ( : ‎(viii)‏ الب ‎N‏ ‎(ix)‏ اميك ‎N‏ ‏حيث ‎R®‏ تتمثل هنا فى مركب حلقى غير متجانس ‎membered heterocyclic‏ به © مجموعات تشتمل على النتروجين ‎٠ ( 17 ( nitrogen‏ وفى حالة أن ترتبط ‎ps R®‏ لع بطريقة الإندماج الحلقي ‎ring fusion‏ فيفضل أن تكون 87 عبارة عن لم (0 < ) © مرتبطة بذرة نتروجين ؛ ‎٠‏ والأكثر تفضيلاً أن تكون 8 عبارة عن ‎C(=0)CH)CH;‏ . وفى حالة تكون 87 عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ أو حلقة غير متجانسة بها ‎١‏ مجموعات تكون 89 متصلة بها عبر 1 عند الموقع " - أو ‎٠‏ - أو ؛ - للفينيل ‎phenyl‏ أو للحلقة غير المتجانسةDassault and most preferably Michal 87 via piperazine; Or a thiomorpholine » or a morpholine containing an optionally substituted at the carbon atom with at least one of the substituents chosen from A. 8 can be a membered heterocycle with © groups comprising at least one of the 0 selected hetero-atoms of nitrogen (1), oxygen (©), or sulfur (S ); This may be linked to 127 by ring fusion method, especially when RY is phenyl, and if Ala 8 is a single bond, it is preferable here for RO to be methoxy 000808 + or cyano cyano + or a cyclic compound having © groups optionally substituted with at least one of the substituents represented by .m or RU 0 for example compounds represented by the general formulas (vil) and (viii) and (ix) (: (viii) alb N (ix) amic N where R® is represented here by a membered heterocyclic compound with © groups containing nitrogen 0 ( 17 ( nitrogen) and in the case that ps R® is bound by ring fusion method, 87 is preferably a (0 < ) © lam bonded to a nitrogen atom; 0 and most preferably 8 is a C (=0)CH)CH;. In the case of 87 being a phenyl or a heterocyclic ring with 1 groups, 89 is connected to it through 1 at the position “- or 0- or; - For phenyl or for the heterocyclic

‎١6 —‏ - ‎heterocycle include‏ ذات المجموعات الست ويفضل أن تتصل 187 عبر 8 عند الموقع ‎Sv‏ ‏؛- ؛ والأكثر تفضيلاً أن يكون الإتصال هنا عند الموقع - § للفينيل ‎phenyl‏ أو للحلقة غير المتجانسة ‎heterocycle include‏ المحتوية على 1 مجموعات . ويمكن تمثيل ‎RY‏ عن طريق الألكيل ‎alkyl‏ أو السيكلو ألكيل ‎Ag cycloalkyl‏ تحتوى على إستبدال بشكل إختيارى ومستقل من : ‎halogen, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto,‏ ‎alkynyl, Cs. cycloalkyl,Cs.6 cycloalkenyl,‏ جل ‎alkyl, Cysalkenyl,‏ مر ‎sulfamoyl,C‏ ‎alkanoyl,Ci.4 alkanoyloxy, N-(C.4 alkyl), N(C-14 alkyl), Ci4‏ مر ‎alkoxy,‏ مر ‎alkanoylamino, (C4 alkanoyl) 2amino, N- 4alkyl) carbamoyl, N, N-(C 1.4)2carbamoyl,‏ ‎Ci4)S, \‏ ‎C1.4S(0), (Ciaalkyl) S(O) 2, (C14) alkoxycarbonyl,N- (C14 alkyl) sulfamoyl, N, N-C;.4‏ ‎alkylsulfonylamino‏ مر ‎alkyl) sulfamoyl,‏ أو بمركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ . ويفضل أن تكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين 08 وبشكل مفضل تكون عبارة عن الكلور ‎chlorine‏ أو ‎fluorine sal‏ أو السيانو ‎cyano Ve‏ أو ‎OCH;‏ . وفى حالة أن تكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ فيفضل أن ‎Lebar‏ ‏الكلور ‎chlorine‏ أو الفلور ‎fluorine‏ . وعندما تكون 187 عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ أو حلقة غير متجانسة ‎heterocycle include‏ بها +7 مجموعات فإنه يحدث إرتباط ل ‎RY‏ عند الموقع - ؟ - أو ؟ - أو £ - من الفينيل ‎phenyl‏ أو الحلقة غير المتجانسة ‎heterocycle include‏ المحتوية على 1 مجموعات . والأفضل أن يحدث هذا الإرتباط عند الموقع ؟ - أو * - ؛ والأكثر ‎٠‏ تفضيلاً أن يكون عند الموقع ؛ - من الفينيل ‎phenyl‏ أو فى الحلقة غير المتجانسة ‎heterocycle‏ ‎include‏ المحتوية على 7 مجموعات . والأكثر تفضيلاً أن ترتبط ‎RY‏ عند الموقع ‎Eda‏ فى16 — - heterocycle include with six groups preferably connected 187 through 8 at the location Sv ;- ; It is more preferable for the connection here to be at the -§ position for the phenyl or for the heterocycle include heterocycle containing 1 groups. RY can be represented by an alkyl or cycloalkyl Ag cycloalkyl containing optionally and independently substituents of: halogen, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, alkynyl, Cs . cycloalkyl,Cs.6 cycloalkenyl, alkyl gel, Cysalkenyl, bitter sulfamoyl,C alkanoyl,Ci.4 alkanoyloxy, N-(C.4 alkyl), N(C-14 alkyl), Ci4 bitter alkoxy, bitter alkanoylamino, (C4 alkanoyl) 2amino, N- 4alkyl) carbamoyl, N, N-(C 1,4)2carbamoyl, Ci4)S, \ C1.4S(0), (Ciaalkyl) S( O) 2, (C14) alkoxycarbonyl,N- (C14 alkyl) sulfamoyl, N, N-C;.4 alkylsulfonylamino bitter alkyl) sulfamoyl, or a heterocyclic ring. The RY should preferably be Halogen 08 and preferably chlorine or fluorine sal or cyano Ve or OCH; In the event that RY is a halogen, it is preferred that Lebar is chlorine or fluorine. And when 187 is a phenyl or a heterocycle include with +7 groups, RY bonding occurs at the - ? - or? - or £ - of phenyl or heterocycle include 1 groups. And it is better for this link to occur at the site? - or * -; And the most preferred 0 to be at the site; - Of phenyl or in the heterocycle includes 7 groups. It is more preferable that RY binds at the site Eda in

و١‏ - مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ أو فى الحلقة غير المتجانسة ‎heterocycle include‏ فى حالة أن يكون هناك إرتباط ل 187 عبر ‎RY‏ عند الموقع ؛ - للفينيل ‎phenyl‏ أو للحلقة غير المتجانسة ‎heterocycle include‏ المحتوية على + مجموعات . ‎Laie‏ تكون ‎RY‏ ممثلة عن طريق رابطة أحادية ‎single bond‏ « يفضل أن تكون ‎RY‏ متمثلة عن © طريق حلقة غير متجانسة ‎heterocycle include‏ بها إستبدال إختيارياً ‎J‏ بها إستبدال إختيارياً على الكربون بواحد على الأقل من البدائل المنتقاة من ‎A‏ وبها إستبدال أيضاً على ذرة غير متجانسة مقابل الذرة المتجانسة المرتبطة بالمجال ؛ ببديل ‎Jie‏ عن طريق ‎RY‏ (أنظر على سبيل المثال ؛ الصيغ العامة ‎(vil)‏ ؛ و ( ‎(vidd‏ ؛ و ( * ) . وتتمثل المركبات الحلقية غير المتجانسة المفضلة ل 85 فى ببرازين ‎piperazine‏ « أو مورفولين ‎morpholine‏ « أو ‎. morpholine ‏ثيومورفولين‎ ٠ ‏؛‎ alkylsufonyl ‏فيفضل أن تكون هنا عبارة عن ألكيل ستفونيل‎ 50:8 8! iad ‏وعندما‎ ‎SO, —i— ‏بتتميوق ار‎ 3 « SO.CH,CH; ‏والأكثر تفضيلا أن تقل متتعيمق أن‎and 1 - the phenyl group or in the heterocycle include in the event that there is a linkage of 187 via RY at the site; - For phenyl or for the heterocycle include + groups. Laie RY is represented by a single bond « preferably RY is represented by a © heterocyclic heterocycle include optionally substituent J has optionally substituted on the carbon with at least one of the substituents selected from A and also has a substitution on a heteroatom with respect to the homologous atom attached to the domain; by substituting Jie by RY (see for example; the general formulas (vil); ( vidd ; and ( * ). The preferred heterocyclic compounds of the 85 are piperazine or morpholine « or . CH,CH; and it is more preferable to say that

Jd ‏وعندما‎ .SO, --1- ‏؛ أو وليه - 80-1 + أو مللين‎ SO; - ‏أو مستت د‎ ١ C3Hy ‏المع . لم (0 < )© فإنه يفضل أن تكون تلك المجموعة عبارة عن لكايل‎ -0)-0( ‏؛ والأكثر تفضيلاً أن تمثل أى من مجموعات‎ alkylearbonyl ‏كاربونايل‎ Ve ‏متتب --جوح) د تت‎ §¢-C(=0)-n=-C4H;p 5 ¢«-C(=0)CHCH; «CH; ‏وفى حالة أن‎ . —C(=0)CHy §¢-C(=0)CsHy ‏أو‎ - CE=0)-t-CiHy ‏أ‎ ‏فإنه يفضل أن تكون عبارة عن‎ C ) < 0 ( NA; ‏أو‎ C(=0)NHA ‏أى من‎ RY ‏تمثل‎ ‏تفضيلاً أن‎ as ‏والأكثر‎ dialkyl carbamoyl Ji ssl S ‏داى ألكيل‎ alkyl ‏الكيل‎ ‎C(=0)NH ‏أو‎ «C(=0)NH- Cyclo ‏أو )ا‎ «C(=0)NH-CycloC; Hy ‏قفل‎ ٠ ‏ممثلة فى مجموعة 031 < )0 - فيفضل أن تكون هنا‎ RM ‏مار - . وعندما تكون‎ Cs ‏م1‎Jd and when .SO, --1- ; OR LE - 80-1 + OR MLS SO; - Or a bright C3Hy D 1 emitter. If (0 < )© then this group should preferably be an alkylearbonyl -0((-0) ; even more preferably it should represent any of the alkylearbonyl carbonyl groups Ve mtb-joh)dt §¢-C (=0)-n=-C4H;p 5 ¢«-C(=0)CHCH; «CH; And in the event that. —C(=0)CHy §¢-C(=0)CsHy or - CE=0)-t-CiHy a preferably C ( < 0 ) NA; or C (=0)NHA which of RY represents preferably that as and most dialkyl carbamoyl Ji ssl S dialkyl alkyl C(=0)NH or “C(=0) NH- Cyclo or (a) “C(=0)NH-CycloC; Hy lock 0 represented by group 031 < 0) - you'd better be here RM Mar - . And when Cs is m1

- عبارة عن ‎C(=0)‏ - بيروليدين ‎C(=0) pyrrolidine‏ - مورفولين ‎morpholine‏ . أما إذا كانت ‎RY‏ ممثلة عن طريق ‎SONA;‏ فيفضل أن تكون فى هذه الحالة عبارة عن 5021)01(2 . وعندما تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎AOH‏ فيفضل أن تمثلها هنا 011:011:011 « أو 7 (0 )© = ويمكن أن تتمئل ال عن طريق م06 (0 )6 -. © وفى نماذج مفضلة ؛ وعندما تمثل " 57 " مجموعة ‎C(=0)NH‏ - فإن :- is C(=0)-pyrrolidine C(=0) pyrrolidine - morpholine . If RY is represented by SONA, then it is better to be 5021(01)2. When RY is AOH, it is better to represent it here 011:011:011" or 7 ( 0)© = and can be filled in by C06 (0) 6 - © and in preferred embodiments, and when “57” represents the group C(=0)NH - then:

أ - تكون ‎R'‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ أو ميثوكسى ‎methoxy‏ ¢ والأكثر تفضيلاً أن تكون عبارة عن فلور ‎fluorine‏ ؛ عند الموقع السادس من الحلقة الثنائية ؛ ويفضل أن تكون وعبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ + أو ميثيل ‎methyl‏ أو ميثوكسى ‎methoxy‏ فى الموقع الخامس من الحلقة الثنائية ؛ وعبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ فى الموقع السابع على الحلقة الثنائية .a - R' is a halogen or a methoxy ¢ and most preferably a fluorine; at the sixth position of the bilateral ring; preferably a hydrogen + or a methyl or a methoxy in the fifth position of the binary ring; It is a hydrogen in the seventh position on the double ring.

¢ methyl piperazine ‏ببرازين‎ methyl ‏اب - تكون 8 عبارة عن ميثيل‎ ٠ ‏؛‎ hydrogen ‏ج - تكون 285 عبارة عن هيدروجين‎ ‏؛‎ 3 - RY ‏عبارة عن فينايل مستبدل ب‎ RT ‏د - تكون‎ ‏المجال ؛‎ Jie ‏ه - تكون "© عبارة عن رابطة أحادية‎ ‏أو‎ « morpholine ‏و - تكون 8 عبارة عن جزء حلقى غير متجانس ؛ ويفضل أن مورفولين‎¢ methyl piperazine methyl piperazine ab - 8 is methyl 0 ; c - is 285 hydrogen ; 3 - RY is phenyl substituted with RT d - is domain; Jie e - be "©" is a single bond or « morpholine f - be 8 is a heterocyclic moiety; preferably a morpholine

‎١‏ _ ببرازين ‎piperazine‏ متصل ب 8 عن طريق النتروجين ‎nitrogen‏ ؛ وبه إستبدال إختيارياً على النتروجين ‎nitrogen‏ الأخر ) بالنسبة للببرازين ‎J «RY ( piperazine‏ به إستبدال إختيارياً على الأكسجين ‎oxygen‏ ب !ل18 عندما تكون 8 عبارة عن موروفولين ‎morpholine‏ . ز - تكون الع عبارة عن ‎AOH‏ أر ‎SOA‏ ؛ ‎A Cus‏ تتمثل عن طريق الميقيل ‎methyl‏ ‏أو الإيثيل ‎ethyl‏ .1 _ piperazine attached to 8 via nitrogen; And it has an optionally substituted on the other nitrogen (for J “RY) piperazine has an optionally substituted on the oxygen B for 18 when the 8 is a morpholine g - the p is an AOH R SOA; A Cus is represented by methyl or ethyl.

‎٠‏ ويمكن الإستفادة من مركبات هذا الإختراع فى شكل قاعدة حرة أو ملح المقبول من الناحية الصيدلانية و/أو فى صورة هيدرات مقبولة من تلك الناحية . وعلى سبيل المثال تشتمل الأملاحIt is possible to use the compounds of this invention in the form of a free base or salt that is acceptable from a pharmaceutical point of view and/or in the form of a hydrate that is acceptable from that point of view. For example, salts include

‎١١ -‏ - المقبولة من الناحية الصيدلانية الصيغة 1 على تلك الأملاح التى تشتق من الأحماض المعدنية ‎Jie‏ أحماض الهيبدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ¢ و النتريك ‎nitric acid‏ و الفوسفوريك ‎phosphoric acid‏ » و الكبريتيك ‎sulfuric‏ ؛ و الهيدروبروميك ‎hydrobromic acid‏ ؛ و الههيدرو أيوديك ‎hydroiodic acid‏ ؛ والنتروز ‎nitrous acid‏ ¢ وحامض الفوسفور ‎phosphorous acid‏ . © وقد تنتج أيضاً تلك الأملاح مع أحماض عضوية تتضمن كربوكسيلات أليفاتية أحادية وثنائية ‎aliphatic mono and dicarboxylates‏ أو أحماض عطرية ‎aromatic acids‏ . وهناك أملاح أخرى مقبولة من الناحية الصيدلانية لمركبات هذا الإختراع ؛ وهى تشتمل - مثلاً - على الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ ¢ و السلفات ‎sulfate‏ ؛ و البيروسلفات ‎pyrosulfate‏ ء والسلفات الثنائية ‎bisulfate‏ ¢ و السلفيت ‎bisulfite All‏ + و أملاح النترات ‎nitrate‏ و الفوسفات ‎phosphate ~~ V.‏ . ويعرض الإختراع الحالى أيضاً طريقة لتصنيع مركبات الصيغة الكيميائية 1 ؛ كمظهر آخر للإختراع . ويمكن عمل العديد من المركبات التى تم وصفها هنا وفق الوسائل الكيميائية المعروفة فى هذا المجال لإنتاج مركبات متشابهة من حيث التركيب الكيميائي. وبناء على ذلك يمكن تحضير مركبات هذا الإختراع وفق الطرق التى تناولتها المراجع ذات العلاقة ‎Teas‏ ‎١‏ _بالمركبات المعروفة وإنتهاءً بالمواد الوسيطة لتلك المركبات . وعلى سبيل المثال يمكن عمل التركيبة الأساسية الحلقية الثنائية والحلقية غير المتجانسة عن طريق تحضير كرومون ‎chromone‏ + أو كوينولون ‎quinolone‏ أو الكوينولين ‎quinoline‏ فى البداية . وبالنسبة لمركبات الإختراع الحالى التى تحتوى على " 7 " كرابطة أميدية ‎amide linker‏ فيفضل أن يتم تحضيرها وفق الطريقة العامة المتبعة فى إقتران الأميد ‎amide‏ ؛ أى عن طريق ‎٠‏ إقتران الأمين ‎anime‏ مع احامض الهيدروكلويك ‎acid hydrochloride‏ . وبالنسبة للأمينات ‎amines‏ المستخدمة فى هذا الإختراع التى لا تتاح تجارياً فيمكن تحضيرها وفق الطرق11- Formula 1, acceptable from a pharmaceutical point of view, includes those salts that are derived from mineral acids, Jie hydrochloric acid ¢, nitric acid, phosphoric acid, and sulfuric acid; and hydrobromic acid; and hydroiodic acid; And nitrous acid ¢ and phosphorous acid. © These salts may also be produced with organic acids that include aliphatic mono and dicarboxylates or aromatic acids. There are other pharmaceutically acceptable salts for the compounds of this invention; It includes - for example - hydrochloride ¢ and sulfate; And pyrosulfate - and bisulfate - bisulfate ¢ and sulfite - bisulfite All + and salts of nitrate and phosphate ~~ V. . The present invention also provides a method for manufacturing compounds of chemical formula 1; Another manifestation of the invention. Many of the compounds described here can be made according to the chemical methods known in this field to produce similar compounds in terms of chemical composition. Accordingly, the compounds of this invention can be prepared according to the methods dealt with by the relevant references, Teas 1 _ with the known compounds and ending with the intermediate materials for those compounds. For example, the basic bicyclic and heterocyclic compounds can be made by preparing chromone +, quinolone, or quinoline initially. As for the compounds of the present invention that contain “7” as an amide linker, it is preferable that they be prepared according to the general method used in amide conjugation. That is, through the coupling of the amine, anime, with an acid hydrochloride. As for the amines used in this invention, which are not commercially available, they can be prepared according to the methods

‎A —‏ \ — المعروفة . وعلى سبيل المثال وكخطوة أولى فى تحضير مركب أى من الصيغة 1 يمكن إختزال مركب النترو ‎nitro‏ وتحويله إلى مركب أمينى ‎amine‏ . وربما يكون مركب ‎soll‏ ‎nitro‏ عبارة عن نتروفينيل ‎nitrophenyl‏ وربما تتفاعل المركبات الأمبنية ‎amines‏ الناتجة مع حامض الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ . © ويتم تقديم طريقة لتحضير مركب منتج أو الإستخدام فى تطبيق مظاهر الإختراع عن طريق تفاعل مركب الصيغة العامة ) ‎Via‏ ‎Rr! 1‏ ‎XH‏ ‎Halogen‏ ‎Via‏ ‏حيسث ‎R? ¢ R!‏ + 3ع ؛ كما ثم تحديدها بالنسبة للصيغة العامة ) 1 ما لم يتم تحديد غير ذلك وتتمثفل كر بو لسطة 0 + مع مركب على سبيل المثال متمتل عن طريق ‎R'0,C —==—CO,R’‏ حيث 18 تتمثل بواسطة الألكيل ‎«alkyl‏ ويفضل ألكيل ‎alkyl‏ منخفض ( على سبيل المثال ‎Co‏ - .© )؛ وبشكل أكثر تفضيلاً ميثيل ‎methyl‏ أو إيثيل ‎«ethyl‏ لتشكيل مركب منتج من الصيغة العامة ( 715 ): ‎COR‏ ‎x‏ كام ‎١‏ ون ‎x C‏ ‎Halogen‏ ‎Vib‏A — \ — known . For example, as a first step in preparing a compound, any of formula 1, the nitro compound can be reduced and converted into an amino compound. The soll nitro compound may be a nitrophenyl, and the resulting amines may react with hydrochloride acid. © A method for preparing a product compound or for use in the application of manifestations of the invention by reaction of a compound of general formula (Via Rr! 1 XH Halogen Via Where R? ¢ R! + 3p; As then determined with respect to the general formula (1 unless otherwise specified). It is represented by Krbo by 0 + with a compound, for example, that is represented by R'0,C —==—CO,R', where 18 is represented by the alkyl “ alkyl and preferably a lower alkyl (eg Co - .© ); more preferably methyl or ethyl to form a compound produced of the general formula (715): COR x CAM 1 N x C Halogen Vib

و١‏ - ويفضل أن تكون جم عبارة عن فلور ‎fluorine‏ أو كلور ‎chlorine‏ ميقيل ‎methyl‏ أو ميثوكسى ‎methoxy‏ أو إيثوكسى ‎ethoxy‏ أو هيدروجين ‎hydrogen‏ « ويفضل أن يكون الهالوجين 108 عبارة عن كلور ‎chlorine‏ بروم ‎Bromine‏ . وربما يتم القيام بالتفاعل فى وجود محفز ‎catalyst‏ مثل تترابيوتيل أمونيوم فلور ‎astetrabultyammonium fluoride‏ فى © 1117 . وربما يتم التقليب على سبيل المثال عند درجة حرارة الغرفة وإرجاعه بالحرارة . كما يتم هنا ‎Lia‏ تقديم طريقة لتحضير مركب منتج تشتمل على التحليل المائى لاسترات المركب ‎(Vb)‏ لتشكيل المركب الوسيط ‎(VIC)‏ : امن مل ‎x C,H‏ ‎Halogen‏ ‎Vic‏ ‏وربما يتم القيام بهذا التفاعل على سبيل المثال عن طريق تفاعل مركب الصيغة العامة ( 715 ) ‎٠‏ مع قاعدة مثل هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ ( مائى ) . كما يتم تقديم طريقة لتحضير مركب وسيط عن طريق تدوير المركب ( 71 ) لتشكيل المركب الوسيط ‎(VIA)‏ ‏0 ‎R"‏ بذج ? ‎X‏ ‎Halogen O‏ ‎Vid‏ ‏وربما يتم تشكيل المركب الوسيط ‎(VIA)‏ عن طريق إرجاع مركب من الصيغة العامة ( 71 ) بواسطة حمض قوى ‎strong acid‏ ( على سبيل المثال 11.50 ) والإرجاع مرة أخرىAnd 1 - It is preferable that the gm be fluorine, methyl chlorine, methoxy, ethoxy, or hydrogen, and it is preferable that the halogen 108 be chlorine bromine. Bromine. The reaction may be carried out in the presence of a catalyst such as astetrabutylammonium fluoride in ©1117. It may be stirred eg at room temperature and heat quenched. Also here Lia presents a method for preparing a product compound comprising the hydrolysis of the esters of the compound (Vb) to form the intermediate compound (VIC): ml x C,H halogen Vic and this may be done The reaction is for example by reacting a compound of general formula (715) 0 with a base such as sodium hydroxide (aqueous). A method for preparing an intermediate by cyclization of compound ( 71 ) to form the intermediate (VIA) 0 R" by model ?X Halogen O Vid is presented and the intermediate (VIA) may be formed By returning a compound of general formula (71) by a strong acid (eg 11.50) and returning again

بالحرارة و كحول ألكيل ‎alkyl alcohol‏ على سبيل المثال 87011 حيث ”© عبارة عن ‎Cy alkyl‏ - 0 ؛ ويفضل ‎ethyl Ji‏ . وفى مظهر إضافى ‎p10‏ يتم تقديم طريقة لتحضير مركب وسيط عن طريق تفاعل مركب من الصيغة ( 0 ) مع أمين من 12 فى وجود محفز ‎catalyst‏ وقاعدة لتشكيل مركب وسيط ‎٠‏ .من الصيغة ( ع1 ) : 0 0 ‎x OR"‏ & 2 ‎Vie‏ ‏وفى نموذج آخر للإختراع يتفاعل مركب من الصيغة العامة ( 171 ) مع محفز ‎catalyst‏ منتقى من المجموعة المتكونة من النيكل ‎nickel‏ والبالاديوم ‎palladium‏ . وبشكل مفضل يتم تجهيز البالاديوم ‎palladium‏ فى وجود رابطة فوسفين على سيبيل المقال ونزط-2,2 ‎-(diphenylphosphino)l,1'-binapthyl | ٠‏ وربما يتم تجهيز البالاديوم ‎palladium‏ فى صورة ‎ctris (dibenzylideneacetone) dipalladium‏ ويفضل أن يتم إنتقاء القاعدة من المجموعة المتكونة من كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ ؛ كربونات الصوديوم أو كربونات سيزيوم وتراى ايثايل أمين ومخلوطات من ذلك . كما يتم هنا أيضاً تقديم هيدروكلور ‎chlorine‏ 2 حمض من مركب الصيغة العامة ( ‎(Vie‏ التى ‎١‏ تعتبر صيغة عامة وسيطة ( 712 ) :thermoplastic and alkyl alcohol eg 87011 where “© is Cy alkyl - 0; ethyl Ji is preferred. In an additional manifestation, p10, a method is presented for preparing an intermediate compound by reacting a compound of formula (0) with an amine of 12 in the presence of a catalyst and a base to form an intermediate compound 0. Of formula (p1): 0 0 x OR & 2 Vie In another embodiment of the invention a compound of the general formula (171) reacts with a catalyst selected from the group consisting of nickel and palladium. Preferably, palladium is prepared in the presence of a bond Phosphine on Sybil article and naz-2,2 -(diphenylphosphino)l,1'-binapthyl | 0 Palladium may be prepared in the form of ctris (dibenzylideneacetone) dipalladium, and it is preferable to select the base from the group consisting of potassium carbonate Potassium carbonate;

اتساج ‎H‏ 0 2 ‎R® O‏ ‎HC‏ ‎VIf‏ ‏وربما تتشكل الصيغة العامة الوسيطة ‎(VIE)‏ على سبيل المثال بتسخين مركب الصيغة العامة ‎Vie )‏ ( فى وجود ‎aad‏ وماء ) على سبيل المثال ‎H,0/HCl‏ ( . وفى مظهر أخر للإختراع يتم تقديم صيغة عامة وسيطة ) 1718 ): دا هام ‎L‏ 2 ا 0 2ح ‎HCI‏ ‎Vig‏ ‎o‏ ‏وهكذا ؛ فى مظهر آخر للإختر اع ؛ تتم إضافة مجموعة تاركة إلى كربوكسيلات ‎carboxylate‏ ‏مركب من الصيغة العامة ) ‎VIf‏ ( . وتعتبر ‎as yb dc gana L‏ . ويمكن إستخدام هذا المركب الوسيط حيث يتم تنشيط الحمض لينتج عنه جزء محب للإلكترونات . ويفضل أن تتمثل ,1 عن طريق الكلور ‎chlorine‏ فى الصيغة العامة الوسطية ( 69 ) ‎Allo‏ يتم تحضيرها بتفاعل ‎٠‏ مركب من الصيغة العامة ‎VIF)‏ ) مع كلوريد ثيونايل ‎(SOCly) thionyl chloride‏ . ويتم هنا تقديم مركب من الصيغة العامة ( 1715 ) :Coherence H 0 2 R® O HC VIf An intermediate general formula (VIE) may be formed, for example, by heating a compound of the general formula Vie ( in the presence of, for example, aad and water) H,0/HCl (. In another aspect of the invention an intermediate general formula is presented) 1718: Da Ham L 2 A 0 2 HCI Vig O and so on; In another aspect of the invention; A leaving group is added to the carboxylate of a compound of the general formula (VIf). It is considered as yb dc gana L. This intermediate compound can be used as the acid is activated to produce an electrophilic part. It is preferable to be represented as 1 The chlorine pathway in the intermediate general formula (69) Allo is prepared by the reaction of 0 compound of the general formula (VIF) with thionyl chloride (SOCly). A compound of the general formula (1715) is presented here:

ب لل 0 جا تب اص ‎Vih‏ ‏ويمكن أن يتم إستخدام طرق تفاعل الأمينات ‎anime‏ مع كلوريدات ‎chlorine‏ حمض لتحضير مركبات من الصيغة العامة ( 1 ) مثل مركب من الصيغة العامة ‎(VID)‏ . وعلى سبيل المثال ربما تشتمل إحدى طرق تحضير ( 17170 ) على تفاعل مركب من الصيغة العامة ( 718 ) ‎as 5‏ ل38- 11011 فى وجود ‎DIPEA‏ . وعلى نحو بديل ؛ ربما يتم أيضاً تحضير مركبات من الصيغة العامة ( 710 ) بتفاعل مركب من الصيغة العامة ‎(VIF)‏ مع ‎RT‏ - 11:1 على سبيل المثقال فى وجود ‎١‏ - هيدروكسى بنزوترايازول ‎hydroxybenzotriazole‏ ( 110871 ) و © - ( ‎11١‏ - بنزوترايازول ‎Benzotriazol‏ — ديل ‎N= (yl‏ ء آ1 « 17 ؛ !1 - بنتاميثيلين يورونيوم فلوربورات ‎TBTU ) pentamethylene-uronium tetrafluorborate ٠١‏ ( ؛ و(داى ميثيل أميبنو ‎(dimethylamino‏ بيريدين ‎pyridine‏ ؛ ويفضل بهذا الترتيب . كما يمكن أن تشتمل مركبات الصيغ العامة ‎Vie)‏ ) و ‎VIF)‏ ) و ( 7718 ) و ‎(VIR)‏ على ملح مقبول صيدلانياً من المركبات المذكورة . وربما يتم إستخدام المركبات والطرق السابقة لتحضير مشتقات الكرومان من الصيغة العامة ‎Vo‏ (1)؛ عن طريق تشبع الرابطة الثنائية ( ؛ 11 - كرومين ‎(chromene‏ فى المركب الحلقى الثنائى . وبناءاً على ظروف الإختزال ؛ ربما يتم الحصول على شق ؛ - أوكسو أو لا .B for 0 GTBPS Vih It is possible to use methods of reaction of anime amines with chlorine acid chlorides to prepare compounds of the general formula (1) such as a compound of the general formula (VID). For example, one of the methods for preparing (17170) may involve a compound reaction of the general formula (718) as 5 of 11011-38 in the presence of DIPEA. alternatively; Compounds of general formula ( 710 ) may also be prepared by reacting a compound of general formula (VIF) with RT - 11:1 by assay in the presence of 1-hydroxybenzotriazole ( 110871 ) and © - ( 111 - Benzotriazol — del N= (yl A1 « 17 ; !1 - pentamethylene-uronium tetrafluorborate (TBTU ) pentamethylene-uronium tetrafluorborate 10 ); and dimethylamino pyridine It is preferred in this order The compounds of the general formulas (Vie), (VIF), (7718) and (VIR) may also include a pharmaceutically acceptable salt of the aforementioned compounds. The above compounds and methods may be used to prepare chromane derivatives of the general formula Vo (1); By saturating the double bond (11-chromene) in the dicyclic compound. Depending on the reduction conditions, an -oxo moiety may be obtained or not.

‎Y 7 _‏ —_— ويتم تقديم طريقة لتحضير مركب منتج أو الإستخدام فى تطبيق مظاهر الإختراع عن طريق تفاعل مركب الصيغة العامة ( 718 )Y 7 _ —_— A method is presented for preparing a product compound or for use in the application of manifestations of the invention by reaction of a compound of general formula ( 718 )

صم ‎XH‏ ‎Halagen‏ ‎Via‏ ‏حيث ‎R? ¢« R'‏ « نع ‎٠‏ 18 كما تم تحديدها بالنسبة للصيغة العامة )1( ما لم يتم تحديد غير ذلك ‎had, oo‏ حل بواسطة 0 ؛ مع مركب على سبيل المثال متمثل عن طريق : سح حرم حيث ”#8 تتمثل بواسطة الألكيل ‎alkyl‏ ؛ ويفضل ألكيل ‎alkyl‏ منخفض (على سبيل ‎Cy - Jal‏ ‎(Go‏ © وبشكل أكثر تفضيلاً ميثيل أو إيثيل ‎ethyl‏ ؛ لتشكيل مركب منتج من الصيغة العامة ‎(VIb)‏ : ‎١ ٠‏ ‎SR‏ 0 ا ‎X COR‏ ‎Halogen‏ ‎Vik‏ ‏ويفضل أن تكون !1 عباره عن قنور 1100006 و ور ‎chlorine‏ أو ميثيل ‎methyl‏ أو ميثوكسى ‎methoxy‏ أو إيثوكسى ‎ethoxy‏ أو هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ ويفضل أن يكون الهالوجين ‎halogen‏ عبارة عن كلور ‎chlorine‏ بروم ‎Lays . Bromine‏ يتم القيام بالتفاعلDescribe XH Halagen Via where R? ¢ “R’” na 0 18 as specified for general form (1) unless otherwise specified had, oo solved by 0; with a compound eg represented by: sah haram where “#8 represented by an alkyl; preferably a lower alkyl (eg Cy - Jal (Go©) and more preferably methyl or ethyl ; to form a product compound of the general formula (VIb): 1 0 SR 0 A X COR Halogen Vik Preferably 1! hydrogen;

ع7 فى وجود محفز ‎Jie catalyst‏ تترابيوتيل أمونيوم فلور ‎astetrabultyammonium fluoride‏ فى ‎THF‏ وربما يتم التقليب على سبيل المثال عند درجة حرارة الغرفة وإرجاعه بالحرارة . كما يتم هنا أيضاً تقديم طريقة لتحضير مركب منتج تشتمل على التحليل المائى لاسترات ‎hydrolyzing the esters‏ المركب ( ‎VIb‏ ) لتشكيل المركب الوسيط ‎(VIC)‏ : ‎COM‏ ‎LA‏ ‎x CoH‏ ‎Halogen‏ ‎Vic‏ ‏° ‏وربما يتم القيام بهذا التفاعل على سبيل المثال عن طريق تفاعل مركب الصيغة العامة ) ‎(Vb‏ ‏مع قاعدة مثل هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ ( مائى ) . كما يتم تقديم طريقة لتحضير مركب وسيط عن طريق تدوير المركب ( 718 ) لتشكيل المركب الوسيط ( 714 ) . 0 ‎oh‏ ‎X‏ ‎Halogen 0‏ ‎Vid‏ ‎٠‏ وربما يتم تشكيل المركب الوسيط ( 14 ) عن طريق إرجاع مركب من الصيغة العامة ‎Vic )‏ ( بواسطة حمض قوى ‎strong acid‏ ) على سبيل المثال ‎H,SO‏ ( والإرجاع مرة أخرى بالحرارة وكحول ألكيل ‎alkyl alcohol‏ على سبيل المثال 187011 حيث ‎R”‏ عبارة عن ‎alkyl‏ ‏© - © ؛ ويفضل إيثيل ‎ethyl‏ .P7 in the presence of a catalyst, Jie catalyst, tetrabutyl ammonium fluoride, astetrabultyammonium fluoride in THF, and it may be stirred, for example, at room temperature and refluxed. Also presented here is a method for preparing a product compound involving hydrolyzing the esters of compound ( VIb ) to form the intermediate complex (VIC): COM LA x CoH halogen Vic ° This reaction may be carried out, for example, by reacting a compound of general formula (Vb) with a base such as sodium hydroxide (aqueous). A method for preparing an intermediate compound by cycling the compound (718) is also presented. To form the intermediate ( 714 ) 0 oh X Halogen 0 Vid 0 and the intermediate compound ( 14 ) may be formed by reducing a compound of general formula Vic with a strong acid ) eg H,SO ( and back again by heat and alkyl alcohol eg 187011 where R” is alkyl © - © ; ethyl is preferred .

— Y o — وفى مظهر إضافى للإختراع ؛ يتم تقديم طريقة لتحضير مركب وسيط عن طريق تفاعل مركب من الصيغة ( 1718 ) مع أمين من 18 فى وجود محفز ‎catalyst‏ وقاعدة لتشكيل مركب وسيط من الصيغة ‎(Vie)‏ : 1 I— Y o — In a further aspect of the invention; A method is presented for preparing an intermediate compound by reacting a compound of formula (1718) with an amine of 18 in the presence of a catalyst and a base to form an intermediate compound of formula (Vie): 1 I

R'—jR'—j

X OR" 2 & } 0X OR" 2 & } 0

Vie وفى نموذج آخر للإختراع يتفاعل مركب من الصيغة العامة ( 1712 ) مع محفز ‎catalyst‏ منتقى من المجموعة المتكونة من النيكل ‎nickel‏ والبالاديوم ‎palladium‏ . وبشكل مفضل يتم تجهيز البالاديوم لدم فى وجود رابطة فوسفين على سبيل المثال 607 2 - بيس ( داى ‎Jl‏ ‏فوسفينو) - ‎To)‏ 1 - باى نافثيل . وربما يتم تجهيز البالاديوم ‎palladium‏ فى صورة ‎tris‏ ‎«(dibenzylideneacetone) dipalladium ٠‏ ويفضل أن يتم إنتقاء القاعدة من المجموعة المتكونة من كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ ¢ كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ أو كربونات سيزيوم ‎cesium carbonate‏ وتراى ايثايل أمين ‎triethylamine‏ ومخلوطات من ذلك ‎mixtures thereof‏ . كما يتم هنا أيضاً تقديم هيدروكلور ‎chlorine‏ يد حمض من مركب الصيغة العامة ) 1718 ) ‎ll‏ ‎١‏ تعتبر صيغة عامة وسيطة ( 718 ) :Vie In another embodiment of the invention, a compound of the general formula (1712) reacts with a catalyst selected from the group consisting of nickel and palladium. Preferably, palladium is prepared for blood in the presence of a phosphine bond, eg 607 2-Bis (DiJl phosphino)-To) 1-binaphthyl. Palladium may be processed in the form of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium 0. It is preferable to select the base from the group consisting of potassium carbonate ¢ sodium carbonate or cesium carbonate. Triethylamine and mixtures thereof mixtures. Hydrochlorine is also presented here as an acid base of the compound of the general formula ( 1718 ) ll 1 is an intermediate general formula ( 718 ) :

0 يسام ‎x OH‏ ‎Rr 0‏ ‎HCI‏ ‎Vif‏ ‏وربما تتشكل الصيغة العامة الوسيطة ‎(VIE)‏ على سبيل المثال بتسخين مركب الصيغة العامة ‎(Vie)‏ فى وجود حمض وماء ‎acid and water‏ ( على سبيل المثال 1.0/11 ) . وفى مظهر أخر للإختراع يتم تقديم صيغة عامة وسيطة ( ع71 ): = لام ‎LF‏ ‎X L‏ رو ‎RZ‏ ‏° ان ‎Vig‏ ‏وهكذا ؛ فى مظهر آخر للإختراع + تتم إضافة مجموعة تاركة إلى كربوكسيلات مركب من الصيغة العامة ‎(VIF)‏ . وتعتبر .1 مجموعة تاركة . ويمكن إستخدام هذا المركب الوسيط حيث يتم تنشيط الحمض لينتج عنه جزء محب للإلكترونات . ويفضل أن تتمثل .1 عن طريق الكلور يا0 x OH Rr 0 HCI Vif An intermediate general formula (VIE) may be formed for example by heating a compound of general formula (Vie) in the presence of acid and water ( on Ex. 1.0/11). In another aspect of the invention an intermediate general formula is presented (p. 71): = L LF X L RZ RZ ° N Vig and so on; In another embodiment of the invention + a leaving group is added to the carboxylate of a compound of general formula (VIF). .1 is considered a leaving group. This intermediate compound can be used where the acid is activated to result in an electron-loving part. Preferably .1 is represented by chlorine O

الthe

‎chlorine‏ فى الصيغة العامة الوسطية ( 8 ) ء ‎All‏ يتم تحضيرها بتفاعل مركب من الصيغةchlorine in the intermediate general formula ( 8 ) - All is prepared by a complex reaction of the formula

‏العامة ( 712 ) مع كلوريد ثيونايل ‎(SOCI,) thionyl chloride‏ .General (712) with thionyl chloride (SOCI,) thionyl chloride.

‏ويتم هنا تقديم مركب من الصيغة العامة ( 15 ) :A compound of the general formula (15) is presented here:

‏0 ‏> ‏ببح" ‎X Ng?‏ حر 0 2 ‎Vih‏ ‏© ويمكن أن يتم إستخدام طرق تفاعل الأمينات 5 مع كلوريدات حمض ‎acid chlorides‏ لتحضير مركبات من الصيغة العامة (1 ) ‎Jia‏ مركب من الصيغة العامة ( 715 ) . وعلى سبيل المثال ‎٠‏ ربما تشتمل إحدى طرق تحضير ( 118 ) على تفاعل مركب من الصيغة العامة . ‎(Vig)‏ مع 187 - 11,81 فى وجود ‎DIPEA‏ . وعلى نحو بديل ؛ ربما يتم أيضاً تحضير مركبات من الصيغة العامة ( 718 ) بتفاعل مركب من ‎٠‏ الصيغة العامة ‎HON - 187 ae (VIF)‏ على سبيل المثال فى وجود ‎١‏ - هيدروكسى ‎hydroxy‏ ‏بنزوترايازول ‎HOBT ( hydroxybenzotriazole‏ ) و © - ( ‎11١‏ - بنزوتراإيازول ‎N= (yl J— ١ - Benzotriazol‏ ء و ‎«N‏ 10 ؛ 18 = بنتاميثيلين يورونيوم فلوربورات ‎TBTU ) pentamethylene-uronium tetrafluorborate‏ ( « و(داى ميثيل ‎(dimethylamino six‏ بيريدين ‎pyridine‏ ¢ ويفضل بهذا الترتيب .0 > Bbh " X Ng? Free 0 2 Vih © And the reaction methods of amines 5 with acid chlorides can be used to prepare compounds of the general formula (1 ) Jia a compound of the general formula ( 715 ) For example 0 , one of the methods for preparing ( 118 ) may involve the reaction of a compound of the general formula (Vig) with 11,81 - 187 in the presence of DIPEA. Compounds of the general formula (718) with a complex reaction of 0 of the general formula HON - 187 ae (VIF) for example in the presence of 1-hydroxy HOBT ( hydroxybenzotriazole ) and © - ( ‎ 111-benzotriazole N= (yl J— 1 - Benzotriazol E and “N 10; 18 = pentamethylene-uronium tetrafluorborate (TBTU)” and (dimethylamino six) pyridine ¢ Preferably in this order.

‎Y A —‏ _ كما يمكن أن تشتمل مركبات الصيغ العامة ‎Vie)‏ ( و ‎(Vif)‏ و ‎(Vig)‏ و ‎(Vin)‏ على ملح مقبول صيدلانيا من المركبات المذكورة . وربما يتم ‎Al a An‏ المركبات و الطرق السابقة لتحضير مشتقات الكرومان ‎chroman derivatives‏ من الصيغة العامة )1( ؛ عن طريق تشبع الرابطة الثتائية ( 4 11 - © كرومين ‎(chromene‏ فى المركب الحلقى الثنائى . وبناءا ظروف الإختزال » ربمايتّ فى لى ‎f‏ يلم الحصول على شق ؛ - أوكسو أو لا. ويوضح المخطط - ‎١‏ فيما يلى طريقة لتحضير الهيدروكلوريد ات الحامضية ‎acid‏ ‎(A hydrochlorides‏ يمكن الإستفادة منها فى تخليق الكرومون ‎chromone‏ . ‎Pa COR‏ كام £2 8 الال م ‎CaHe 0 --2‏ ولا - ‎Hal9en ٠‏ ومو وتناو , ‎Hs‏ ب 0 ‎Br =‏ ان = مهو ‎Cl.Y A — _ Compounds of the general formulas Vie (), (Vif), (Vig) and (Vin) may also include a pharmaceutically acceptable salt of the said compounds. Al a An may be Previous compounds and methods for the preparation of chroman derivatives of the general formula (1); by saturating the double bond (4 11 - © chromene) in the dicyclic compound. On a crack; - oxo or not. Scheme - 1 shows the following method for the preparation of acid hydrochlorides (A hydrochlorides) that can be used in the synthesis of chromone. CaHe 0 --2 nor - Hal9en 0, Mo and Tanau, Hs b 0 Br = N = CaHe Cl.

GEL, H.GEL, H.

Vib‏ اانا ولنانات- = 1 ‎Via | NaH‏ 0 ‎Cy H‏ ‎HS 1‏ 1 الا ‎R‏ ‎R Oo‏ سه 084 . 1 دارا ~- ‎iY N‏ ‎agen 2. EtOH, reflux ! “‏ ا ا رز ‎Hal‏ ‎vid H‏ ‎Ng Vic‏ ‎(CHzh ( Or pracursor aminas for {ii} or {ii )‏ ؟ ‎L structural variations of R2‏ 3 ‎Pd catalyst‏ ‎phosphine ligand‏ ‎cesium carbonate‏ 0 0 كام ‎HCHO‏ اج ‎OH‏ 3 عن ‎Vy‏ ‎NO N‏ ّ وجا ‎we‏ 1 26 ما ٌ ‎N HCI‏ ‎Rr? ‘Rr?‏ ‎vie vi‏ 7"Vib Ana and Nanat- = 1 Via | NaH 0 Cy H HS 1 1 except R R Oo Sa 084 . 1 Dara ~- iY N age 2. EtOH, reflux ! Hal vid H Ng Vic rice (CHzh ( Or pracursor amines for {ii} or {ii )? L structural variations of R2 3 Pd catalyst phosphine ligand cesium carbonate 0 0 CAM HCHO C OH 3 Vy NO N C C we 1 26 What N HCI Rr? 'Rr? vie vi 7"

المخطط — ‎١‏ : تحضير كرومون ‎chromone‏ - ؟ — حامض كربوكسيلي ‎carboxylic acids‏ كمركب وسيط فى عملية تخليق مركبات الإختراع الحالى . وعلى نحو بديل ؛ ربما يتم تحويل كرومون ‎chromone‏ - ؟ — حامض كربوكسيلي إلى الكلوريد الحامضي ‎carboxylic acid‏ وتفاعله فى الحال مع أمين مناسب ؛ حسبما يتم تصويره فى 0 المخطط - ؟ ‎lad‏ يلى. ا ا اط عدف 6 سي ‎OH‏ : ‎News, MN o‏ ‎Te C re‏ { ‎HE‏ 1 7 با ‎t‏ ‏3 0 ‎Vig Vih‏ ‎DIPEA ew‏ =( ‎Ha HN‏ ‎TRTU.Scheme — 1: Preparation of chromone - ? — carboxylic acids as an intermediate compound in the process of synthesis of the compounds of the present invention. alternatively; Chromone may be converted -? — a carboxylic acid to carboxylic acid and its immediate reaction with a suitable amine; As depicted in the 0 chart - ? lad lila. A A E Ad 6 C OH : News, MN o Te C re { HE 1 7 Ba t 3 0 Vig Vih DIPEA ew = ( Ha HN TRTU .

HORT a‏ ‎DIPEA‏ .01:16 1 1 المخد 1 ‎art RT‏ ‎sa‏ 8 ‎N 0 12 YR acid‏ ‎hs CH‏ ‎vii‏ أب ييا وعلى سبيل المثال لا الحصر ؛ يشتمل إستغلال المجموعات الوظيفية الإضافية على نزع الألكيل ‎alkyl‏ بواسطة ا لأكسجين ‎oxygen‏ وتزع | لألكيل ‎alkyl‏ بواسطة النيتروجين ‎)nitrogennitrogen‏ ‏المخطط ؟ ) . اف حاHORT a DIPEA .01:16 1 1 head 1 art RT sa 8 N 0 12 YR acid hs CH vii abiya and to name a few; Exploitation of additional functional groups includes alkyl deamination by oxygen and deamination of | to alkyl by nitrogen (nitrogennitrogen scheme? ). F ha

SESE

‏اط تبي‎ َ ‏ا‎ i u" Bits, 8 ِ ‏الخ سامسهدا‎ Q C J Exatnple ‏مك‎ ©I want to i u" Bits, 8 etc. Samshada Q C J Exatnple ©

LH: be ‏ملحا ا جاه مصحلتات-1‎ homme ‏بم‎ ‎١ ‏بذ‎ ‏ل‎ Example 83 ‏ا‎ ‏على سبيل المثال لا‎ ٠ ‏المخطط - © : يشتمل إستغلال المجموعة الوظيفية مع مركبات الإختراع‎ . oxygen ‏والأكسجين‎ nitrogen ‏عن طريق النيتروجين‎ alkyl ‏الحصر ؛ على نزع الألكيل‎ ‏الخاصة بالإختراع الحالى‎ quinolone ‏والكوينولون‎ quinoline ‏ويتم تحضير مركبات الكوينولين‎ ‏؟‎ - chromone ‏ويتم إشتقاقها بواسطة طرق التخليق المماثلة لتلك المستخدمة لتخليق كرومون‎ 0 متيو.)-١( ‏كاربوكساميدات 8 لتى تم وصفها فيما سبق وفى المخططات‎ - ‏الخاصة بالإختراع الحالى‎ quinolone ‏والكينولون‎ quinoline ‏تصوير تخليق مركبات الكينولين‎ . ‏فى المخطط ) ¢ 6 فيما يلى‎ ‏8ح‎LH: be urgent jah mahshalat-1 homme bm 1 bz for Example 83 A for example no 0 Scheme - ©: Exploitation of the functional group with the compounds of the invention is included. oxygen and nitrogen by means of alkyl nitrogen restriction; The quinoline and quinoline of the present invention are prepared and the quinoline compounds (?-chromone) are prepared and derived by similar synthesis methods to those used for the synthesis of chromone-0 (-1)-8 carboxamides described. In the foregoing and in the diagrams - of the present invention quinolone and the quinolone quinoline depicted the synthesis of quinoline compounds.

— Y \ — ‏اتا‎ gin! 0 methane— Y \ — ata gin! 0 methane

H : reflus ill & * [0 — ‏ا‎ ‎MH, H EaH : reflus ill & * [0 — A MH, H Ea

Br Mai” ‏وك‎ Br 0Br Mai” and Br 0

RY = GOH, or F | 23000RY = GOH, or F | 23,000

AAT SCH, 0AAT SCH, 0

Mat 1 ! . R | 53 1 A 5Mat1! . R | 53 1 A 5

R Olle itrimethy [silyl thaxy- 0 we il ) methyl chloride 3 HR olle itrimethy [silyl thaxy- 0 we il ) methyl chloride 3 H

A Br [i] 4 Lh amine, Pd } 0G SCH, ١ 3 Rl 0A Br [i] 4 Lh amine, Pd } 0G SCH, 1 3 Rl 0

RR

1 anne1 anne

R pq CE T= HHAL 0 ‏امن 0 ارات‎ N oH ” N 5 ‏ممعي ل ر‎ ge a ‏ص‎ 3 ‏واؤات‎ 5 2 Olde i ‏نج‎ 1 Gills NaHR pq CE T= HHAL 0 Safe 0 Arat N oH “N 5 Moisturized L R ge a p 3 W 5 2 Olde i Ng 1 Gills NaH

Rl Rr CH.Rl Rr CH.

OH ‏د ىه‎ —— ‏أن‎ LiOH 0 Che amine. Pd 1 ‏و01‎ ‎8 0 THEMORILO ‏تخ‎ xOH DH —— That LiOH 0 Che amine. Pd 1 and 01 8 0 THEMORILO te x

J. ١ = Br ‏ب‎ ‏سات‎ LiOHJ. 1 = Br b sat LiOH

HOBI i ١ 6 THE MeOH H-0HOBI i 1 6 THE MeOH H-0

Olt R 8 1 1 > | — iOlt R 8 1 1 > | — i

R 0 ‏أجاميه ان مشراااغ‎ ehtoride ly OH i a Br 0 Br 0 1( amine 0 1 ‏را‎ 4 4 cl Sn RN nr 1 amine, Pd 1 — R — 1 8 NHA amin N HH 8 MNHAFR 0 amine ehtoride ly OH i a Br 0 Br 0 1( amine 0 1 ra 4 4 cl Sn RN nr 1 amine, Pd 1 — R — 1 8 NHA amin N HH 8 MNHAF

A, GD ‏اقم‎ 0A, GD Amount 0

Br 3 ke Br O ie 1 amine 0 SCH), 187 0 1 ‏لتر حصن‎ CH), 5 HOREBr 3 ke Br O ie 1 amine 0 SCH), 187 0 1 L horsepower CH), 5 HORE

R RR R

6 1 ‏امك‎ ‎: ‏شلال يع شولا‎ 0 HH6 1 Your mother: Shalal Ya Shula 0 HH

Re I A ' Jtrimethy Isibyhethoxe- H ‏ا‎ ‎~ Br Cb methyl chloride bir 0Re I A ' Jtrimethy Isibyhethoxe- H A ~ Br Cb methyl chloride bir 0

ال ويدرك المتمرسون فى هذا المجال أن بعض مركبات الإختراع الحالى تحتوى على سبيل المثال على ذرات من الكربون و/أو الكبريت ‎carbon and/or sulfur‏ مستبدلة بشكل غير متماقل ¢ وبالتالى تتكون تلك الذرات فى المركب بشكل منعزل فى صورها الراسمية أو النشطة ضوئاً . وهناك بعض المركبات التى تتميز بظاهرة التعدد البللووى ؛ وعلى ذلك يجب أن ندرك هنا أن ‎٠‏ الإختراع الحالى يتناول أيضاً الأشكال الراسمية متعددة البللورات والنشطة ضوئياً ؛ والمتشاكلات التجاسمية أو خليط من تلك الأشكال ‎A‏ يمكن الإستفادة منها فى علاج الإضطرابات الى سيأتى ذكرها فيما بعد . وهناك طرق معروفة جيداً تختص بتحضير الأشكال النشطة ‎(lis‏ على سبيل المثال عن طريق تحلل الأشكال الراسمية من خلال عمليات إعادة البللورة, أو عن طريق تخليق تلك الأشكال من المواد البادئة النشطة ضوئياً ‎٠‏ أو التخليق الكيرالى ؛ أو ‎٠‏ عن طريق الفصل الكروماتوجرافى بإستخدام الحالة الكيرالية الساكنة ) وذلك كله لتحديد مدى فعالية المركب فى علاج الإضطرابات المذكورة عاليه . وقد وجد أنه يمكن الإستفادة من مركبات الصيغة العامة 1 على إعتبار أنها مواد مضادة لكل من - 5 « 1775 - 5 كما يمكن أيضاً الإستفادة من تلك المركبات وأملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية فى طريقة لعلاج حالات الصداع النصفى ‎migraine‏ . ويشتمل علاج تلك ‎vo‏ الحالة على إعطاء الحيوانات ذات الدم الحار وبخاصة الثدييات ويفضل الانسان - كمية فعالة من مركبات الصيغة العامة 1 أو ملح مقبول من الناحية الصيدلانية من المركب المذكور . كما يمكن أيضاً الإستفادة من تلك المركبات وأملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية وذلك فى معالجة حالات الصداع النصفى ‎migraine‏ . وتشتمل معالجة هذا المرض على إعطاء الحيوانات ذات الدم الحار - وبخاصة الثدييات ‎Jie‏ الإنسان - كمية فعالة من مركب الصيغة العامة ]11 أو ‎Ye‏ أى من أملاح هذا المركب المقبول من ‎alll‏ الصيدلانية .The experts in this field are aware that some of the compounds of the present invention contain, for example, atoms of carbon and/or sulfur substituted immutably, and therefore these atoms are formed in the compound in isolation in their formal or light-active forms. There are some compounds that are characterized by the phenomenon of polyploidy; Accordingly, we must realize here that 0 the present invention also deals with the optically active polycrystalline formal forms; Stereoisomers or a mixture of these A forms can be used in the treatment of disorders that will be mentioned later. There are well-known methods for the preparation of active forms (eg lis by decomposition of racemic forms through recrystallization processes, or by synthesis of these forms from photoactive starting materials0 or chiral synthesis; or 0 by Chromatographic separation using the static chiral state) to determine the efficacy of the compound in treating the aforementioned disorders. It was found that compounds of general formula 1 can be used as anti-5-1775-5 compounds and their pharmaceutically acceptable salts can be used in the treatment of migraine headaches. The treatment of this vo case includes giving warm-blooded animals, especially mammals, and preferably humans, an effective amount of the compounds of the general formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt of the said compound. It is also possible to take advantage of those compounds and their salts that are acceptable from the pharmaceutical point of view, in the treatment of migraine headaches. The treatment of this disease includes giving warm-blooded animals - especially human Jie mammals - an effective amount of the compound of the general formula [11] or Ye, any of the salts of this compound accepted by the pharmaceutical allll.

لto

ويقدم الإختراع الحالى أيضاً مركبات الصيغ العامة ‎١ 17 © 17 eT‏ 17 ؛ أو أملاح تلك المركباتThe present invention also provides compounds of general formulas 1 17 © 17 eT 17 ; or salts of these compounds

المقبولة من الناحية الصيدلانية ؛ وذلك لعلاج حالات الإكتئاب ؛ والقلق العام ؛ وإضطراباتpharmaceutically acceptable; This is to treat depression; general anxiety; and unrest

الشهية ؛ وحالات العته ؛ والإضطرابات الجنونية ؛ وإضطراب النوم + وإضطرابات ‎Sl‏appetite; cases of dementia; manic disorders; Sleep Disorder + Sl

الجوفمعوية ؛ وإضطرابات الجهاز الحركى ؛ والإضطرابات الهرمونية ؛ والتشنج الوعائى ؛ ‎٠‏ وحالات العجز الجنسى فى الحيوانات ذات الدم الحار ؛ وبخاصة فى الكائنات الثديية مثل الانسانhollowintestinal; motor system disorders; hormonal disorders; vasospasm; 0 cases of impotence in warm-blooded animals; Especially in mammals such as humans

الذى بحاجة إلى تلك المعالجة .who need this treatment.

ويقدم الإختراع أيضاً طريقة لإستخدام مركب الصيغة العامة ‎T‏ فى تحضير دواء لعلاج الصداعThe invention also provides a method for using a compound of general formula T in the preparation of a headache medicine

النصفى ‎migraine‏ فى الحيوانات ذات الدم الحار ‎Sie‏ الكائنات الثديية؛ وبخاصة الإنسان علىhemi migraine in warm-blooded animals Sie mammals; Especially human

وجه التحديد فى حالة أن يعانى من مثل هذا الإضطراب .Specifically in the event that he suffers from such a disorder.

‎٠‏ كما يقدم الإختراع كذلك تركيبة صيدلانية يمكن إستخدامها بشكل مناسب فى علاج حالات الإضطراب السابق ذكرها ؛ وتعطى تلك التركيبة للحيوانات ذات الدم لحار فى حالة الإصابة بتلك الإضطرابات وذلك بكمية فعالة من التركيبة الصيدلانية المذكورة ؛ أو من مركبات الصيغة العامة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً . كما يقدم الإختراع تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب من الصيغة العامة 1 ؛ حسبما تم تحديده0 The invention also provides a pharmaceutical composition that can be appropriately used in the treatment of the aforementioned disorders; This formula is given to warm-blooded animals in the event of these disorders, with an effective amount of the mentioned pharmaceutical composition; Or from compounds of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt. The invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of general formula 1; as specified

‎٠‏ هنا ء أو ملح مقبول صيدلانياً ؛ فى توليفة مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً ‎٠‏ وتكون المركبات المفضلة من الصيغة العامة 1 ؛ والتى تستخدم فى تركيبات الإختراع كما تم وصفها فيما سبق . وتتميز جميع المركبات التى جاء وصفها بدرجة عالية من الترابط ( ممثلة فى قيم ‎Ki‏ ‏المشاهدة ) ؛ وذلك فى الإختبار الذى سيجئ وصفه ‎Lab‏ بعد ؛ وهى قيم تقل عن حوالى ‎٠١‏ ‏ميكرو مول . وفضلاً عن ذلك فإن لمركبات هذا الإختراع ليس فقط نشاط مضاد ل 511,50 here or a pharmaceutically acceptable salt; in combination with a pharmaceutically acceptable carrier 0 the preferred compounds being of general formula 1; which are used in the formulations of the invention as described above. All the described compounds are characterized by a high degree of binding (represented by the observed Ki values); And that is in the test that will be described by Lab after; These values are less than about 10 micromoles. In addition, the compounds of this invention not only have anti-511,5 activity

‎Yo‏ ناتج عن إنعكاس درجة الحرارة الدنيا المتولدة فى خنازير غينا بواسطة و5111 ؛ بل أن تلك المركبات تعد أيضاً نشطة إذا ما أعطيت عن طريق الفم ؛ ومن ثم فهى تعد هنا مركبات مفضلة.Yo is caused by inversion of the minimum temperature generated in guinea pigs by &5111; Rather, these compounds are also considered active if given orally; Hence, it is considered a preferred compound here.

يس _ وفى الأمظة ‎TE CTY (FY 01 Ve)‏ ا 00( حم لاع ‎YY (VY‏ الموضحة أدناه نجد نشاطاً مضاداً ل- ,5111 فى حالة أن تعطى المركبات بجرعة تتراوح ما بين ‎٠,005‏ ‏إلى 5,5 مجم / كجم . وبالإضافة إلى ذلك ؛ وفى إختبار تقييم التعلم بدون مساعدة اظهرت مركبات هذا الإختراع نشاطاً فى مجال معالجة الإكتئاب والقلق ؛ وذلك وفق ما هو مبين فى © الأمثلة ‎VY 2٠ ١ 44 FY‏ المذكورة أدناه . وإضافة إلى ذلك فقد تم إختبار المركبات لمعرفة نشاطها الضمنى الأقصى ‎(TA)‏ ؛ وتبين أن قيمة ‎TA‏ تتراوح فيها ما بين - 9650 إلى + ‎59٠‏ فى إختبار 01778 الذى سيأتى وصفه فيما بعد ؛ ومن ثم يتراوح فيها مدى الإستجابة ما بين التشابه ( نسبة ضوئية منخفضة ) والتضاد ( نسبة مئوية عالية ) . ويمكن إعطاء مركبات هذا الإختراع عن طريق الفم بأى من الطرق المناسبة المتبعة سواء فى ‎٠‏ شكل أقراص ؛ أو حبيبات صغيرة ؛ أو كبسولات صلبة أو لينة ؛ أو محاليل مائية ؛ أو محاليل زيتية ؛ أو مستحلبات ؛ أو مواد معلقة . وقد تعطى تلك المركبات أيضاً فى شكل علاج موضعى أى فى صورة كريمات ؛ أو مراهم ؛ أو مواد هلامية ؛ أو مواد للرش ؛ أو محاليل مائية ؛ أو محاليل زيتية + أو مستحلبات ؛ أو مواد معلقة . ويمكن أيضاً إستخدام تلك المركبات بشكل مناسب عن طريق الفم وذلك إما فى ‎JS‏ رشضاش ‎١‏ _للأنف ؛ أو نقط للأنف ؛ أو مسحوق ‎Gila‏ . كما تعطى المركبات ‎bad‏ عن طريق المهبل أو المستقيم فى شكل تحاميل + أو تعطى أيضاً عن طريق غير معوى مثل الحقن فى الوريد أو العضل أو تحث الجلد و بطريقة التسريب ؛ أو بالإستنشاق ( على سبيل المثال عند تحضيرها فى صورة مساحيق ناعمة مجزأة ) . وقد تعطى ‎Lad‏ عن طريق الجلد أو تحت اللسان . ويمكن تحضير مركبات الإختراع الحالى وفق الطرق التقليدية التى تستخدم فيها الأسوغة ‎٠‏ الصيدلانية فى هذا المجال . وعلى ذلك فإن المواد المخصصة للإستخدام عن طريق الفم يكنYs_ And in the metaphor TE CTY (FY 01 Ve) A 00) with a load of YY (VY) shown below, we find anti-activity for - 5111 in the event that the compounds are given in a dose ranging from 0.005 to 5, 5 mg/kg In addition, in a test evaluating unassisted learning, the compounds of this invention showed activity in the field of treating depression and anxiety, as shown in © Examples VY 20 1 44 FY mentioned below. compounds to find out their maximum implicit activity (TA); and it was found that the value of TA ranges from -9650 to +590 in test 01778, which will be described later; and then the response ranges between similarity (low optical ratio ) and antagonists (high percentage).The compounds of the present invention may be administered orally by any of the appropriate methods used, whether in the form of tablets; small granules; hard or soft capsules; aqueous solutions; oily solutions; or emulsions; Or Suspensions These compounds may also be administered in the form of a topical treatment ie in the form of creams, ointments, gels, sprays, aqueous solutions, oil + solutions or emulsions; or suspended material. These compounds can also be used appropriately by mouth, either in JS 1_ nasal spray; or nose drops; or Gila powder. Bad compounds are also given vaginally or rectally in the form of suppositories + or they are also given by non-intestinal route such as intravenous or intramuscular injections or skin stimulation and infusion method; or by inhalation (eg when prepared as finely divided powders). Lad may be given through the skin or under the tongue. The compounds of the present invention can be prepared according to the traditional methods in which the pharmaceutical excipients 0 are used in this field. Therefore, the materials intended for oral use are not

وسWes

هنا أن تحتوى - مثلاً - على واحدة أو أكثر من المواد الملونة ؛ و/أو المحليّة ؛ و/أو مكسباتHere it contains - for example - one or more colored materials; and/or local; and/or earnings

النكهة ؛ و/أو المواد الحافظة .flavour; and/or preservatives.

وتختلف كمية المكون الفعال الذى يتحد مع واحدة أو أكثر من الأسوغة لإنتاج وحدة الجرعةThe amount of active ingredient that combines with one or more of the excipients to produce a unit dose varies

وذلك حسب حالة المريض قيد المعالجة والطريقة التى تعطى بها الجرعة للمريض . وبالنسبة ‎oo‏ لحجم الجرعة العلاجية أو الوقائية لأى من مركبات الصيغة العامة 1 فهى تعتمد على طبيعةThis depends on the condition of the patient being treated and the way in which the dose is given to the patient. As for (oo) the size of the therapeutic or preventive dose for any of the compounds of general formula 1, it depends on the nature of the drug

الحالة المرضية وشدتها ؛ وأيضاً على عمر المريض وجنسه والطريقة التى تعطى بها الجرعةdisease state and its severity; And also on the age and sex of the patient and the way in which the dose is given

للمريض وفق المبادئ الطبية المعروفة . وهناك إختبارات وطرق مختلفة للتقييم يتم بها تحديدto the patient according to known medical principles. There are different tests and methods of evaluation that are determined

درجة الإستفادة من المركبات فى علاج حالات الإضطرابات السابق ذكرها عاليه بإعتبارهاThe degree of utilization of the compounds in the treatment of the aforementioned disorders is considered high

تحديداً مساعدات أو مضادات لكل من و5111 « :5117 .Specifically auxiliaries or antagonists for each of and 5111 «: 5117.

‎٠‏ إن درجة الإستفادة من تلك المركبات فى علاج حالات الإكتئاب - ‎ia‏ - يمكن تحديدها بواسطة إختبار تقييم التعلم بدون مساعدة الذى يجرى على خنازير غينيا ‎٠‏ وهو من الإختبارات الحى تستخدم على نطاق واسع تظراً لإرتباطه بالنشاط المضاد للإكتئاب فى الإنسان ؛ ويجرى عل النحو التالى : تتم تغذية ‎Vo‏ من ذكور خنازير غينيا من نوع " ‎Hartly‏ " يزن كل منها ‎You‏ - 475 جم وذلك0 The degree of benefit of these compounds in the treatment of depression - ia - can be determined by the unassisted learning assessment test conducted on guinea pigs 0 It is one of the widely used in vivo tests due to its association with antidepressant activity in humans; It is carried out as follows: Vo is fed from male guinea pigs of the type "Hartly", each weighing You - 475 gm.

‎No‏ بطريقة التغذية الحرة ؛ مع إيواء تلك الذكور فى وسط تتبادل فيه فترات الإضاءة والإظلام لمدة ‎١‏ ساعة لكل منها . وتشتمل إجراءات الإختبار على مرحلتين أولهما مرحلة الحث الكهربائى فى وسط الإيواء ؛ والثانية هى مرحلة التدريب على تفادى الصدمة الكهربائية. وفى المرحلة الأولى توضع الحيوانات فى ‎paid‏ مكوكية قياسية ( طولها ‎٠١‏ سم وعرضها ‎١١‏ سم وإرتفاعها ‎"١‏ سم ) ؛ وتزود تلك الأقفاص بأرضية شبكية . وتجرى عملية الحث الكهربائى فى الأرضيةNo free-feeding method; These males should be housed in a medium in which periods of light and darkness alternate for 1 hour each. The test procedures include two stages, the first of which is the electrical induction stage in the housing medium; The second stage is training to avoid electric shock. In the first stage, the animals are placed in paid standard shuttles (10 cm long, 11 cm wide, and 1" high) and these cages are provided with a net floor. The electrical induction process takes place on the floor.

‎٠‏ - بشدة قدرها ‎٠,75‏ ميللى أمبير ‎٠١ sad‏ ثوانى كل 0 ثانية لمدة ساعة واحدة يومياً بحيث لا ‎Viva‏0 - with an intensity of 0.75 mA 01 sad seconds every 0 seconds for 1 hour a day so that no Viva

سم يمكن أن تهرب الحيوانات من الحصول على تلك الصدمة الكهربائية . ويتم القيام بالحث الكهربائى لمدة يومين متتالين . ويتم التدريب على تفادى الصدمة الكهربائية أيضاً فى الأققفاص المكوكية ‎shuttle cages‏ « بإستثناء واحد وهو أن الحيوانات فى تلك المرحلة لا يسمح لها بالعودة إلى أو نفس الحجرة التى ‎٠‏ تمت بها عملية الحث الكهربائى . وإضافة إلى ذلك يتم تزويد جميع الأقفاص بحاجز ذى قوس مركزى تمر الحيوانات خلاله إلى النصف الأيمن والأيسر فى القفص . وتستخدم فى هذه المرحلة إجراءات قياسية لتجنب إستقبال الصدمة الكهربائية ؛ وفيها يعمل مركب ؛ عبارة عن منبه مجهز ( أى حدوث رنين وإضاءة مصباح لمدة ‎٠١‏ ثوانى على جانب القفص الذى تشغله الخنازير ) يعمل على الإشارة إلى وجود التيار الكهربى على أرضية القفص . وتعطى الصدمة ‎٠‏ الكهربائية لمدة © ثوانى بعد © ثوانى من بداية المنبه المجهز. وبدخول الحيوانات إلى الجانب المقابل من القفص قبل تعرضها للصدمة عبر الحاجز المزود بالقوس المركزى تنتهمى المحاولة ( إستجابة التجنب ) . وإذا حدثت الصدمة ؛ فإن ذلك يؤدى إلى نهاية الصدمة و ‎CS‏ ‏( أى الهروب ) . وهناك إرتباط بين التعلم والإنعكاس بدون مساعدة فى الحيوانات التى تعرضت للصدمة الكهربائية وبين نشاط المركب فيما يتعلق بمقاومة الإكتئاب . ‎No‏ ويجرى هذا الإختبار الذى يستغرق ©؛ دقيقة لمدة يومين متتالين بدءاً ب ‎$A‏ ساعة بعد الحث الكهربى النهائى ويتم تقسيم الحيوانات البالغ عددها ‎Ve‏ إلى + مجموعات بكل منها ‎١١ - ١١‏ حيوان ؛ وهذه المجموعات هى : ‎١‏ - مجموعة غير معرضة للحث الكهربائى . يتم وضع الحيوانات فى أقفاص مكوكية ولكن لا يتم إعطائها صدمة لا مفر منها ؛ وبالتالى يتم تدريب الحيوانات على طريقة تجنب الصدمة ويتم ‎٠‏ إعطاء المادة الناقلة ؛Poison animals can escape from getting that electric shock. And the electrical induction is done for two consecutive days. Training to avoid electric shock also takes place in shuttle cages, with one exception, which is that animals at this stage are not allowed to return to or the same room in which the electrical induction was carried out. In addition, all cages are provided with a barrier with a central arc through which the animals pass to the right and left half of the cage. At this stage, standard procedures are used to avoid receiving electric shock; in which a compound works; It is an alarm equipped (i.e. the occurrence of a ringing and illumination of a lamp for 10 seconds on the side of the cage occupied by the pigs) that serves to indicate the presence of electric current on the floor of the cage. The electric shock is given for 0 seconds after the onset of the prepared alarm. By entering the animals on the opposite side of the cage before being subjected to the shock through the barrier provided with the central arch, the attempt (avoidance response) ceases. And if the shock occurred; This leads to the end of shock and CS (i.e. escape). There is a correlation between unassisted learning and reflex in shocked animals and the activity of the compound with respect to antidepressant. No This test takes ©; min for two consecutive days starting with $A h after the final electrical induction and the Ve animals are divided into + groups of 11 - 11 animals each; These groups are: 1- A group that is not subject to electric induction. Animals are placed in shuttle cages but are not given an inevitable shock; Thus, the animals are trained in the method of avoiding shock, and the vector is given;

الس - " - مجموعة مقارنة المادة الناقلة المسببة للحث " - مجموعة تعطى الأمبيرامين بواقع ‎١7,8‏ مجم / كجم . ؛ - مجموعة تعطى المركب بواقع ‎٠١7‏ مجم / كجم . © = مجموعة تعطى المركب بواقع ‎٠١‏ مجم / كجم . ‎-١ 0‏ مجموعة تعطى المركب بواقع © مجم / كجم . وتعطى المجموعات ‎١ =F‏ فترات يتم فيها الحث الكهربائى وأخرى يتم ‎Led‏ التدريب على تجنب الصدمة الكهربائية ؛ مع حقن الحيوانات بعد فترة الحث الكهربائى مباشرة وقبل ساعة واحدة من فترة التدريب على تجنب الصدمة الكهربائية . وتحقن الحيوانات مرة ثانية بعد الحقن الأول بمدة - 8 ساعات ؛ بحيث يكون مجموع عمليات الحقن 4 لمدة © أيام ؛ ثم تتوقف بعد ذلك ‎٠‏ عمليات الحقن بعد فترة التدريب الأخيرة على تجنب الصدمة . ويمكن إعطاء مركبات الإختراع الحالى بمعدل ‎١‏ مل / كجم من وزن الجسم . وتتم إذابة الأميبرامين فى الماء المقطر . وتتم إذابة المركبات ؛ فى الماء المقطر وإضافة قطرات قليلة من حامض اللاكتيك إليها بحيث يصل الأس الهيدروجينى ‎pH‏ 0,0 درجة . وبالنسبة لمجموعة المادة المقارنة المسببة للحث فقد أعطيت الماء المقطر المحضتّر مع حامض اللاكتيك ليصل رقمه ‎٠‏ - الهيدروجينى ‎pH‏ إلى نفس مستوى المجموعات المعالجة . وقد كان التغير التابع الأولى مجانباً للفشل أثناء فترة التدريب على تجنب الصدمة ؛ وأجرى هنا تحليل التباين ‎ANOVA"‏ " فى الإتجاهين لتقييم التأثير الكلى للمعالجة ؛ مع إستخدام تحليل ‎Dunn‏ لمقارنة المجموعة المعالجة بالمادة المسببة للحث مع المجموعة المعالجة بالعقار . وقد إستخدمت هنا المجموعة الأولى للدلالة على حدوث ظاهرة التعلم بدون مساعدة مقارنة مع ‎٠‏ المجموعة المعالجة بالمادة المسببة للحث .S - “- the inducible carrier comparator group” - a group given amperamine at a rate of 17.8 mg / kg. ; - A group given the compound at the rate of 017 mg / kg. © = group given the compound at the rate of 01 mg / kg. -1 0 A group is given the compound by © mg / kg. The groups are given 1 = F periods during which the electric induction is done and another period during which the Led is trained to avoid electric shock; With injection of animals immediately after the electrical induction period and one hour before the training period to avoid electric shock. The animals are injected a second time 8 hours after the first injection; So that the sum of injections is 4 for © days; Then 0 injections are stopped after the last training period to avoid shock. The compounds of the present invention can be administered at a rate of 1 ml / kg of body weight. And imipramine is dissolved in distilled water. compounds are dissolved; In distilled water and adding a few drops of lactic acid to it so that the pH reaches 0.0 degrees. As for the inducing control group, distilled water prepared with lactic acid was given to bring its pH to the same level as the treated groups. The first dependent change was immune to failure during the shock avoidance training period; Here, a two-way ANOVA was performed to evaluate the overall effect of the treatment; Using Dunn's analysis to compare the group treated with the inducing substance with the group treated with the drug. The first group was used here to indicate the occurrence of the phenomenon of learning without assistance, compared with the group treated with the stimulating substance.

CACA

وهناك إختبارات أخرى يمكن إستخدامها ألفة مركبات هذا الإختراع لمستقبلات ‎SHT p‏ و 51110 ؛ وهذه ‎ela‏ وصفها فى كل من ‎J Med. Chem 41:1218-1235, 1228 (1998) and J.‏ ‎Med. Chem 42:4981-5001, (1999)‏ ؛ وهى المراجع التى إستخدمت في هذا الإختراع . وقد تستخدم تلك الإختبارات مع بعض التعديلات : وهنا يتم إستخدام مستحضرات من أغشية مجمدة 0 ناتجة عن مبيض لإحدى الفئران الصينية ( ‎(CHO‏ ؛ مع إذابة ‎zB‏ من سلالة الخلية التى تظهر الصفات الوراثية لكل من مستقبل و,111 - 5 ؛ 111:0 - 5 ء ثم تقليبه فى شكل دوائى وتخفيفه بمحلول منظم ‎AB)‏ ) يحتوى على ‎5٠‏ مل مولار من ( ‎(Tris-HCl‏ و ؛ مل مولار من ‎(MgCl)‏ و ؛ مل مولار من ‎١ 5¢(CaCly)‏ مل مولار من ‎EDTA‏ ؛ مع تعديل الرقم الهيدروجينى 11م إلى ‎١,4‏ بإستخدام ( ‎(NaOH‏ . ويبلغ مقدار التركيز النهائى للبروتين ‎VAC ٠‏ + مجم / مل بالنسبة لأغشية 1110 - 5 ؛ و ‎١.4‏ مجم / مل بالنسبة لأغشية 117,0 - 5 ويتم تقييم مركبات الإختبار بإستخدام وسائل تقييم المنافسة التى تستخدم فيها ‎[PH]‏ ‎Amersham ( 53‏ ) . وقد كان تركيز المجموعات الترابطية فى كلا الإختبارين ‎١,7١‏ نانو مولار . ‎[PH] - 68125743 ةبسنلاب Kd‏ وتتفاوت هذه القيمة ما بين 0,19 - 8 نانو مولار . وتجرى إختبارات ‎HT‏ - 5 ¢ 11770 - 5 معاً بشكل متزامن على طبق ‎١٠‏ إختبار به ‎AT‏ عين ؛ ويحتوى على مركب / عقار واحد فى كل طبق . كما يتم تحضير ‎٠١‏ ‏تخفيفات متتابعة تتراوح ما بين ‎١‏ ميكرو مولار إلى ؛ بيكو مولار للتركيز النهائى للمركب فى 0 بواقع ‎٠١‏ مل مول من المحاليل الخام ؛ ويتم تحضير مخلوطات التحضين أربعة مرات فى أطباق إختبار ذات 976 عين عميقة ( نسيج ‎١‏ مل ) . وتكون الأحجام النهائية لكل عين إختبار هى ‎٠١‏ ميكرو لتر من المركب / غير نوعى ؛ ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من الأغشية ؛ ‎٠٠١‏ ‎Yo‏ ميكرو ‎Al‏ من 68125743 -- ‎5c [PH]‏ 1960 ميكرو لتر من ‎AB‏ ؛ مع تحديد الإرتباط التوعى بإستخدام ‎٠١‏ ميكرو مولار من الميثوثيين . ويتم رج لوحات الإختبار لمدة © دقائق ثم تحضينهاOther tests that can be used are the affinity of the compounds of the invention for SHT p receptors and 51110; This ela is described in both J Med. Chem 41:1218-1235, 1228 (1998) and J. Med. Chem 42:4981-5001, (1999); These are the references used in this invention. These tests may be used with some modifications: Here, preparations of frozen membranes 0 produced from the ovaries of a Chinese rat (CHO) are used, with zB thawed from a cell strain that shows the genetic characteristics of each of the receptors and,111-5;111 : 0 - 5 - Then it is stirred in a medicinal form and diluted with a buffer solution (AB) containing 50 ml of (Tris-HCl) and ml of (MgCl) and ml of 1 5¢(CaCly) mM EDTA, pH adjusted 11M to 1.4 with (NaOH). Final protein VAC is 0 + mg/mL for 1110-5 membranes; and 1.4 mg/mL for 117.0-5 films, and the test compounds are evaluated using competition evaluation methods in which [PH] Amersham (53) is used.The concentration of the ligand groups in both tests was 1, 71 nM [PH] - 68125743 PSNLAB Kd This value varies between 0.19 - 8 nM The HT - 5 ¢ 11770 - 5 tests are conducted simultaneously on a 10 test plate with AT An eye, and it contains one compound / drug in each plate, and 01 successive dilutions ranging from 1 micromolar to . picomolar of the final concentration of the compound in 0 by 01 mmol of the crude solutions; Incubation mixtures are prepared four times in test dishes of 976 deep wells (1 ml tissue). Final volumes for each test eye are 01 μL of compound/non-specific; 100 microliters of membranes; 001 μl Yo Al from 68125743 -- 5c [PH] 1960 μl of AB ; With the determination of sensitization correlates using 01 micromolar of methothine. The test plates are shaken for a few minutes and then incubated

وم _ لمدة 00 دقيقة إضافية ¢ وترشح بعد ذلك تلك الأطباق بإستخدام مرشحات بيكمان 017/8 من نوع ‎Packard Filtermate — 1 96‏ بعد النقع لمدة تقل عن ساعتين فى ‎PEL‏ . ويتم غسل المرشضحات بإستخدام ‎١‏ مل من محلول منظم مبرد بالثلج )© مل مولار من تريس ‎(HCL‏ ويكون الأس الهيدروجينى ‎١,4 pH‏ بواسطة هيدروكسيد الصوديوم ‎٠‏ وبعد تجفيف المرشحات تتم إضافة ‎Yo‏ ‎٠‏ ميكرو لتر من الميكروسنت - ‎٠‏ لكل عين . ثم يجرى عد الأطباق بإستخدام ‎Packard Top Count‏ لتحديد ‎CPM‏ لكل عين . ويجرى أيضاً تحديد قيم 161 لكل من مركبات الإختبار ؛ وذلك بإستخدام مجموعة البرامج اليانية والتحليلية المعروفة باسم ‎Graph Paid Prism '‏ " ؛ ثم يتم بعد ذلك تصنيف المركبات على أساس الفعالية والإنتقائية لمستقبلات ال 5-111 ‎Yu‏ عن مستقبلات 5-111 .m _ for an additional 00 minutes ¢ and then filter these plates using Beckmann 017/8 type Packard Filtermate — 1 96 after soaking for less than 2 hours in PEL. The filters are washed with 1 mL of ice-cooled buffer (© mM Tris-HCL) pH 1.4 pH by 0 NaOH and after drying the filters 0 µM Yo is added. Liters of -0 microcents per eye.Then the dishes are counted using the Packard Top Count to determine the CPM for each eye.The values of 161 are also determined for each of the test compounds, using the graphic and analytical software package known as Graph Paid Prism' The compounds are then classified on the basis of potency and selectivity for the 111-5 receptors over the 111-5 receptors.

‎٠‏ وهناك طريقة يمكن إستخدامها لتحديد ألفة المركب لمستقبلات ‎s¢ 5 - HT jp‏ 117:0 - 5 تتمثل فى الإختبار اللحائى فى خنازير غينيا ؛ الذى ‎sla‏ وصفه بالتفصيل فى أبحاث " روبرتز " ورفاقه المنشورة فى 384-388 ,117 ,1996 ‎«ef al, Br.0 A method that can be used to determine the affinity of the compound for s¢ 5 - HT jp 117:0 - 5 receptors is the cortical test in guinea pigs; Which sla described in detail in the research of "Roberts" and his colleagues published in 1996, 117, 388-384 «ef al, Br.

J.J.

Pharmacol,‏ وهو من الأبحاث التى إستخدمت هنا كمرجع فنى لهذا الإختراع . ويجرى الإختبار المذكور على النحو التالى : يتم فصل رأس خنازير غينيا مع قطع اللحاء أو القشرة ثم تجبرى عمليات الوزن والمجانسة فى ‎2٠8‏ ملPharmacol, which is from the research used here as a technical reference for this invention. The aforementioned test is carried out as follows: the head of guinea pigs is separated with pieces of bark or bark, then weighing and homogenizing operations are carried out in 208 ml.

‎No‏ .مول من ( ‎Tris - HCL‏ ) برقم هيدروجينى قدره ‎V,Y‏ درجة فى ' ‎"Ultra - Turrax‏ ؛ ويتبع ذلك التصفية بالطرد المركزى لمدة ‎٠١‏ دقائق بعجلة جاذبية قدرها 480660 ‎X‏ ع وتحت درجة حرارة © م . ويتم إعادة تعليق الأقراص ومعالجتها مجدداً بالطرد المركزى » ثم تم تشكيلها فى صورة معلق نهائى فى محلول منظم من السكروز ‎TY‏ + مولار بتركيز يصل إلى ‎١,6‏ جرام من الوزن الرطب لكل مل لتر . وتخزن العينة مجمدة تحت درجة حرارة -70م ويجرى عليهاNo. mol of ( Tris - HCL ) with a pH of V,Y degrees in '" Ultra - Turrax; this is followed by centrifugation for 10 minutes with a gravity acceleration of 480660 X p and below The temperature of © M. The tablets are re-suspended and processed again by centrifugation »then formed in the form of a final suspension in a buffer solution of sucrose TY + M with a concentration of up to 1.6 grams of wet weight per ml L. The sample is stored frozen Under a temperature of -70 C and it is conducted on it

‎٠‏ إختبار الترابط بالمركبات الإشعاعية وذلك على النحو التالى : يجرى إختبار دراسات التشبع ب 68125743 - 11ر3 | بشكل تكرارى فى بإستخدام ‎=F‏ ؛ مجم وزن ‎٠.‏ وزن لكل0 Bonding test with radioactive compounds, as follows: Saturation studies are being tested by 68125743 - 3.11 | recursively in using =F ; mg wt. 0 wt. each

4.2 أنبوب فى © مل لتر من محلول منظم يتكون من 00 مل مولاردمن ‎«Tris‏ § مولمن ‎(CaCl)‏ ؛ مل ‎Ne‏ من ( 148010 ‎٠١.)‏ مل مولار من ‎EDTA‏ برقم هيدروجينى ( ‎(PH‏ ‏قدره 7,/ا ؛ وبتركيز يتراوح ما بين ‎١.017‏ - ؟ نانو مولار ( ‎(VY - ٠١‏ بالنسبة للمركبات الترابطية الإشعاعية ؛ مع تحديد درجة الترابط غير النوعى فى وجود ‎٠١‏ مل مول من © المثيوثيين ‎methiothepin‏ . وفى تجارب المنافسة تستخدم ؛ - 4 مجم وزن / وزن لكل أنبوب من المركبات الترابطية الإشعاعية التى يصل تركيزها إلى ‎١.7‏ نانو مولار ؛ مع تركيز يتراوح ما بين ‎١١ - ٠١‏ بالنسبة للدواء المنافس . وتجرى الإختبارات لفترة تتراوح ما بين 7 - ؛ ساعات تحت درجة حرارة 30م ؛ وتنتهى بإجراء عملية ترشيح سريع بواسطة مرشحات ‎Whatman GF/B‏ ( بعد معالجتها أولياً بالبولى إثيلين أمين بإستخدام حاصدة الخلايا من طراز ‎٠‏ "0081" ) . ويضاف زلال مصل بقرى ( ‎0١‏ 96 ) إلى محلول الغسيل المنظم وذلك لتخفيف درجة الترابط غير النوعى . ويتم تحليل البيانات المتحصل عليها من التجارب بإستخدام البرنامج التكرارى غير الخطى لضبط المنحنى ‎LIGAND‏ وتستخدم قيم ‎Kd‏ الناتجة عن دراسات التشبع وذلك لحساب قيم ‎Ki‏ من خلال برنامج ‎LIGAND‏ . ‎Vo‏ وقد تؤدى هنا قيمة ‎JKd‏ 68125743 -[111 ] إلى قياس قدره 46 + ؛ بيكو ‎Nos‏ ¢ وقيمة ل ‎Bmax‏ فى قياس قدره 6,8 + ‎١.7‏ بيكو مول / جرام ( على أساس النسبة الوزنية ) وقد يستخدم إختبار ترابط 61778 لتحديد ما إذا كان المركب مضاد أو مساعد لمستقبلات 8 . ومن هذه الإختبارات ذلك الذى جاء وصفه فى أبحاث " لازارينو " ورفاقه المنشورة فى مجلة " الطرق البيولوجية الجزيئية ‎Lazareno, S. (1999) "Methods in Molecular Biology‏ ‎Yo‏ -245- 1060231 . وفى هذا الإختبار يتم شراء مستحضرات من الغشاء المحتوى على ‎RZ‏4.2 tubes in ¾ mL of a buffer solution consisting of 00 mM Tris § Molamine (CaCl); Ne ml of (.148010.01) molar ml of EDTA with a pH of 7./a; and a concentration ranging between 1.017 -? nanomolar ((VY - 01 for radioactive bonding compounds, with determining the degree of non-specific binding in the presence of 01 mmol of methiothepin ©, and in competition experiments, - 4 mg w/w per tube of radioactive bonding compounds with a concentration of up to 1 7 nanomolar, with a concentration ranging between 11-01 relative to the competing drug.The tests are conducted for a period ranging between -7 hours at a temperature of 30°C, and they end with a rapid filtration process using Whatman GF/B filters (after Treated first with polyethylene amine using cell harvester model 0 "0081").Bovine serum albumin (01 96) is added to the buffer wash solution in order to reduce the degree of non-specific binding. The data obtained from the experiments are analyzed using the iterative program Steps to adjust the LIGAND curve and the Kd values resulting from saturation studies are used to calculate the Ki values through the LIGAND program Vo The value of JKd 68125743 -[111 ] may lead here to a measurement of 46 +; Pico Nos ¢ and a value for Bmax in a measure of 6.8 + 1.7 pmol / g (based on the weight ratio). The 61778 affinity test may be used to determine whether the compound is an antagonist or an auxiliary to 8 receptors. Among these tests is the one described in the research of "Lazareno" and his colleagues published in the journal "Molecular Biological Methods, Lazareno, S. (1999) "Methods in Molecular Biology Yo -245- 1060231. In this test, preparations are purchased from the membrane containing RZ

- ١- 1

سلالات خلايا مصابة ‎CHO‏ تقوم بتعديل مستقبلات 511,0 الموجودة فى الإنسان ورائياً علىCHO-infected cell strains genetically modify the 511,0 receptors found in humans.

سبيل المثال من ‎Unisyn, Hopkinton , MA‏ . وتتم إذابة ‎Bl)‏ من الأغشية المجمدة وتخفيفها إلى ‎١769‏ ميكرو جرام / مل من محلول بروتينى منظم يحتوى على ‎٠١‏ ملى مولار من ‎٠٠0١٠١ ١ HEPES‏ مل مولار ‎١ (NaCl)‏ مل مولار ‎١ ١) 11801: ( ©‏ ميكرو مولار من ‎GDP‏ ؛ مع تعديل الرقم الهيدروجينى ‎(pH)‏ إلى 4 ,لا بواسطة هيدروكسيد الصوديوم . وتجرى عملية تجانس الأغشية المخففة بواسطة البولى ترون ويسمح لها بالتوازن تحت درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة على الأقل قبل الإستخدام . ويتم تحضير تخفيفات متتالية ( ‎٠١‏ ميكرو مولار - ‎١‏ بيكو مولار من التركيز النهائى لمركبات الإختبار ) ؛ وذلك فى محلول من مستقبلات ‎SHT‏ ( تركيز نهائى ) من ‎٠١‏ مل مولار محلولAn example from Unisyn, Hopkinton, MA. Bl) from the frozen membranes is thawed and diluted into 1769 μg/mL protein buffer solution containing 10 mM of 1 000101 HEPES 1 mM 1 (NaCl) 1 mM 11801) : (© micromolar of GDP; with pH adjusted to 4, not by NaOH. The diluted films are homogenized by Polytron and allowed to equilibrate at room temperature for at least 11 minutes Before use, successive dilutions (01 micromolar - 1 picomolar of the final concentration of the test compounds) are prepared in a solution of SHT receptors (final concentration) of 10 ml of a solution.

. DMSO ‏خام‎ ٠ ٠8١ ‏عين ؛ وهذه تتكون من‎ AT ‏ويتم أيضاً تحضير خلائط التحضين فى أطباق عميقة ذات‎ ‏ميكرو لتر من المركب‎ fe ‏ميكرو جرام بروتين ) ؛ مع‎ ٠١ ( ‏ميكرو لتر من الأغشية‎ ‏دقيقة فى‎ ١١ ‏وبعد فترة تحضين قدرها‎ . 5 - HT ‏الذى يحتوى أو لا يحتوى على المستقبلات‎ ‏بيكو مولار من‎ ٠٠١ « NEN) [PS] GTPYS ‏ميكرو لتر من‎ ٠١ ‏درجة حرارة الغرفة تضاف‎ ‏الإختبار . ويتم رج الخلائط لمدة دقيقتين وتحضينها تحت درجة‎ cad ‏التركيز النهائى ) وذلك‎ ١ ‏دقيقة . ويتوقف هذا التفاعل بإجراء ترشيح سريع‎ YA ‏حرارة الغرفة لمدة إضافية قدرها‎ ‏مع حاصدة خلايا من‎ Bechman 07/8 ‏بإستخدام مرشحات من الألياف الزجاجية من طراز‎ ‏مل لتر)؛‎ ١( ‏ذات 96 بثر . ويتم غسل المرشحات ؛ مرات بإستخدام الماء المثلج‎ Packard ‏نوع‎ ‎Micro ( ‏ميكرو لتر من خليط وميضى‎ Vo ‏ويتم تجفف أطباق المرشحات وتضاف إليها‎ dae ‏لكل عين . وتحسب قيمة 00146 لكل عين بإستخدام‎ ) Scint - 40 , Packard Y. ‏مع تحديد الحد الأقصى لتحفيز‎ Top Count Scintillation Counter (Packard)g ‏من نو‎ ‏امكيا‎. Crude DMSO 0 081 eyes; These consist of AT. Incubation mixtures are also prepared in deep dishes with a microliter of fe compound (micrograms of protein); with 01 (μl of membranes at 11 min after an incubation period of . 5-HT containing or not picomolar receptors from 001 “NEN) [PS] GTPYS μl From 10 room temperature add the test. The mixtures are shaken for two minutes and incubated under cad (final concentration) for 1 minute. This reaction is stopped by performing a rapid YA filtration at room temperature for an additional period of time with a Bechman 07/8 cell harvester using 1 ml fiberglass filters (96 pimples). The filters are washed times using Packard ice water type Micro (a microliter of Vo flash mixture, the filter dishes are dried and dae is added to them for each eye. The value of 00146 is calculated for each eye using) Scint - 40, Packard Y. With setting the maximum stimulation of the Top Count Scintillation Counter (Packard)g from Nu Amecia

إرتباط . 61775 ‎[PS]‏ وذلك فى وجود ‎٠٠١‏ نانو مولار من ‎HT‏ - 5 . وبالنسبة لترابط ‎3S] GTPYS‏ | القاعدى فيتم تحديده فى المحلول المنظم بمفرده . وتحسب هنا قيم 1050 على أساس تركيز المركب الذى تتولد عنده نسبة قدرها ‎965٠‏ من إستجابة ‎٠٠١ ( 5 - HT‏ نانو مولار ) . أما النشاط الضمنى أو الداخلى ‎(TA)‏ للمركب فيتحدد كنسبة ‎Ay she‏ من التحفيز 0 الأقصى الواقع على ‎SHT‏ بتأثير كمية قدرها ‎٠١‏ ميكرو مولار من المركب عند غياب - 5 1 . وكمعيار للإختبار البينى فإن منحنى الإستجابة لتركيز ‎١ ( 5 - HT‏ ميكرو مولارEngagement . 61775 [PS] in the presence of 1001 nanomolar of HT-5 . and for 3S bond] GTPYS | The base is determined in the buffer solution alone. The values of 1050 are calculated here on the basis of the concentration of the compound at which a percentage of 9650 is generated from the response 001 (5-Nmolar HT). The intrinsic activity (TA) of the compound is determined as the Ay she ratio of the maximum 0 stimulus occurring on SHT by the effect of 10 μM of the compound in the absence of -5 1 . As a criterion for the experimental test, the response curve for a concentration of 1 (5-HT) is micromolar

‎١ -‏ بيكو مولار نهائى ) فى غياب المركبات قد إشتمل عليه كل إختبار وتم تحديد قيمة ‎ECso‏ . وفى الصفحات التالية يعرض جدول - ‎١‏ المركبات المفضلة فى الإختراع الحالى دون تحديد1 - final picomolar) in the absence of compounds was included in each test and the value of ECso was determined. On the following pages, Table-1 presents the preferred compounds in the present invention without being specified

‏مجال الإختراع بتلك المركبات .The field of invention for these compounds.

١ J ‏جحدو‎ ‏اسم المركب الشكل الكيميائي رقم‎ ‏المثال‎ ‎1 0 sell N 8-(4-methyl-1-piperazinyl)-N-[4-1 J Jahdu Name of the compound Chemical form Example number 1 0 sell N 8-(4-methyl-1-piperazinyl)-N-[4-

A o TL (4-morpholinyl)phenyl]-4-oxo-A o TL (4-morpholinyl)phenyl]-4-oxo-

C J NY 4 H-chromene-2-carboxamideC J NY 4H-chromene-2-carboxamide

N ‏ما‎ ‏إ‎ ‎2 6 ‏م‎ N 2-{1-[4-(2-Methoxy-phenyl)- o ‏لي«‎ 0 piperazin-1-yl]-methanoyl}-8-(4-N Ma 2 6 M N 2-{1-[4-(2-Methoxy-phenyl)- o li« 0 piperazin-1-yl]-methanoyl}-8-(4 -

N 0 methyl-piperazin-1-yl)-chromen-N0methyl-piperazin-1-yl)-chromen-

C ) 4-oneC ) 4-one

NN

JD y(n ‏ل‎ 2-{1-[4~(1-Acetyl-2,3-dihydro- 0 ‏لل«‎ 0 1H-indol-6-yl)-piperazin-1-yl}-JD y(n l 2-{1-[4~(1-Acetyl-2,3-dihydro- 0 l«0 1H-indol-6-yl)-piperazin-1-yl}-

N 0 methanoyl}-8-(4-methyl- ( ) piperazin-1-yl)-chromen-4-oneN0 methanoyl}-8-(4-methyl- ( ) piperazin-1-yl)-chromen-4-one

NN

١ ‏ملك‎ ‎ro CN 2-Chloro-5-(4-{1-[8-(4-methyl- o ‏لي«‎ piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-1 king ro CN 2-Chloro-5-(4-{1-[8-(4-methyl- o-li” piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-

N 0 chromen-2-yl]-methanoyl}-N0 chromen-2-yl]-methanoyl}-

C ] piperazin-1-yl)-benzonitrileC]piperazin-1-yl)-benzonitrile

NN

LOLO

‏م‎ N 2-{1-[4-(4-Methoxy-phenyl)- o N ‏ل‎ piperazin-1-yl}-methanoyl}-8-(4-M N 2-{1-[4-(4-Methoxy-phenyl)- o N L piperazin-1-yl}-methanoyl}-8-(4-

N 0 methyl-piperazin-1-yl)-chromen-N0methyl-piperazin-1-yl)-chromen-

C J 4-oneC J 4-one

NN

— ¢ $ — ‏رقم‎ Sb ‏اسم المر كب الث ا الكيم‎— ¢ $ — Sb number is the name of the chemical compound

Ju 6 0 ‏إ‎ \ 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 TH ox0-4H-chromene-2-carboxylicJu 6 0 E \ 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 TH ox0-4H-chromene-2-carboxylic

N 0 Ney \ acid (5-furan-2-yl-1H-pyrazol-3-N 0 Ney \ acid (5-furan-2-yl-1H-pyrazol-3-

C J yl)-amideCJyl)-amide

NN

7 0 ٍ 1 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 TL ox0-4H-chromene-2-carboxylic7 0 1 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 TL ox0-4H-chromene-2-carboxylic

N 0 acid (4-imidazol-1-yl-phenyl)-N 0 acid (4-imidazol-1-yl-phenyl)-

C J OS amideCJOSamide

N ~~ N 0 s—NN ~~ N 0 s—N

MNmn

8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 N oxo-4H-chromene-2-carboxylic8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-0N oxo-4H-chromene-2-carboxylic

N 0 acid (4-[1,2,3]thiadiazol-5-yl-N 0 acid (4-[1,2,3]thiadiazol-5-yl-

C ) phenyl)-amideC ) phenyl)-amide

NN

9 0 1 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 ١ 5 oxo-4H-chromene-2-carboxylic9 0 1 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 1 5 oxo-4H-chromene-2-carboxylic

N 0 N acid 4-[1,2,3]thiadiazol-5-yl-N 0 N acid 4-[1,2,3]thiadiazol-5-yl-

C ) benzylamideC) benzylamide

NN

0 0 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 TL oxo0-4H-chromene-2-carboxylic0 0 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 TL oxo0-4H-chromene-2-carboxylic

N 0 NY acid [4-(4-acetyl-piperazin-1-yl)- ( ) Lon phenyl]-amideN 0 NY acid [4-(4-acetyl-piperazin-1-yl)- ( ) Lon phenyl]-amide

NN

77

اج اسم المركب الشكل الكيميائى رقم المثال 90 11 ‎١ 1 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎acid [4-(4-methanesulfonyl-‏ بحصن 0 5 ‎piperazin-1-yl)-phenyl]-amide‏ ‏ميان ‎N‏ ‏0 0 0 12 0 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ \ ‎0x0-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎acid (2-methoxy-4-morpholin-4-‏ حصن 0 ‎N‏ ‎l-phenyl)-amid‏ ‎yl-phenyl)-amide‏ مما ‎J‏ ‏ ‏0 13 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ 5 \ ‎oxo0-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎acid (3-chloro-4-morpholin-4-yl-‏ بحصن 0 ‎N‏ ‎henyl)-amide‏ ‎J Lb [phe‏ 0 14 ‎١ 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎oxo0-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎NN fo 1 4‏ 0 © ‎enyl)-amide‏ ‎pheny‏ ما \ 0 15 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ° \ ‎Tr ~ ox0-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 acid (2,5-diethoxy-4-morpholin-‏ ‎NY )‏ 0 ‎4-yl-phenyl)-amide‏ ‎yl-phenyl)‏ ما ‎P‏ 0 ‎Q‏ 16 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ 1 ‎ox0-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 acid (4-cyanomethyl-phenyl)-‏ ‎oN amide‏ ) ( ‎N‏C Name of the compound Chemical form Example number 90 11 1 1 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- oxo-4H-chromene-2-carboxylic 0 acid [4-(4-methanesulfonyl) - 0 5 piperazin-1-yl)-phenyl]-amide mian N 0 0 0 12 0 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- \ 0x0 -4H-chromene-2-carboxylic 0 acid (2-methoxy-4-morpholin-4-fort 0 N l-phenyl)-amid yl-phenyl)-amide than J 0 13 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 5 \ oxo0-4H-chromene-2-carboxylic 0 acid (3-chloro-4-morpholin-4-yl- with fortress 0 N henyl)-amide J Lb [phe 0 14 1 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- oxo0-4H-chromene-2-carboxylic 0 NN fo 1 4 0 © enyl)-amide pheny Ma \ 0 15 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- ° \ Tr ~ ox0-4H-chromene -2-carboxylic 0 N 0 acid (2,5-diethoxy-4-morpholin- NY ) 0 4-yl-phenyl)-amide yl-phenyl) what P 0 Q 16 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-1 ox0-4H-chromene-2-carboxylic 0 N 0 acid (4-cyanomethyl-phenyl)-oN amide ) ( N

اسم المركب الشكل الكيميائي رقم المثال 0 17 ‎sql N 8-(4-Methyl-piperazin-1-y1)-4-‏ ‎To 0x0-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎C J N acid (1H-indol-5-yl)-amide‏ ‎N‏ ‏ ‏0 18 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ 1 إ ‎oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0ج 0 ‎acid {4-(1-morpholin-4-yl-‏ ب« 0 ‎N‏ ‎C ) o methanoyl)-phenyl]-amide‏ ‎N‏ ‏0 19 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ 0 ‎TL oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 acid [4-(2,6-dimethyl-morpholin-‏ ‎C J 1 4-yl)-phenyl]-amide‏ ‎N‏ ‎Q‏ 20 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ : 1 ‎oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 acid [4-(4-fluoro-phenoxy)-‏ : 0 ‎phenyl]-amide‏ ) ( ‎N‏ ‏0 ‏اا )0 2 ‎N‏ ‎PL o — 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-2-(6-‏ 5 ‎morpholin-4-yl-benzooxazol-2-‏ لا ا ‎J yl)-chromen-4-one‏ ( ‎N‏Compound name Chemical form Example number 0 17 sql N 8-(4-Methyl-piperazin-1-y1)-4- To 0x0-4H-chromene-2-carboxylic 0 C J N acid (1H-indol-5) -yl)-amide N 0 18 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-1 oxo-4H-chromene-2-carboxylic 0g 0 acid {4 -(1-morpholin-4-yl-b« 0 N C ) o methanoyl)-phenyl]-amide N 0 19 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)- 4- 0 TL oxo-4H-chromene-2-carboxylic 0 N 0 acid [4-(2,6-dimethyl-morpholin- C J 1 4-yl)-phenyl]-amide N Q 20 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- : 1 oxo-4H-chromene-2-carboxylic 0 N 0 acid [4-(4-fluoro-phenoxy) - : 0 phenyl]-amide ) ( N 0 aa )0 2 N PL o — 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-2-(6- 5 morpholin-4-yl-benzooxazol-2-no a (J yl)-chromen-4-one ( N

اسم المركب الشكل الكيميائي رقم المثال 0 22 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ 9 \ ‎oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 NN acid (2-hydroxy-4-morpholin-4-‏ ‎(Lo yl-phenyl)-amide‏ ) ( ‎N‏ ‏9 23 ‎Nes 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎hi oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N oO N acid (5-ethoxy-benzothiazol-2-‏ ‎C J yl)-amide‏ 0 > \ 0 24 ‎CLL N 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎TL oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎C J NY acid (4-bromo-phenyl)-amide‏ ما ‎N‏ ‏إ ‏0 | 25 ‎8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-‏ \ ‎TL oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 acid methyl-(4-morpholin-4-yl-‏ ‎C J ig phenyl)amide‏ ‎N‏ ‏0 26 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ل 1 ‎oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 acid (3-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ ‎J amide‏ ( ‎N‏ ‏0 27 ‎oN 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ 1 ‎TX oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 acid (3-cyano-4-morpholin-4-yl-‏ ‎C ) ig phenyl)-amide‏ ‎N‏Compound name Chemical form Example number 0 22 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 9 \ oxo-4H-chromene-2-carboxylic 0 N 0 NN acid (2-hydroxy- 4-morpholin-4- (Lo yl-phenyl)-amide ) ( N 9 23 Nes 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- hi oxo-4H- chromene-2-carboxylic 0 N oON acid (5-ethoxy-benzothiazol-2- C J yl)-amide 0 > \ 0 24 CLL N 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl) -4- TL oxo-4H-chromene-2-carboxylic 0 C J NY acid (4-bromo-phenyl)-amide MA N E 0|25 8-(4-Methylpiperazin-1 -yl)-4- \ TL oxo-4H-chromene-2-carboxylic 0 N 0 acid methyl-(4-morpholin-4-yl- C J ig phenyl)amide N 0 26 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-L 1 oxo-4H-chromene-2-carboxylic 0 N 0 acid (3-morpholin-4-yl-phenyl)- J amide ( N 0 27 oN 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 1 TX oxo-4H-chromene-2-carboxylic 0 N 0 acid (3- cyano-4-morpholin-4-yl- C ) ig phenyl)-amide N

- ‏حجر‎ ‏اسم المركب الشكل الكيميائي رقم‎ ‏المثال‎ ‎28 3 1 : 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 oxo-4H-chromene-2-carboxylic- Stone Compound Name Chemical Form Example No. 28 3 1 : 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 oxo-4H-chromene-2-carboxylic

N 0 ‏بحص‎ acid (3-fluoro-4-morpholin-4-yl- henyl)-amide 0" ‏ما‎ phenyl) 29 0 4-[4-({1-[8-(4-Methyl-piperazin- o N 1-yl)-4-ox0-4H-chromen-2-yl}-N 0 acid (3-fluoro-4-morpholin-4-yl- henyl)-amide 0" phenyl) 29 0 4-[4-({1-[8-(4-Methyl-piperazin) - o N 1-yl)-4-ox0-4H-chromen-2-yl}-

N ‏ب‎ TL methanoyl}-amino)-phenyl]-N by TL methanoyl}-amino)-phenyl]-

C ‏بن ل‎ piperazine-1-carboxylic acid fert-C Ben L piperazine-1-carboxylic acid fert-

N__ © butyl esterN__© butyl ester

NN

TYTY

0 1 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 TL oxo-4H-chromene-2-carboxylic0 1 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 TL oxo-4H-chromene-2-carboxylic

N 0 acid (4-piperazin-1-yl-phenyl)- ( ‏ما ل‎ amide 31 9 0 ‏و‎ ‎| " 6-Methoxy-8-(4-methyl- 0 piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-N 0 acid (4-piperazin-1-yl-phenyl)- ( amide 31 9 0 f | " 6-Methoxy-8-(4-methyl- 0 piperazin-1-yl)-4 -oxo-4H-

N 0 NY chromene-2-carboxylic acid (4-N 0 NY chromene-2-carboxylic acid (4-

C J ‏ما‎ morpholin-4-yl-phenyl)-amideC J what morpholin-4-yl-phenyl)-amide

NN

32 932 9

AO 6-Methoxy-8-(4-methyl- ° N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- ‏إن ا‎ TL chromene-2-carboxylic acid [4-AO 6-Methoxy-8-(4-methyl- °N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- TL chromene-2-carboxylic acid [4-

C ) NY (4-methanesulfonyl-piperazin-1-C) NY (4-methanesulfonyl-piperazin-1-

N (ns S 7 yl)-phenylj-amide ooN (ns S 7 yl)-phenylj-amide oo

— 4 9 — ‏اسم المركب الشكل الكيميائي رقم‎ ‏المثال‎ ‎33 | 0 0 6-Methoxy-8-(4-Methyl- o | N of piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- 3 TX chromene-2-carboxylic acid (3-— 4 9 — Name of the compound Chemical form No. Example 33 | 0 0 6-Methoxy-8-(4-Methyl- o | N of piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- 3 TX chromene-2-carboxylic acid (3-

C ] NY chloro-4-morpholin-4-yl-phenyl)- ‏ما‎ amideC] NY chloro-4-morpholin-4-yl-phenyl)- amide

NN

34 Q 0 6-Methoxy-8-(4-methyl- o | N F piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- \ 3 Tr chromene-2-carboxylic acid (3- ( ) NT fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)- ‏نا‎ amide34 Q 0 6-Methoxy-8-(4-methyl- o | N F piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- \ 3 Tr chromene-2-carboxylic acid (3- ( ) NT fluoro-4-morpholin -4-yl-phenyl)- Na amide

NN

35 0 2 | 0” 6-Methoxy-8-(4-methyl- o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- chromene-2-carboxylic acid (2-35 0 2 | 0” 6-Methoxy-8-(4-methyl- o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chrome-2-carboxylic acid (2-

C ) NY methoxy-4-morpholin-4-yl- \ Lo phenyl)-amide 36 0 0 | 6-Methoxy-8-(4-methyl- o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- \ 5 TL chromene-2-carboxylic acid (4- ( J NT thiomorpholin-4-yl-phenyl)- _ 5 amideC ) NY methoxy-4-morpholin-4-yl- \ Lo phenyl)-amide 36 0 0 | 6-Methoxy-8-(4-methyl-oN piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- \ 5 TL chromene-2-carboxylic acid (4- ( J NT thiomorpholin-4-yl-phenyl)- _ 5 amide

NN

37 0 0 , 6-Methoxy-8-(4-methyl- o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- 5 TL chromene-2-carboxylic acid [4- ( ) NY (2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-37 0 0 , 6-Methoxy-8-(4-methyl- o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- 5 TL chromene-2-carboxylic acid [4- ( ) NY (2,6-dimethyl) -morpholin-4-yl)-

N ‏ب‎ phenyl]-amide ‏اا‎N b phenyl]-amide AA

سد وج ل اسم المر كب } لشكز ا لكيميائي رقم المثال 0 | 38 0 © ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ل 1 ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ 0 ‎N 0 chromene-2-carboxylic acid (3-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ل ‎C‏ ‎N‏ ‏ ‏0 39 ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ 0 ‎o | N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎TL chromene-2-carboxylic acid {4-‏ 5 \ ‎NY [4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-‏ ) 1 ‎Neon | Yl]-phenyl}-amide‏ أ ‎١‏ ‏9 | 40 ‎TLL 6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ‎N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid ]4-‏ ل 5 0 ا ‎C ) (1-morpholin-4-yl-methanoyt)-‏ ‎N 0 phenyl]-amide‏ 0 41 ‎AO | 6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ‎o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid (3-‏ 5 ‎NY c¢yano-4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ ) ( ‎amide‏ مأ ‎١ Nn‏ . 0 42 ‎4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-‏ , ب ‎o N methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎N o TL chromen-2-yl]-methanoyl}-‏ ‎C 1 NT amino)-phenyl]-piperazine-1-‏ ‎N SAY carboxylic acid tert-butyl ester‏ 0 0 43 0 ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ | 7 ‎N :‏ ‎TL piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ 0 ‎chromene-2-carboxylic acid )4-‏ حصن 0 ‎N‏ ‎NH piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ نأ ‎C J‏Fill in and record the name of the compound} for the chemical formula Example No. 0 | 38 0© 6-Methoxy-8-(4-methyl-L-1 piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-0 N 0 chromene-2-carboxylic acid (3-morpholin- 4-yl-phenyl)-amide L C N 0 39 6-Methoxy-8-(4-methyl- 0 o | N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H - TL chromene-2-carboxylic acid {4- 5 \ NY [4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- ) 1 Neon | Yl]-phenyl}-amide a 1 9 | 40 TLL 6-Methoxy-8-(4-methyl- N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- chromene-2-carboxylic acid [4-L 5 0a C ) ( 1-morpholin-4-yl-methanoyt)- N 0 phenyl]-amide 0 41 AO | 6-Methoxy-8-(4-methyl- o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- chromene-2-carboxylic acid (3- 5 NY c¢yano-4-morpholin -4-yl-phenyl)- ) ( amide MA 1 Nn . 0 42 4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4- , b o N methyl-) piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- N o TL chromen-2-yl]-methanoyl}- C 1 NT amino)-phenyl]-piperazine-1- N SAY carboxylic acid tert -butyl ester 0 0 43 0 6-Methoxy-8-(4-methyl- | 7 N : TL piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-0 chromene-2-carboxylic acid )4- Fort 0 N NH piperazin-1-yl-phenyl)-amide Na C J

- oy — ‏اسم المركب الشكل الكيميائي رقم‎ ‏المثال‎ ‎44 0 0 | 6-Methoxy-8-(4-methyl- 0 N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-- oy — compound name, chemical form, example number, 44 0 0 | 6-Methoxy-8-(4-methyl-0N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-

N 0 TL chromene-2-carboxylic acid ]4-N 0 TL chromene-2-carboxylic acid [4-]

C J . (4-propionyl-piperazin-1-yl)-CJ; (4-propionyl-piperazine-1-yl)-

N ٠N0

N phenyl]-amideN phenyl]-amide

JJ

0 0 | 6-Methoxy-8-(4-methyl- 0 N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-0 0 | 6-Methoxy-8-(4-methyl-0N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-

N 0 TL chromene-2-carboxylic acid [4-N 0 TL chromene-2-carboxylic acid [4-

C ) . (4-ethane sulfonyl-piperazin-1-C). (4-ethane sulfonyl-piperazine-1-

N, J ١ ‏حا‎ yl)-phenyl]-amide 0 46 0 2 , 6-Methoxy-8-(4-methyl- 0 N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-N, J 1 H yl)-phenyl]-amide 0 46 0 2 , 6-Methoxy-8-(4-methyl- 0 N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-

N o TL chromene-2-carboxylic acid [4-N o TL chromene-2-carboxylic acid [4-

C J NY / (4-dimethyl sulfamoy!-piperazin-C J NY / (4-dimethyl sulfamoy!-piperazine-

N AN ‏لاسي‎ 1-yl)-phenyl]-amide o’ 5 >» 47 0 0 7 | 4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4- 0 N methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-N AN Lacy 1-yl)-phenyl]-amide o’ 5 >> 47 0 0 7 | 4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4- 0 N methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-

N 0 TL chromen-2-yl]-methanoyl}-N 0 TL chromen-2-yl]-methanoyl}-

C ) NY / amino)-phenyl]-piperazine-1- 1 ‏رابا‎ carboxylic acid dimethylamide 0 48 0 0 + 4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4- o N methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-C ) NY / amino)-phenyl]-piperazine-1- 1 rapa carboxylic acid dimethylamide 0 48 0 0 + 4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4- o N methyl-piperazin) -1-yl)-4-oxo-4H-

N o TL chromen-2-yl]-methanoyl}-N o TL chromen-2-yl]-methanoyl}-

C ) - amino)-phenyl]-piperazine- 1- 1 Yh carboxylic acid ethylamide 0C ) - amino)-phenyl]-piperazine- 1- 1 Yh carboxylic acid ethylamide 0

اج اسم المركب الشكل الكيميائي رقم المثال 0 49 ‎4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-‏ ْ 2 ‎o N methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎TL chromen-2-yl]-methanoyl}-‏ ب ‎C J NY amino )-phenyl]-piperazine-1-‏ ‎N ow A carboxylic acid cyclohexylamide‏ 0 0 50 ‎4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-‏ © ‎N methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ 0 ‎N 5 TL chromen-2-yl]-methanoyl}-‏ ‎C J NY amino)-phenyl]-piperazine-1-‏ ‎N N ee carboxylic acid cyclopentylamide‏ 0 9 51 ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ | © ‎N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ 0 ‎N o TL chromene-2-carboxylic acid {4-‏ ‎NY [4-(1-pyrrolidin-1-yl-methanoyl)-‏ ‎N :‏ _ ‎piperazin-1-yl]-phenyl}-amide‏ لأ 1 0 0 52 ‎AO | 6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ‎o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎TL chromene-2-carboxylic acid {4-‏ 5 ا ‎C J NY [4-(propane-2-sulfonyl)-‏ ‎N AN sN piperazin-1-ylj-phenyl}-amide‏ ‎o be)‏ 0 53 ‎AO | 6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ‎o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎N 0 TL chromene-2-carboxylic acid {4-‏ ‎C ) NY [4-(2-methyl-propanoyl)-‏ ‎N NEN piperazin-1-yl]-phenyl}-amide‏ 0C Name of the compound Chemical form Example number 0 49 4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4- º 2 o N methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- TL chromen-2-yl]-methanoyl}- B C J NY amino )-phenyl]-piperazine-1- N ow A carboxylic acid cyclohexylamide 0 0 50 4-[4-({1- [6-Methoxy-8-(4-©N methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-0 N 5 TL chromen-2-yl]-methanoyl}- C J NY amino )-phenyl]-piperazine-1- N N ee carboxylic acid cyclopentylamide 0 9 51 6-Methoxy-8-(4-methyl- | © N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- 0 N o TL chromene-2-carboxylic acid {4- NY [4-(1-pyrrolidin-1-yl-methanoyl)- N : _ piperazin-1-yl]-phenyl}- amide A 1 0 0 52 AO | 6-Methoxy-8-(4-methyl-o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- TL chromene-2-carboxylic acid {4-5a C J NY [4-( propane-2-sulfonyl)-N AN sN piperazin-1-ylj-phenyl}-amide o be) 0 53 AO | 6-Methoxy-8-(4-methyl- o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- N 0 TL chromene-2-carboxylic acid {4- C ) NY [4- (2-methyl-propanoyl)-N NEN piperazin-1-yl]-phenyl}-amide 0

‎ov —‏ اس اسم المر كب ا ‎Cad‏ الك يميائي رقم ‎Jud‏ ‏0 | 54 ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ | ° ‎N ° piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ° ‎chromene-2-carboxylic acid {4-‏ © ل ‎C ) [4-(1-morpholin-4-yl-methanoyl)-‏ ‎piperazin-1-yl]-phenyl}-amide‏ 0 0 55 ‎F‏ ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-‏ \ ‎1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-‏ 0 ‎carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ حصن 0 ‎N‏ ‎yl-phenyl)-amide‏ ما ل ‎C‏ ‎N‏ ‏ ‏0 56 ‎F | 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎o N 1-yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-‏ ‎TL carboxylic acid [4-(4-‏ ‎N 0 : :‏ ‎NT methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-‏ , [ ‎phenyl]-amide‏ ملا _ \ وص 0 57 ‎F‏ ‎lL 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎TL 1-y])-4-ox0-4H-chromene-2-‏ 0 ‎carboxylic acid [4-(4-acetyl-‏ حصن 0 ‎N‏ ‎C ) Ln piperazin-1-yl)-phenyl]-amide‏ ‎N‏ ‎T‏ 2 58 ‎F‏ ‎z ol 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎1-yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-‏ 0 ‎carboxylic acid (3-chloro-4-‏ بحص 0 ‎N‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ما ‎C J‏ ‎N‏ ‎Yiva‏ov — the capital of the compound name Cad alkaline number Jud 0 | 54 6-Methoxy-8-(4-methyl-|°N°piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-°chromene-2-carboxylic acid {4-©l C ) [4-(1-morpholin-4-yl-methanoyl)- piperazin-1-yl]-phenyl}-amide 0 0 55 F 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- \ 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2- 0 carboxylic acid (4-morpholin-4-fort 0 N yl-phenyl)-amide for C N 0 56 F | 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- o N 1-yl)-4-oxo0-4H-chromene-2- TL carboxylic acid [4-(4- N 0 : : NT methanesulfonyl-piperazin-1-yl)- , [ phenyl]-amide MLA _ \ r 0 57 F lL 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- TL 1-y ])-4-ox0-4H-chromene-2- 0 carboxylic acid [4-(4-acetyl-fort 0 N C ) Ln piperazin-1-yl)-phenyl]-amide N T 2 58 F z ol 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- 1-yl)-4-oxo0-4H-chromene-2- 0 carboxylic acid (3- chloro-4- with 0 N morpholin-4-yl-phenyl)-amide C J N Yiva

—-_ ‏جم‎ _ ‏الشكل الكيميائي رقم‎ SA ‏اسم‎ ‎Jul ‎59 0—-_ g _ Chemical Form No. SA Name Jul 59 0

FF

\ : 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- 0 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-\ : 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-0 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-

N 0 ‏بحص‎ carboxylic acid (3-fluoro-4-N 0 with carboxylic acid (3-fluoro-4-)

C J ‏ما‎ morpholin-4-yl-phenyl)-amideC J what morpholin-4-yl-phenyl)-amide

NN

0 3 ‏ا‎ 1 on 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- 0 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-0 3 a 1 on 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- 0 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-

N 0 ‏بحصن‎ carboxylic acid (3-cyano-4-N 0 fortified carboxylic acid (3-cyano-4-

C ) (Lo morpholin-4-yl-phenyl)-amideC) (Lomorpholin-4-yl-phenyl)-amide

NN

61 061 0

FF

1 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- 0 ‏وحم‎ 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-1 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-0 and 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-

N 0 NS carboxylic acid [4-(1-morpholin-N 0 NS carboxylic acid [4-(1-morpholin-

C ) 5 4-yl-methanoyl)-phenyl]-amideC ) 5 4-yl-methanoyl)-phenyl]-amide

NN

62 Q62 Q

H,C 0 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 0 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-H,C 0 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 0 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-

N 0 ‏حصن‎ carboxylic acid (4-morpholin-4-N 0 Fort carboxylic acid (4-morpholin-4-

C ) ‏ذا‎ yl-phenyl)-amideC ) the yl-phenyl)-amide

NN

63 963 9

H,C \ 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 0 ‏م‎ 1-yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-H,C \ 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 0 M 1-yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-

N 0 ‏ل‎ carboxylic acid [4-(1-morpholin-N 0 for carboxylic acid [4-(1-morpholin-

C ) o 4-yl-methanoyl)-phenyl]-amideC ) o 4-yl-methanoyl)-phenyl]-amide

NN

64 Q64Q

H,C \ : 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 0 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-H,C \ : 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 0 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-

N 0 ‏بحص‎ carboxylic acid (3-fluoro-4-N 0 with carboxylic acid (3-fluoro-4-)

C ) ‏ما‎ morpholin-4-yl-phenyl)-amideC) morpholin-4-yl-phenyl)-amide

NN

YivaYiva

اسم المركب ‎Jed‏ الكيميائي رقم المثال 0 65 ‎cl‏ ‎6-Chloro-8-(4-methyl-piperazin-‏ \ ‎1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-‏ 0 ‎carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ بحص 0 ‎N‏ ‎C J (Lo yl-phenyl)-amide‏ ‎N‏ ‏ ‎CH, O‏ 66 ‎5-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-‏ 1 ‎1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-‏ 0 ‎carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ بحص 0 ‎N‏ ‎yl-phenyl)-amide‏ ما ‎N‏ ‏ ‏نم ‎No‏ 67 ‎5-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ‎N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ 0 ‎N 0 chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ب ) ‎C‏ ‎N‏ ‏0 ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ © ‎o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎N 0 TL chromene-2-carboxylic acid {4-‏ ‎[4-(3-hydroxy-propanoyl)-‏ بن ‎C J‏ ‎N OH | pi :‏ ‎N piperazin-1-yl]-phenyl}-amide‏ ‎rT‏ 0 ‎F 4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl-‏ ‎o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎N o TL chromen-2-yl]-methanoyl}-‏ ‎C ) NT amino)-phenyl]-piperazine-1-‏ ‎carboxylic acid ter-butyl ester‏ قراب ‎N‏ ‏0 ‎Viva‏Chemical compound name Jed Example number 0 65 cl 6-Chloro-8-(4-methyl-piperazin- \ 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2- 0 carboxylic acid (4-morpholin-4-hp0 N C J (Lo yl-phenyl)-amide N CH, O 66 5-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1) 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2- 0 carboxylic acid (4-morpholin-4- with 0 N yl-phenyl)-amide what N is No 67 5-Methoxy-8-(4-methyl-N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-0 N 0 chromene-2-carboxylic acid (4-morpholin-4) -yl-phenyl)-amide b ) C N 0 6-Methoxy-8-(4-methyl-©o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- N 0 TL chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxy-propanoyl)-ben C J N OH | pi : N piperazin-1-yl]-phenyl}-amide rT 0 F 4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl- o N piperazin-) 1-yl)-4-oxo-4H- N o TL chromen-2-yl]-methanoyl}- C ) NT amino)-phenyl]-piperazine-1- carboxylic acid ter-butyl ester Case N 0 Viva

— 0 4 —_ ‏اسم المركب الشكل الكيميائي رقم‎ ‏المثال‎ ‎70 90— 0 4 —_ Name of the compound Chemical form No. Example 70 90

FF

1 4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl- 0 piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-1 4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl- 0 piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-

N 0 NN chromene-2-carboxylic acid (4- ( ) (nH piperazin-1-yl-phenyl)-amideN 0 NN chromene-2-carboxylic acid (4- ( ) (nH piperazin-1-yl-phenyl)-amide

NN

71 071 0

F | 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- o N 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2- ‏ا‎ 0 TL carboxylic acid [4-(4-ethane ( J NY sulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-F | 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- o N 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2- A 0 TL carboxylic acid [4-(4-ethane ( J NY sulfonyl-piperazin) -1-yl)-phenyl]-

N Ln ‏احص‎ amide ‏ب‎ ‎72 0N Ln count amide B 72 0

FF

N 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- 0 TL 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2- 0 0 ‏حصن‎ carboxylic acid [4-(4-propionyl- _ 7 piperazin-1-yl)-phenyl]-amideN 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- 0 TL 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2- 0 0 Fort carboxylic acid [4-(4-propionyl- _ 7 piperazin- 1-yl)-phenyl]-amide

NN

To 73 0 " | 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- 0 N 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2- ‏ل‎ TL carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxy-To 73 0 " | 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- 0 N 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2- to TL carboxylic acid {4-[4-(3- hydroxy-

N ropanoyl)-piperazin-1-yl}-N-ropanoyl)-piperazine-1-yl}-

C J ©. propanoyl)-pip yl]CJ©. propanoyl)-pipyl]

N OH | phenyl}-amideNOH | phenyl-amide

N phenyN pheny

Tr 74 0 0 ‏يلض‎ N-[8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- ox0-4H-chromen-2-yl}-4-Tr 74 0 0 N-[8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H-chromen-2-yl}-4

C J NY morpholin-4-yl-benzamideC J NY morpholin-4-yl-benzamide

N ‏مما‎ ‏إ‎ ‎75 ‎N ‎0 TL 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-N 75 N 0 TL 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-

N 0 ‏حصن‎ chroman-2-carboxylic acid 9 ‏ما‎ (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide racemicN 0 Fort chroman-2-carboxylic acid 9 Ma (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide racemic

_ لا م اسم ‎SA‏ الشكل الكيميائي رقم المثال 76 ‎N‏ ‎(+)-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-‏ 0 ‎N 0 N chroman-2-carboxylic acid (4-‏ ‎C 7 @ morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎N‏ ‏ ‏77 ‎N‏ ‎CL (-)-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-‏ ‎N 0 N chroman-2-carboxylic acid (4-‏ ‎C ) gg morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎N‏ ‏ ‏0 78 ‎N racemic-8-(4-methyl-piperazin-1-‏ ‎TL yl)-4-ox0-chroman-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ ‎NT amide‏ ) ( ما ‎N‏ ‏ ‏2 79 ‎N 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎TL oxo-chroman-2-carboxylic acid‏ 0 ‎N 0 NN (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎(faster running isomer)‏ ما ) ‎C‏ ‏ ‏0 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ل" ‎TL oxo-chroman-2-carboxylic 40‏ 0 ‎(4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ حصن 0 ‎N‏ ‎C J Lo (slower running isomer).‏_ No M Name SA Chemical Form Example No. 76 N (+)-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)- 0 N 0 N chroman-2-carboxylic acid (4- C 7@morpholin-4-yl-phenyl)-amide N 77 N CL (-)-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-N 0 N chroman -2-carboxylic acid (4- C ) gg morpholin-4-yl-phenyl)-amide N 0 78 N racemic-8-(4-methyl-piperazin-1- TL yl )-4-ox0-chroman-2-carboxylic 0 N 0 acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)- NT amide ) ( Ma N 2 79 N 8-(4 -Methyl-piperazin-1-yl)-4- TL oxo-chroman-2-carboxylic acid 0 N 0 NN (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide (faster running isomer) m) C 0 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-L oxo-chroman-2-carboxylic 40 TL 40 0 (4-morpholin-4-yl- phenyl)-amide Fort 0 N C J Lo (slower running isomer).

- oN — ‏اسم المركب الشكل الكيمياني رقم‎ ‏المثال‎ ‎81 ?- oN — compound name, chemical form, example number, 81 ?

F 4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl- o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- ًّ TL chromen-2-yl]-methanoyl}- ( ) NY amino)-phenyl]-piperazine-1-F 4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl- o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- TL chromen-2-yl]-methanoyl}- ( ) NY amino)-phenyl]-piperazine-1-

N Ln 0 carboxylic acid ethylamideN Ln 0 carboxylic acid ethylamide

TT

82 0 0 q 6-Methoxy-8-(4-methyl- 0 TL [1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo0-4 H-82 0 0 q 6-Methoxy-8-(4-methyl-0 TL[1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo0-4H-

N 0 NN chromene-2-carboxylic acid (4-N 0 NN chromene-2-carboxylic acid (4-

C) ‏نا‎ morpholin-4-yl-phenyl)-amideC) Namorpholin-4-yl-phenyl)-amide

NN

\ 83 0 ‏ل‎ ‎| \ 6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin- 0 1-yl)-4-ox0-4 H-chromene-2-\ 83 0 for | \ 6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin- 0 1-yl)-4-ox0-4 H-chromene-2-

N 0 NN carboxylic acid (4-morpholin-4- ( ) ‏ذا‎ yl-phenyl)-amideN 0 NN carboxylic acid (4-morpholin-4- ( ) the yl-phenyl)-amide

NN

84 0 > 0 6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin- 0 TL 1-yl)-4-0x0-4 H-chromene-2-84 0 > 0 6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin- 0 TL 1-yl)-4-0x0-4H-chromene-2-

N 0 NN carboxylic acid [4-(4-propionyl-N 0 NN carboxylic acid [4-(4-propionyl-

C BD ‏أ‎ N ‏ب‎ piperazin-1-yl)-phenyl}-amide 0 85 0 0 | 6-Methoxy-4-0x0-8-piperazin-1- 0 N yl-4 H-chromene-2-carboxylic l 1 TL acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-C BD A N B piperazin-1-yl)-phenyl}-amide 0 85 0 0 | 6-Methoxy-4-0x0-8-piperazin-1- 0 N yl-4 H-chromene-2-carboxylic l 1 TL acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-

C ) ‏ب‎ amide 1 0 0 0 \ 6-Hydroxy-8-(4-methyl- 0 piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-C ) b amide 1 0 0 0 \ 6-Hydroxy-8-(4-methyl- 0 piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-

N 0 NN chromene-2-carboxylic acid (4-N 0 NN chromene-2-carboxylic acid (4-

C ) ‏ما‎ morpholin-4-yl-phenyl)-amideC) morpholin-4-yl-phenyl)-amide

NN

_ 9 م م اسم المركب الشكل الكيميائي رقم المثال ‎o 0‏ 87 ‎(١ 6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ 7 ‎N [1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo-1,4-‏ \ ‎TL dihydro-quinoline-2-carboxylic‏ _ ‎ig acid, (4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ © )( ‎amide‏ 0 \ / 0 : 88 ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ( 7 ‎N a piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-‏ ‎TL dihydro-quinoline-2-carboxylic‏ ب ل ‎NY acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ © ‎amide‏ _ ض : 0 0 ‎١ 6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ل 7 ‎N N piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-‏ ‎Ne HO TL dihydro-quinoline-2-carboxylic‏ ‎C ) NY acid [4-(4-propionyl-piperazin-1-‏ ‎N YX yl)-phenyl]-amide‏ ; 0 ‎F‏ ‎N 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎N 1-yl)-4-0x0-1,4-dihydro-‏ ‎N 0 N quinoline-2-carboxylic acid (4-‏ ‎C ) ©. morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎N 0‏ 0 91 ‎F | 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎N N 1-yl)-4-ox0-1,4-dihydro-‏ ‎N o TL quinoline-2-carboxylic acid [4-(4-‏ ‎N Co Sep‏ ‎propionyl-piperazin-1-yl)‏ بن ل 1 ‎N :‏ ‎N phenyl]-amide‏ 1_ 9 M M Compound name Chemical form Example number o 0 87 (1 6-Methoxy-8-(4-methyl- 7 N [1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo-1 ,4- \ TL dihydro-quinoline-2-carboxylic _ ig acid, (4-morpholin-4-yl-phenyl)- © )( amide 0 / 0 : 88 6-Methoxy- 8-(4-methyl- ( 7 N a piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4- TL dihydro-quinoline-2-carboxylic b-l NY acid (4-morpholin-4 -yl-phenyl)-©amide _ z : 0 0 1 6-Methoxy-8-(4-methyl-L-7N N piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4- Ne HO TL dihydro-quinoline-2-carboxylic C ) NY acid [4-(4-propionyl-piperazin-1- N YX yl)-phenyl]-amide ; 0 F N 6- Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- N 1-yl)-4-0x0-1,4-dihydro- N 0 N quinoline-2-carboxylic acid (4- C ) ©. -4-yl-phenyl)-amide N 0 0 91 F | 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- N N 1-yl)-4-ox0-1,4-dihydro- N o TL quinoline-2-carboxylic acid [4-(4- N Co Sep propionyl-piperazin-1-yl)ben L 1 N : N phenyl]-amide 1

.م اسم المركب ‎Jad‏ الكيميائي رقم المثال 0 92 : : 0 ‎TH 8-[(2-Dimethylamino-ethyl)-‏ ‎N methyl-amino]-6-methoxy-4-oxo-‏ \ ‎ro TL 1 4-dihydro-quinoline-2-‏ ‎J © NY carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ ~ ‎yl-phenyl)-amide‏ ذا ب : 0 93 ‎٠ .‏ 0 ‎١ 8-[(3-Dimethylamino-propyl)-‏ ‎N N methyl-amino]-6-methoxy-4-o0xo-‏ ‎TL 1,4-dihydro-quinoline-2-‏ 1 ا ل" ‎NY carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ 7 ‎yl-phenyl)-amide‏ ذا ‎Ny‏ ‏0 94 . . 0 ‎oH 8-((3R)-(+)-3-Dimethylamino-‏ ‎N N pyrrolidin ~~ -1-yl)-6-methoxy-4-‏ ‎TL ox0-1,4-dihydro-quinoline-2-‏ ل ‎NE‏ ‎NY carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ ) ‎yl-phenyl)-amide‏ ما ‎CN‏ ‏\ ‏0 95 . . 0 ‎١ 8-((3S)-(-)-3-Dimethylamino-‏ ( ‎N N pyrrolidin ~~ -1-yl)-6-methoxy-4-‏ ‎TL 0x0-1,4-dihydro-quinoline-2-‏ ل ‎ON‏ ‎NT carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ ¢ ‎yl-phenyl)-amide‏ ما ‎i‏ ‏\ ‏0 ‏0 ‎6-Methoxy-8-[methyl-(1-methyl-‏ ( ‎a‏ ‎N N pyrrolidin-3-yl)-amino]-4-o0xo-‏ ‎TL 1 4-dihydro-quinoline-2-‏ 1 ‎AN 0 NT carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ ‎yl-phenyl)-amide‏ ما بM. Chemical compound name Jad Example No. 0 92 : : 0 TH 8-[(2-Dimethylamino-ethyl)- N methyl-amino]-6-methoxy-4-oxo- \ ro TL 1 4-dihydro-quinoline-2- J © NY carboxylic acid (4-morpholin-4- ~ yl-phenyl)-amide ThB : 0 93 0 0 1 8-[(3- Dimethylamino-propyl)- N N methyl-amino]-6-methoxy-4-o0xo- TL 1,4-dihydro-quinoline-2- 1 a l" NY carboxylic acid (4-morpholin-4- 7 yl-phenyl)-amide the Ny 0 94 .. 0 oH 8-((3R)-(+)-3-Dimethylamino- N N pyrrolidin ~~ -1-yl)-6 -methoxy-4- TL ox0-1,4-dihydro-quinoline-2- for NE NY carboxylic acid (4-morpholin-4- ) yl-phenyl)-amide CN \ 0 95 . 0 1 8-((3S)-(-)-3-Dimethylamino- ( N N pyrrolidin ~~ -1-yl)-6-methoxy-4- TL 0x0-1 ,4-dihydro-quinoline-2-l ON NT carboxylic acid (4-morpholin-4- ¢ yl-phenyl)-amide ma i \ 0 0 6-Methoxy- 8-[methyl-(1-methyl- ( a N N pyrrolidin-3-yl)-amino]-4-o0xo- TL 1 4-dihydro-quinoline-2- 1 AN 0 NT carboxylic acid (4-morpholin-4- yl-phenyl)-amide b

اسم المركب الشكل الكيميائي رقم المثال ‎8-[Ethyl-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yD)-‏ 0 97 ‎AO H amino]-6-methoxy-4-oxo-1,4-‏ ‎dihydro-quinoline-2-carboxylic‏ ‎N‏ ‎N TL acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ ‎amide‏ حصن 0 ‎“OO‏ ‘ ما ‎N‏ ‏أ ‎4-dimethylamino-6-methoxy-8-‏ ير ‎(4-methyl-piperazin-1-yl)-‏ 0_ ‎quinoline-2-carboxylic acid (4-‏ 7 ‎NT “CL morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎N‏ ‏0-0 0 ب ‎١‏ ‎6-methoxy-4-methylamino-8-(4-‏ صب ‎methyl-piperazin-1-yl)-quinoline-‏ 0_ ‎H 2-carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ ‎NT NN TL yl-phenyl)-amide‏ ‎N‏ ‎SERA §‏ ب ‎i‏ ‎6-fluoro-4-methoxy-8-(4-methyl-‏ ص 100 ‎F N piperazin-1-yl)-quinoline-2-‏ ‎carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ ‎yl-phenyl)-amide‏ 0 َم ‎NY‏ 0 © ما ‎N‏ ‏إ ‎6-Fluoro-4-oxo-8-piperazin-1-yl-‏ 0 101 ‎F | 4 H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎o N (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ جلما 0 ‎N‏ ‎N‏ ‎I‏ ‎Yva‏Compound Name Chemical Form Example Number 8-[Ethyl-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yD)- 0 97 AO H amino]-6-methoxy-4-oxo-1,4- dihydro-quinoline -2-carboxylic N N TL acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide fort 0 “OO 'ma N a 4-dimethylamino-6-methoxy- 8-Per (4-methyl-piperazin-1-yl)- 0_ quinoline-2-carboxylic acid (4- 7 NT “CL morpholin-4-yl-phenyl)-amide N 0-0 0 b 1 6-methoxy-4-methylamino-8-(4-p methyl-piperazin-1-yl)-quinoline- 0_ H 2-carboxylic acid (4-morpholin-4 - NT NN TL yl-phenyl)-amide N SERA § b i 6-fluoro-4-methoxy-8-(4-methyl- p100 F N piperazin-1-yl )-quinoline-2- carboxylic acid (4-morpholin-4- yl-phenyl)-amide 0 m NY 0 © Ma N E 6-Fluoro-4-oxo-8- piperazin-1-yl- 0 101 F | 4 H-chromene-2-carboxylic acid o N (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide gelma 0 N N I Yva

7+ يقدم الإختراع أيضاً أملاح مقبولة صيدلانياً للمركبات المبينة فى جدول ‎١‏ . توضح الأمثلة المرجعية التالية تحضير المركبات الوسيطة فى تخليق مركبات الإختراع الحالى ولا يكون القصد هو قصر الإختراع بأى طريقة على ذلك . مثال مرجعى رقم ( ‎)١‏ ‎٠‏ - تحضير المثال المرجعي رقم ( ‎١‏ ) هيدروكلوريد ‎A‏ (4 - ميثيل- بيبرازين-١-‏ يل)-؛ - أكسو - ‎THE‏ كرومين-7- حامض كربوكسيلى ‎8-(4-Methyl-piperazin-1 y1)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ مثال مرجعي رقم ( ١أ)‏ : ‎٠‏ (5,2)-؟- ‎ses TY)‏ فينوكسى) - بيوت - 7- ين استر داى إيثيل حامض ديويك. ‎(E,Z)-2-(2-Bromo-phenoxy)-but-2-enedioic acid diethyl ester‏ تم إضافة ‎Vo de Yo)‏ 1 مول) داى إيثيل سيثيلين داى كربوكسيلات ‎Diethyl‏ ‎acetylenedicarboxylate‏ إلى ‎A)‏ ؟ جرام 11 مول) "- برومو فينول ‎bromophenol‏ « في ‎٠١(‏ ملى لتر) 7- بروبانول ‎propanol‏ لا مائي متبوعا بواسطة الإضافة لكمية تحفيزية ‎ge ٠‏ )0 ملى لتر ‎٠‏ مولار في ‎(THE‏ تترابيوتيل أمونيوم ‎tetrabutylammonium‏ . تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات و تم عندئذ تسخينه إلى درجة حرارة التبخير الارجاعى لمدة ساعة واحدة . تم تبريد المخلوط في درجة حرارة الغرفة؛ وتركيزه عتدئذذ تحت فراغ إلى ‎©١(‏ جرام = )8( زيت . مثال مرجعى رقم ١ب‏ : ‎TY) -7-)5.,2( ٠‏ برومو- فينوكسى) - بيوت - 7- ين حامض ديويك. ‎(E,Z)-2-(2-Bromo-phenoxy)-but-2-enedioic acid.‏7+ The invention also provides pharmaceutically acceptable salts for the compounds shown in Table 1. The following reference examples illustrate the preparation of the intermediate compounds in the synthesis of the compounds of the present invention, and it is not intended to limit the invention in any way to that. Reference Example No. (1) 0 - Preparation of Reference Example No. (1) A(4-methyl-piperazine-1-yl) hydrochloride-; - OXO-THE chromene-7-carboxylic acid 8-(4-Methyl-piperazin-1 y1)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride Reference Example No. (1a): 0 (5,2)-?- ses TY) phenoxy)-but-7-ene diethyl dioic acid ester. (E,Z)-2-(2-Bromo-phenoxy)-but-2-enedioic acid diethyl ester (Vo de Yo) 1 mol) Diethyl acetylenedicarboxylate was added to A)? g 11 mol) “- bromophenol” in 10 (mL) 7-propanol anhydrous followed by addition of a catalytic amount 0 (0) ge 0 mL in (THE) tetrabutylammonium The solution was stirred at room temperature for hours and then heated to the evaporation temperature for one hour The mixture was cooled at room temperature and then concentrated under vacuum to ©1 (g = ) 8) Oil. Reference Example No. 1b: (TY)-7-(5.,2(0-bromo-phenoxy)-but-7-yne diioic acid. (E,Z)-2-(2-Bromo) -phenoxy)-but-2-enedioic acid

باس تم تعليق )0 جرام ؛ ‎VEA‏ مول ) (5,2)-7- (7-._برومو- فينوكسى) - بيوت - ‎=X‏ ين استر داى إيثيل حامض ديويك ‎(E.Z)-2-(2-Bromo-phenoxy)-but-2-enedioic acid diethyl ester‏ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ١أ‏ في )90 ملى لتر ) ايثانول ‎ethanol‏ وتم إضافة محلول من ( 4 جرام ‎٠‏ 777 مول ) هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ في )40 ‎٠‏ ملي لتر) ماء . تم التبخير الارجاعى للمحلول لمدة ساعة واحدة ليعطى محلول برتقالي صافى . تم تبريد المخلوط في درجة حرارة الغرفة وتحميضه بواسطة )04 ملى لتر ) 1401 6 مولار . تم عندئذ ض تركيز المخلوط تحت فراغ وتم تقطير المتبقي ازيوتروبيا 020000060 ؛ مرات بواسطة ايثانول ‎ethanol‏ . تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها بواسطة ماء و تجفيفها لتعطى 3 ‎%AA مارج YE,‏ ‎٠‏ إنتاج) )27( ‎T=‏ (7- برومو- ؛ - ميثوكسي فينوكسى) - 7- بيوتين حامض ديويك عتم ‎(2Z)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioic‏ . تم استخدام هذا المنتج الخام بدون تنقية إضافية . مثال مرجعى رقم (١ج‏ ) : إيثيل - 8- برومو-؛ -أكسو- ‎HE‏ -كرومين -7- كربوكسيلات. ‎Ethyl-8-Bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate \o‏bass suspended (0g; VEA mol )(2,5)-7-(7-._bromo-phenoxy)-but-=X ene diethyl dioic acid ester (E.Z)-2-(2-Bromo-phenoxy)-but -2-enedioic acid diethyl ester as prepared in reference example No. 1a in (90 milliliters) ethanol, and a solution of (4 grams, 0.777 mol) sodium hydroxide was added in) 40 0 milliliters) of water. The solution was reverse evaporated for one hour to give a clear orange solution. The mixture was cooled to room temperature and acidified with (04 ml) 1401 6 M. The mixture was then concentrated under vacuum and the remaining azeotropia 020000060 was distilled off; times with ethanol. The solid was filtered, washed with water, and dried to give 3% AA Marg YE, 0 yield) (27) T= (7-bromo-;-methoxyphenoxy)-7-butene dioic acid (2Z). (-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioic This crude product was used without further purification Reference Example No. (1c): ethyl-8-bromo-;-exo-HE- Chromene-7-carboxylate Ethyl-8-Bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate \o

ع - تم إضافة )0 ملى لتر ) حامض كبريتيك ‎Sulfuric acid‏ إلى (8,2)-؟- ‎—Y)‏ برومو- فينوكسى) - بيوت - 7- ين حامض ديويك ‎crude (E,Z)-2-(2-Bromo-phenoxy)-but-2-‏ 6 كما هو محضر في مثال مرجعى رقم ١ب.‏ بعد تسخين المخلوط بواسطة مسدس تسخين لمدة £0 دقيقة ؛ تم الحصول على محلول برتقالي على هيئة اللبن . تم ببطء إضافة هذا ‎٠‏ المحلول إلى ‎(Ako)‏ ايثانول ‎ethanol‏ مطلق في درجة حرارة التبخير الارجاعى . بعد الإضافة ؛ تم التبخير الارجاعى للتفاعل لمدة ‎Te‏ دقيقة و إتاحة تبريده عندئذ ‎Cha.‏ ‏البلورات في التكون بعد ‎7٠0‏ دقيقة وتم وضع التفاعل في الثلاجة طوال الليل . تم ترشيح المادة الصلبة « وغسلها بواسطة ايثانول ‎ethanol‏ بارد / ماء 9 : ‎١‏ وتجفيفها لتعطى ‎VV)‏ جرام ؛ 674 إنتاج ) إيثيل - ‎=A‏ برومو-؛ -أكسو - ‎HE‏ -كرومين -؟- كربوكسيلات -8 ‎ethyl‏ ‎bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate Ve‏ كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة؛ درجة الانصهار ‎Ca TINE‏ مثال مرجعى رقم ‎١‏ د : إيثيل-- (4- ميثوكسى- بيبرازين - ‎١‏ يل ) -؛- أكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎Ym‏ حامض كربوكسيليك. ‎Ethyl-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromenec-2-carboxylic acid. yo‏ تم التقطير الازيوتروبى ‎azeotroped‏ (© جرام ‎٠١١٠ ١‏ ملى مول ) إيثيل - ‎A‏ برومو-؛ - أكسو- ‎HE‏ -كرومين ‎Y=‏ = كربوكسيلات ‎Ethyl 8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-‏ ‎carboxylate‏ كما هو محضر في المثال الرجعى رقم ١ج‏ ‎J.P - (0 ml L) sulfuric acid was added to (8,2)-?- (Y) bromo-phenoxy)-but-7-yen dioic acid crude (E,Z)-2 -(2-Bromo-phenoxy)-but-2-6 as prepared in Reference Example No. 1b. After heating the mixture with a heat gun for £0 minutes; An orange solution was obtained in the form of milk. This solution was slowly added to (Ako) absolute ethanol at evaporation temperature. after adding; The reaction was refluxed for Te min and then allowed to cool down, Cha. Crystals began to form after 700 min and the reaction was placed in the refrigerator overnight. The solid was filtered, washed with cold ethanol/water 9:1, and dried to give (VV) g; 674 production of ) ethyl-=A-bromo-; -oxo-HE -chromene-?-carboxylate-8 ethyl bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate Ve as a yellowish-white solid; Melting point Ca TINE Reference Example 1d: ethyl--(4-methoxy-piperazine-1yl)-;-exo-HE-chromene Ymcarboxylic acid. Ethyl-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromenec-2-carboxylic acid. yo an azeotropic distilled (© g 0110 1 mmol) ethyl-A bromo-; - oxo- HE -chromene Y = = Ethyl 8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2- carboxylate as prepared in Reference Example No. 1c J.

Chem.Chem.

Soc.Soc.

Perkin Trans Ip2597,1987)‏ ملة ‎(Davies , Stephen et‏ ‎yva‏Perkin Trans Ip2597, 1987

و بواسطة تولوين لامائى ثم تم إذابة المادة الصلبة البيضاء في ‎٠٠١(‏ ملى لتر) تولوين لامائى ونقله إلى إناء التفاعل . تم تعريض المخلوط إلى فراغ /ارجون ‎(XT)‏ وتم إضافة التالي بالترتيب (إضغط ارجون موجب ): ‎1,Y)‏ ملى لتر ء؛ ‎١١١١‏ ملى مول ) 7<- ميثيل بيبرازين ‎Ne‏ ‎+,Y0) smethylpiperazine‏ جرام ‎VT‏ ملى مول ) ‎YoY‏ بس (داى ‎Jd‏ فوسفينو ) - ‎sry) °‏ نافثيل ‎2,27-bis (diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl‏ و ‎nt A)‏ جرام 6 0 ‎her,‏ ‏مول ) تريس (داى بنزيليدين اسيتات ) داى بالاديوم ‎tris(dibenzylideneacetone) dipalladium‏ (صفر) ثم ( 1 جرام ‎VE ١‏ ملى مول ) كربونات سيزيوم ‎cesium carbonate‏ . تم تعريض المخلوط مرة ثائية إلى فراغ / ارجون و تم تسخينه في درجة 80" م طوال الليل . تم ترشيح مخلوط التفاعل المبرد خلال تراب دياتومى وتم استخدام محلول التولوين ‎toluene‏ ‎٠‏ مباشرة مع قمع ترشيح ‎٠٠١‏ ملى لتر سيليكا ‎©077١‏ كمش طبقا ‎ASTM‏ معبأة في إيثيل اسيتات ‎abe (ethyl acetate‏ عندئذ بواسطة إيثيل اسيتات ‎٠ (71 ) ethyl acetate‏ تم التقصفية التتابعية للناتج بواسطة ‎9686-٠‏ ميثانول / كلوروفورم ‎methanol / chloroform‏ وتم جمع المرغوب ليعطى ‎Y,0)‏ جرام ) مادة صلبة برتقالي مصفر غير نقية ‎DU‏ (درجة الانصهار ‎77-١٠٠‏ تم . تم الفصل الكروماتوجر افى للمنتج الغير نقى على 4000 ‎Water Delta Prep‏ ‎Ve‏ باستخدام خرطوشة عبوة مستحضر واحدة (بوراسيل ‎00-FY‏ ميكرومتر © 27 ) ‎daa lg‏ التتابعية بواسطة 9160-7 ميثانول / كلوروفورم ‎methanol / chloroform‏ . تم جمع الناتج وتجفيفه ليعطى (75,؟ جرام ؛ 9670 النتاج بدرجة انصهار 176-174" م ) ‎Ji‏ - 8- (6- ميثيل - ‎١‏ بيبرازينيل ) -؛ -أكسو- ‎Hi‏ -كرومين ‎—Y=‏ كربوكسيلات ‎ethyl 8-(4-methyl-‏ ‎-piperazinyl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylate‏ 1 كمادة صلبة صفراء . ‎GC/MS(ELM+)m/z 316 0‏And by anhydrous toluene, then the white solid was dissolved in 100 (ml) anhydrous toluene and transferred to the reaction vessel. The mixture was exposed to vacuum/argon (XT) and the following was added in order (positive argon pressure): 1,Y) mL; 1111 mmol) 7<- methylpiperazine (Ne +,Y0) smethylpiperazine g VT mmol) YoY bis (Di Jd phosphino) - sry) 2.27 naphthyl -bis (diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, nt A) g 6 0 her, mol) tris(dibenzylideneacetone) dipalladium tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (zero) then ( 1 1 gram VE is 1 mmol) cesium carbonate. The mixture was subjected again to vacuum/argon and heated at 80°C overnight. The cooled reaction mixture was filtered through diatomaceous earth and a 0-toluene solution was used directly with a filter funnel of 100 mL silica © 0771 shrinkage according to ASTM packed in ethyl acetate abe (ethyl acetate) then by ethyl acetate 0 (71) ethyl acetate successive bombardment of the product by 9686-0 methanol / chloroform and the desired was collected To give (0,000 g) yellowish-orange solid, impure DU (melting point 77-100 μm). The chromatographic separation of the impure product was carried out at 4000 Water Delta Prep Ve, using a single preparation cartridge. (Boracil 00-FY µM © 27 ) daa lg sequentially by 9160-7 methanol / chloroform The product was collected and dried to give (?75 µg; 9670 yield with a melting point of 174-176°C) Ji-8-(6-methyl-1-piperazinyl)-;-oxo-Hi-chromene—Y=ethyl 8-(4-methyl- -piperazinyl)-4-oxo carboxylate -4 H-chromene-2-carboxylate 1 as a yellow solid GC/MS(ELM+)m/z 316 0

- و - مثال مرجعى رقم ١ه‏ : هيدروكلوريد ‎TA‏ ( 4-ميثيل ‎١-‏ - بيبرازينيل )-؛ -أكسو- ‎HE‏ -كرومين ‎Xm‏ حامض كربوكسيلى . ‎8-(4-methyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ‎٠‏ تتم تعليق ( 61 جرام ‎TVA‏ ملى مول ) إيثيل - 8- (4 - ميثيل ‎-١-‏ بيبرازينيل )-؛ — أكسو - ‎HE‏ -كرومين -7- كربوكسيلات إيثيل - ‎A‏ برومو-؛ -أكسو- ‎HE‏ -كرومين -؟- كربوكسيلات ‎Ethyl 8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylate‏ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ١د‏ في ‎Te)‏ ملى لتر) ‎THC‏ مولار و التبخير الارجاعى لمدة ‎٠,8‏ ساعة (بعد ‎٠‏ دقيقة تم الحصول على محلول صافى ) . تم إتاحة تبريد التفاعل . تم ‎٠‏ تركيز المحلول في فراغ و تم إضافة تولوين لامائى ؛ وتم تركيز المحلول ‎(XY)‏ مرة ثائية في فراغ ليعطى ‎٠ Y)‏ جرام ؛ إنتاج كم) هيدروكلوريد ‎mA‏ ( ؛-ميثيل ‎١-‏ - بيبرازينيل )-؛ - أكسو- ‎HE‏ -كرومين -7- حامض كربوكسيلى هيدروكلوريد ‎A‏ (4-ميثيل ‎١-‏ - بيبرازينيل)-؛ -أكسو- ‎HE‏ -كرومين -71- حامض كربوكسيلى ‎8-(4-methyl-1-‏ ‎piperazinyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ كمسحوق اصفر . ‎LC/MS(M+1)m/z289 Vo‏ مثال مرجعى رقم (؟) ‎jE 0‏ ‎M i‏ م )( ‎I‏- and - Reference Example 1e: TA hydrochloride (4-methyl 1--piperazinyl)-; -Exo-HE -Chromine Xm is a carboxylic acid. 8-(4-methyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride 0 suspension (61 g TVA mmol) ethyl-8-(4-methyl) -1- piperazinil)-; — oxo-HE -chromene-7-ethyl carboxylate - A bromo-; -Oxo- HE -chromene-?- Ethyl 8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylate as prepared in reference example No. 1d in ‎ Te (mL) M THC and evaporation for 0.8 hours (after 0 minutes a clear solution was obtained). The reaction was cooled. The solution was concentrated in vacuo and anhydrous toluene was added; The solution (XY) was concentrated a second time in a vacuum to give 0 Y grams; production of km) hydrochloride mA (;-methyl 1--piperazinyl)-; -exo-HE -chromene-7-carboxylic acid hydrochloride A(4-methyl 1-piperazinyl)-; -Oxo- HE -chromene-71-carboxylic acid 8-(4-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride as yellow powder. LC/MS(M+1)m/z289 Vo Reference Example No. (?) jE 0 M i m )( I

تحضير هيدروكلوريد ‎TT‏ ميثوكسى ‎mE) TAT‏ ميثوكسي - بيبرازين -١-يل‏ )-؛ - أكسو- ‎HE‏ -كرومين -7- حامض كربوكسيلى ‎Preparation of 6-Methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎hydrochloride‏ ‎٠‏ _مثال مرجعى رقم )11( داى إيثيل (27)-7 - (7-برومو- ؛- ميثوكسى فينوكسى ) -1- بيوتين دايوات. ‎Diethyl (2Z)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioate‏ تم إضافة ‎WA)‏ ملى لتر + 060 مول ) إيثيل اسيتيلين داى كربوكسيلات ‎Bihyl‏ ‎acetylenedicarboxylate‏ إلى ‎V,¥)‏ ؟ جرام ‎YE‏ مول ) ‎YF‏ برومو -4- ميثوكسى فينول ‎(Synlettpl241,1997) 2-bromo-4-methoxyphenol ~~ ٠‏ في )0 © =( ؟- بروبانول لامانى ‎anhydrous 2-propanol‏ « متبوعا بواسطة الإضافة لكمية تحفيزية من ‎+E)‏ ملى لتر ‎٠‏ مولار في ‎(THE‏ فلوريد تترابيوتيل أمونيوم ‎tetrabutylammonium fluoride‏ . تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة طوال الليل وتم عندئذ تسخينه إلى التبخير الارجاعى لمدة .3 دقيقة . عند التبريد تكوّن راسب .تم تبريد المحلول وترشيحه ليعطى ‎Y4,8)‏ جرام ‏ 9667 ‎٠‏ إنتاج) داى إيثيل (27)-7- (7- برومو -؛ ميثوكسى فينوكسى )-7- بيوتين ديوات ‎diethyl‏ ‎(2Z)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioate‏ كمادة صلبة صفراء . لاحظ أن المادة الصلبة تحتوى على ‎96٠١‏ من داى إيثيل (87)-؟- (7- برومو ‎f=‏ ميتوكسى فينوكسى)- 7- بيوتين ديسوات ‎diethyl (2E)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-‏ ‎GC/MS(EIL,M+)m/z344and346. butenedioate‏Preparation of methoxy TT hydrochloride (mE) TAT methoxy-piperazine-1-yl)-; - Exo- HE -chromene-7-carboxylic acid Preparation of 6-Methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride 0 _ Reference Example No. (11) diethyl (27)-7-(7-bromo-;-methoxyphenoxy) -1-butene diioate. Diethyl (2Z)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy) -2-butenedioate WA (mL + 060 mol) ethyl acetylenes dicarboxylate (Bihyl acetylenedicarboxylate) was added to V,¥) ? g YE mol) YF bromo-4-methoxyphenol (Synlettpl241,1997) 2-bromo-4-methoxyphenol ~~ 0 in (0 © =) ?-lamanipropanol anhydrous 2-propanol « followed by By addition of a catalytic volume of 0 mL E+ in (THE tetrabutylammonium fluoride). The solution was stirred at room temperature overnight and then heated to reflux for 0.3 min. At Cooling formed a precipitate. The solution was cooled and filtered to give (4.8 grams) 9667 0 producing (diethyl (27)-7-(7-bromo-; methoxyphenoxy (-7-butene diethyl) 2Z)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioate as a yellow solid. Note that the solid contained 9601 diethyl (87)-?- (7-bromo f= methoxyphenoxy)-7-butene diethyl (2E)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy) )-2- GC/MS(EIL,M+)m/z344and346. butenedioate

‎A -‏ - مثال مرجعى رقم ‎PQ)‏ ‏(27)-1- )= برومو -؛-_ميثوكسى فيتوكسى)-1- بيوتين حامض ديويك. ‎(27)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid‏ تم تعليق )1 ‎٠ ala Y‏ ملي مول) داى إيثيل ‎=Y-(ZY)‏ (7- برومو - ‎=f‏ ميثوكسى ° فينوكسى)- = بيوتين ديوات ‎Diethyl (22)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-‏ ‎butenedioate‏ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ؟أ ؛ في (5 © ملي لتر ) ‎Jeli‏ ‎ethanol‏ وتم إضافة محلول من ‎cal > V)‏ 21756 مول ) هيدروكسيد صوديوم ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ في )0 © ملي لتر ) ماء . تم التبخير الارجاعى للمحلول لمدة ساعة ليعطى محلول برتقالي صافى . تم إزالة معظم الايثانول ‎ethanol‏ في فراغ ثم تم إضافة )+0 ‎Ve‏ ملى لتر) 1101 ‎١‏ مولار . تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها بواسطة ماء وتجفيفها لتعطى ‎X £,Y)‏ جرام 16886 إنتاج ) : (27)-7- ‎~Y)‏ برومو -؛-. ميثوكسى فينوكسى )- 7- بيوتين حامض ديويك ‎٠ (27)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid‏ كمادة صسلبة برتقالي خفيف . مثال مرجعى رقم ‎(EY)‏ ‎٠‏ ثيل ‎TAS Sue TN‏ برومو-؛ - أكسو-114 -كرومين-7- كربوكسيلات . ‎Ethyl-6-methoxy-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ ‏تم إضافة )0 ملى لتر) حامض كبريتيك ‎Sulfuric acid‏ إلى )£ ‎YoY‏ جرام؛ ‎ATT‏ ملى مول): ‎TT) -7-)27(‏ برومو -؛-_ميثوكسى فينوكسى )-7- بيوتين حامض ديويك -2(-02)2( ‎bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid‏ . كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ‎Y.‏ "ب السابق . بعد تسخين المخلوط بواسطة مسدس تسخين لمدة 0— ‎٠١‏ دقائق ؛ تم الحصول على محلول بنى صافى عميق .A - - Reference Example PQ (27)-1- (= bromo-;-_methoxy phytoxi)-1-butene dioic acid. (27)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid (1 0 ala Y mmol) diethyl =Y-(ZY)(7-bromo-) was suspended. = f methoxy ° phenoxy)- = butene diethyl (22)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2- butenedioate as prepared in Reference Example No. ?a; in (5 µL) Jeli ethanol and a solution of cal > V) 21756 mol) sodium hydroxide in 0 µL water was added. The solution was reverse evaporated for one hour to give a clear orange solution. Most of the ethanol was removed under vacuum and then 1 M 1101 (+0 Ve) was added. The solid was filtered, washed with water, and dried to give (X£,Y) g 16886 yield (27)-7-~Y) bromo-;-. Methoxyphenoxy)-7-butene-dioic acid 0(27)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid as a light orange solid. Reference Example No. (EY) 0 thyl TAS Sue TN Bromo-; Exo-114-chromene-7-carboxylate. Ethyl-6-methoxy-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate (0mL) sulfuric acid was added to (£)YoY g; ATT mmol): (TT)-7-(27) bromo-;-_methoxyphenoxy )-7-butene-2(-02)2( bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid . As prepared in reference example No. Y. "b above. After heating the mixture with a heat gun for 0-10 minutes, a clear, deep brown solution was obtained.

‎v4 —‏ — تم إضافة هذا المحلول ببطء إلى ‎YO)‏ ملى لتر ) ميثانول مطلق في درجة التبخير الارجاعى . بعد الإضافة تم تبخير التفاعل ‎Lela‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة ثم إتاحة تبريده . بدأت البلورات في التكون بعد ‎7١‏ دقيقة وتم وضع التفاعل في ثلاجة طوال الليل ‎٠‏ تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها بواسطة ايثانول ‎ethanol‏ بارد/ماء 4 وتجفيفها لتعطى ‎١",7(‏ جرام ؛ %0 إنتاج ؛ درجة الانصهار ‎"1-١94‏ م ) من إيثيل ‎TAT‏ برومو -7- ميثوكسى-؛- أكسو- 114 - كرومين - ؟- كربوكسيلات ‎ethyl 8-bromo-6-methoxy-4-oxo-4H-chromene-2-‏ ‎carboxylate‏ كمادة صلبة بيضاء ضاربة إلى الصفرة . مثال مرجعى رقم (؟د) : ض إيثيل -7- ميثوكسى ‎TAS‏ (؟- ميثيل- بيبرازين -١-يل‏ )-؛ -أكسو- 114- كرومين-؟- ‎٠‏ كربوكسيلات . ‎Ethyl-6-methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1 -y1)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylate‏ تم التقطير الازيوتروبى ‎AY)‏ جرام © ‎YAY‏ ملى مول ) إيثيل ‎=A‏ برومو-؛- أكسو- 114- كرومين - 7- كر بوكسيلات ‎Ethyl 8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ ؛ كما هو محضر في مثال مرجعى رقم ؟ج السابق بواسطة تولوين لا مائي ثم تم إذابة المادة الصلبة ‎ve‏ البيضاء في ‎Yo)‏ ملى لتر ) تولوين لا مائي في دورق بقاعدة مستديرة مفرد الرقبة سعة ‎ee)‏ لتر ). تم إزالة الغاز من المخلوط بواسطة رش ارجون متقطع وتفريغ ‎(XT)‏ ‏وتم إضافة التالي بترتيب : )£ ملى لتر ؛ ‎Fou)‏ ملى نول ) ‎=N‏ ميثيل بيبرازين ‎N-‏ ‎methylpiperazine‏ و ) ‎٠‏ جرام ؛ ‎le ١,57‏ مول ) تريس (داى بنزيليدين اسيتات ) داى بالاديوم ‎tris(dibenzylideneacetone) dipalladium‏ (صفر) ثم ‎١ A)‏ جرام ؛ 745,7 ملى ‎(Uso‏ ‎Ye‏ كربونات سيزيوم ‎cesium carbonate‏ إزالة غاز المخلوط مرة ثانية عن طريق رش ارجون متقطع وتفريغ ونتم تسخينه إلى درجة ‎98١0‏ م لمدة ‎١١7‏ ساعة .v4 — — This solution was slowly added to YO (mL) absolute methanol at reflux. After addition, the reaction, Lela, was evaporated for Te minutes, and then allowed to cool. Crystals began to form after 71 minutes, and the reaction was placed in a refrigerator overnight. The solid was filtered, washed with cold ethanol/water 4, and dried to give (1,7 gm; 0% yield; melting point 1-194m) of ethyl TAT bromo-7-methoxy-;- oxo-114-chromene-?- carboxylate ethyl 8-bromo-6-methoxy-4-oxo-4H-chromene-2- carboxylate as a white to yellowish solid. Reference Example No. (?d): Z-ethyl-7-methoxy TAS (?-methyl-piperazine-1-yl)-; -Exo-114-chromene-?-0 carboxylate. Ethyl-6-methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1 -y1)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylate azeotropic distilled (AY) g © YAY mmol) ethyl =A bromo-;-oxo-114-chromene-7-carboxylate Ethyl 8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate ; As prepared in Reference Example No. C above by anhydrous toluene, then the white solid ve was dissolved in Yo (ml) anhydrous toluene in a single-necked round bottom flask of capacity ee (liter). The mixture was degassed by intermittent argon spray and vacuum (XT) and the following was added in order: (£) ml; Fou) mNol = N-methylpiperazine and N-methylpiperazine 0g; le 1.57 mol) tris(dibenzylideneacetone) dipalladium tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (zero) then 1 A) grams; 745.7 mm (Uso Ye) cesium carbonate The mixture gas was removed again by intermittent argon spraying and vacuuming, and it was heated to 9810 C for 117 hours.

.م تم إضافة ‎Ye)‏ جرام ‎١٠٠ ١‏ ملى مول ) تريس (داى بنزيليدين اسيتات ) داى بالاديوم ‎tris(dibenzylideneacetone) dipalladium‏ (صفر ( إضافية و( ٠.جرام ‎٠‏ ملى مول ) 7 - بس (داى فنيل فوسفينو ) - ‎٠١٠‏ ”- باى نافقيل ‎(diphenylphosphino)-1,1’-‏ فاط 2,2 ‎binaphthyl‏ وتم تقليب التفاعل في درجة ‎oA‏ م لمدة 00 ساعة أخري وهو الزمن الذي تم فيه 0 بالضرورة إكمال التحويل . ثم تخفيف مخلوط التفاعل المبرد بواسطة ( ‎Yoru‏ ملى لتر) تتراهيدروفيور ان ‎tetrahydrofuran‏ « وترشيحه وتركيزه تحت فراغ . تم تنقية المتبقي بواسطة الفصل الكروماتوجرافى على عمود سيليكا والتصفية التتابعية بواسطة ؟ —%0 ميثانول / كلوروفورم ‎methanol / chloroform‏ وتم جمع الأجزاء المرغوبة وتركيزها تحت فراغ وسحن المتبقي بواسطة كلوريد مثيلين ‎methylene‏ ‎Shad chloride Ve‏ = م ‎VLE)‏ جرام 96776 )من مسحوق اصفر . مثال مرجعى رقم ) ‎HY‏ ‎-١‏ ميثوكسى ‎TAT‏ (؛- ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛ -أكسو- ‎HE‏ - كرومين-"- حامض كربوكسيلى . ‎6-Methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid‏M. (Ye) gram 1 100 mmol) tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) additionally (0.0 gram 0 mmol) 7-Ps was added diphenylphosphino) - 010 “- (diphenylphosphino)-1,1'- 2,2-binaphthyl fat, and the reaction was stirred at oA C for another 00 hours, which is the time in which 0 necessarily took place Complete the conversion. Then the cooled reaction mixture was diluted with (Yoru ml L) tetrahydrofuran, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by chromatography on a silica column and eluting by ?—0% methanol / chloroform The desired fractions were collected and concentrated under vacuum, and the residue was pulverized by methylene chloride (Shad chloride Ve = m VLE) 96776 grams) of yellow powder. Reference Example No. (HY-1-methoxy TAT (;-methyl-piperazine-1-yl)-); 6-Methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid

تم تعليق ‎١(‏ جرام ؛ ‎YAY‏ ملى مول ) - ميثوكسى ‎TAT‏ (؛- ميثيل- بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛ -أكسو - ‎HE‏ كرومين- ‎=Y‏ كربوكسيلات ‎Ethyl-6-methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎oxo-4H-chromene -2-carboxylate‏ . كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ؟د السابق ؛ في ‎TY)‏ ملى لتر ) 1101 + مولار و ‎٠١(‏ ملى لتر ) ميثانول ‎anid ymethanol‏ إلى درجة التبخير الارجاعى لمدة ¥ ساعات . تم إتاحة تبريد التفاعل . تم تركيز المحلول في فراغ و تم إضافة ‎(Xv)‏ تولوين لا مائي وتم تركيز المحلول مرة ثانية في فراغ . تم تجفيف المتبقي تحت تفريغ لمدة ‎VV‏ ساعة لينتج ) ‎١‏ جرام إنتاج كمي ( 1 ميثوكسى ‎—A-‏ ) - ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ ‏يل (— ¢ -أكسو - ‎HE‏ - كرومين-"- حامض كربوكسيلى ‎yield 6-methoxy-8-(4-methyl-1-‏ ‎piperazinyl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ كمسحوق اصفر . ‎٠‏ مثال مرجعى رقم )7( 0 ‎CO,‏ ْ ‎i | OH‏ 0 ‎N O‏ ‎(J a‏ \ + - فلورو -+- (©- ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل )--أكسو- ‎HE‏ - كرومين-7- حامض كربوكسيلى هيدروكلورايد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylate acid hydrochloride ٠‏ ‎Jha‏ مرجعى رقم )17( داى إيثيل ‎(EZ)‏ -7-(7- برومو -؛- فلورو فينوكسى )-7- بيوتين ديوات . ‎Diethyl (EZ)-2-(2-bromo-4-fluorophenoxy)-2-butenedioate‏Suspension 1 (g; YAY mmol)-methoxy TAT (;-methyl-piperazine-1-yl)-; -Oxo-HE chromene-=Y carboxylate Ethyl-6-methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- oxo-4H-chromene -2-carboxylate . As reported in the reference example No. D above; in TY) milliliters) + 1101 M and (10 milliliters) anid ymethanol to the point of evaporation for ¥ hours. The reaction was cooled. The solution was concentrated in a vacuum and (Xv) anhydrous toluene was added and the solution was concentrated again in a vacuum. The residue was dried under VV vacuum for 1 hour to yield (1 gram quantitative yield) 1-methoxy –A-)-methyl-piperazine-1-yl (—¢-exo-HE-chromene- “- carboxylic acid yield 6-methoxy-8-(4-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride as yellow powder. 0 Reference Example No. 7 ( 0 CO, º i | OH 0 N O (J a \ + - fluoro -+- (©-methyl-piperazine -1-yl)--exo-HE -chromene -7- Carboxylic acid hydrochloride 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylate acid hydrochloride 0 Jha Reference No. (17) diethyl Diethyl (EZ)-2-(2-bromo-4-fluorophenoxy)-2-butenedioate

— اا تم تخليق هذا المركب من 7-برومو -؛- فلوروفينول وداى إيثيل اسيتيلين داى كربوكسيلات ‎2-bromo-4-fluorophenol and diethylacetylenedicarboxylate‏ « وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ‎TY‏ السابق . مثال مرجعى رقم ‎DQ)‏ ‎(EZ) ©‏ -7-(7”- برومو -؛- فلورو فينوكسى )-؟- حامض بيوتين ديويك ‎(EZ)-2-(2-Bromo-4-fluorophenoxy)-2-butenedioic acid‏ تم تخليق هذا المركب من داى إيثيل (82)-7-(7-برومو -؛- فلوروميثوكسى -7- بيوتين ديوات ‎(EZ)-2-(2-bromo-4-fluorophenoxy)-2-butenedioate‏ « كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ؟أ السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو ‎ye‏ موضح بالمثال المرجعي رقم ١ب‏ السابق . مثال مرجعى رقم ‎FEY)‏ ‏إيثيل -7- فلورو-<4- برومو-؛ -أكسو-114- كرومين-7-كربوكسيلات . ‎Ethyl-6-fluoro-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ ‏تم تخليق هذا المركب من (252)-7-(7-برومو -؛- فلوروفينوكسى-7-حامض بيوتين ‎\o‏ ديويك ‎(EZ)-2-(2-bromo-4-fluorophenoxy)-2-butenedioic acid‏ ؛ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم “ب السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ج‏ السابق . مثال مرجعى رقم (*د) : إيثيل == فلورو-*+- (؟-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل )-؛-أكسو-114- كرومين-؟- ‎٠‏ -كربوكسيلات ‎Ethyl-6-fluoro-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylate‏This compound was synthesized from 7-bromo-fluorophenol and 2-bromo-4-fluorophenol and dithylacetylenedicarboxylate using the same synthesis procedures and the same chemical equation as shown in the previous reference example TY. Reference Example No. DQ) (EZ)© -7-(7”-bromo-;-fluorophenoxy)-?-butenedioic acid (EZ)-2-(2-Bromo-4-fluorophenoxy)- 2-butenedioic acid This compound was synthesized from diethyl (82)-7-(7-bromo-;-fluoromethoxy-7-butene diiot (EZ)-2-(2-bromo-4-fluorophenoxy)-2- butenedioate “as prepared in reference example No. A above; using the same synthesis procedures and the same chemical formula as ye shown in reference example No. 1b above. Reference Example No. FEY (ethyl-7-fluoro-<4) - promo-; -Exo-114-chromene-7-carboxylate. Ethyl-6-fluoro-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate This compound was synthesized from (252)-7-(7-bromo-;-fluorophenoxy-7-butene acid) o Deweck (EZ)-2-(2-bromo-4-fluorophenoxy)-2-butenedioic acid, as prepared in reference Example B, using the same synthesis procedures and chemical formula as in Reference Example B 1c Previous Reference Example No. (*d): ethyl == fluoro-*+-(?-methyl-piperazine- ,-1yl)-;-exo-114-chromene-?- 0-carboxylate Ethyl-6-fluoro-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylate

تم تخليق هذا المركب من إيثيل -7- فلورو-8- برومو -؛- أكسو-114 -كرومين-؟- كربوكسيلات ‎a aS ethyl-6-fluoro-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ ‎ana‏ في المثال المرجعي رقم ‎al‏ السابق ¢ وباستخد ‎al‏ نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو ‎Ta sa‏ بالمثال المرجعي رقم اد السابق . ° مثال مرجعى رقم (7ه) : هيدروكلوريد ‎-١‏ ميتوكسى ‎TE) TAT‏ ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛-أكسو- ‎CHE‏ ‏كرومين-7- حامض كربوكسيلى . ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ تم تخليق هذا المركب من إيثيل 1 فلورو-+- (؟-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل )--أكسو - ‎HE Vo‏ كرومين-7-كربوكسيلات ‎ethyl-6-methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylate‏ « كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ؟د السابق ¢ وباستخدام نفس إجر اءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم اهم السابق . مثال مرجعى رقم )8( : ب ات | ِ 0 ‎MN oO‏ ‎C ] HCI‏ - تحضير هيدروكلوريد ‎TT‏ ميثوكسى ‎TAT‏ (؛- ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛ -أكسو- 114 - كرومين-7- حامض كربوكسيلى ‎yvAa‏This compound was synthesized from ethyl-7-fluoro-8-bromo-;-oxo-114-chromene-?-a aS carboxylate ethyl-6-fluoro-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate ana in reference example number al above ¢ and al uses the same synthesis procedures and the same chemical equation as Ta sa in reference example number ed above. ° Reference Example No. (7e): TAT-1-metoxi (TE) hydrochloride methyl-piperazine (-1-yl)-;-exo-CHE chromene-7-carboxylic acid. 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride This compound was synthesized from ethyl-1-fluoro-+-(?-methyl-piperazine) -1 yl)-oxo-HE Vo chromene-7-carboxylate ethyl-6-methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- chromene -2-carboxylate «as prepared in the reference example No. d above ¢ and using the same synthesis procedures and the same chemical formula as shown in the previous reference example No. Reference Example No. (8): BT | Chromium-7-carboxylic acid yvAa

— VE —— VE —

Preparation of 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride :))4( ‏مثال مرجعى رقم‎ . ‏برومو-؛ - ميثيل فينوكسى )-7- بيوتين ديوات‎ =X) -7-)8,2( ‏داى إيثيل‎Preparation of 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride :))4( Reference Example No. bromo-;-methyl) Phenoxy (-7-butene diiot =X)-7-(8,2) diethyl

Diethyl (E,Z)-2-(2-bromo-4-methylphenoxy)-2-butenedioate. °Diethyl (E,Z)-2-(2-bromo-4-methylphenoxy)-2-butenedioate. °

‎Vo —‏ — تم إذابة (ملي لتر ‎AY ٠‏ ملي مول ) "- برومو == ميثيل ‎2-Bromo-4-methyl phenol J sud‏ في (90 ملي لتر )داى إيثيل أيثير ‎diethyl ether‏ . تم إضافة ‎TY)‏ ملي لتر ؛ 98 ملي مول ) تراى إيثيل أمين ‎triethyl amine‏ قطرة قطرة إلى هذا المحلول متبوعا بواسطة ‎١1١١7(‏ ملي لتر ‎9٠‏ ملي مول) داى ميثيل اسيتيلين داى كر بوكسيلات ‎dimethyl acetylene dicarboxylate‏ . تتم تقليب المخلوط الناتج طوال الليل في درجة حرارة الغرفة .تم تشغيل التفاعل بواسطة إضافة ‎Yo)‏ ملي لتر ) داى ‎Jd‏ أيثير ‎diethyl ether‏ و (50 ملي لتر ) تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ وغسل المخلوط الناتج بواسطة ( ‎٠‏ ملي لتر )محلول ملحي أجاج .تم ‎Mae‏ تجفيف الطور العضوي ‎(N2;SO4)‏ ؛ وترشيحه وتركيزه إلى زيت بنى محمر والذي تم استخدامه بدون تنقية إضافية. ‎٠‏ مثال مرجعى رقم (؛ب) : ‎—Y) -7-)52,2(‏ برومو-؛- فلورو فينوكسى)-7- حامض بيوتين ديويك. ‎(2E,Z)-2-(2-Bromo-4-fluorophenoxy)-2-butenedioic acid‏ تم تخليق هذا المركب من داى إيثيل (8,2)-7- (7-برومو-؟؛- ميثيل فينوكسى )-7- بيوتين ديوات ‎diethyl (E,Z)-2-(2-bromo-4-methylphenoxy)-2-butenedioate‏ ¢ كما هو محضر في ‎Vo‏ المثال المرجعي رقم ‎Te‏ السابق ¢ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ب‏ السابق مثال مرجعى رقم (4ج) : إيثيل -7- فلورو-4- برومو-؛-أكسو-114- كرومين-7-كربوكسيلات . ‎Ethyl-6-methyl-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏Vo — — (mL AY 0 mmol) “-bromo == methyl 2-Bromo-4-methyl phenol J sud was dissolved in (90 mL) diethyl ether. Add (mL TY; 98 mmol) triethyl amine dropwise to this solution followed by 11117 (mL 90 mmol) dimethyl acetylene dicarboxylate. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was run by adding (Yo) (mL) diethyl ether (Jd) and (50 mL) tetrahydrofuran and washing the resulting mixture by (0 mL) brine. Mae organic phase (N2;SO4) was dried, filtered and concentrated to a reddish-brown oil which was used without further purification. 0 Reference Example No. (B): —Y) This was synthesized The compound is diethyl(2,8)-7-(7-bromo-?;-methylphenoxy)-7-butene diethyl (E,Z)-2-(2-bromo-4-methylphenoxy)-2- butenedioate ¢ as prepared in Vo above reference example Te ¢ using the same synthesis procedures and the same chemical formula as shown in previous reference example No. 1b reference example No. (4c): ethyl-7-fluoro-4-bromo -;-exo-114-chromene-7-carboxylate. Ethyl-6-methyl-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate

- ال تم تخليق هذا المركب من (27)-"-(7-برومو ‎Em‏ ميثيل فينوكسى-7-حامض بيوتين ديويك ‎(27)-2-(2-bromo-4-methylphenoxy)-2-butenedioic aci‏ ؛ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ؛ ب السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ج‏ السابق . ‎٠‏ _مثال مرجعى رقم ‎Ha)‏ ‏إيثيل <<< ‎“Ae‏ (©-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل )-؛-أكسو-114- كرومين-؟- كربوكسيلات . ‎Ethyl-6-methyl-8 -(4-Methyl-piperazin-1 _y1)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylate‏ تم تخليق هذا المركب من إيثيل -7- ميثيل-4- برومو -4؛- أكسو-114 -كرومين-؟- ‎ye‏ كربوكسيلات ‎a LS ethyl-6-methyl-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ محضر في المثال المرجعي رقم ؛ج السابق » وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١د‏ السابق . مثال مرجعى رقم ‎(at)‏ ‏هيدروكلوريد ‎TAT (Sa‏ (؛- ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛-أكسو- ‎HE‏ - كرومين-7- حامض كربوكسيلى . ‎6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1 -y])-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ تم تخليق هذا المركب بداية بواسطة إيثيل =1= ميثيل-8- (©-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل ) -؛-أكسو ‎=e S ~HE-‏ 7-كربوكسيلات ‎ethyl-6-methyl-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎٠ oxo0-4H-chromene-2-carboxylate‏ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم د السابق ؛ ‎Ye‏ ا نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ه‏ السابق .- The compound was synthesized from (27)-"-(7-bromo Em methylphenoxy-7-butenedioic acid (27)-2-(2-bromo-4-methylphenoxy)-2-butenedioic aci As prepared in the previous reference example No. b, using the same synthesis procedures and the same chemical formula as shown in the previous reference example No. 1c. 0 _Reference Example No. Ha) ethyl <<< “Ae (© -methyl-piperazin-(-1yl)-;-oxo-114-chromene-?- carboxylate. Ethyl-6-methyl-8 -(4-Methyl-piperazin-1_y1)-4-ox0-4H- chromene-2-carboxylate This compound was synthesized from ethyl-7-methyl-4-bromo-4;-exo-114-chromene-?- ye carboxylate a LS ethyl-6-methyl-8-bromo-4 -oxo-4H-chromene-2-carboxylate prepared in the previous reference example No. C, using the same synthesis procedures and the same chemical equation as shown in the previous reference example No. 1D. Reference Example No. (at) TAT hydrochloride ( Sa (;-methyl-piperazin-1-yl)-;-oxo-HE-chromene-7-carboxylic acid . 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1 -y]) -4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride This compound was initially synthesized by ethyl=1=methyl-8-(©-methyl-piperazine--1yl)-;-oxo=eS ~HE- 7-carboxylate ethyl-6-methyl-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-0 oxo0-4H-chromene-2-carboxylate as prepared in Reference Example No. previous d; Yes, the same synthesis procedures and the same chemical equation as shown in reference example 1E above.

مثال مرجعى رقم (5) تحضير هيدروكلوريد ١-كلور ‎TAT‏ (؛- ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛-أكسو- 114 - كرومين-7- حامض كربوكسيلى ‎Preparation of +-Chloro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎hydrochloride. °‏ نت ا ‎CH‏ | _ ‎J‏ ‎N Q‏ ‎C ] HCI‏Reference Example No. (5) Preparation of TAT-1-chlorine hydrochloride (;-methyl-piperazine-1-yl (-;-exo-114-chromene-7-carboxylic acid) Preparation of +-Chloro-8-( 4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride. ° NET A CH | _ J N Q C ] HCI

جلا - مثال مرجعى رقم (5أ) : داى ‎JA‏ (25.2)-7- (؟- برومو- ؛- كلور وفينوكسى)-7- بيوتين ديوات . ‎Diethyl (E,Z)-2-(2-bromo-4-chlorophenoxy)-2-butenedioate‏ تم تحضير هذا المركب من ‎TY‏ برومو-؛ - كلوروفنيل و داى ميثيل اسيتيلين داى كربو كسيلات ‎2-bromo-4-chloro phenol and dimethyl acetylenedicarboxylate °‏ بواسطة نفس الإجراءات التخليقية و في نفس المعادلة الكيميائية ‎Jie‏ التحضير المشروح في المثال المرجعي رقم ؛أ . مثال مرجعى رقم (دب ): (82.2)-1- (7- برومو-؛- كلورو فينوكسى)-7- حامض بيوتين ديويك. ‎(2E,Z)-2-(2-Bromo-4-chlorophenoxy)-2-butenedioic acid‏ ‎٠‏ تم تخليق هذا المركب من داى إيثيل (85.2)-1- (7-برومو-؟- كلور و ‎{Si‏ ‏بيوتين ديوات ‎diethyl (E,Z)-2-(2-bromo-4-chlorophenoxy)-2-butenedioate‏ ¢ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ‎To‏ السابق ¢ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ب‏ السابق . مثال مرجعى رقم (5ج) : ‎١‏ إيثيل ‎TN‏ كلور ‎Amy‏ برومو-؛ -أكسو-114- كرومين-"-كربوكسيلات . ‎Ethyl-6-chloro-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ ‏تم تخليق هذا المركب من (282,2)-7-(7-برومو -؛- كلورو فينوكسى-7- حامض بيوتين ديويك ‎from (2E,Z)-2-(2-bromo-4-chlorophenoxy)-2-butenedioic acid‏ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم © ب السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة ‎٠١‏ الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ج‏ السابق. احJLA - Reference Example No. (5a): Di JA (25.2)-7-(?-bromo- ;-chloro-phenoxy)-7-butene diwat. Diethyl (E,Z)-2-(2-bromo-4-chlorophenoxy)-2-butenedioate This compound was prepared from TY bromo-; - Chlorophenyl and dimethyl acetylenes dicarbo-oxylate, 2-bromo-4-chloro phenol and dimethyl acetylenedicarboxylate °, by the same synthetic procedures and in the same chemical equation, Jie, the preparation described in the reference example No. A. Reference Example No. (DB): (82.2)-1-(7-bromo-;-chlorophenoxy)-7-butenedioic acid. (2E,Z)-2-(2-Bromo-4-chlorophenoxy)-2-butenedioic acid 0 This compound was synthesized from diethyl (85.2)-1-(7-bromo-?-chlor and {Si butene diethyl (E,Z)-2-(2-bromo-4-chlorophenoxy)-2-butenedioate ¢ as prepared in reference example No. To above ¢ and using the same synthesis procedures and chemical formula As shown in reference example No. 1b above, reference example No. (5c): 1 ethyl TN chlorine Amy bromo-;-oxo-114-chromene-"-carboxylate. Ethyl-6-chloro-8 -bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate This compound was synthesized from (282,2)-7-(7-bromo-;-chlorophenoxy-7-biotenedioic acid from (2E,Z) (-2-(2-bromo-4-chlorophenoxy)-2-butenedioic acid as prepared in reference example No. ©b above; using the same synthesis procedures and the same chemical equation 01 as shown in reference example No. 1c above. Ah

مثال مرجعي رقم (ه د): ‎“A= -6- JA‏ (؛-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل )-؛-أكسو-114- كرومين-؟- حامض كربوكسيلى . ‎Ethyl-6-chloro-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2 -carboxylate‏ ‎٠‏ تم تخليق هذا المركب من إيثيل -7- كلورو-4- برومو -؛- أكسو-114 ‎nye‏ ‏كربوكسيلات ‎ethyl-6-chloro-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ كماهو محضر في المثال المرجعي رقم ‎zo‏ السابق ؛ وباستخد ام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١د‏ السابق . مثال مرجعي رقم )2 ه): ‎٠‏ +- كلورو-+- (؛-ميثيل - بيبرازين- ‎d=)‏ )-؛-أكسو-114- كرومين-7-كربو كسيلات . ‎6-Chloro-8-(4-methyl-piperazin-1 -y1)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ تم تخليق هذا المركب بداية بواسطة إيثيل -7- كلورو-+-(©-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل )- ¢ -أكسو - ‎—HE‏ كرومين-7-كربوكسيلات ‎ethyl-6-chloro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ » كما هو محضر في المثال المرجعي رقم #د السابق ¢ ‎٠‏ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ه‏ السابق . متال مرجعي رقم (6) : ‎CH, ©‏ ‎N 0‏ .0Reference Example #hd: “A= -6- JA (;-methyl-piperazine- -1yl)-;-exo-114-chromene-?-carboxylic acid . Ethyl-6-chloro-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2 -carboxylate 0 This compound was synthesized from ethyl-7-chloro-4-bromo -;- oxo-114 nye carboxylate ethyl-6-chloro-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate as prepared in the previous zo reference example; And using the same synthesis procedures and the same chemical equation as shown in reference example No. 1d above. Reference Example #2e: 0 +-chloro-+- (;-methyl-piperazine- d=)- ;-exo-114-chromene-7-carboxylates. 6-Chloro-8-(4-methyl-piperazin-1 -y1)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride This compound was initially synthesized by ethyl-7-chloro-+-(©- methyl-piperazin-1-yl)-¢-oxo-—HE chromene-7-carboxylate ethyl-6-chloro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo -4H-chromene-2-carboxylate » as prepared in reference example No. Reference metal No. (6): ‎CH, © N 0 .0

ل - تحضير هيدروكلوريد © - ميثيل-8- (؟- ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛-أكسو- ‎SHE‏ ‏كرومين-"- حامض كربوكسيلى ‎Preparation of 5-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ ‎acid hydrochloride‏ ‎٠‏ مثال مرجعي رقم ) ‎in‏ ): داى إيثيل (8,2)-7- (7- كلورو- 0— ميثيل فينوكسى)-7- بيوتين ديوات .l-Hydrochloride Preparation ©-methyl-8-(?-methyl-piperazine-1-yl)-;-oxo-SHE-chromene-"-carboxylic acid Preparation of 5-Methyl-8-(4- methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride 0 reference example number ( in ): diethyl (8,2)-7- (7-) Chloro-0-(methylphenoxy)-7-butene diwat.

Diethyl (E,Z)-2-(2-chloro-5-methylphenoxy)-2-butenedioateDiethyl (E,Z)-2-(2-chloro-5-methylphenoxy)-2-butenedioate

‎AN -‏ - تم تحضير هذا المركب من = كلورو- ‎=O‏ ميثيل فئيل و داى ميثيل اسيتيلين داى كربوكسيلات ‎Preparation of 2-chloro-5-methylphenol and dimethyl‏ ‎acetylenedicarboxylate‏ بواسطة نفس الإجراءات التخليقية و في نفس المعادلة الكيميائية مل التحضير المشروح في المثال المرجعي رقم ‎١‏ . ‎٠‏ مثال مرجعى رقم (١ب)‏ : (22.2)-7- (7- برومو-؛- كلورو فينوكسى)-7- حامض بيوتين ديويك. ‎(2E,Z)-2-(2-chloro-5-methylphenoxy)-2-butenedioic acid‏ تم تخليق هذا المركب من داى إيثيل (8,2)-؟- (7- كلورو-*- ميثيل فينوكسى )-7- بيوتين ديوات ‎(E,Z)-2-(2-chloro-5-methylphenoxy)-2-butenedioate‏ 1 + كما هو محضر في ‎٠‏ - المثال المرجعي رقم “أ السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ب‏ السابق مثال مرجعى رقم (١ج)‏ : إيثيل -*- ميثيل-/- كلورو-؛ -أكسو-114- كرومين-7-كربوكسيلات . ‎Ethyl-5-methyl- 8-chloro-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ ‎١‏ تم تخليق هذا المركب من (7 2)-7-(7- كلورو -*- ميثيل فينتوكسى-7- حامض بيوتين ديويك ‎(2Z)-2-(2-chloro-5-methylphenoxy)-2-butenedioic acid‏ ؛ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم + ب السابق ؛» وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ج‏ السابق. مثال مرجعي رقم (6 د) : ‎“Adie mom BT‏ (©-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل )-؛-أكسو-114- كرومين-؟- كربوكسيلات . طخيAN - - This compound was prepared from = chloro- = O methyl phenol and dimethyl acetylenedicarboxylate. Preparation of 2-chloro-5-methylphenol and dimethyl acetylenedicarboxylate by the same synthetic procedures and in the same chemical equation Fill in the preparation described in reference example No. 1. 0 Reference Example No. (1b): (22,2)-7-(7-bromo-;-chlorophenoxy)-7-butenedioic acid. (2E,Z)-2-(2-chloro-5-methylphenoxy)-2-butenedioic acid This compound was synthesized from (2,8)-diethyl ?- (7-chloro-*-methylphenoxy )- 7-butene diiot (E,Z)-2-(2-chloro-5-methylphenoxy)-2-butenedioate 1 + as prepared in 0 - Reference Example No. A above; And using the same synthesis procedures and the same chemical equation as shown in reference example No. 1b above. Reference Example No. (1c): ethyl -*-methyl-/-chloro-; -Exo-114-chromene-7-carboxylate. Ethyl-5-methyl- 8-chloro-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate 1 This compound was synthesized from (7 2)-7-(7-chloro-*-methylventoxy-7- Butenedioic acid, (2Z)-2-(2-chloro-5-methylphenoxy)-2-butenedioic acid, was prepared as in reference example #b+previously;” and using the same synthesis procedures and chemical formula as in the reference example. Previous No. 1c. Reference Example No. (6d): “Adie mom BT (©-methyl-piperazine--1yl)-;-exo-114-chromene-?-carboxylate.

الم - ‎Ethyl-5-methyl-8 -(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylate‏ تم التقطير الازيوتروبى ‎١( azeotroped‏ جرام + 3,© ملى مول ( إيثيل -*- ميثيل-4- كلورو -؛- أكسو-؛ 1 -كرومين - ؟- كربوكسيلات ‎Ethyl 5-methyl-8-chloro-4-ox0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylate‏ + كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ١ج‏ السابق ؛ بواسطة © تولوين لا مائى ثم تم اذابة المادة الصلبة البيضاء فى ( ‎٠‏ ملى لتر ) تولوين لا مائى فى دورق مستدير القاعدة مفرد الرقبة سعة ‎Yoo‏ ملى لتر .تم ازالة غاز المخلوط بواسطة رش ارجون متقطع وتفريغ ‎cl pat‏ ؛ وتم اضافة التالى على الترتيب : (7 ملى لتر ‎YY‏ © ملى مول )1<- ميثيل بيبرازين ‎N-methylpiperazine‏ و ‎t+)‏ ملى جرام ‎٠‏ ملى مول ) ( 12008722 1998 18058 ) )= داى سيكلو هكسيل فوسفائيل -باى ‎٠‏ فنيل-؟- يل ) داى ميثيل - امين ‎dicyclohexylphosphanyl-biphenyl-2-yl)-dimethyl-amine‏ ‏و ‎VT)‏ ملى جرام ؛ 0.0975 ملى مول ) تريس (داى بنزيليدين اسيتون ) داى بالاديوم ‎tris(dibenzylideneacetone) dipalladium‏ (صفر) & ) 7 جرام 9,4 ملى مول )كربونات سيزيوم ‎cesium carbonate‏ . تم ازالة غاز المخلوط مرة ثانية عن طريق رش ارجون متقطع وتفريغ وتم تسخينه فى ‎"8٠0‏ م لمدة ‎١١7‏ ساعة .M - Ethyl-5-methyl-8 -(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylate azeotropic distilled (1 azeotroped g + 3,© mmol) ( ethyl-*- methyl-4-chloro-;- oxo-; 1-chromene-?-carboxylate Ethyl 5-methyl-8-chloro-4-ox0-4H- chromene-2-carboxylate + as is Prepared in Reference Example No. 1c above; with © toluene anhydrous, then the white solid was dissolved in (0 ml) anhydrous toluene in a Yoo ml flask with a single-necked bottom. The mixture was degassed by spraying. intermittent argon and cl pat discharge; and the following were added in order: (7 mL YY © mmol)1<-N-methylpiperazine and t+) mg 0 mmol) ( 12008722 1998 18058 ) = dicyclohexylphosphanyl-biphenyl-2-yl-(0-phenyl-?-yl) dicyclohexylphosphanyl-biphenyl-2-yl-dimethyl-amine and VT) mg; 0.0975 mmol) tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (zero) & ) 7 grams 9.4 mmol) cesium carbonate. The mixture gas was removed again by intermittent argon spraying and vacuuming, and it was heated at 800 m for 117 hours.

— اسم - تم اضافة )1 ‎١‏ ملى جرام 6 ‎VY‏ ملى مول ) تريس (داى بنزيليدين اسيتات ) داى بالاديوم ‎tris(dibenzylideneacetone) dipalladium‏ ( صفر)و )£4 جرام 0 ‎١٠‏ ملي مول ) ‎l=)‏ ‏سيكلو هكسيل فوسفائيل - باى فنيل-؟- يبل ) داى ميثيل - امين 20( ‎dicyclopentylphosphanyl-biphenyl-2-yl)-dimethyl-amine‏ اضافية وتم تقليب التفاعل عند © درجة 80 م لمدة ؛ ايام اخرى حيث يكون هو الزمن الذى كان عنده لا يزال كامل بنسبة ‎٠‏ فقط بواسطة ‎HPLC‏ تم اضافة ‎٠٠١(‏ ملى لتر ) تتراهيدروفيوران ‎ Tetrahydrofuran‏ ‏ثم ترشيح المخلوط المدمج ¢ و تركيزه تحت تفريغ و تنقيته بواسطة الفصل الكروماتوجرافى على سيليكا و شطفه بواسطة ميثانول فى كلورو قوزرم ‎methanol in chloroform‏ م 7و .تم تركيز الاجزاء المرغوبة تحت تفريغ لتنتج ‎You)‏ ملى جرام 6 ‎167١‏ ) مسحوق اصفر . ‎٠‏ مثل مرجعى رقم ( ه) : هيدروكلوريد 0— ميثيل -م- (؛ < ميثيل- بيبرازين-١-‏ يل ) -؛- اكسو-114 - كرومين - 7- حامض كربوكسيلى . ‎5-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 1 -y1)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ تم تخليق هذا المركب بداية من إيثيل ‎0m‏ ميثيل-+- (©- ميثيل- بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛- ‎\o‏ اكسو - كرومين-7- كربوكسيلات ‎ethyl-5-methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylate‏ ¢ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ١د‏ السابق ؛ وباستخدام نفس ‎oa)‏ اءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم اهم السابق . اح— Name - Added (1,1 mg 6 VY mmol) tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and 4 pounds (0,10 mmol) l=) cyclohexylphosphanyl-biphenyl-?-bill) dimethyl-amine added 20 (dicyclopentylphosphanyl-biphenyl-2-yl)-dimethyl-amine and the reaction was stirred at 80 °C for ; Other days where it is the time at which it was still 0% complete only by HPLC 001 (mL) Tetrahydrofuran was added then the combined mixture was filtered ¢ and concentrated under vacuum and purified by chromatographic separation on Silica and rinsed with methanol in chloroform at 7 m F. The desired fractions were concentrated under vacuum to produce (1671 6 mg) yellow powder. 0 As reference No. (e): 0-methyl-m-hydrochloride (; < methyl-piperazine-1-yl)-;-exo-114-chromene-7-carboxylic acid. 5-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 1 -y1)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride This compound was synthesized starting from ethyl 0m methyl-+- (©- methyl-piperazin-1-yl)-;-/o-exo-chromene-7-carboxylate ethyl-5-methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H - chromene-2-carboxylate ¢ as prepared in reference example No. 1d above; And using the same (oa) synthesis methods and the same chemical equation as shown in the previous reference number. Oh

‎A$ —‏ - مثال مرجعى رقم ‎(V)‏ ‏تحضير هيدروكلوريد ‎m0‏ ميثوكسى- ‎mE) TA‏ ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛-أكسو- ‎HE‏ - كرومين-7- حامض كربوكسيلى ‎Preparation of 5-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎hydrochloride 5‏ 0 ناولا : 0 ل ‎N‏ ‏م ل مثال مرجعى رقم ‎(IV)‏ ‏(5.2)-7- (7- برومو- *- ميثوكسى فينوكسى)-7- بيوتين ديوات . ‎(E,Z)-2-(2-Bromo-5-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من 7- برومو-*- ميثوكسى فينول و داى ميثيل اسيتيلين داى كربوكسيلات ‎prepared from 2-bromo-5-methoxyphenol and dimethyl‏ ‎acetylenedicarboxylate‏ بواسطة نفس الإجراءات التخليقية و في نفس المعادلة الكيميائية مل التحضير المشروح في المثال المرجعي رقم ١أ‏ . ‎die ١‏ مرجعى رقم (لاب) : ‎“T(E 2)‏ (7- برومو-*- ميثوكسى فينوكسى)-7- حامض بيوتين ديويك. ‎(E,Z)-2-(2-Bromo-5-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid‏ مديA$ — - Reference Example No. (V) Preparation of m0-methoxy-(mE) TA hydrochloride methyl-piperazine-1-yl)-;-exo-HE-chromene-7- Carboxylic acid Preparation of 5-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride 5 0 Naola: 0 l N m For Reference Example No. (IV) (5,2)-7-(7-bromo-*-methoxyphenoxy)-7-butene diwat. ‎(E,Z)-2-(2-Bromo-5-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid 0 This compound was prepared from 7-bromo-*-methoxyphenol and dimethylacetylene dicarboxylate ‎prepared from 2 -bromo-5-methoxyphenol and dimethyl acetylenedicarboxylate was prepared by the same synthetic procedures and in the same chemical formula as described in reference example 1a. die 1 Reference No. (lab): “T(E 2) (7-bromo-*-methoxyphenoxy)-7-biotenedioic acid. (E,Z)-2-(2-Bromo-5-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid range

‎Ao —‏ - تم تخليق هذا المركب من (8,2)-7- (7-برومو-؛- ميثوكسى فينوكسى ‎ps ~V~‏ ديوات ‎(E.Z)-2-(2-bromo-5-methoxyphenoxy)-2-butenedioate‏ ؛» كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ”أ السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ب‏ السابق . © مثال مرجعى رقم (لاج ) : إيثيل 0 ميثوكسى ‎mA‏ برومو -؛-أكسو-114- كرومين-١-كربوكسيلات‏ . ‎Ethyl-5-methoxy- 8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ تم تخليق هذا المركب من (8,2)-7"-(7-برومو -©- ميثوكسى فينوكسى-"- حامض بيوتين ديويك ‎(E,Z)-2-(2-bromo-5-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid‏ » كما هو محضر في ‎٠١‏ المثال المرجعي رقم ب السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ج‏ السابق. مثال مرجعي رقم (ل د) : إيثيل -*- ميثوكسى <8- (؛-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل )-؛-أكسو -114- كرومين-؟- كربوكسيلات .Ao — - This compound was synthesized from (2,8)-7-(7-bromo-;-methoxyphenoxy ps ~V~ diwat (E.Z)-2-(2-bromo-5-methoxyphenoxy) -2-butenedioate;” as prepared in the previous reference example No. “a” and using the same synthesis procedures and the same chemical equation as shown in the previous reference example No. 1b. © Reference Example No. (LAG): ethyl 0-methoxy mA bromo -;-oxo-114-chromene-1-carboxylate Ethyl-5-methoxy- 8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate This compound was synthesized from (2,8)-7" -(7-bromo-©-methoxyphenoxy-”-(E,Z)-butenedioic acid-2-(2-bromo-5-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid » as prepared in Example Reference 01 Previous No. B, and using the same synthesis procedures and the same chemical equation as shown in Reference Example No. 1C above. -;-exo-114-chromene-?-carboxylate.

‎Ethyl-5-methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylate \o ‏تم تخليق هذا المركب من إيثيل -*- ميثوكسى -8- برومو -؛- أكسو-114 -كرومين-7-‎ ‏كماهو‎ +٠ ethyl-S-methoxy-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate ‏كربوكسيلات‎ ‏محضر في المثال المرجعي رقم لاج السابق » وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة‎Ethyl-5-methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylate \o This compound was synthesized from ethyl-*-methoxy-8-bromo- ;- oxo-114-chromene-7- as is +0 ethyl-S-methoxy-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate carboxylate prepared in the reference example No. LAG previous » and using The same synthesis procedures and the same equation

‏الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١د‏ السابق . قحاChemical as shown in reference example No. 1d above. rude

‎AT -‏ - مثال مرجعي رقم ‎V)‏ ه ): هيدروكلوريد ©- ميثوكسى ‎TAT‏ (؛-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل )-؛ -أكسو-114- كرومين- "- حامض كربوكسيلى . ‎5-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ > تم تحضير هذا المركب من إيثيل ‎m0‏ ميثوكسى -8- (©- ميثيل- بيبرازين-١-‏ يل )-؛- أكسو - ¢ 1 -كرومين-؟- كربوكسيلات ‎ethyl-5-methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1-y1)-4-‏ ‎oxo0-4H-chromene-2-carboxylate‏ ؛ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ‎BV‏ السابق ؛ وباستخدام نفس طريقة التحضير كما فى ‎١‏ ه . مثال مرجعى رقم ‎(A)‏ ‏0 تسح" ‎Pl‏ ‎Ly \‏ تحضير ‎-١ ) -١‏ بيبرازين-١-‏ يل-؛ 7-داى هيدرو -اندول-١-‏ يل )ايثانون . ‎Preparation of 1-(6-Piperazin-1 -yl-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-ethanone‏ مثال مرجعى رقم ( 8 أ) : ‎517١‏ (4- بنزيل- بيبرازين-١-‏ يل )-1 ء ؟-داى هيدرو -اندول ‎-١-‏ يل ]- ايثانون. ‎1-[5-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-indol-1-yl] -ethanone \o‏ اداAT - - Reference Example No. (V)e): ©-methoxy TAT hydrochloride (;-methyl-piperazine-1-yl)-; -Exo-114-chromene-"-carboxylic acid. 5-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride > This compound was prepared of 0-m-methoxy-8-(©-methyl-piperazine-1-yl)-;-oxo-¢ 1-chromene-?- ethyl-5-methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-) 1-y1)-4- oxo0-4H-chromene-2-carboxylate, as prepared in reference example No. BV, using the same method of preparation as in 1H, reference example No. (A) 0 tsah" Pl Ly \ preparation of -1)-1-piperazine-1-yl-; 7-Dihydro-indole-1-yl)ethane. Preparation of 1-(6-Piperazin-1 -yl-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-ethanone Reference Example No. (8a): 5171 (4-Benzyl-piperazine-1- yl)-1-?-dihydro-indole-1-yl]-ethane. 1-[5-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-indol-1-yl] -ethanone \o ada

‎AY -‏ - تم اذابة ( جرام ¢ ‎١,8‏ ملى مول ) ‎-١‏ اسيتيل ‎Om‏ برومو اندولين فى ‎Te)‏ ملى لتر ) تولوين ‎l-acetyl-5-bromoindoline (3 .0 g, 12.5mmol) was dissolved in toluene‏ . والى هذا تم اضافة ‎A)‏ 7 جرام + ‎١8‏ ملى مول ) 1 - بيوتوكسيد صوديوم ‎sodium t-butoxide‏ و ) 7 ملي لتر ‎٠‏ ملي مول ) ‎N‏ - بنزيل بيبرازين ‎vd ¥) sN-benzylpiperazine‏ جرام ؛ ‎٠,5‏ ملى مول ) ‎ts £1) 5 S-BINAP‏ جرام ؛ ‎١8‏ ملي مول ) ‎Pdy(dba)s‏ .تم إزالة غاز المخلوط عن طريق ثلاث دورات من تفريغ و رش نيتروجين ‎Nitrogen‏ وتقليبه عندئذ عند درجة 2090 حتى تأكيد تحليل ‎GC‏ انه تم إكمال التفاعل ‎١(‏ ساعة ) . تم تخفيف المخلوط بواسطة ( ‎٠‏ ملي لتر ) إيثيل اسيتات ‎ethyl acetate‏ ؛ و غسله بواسطة ماء و استخلاصه بواسطة ‎Yoo xY)‏ ملى لتر )1101 ؟ عياري ‎٠‏ تم ‎Jas‏ المستخلصات المائية المدمجة قاعدية ‎Ve‏ بواسطة هيدروكسيدامونيوم ‎hydroxide‏ تمس« مركز واستخلاصها بواسطة ( ألا ‎٠٠١‏ ‏ملى لتر ) إيثيل اسيتات ‎ethyl acetate‏ .تم تجفيف المستخلصات العضوية المدمجة ‎MgSO4)‏ ) وتركيزها لتنتج ‎V)‏ " جرام) مادة صلبة و التى تم تنقيتها بواسطةالفصل الكروماتوجرافى لانتاج ‎VA) )‏ جرام 6 9647 ) مادة صلبة بيضاء . درجة الانصهار = قري اححارا كم . ‎١‏ _مثال مرجعى رقم ‎A)‏ ب ) : ‎١ -‏ - )= بيبرازين- ‎-١‏ يل -7 ‎he‏ هيدرو -اندول ‎-١-‏ يل) - ايثانون ‎1-(6-Piperazin-1-yl-2,3 -dihydro-indo}-1-yl)-ethanone‏ ‎Yy vA‏AY - - (g ¢ 1.8 mmol) -1-Om acetyl bromoindoline dissolved in Te) mL toluene l-acetyl-5-bromoindoline (3 .0 g , 12.5mmol) was dissolved in toluene. To this was added (A) 7 grams + 18 mmol) 1 - sodium t-butoxide and) 7 ml (0 mmol) N - benzyl piperazine (vd ¥) sN- benzylpiperazine g; 0.5 mmol (ts £1) 5 S-BINAP g; 18 mmol (Pdy(dba)s). The gas mixture was removed through three cycles of nitrogen vacuum and spraying and then stirred at 2090 degrees until GC analysis confirmed that the reaction was completed (1 hour). ). The mixture was diluted with (0 mL) ethyl acetate; and washed with water and extracted by Yoo xY (ml) 1101? Standard 0 Jas, the combined aqueous extracts were alkaline (Ve) by hydroxyadammonium hydroxide “concentrated” and extracted by (except 100 ml) ethyl acetate. The combined organic extracts (MgSO4) were dried. ) and its concentration to produce (V) gram) solid, which was purified by chromatographic separation to produce (VA) gram 6 9647) white solid. : 1 - - )= piperazine-1-yl-7 he hydro-indole-1-yl)-ethaneone 1-(6-Piperazin-1-yl-2,3 -dihydro -indo}-1-yl)-ethanone Yy vA

‎AA —‏ - تم اذابة ‎-©[-١‏ (4- بنزيل- بيبرازين-١-‏ يل ‎Yer=(‏ -داى هيدرو -اندول ‎-١-‏ يل 2- ايثانون ‎1-[5-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-ethanone‏ ؛كماهو محضر فى المثال المرجعى مأ السابق ؛ فى (© ملى لتر ) ميثانول ‎methanol‏ . تم اضافة ).4 ملى جرام + ‎96٠8‏ ) 00/6 و ( ‎0d‏ جرام ؛ ‎VE‏ ملى مول ) امونيوم فورمات ‎ammonium‏ ‏° 68 وتم تسخين المخلوط الناتج الى درجة 2010 لمدة ساعتين . تم ترشيح المخلوط و غسل قشرة المرشح بواسطة ميثانول ‎٠ calumethanol‏ تم تركيز الراضح المدمج لانتاج ‎YY)‏ جرام 168 ) من المنتج المرغوب . مثال مرجعى رقم + ‎MC‏ ‎LO‏ ‎٠‏ تحضير ‎TY‏ كلورو 0 بيبرازين-١-‏ يل بنزو نيتريل ‎Preparation of 2-chloro-5-piperazin-1 -yl benzonitrile‏ مثال مرجعى رقم 14 : ‎3-Cyano-4-chloroaniline‏ ‏تم اذابة ‎Yo)‏ جرام ‎١ ٠‏ ملى مول ) 7- ‎gsi‏ =0= نيترى ‎-Chloro-5-nitrobenzonitrile‏ 7 المخلوط الى درجة حرارة الغرفة و صبه فى تلج مجروش .تم جعل المخلوط قاعدى بواسطة - هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ صلب ‎٠‏ تم استخلاص المخلوط بواسطة ( ؟* ‎٠٠١‏ ‏ملى لتر ) إيثيل اسيتات ‎ethyl acetate‏ . تم دمج المستخلصات بنزو نيتريل ‎benzonitrile‏ فى ‎YVO)‏ ملى لتر ) ايثانول ‎ethanol‏ . تم اضافة )0, 4 جرام 6886 مولار ) كلوريد قصديروز داى هيدريد ‎Stannous chloride dihydrate‏ وتقليب المخلوط عند درجة 70" م لمدة ‎٠١‏ دقيقة . تم عندئذ تبريد بواسطة محلول ملحى اجاج وتجفيفها(+14850 ) وتركيزها و تجفيف 4حAA — -©[-1-(4-benzyl-piperazine-1-yl-Yer=(-dihydro-indole-1-yl-2-ethanone-1-[5-]) was dissolved (4-Benzyl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-ethanone, as prepared in the previous reference example, in (©mL) methanol.) has been added. .4 mg + 9608) 00/6 and (0d g; VE mmol) ammonium formate at 68 °, and the resulting mixture was heated to 2010 for two hours. The mixture was filtered and the filter skin was washed with 0 calumethanol. The combined leachate was concentrated to yield YY (168 g) of the desired product. Reference Example No. + MC LO 0 Preparation of TY 0 chloro-piperazin-1-ylbenzonitrile Preparation of 2-chloro-5-piperazin-1 -yl benzonitrile Reference Example No. 14: 3 -Cyano-4-chloroaniline (Yo) g 1 0 mmol) 7- gsi = 0 = nitrite -Chloro-5-nitrobenzonitrile 7, the mixture was dissolved to room temperature and poured into crushed ice The mixture was made basic by sodium hydroxide solid 0. The mixture was extracted by (?* 001 ml) ethyl acetate. The extracts were combined with benzonitrile in YVO (mL) ethanol. (0.4 grams 6886 M) Stannous chloride dihydrate was added and the mixture was stirred at 70"C for 10 minutes. Then it was cooled with brine brine and dried (+14850) and concentrated and dried for 4 h.

- قي - المتبقى تحت تفريغ و اعادة بلورته من ايثانول ‎Veh) ul ethanol‏ جرام + 1601 ) ابر بنى مثال مرجعى رقم ( 5 ب) : ‎2-chloro-3-piperazin-1-yl benzonitrile‏ تم إذابة ( ‎٠١٠١‏ جرام » 17 ملى مول ) ¥ - سيانو ‎cyano‏ - 4 - كلورو أنيلين ‎chloroaniline °‏ ؛ كما هو محضر فى مثال مرجعى رقم ‎iq‏ ؛ فى ( ‎Fer‏ ملى لتر )0 - بيوتانول 0-0101 ؛ تم إضافة ( 7,7 جرام » ‎٠٠١‏ ملى مول ) بس ‎Y)‏ - كلورو إشيل ‎(chloroethyl‏ أمين هيدروكلوريد ‎5٠ ( samine hydrochloride‏ ملى جرام ؛ تحفيزى ) يوديد بوتاسيوم100108 ‎potassium‏ . تم تسخين المخلوط فى درجة التبخير الإرجاعى لمدة ثلاثة أيام ؛ وتبريده فى ثلاجة طوال الليل . تم جمع راسب صلب بواسطة الترشيح ‎alee go‏ بواسطة 0 - ‎Ve‏ بيوتانول ‎3k n-butanol‏ وتجفيفه . تم توزيع المنتج الخام بين كلوريد ميثيلين وهيدروكسيد أمونيوم ؟ عيارى ‎methylene chloride and 2N ammonium hydroxide‏ . تم فصل الطبقة العضوية ؛ وتجفيفها ( ‎(NaSO,‏ وتركيزها لإنتاج ( 9,1 جرام ؛ 1604 ) مادة صلبة أصفر خفيف والذى أعطى قمة مفردة بواسطة تحليل ‎GC‏ و 716 . مثال مرجعى رقم ‎٠١‏ : . | »م ‎HN‏ ‏تحضير ‎YN] mE‏ ؟ ] ثيا داى أزول = 0 -يل - فنيل أمين ‎Preparation of 4-[1,2,3]thiadiazol-5 -yl-phenylamine‏ تم إضافة ( ‎7,7١‏ جرام ؛ © مكافئ ) . 11.0 . ‎SnCh‏ إلى ملاط من )0,00 جرام + ‎TA‏ ملى مول ) )= ‎gsm)‏ فنيل) = 7 ‎١‏ * - ثيا داى أزول ( تخليق لاتكستر ) يدي ‎Nitrophenyl)-1,2,3-thiadiazole (Lancaster Synthesis) ve‏ فى ) ‎٠‏ ملى لتر ( 1 مطلق- in - remaining under vacuum and recrystallization from ethanol (Veh) ul ethanol (gm + 1601) brown needles. Reference example No. (5b): 2-chloro-3-piperazin-1-yl benzonitrile (0101) was dissolved g » 17 mmol) ¥ - cyano - 4 - chloroaniline ° ; As prepared in reference example No. iq; in (mL Fer) 0-butanol 0-0101; (7.7 grams » 001 mmol) Bs (Y) - chloroethyl amine hydrochloride 50 ( samine hydrochloride mg; catalytic) potassium iodide 100108 potassium was added. The mixture was heated at a temperature of Return evaporated for three days and cooled in a refrigerator overnight A solid precipitate was collected by alee go filtration with 0-Ve butanol 3k n-butanol and dried The crude product was distributed between methylene chloride and ammonium hydroxide ?methylene chloride and 2N ammonium hydroxide. The organic layer was separated, dried (NaSO), and concentrated to yield (9.1 grams; 1604) a light yellow solid which gave a single peak by GC analysis and 716. Reference Example No. 01 : . (7.71 grams; © equiv.) 11.0 SnCh to a slurry of (0.00 grams + TA mmol) (= gsm) phenyl) = 1 7 * -thiadiazoles (Latex Synthesis) Nitrophenyl)-1,2,3-thiadiazole (Lancaster Synthesis) ve in (0 ml) 1 absolute

وتسخين التفاعل إلى 70م لمدة ‎Y‏ ساعة . تم إتاحة تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وصبه فى ‎NaHCO;‏ مشبع وتلج . تم إستخلاص المنتج بواسطة ( 7ك ) ‎EtOAc‏ ‏وتجفيف المحلول ( ‎MgSO;‏ ( وتبخيره حتى الجفاف لينتج ( ‎١,5‏ جرام ) مادة صلبة أصفر خفيف درجة الإنصهار ‎١6‏ - 128م . ‎٠‏ مثال مرجعى رقم ‎)١١(‏ : ‎HM Nt‏ اكد 4 0 تحضير ‎amino sud -(-4[-١‏ - فنيل) - ببرازين ‎١ - piperazine‏ - يل ] = إيثانون . ‎Preparation of 1-[4- (4-Amino-phenyl)-piperazin- 1-yl]-ethanone‏ مثال مرجعى رقم ‎))١١(‏ : ‎(600٠‏ ؛؟- نيترو فنيل) - ‎١‏ - أسيتيل ببرازين ‎4-(4-Nitrophenyl)-1-acetylpiperazine ٠‏ تم إذابة ( ‎Th0‏ جرام ؛ ‎Le ١,١‏ مول ) )= (4- نيتترو فنيل) ببرازين ‎Ld‏ ‎Nitrophenyl)piperazine‏ فى ( ‎٠‏ ملى لتر ) داى هيدرو ميثقان ‎dichloromethane‏ . تم إضافة (7 ملى لتر ء ‎١,5‏ ملى مول ) تراى إيثيل أمين ‎Triethylamine‏ وتم تبريد التفاعل إلى صفرم . تم إضافة ‎la), YO)‏ لتر » ‎١7,7‏ ملى مول ) أنهيدريد اسيتيك ‎Acetic anhydride‏ ‎١‏ قطرة قطرة وتم تقليب التفاعل عند درجة صفرم لمدة ساعة . تم إضافة بيكربوتات صسوديوم ‎Azula sodium bicarbonate‏ وتم إستخلاص التفاعل ( ) بواسطة داى كلورميشان ‎dichloromethane‏ ؛» وتجفيفه ( 148507 ) وترشيحه وتركيزه فى فراغ ليعطى ( ‎Yo)‏ جرام ) ¢— ) ؛؟- نيتروفينول ) - ‎١‏ - اسيتيل ببرازين ‎4-(4-nitrophenyl)-1-acetylpiperazine‏ كمادة صلبة صثراء - ‎١4 = GC/MS (Et, Mt) m/z‏ .The reaction was heated to 70°C for 1 hour. The reaction was allowed to cool to room temperature and decanted into NaHCO; saturated and iced. The product was extracted by (7 K) EtOAc and the solution (MgSO) was dried and evaporated to dryness to produce (1.5 grams) a light yellow solid with a melting point of 16 - 128 °C. 0 Reference example No. (11) : HM Nt Confirm 4 0 Preparation of amino sud -(-4[-1-phenyl)-piperazine 1-piperazine - yl] = ethanone. Preparation of 1-[4- (4) -Amino-phenyl)-piperazin- 1-yl]-ethanone Reference Example No. (11): (6000;?-nitrophenyl)-1-acetylpiperazine 4-(4-Nitrophenyl) 0-1-acetylpiperazine (Th0 g; Le 1.1 mol) = (4-nitrophenyl) Ld-Nitrophenyl piperazine was dissolved in (0 mL) dihydromethane dichloromethane. (7 ml - 1.5 mmol) triethylamine was added and the reaction was cooled to zero. (la), YO (l) 17.7 mmol) acetic anhydride was added 1 drop by drop, and the reaction was stirred at zero degrees for an hour. Azula sodium bicarbonate was added and the reaction ( ) was extracted by dichloromethane; Drying it (148507), filtering it, and concentrating it in a vacuum to give (Yo) g) ¢— ; = GC/MS (Et, Mt) m/z .

- ١و‏ - مثال مرجعى رقم (١١ب)‏ : ‎amino sid -4( -4[ -١‏ - فنيل- ببرازين ‎dem) - piperazine‏ [ إيثانون . ‎[4-(4-Amino-phenyl)-piperazin- 1-yl]-ethanone‏ -1 تم ‎bla‏ (؟ جرام ‎١١١‏ ملى مول ) ؛- (؛- نيتروفتيل) - ‎١‏ - اسيتيل ببرازين -4)-4 ‎Nitrophenyl)-1-acetylpiperazine °‏ ؛ كما هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎BR‏ السابق ؛ فى ‎٠ )‏ ملى لتر ) ميثانول ‎methanol‏ و( ‎٠‏ ملى لتر ) أمونيا ؟ عيارى فى ميثانول ‎methanol‏ ‏وتم إضافة ( 0 ‎la‏ جرام ) بالاديوم ‎palladium‏ على كربون ‎96٠0‏ . تم هدرجة المخلوط على جهاز ‎٠٠ ( Paar‏ رطل / بوصة " ) ‎١,9 sad‏ ساعة . تم إتاحة تبريد التفاعل وتم ترشيح المحفز ‎catalyst‏ وتم تركيز المحلول فى فراغ . تم إعادة ‎٠‏ - بلورة المادة الصلبة الخام من إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ لتعطى ‎VAT)‏ جرام ؛ إنتاج 9670 ) من 4- ( ؟- اسيتيل = ‎١‏ - ببرازينيل بنزين أمين ‎4-(4-acetyl-1 -piperazinyl)benzenamine‏ كمادة صلبة ارجوانى خفيف ؛ درجة الإنصهار ‎١4,5‏ حا لم . ‎GC/MS (EI, 1+ ( m/z‏ ‎7٠84 =‏ . مثال مرجعى رقم ‎(VY)‏ ‎a‏ ‎HN OO, Vo‏ تحضير 4-( 8 — ميثان سلفونيل - ببرازين ‎piperazine‏ — -يل ( - فنيل أمين ‎Preparation of 4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1 -yl)-phenylamine‏ مثال مرجعى رقم ‎(IVY)‏ ‎(600٠‏ ؛؟- نيتروفنيل) - ‎١‏ - ميثيل سلفونيل ببرازين ‎4-(4-Nitrophenyl)-1-methylsulfonylpiperazine‏ ‏48ح- 1f - Reference Example No. (11b): amino sid -4( -4[ -1 - phenyl-piperazine dem) - piperazine [ethaneone. [4-(4-Amino-phenyl)-piperazin- 1-yl]-ethanone -1 tam bla (? g 111 mmol) ;- (;-nitrophyl) - 1-acetylpiperazine -4)-4 Nitrophenyl)-1-acetylpiperazine °; As prepared in the previous example reference No. BR; In (0 milliliters) methanol and (0 milliliters) ammonia? Standard in methanol, and (0,000 grams) palladium was added to carbon 9600. The mixture was hydrogenated on a device of 0 (Paar psi”) 1.9 sad hours. The reaction was allowed to cool down, the catalyst was filtered, and the solution was concentrated under vacuum. The 0 - crude solid was recrystallized from ethyl acetate (to give VAT) g; yield 9670) of 4-(?-acetyl = 1-piperazinyl)benzenamine as a light purple solid; Melting point 14.5 °C GC/MS (EI, +1) ( m/z = 7084 . Reference Example No. (VY) a HN OO, Vo preparation -4) 8 — piperazine — -yl ( -phenylamine Preparation of 4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1 -yl)-phenylamine Reference Example No. (IVY) (6000 ;?- Nitrophenyl)-1-methylsulfonylpiperazine 4-(4-Nitrophenyl)-1-methylsulfonylpiperazine 48h

تم إذابة ‎NY)‏ ؟ جرام ؛ ‎le ١,5‏ مول ) ‎-١‏ (4؟- نيترو فنيل) ببرازين ‎Ld‏ ‎Nitrophenyl)piperazine‏ فى ( ‎٠‏ ملى لتر ) داى كلوروميثان ‎dichloromethane‏ . تم إضافة ( 7,75 ملى لتر ‎٠‏ ملى مول ) تراى إيثيل أمين ‎ Triethylamine‏ £8 تبريد التفاعل إلى صفرم . تم إضافة ) 959 ملسي لتر 0 14,9 مل مول ) كلوريد ميشان سلفونيل ‎Methanesulfonyl chloride ©‏ قطرة قطرة وتم تقليب التفاعل عند درجة : لمدة ساعة . تم إضافة بيكربونات صوديوم ‎bicarbonate‏ 0 مشبعة وتم إستخلاص التفاعل ‎(XT)‏ ‏بواسطة داى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ وتجفيفه ( +50ع11 ) وترشيحه وتركيزه فى فراغ ليعطى ‎TAT)‏ جرام ؛ إنتاج كمى ) 4- (4- نيتروفنيل) - ‎١‏ - ميثيل سلفونيل ببرازين ‎4-(4-nitrophenyl)-1 -methylsulfonylpiperazine‏ كمادة صلبة صفراء ‎GC/MS (EI, M+) ٠‏ ‎YA = m/z \‏ . مثال مرجعى رقم (١"١ب)‏ : 4-4 - ميثان سلفونيل - ببرازين ‎١ - piperazine‏ - يل ) - فنيل أمين ‎4-(4-methanesulfonyl-piperazin- 1-yl)-phenylamine‏ تم خلط ‎TAT)‏ جرام ؛ ‎٠3,4‏ ملى مول ) 4- ‎m6)‏ نيتروفنيل) - ‎١‏ - ميثيل سلفونيل ببرازين ‎4-(4-Nitrophenyl)-1 -methylsulfonylpiperazine \o‏ « كما هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎RARER‏ » فى ( ‎٠٠١‏ ملى لتر ) ميثانول ‎Ly methanol‏ إضافة ( ‎tre‏ ملى جرام ) بالاديوم على كربون ‎96٠0 palladium on carbon‏ . تم هدرجة المخلوط على جهاز ‎o. ) Paar‏ رطل / بوصة ' ) لمدة ؟ ساعات . 4ح ‎١‏NY thawed)? grams; le 1.5 mol) (-1 (4?- nitrophenyl) in Ld Nitrophenyl)piperazine in (0 ml) dichloromethane. (7.75 milliliters 0 mmol) Triethylamine £8 was added and the reaction was cooled to zero. (959 ml 0 14.9 ml mol) Methanesulfonyl chloride © was added dropwise and the reaction was stirred at: for an hour. Sodium bicarbonate 0 saturated was added, and the reaction (XT) was extracted by dichloromethane, dried (+50 p11), filtered, and concentrated in vacuum to give (TAT) grams; Quantitative production of 4-(4-nitrophenyl)-1-methylsulfonylpiperazine 4-(4-nitrophenyl)-1-methylsulfonylpiperazine as yellow solid GC/MS (EI, M+) 0 YA = m/ z \ . Reference Example No. (1"1b): 4-4-methanesulfonyl-piperazine (1-piperazine - yl)-phenylamine 4-(4-methanesulfonyl-piperazin- 1-yl)-phenylamine TAT was mixed ) g; RARER No. » in (001 milliliters) Ly methanol adding (tre milligrams) palladium on carbon 9600. The mixture was hydrogenated on an o. Paar apparatus (pound / inch) ' ) for ? hours .4 h 1

‎ar -‏ _ تم إتاحة التفاعل وتم ترشيح المحفز ‎catalyst‏ وغسله بواسطة ميشانول ‎“methanol‏ ~ غسله بواسطة كلور وفورم ‎«chloroform‏ إحتوى جزء الكلور وفورم ‎chloroform‏ على كمية ‎ALE‏ من المرغوب ولكن تبدو رائقة أكثر . تم تركيز جزء الكلور وفورم ‎chloroform‏ فى فراغ وتم ‎sale)‏ ‏بلورته من إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ ليعطى ( 4 جرام ؛ إنتاج 9677 ) 4- [6؛- © (ميثيل سلوونيل ) = - ببرازينيل ] بنزين أمين ‎4-[4-(methylsulfonyl)-1-‏ ‎piperazinyl]benzenamine‏ كمادة صلبة بنية لامعة ؛ درجة ‎gay!‏ 197 - 93 1م . ‎Yoo = GC/MS (EL M+) m/z‏ . مثال مرجعى رقم ‎(VF)‏ ض ‎HN +7 )- 9‏ ‎٠‏ تحضير ؛ - ثيو مورفولين ‎morpholine‏ - 4 -يل - فنيل أمين : ‎Preparation of 4-Thiomorpholin-4-yl-phenylamine‏ مثال مرجعى رقم )117( ؛- (4- نيترو - فنيل) - ثيومورفولين. ‎4-(4-Nitro-phenyl)-thiomorpholine‏ ‎Ne‏ تم إذابة ( ؟ جرام 6 ‎١ ,١‏ ملى مول ) 4- فلورونيتروبنزين ‎4-Fluoronitrobenzene‏ فى ) ‎Yo‏ ‏ملى لتر ) تولوين ‎toluene‏ . تم إضافة ( 4 ملى لتر ؛ 77,4 ملى مول ) تيومورفولين ‎Thiomorpholine‏ وتقليب المخلوط عند 100م طوال الليل . عند ‎١١‏ ساعة ؛ تم توزيع المخلوط بين ( ‎٠٠١‏ ملى لتر ) ‎Did‏ ‏أسيتات ‎Je 04) ethyl acetate‏ لتر بيكربونات صوديوم ‎bicarbonate‏ 001000 مشبعة . تمen - _ the reaction was allowed and the catalyst was filtered and washed with methanol ~ washed with chloroform The chlorine and chloroform fraction contained the desired amount of ALE but it looked more delicate. The chlorine and chloroform fraction was concentrated in a vacuum and (sale) was crystallized from ethyl acetate to give (4 grams; yield 9677) 4-[6;-© (methylisloenyl) = -biparasinyl] benzeneamine 4-[4-(methylsulfonyl)-1- piperazinyl]benzenamine as a shiny brown solid; degree gay! 197 - 93 1m. Yoo = GC/MS (EL M+) m/z . Reference Example No. (VF) z HN +7 )- 9 0 preparation; - Thiomorpholine - 4-yl-phenylamine: Preparation of 4-Thiomorpholin-4-yl-phenylamine Reference Example No. (117) ;- (4-nitro-phenyl)-thiomorpholine. -Nitro-phenyl)-thiomorpholine Ne (? 1.6 gram 1 mmol) 4-Fluoronitrobenzene was dissolved in Yo (ml) toluene. Thiomorpholine (4 ml; 77.4 mmol) was added and the mixture was stirred at 100 °C overnight. at 11 o'clock; The mixture was distributed among (100 ml liter) Did ethyl acetate (Je 04) liter sodium bicarbonate 001000 saturated. It was completed

فصل الطبقة العضوية وتجفيفها ( +119:50 ) وترشيحها وتركيزها تحت فراغ . تم سحن المتبقى بواسطة هكسان لينتج مادة صلبة صفراء لامعة . مثال مرجعى رقم ("١٠ب‏ ) : ‎TE‏ ثيومورفولين- ؛ - يل - فنيل أمين . ‎4-Thiomorpholin-4-yl-phenylamine °‏ تم إذابة )¥ جرام 6 ‎١.4‏ ملى مول ) 4 = ( ؟- نيترو — فنيل) - ثيومورفولين » ‎4-(4-Nitro-‏ ‎phenyl)-thiomorpholine‏ كما هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎١“‏ السابق ؛ فى ‎You)‏ ‏ملى لتر) ‎٠ ethanol Jl)‏ وتم إضافة ‎Yor)‏ ملى جرام ) بالاديوم على كربون ‎palladium on‏ ‎70٠0 carbon‏ تم رج المخلوط على مولد ‎Parr‏ لمدة ؟ ساعات . تم عندئذ ترشيح مخلوط ‎٠‏ - التفاعل خلال تراب دياتومى وتركيزه تحت فراغ . تم سحن المتبقى بواسطة هكسان لينتج ‎7,١(‏ ‏جرام) مادة صلبة رمادية . مثال مرجعى رقم ‎)١4(‏ : ‎HN 8:‏ مه 0 ‎Ne‏ تحضير ‎-١‏ )£~ أمينو ‎amino‏ - فنيل) - ‎١‏ - مورفلوين - 4 -- يل - ميثانون . ‎Preparation of 1 -(4-Amino-phenyl)-1 -morpholin-4-yl-methanone‏ مثال مرجعى رقم (5١أ)‏ : مورفولين ‎morpholine‏ - ؛ -يل - ‎=f) - ١‏ نيترو - فنيل) - ميثاتون . ‎1-Morpholin-4-yl-1-(4 -nitro-phenyl)-methanone‏ 48حSeparation of the organic layer, drying (+119:50), filtration and concentration under vacuum. The residue was pulverized with hexane to yield a bright yellow solid. Reference Example No. (10b): TE thiomorpholin-; ?- Nitro-phenyl)-Thiomorpholine » 4-(4-Nitro-phenyl)-thiomorpholine as prepared in Reference Example No. 1” above; in You (mL) 0 ethanol Jl Yor (mg) palladium on 7000 carbon was added, the mixture was shaken on a Parr generator for 2 hours, then the reaction mixture was filtered through diatomaceous earth and concentrated under vacuum. The remainder was pulverized by hexane to produce 1.7 (g) gray solid Reference Example No. (14): HN 8: Meh 0 Ne preparation -1 (£~ amino) Preparation of 1 -(4-Amino-phenyl)-1 -morpholin-4-yl-methanone Reference Example No. (51a): morpholin morpholine - ;-yl-=f)-1-nitro-phenyl)-methatone 1-Morpholin-4-yl-1-(4 -nitro-phenyl)-methanone 48h

تم إضافة ( © جرام ؛ ‎YY‏ ملى مول ) ؛ - نيترو بنزويل كلوريد ‎4-Nitrobenzoyl chloride‏ فى ‎٠١(‏ ملى لتر ) تتراهيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ببطء إلى محلول من )© جرام ‎AA‏ ‏ملى مول ) مورفولين ‎morpholine‏ و ) لا جرام 6 ‎YY‏ ملى مول )تراي ميثيل أمين ‎٠٠ ( triethylamine‏ ملى لتر ) تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ ؛ وتقليبه فى درجة 0 حرارة الغرفة ‎sad‏ ؛ ساعات . تم إضافة ( ‎Yoo‏ ملى لتر ) إيثيل أسيتات ‎Ethyl acetate‏ إلى المخلوط وتم غسل المخلوط المدمج بواسطة ‎Yo)‏ ملى لتر ) ماء و ‎Yo)‏ ملى لتر ) 110 و ‎Yo)‏ لتر ) ماء و ‎Yo)‏ ملى لتر ) بيكربونات صوديوم ‎bicarbonate‏ اله مشبعة و ‎Yo)‏ ‏ملى لتر ) ماء و ‎Y0)‏ ملى لتر ) محلول ملحى أجاج . تم تجفيف المخلوط ( ‎(NaS;‏ ‏وترشيحه وتركيزه تحت فراغ وإستخدام المتبقى بدون تنقية إضافية . ‎٠‏ مثال مرجعى رقم ‎PVE)‏ ‎-١‏ ) ¢— أمينو ‎amino‏ — فنيل) - ‎١‏ - مورفونيل - 4 - يل - ميثانون . ‎1-(4-Amino-phenyl)-1-morpholin-4-yl-methanone‏ ‏تم تحضير هذا المركب من ‎-١‏ مورفولين- ؛ - يل - ‎١‏ - ( ؛- نيترو - فنيل) — ميثانون -1 ‎morpholin-4-yl-1-(4-nitro-phenyl)-methanone‏ كما هو محضر فى المثال المرجعى ‎(RT)‏ ‎die Ne‏ مرجعى رقم )10( ‎CM‏ ‎H,N yas { b‏ ‎nf‏ ‏تحضير © - أمينو ‎amino‏ - ؟ - مورفولين ‎morpholine‏ — ¢ — يل - 0 — نيرتو - بنزونيرتيل . ‎Preparation of 5-Amino-2-morpholin-4-yl-benzonitrile‏( © grams ; YY millimole ) is added ; - Nitrobenzoyl chloride 4-Nitrobenzoyl chloride in 10 (ml) tetrahydrofuran slowly to a solution of (© gram AA mmol) morpholine and) no gram 6 mm YY mol) triethylamine 00 mL tetrahydrofuran; and stirred at 0 degrees room temperature, sad; hours . (Yo ml) ethyl acetate was added to the mixture and the combined mixture was washed with Yo (ml) water, Yo (110 ml) and Yo (l) water and Yo ) milliliter) sodium bicarbonate (bicarbonate) is saturated, (Yo) milliliter) water and Y0) milliliter) brine brine. The mixture (NaS;) was dried, filtered, and concentrated under vacuum and the residue used without further purification. - 4-yl-methane. 1-(4-Amino-phenyl)-1-morpholin-4-yl-methanone This compound was prepared from -1-morpholin-; -1-yl-(;-nitro-phenyl) — 1-morpholin-4-yl-1-(4-nitro-phenyl)-methanone as prepared in the example reference (RT) die Ne Reference No. (10) CM H,N yas { b nf Preparation © - amino amino - ? - morpholine — ¢ — yl - 0 — nirto - benzonirtyl Preparation of 5-Amino-2-morpholin-4-yl-benzonitrile

ض - 41 - مثال مرجعى رقم ‎)1١(‏ : "- مورفولين- ؛ - يل - * - نيرتو - بنزونيرتيل . ‎2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzonitrile‏ ‏تم إذابة (7, جرام + ‎١9,9‏ ملى مول) ؟ - سيانو- & - فلورو نيتروبنزين ‎3-Cyano-4-‏ ‎fluoronitrobenzene ©‏ فى ‎V+)‏ ملى لتر) إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ . تم إضافة (7,7 ملى لتر ء ‎TO‏ ملى مول ) مورفولين ‎morpholine‏ و ( 7,8 ملى لتر ؛ ‎Yo‏ ملى مول ) ‎NON‏ - داى أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎NN-diisopropylethylamine‏ وتقليب المخلوط طوال الليل فى درجة حرارة الغرفة . عند ‎VY‏ ساعة ؛ تم إضافة ( ‎١٠١‏ ملى لتر ) إضافية من إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ وتم غسل المخلوط المدمج بواسطة )00 ملى لتر ) إضافية من إيثيل أسيتات ‎A ethyl acetate‏ ‎٠‏ غسل المخلوط المدمج بواسطة ( ‎٠٠‏ ملى لتر ) ماء و(١5‏ ملى لتر ) محلول أجاج ؛ وتجفيفه ( ,11:50 ) وترشيحه وتركيزه تحت فراغ . تم إستخدام المتبقى بدون تنقية إضافية . مثال مرجعى رقم (١١ب)‏ : أمينو ‎amino‏ — ؟ - مورفولين ‎morpholine‏ — 4 — يل - بنزونيرتيل . ‎5-Amino-2-morpholin-4-yl-benzonitrile‏ ‏5 تم تحضير هذا المركب من ؟ - مورفولين- ؛ - يل - 0 - نيترو - بنزونرتيل ‎2-Morpholin-‏ ‎4-yl-5-nitro-benzonitrile‏ ( كما هو محضر فى المثال المرجعى ‎Yo‏ السابق )؛ كما هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎(AT)‏ ‏مثال مرجعى رقم ‎)١١(‏ : ح ‎H,N a { %‏ نمكZ - 41 - Reference Example No. (11): “-morpholin-; 19.9 mmol) ?-cyano-&-fluoronitrobenzene 3-Cyano-4- fluoronitrobenzene © in V+ (mL) ethyl acetate (7.7 mM) was added l TO mmol) morpholine and (7.8 ml; Yo mmol) NON-diisopropylethylamine (NN-diisopropylethylamine) and stir the mixture overnight at room temperature. VY hours; an additional (101 ml) of ethyl acetate was added and the combined mixture was washed with (00 ml) additional A ethyl acetate 0 Washing the combined mixture by ( 00 milliliters) water and (15 milliliters) brine solution, dried (11:50), filtered, and concentrated under vacuum. The remainder was used without further purification. Reference Example No. (11b): amino —? morpholine — 4 — yl-benzonitrile 5-Amino-2-morpholin-4-yl-benzonitrile 5 This compound was prepared from ?- morpholin- ;-yl-0-nitro-benzonitrile 2-Morpholin - 4-yl-5-nitro-benzonitrile (as prepared in the previous Yo reference example); As prepared in Reference Example No. (AT) Reference Example No. (11): H H,N a {% Nmk

‎qv —‏ - تحضير ¥ - فلورو - ؛ - مورفولين ‎morpholine‏ — ؛ - يل - فنيل أمين ‎Preparation of 3-Fluoro-4-morpholin-4-yl-phenylamine‏qv — - preparation of ¥ - fluoro - ; - morpholine —; - yl-phenylamine ‎Preparation of 3-Fluoro-4-morpholin-4-yl-phenylamine

مثال مرجعى رقم ‎)١١(‏ : ؛- ( ؟- فلورو -؛- نيترو - فنيل) - مورفولين ‎4-(2-Fluoro-4-nitro-phenyl)-morpholine‏Reference Example No. (11): ;- (?-Fluoro-;-nitro-phenyl)-morpholine 4-(2-Fluoro-4-nitro-phenyl)-morpholine

تم إذابة ( ," جرام ‎7,١‏ ملى مول ) ‎oY‏ 4 - داى فلورو نيترو بنزين -3,4 ‎٠‏ عصتعدعطهن«ه<01000 فى ( ‎٠١‏ ملى لتر ) إيثيل ‎ethyl‏ . تم إضافة ( 7,7 ملى لتر ‎Yoo‏ ملى(,” 7.1 mmol g) oY 4-difluoro-nitrobenzene-3,4-0-pH<01000 was dissolved in (01 ml) ethyl. ( 7.7 ml Yoo ml

مول ) مورفولين ‎sMorpholine‏ ( ؛ ملى لتر ء © ملى مول ) ‎oN‏ 17 - داى أيزو بروبيلmol (sMorpholine); mL © mmol (oN 17-diisopropyl

إيثيل أمين ‎N N-diisopropylethylamine‏ وتقليب المخلوط طوال الليل فى درجة حرارة الغرفة .Ethylamine, N N-diisopropylethylamine, and stir the mixture overnight at room temperature.

عند ‎١١‏ ساعة ؛ تم إضافة ( ‎١٠٠١‏ لتر ملى لتر ) إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ إضافية وتم غسلat 11 o'clock; Additional (1001 ml) ethyl acetate was added and washed

المخلوط المدمج بواسطة ( ‎٠‏ © ملى لتر ) ماء و ‎eon)‏ لتر ) محلول ‎ale‏ أجاج ؛ وتجفيفه ‎٠‏ ( :8:80 ) وترشيحه وتركيزه تحت فراغ . تم إستخدام المتبقى بدون تنقية إضافية .the mixture combined by (0 © ml) water and eon (l) brine ale solution; It was dried (0:8:80), filtered and concentrated under vacuum. The remainder was used without further purification.

مثال مرجعى رقم (١٠١ب)‏ :Reference Example No. (101b):

. ‏يل - فنيل أمين‎ - ¢ - morpholine ‏فلورو - ؛ - مورفولين‎ ~V. yl - phenylamine - ¢ - morpholine fluoro - ; - Morpholine ~V

3-Fluoro-4-morpholin-4-yl-phenylamine3-Fluoro-4-morpholin-4-yl-phenylamine

تم تحضير هذا المركب من ؛- )= فلورو - ؛ - نيترو - فنيل) - مورفولين ‎4-(2-Fluoro-4-‏ ‎nitro-phenyl)-morpholine ٠٠‏ ¢ ( كما هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎i‏ السابق ) كما هوThis compound was prepared from ;-) = fluoro-; -nitro-phenyl)-morpholine 4-(2-Fluoro-4- nitro-phenyl)-morpholine 00 ¢ (as prepared in reference example i above) as is

محضر فى المثال المرجعى رقم ‎CIV‏Recorded in example reference No. CIV

مثال مرجعى رقم ‎)١77(‏ :Reference Example No. (177):

تر ص ربو ‎CH,‏ نارياTR Asthma CH, Narea

84و - تحضير أستر تيرت - بيوتيل 4 - ( ؟- أمينو ‎amino‏ — فنيل) - ببرازين ‎١ - piperazine‏ - حامض كربوكسيلى ‎Preparation of 4-(4-Amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:‏ مثال مرجعى رقم ‎(IVY)‏ ‏0 تم إذابة ‎VE calm EA)‏ ملى مول ) ؛ - فلورو نيتروينزين ‎4-Fluoronitrobenzene‏ فى ( ‎Yo‏ ‏ملى لتر ) إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ . تم إضافة ‎TY)‏ جرام ؛ 776 ملى مول) أستر تيرت - بيوتيل ببرازين- ‎١‏ - حامض كربوكسيلى ‎sPiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ (7, ملى لتر ‎١‏ 7 ملى مول ) ‎NN‏ - داى أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎NO N-diisopropylethylamine‏ وتم تقليب المخلوط فى ‎٠‏ درجة 65م لمدة خمسة أيام وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة . ‎YvAa‏84F - Preparation of tert-butyl ester 4 - (?- amino - phenyl) - piperazine 1 - piperazine - carboxylic acid Preparation of 4-(4-Amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert- butyl ester: Reference Example No. (IVY) 0 VE calm EA (mmol) dissolved; - Fluoronitrobenzene 4-Fluoronitrobenzene in (Yo ml) ethyl acetate. added TY) grams; 776 mmol) tert-butyl piperazine-1-carboxylic acid sPiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (7, mL 1 7 mmol) NN - diisopropylethylamine NO N-diisopropylethylamine and the mixture was stirred at 0°C 65°C for five days and cooled to room temperature. YvAa

.م١‏ تم إضافة ( ‎٠٠١‏ ملى لتر ) إيثير ‎Ether‏ وتم غسل المخلوط المدمج بواسطة ‎Yo)‏ ملى لتر ) ماء و ‎YO)‏ ملى لتر) محلول ‎lal ale‏ وتجفيفه ( ,210050 ) وترشيحه وتركيزه تحت فراغ . تم سحن المتبقى بواسطة هكسان لإنتاج ‎A)‏ جرام ء 9077 ) كمادة صلبة صفراء لامعة . مثال مرجعى رقم (/١١ب)‏ : 0 إستر تيرت - بيوتيل ؛- (؛- أمينو- فنيل) - ببرازين- ‎١‏ - حامض كربوكسيلى . ‎4-(4-Amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ تم تحضير استر تيرت - بيوتيل ؛ - (؛- أمينو- فنيل) - ببرازين- ‎١‏ - حامض كربوكسيلى من استرت - بيوتيل - ؛ - ( ؛ - نيترو - فنيل- ببرازين- ‎١‏ - حامض كربوكسيلى ) -4)-4 ‎Amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was prepared from 4-(4-‏ ‎Nitro-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ٠‏ (كما هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎(DY‏ كمال هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎(VY)‏ ‏مثال مرجعى رقم ‎(YA)‏ ‎H, Xr ©‏ تحضير ‎٠“‏ = مورفولين عم > 7 ين سين أمين ‎Preparation of 3-Morpholin-4-yl-phenylamine‏1 M. (100 ml liter) ether was added and the combined mixture was washed with YO (ml water) and YO (ml ml) lal ale solution, dried (210050, ), filtered and concentrated under emptiness . The residue was pulverized with hexane to produce A (gr-9077) as a bright yellow solid. Reference Example No. (/11b): 0 tert-butyl ester ;- (;-amino-phenyl)-piperine-1-carboxylic acid. 4-(4-Amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester A tert-butyl ester was prepared; -(;-amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid of the -butyl ester-; - (; phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 0 (as prepared in Reference Example No. (DY) Kamal is prepared in Reference Example No. (VY) Reference Example No. (YA) H , Xr © Preparation 0” = morpholine uncle > 7 yen-synamine Preparation of 3-Morpholin-4-yl-phenylamine

- ١.١ - مثال مرجعى رقم )114( ؛ - ‎=F)‏ نيترو - فنيل) - مورفولين ‎4-(3-Nitro-phenyl)-morpholine‏ ‏تم إذابة ( ‎٠١‏ جرام ؛ ‎Le VY‏ مول ) ‎VV‏ - فلورو نيترو بنزين ‎3-Fluoronitrobenzene‏ فى ‎Ve +)‏ ملى لتر ) اسيتون نيتريل ‎acetonitrile‏ . تم إضافة ( 0 ملى لتر ء ‎You‏ ملى مول ) © مورفولين ‎morpholine‏ وتم ‎Jeli‏ المخلوط ‎VA‏ ساعة فى درجة 50 1م / ‎8٠‏ رطل بوصة مربعة فى مفاعل ضغطى . تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه تحت فراغ وتم تتقية ( © جرام ) من المخلوط الكلى بواسطة كروماتوجراف العمود على سيليكا والتصفية التتابعية بواسطة :011:01 . تم فصل ( ‎١,76‏ جرام ) منتج كزيت أصفر لامع . مثال مرجعى رقم (8١ب)‏ : © - مورفولين ‎morpholine‏ - 4 - يل - فنيل أمين ‎3-Morpholin-4-yl-phenylamine ٠‏ تم تحضير ؟ - مورفولين- ؛ — يل - فنيل أمين ‎3-Morpholin-4-yl-phenylamine‏ من ؛ - (© - نيترو - فنيل) مورفولين ‎4-(3-Nitro-phenyl)-morpholine‏ ¢ ( كما هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎(TVA‏ كما هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎(RY)‏ ‏مثال مرجعى رقم )19(- 1.1 - Reference Example No. (114); Mole) VV - Fluoronitrobenzene 3-Fluoronitrobenzene in Ve + (mL) acetonitrile. (0 mL You mmol) © morpholine was added and the mixture was Jeli VA hr at 1 50 °C / 80 psi in a pressure reactor. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under vacuum, and (©gram) was purified from the total mixture by column chromatography on silica and eluting by :011:01. (1.76 grams) was separated as a bright yellow oil. Reference Example No. (81b): © - morpholine - 4 - yl - phenylamine 3-Morpholin-4-yl-phenylamine 0 prepared? - morpholine-; — yl-phenylamine 3-Morpholin-4-yl-phenylamine from; - (©-nitro-phenyl)morpholine 4-(3-Nitro-phenyl)-morpholine ¢ (as prepared in Reference Example No. (TVA) as prepared in Reference Example No. (RY) Reference Example No. (19)

VoVo

HN + { va OH . ‏إيثانول‎ - ] d= — piperazine ‏فنيل) - ببرازين‎ - amino ‏؛؟- أمينو‎ ( -4[ =Y ‏تحضير‎ ‎Preparation of 2-[4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethanolHN + { vaOH . ethanol - ] d= — piperazine phenyl) - piperazine - amino ;?- amino ( -4[ =Y) Preparation of 2-[4-(4-amino-phenyl)-piperazin- 1-yl]-ethanol

‎١.7 —‏ - مثال مرجعى رقم (١١أ)‏ : " [- )¢— نيتروفنيل) ببرازين ‎١ - piperazine‏ - يل ] - أيثانول . ‎2[4-(4-nitrophenyl)piperazine-1-yl]-ethanol‏ ‏يتم تحضير ¥ ]= )€— نيتروفنيل) ببرازين- ‎١‏ - يل ] - أيثانول -2]4-4 ‎nitrophenyl)piperazine-1-yl]-ethanol °‏ من 4 - فلورو نيتروبنزين ( تاماه ) -4 ‎fluoronitrobenzene‏ متاح تجارياً و ‎N‏ - (7- هيدروكسى إيثيل) ببرازين ‎N-(2-‏ ‎Alolrich ( hydroxyethyl)piperazine‏ ) متاح تجارياً ‎٠‏ عن طريق نفس الإجراء المشروح فى المثال الفرجعى رقم ‎(VY)‏ السابق . مثال مرجعى رقم (١٠١ب)‏ : ‎=v \‏ ]¢— ) ¢-— أمينو ‎(Jus - amino‏ - ببرازين ‎١ — piperazine‏ - يل ] = إيثانول . ‎2-[4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethanol‏ ‏يتم تحضير ؟- [؛- (؛- ‎amino sid‏ - فنيل) - ببرايزن - ‎١‏ - يل ) = إيشانول -4-4]-2 ‎amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethanol‏ بواسطة الهدرجة التحفيزية ل ؟ 1[؛- (؛4- نيتروفنيل) ببرازين- — يل [ - أيشاتول ‎2[4-(4-nitrophenyl)piperazine-1-yl]-ethanol‏ ‎Yo‏ (محضر كما فى المثال المرجعى رقم )119( كما هو مشروح فى المثال المرجعى رقم ‎(DV)‏ ‏مثال مرجعى رقم ‎(Y+)‏ ‏( )ل ~ لاوا نك ‎٠‏ تحضير ؛ — مورفولين ‎morpholine‏ - 4 - يل - فنيل أمين . ‎Preparation of 4-Morpholin-4-yl-phenylamine‏1.7 — - Reference Example No. (11a): “[-)¢—nitrophenyl)piperazine 1 - piperazine - yl] - ethanol. 2[4-(4-nitrophenyl)piperazine-1-yl ]-ethanol [¥]= (€— nitrophenyl) is prepared with pyrazine-1-yl]-ethanol-2[4-4 nitrophenyl)piperazine-1-yl]-ethanol ° from 4-fluoronitrobenzene ( Tama)-4-fluoronitrobenzene is commercially available and N-(7-hydroxyethyl)piperazine is N-(2-Alolrich ( hydroxyethyl)piperazine ) commercially available 0 by the same procedure described in reference example No. (VY) Previous Reference Example No. (101b): =v \ ]— ) ¢-— amino (Jus - amino - piperazine 1 — piperazine - yl] = ethanol 2- [4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethanol is prepared ?- [;- (;- amino sid - phenyl) - piperazin - 1 -yl) = ethanol - 4-4]-2,amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethanol by catalytic hydrogenation of ?1[;-(4-nitrophenyl)pirazine-—yl[-2[4-(4;) -nitrophenyl)piperazine-1-yl]-ethanol (Yo) prepared as in reference example No. (119) as described in reference example No. (DV) reference example No. (Y+) ( ) for ~ lawa nik 0 preparation; — morpholine - 4-yl - phenylamine. Preparation of 4-Morpholin-4-yl-phenylamine

دس تم تعليق ( ‎٠٠١7‏ جرام ؛ 49,5 ملى مول ) ؛- (؛- نيتروفنيل) مورفولين -4)-4 ‎Nitrophenyl)morpholine‏ ( تخليق لانكستر ) فى ( ‎Le ١١‏ لتر ) ميثانول 608001 وتم إضافة ( ‎٠١‏ ملى لتر ) أمونيا فى ميثانول ‎methanol‏ ؟ مولار و ( ‎٠٠١‏ ملى لتر ) بالاديوم على كريون ‎٠ 966 palladium on carbon‏ تم هدرجة المخلوط على جهاز ‎Parr‏ ( 560 رطل © بوصة المربعة ) لمدة ساعة واحدة . تم إتاحة تبريد التفاعل وتم ترشيح المحفز ‎catalyst‏ وتم تركيز المحلول فى فراغ . تم إعادة بلورة المادة الصلبة الخام من ‎Ji)‏ أسيتات / هكسان ‎ethyl‏ ‎LY) Jeailacetate / hexane‏ جرام ؛ 9670 إنتاج ؛ درجة الإنصهار 33-7 1م ) من ؛- (4؛- مورفولينيل ) أنيلين ‎4-(4-morpholinyl)aniline‏ كمادة صلبة بلون أرجوانى خفيف ‎YYA = GC/MS (EI, M+)m/z‏ . ‎٠‏ المثال المرجعى رقم ( ‎١١‏ ) : ‎HO‏ ‎HN I‏ نكا تحضير ؛ - أمينو- ؟ - هيدروكسى فينيل مورفولين : ‎Preparation of 4-Amino-3-hydroxyphenylmorpholine‏ تمت إذابة ( 7,74 ‎١5,9 Can‏ ملى مول ) من 4 - نترو = ‎=F‏ هيدروكسى فينيل مورفولين ‎4-Nitro-3- hydroxyphenylmorpholine ٠‏ (من شركة ماى بريدج كيميكل ‎Maybridge‏ ‎Chemical‏ ) فى © مل إيثانول ‎ethanol‏ عند 30م ‎٠‏ وتم تقليب الخليط عند 25 ومعالجته بإستخدام ‎VILA)‏ جم ء ‎£V,0‏ ملى مول ) كلوريد قصدير ‎ALD (IT) chloride‏ الهيدرات ‎dihydrate‏ مع التقليب .D.S. ( 0017 g; 49.5 mmol) ;- (;-Nitrophenyl)-4)-4 Nitrophenyl)morpholine (Lancaster synthesis) was suspended in (Le 11 L) methanol 608001 and ( 01 milliliters) ammonia in methanol? Molar f (001 mL) of palladium on carbon 0 966 palladium on carbon The mixture was hydrogenated on a Parr apparatus (560 psi) for one hour. The reaction was allowed to cool, the catalyst was filtered, and the solution was concentrated under vacuum. The crude solid was recrystallized from Ji) acetate/ethyl LY) Jeailacetate/hexane g; 9,670 productions; Melting point 33-7 1 C) of ;- (4;-morpholinyl)aniline 4-(4-morpholinyl)aniline as a light purple solid YYA = GC/MS (EI, M+)m/z . 0 Reference example No. (11): HO HN I nka preparation; - Amino-? - Hydroxyphenylmorpholine: Preparation of 4-Amino-3-hydroxyphenylmorpholine dissolved (7.74 Can 15.9 mmol) of 4-nitro = =F hydroxyphenylmorpholine 4-Nitro-3- hydroxyphenylmorpholine 0 (from Maybridge Chemical) in ¾ mL ethanol at 30 °C, the mixture was stirred at 25 °C and treated with VILA (£V, 0 mmol) ALD (IT) chloride dihydrate, with stirring.

- ١.6 ‏تقدم‎ TLC ‏وتم تسخين المعلق الأصفر حتى الإرجاع خلال فترة 0" دقيقة . ولقد أظهر ال‎ ‏ساعة وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة‎ VA sad ‏التفاعل خلال عدة ساعات . وتم إرجاع الخليط‎ . ‏لإنتاج ملاط أصفر‎ ethanol ‏وتركيزه لإزالة معظم الإيثانول‎ ‏مائية مشبعة حتى‎ sodium bicarbonate ‏وتمت معالجة الخليط بإستخدام بيكربونات صوديوم‎ ‏وترشيحه وتم فصل‎ ethyl acetate ‏أصبح قاعدياً . وتم إستخلاص الخليط بإستخدام أسيتات إيثيل‎ 0 ethyl ‏الطبقة العضوية . وتم إستخلاص الطبقة المائية مرتين إضافيتين بإستخدام أسيتات إثيل‎ . acetate ‏وترشيحها وتركيزها‎ magnesium sulfate ‏وتم إتحاد الخلاصات وتجفيفها على سلفات مغنسيوم‎- 1.6 TLC was provided and the yellow suspension was heated to reflux within a period of 0" min. The watch and cooled to room temperature VA sad showed the reaction over several hours. The mixture was refluxed. To produce a yellow slurry Ethanol and its concentration to remove most of the saturated aqueous ethanol until sodium bicarbonate, the mixture was treated with sodium bicarbonate, filtered, and ethyl acetate became basic.The mixture was extracted using 0 ethyl acetate as the organic layer.The layer was extracted aqueous solution twice more using ethyl acetate, filtered and concentrated magnesium sulfate, and the extracts were combined and dried on magnesium sulfate.

CI ‏الكتلة‎ a agProton ‏للبروتون‎ NMR ‏مادة صلبة أرجوانية . وكان تحليلى‎ ٠,١7 ‏لإنتاج‎ ‏ذروة أساسية بواسطة ]© ذات أيون . 108 موجب ؛‎ 190 = m/z ( ‏متوافقين مع المنتج المطلوب‎ - ٠ . ) ‏ذات أيون «م: سالب‎ CT ‏ذروة أساسية بواسطة‎ ١97 = m/z ‏و‎ ‎: (YY) ‏المثال المرجعى رقم‎ 0 0 0 i \ - ‏-يل ) - ؛‎ ١ - ‏أزيبان‎ laf ‏؛‎ ١[ - ‏ميثيل‎ - 4 ( - A ‏ميثوكسى-‎ - ١ ‏تحضير حمض‎ ١ : ‏كرومين = 7 - الكربوكسيلى‎ - HE - ‏أوكسو‎ ‎Preparation of 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-ox0-4 H-chromene-2- carboxylic acidCI Mass a agProton of a proton NMR purple solid . My analysis was 0.17 to produce a basic peak by [© that ion]. 108 positive; No. 0 0 0 i \--yl)-;1-azepane laf;1[-methyl-4(-A-methoxy--1) Preparation of acid 1: chromene = 7-Carboxylate - HE - oxo Preparation of 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-ox0-4 H-chromene-2- carboxylic acid

“Veo — : (iv Y) ‏المثال المرجعى‎Veo — : (iv Y) Reference Example

إستر إثيل لحمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (4 - ميقيل - ‎١[‏ ؛ 4 ] داى أزيبان - ‎١‏ -يل ) -1-methoxy-A-(4-methyl-1[;4]diazepan-1-yl) - ethyl ester

؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-ox0-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester‏ ‎oo‏ يتم فى قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات ؛ بسعة ‎YOu‏ مل ‎gang‏ بمكثتف ‎gla)‏ ‏ومدخل للنتروجين ‎Nitrogen‏ ومقلب مغناطيسى ؛ وضع 1,5 جم ( 4,54 ملى مول ؛ ‎٠١٠‏ ‏مكافئ ) من إستر إثيل لحمض ‎A‏ - برومو - 6 - ميثوكسى- 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎Y‏ - الكربوكسيلى ‎8-Bromo-6-methoxy-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester‏ ( المثال المرجعى "ج ) و 84 مجم ( 0957 ملى مول ؛ 207 مكافئ ) من تريس داى ‎٠‏ بنزيليدين أسيتون داى بالاديوم ‎tris dibenzylidineacetone dipalladium‏ و 747 مجم ( 25 ملى مول ؛ ‎١,١7‏ مكافئ ) من ¥ 2 - بس ( داى فينيل ‎phenyl‏ فوسفينو ) = ‎١‏ 6 1 - باى ‎2,2°-bis(diphenylphosphino)-1,1°-binapthyl Js‏ راسيمى و ؟ جم من مناخل جزيئية ؛ أنجستروم . وتتم إضافة ‎١5١0‏ مل تولوين جاف إلى هذا المعلق . ويتم بعدئذ إضافة ‎TYA‏ ‏مجم ؛ ‎TAS‏ ميكرو لتر ( 9,560 ملى مول ؛ ‎L,Y‏ مكافئ ) من ‎١‏ - ميثيل هومو بيبرازين ‎I-methylhomopiperazine ٠١٠‏ إلى المعلق الذى يتم تقليبه ويلى ذلك إضافة ‎7,٠8‏ جم ‎LY)‏ ملى مول ؛ ‎١,4‏ مكافئ ) من كربونات السيزيوم ‎cesium carbonate‏ . ويتم بعد ذلك تسخين الخليط حتى 80م لمدة © أيام . وتمت مراقبة الإكتمال فى نهاية هذه الفترة بتحليل ‎MS / LC‏ لجزء منه. وعندما تم تحديد إكتمال التفاعل ؛ تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة ثم ترشيحه من خلال سدادة من تراب دياتومى ‎diatomaceous earth‏ مع الغسيل بتولوين ‎toluene‏ لإزالة المنتجات الثانوية ‎YL‏ الصلبة . ولقد أنتجت التنقية بكروماتوجراف الوميض مع الإستخدام المتدرج للميثانول ‎methanol‏; - OXO - HE - CHROMINE - ? - Carboxylate: 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-ox0-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester oo is carried out in a round flask bottom with three nozzles; With a capacity of YOu ml (gang) with a capacitor (gla) and a nitrogen inlet and a magnetic stirrer; put 1.5 g (4.54 mmol; 010 eq) of ethyl ester of A-bromo-6-methoxy-4-oxo-HE-chromene-Y-carboxylic acid 8- bromo-6-methoxy-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester (reference example C) and 84 mg (0957 mmol; 207 eq) of tris-di0-benzylidenediacetone dipalladium tris dibenzylidineacetone dipalladium and 747 mg (25 mmol; 1.17 eq.) of ¥ 2-bis(diphenylphosphino) = 1 6 1 -bi 2,2°-bis(diphenylphosphino) racemic -1,1°-binapthyl Js f g of angstrom molecular sieves, 1510 mL dry toluene was added to this suspension, and then TYA mg TAS μl (9,560 mmol; L,Y eq.) of 1-methylhomopiperazine 010 to the suspension which was stirred, followed by the addition of 7.08 g LY) mmol; 1.4 eq.) of cesium carbonate After that, the mixture was heated to 80 °C for a period of days.The completion was monitored at the end of this period by MS / LC analysis of part of it.And when the completeness of the reaction was determined,it was cooled to room temperature and then filtered through Plug of diatomaceous earth washed with toluene to remove solid YL by-products. Flash chromatography purification with graded use of methanol was produced

- ١.) ‏جم )7( من‎ ٠3١ ‏كتصفية تتابعية‎ methylene chloride ‏فى كلوريد ميثيلين‎ 967١8 ‏من © إلى‎ . ‏المنتج المطلوب‎ ] ‏يلا متاو‎ Os +H [ Jaks) ‏طيف‎ ‎YY = m/z : ‏النظرى‎ ‎YU : ‏.ما تم الحصول عليه‎ ٠- 1.) gm (7) of 031 as a sequential filtration of methylene chloride in methylene chloride 96718 from © to the required product [Yalla Metaw Os +H [Jaks] Spectrum YY = m/z : theoretical YU : .what was obtained 0

PTY) ‏المثال المرجعى رقم‎ - ‏-يل ) - ؛ - أوكسو‎ ١ - ‏؛ 4 ] داى أزيبان‎ ١[ - ‏ميثيل‎ - 4( - A ‏ميتوكسى-‎ - ١ ‏حمض‎ ‎: ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلى‎ - HE 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-ox0-4 H-chromene-2-carboxylic acid ‏مجم ( 845 ملى‎ 7١95 ‏مل مزودة بمقلب مغناطيسى وضع‎ ١© ‏يتم فى قارورة إيرلنماير سعة‎ ٠ ‏ميثيل - [ 6 4] داى‎ - 4( = A ‏مكافئ ) من إستر إثيل لحمض + - ميثوكسى-‎ ٠١ ‏مول ؛‎ 6-Methoxy-8-(4- ‏كرومين - ؟ - الكروبوكسيلى‎ - HE - ‏يل ) = ؛ - أوكسو‎ - ١ - ‏أزيبان‎ ‏وتتم إذابة‎ . methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester ‏ويُضاف إلى‎ methanol ‏مل من الميثانول‎ 7١0 ‏؛ ثم تتم إضافة‎ THF ‏مل من‎ 7١ ‏هذا المادة فى‎ ) ‏مكافئ‎ ١,٠١ ‏مل ماء يحتوى على ١؛ مجم (97,؛ ملى مول‎ To liad ‏هذا المحلول‎ ١ ‏ويتم تقليب هذا الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ . lithium hydroxide ‏هيدروكسيد ليثيوم‎ . ‏عيارى‎ Y HCE ‏مل‎ ٠١ ‏؛ ثم تتم إضافة‎ MS/LC ‏ساعتين . ويتم مراقبة إكتمال التفاعل بواسطة‎ ‏ويتم بعدئذ تركيز هذا الخليط وتجفيفه وسحقه مع أثير للحصول على منتج مثل ملح‎ . ‏كمنتج محدد الكمية‎ hydrochloride ‏الهيدروكلوريد‎ ‎] ‏طيف الكتلة ل 7 [ 11+و0 يلاميتتجمن‎ ٠PTY) Reference Example No. - yl) - ; - OXO 1 - ; 4]Diazepane 1[-methyl-4(-A mitoxy--1) acid: chromene-?-carboxylic acid-HE 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1, 4]diazepan-1-yl)-4-ox0-4 H-chromene-2-carboxylic acid mg (845 ml 7195 ml) equipped with a magnetic stirrer placed © 1 in an Erlenmeyer flask with a capacity of 0 methyl - [ 6 4]di-4( = A equivalent) of an ethyl ester of an acid + -methoxy- 10 mol; - oxo-1- azepan, and methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester is dissolved and added to methanol 710 ml of methanol, then THF is added 71 ml of this substance in ) equivalent to 1.01 ml of water containing 1; mg (0.97 mmol) To liad this solution 1 and this mixture is stirred at room temperature for lithium hydroxide 0 1 mL Y HCE; then MS is added / LC / 2 hours.The completion of the reaction is monitored by, and then this mixture is concentrated, dried and pulverized with ether to obtain a product such as salt.As a quantitative product hydrochloride hydrochloride [mass spectrum for 7] 11 + 0 ylamitejn 0

YYY = m/z: ‏النظرى‎ ‎FEY : ‏ما تم الحصول عليه‎YYY = m/z: theoretical FEY: what was obtained

الا - المثال المرجعى ‎(YY)‏ : بض ‎Cl‏ | ٍِ 0 ‎N‏ ‏0 ‏ض تحضير + - إيثوكسى- ‎A‏ = ( ؛ - ‎Mie‏ - ببرازين ‎١ - piperazine‏ - ايل ) = - أوكسو 0 - 114 - كرومين - ؟ - كلوريد كربونيل :Except - reference example (YY): some Cl | ِ 0 N 0 z Preparation + -ethoxy- A = ( ; - Mie - piperazine 1 - piperazine - yl ) = - oxo 0 - 114 - chromene - ? Carbonyl chloride:

Preparation of 6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carbonyl chloride المثال المرجعى ‎(IY)‏ ‏إستر إثيل لحمض ‎A‏ - برومو - + = هيدروكسى- 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ‎=X‏ : ‏الكربوكسيلى‎ ٠ 8-Bromo-6-hydroxy-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester - ‏برومو - 1 - هيدروكسى- ؛‎ A ‏يتم تكوين مركب الهيدروكسى ؛ أى إستر إثيل لحمض‎ 8-Bromo-6-hydroxy-4-oxo-4H-chromene-2- ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلى‎ - 11 - ‏أوكسو‎ ‎- + - ‏برومو‎ - A Gaal ‏كمنتج ثانوى أثناء تخليق إستر إثيل‎ carboxylic acid ethyl ester 8-Bromo-6-methoxy-4-0x0- ‏كرومين — ¥ - الكربوكسيلى‎ - HE — ‏ميثوكسى- § - أوكسو‎ Vo methoxy ‏ويمكن فصله عن مركب الميثوكسى‎ . 4H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester ‏فى كلوريد‎ %Y ‏الخام بفصل كروماتوجرافى وميضى ؛ بإستخدام تدرج مرحلى لأسيتات إثيل‎ ‏ويتم‎ . %Y methanol ‏مع نفس المذيب الذى يحتوى على ميثانول‎ 06071606 chloride ‏ميثيلين‎ ‎. ‏الذى يتم تصفيته تتابعياً فى النهاية لإنتاج المركب النقى‎ hydroxy ‏تركيز مركب الهيدروكسى‎Preparation of 6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carbonyl chloride (IY) ethyl ester of A-bromo-acid + = hydroxy-4-oxo-HE - chromene = =X : carboxylate 0 8-Bromo-6-hydroxy-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester - bromo-1 - hydroxy-; A, the hydroxy-complex A is formed. Which ethyl ester of 8-Bromo-6-hydroxy-4-oxo-4H-chromene-2- chromene-? Carboxylic-11-oxo-+-Bromo-A Gaal as a by-product during carboxylic acid ethyl ester 8-Bromo-6-methoxy-4-0x0-chromene — ¥-carboxylic ester synthesis - HE — methoxy-§ - oxo Vo methoxy and can be separated from the methoxy compound. 4H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester in crude %Y chloride by flash chromatography; using a phase gradient of ethyl acetate and is done. %Y methanol with the same solvent containing methanol 06071606 methylene chloride. Which is sequentially filtered at the end to produce the pure hydroxy compound, the concentration of the hydroxy compound

- ١8 ] ‏طيف الكتلة ل 7 [ 11+ :3:0 بير‎- 18 ] mass spectrum of 7 [ 11+ :3:0 beer

Yio FAY : ‏النظرى‎ ‎3١5,317 : ‏ما تم الحصول عليه‎ : ‏المثال المرجعى (7"ب)‎ - ١ - ‏؛ - أوكسو - 114 - كرومين‎ mn SA) - ١ - ‏برومو‎ - A ‏إستر إثيل لحمض‎ ٠ : ‏الكربوكسيلى‎ ‎8-Bromo-6-ethoxy-4-0x0-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester ‏مل ومجهزة بمكثتف إرجاع‎ ٠٠١ ‏يتم فى قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات ؛ بسعة‎ ) ‏مكافئ‎ ٠.١ + ‏مجم ( 4 مجم‎ Veo ‏مغناطيسى إضافة‎ lia Nitrogen ‏ومدخل للنتروجين‎ - ١ - ‏برومو - + - هيدروكسى- ؛ - أوكسو - 4 11 - كرومين‎ - AE ‏إستر‎ oe ٠ 8-Bromo-6-hydroxy-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester ‏الكريوكسيلى‎ ‎TAS ‏ثم فى‎ toluene ‏ويتم إذابة هذه المادة فى 00 مل تولوين‎ (YY ‏(المثال المرجعى رقم‎ ‏؛‎ diethyl sulfate Ji ‏مكافئ) من سلفات داى‎ ٠,٠ + ‏ملى مول‎ £,8Y) ‏ميكرو لتر‎ OAT ‏مجم ؛‎ ‏تسخين‎ A Sam ‏مكافئ ) من و6:00 . ويتم‎ ٠.١ ‏مجم ( 7,74 ملى مول ؛‎ ٠9 ‏وتمت إضافة‎ ‏ساعة . وفى نهاية هذه الفترة ؛ تُظهر المراقبة بواسطة‎ TE ‏خليط التفاعل حتى الإرجاع لمدة‎ yo ‏وتتم إضافة‎ Jeli ‏أن التفاعل يكون تام بأكثر من 9690 . ويتم بعد ذلك تبريد خليط‎ MS/LC ٠,5 HCI ‏؛ ويتم غسيل الطبقة العضوية بإستخدام محلول‎ ethyl acetate ليثإ ‏مل أسيتات‎ ٠٠ ‏عيارى وتجفيفه على 1100504 وترشيحه وتركيزه . ويتم إخضاع البقايا لفصل كروماتوجرافى‎ ‏فى هكسان كتصفية تتابعية . وتم تركيز‎ 965450 ethyl acetate ‏وميضى بإستخدام أسيتات إثيل‎ . ‏مجم ( 1615 ) مادة صلبة عديمة اللون‎ ©08٠0 ‏الأجزاء النقية لإنتاج‎ ٠Yio FAY : Theoretical 315,317 : Obtained : Reference example (7"b)-1-;-oxo-114-chromene(mnSA)-1-bromo-A 0: carboxylic acid ethyl ester 8-Bromo-6-ethoxy-4-0x0-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester ml and equipped with a reflux capacitor 001 in a round bottom flask with three nozzles with a capacity of (0.1 equivalent + mg) 4 mg Veo magnetic additive lia Nitrogen and Nitrogen Input -1-Bromo- + -Hydroxy- ;-Oxo-4 11-Chromine -AE Ester oe 0 8-Bromo-6-hydroxy-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester TAS then in toluene and this substance is dissolved in 00 ml toluene (YY) Reference example: diethyl sulfate Ji eq) of di sulfate 0.0 + mmol £,8Y) µl OAT mg; heating A Sam eq) from 6:00 0.1 mg (7.74 mmol; perfect by more than 9690. The MS/LC 0.5 HCI mixture is then cooled; The organic layer is washed using ethyl acetate solution of 00 mmol acetate, dried at 1100504, filtered and concentrated. The residue is subjected to chromatography in hexane as an elutriate. 965450 ethyl acetate was concentrated and flashed using ethyl acetate. mg (1615) colorless solid ©0800 Pure Parts of Production 0

‎١.8 —‏ - طيف الكتلة ل © | ‎[Cis Hi3 Bros +H‏ النظرى : د/م = 772341 ما تم الحصول عليه : 327,241 المثال المرجعى (77ج) : ‎٠‏ إستر إثيل لحمض ‎١‏ - إيثوكسى- 8 = ( ؛ - ميثيل - ببرازين ‎١ - piperazine‏ -يل ) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester‏ يتم فى قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات ؛ بسعة ‎٠٠١‏ مل ومجهزة بمكثف إرجاع ‎iy‏ ‏مغناطيسى ومدخل للنتروجين ‎7٠٠0 ails) Nitrogen‏ مجم ) ‎٠‏ ملى مول ؛ ‎(Aa ٠.١‏ ‎٠‏ من إستر إثيل لحمض ‎A‏ - برومو - ‎١‏ - إيثوكسى- ؛ - أوكسو - 114 - كرومين ‎Y=‏ - الكربوكسيلى ‎8-Bromo-6-ethoxy-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester‏ (المثال المرجعى رقم ‎(XY‏ 18,4 مجم ( ‎١.07‏ ملى مول + 07 مكافئ ) من تريس داى بنزليدين أسيتون داى بالاديوم ‎dibenzylidineacetone dipalladium‏ فض ىلالا مجم ‎YOY)‏ ملى مول ء ‎NY‏ مكافئ ) من 7 > 2 بس ( داى فينيل ‎phenyl‏ فوسفينو ) - ‎0٠‏ 1 ‎١‏ - باى ‎diss‏ راسيمى ‎«racemic 2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binapthyl‏ و ‎١‏ جم من مناخل جزيئية ؛ أنجستروم ؛ و ‎٠0‏ مل تولوين ‎toluene‏ جاف . ويتم بعد ذلك إضافة ‎VY‏ ‏مجم ؛ ‎١١685‏ ميكرو لتر ( ‎٠,١7‏ ملى مول ‎١,١٠١‏ مكافئ ) من ‎١‏ - ميثيل ببرازين -1 ‎methylpiperazine‏ إلى المعلق الذى تم تقليبه ويلى ذلك إضافة ‎Ve‏ مجم ( ‎٠,44‏ ملى مول ؛ 4 مكافئ ) كربونات سيزيوم ‎cesium carbonate‏ . ويتم بعد ذلك تسخين خليط التفاعل حتى ‎٠‏ 80م لمدة * أيام . وتم فى نهاية هذه الفترة مراقبة الإكتمال بواسطة تحليل ‎MO/LC‏ لجزء منه . وعندما تم تحديد إكتمال التفاعل ؛ تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ثم ترشيحه من خلال1.8 — - mass spectrum of © | [Cis Hi3 Bros +H Theoretical: d/m = 772341 What was obtained: 327,241 Reference example (77c): 0 ethyl ester of 1-ethoxy-8 = ( ; - methyl-piperazine 1- piperazine -yl) - ; - oxo-114 - chromine - ? - Carboxylate: 6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester in a round bottom flask with three spouts; It has a capacity of 100 ml and is equipped with a magnetic reflux condenser and a nitrogen inlet (7000 ails (mg) 0 mmol; (Aa 0.1 0 ethyl ester of A-bromo-1-ethoxy-acid ;-oxo-114-chromene Y=-carboxylic 8-Bromo-6-ethoxy-4- oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester (Ref. Example No. XY 18.4 mg (1.07 mmol + 07 eq.) of dibenzylidineacetone dipalladium silver mg YOY) mMole NY equivalent (from 2 < 7 bis) to diphenylphosphino (1 1 00-bi diss racemic 2,2'-bis) diphenylphosphino)-1,1'-binapthyl, 1 μg molecular sieves, 00 mL dry toluene, and then add VY mg 11685 μL (0 ,17 mmol 1.101 eq) of 1-methylpiperazine to the stirred suspension followed by the addition of Ve mg (0.44 mmol; 4 equiv) cesium carbonate cesium carbonate After that, the reaction mixture was heated to 0 80 °C for a period of * days.At the end of this period, the completion was monitored by MO/LC analysis of a part of it.And when the completion of the reaction was determined,the mixture was cooled to room temperature Then filter it through

- ١١١. ‏لإزالة المنتجات الثانوية الصلبة . ولقد‎ toluene ‏سدادة من تراب دياتومى مع الغسيل بتولوين‎ ‏أنتجت التنقية بكروماتوجراف الوميض مع الإستخدام المتدرج لميثانول من © إلى 9640 فى‎ ‏مجم ( 9675 ) من المنتج كمادة‎ YOu ‏كتصفية تتابعية ؛‎ methylene chloride ‏كلوريد ميثيلين‎ . ‏صلبة صفراء‎ ] ‏بيلا ون‎ NOs +H [ 7 ‏طيف الكتلة ل‎ ©- 111. To remove solid by-products. Toluene A swab of diatomaceous earth with washing with toluene produced purification by flash chromatography with the use of graded methanol from © to 9640 in mg (9675) of the product as YOu as an eluting; methylene chloride; methylene chloride. Yellow solid] Bella and NOs +H [ 7 mass spectrum of ©

YU = m/z : ‏النظرى‎ ‎YU : ‏ما تم الحصول عليه‎ : ‏المثال المرجعى (7"د)‎ - ‏يل ) - 4 - أوكسو‎ ١ - piperazine ‏ميثيل - ببرازين‎ -©( = A ‏إيثوكسى-‎ - ١ ‏حمض‎ ‎: ‏؟ - الكربوكسيلى‎ - Gy SoHE) 6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo0-4 H-chromene-2-carboxylic acid ‏مل مجهزة بمقلب مغناطيسى وضع 500 مجم‎ ١7١ Erlenmeyer ‏يتم فى قارورة إيرلنماير‎ - ‏مكافئ ) من إستر إثيل لحمض + - إيثوكسى- + - ( 4 - ميشيل‎ ٠١ se ‏ملى‎ ٠*( 6-Ethoxy-8-(4- ‏كرومين - ؟ = الكربوكسيلى‎ - HE - ‏يل ) - 4 - أوكسو‎ - ١ ‏ببرازين-‎ ‏(المفال‎ methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester Vo ‏مل ميشائول‎ “٠0 ‏ثم يتم إضافة‎ THF ‏مل‎ Yo ‏المرجعى 77ج ) . ويتم إذابة هذه المادة فى‎ ‏مل ماء يحتوى على ,14 مجم‎ ٠ ‏ويضاف إلى هذا المحلول الالجارى تقليبه‎ . methanol ‏ويتم تقليب هذا‎ ٠ lithium hydroxide ‏مكافئ ) من هيدروكسيد ليثيوم‎ ١١١٠ ١ ‏ملى مول‎ ,97( ‏؛‎ MS/LC ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين . ويتم مراقبة إكتمال التفاعل بواسطة‎ ‏؟ عيارى . ويتم بعد ذلك تركيز هذا الخليط وتجفيفه وسحقه مع‎ HCL ‏مل من‎ ٠١ ‏ثم يتم إضافة‎ ٠ . ‏كمنتج محدد الكمية‎ hydrochloride ‏للحصول على منتج مثل ملح الهيدروكلوريد‎ ether ‏أثير‎YU = m/z: theoretical YU: what was obtained: reference example (7"d) - yl (-4-oxo-1-methyl-piperazine-©) = A ethoxy-1-acid: ?-carboxylic acid (Gy SoHE) 6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo0-4 H-chromene-2-carboxylic acid ml Equipped with a magnetic stirrer placed 500 mg 171 Erlenmeyer in an Erlenmeyer flask - equivalent) of the ethyl ester of the acid + - ethoxy - + - ( 4 - Michelle 01 se m 0 *) 6-Ethoxy-8 -(4-chromene-? = carboxylate - HE - yl) - 4-oxo-1 piperazin- (methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2 -carboxylic acid ethyl ester Vo (00 ml Michael) then add THF (1 ml Yo reference 77 c) This substance is dissolved in water containing 14 mg 0 ml and is added to this solution that is being stirred . methanol and this 0 eq lithium hydroxide (of 1 mmol 97, 1 mmol lithium hydroxide) is stirred; MS/LC mixture at room temperature for 2 hours. The completeness of the reaction is monitored by ? Then this mixture is concentrated, dried and crushed with 01 ml of HCL, then 0 is added. As a quantified hydrochloride product to obtain a product such as ether hydrochloride salt

‎١١٠١ -‏ - طيف الكتلة ل 7 1 11 + ‎[CH NOs‏ النظرى : ‎m/z‏ = ثم ما تم الحصول عليه : ؟؟؟ المثال المرجعى (77ه) : ‎١ ١‏ - إيتوكسى-8 - (؛ - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كلوريد كربونيل : ‎6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4 H-chromene-2-carbonyl chloride‏ يتم فى قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات ؛ بسعة ‎٠٠١‏ مل ومجهزة بمكثف ‎gla)‏ ‏ومدخل للنتروجين ‎Cia Nitrogen‏ مغناطيسى وضع ‎YO‏ مجم ( 18 ملى مول ؛ ‎٠,١٠‏ ‎٠‏ مكافئ ) من ملح هيدروكلوريد لحمض ‎١‏ - إيثوكسى- ‎A‏ = ( ؟ - ميثيل - ببرازين ‎١ — piperazine‏ -يل ( - 4 - أوكسو - ؛ 1 - كرومين - ؟ = الكربوكسيلى ‎6-Ethoxy-8-‏ ‎(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4 H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride salt‏ (المثال المرجعى 77د )ء و١7‏ مل كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ . وبعد ذلك يضاف للمعلق المتقلب تقليبه ‎١5,5‏ مجم ؛ ‎٠,١7 ( NTE‏ ملى مول + ‎٠,8‏ مكافئ ) من كلوريد ‎١٠‏ أوكساليل ‎oxalyl chloride‏ ء متبوعاً بإضافة نقطة واحدة من ‎DMF‏ من محقنة بسعة ‎٠‏ © ميكرو لتر لتعمل كمحفز ‎catalyst‏ . ويتم تقليب الخليط لمدة ساعتين ثم تركيزه حتى الجفاف على مبخر ‎Se‏ فى جو نتروجينى ‎Nitrogen‏ ؛ ويتبع ذلك تجفيفاً تحت تفريغ عالى . ولقد تأكد إكتمال التفاعل بتحليل جزء تم تخميده بمحلول 1117 لميثيل أمين ‎methylamine‏ ¢ بواسطة ‎MS/LC‏ . وتم إستخدام المادة الخام ‎Labia‏ تم الحصول عليها فى التفاعل التالى لإدخال مجموعة الأمين ‎amidation reaction ٠‏ . ‎iva‏1101 - - mass spectrum of 7 1 11 + [CH NOs] Theoretical: m/z = Then what was obtained: ??? Reference Example (77e): 1 1-etoxy-8-(;-methyl-piperazine-1-yl)- ; - OXO - HE - CHROMINE - ? - Carbonyl chloride: 6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4 H-chromene-2-carbonyl chloride in a round-bottom flask with three spouts; With a capacity of 0.01 mL and equipped with a condenser (gla) and a magnetic Cia Nitrogen inlet placed YO mg (18 mmol; 0.10 0 eq) of the hydrochloride salt of a 1-ethoxy-acid A = ( ?-methyl-piperazine 1 — piperazine -yl ( -4-oxo-;1-chromene- ? = carboxylate 6-Ethoxy-8- (4-methyl-piperazin-1 -yl) -4-0x0-4 H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride salt (Example Reference 77D) and 17 mL of methylene chloride, after which the volatile suspension is added with a stir of 15.5 mg; 0.17 (NTE mmol + 0.8 eq) of 10-oxalyl chloride followed by the addition of 1 drop of DMF from a 0© μl syringe to act as a catalyst.The mixture is stirred for 2 hours, then concentrated to dryness on a Se evaporator under nitrogen atmosphere, followed by drying under high vacuum.The completeness of the reaction was confirmed by analyzing a fraction that was quenched with 1117 solution of methylamine ¢ by MS/LC. The raw material, Labia, was obtained in the reaction following the introduction of the amine group, amidation reaction 0. iva.

‎١1١7 -‏ - المثال المرجعى رقم ‎(VE)‏ ‏رسا ‎A x‏ ‎NZNO‏ ‎Br 0‏ تحضير إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - ‎١‏ - ميثوكسى- ؛ - (7- تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى ‎Preparation of 8-Bromo-6-methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2- o‏ ‎carboxylic acid methyl ester‏ المثال المرجعى ‎Yi)‏ { : إستر داى ميثيل لحمض ‎TY‏ (7- برومو - ؛ - ميثوكسى- فينيل أمينو)- بيوت - ؟- إنيديويك ‎2-(2-Bromo-4-methoxy-phenylamino)-but-2-enedioic acid dimethyl ester \‏ تمت معالجة محلول من )0 جم ؛ ‎YHA‏ ملى مول ) ؟ - برومو - ؛ - ميثوكسى أنيلين ‎2-bromo-4-methoxy aniline‏ فى ‎١7#‏ مل ميثانول ‎methanol,‏ خالى من الماء بإستخدام ‎VV )‏ مل ؛ 0.7 ‎(La‏ مول ) داى ميثيل أسيتيلين داى كربوكسيلات ‎dimethyl‏ ‎acetylenedicarboxylate__‏ 5 تسخين المحلول حتى الإرتجاع فى جو من النتروجين ‎nitrogen‏ ‎Asad ٠‏ ساعات ‎٠‏ وتم تبريد خليط التفاعل وتركيزه وإعادة إذابته فى ميشانول ‎methanol‏ ‏ساخن. وتم الحصول على بلورات صفراء بترشيح ( 7 جم + 96164 ) . وتم الحصول على كمية أخرى من البلورات من إيثانول ‎١,947 ( ethanol‏ جم + 164 ) . تم إتحاد نواتج الترشيح1117 - - Reference Example No. (VE) RSA A x NZNO Br 0 Preparation of a methyl ester of A-bromo-1-methoxy-acid; - (7-trimethylsilanyl - ethoxy methoxy) - quinoline - ? Preparation of 8-Bromo-6-methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2- o carboxylic acid methyl ester reference example (Yi) { : dimethyl ester of TY acid (7-Bromo-; ; YHA mmol)? - promo -; -methoxyaniline 2-bromo-4-methoxy aniline in #17 ml methanol, dehydrated using (VV) ml; 0.7 (La mol) dimethyl acetylenedicarboxylate__ 5 Heating the solution until reflux in nitrogen atmosphere Asad 0 hours 0 Then the reaction mixture was cooled, concentrated and re-dissolved in methanol hot. Yellow crystals were obtained by filtering (7 g + 96164). Another quantity of crystals was obtained from 1.947 ethanol (ethanol + 164 g). The filtration products were federated

وتنقيتها بكروماتوجراف الوميض على سيليكا جل ‎«silica gel‏ بإستخدام هكسانات : أسيتات إثيل ‎hexanes:ethyl acetate‏ بنسبة ؛ : ‎١‏ للحصول على ¥ ‎١‏ جم إضافية (9617 ) لمنتج إجمالى يبلغ 9647 . ‎1H NMR(300 MHz, DMSO, d6) 9.60 (s, 1 H, NH), 7.26 (d, 1 H, Jm=2.7 Hz, ArH3),‏ ‎6.93(dd, 1 H,Jo= 8.7, Jm= 2.7 Hz, ArH5), 6.87 (d, 1 H, Jo= 8.7 Hz, ArH6), 5.34 (s, 1 H, °‏ ‎C=CH), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3 H, CHCO2CH3), 3.66 (s, 3 H, CNCO2CH3);‏ ‎Mass Spec.: calc.and purified by flash chromatography on silica gel using hexanes: ethyl acetate at a ratio of; : 1 to get an additional 1 yen (9617 ) for a total product of 9647 . 1H NMR(300 MHz, DMSO, d6) 9.60 (s, 1 H, NH), 7.26 (d, 1 H, Jm=2.7 Hz, ArH3), 6.93(dd, 1 H,Jo= 8.7, Jm = 2.7 Hz, ArH5), 6.87 (d, 1 H, Jo= 8.7 Hz, ArH6), 5.34 (s, 1 H, ° C=CH), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3 H, CHCO2CH3), 3.66 (s, 3 H, CNCO2CH3); Mass Spec.: calc.

For [C1 3H14BrNOS5+H]+ Theor. m/z = 344, 346; Obs. 344, 346.‏ المثال المرجعى (؛ "ب) : إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - + - ميتوكسى- ؛ - أوكسو - ‎0٠‏ 4 -داى هيدرو - ‎٠‏ كينولين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎8-Bromo-6-methoxy-4-o0xo0-1 .4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ تم تسخين قارورة داو - ‎Dow-Therm pod‏ ( سعة ‎١75‏ مل ) حتى ‏ 244 وتمت إضافة ‎٠ )‏ جم 77,16 ملى مول ) من إستر داى ‎Jue‏ لحمض ؟- (؟ - برومو ‎t=‏ — ميثوكسى- فينيل أمينو) - بيوت — ؟ - إينديويك ‎2-(2-bromo-4-methoxy-phenylamino)-but-‏ ‎2-enedioic acid dimethyl ester ٠‏ كمادة صلبة على أجزاء فى خلال 7 دقائق أثناء الحفاظ على درجة الحرارة بين 30 - 240م ‎٠‏ وتم تسخين خليط التفاعل البنى عند 7450 - 245م لمدة ‎to‏ دقيقة ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة . وتكونت مادة مترسبة صفراء عند التبريد . وتمت إضافة ‎٠٠١‏ مل مكسانات ‎hexanes‏ تقريباً إلى الخليط وتم عزل المواد الصلبة بالترشيح منتج كمادة صلبة صفراء وغسيلها بهكسانات إضافية وتجفيفها تحت تفريغ عالى للحصول على ‎«ax LY) 0٠‏ 9678 )For [C1 3H14BrNOS5+H]+ Theor. m/z = 344, 346; Obs. 344, 346. Reference example (b): methyl ester of A-bromo-+-mitoxy--oxo-004-dihydro-0quinoline-?-carboxylic acid: 8- Bromo-6-methoxy-4-o0xo0-1 .4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester A Dow-Therm pod (175 ml capacity) was heated to 244 C and 0 was added. ) g 77.16 mmol) of the Jue ester of ?- (?-bromo t= — methoxy-phenylamino)-bute — ?-indioic 2-(2-bromo-4-methoxy-) phenylamino)-but- 2-enedioic acid dimethyl ester 0 as a solid in parts within 7 minutes while maintaining the temperature between 30 - 240 °C, and the brown reaction mixture was heated at 7450 - 245 °C for 1 to 1 minute, then Cool it to room temperature A yellow precipitate formed upon cooling Approximately 100 ml of hexanes was added to the mixture and the solids were isolated by filtration producing a yellow solid and washed with additional hexanes and dried under high vacuum to obtain (ax LY) 00 9678)

‎١1146 -‏ - ‎1H NMR (300‏ ‎MHz, DMSO, d6) 12.01 (s, 1 H, NH), 7.86 (d, 1 H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 7.52 (s, 1 H,‏ ‎(d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH7), 3.93 (s, 6 H, OCH3 and CO2CH3); Mass C=CH),‏ 7.48 ‎calc. for[C12H10BINO4+H]+ Theor. m/z = 312, 314; Obs. 312, 314. Spec.‏ المثال المرجعى (؛ "ج): إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - + - ميثوكسى- ؛ = (7 - تراى ميثيل سيلائيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎8-Bromo-6-methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎methyl ester‏ ‎٠‏ .تمت معالجة محلول ‎ir‏ من ( 5,77 جم + 11,5 ملى مول ) إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - 7 - ميثوكسى- ؛ - أوكسو - ‎١‏ ؛ ؛ - داى هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى فى ‎٠٠١‏ ‏مل ‎N‏ - ميثيل بيروليدينون ‎8-bromo-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic‏ ‎acid methyl ester‏ بإستخدام ( مشتت 96760 فى زيت ؛ ‎YON can ٠,١74‏ ملى مول ) هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ . وتمت ملاحظة تسخين وإنبعاث الغاز. وتم تقلب خليط التفاعل لمدة ‎٠١ he‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة فى جو من النتروجين ‎nitrogen‏ . ولقد أدت إضافة )+ 5,0 مل + ‎YAY‏ ملى مول ) من ؟ = ( تراى ميثيل ساليل ) إيثوكسى ميثيل كلوريد -2 ‎(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride‏ إلى محلول بنى فاتح ؛ غائم بشكل طفيف . وتم بعد ساعتين ونصف عند درجة حرارة الغرفة صب خليط التفاعل فى 80860 مل ماء وتقليبه لمدة ‎١١‏ ‏دقيقة . وتم عزل المادة المترسبة ذات اللون الأصفر الباهت الناتجة بالترشيح وغسيلها بماء ‎٠‏ وتجفيفها تحت تفريغ عالى للحصول على ( ‎٠‏ جم ؛ منتج محدد الكمية ) المنتج كمادة صلبة بلون أصفر باهت .11146 - - 1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) 12.01 (s, 1 H, NH), 7.86 (d, 1 H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 7.52 (s, 1 H, (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH7), 3.93 (s, 6 H, OCH3 and CO2CH3); Mass C=CH), 7.48 calc. for[C12H10BINO4+H]+ Theor. m/z = 312, 314; Obs. 312, 314. Spec. Bromo-6-methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester 0. The ir solution was treated from (5.77 g + 11.5 mmol) Methyl ester of A-bromo-7-methoxy---oxo-1--dihydro-quinoline-?-carboxylic acid in 001 mL N-methylpyrrolidinone 8-bromo-6- methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester using (dispersant 96760 in oil; YON can 0.174 mmol) sodium hydride was observed. The reaction mixture was stirred for 10 he minutes at room temperature in a nitrogen atmosphere.The addition of (0.5 ml + YAY mmol) of ? = (trimethylsilyl) ethoxy 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride to a light brown solution;slightly cloudy.After two and a half hours at room temperature, the reaction mixture was poured into 80,860 ml of water and stirred for 11 minutes. The resulting pale yellow precipitate was isolated by filtration, washed with 0 water and dried under high vacuum to obtain (0 g; quantified product) produced as a pale yellow solid.

- ١1١9 - 1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) 7.976 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH7), 7.79 (s, 1 H,- 1119 - 1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) 7.976 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH7), 7.79 (s, 1 H,

C=CH), 7.53 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArHS5), 5.70 (s, 2 H, OCH20), 3.99 (s, 6 H, OCH3 and CO2CH3), 3.88 (t, 2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2Si), 0.97 ) 2 H, J= 8.0 Hz,C=CH), 7.53 (d, 1H, Jm= 2.7 Hz, ArHS5), 5.70 (s, 2H, OCH20), 3.99 (s, 6H, OCH3 and CO2CH3), 3.88 (t, 2H, J = 8.0 Hz, OCH2CH2Si), 0.97 ) 2H, J= 8.0 Hz,

OCH2CH2S1), 0.04 (s, 9 H, Si(C H3) 3; Mass Spec.: calc. for [C18H24BrNOS5Si+H]+ Theor. m/z = 442, 444; Obs. 442, 444. ° (Yo) ‏المثال المرجعى‎ 0 08 ‏ض‎ 0 0 1 8 H 0OCH2CH2S1), 0.04 (s, 9 H, Si(CH3) 3; Mass Spec.: calc. for [C18H24BrNOS5Si+H]+ Theor. m/z = 442, 444; Obs. 442, 444. ° (Yo) Reference example 0 08 z 0 0 1 8 H 0

NN

/ - 4 - ) ‏-يل‎ ١ - ‏داى أزيبان‎ EV - ‏ميثيل‎ - 4 ( - A ‏ميثوكسى-‎ - ١ ‏تحضير حمض‎ : ‏؛ ؛ - هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى‎ ١ - ‏أوكسو‎ ‎Preparation of 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-0xo-1,4-dihydro-quinoline-2- ٠١ carboxylic acid : (Ive) ‏المثال المرجعى‎ - 4 - ) ‏يل‎ -١ = ‏داى أزيبان‎ TE] - ‏ميثيل‎ -4( - A ‏إستر ميثيل لحمض + - ميثوكسى-‎ : ‏تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى‎ -7( 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)- ١ quinoline-2-carboxylic acid methyl ester/ - 4 - ) -yl 1 - diazepane EV - methyl - 4 ( - A methoxy - - 1 acid preparation : ; ; -hydro-quinoline - ?-1-carboxylic acid Preparation of 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-0xo-1,4-dihydro-quinoline-2- 01 carboxylic acid : (Ive) Reference example - 4 - ( yl-1 = diazepane [TE] - methyl -4) - A methyl ester of a + - methoxy acid - : trimethylsilanyl - ethoxymethoxy) - quinoline - ? -carboxylate-7( 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)- 1 quinoline-2-carboxylic acid methyl ester

- ١١5 - تمت إضافة ( ‎EVLA‏ مجم ء ‎١044‏ ملى مول ) ‎(dba),‏ 0ت و ‎YI4,A)‏ مجم » ‎YY‏ ملى مول) ‎BINAP‏ إلى محلول رائق ؛ بنى فاتح من ( ‎٠,١٠‏ جم ؛ 7,78 ملى مول ) إستر ميثيل لحمض ؟ - برومو ‎T=‏ - ميثوكسي- ؛ - (7- تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - 7- الكربوكسيلى و ‎١77(‏ مل 0 7,758 ملى مول ) ‎N‏ - ميثيل هومو ببرازين -2 ‎bromo-6-methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid ©‏ ‎mmol), N-methylhomopiperazine‏ 2.28 ,ع 1.01( ‎methyl ester‏ ¢ وتمت إضافة مناخل ¢ أنجستروم فى ‎Te‏ تولوين خالى من الماء ؛ و ‎vor EA Canad YA)‏ ملى مول ) ‎spb (dpa),‏ ( 115.8 مجم ¢ ‎١77‏ ملى مول ) ‎BINAP‏ . وتمت معالجة المحلول ذو اللون الأحمر الداكن الناتج بإستخدام ( 4 جم ء 7,149 ملى مول ) كربونات سيزيوم ‎cesium carbonate‏ . وتم ‎pany‏ خليط التفاعل حتى الإرتجاع فى جو نتروجينى ‎7١ sad Nitrogen‏ ساعة . وتم تبريد خليط التفاعل ذو اللون الأخضر البازلائى إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه . وتمت تتقية الخليط الخام بكروماتوجراف الوميض على سيليكا جل مع الإستخدام المتدرج لكلوريد ميثيلين : ميثانول ‎methylene chloride: methanol‏ بنسبة من 90 : © إلى 46 :0 للحصول على . ‏جم ء؛ 9697 ) كرغوة صفراء‎ ٠064 ( ‏المركب المطلوب‎ 'H NMR (300 MHz, DMSO, d6). 7.67 (s, 1 H, ArH3), 6.94 )4 1 H, Jm= 2.4 Hz, ٠- 115 - (EVLA mg » YY mmol) (dba), 0T and YI4,A) mg » YY mmol) BINAP was added to a clear solution; light brown from (0.10 g; 7.78 mmol) a methyl ester of an acid? -bromo T = -methoxy- ; -(7-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-7-carboxylate and 177(ml 0 7.758 mmol) N-methylhomopyrazine-2-bromo-6-methoxy-4-(2-trimethylsilanyl) -ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid © mmol), N-methylhomopiperazine 2.28, p 1.01) methyl ester ¢ and Angstrom ¢ sieves were added in Te toluene free of water; and vor EA Canad YA ) mmol) spb (dpa), ( 115.8 mg ¢ 177 mmol) BINAP . The resulting dark red solution was treated with (4 g 7.149 mmol) cesium carbonate. The reaction mixture was pany until reflux in a nitrogen atmosphere 71 sad nitrogen hours. The pea-green reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel with the gradual use of methylene chloride: methanol at a ratio of 90: © to 46: 0 to obtain . all 9697 ) as yellow foam 0064 ) Desired compound ' H NMR (300 MHz, DMSO, d6). 7.67 (s, 1 H, ArH3), 6.94 (4 1 H, Jm= 2.4 Hz, 0

ArH5),6.66 (d, 1 H, Jm= 2.4 Hz,ArH7), 5.60 (s, 2 H, OCH20), 3.94 (s, 3 H, CO2CH3), 3.88(s, 3 H, OCH3), 3.82 (t, 2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2Si), 3.75 (bs, 4 H,ArH5),6.66 (d, 1H, Jm= 2.4 Hz,ArH7), 5.60 (s, 2H, OCH20), 3.94 (s, 3H, CO2CH3), 3.88(s, 3H, OCH3), 3.82 ( t, 2H, J=8.0 Hz, OCH2CH2Si), 3.75 (bs, 4H,

ArNCH2CH2CH2NCH3 & ArNCH2CH2N-CH3), 3.45 (bs, 2 H, AINCH2CH2NCH3), 3.31 (bs, 2 H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.83 (s, 3 H, NCH3), 2.28 (bs, 2 HArNCH2CH2CH2NCH3 & ArNCH2CH2N-CH3), 3.45 (bs, 2H, AINCH2CH2NCH3), 3.31 (bs, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.83 (s, 3H, NCH3), 2.28 (bs, 2H

ANCH2CH2 CH2NCH3), 0.92 (t, 2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2Si), -0.04 (s, 9 H, 0 ٠ANCH2CH2 CH2NCH3), 0.92 (t, 2H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2Si), -0.04 (s, 9H, 0 0

Si(CH3) vaSi(CH3)va

- ١١ - : ‏المرجعى (اب)‎ Jal) - ‏-يل )- ؛ - أوكسو‎ ١ - ‏ميثيل - 1[ 4] داى أزيبان‎ - 4( = A ‏ميثوكسى-‎ - ١ ‏حمض‎ ‎: ‏؛ - داى هيدرو - كينولين - 7 - الكربوكسيلى‎ ١ 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo- 1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid ° lithium ‏جم » 6,76 ملى مول ) ليثيوم هيدروكسيد موتوهيدرات‎ YUV ( ‏تمت إضافة‎ ‏ملى مول ) إستر‎ 7,٠١ cpa ٠ ) ‏محلول بنى فاتح من‎ A hydroxide monohydrate - ‏ديل ) - ؛‎ ١ - ‏؛ 4] داى أزيبان‎ ١1 - ‏ميثوكسى- 4 - ( 4 - ميثيل‎ - ١ ‏ميثيل حمض‎ 6-0:010:0:-8- ‏تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين = 7 - الكربوكسيلى‎ -7( (4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2 -- 11 -: The reference (Ib) Jal) - -Yel) -; - 1-oxo-methyl-1[4]diazepane-4(=A-methoxy-1-acid: ;-dihydro-quinoline-7-carboxylate 1-6-Methoxy-8- (4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo- 1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid ° lithium g » 6.76 mmol (Lithium hydroxide YUV) A light brown solution of A hydroxide monohydrate (- dal)- 1- ; 4] diazepane 11-methoxy-4-(4-methyl-1-methyl acid 6-0:010:0:-8-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline = 7-carboxylate- 7( (4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2 -

Js Auer ‏تتراهيدروفيوران‎ J—« YA ‏فى‎ carboxylic acid methyl ester ‏وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة‎ . ٠ ١ : ‏ماء بنسبة ؟‎ : tetrahydrofuran:methanol ‏عيارى‎ ١ HCL ‏حرارة الغرفة لمدة © ساعات ؛ وتحميضه إلى أس هيدروجينى ؛ بإستخدام‎ ‏وتم تركيز خلط التفاعل وتجفيفه تحت تفريغ عالى لإنتاج‎ ٠ ‏وتقليبه لمدة عشرين دقيقة أخرى‎ : . ‏رغوة برتقالية‎ \o 1H NMR (300 MHz, DMSO, 0617.67 (s, 1 H, ArH3), 6.94 (d, 1 H, ‏حول‎ 2.4 Hz, ArH5), 6.66 (d, 1 H, ‏حمل‎ ‎2.4 Hz,ArH7), 5.60 (s, 2 H, OCH20), 3.94 (s, 3 H, CO2CH3), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 3.82 ) 2 H, ‏حل‎ ‎8.0Hz, OCH2CH2Si), 3.75 (bs, 4 H, ArNCH2CH2CH2NCH3 & ArNCH2CH2N-CH3), 3.45 (bs,2H,Js Auer Tetrahydrofuran J—“ YA in carboxylic acid methyl ester, and the reaction mixture was stirred at . 1 0: Water with a ratio of ?: tetrahydrofuran:methanol 1 M HCL at room temperature for ½ hours; acidifying it to a pH level; Using the reaction mixing was concentrated and dried under high vacuum to produce 0 and stirred for another twenty minutes: . Orange Foam \o 1H NMR (300 MHz, DMSO, 0617.67 (s, 1 H, ArH3), 6.94 (d, 1 H, about 2.4 Hz, ArH5), 6.66 (d, 1 H, convective) 2.4 Hz,ArH7), 5.60 (s, 2H, OCH20), 3.94 (s, 3H, CO2CH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.82 ) 2H, 8.0Hz solution, OCH2CH2Si ), 3.75 (bs, 4H, ArNCH2CH2CH2NCH3 & ArNCH2CH2N-CH3), 3.45 (bs, 2H,

ArNCH2CH2NCH3), 3.31 (bs, 2 H, A-NCH2C H2CH2NCH3), 2.83 (s, 3 H, NCH3), 2.28(bs, 2 HArNCH2CH2NCH3), 3.31 (bs, 2H, A-NCH2C H2CH2NCH3), 2.83 (s, 3H, NCH3), 2.28(bs, 2H

ANCH2CH2 CH2ZNCH3), 0.92 (t, 2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2S1), -0.04 (s, 9 H, Si(C H3) 3; Mass Spec... T- calc. for [C24H37N305Si+H]+ Theor. m/z = 476; Obs. 476.ANCH2CH2 CH2ZNCH3), 0.92 (t, 2H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2S1), -0.04 (s, 9 H, Si(CH3) 3; Mass Spec... T- calc. for [C24H37N305Si+H]+ Theor.m/z = 476;Obs.476.

‎١١ -‏ - المثال المرجعى (6؟) : 0 ‎F‏ ‎N BN‏ ‎H‏ )0 تحضير حمض ‎١+‏ - فلورو - 8 - ( ؛ - ميثيل - ببرازين- ‎(Lm)‏ - 4 - أوكسو ‎$m‏ ‏- داى هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى : ه ‎Preparation of 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-quinoline-2-‏ ‎carboxylic acid‏ ثم تحضير هذا المركب عن طريق نفس الطريقة المذكورة لتحضير المثال المرجعى رقم ) 5 ‎(Y‏ . المثال المرجعى رقم ‎(YY)‏ ‏2 5 1 أيه كح وو 0 و ‎DI‏ ‏2 ‎“TCL‏ ‎N 0‏ نا ‎N‏11 - - Reference Example (6?): 0 F N BN H) 0 preparation of 1+-fluoro-8-acid ( ; -methyl-piperazine-(Lm)-4 Preparation of 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-quinoline -2- carboxylic acid, then prepare this compound using the same method mentioned for preparing reference example No. (5) Y. Reference example No. (YY) 2 5 1 AH KW 0 and DI 2 TCL N 0 Na N

‎1١9 -‏ - تحضير حمض + - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛ - ميثيل - [ ‎١١‏ 4] داى أزيبان - ‎١‏ - يل ) - ؛ - (”- تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ‎١‏ - الكربوكسيلى (؛- مورفولين ‎morpholine‏ — ¢ - يل — فينيل ‎phenyl‏ ) آميد . ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-y1)-4-(2 -trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-‏ ‎quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide °‏ المثال المرجعى (77أ) : حمض ‎A‏ برومو - ‎١‏ - ميثوكسى- ؛ - أوكسو ‎١-‏ ؛ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎8-Bromo-6-methoxy-4-oxo-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎٠‏ تمت إضافة ‎VY)‏ جم 6 7,6؟ ملى مول ) ليثيوم هيدروكسيد مونوهيدرات ‎lithium‏ ‎hydroxide monohydrate‏ إلى )9€,£ جم ‎١١١‏ ملى مول ) إستر ميثيل حمض ‎A‏ - برومو -< 3 - ميثوكسى- ؛ - ( ؟ - تراى ميثيل سيلائيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - 7 - الكربيوكسيلى ‎8-bromo-6-methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-‏ ‎carboxylic acid methyl ester‏ (المثال المرجعى ؛ 7ج ) فى ‎Vo‏ مل تترا هيدروفيوران : ‎١٠‏ ميثاتول ‎tetrahydrofuran:methanol‏ : ماء بنسبة ؟ ‎١: ٠‏ . وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات . وثم تركيز خليط التفاعل ثم صبه فى ماء . وثم تحميض المحلول إلى أس هيدروجينى ؟ بإستخدام ‎١ HCL‏ عيارى وتم عزل المواد الصلبة الناتجة بالترشيح . وعندئذ كانت المواد الصلبة معلقة فى ميثانول ‎methanol‏ ومرشحة لإنتاج (1777,؟119 - - preparation of +-methoxy-A - (; -methyl-[114] diazepane-1-yl)- ; -(“-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-1-carboxylate (;-morpholine — ¢ - yl — phenyl) amide. 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-y1)-4-(2 -trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)- quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl -phenyl)-amide ° Reference Example (77a): A-bromo-1-methoxy-acid; - oxo 1-; 4 - Dihydro-quinoline - ? - Carboxylic acid : 8-Bromo-6-methoxy-4-oxo-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid 0 (VY) added g 6 7,6? mmol) lithium hydroxide monohydrate to (€9,£ g 111 mmol) methyl ester A-bromo-<3-methoxy-acid; - (?-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-7-carboxylate 8-bromo-6-methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2- carboxylic acid methyl ester (reference example) 7c) in Vo mL tetrahydrofuran:10 tetrahydrofuran:methanol:water with a ratio of ? 1:0 . The reaction mixture was stirred at room temperature for ½ hours. And then concentrate the reaction mixture and then pour it into water. And then acidify the solution to pH? Using 1 standard HCl, the resulting solids were isolated by filtration. At that time, the solids were suspended in methanol and filtered to produce (1777,?

‎Y . —‏ \ _ جم 6 ‎%A‏ ( من المنتج المطلوب . وثم الحصول على ‎٠ oV1A‏ جم 961 ( إضافية من المنتج من نواتج ترشيح الميثانول ‎methanol‏ . ‎1H NMR(300 MHz, DMSO, 06, TFA Shake) 7.86 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH5), 7.55 (d,‏ . ‎1H, Jm=2.7Hz, ArH7), 7.32 (s, 1 H, C=CH), 3.94 (s, 3 H, OCH3); Mass Spec.: calc. for‏ ‎[C11H8BrNO4+H]+ Theor. m/z = 298, 300; Obs. = 298, 300. °‏ المثال المرجعى ‎v)‏ "ب : آميد (؟- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) لحمض ‎A‏ برومو - 1 - ميثوكسى- 4 - أوكسو - ‎ ©١‏ - داى هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎8-Bromo-6-methoxy-4-o0xo-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-‏ و ‎phenyl)-amide‏ ‏تمت إضافة ( 1,777 ‎VOT aa‏ ملى مول ) مورفولينو أنيلين ‎morpholinoaniline‏ و ‎AY)‏ ‏مل ‎٠‏ ملى مول ) داى أيزو بروبيل إثيل أمين | ‎J diisopropylethyl amine‏ معلق أصفر من ( 1 جم ء ‎١١,97‏ ملى مول ) حمض ‎A‏ برومو - + - ميثوكسى- 4 - أوكسو - ‎40١‏ - داى هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى ‎8-bromo-6-methoxy-4-oxo-1,4-‏ ‎dihydro-quinoline-2-carboxylic acid ~~ Ve‏ (المثال المرجعى ‎YY‏ )و ( 5.074 ‎YANO can‏ ملى مول ( ‎TBTU‏ و ) ‎oV‏ و جم ‎A‏ , فل ملى مول ( ‎HOBt‏ فى ‎Yoo‏ مل داى ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ . وتم تقليب المحلول الأحمر الصفراوى الناتج عند درجة حرارة الغرفة فى جو نتروجيني لمدة ‎١7‏ ساعة وأصبح خليط التفاعل خلال هذه المدة بنى ضارب إلى الخضرة وشكل مقدار كبير من مادة مترسبة ‎٠‏ وثم ترشيح خليط التفاعل وغسيل المواد الصلبةY . — \_ 6 g %A (of the desired product. Then obtain an additional 0 oV1A 961 g ( of the product from the methanol leachate. 1H NMR (300 MHz, DMSO, 06, TFA Shake) 7.86 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH5), 7.55 (d, .1H, Jm=2.7Hz, ArH7), 7.32 (s, 1 H, C=CH), 3.94 (s, 3 H , OCH3); Mass Spec.: calc. for [C11H8BrNO4+H]+ Theor. m/z = 298, 300; Obs. = 298, 300.° reference example v)"b:amide (? -morpholine-;-yl-phenyl) of A bromo-1-methoxy-4-oxo-©1-dihydro-quinoline-?-carboxylic acid: 8-Bromo-6-methoxy-4-o0xo- 1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl- and phenyl)-amide added ( 1,777 VOT aa mmol) morpholinoaniline and AY) ml 0 mmol) diisopropylethylamine J diisopropylethyl amine is a yellow suspension of (1 g 11.97 mmol) A-bromo-+-methoxy-4-oxo-acid 401 - dihydro-quinoline - ?-carboxylate 8-bromo-6-methoxy-4-oxo-1,4- dihydro-quinoline-2-carboxylic acid ~~ Ve (Reference example YY) and ( 5.074 YANO can mMol ( TBTU and ) oV and gm A , mMol (HOBt) in Yoo mL dimethylformamide . The resulting bile red solution was stirred at room temperature in a nitrogen atmosphere for 17 hours. During this period, the reaction mixture became greenish-brown and formed a large amount of precipitate 0, then the reaction mixture was filtered and the solids were washed.

‎١1١7١ -‏ - بإستخدام داى ‎dimethylformamide ديمامروف Hie‏ وماء وميثانول ‎methanol‏ . ولقد أنتج التجفيف تحت تفريغ عالى ) تب جم + 908 ( من المنتج المطلوب كمادة صلبة صفر اء . ‎1H NMR (300 MHz, DMSO, 0261 12.13 (s, 1 H, NH), 10.18 (s, 1 H,C(O)NH), 7.90 (d,‏ ‎Hz, ArH2’& H6”), 7.63 (s, 1H, C=CH),‏ 9.0 حمل ‎1H, Jm= 2.7 Hz, ArH5), 7.68 (d, 2 H,‏ ‎7.51(d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH), 7.00 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz, AtH3’& H5%), 3.94 (s, ©‏ ‎3H,0CH3), 3.75 6 4 H, J= 48 Hz OCH2CH2N), 3.10 6 4 H, J= 4.8 Hz,‏ ‎OCH2CH2N); Mass Spec.: calc. for [C21H20BrN304+H]+ Theor. m/z = 458, 460;‏ ‎Obs. = 458, 460. 30‏ المثال المرجعى ) ١'"اج):‏ ‎٠‏ حمض ‎A‏ > برومو - ‎١‏ - ميثتوكسى- 4 - ‎TV)‏ تراى ‎Jue‏ سليلانيل - إيثوؤكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى ( 4 - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) آميد : ‎$-Bromo-6-methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎(4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تمت معالجة ‎j ( alas‏ صفر من ) نع جم « ‎1,Vo‏ ملى مول ( أميد ) £ — مورفولين- ¢ — ايل - فينيل) لحمض ‎A‏ = برومو - ‎١‏ - ميثوكسى- ؛ - أوكسو - ١ء‏ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى ‎8-bromo-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-‏ ‎carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ( المثال المرجعى ‎(TY‏ فى 46 مل ‎N‏ ‏— ميثيل بيروليدينون ‎N-methylpyrolidinone‏ بإستخدام ( مشتت + % فى زيت ؛ ‎04٠‏ جم ‎٠6‏ ملى مول ) هيدريد صوديوم ‎hydride‏ 01070 . وتمت ملاحظة إنبعاث الغاز11171 - - using dimethylformamide Dimarov Hie, water and methanol. Drying under high vacuum (908 + tgm) produced the desired product as a yellow solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO, 0261 12.13 (s, 1 H, NH), 10.18 (s, 1 H,C(O) (NH), 7.90 (d, Hz, ArH2'& H6"), 7.63 (s, 1H, C=CH), 9.0 1H load, Jm= 2.7 Hz, ArH5), 7.68 (d, 2H , 7.51(d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH), 7.00 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz, AtH3'& H5%), 3.94 (s, © 3H,0CH3), 3.75 6 4 H, J= 48 Hz OCH2CH2N), 3.10 6 4 H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N); Mass Spec.: calc. for [C21H20BrN304+H]+ Theor. m/z = 458, 460; = 458, 460. 30 Reference example ) 1'"A): 0 A > bromo-1-methoxy-4-TV) tri-juelanyl-ethoxy-methoxy)-quinoline - ?- carboxylic (4-morpholine-;-yl-phenyl)amide: $-Bromo-6-methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4) -yl-phenyl)-amide j ( alas 0 from ) ng « 1,Vo mmol (amide) £ — morpholine- ¢ — yl-phenyl) was treated to A = bromo - acid 1-methoxy-;-oxo-1a-4-dihydro-quinoline-?-carboxylic 8-bromo-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2- carboxylic acid (4) -morpholin-4-yl-phenyl)-amide (reference example (TY) in 46 mL N — methylpyrrolidinone (N-methylpyrolidinone) using (dispersed + % in oil; 040 g 06 mL mol) sodium hydride 01070. Gas emissions were observed

وتسخينه وأصبح المعلق بنى فاتح ورائق تقريباً . وتم تقليب خليط التفاعل ‎٠١ sad‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة فى جو نتروجين . ولقد أدت إضافة ( 1 مل ‎4,٠ ١‏ ملى مول ) ‎١‏ - (تراى ميثيل سليل ) إيثوكسى ميثيل كلوريد ‎2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride‏ إلى محلول بنى أفتح وغائم بشكل طفيف . وبعد أربعة ساعات ونصف عند درجة حرارة الغرفة ‏ تم ا صب خليط التفاعل فى ‎7٠00‏ مل ماء والتقليب لمدة ‎٠‏ دقيقة ثم التخزين عند صفر درجة مئوية طوال الليل . وتم عزل المواد الصلبة بالترشيح والتعليق فى ميثانول ‎methanol‏ والترشيح مرة أخرى والتجفيف تحت تفريغ ‎le‏ لإنتاج ‎VEL)‏ جم ء 96860 ) من المنتج كمادة صلبة صفراء . ‎IH NMR (300 MHz, DMSO, d6) 10.18 (s, 1 H, C(O)NH), 7.95 (d, 1 H, /m= 2.4‏ ‎Hz ArlI7), 7.83 (s, 1 H, ArH3), 7.69 (d, 2 H, Jo= 9.0 Hz, ArtH2’& H6), 7.51 (4, 1 H, 0٠‏ ‎Jm= 2.7 Hz, ArHS5), 7.00 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz, ArH3 & H5"), 5.69 (s, 2 H, OCH20), 3.95‏ ‎(s, 3 H, OCH3), 3.85 (t, 2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2S1), 3.75 (t, 4 H, J= 4.7 Hz,‏ ‎OCH2CH2N), 3.10 (t, 4 H, J= 4.7 Hz, OCH2CH2N), 0.94 (t, 2 H, J= 8.0 Hz,‏ ‎OCH2CH2Si), -0.04 (s, 9 H, Si(C H3) 3; Mass Spec. 15 calc. for‏ ‎[C27H34BN305Si+H]+ Theor. m/z = 588, 590; Obs. = 588, 590. Vo‏Heated and the suspension became light brown and almost clear. The reaction mixture was stirred for 10 minutes at room temperature in nitrogen atmosphere. The addition of (1 ml 0.1 mmol) 1-(trimethylsilyl) 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride resulted in a lighter brown and slightly cloudy solution. After four and a half hours at room temperature, the reaction mixture was poured into 7000 ml of water and stirred for 0 minutes, then stored at 0°C overnight. The solids were isolated by filtration, suspension in methanol, filtration again, and drying under le vacuum to produce (VEL C 96860) of the product as a yellow solid. IH NMR (300 MHz, DMSO, d6) 10.18 (s, 1 H, C(O)NH), 7.95 (d, 1 H, /m= 2.4 Hz ArlI7), 7.83 (s, 1 H, ArH3 ), 7.69 (d, 2 H, Jo= 9.0 Hz, ArtH2'& H6), 7.51 (4, 1 H, 00 Jm= 2.7 Hz, ArHS5), 7.00 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz, ArH3 & H5"), 5.69 (s, 2H, OCH20), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.85 (t, 2H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2S1), 3.75 (t, 4H, J= 4.7 Hz, OCH2CH2N), 3.10 (t, 4 H, J= 4.7 Hz, OCH2CH2N), 0.94 (t, 2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2Si), -0.04 (s, 9 H, Si(C H3) 3; Mass Spec. 15 calc. for [C27H34BN305Si+H]+ Theor.m/z = 588, 590; Obs. = 588, 590. Vo

‎١177 -‏ - المثال المرجعى ‎(AVY)‏ ‏حمض ‎TT‏ ميثوكسى- ‎A‏ - (4- ميثيل - ‎ON]‏ 4] داى أزيبان - ١-يل‏ ) ‎x)= tm‏ تراى ميثيل سيلائيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ‎١‏ - الكربوكسيلى ( 4 - مورفولين- 8 - يل - فينيل) أميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan- 1 -yl)-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)- °‏ ‎quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ تمت إضافة ‎rye)‏ مجم ؛ 044 ملى مول ) ‎TOA) pda (dba)‏ + جم 6 ‎١,04‏ ملى مول) ‎BINAP‏ إلى معلق أخضر مصفر من )1,100 جمء ‎٠,57‏ ملى مول ) آميد ( ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) ( المثال المرجعى 77ج ) لحمض ‎A‏ - برومو - + - ميثوكسى- ؛ - ‎FY‏ ‎٠‏ - تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين = 7 = الكربوكسيلى -8-0:0010-6 ‎methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid‏ و ) 2 مل + ٠,؟‏ ملى مول ) !1 - ميثيل هومو ببرازين ‎N-methyl homopiperazine‏ « ومنتاخل ¢ أنجستروم فى ‎7٠‏ مل تولوين خالى من الماء . ولقد أصبح الخليط البنى الضارب إلى الحمرة الناتج أفتح فى اللون عند المعالجة بإستخدام ( 58 جم ‎VAY ١‏ ملى مول ) كربونات سيزيوم ‎cesium carbonate ٠‏ . وتم تسخين خليط التفاعل حتى الإرتجاع في جو نتروجينى لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم تبريد المحلول البنى الرائق إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه ثم تنقيّه بكروماتوجراف الوميض على سيليكا جل مع الإستخدام المتدرج البطىء لكلوريد ميثيلين : ‎methylene Js‏ ‎chloride:methanol‏ بنسبة من 30 :© إلى ‎٠‏ : 9 لإنتاج ( 4؛»؛ جم 9681 )من المنتج المطلوب . ‎YvAa‏1177 - - Example Reference (AVY) TT-methoxy acid - A - (4-methyl-ON] 4] diazepan-1-yl (x)=tm trimethyl silyl-ethoxymethoxy)-quinoline-1-carboxylate (4-morpholine-8-yl-phenyl)amide: 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan- 1 -yl)- 4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)- ° quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide rye added) mg; 044 mmol (TOA) pda (dba) + 6 g 1.04 mmol) BINAP to a yellowish-green suspension of (1,100 g) 0.57 mmol (amide) ;-morpholine-;- yl-phenyl) (Ex. Reference 77g) of A-bromo-+-methoxy-acid; - FY 0-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline = 7 = carboxylate-8-0:0010-6 methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid and ) 2 mL + 0,? mmol) !1-N-methyl homopiperazine” and sifted – Angstrom in 70 mL of toluene-free water. The resulting reddish-brown mixture became lighter in color when treated with (58 gm VAY 1 mmol) cesium carbonate 0 . The reaction mixture was heated to reflux in nitrogen atmosphere for 11 hours. The clear brown solution was cooled to room temperature, concentrated, and then purified by flash chromatography on silica gel with the slow gradient use of methylene chloride: methylene Js chloride:methanol in a ratio of 30:© to 0:9 to produce (4;"; EGP 9681) of the required product. YvAa

- ١1١74 - 1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) 9.88 (s, 1 H, NH), 7.73 (s, 1 H, ArH3),7.68 (d, 2 H, ‏حول‎ 8.9 Hz, ArH2’& HE’), 7.00 (d, 2 H, ‏حمل‎ 8.9 Hz, ArH3’& 115 ‏م(‎ 6.94 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH5), 6.66 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH7), 5.62 (s, 2 H, OCH20), 3.87 (s, 3 H,- 11174 - 1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) 9.88 (s, 1 H, NH), 7.73 (s, 1 H, ArH),7.68 (d, 2 H, about 8.9 Hz, ArH2'& HE '), 7.00 (d, 2 H, load 8.9 Hz, ArH3'& 115 m(6.94 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH5), 6.66 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz) , ArH7), 5.62 (s, 2H, OCH20), 3.87 (s, 3H,

OCH3), 3.80(t, 2 H, ‏كل‎ 8.0 Hz, OCH2CH2S1), 3.73 (t, 4 H, J= 4.7 Hz, OCH2CH2N), 3.63 (t, 2 H, J= 5.9 Hz, AINCH2CH2CH2NCH3), 3.33 (bs, 2 H, AINCH2CH2NCH3), © 3.09 ) 4 H, J= 4.7 Hz, OCH2CH2N), 2.97 (bs, 2 H, ArNCH2CH2NCH3), 2.69 (bs, 2OCH3), 3.80(t, 2 H, ALL 8.0 Hz, OCH2CH2S1), 3.73 (t, 4 H, J= 4.7 Hz, OCH2CH2N), 3.63 (t, 2 H, J= 5.9 Hz, AINCH2CH2CH2NCH3), 3.33 (bs, 2 H, AINCH2CH2NCH3), © 3.09 ) 4 H, J= 4.7 Hz, OCH2CH2N), 2.97 (bs, 2 H, ArNCH2CH2NCH3), 2.69 (bs, 2

H, AINCH2 CH2CH2NCH3), 2.35 (s, 3 H NCH3), 2.09 (bs, 2 HH, AINCH2 CH2CH2NCH3), 2.35 (s, 3 H NCH3), 2.09 (bs, 2 H

ANCH2CH2CH2NCH3), 0.94 (1,2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2Si), -0.03 (s, 9 H, Si(C H3) 2: Mass Spec.: calc. For [C33H47N5O5Si+H]+ Theor. m/z = 622; Obs. = 622. : )778( ‏المثال المرجعى‎ ye ~ N ~~ 0 “CLANCH2CH2CH2NCH3), 0.94 (1,2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2Si), -0.03 (s, 9 H, Si(CH3) 2): Mass Spec.: calc. For [C33H47N5O5Si+H]+ Theor. m/ z = 622; Obs. = 622. : (778) Reference example ye ~N ~~ 0 “CL

NNNNNN

Br 0 TL ‏ب‎ ‏ا‎ ‎mgd ‏برومو - 4 - داى ميثيل‎ - A ‏تحضير آميد (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) لحمض‎ : ‏ميثوكسى- كينولين - ؟ - الكربوكسيلى‎ - 7 8-Bromo-4-chloro-6-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)- amideBr 0 TL B A mgd bromo-4-dimethyl-A preparation of an amide (;-morpholine-;-yl-phenyl) of an acid: methoxy-quinoline-? - Carboxylate - 7 8-Bromo-4-chloro-6-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide

‎—\Yo —‏ المثال المرجعى ‎(TTA)‏ : تحضير حمض 8 - برومو - ؛ - كلورو - 3 - ميثوكسى- كينولين - 7 - الكربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فيتيل) آميد : ‎8-Bromo-4-chloro-6-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ ‎amide °‏ تمت معالجة معلق من ( ‎١,75‏ ملى مول ) ( امثال المرجعى 7١ب‏ ) حمض ‎A‏ - برومو - > - ميثوكسى- ؛ - أوكسى ‎a=‏ - داى هيدرو - كينولين = ‎١‏ - الكربوكسيلى فى ‎Yo‏ مل كلوريد ميثيلين ‎8-bromo-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid‏ بإستخدام ( ‎١,8‏ مل ‎١,‏ ملى مول ) كلوريد أوكساليل ‎soxalyl chloride‏ )¥ نقاط ) داى ‎٠‏ ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ تحفزية . ولقد أخرج خليط التفاعل فقاقيع بشدة وأصسبح أروق . وتم تسخين خليط التفاعل حتى الإرتجاع لمدة ساعتين وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه كمادة صلبة صفراء باهتة ( مع الإحتفاظ فى جو من النتروجين ‎nitrogen‏ ) . وتمت إضافة ( ‎١,14 Can 0 VEY‏ ملى مول ) ؛ - مورفولينو أنيلين ‎morpholinoaniline‏ و ‎Vy)‏ مل ‎٠‏ ملى مول ) داى أيزو بروبيل إثيل أمين ‎diisopropylethyl amine‏ إلى محلول ‎٠5‏ أصفر من كلوريد الحمض ‎chloride‏ 8610 فى ‎٠١‏ مل كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ . ولقد أصبح المحلول برتقالياً وتمت ملاحظة إنبعاث الغاز . وفى خلال ‎Ye‏ دقيقة ؛ بدأت المواد الصلبة فى الترسيب من المحلول . وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ‎٠‏ وتم عزل المواد الصلبة بالترشيح والتجفيف تحت تفريغ عالى لإنتاج ( 0,407 جم ء 4 ) من المنتج المطلوب . ‎Yiva‏—\Yo — reference example (TTA): preparation of 8-bromo-acid ; -chloro-3-methoxy-quinoline-7-carboxylic (;-morpholine-;-yl-vityl) amide: ‎8-Bromo-4-chloro-6-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4 -yl-phenyl)-amide ° A suspension of (1.75 mmol) (Proverbs reference 71b) A-bromo->-methoxy-acid was treated; -oxy a= -dihydro-quinoline = 1-carboxylate in Yo mL methylene chloride 8-bromo-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid Using (1.8 ml, 1 mmol) soxalyl chloride (¥ points) as a catalytic dimethylformamide. The reaction mixture bubbled heavily and became lilac. The reaction mixture was heated to reflux for 2 hours, cooled to room temperature, and concentrated as a pale yellow solid (kept under nitrogen). (1.14 Can 0 VEY mmol) was added; -morpholinoaniline and Vy (ml 0 mmol) diisopropylethyl amine to a 05 yellow solution of acid chloride 8610 in 01 ml methylene chloride . The solution became orange and gas was emitted. And within Ye minutes; The solids started to precipitate out of the solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour, and the solids were isolated by filtration and drying under high vacuum to produce (0.407 gm 4) of the required product. Yiva

-7؟١-‏ ‎1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) 10.15 (s, 1 H, C(O)NH), 8.33 (s, 1 H, ArH3), 8.10 (4,‏ ‎H, Jm=2.7 Hz, ArtH7), 7.70 (d, 2 H, Jo= 9.0 Hz, ArH2’& H6’), 7.56 (d, 1 H, Jm= 2.7‏ حل ‎Hz, ArHS), 7.01 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz, ArH3’& HS’), 4.06 (s, 3 H, OCH3), 3.75 (t,4 H,‏ ‎Hz, OCH2CH2N), 3.11 (t, 4 H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N); Mass Spec.: calc. for‏ 4.8 ‎[C21H19BrCIN303+H]+ Theor. m/z = 476, 478; Obs. = 476, 478. °‏ المثال المرجعى ‎A)‏ "ب : حمض ‎A‏ - برومو - ؛ - داى ميثيل أمينو- + - ميثوكسى- كينولين - ؟ - الكربوكسيلى (؟- مورفولين- 4 - يل ‎(dim‏ آميد : ‎8-Bromo-4-dimethylamino-6-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-‏ ف ‎phenyl)-amide‏ ‏ثم سخين محلول من ) ‎٠ ٠٠١١7‏ جم ‎YY‏ ملى مول ( حمض ‎A‏ - برومو سج كلورو ‎١ =‏ - ميثوكسى- كينولين - ؟ - الكربوكسيلى ( ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) ‎8-bromo-4-chloro-6-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ ‎amide‏ (المثال المرجعى ‎(YA‏ فى ‎٠٠١‏ مل داى ميثيل أمين ‎٠.١ dimethyl amine‏ مولار فى ‎١‏ تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ عند 00 1م فى جهاز بار . وكان الضغط الأولى 758 - .8 رطل / البوصة المربعة وظل بعد ذلك عند ‎Ve‏ رطل / البوصة المربعة تقريباً . وتم بعد ‎VA‏ ‏ساعة تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه وتجفيفه للحصول على المنتج الخام كمادة صلبة بنية اللون . ولقد أنتجت التتقية على سيليكا جل بالإستخدام المتدرج لكلوريد-7?1- 1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) 10.15 (s, 1 H, C(O)NH), 8.33 (s, 1 H, ArH3), 8.10 (4, H, Jm =2.7 Hz, ArtH7), 7.70 (d, 2 H, Jo= 9.0 Hz, ArH2'& H6'), 7.56 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArHS), 7.01 (d, 2 H , Jo=9.0 Hz, ArH3'& HS'), 4.06 (s, 3H, OCH3), 3.75 (t,4 H, Hz, OCH2CH2N), 3.11 (t, 4 H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N ); Mass Spec.: calc. for 4.8 [C21H19BrCIN303+H]+ Theor. m/z = 476, 478; Obs. = 476, 478. ° Reference example A) “b: A-bromo-acid ;-dimethylamino-+-methoxy-quinoline-?-carboxylic (?-morpholine-4-yl(dim Amide: 8-Bromo-4-dimethylamino-6-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-p-phenyl)-amide Then heat a solution of 0 00117 g YY mmol ( A-bromo-sg-chloro-1 = -methoxy-quinoline - ?-carboxylic acid ( ;-morpholine- ;-yl-phenyl) 8-bromo-4-chloro-6-methoxy-quinoline -2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)- amide (reference example (YA) in 0.100 mL dimethylamine 0.1 molar dimethyl amine in 1tetrahydrofuran tetrahydrofuran at 1 00 m in a bar.The initial pressure was 758 - .8 psi and thereafter remained at approximately Ve psi.After VA h, the reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated and dried to obtain The raw product was formed as a brown solid, and the taqiyya was produced on silica gel by the gradual use of chloride

- ١79 -- 179 -

LEY ye nde ‏إلى‎ ٠ : ٠٠0١ ‏بنسبة من‎ methylene chloride:methanol ‏ميثيلين : ميثانول‎ . ‏جم 6 90957 ) من المنتج النقى‎ 111 NMR (300 MHz, DMSO, db) “10.20 (s, 1 H,C(O)NH), 7.90 (d, 1 H, Jm= 2.7Hz,ArH5), 7.69 (d, 2 H, Jo= 9.0 Hz, ArH2’& H6"), 7.60 (s, 1 H, ArH3), 7.41 (d, 1 H,LEY ye nde to 0: 0001 with a ratio of methylene chloride: methanol. 6 g 90957 ) of pure product 111 NMR (300 MHz, DMSO, db) “10.20 (s, 1 H,C(O)NH), 7.90 (d, 1 H, Jm= 2.7Hz,ArH5), 7.69 (d, 2 H, Jo= 9.0 Hz, ArH2'& H6"), 7.60 (s, 1 H, ArH3), 7.41 (d, 1 H,

Jm= 2.7 Hz, ArH7), 7.01 (4, 2 H, Jo=9.0 Hz, ArH3’& H5’), 3 96 (s,3 H, OCH3),3.75 © (t, 4 H, ‏حل‎ 4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.10 (t, 4 H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.08 (s, 6 H,Jm= 2.7 Hz, ArH7), 7.01 (4, 2 H, Jo=9.0 Hz, ArH3'& H5'), 3 96 (s,3 H, OCH3),3.75 © (t, 4 H, solution 4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.10 (t, 4H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.08 (s, 6H,

N(CH3) 2); Mass Spec.: calc. for [C2 IH19BrCIN3O3+H]+ Theor. m/z = 485, 487; Obs. = 485, 487 : (YY) ‏المثال المرجعى‎ 0 ‏1و‎ ‎~ ‎N 0 0 ‏أ‎ 0 - ) لي-١ ‏فلورو - 4 - ميثوكسى- 8 - ( 4 - ميثيل - ببرازين-‎ - ١ ‏تحضير حمض‎ : ‏كينولين - ؟ - الكربوكسيلى‎N(CH3)2); Mass Spec.: calc. for [C2IH19BrCIN3O3+H]+ Theor. m/z = 485, 487; Obs. = 485, 487 : (YY) reference example 0 1f ~ N 0 0 a 0-)li-1-fluoro-4-methoxy-8-(4-methyl-piperazine--1 Preparation of acid: quinoline - ?- carboxylic acid

Preparation of 6-Fluoro-4-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-quinoline-2- carboxylic acidPreparation of 6-Fluoro-4-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-quinoline-2-carboxylic acid

‎١١778 -‏ - المثال المرجعى ‎(TY)‏ ‏إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - ؟ - فلورو - 4 - ميثوكسى- كينولين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎8-Bromo-6-fluoro-4-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ يتم فى قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات ؛» بسعة ‎١560‏ مل ومجهزة بمكثف إرجاع ومقلب مغناطيسى ومدخل للنتروجين ‎Nitrogen‏ ؛ وضع ‎٠,١‏ جم ( 1,77 ملى مول ‎٠.١ ١‏ مكافئ ) من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - + - فلورو - 4 - أوكسو ‎Vm‏ ؛ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى ‎8-Bromo-6-fluoro-4-0xo-1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎methyl ester‏ . ويتم بعدئذ إذابة هذه المادة فى ‎9٠‏ مل ‎NMP‏ . ويتم بحذر إضافة ‎٠١‏ مجم ‎VEE ( ٠‏ ملى مول ؛ ‎١,١‏ مكافئ ) من مشتت 9660 من هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ فى زيت جزء جزء إلى المحلول عند درجة حرارة الغرفة . وينمو بعدئذ لون أصفر » يبين أنه تم تشكيل الأنيون ‎anion‏ مع إنبعاث هيدروجين ‎hydrogen‏ . ويستمر تقليب محلول الأنبون ‎anion‏ ‎Bal‏ ساعة ثم تتم إضافة 4 ‎can)‏ 8060 ميكرو لتر ( 8.04 ملى مول ‎٠‏ مكافئ )من أيودو ميثان ‎iodomethane‏ عن طريق محقنة . ويتم السماح للخليط بالتفاعل لمدة ساعتين ‎١٠‏ إضافيتين ويتم بحذر تخميده بعد ذلك بإستخدام ‎٠١‏ مل ماء . ويتم تجميع المواد الصلبة التى تترسب عند التخفيف بلتر من الماء بواسطة الترشيح ثم بغسيلها بماء للحصول على ‎7,١‏ جم (7169) مادة نقية تم فيها إدخال مجموعة ميثيل فى الموضع أورثو كمادة صلبة عديمة اللون ‎the‏ ‎pure O methylated material‏ . طيف الكتلة ل 7 [ ‎Ci Hy BIFNO; + H‏ [ ‎٠٠‏ النظرى : لمحن ‎VAT‏ ‏ما تم الحصول عليه = ‎١٠١ 7١5‏11778 - - Reference Example (TY) Methyl ester of A - Bromo - ? - Fluoro-4-methoxy-quinoline - ? - Carboxylate: 8-Bromo-6-fluoro-4-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester is carried out in a round-bottom flask with three spouts; With a capacity of 1560 ml, it is equipped with a reflux condenser, a magnetic stirrer, and a nitrogen inlet. Put 0.1 g (1.77 mmol 0.1 1 eq) of a methyl ester of A-bromo-+-fluoro-4-oxo acid Vm ; 4 - Dihydro-quinoline - ? - The carboxylic 8-Bromo-6-fluoro-4-0xo-1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester. This substance is then dissolved in 90 ml NMP. 01 mg VEE (0 mmol; 1.1 eq) of a 9660 dispersion of sodium hydride in oil part by part is carefully added to the solution at room temperature. Then a yellow color grows, indicating that the anion has been formed with the emission of hydrogen. The anion bal solution continues to be stirred for an hour, then 4 can) 8060 μL (8.04 mmol 0 eq) of iodomethane is added via a syringe. The mixture was allowed to react for a further 10 hours and then carefully quenched with 10 ml water. The solids that precipitate when diluted with a liter of water are collected by filtration and then washed with water to obtain 1.7 g (7169) pure material in which a methyl group was introduced in the ortho position as a colorless solid, the pure O methylated material. . The mass spectrum of 7 [ ‎Ci Hy BIFNO; + H [ 00 theoretical : VAT curve obtained = 101 715

‎١78 -‏ - وبشكل بديل ؛ يتم فى قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات ؛ بسعة ‎٠٠١‏ مل ومجهزة بمكثف ‎gla)‏ ومدخل للنتروجين ‎Nitrogen‏ ومقلب مغناطيسى وضع ‎YOO‏ مجم ( ‎٠,١١7‏ ملى مول ؛ ‎٠‏ مكافئ ) من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - 5 - فلورو - 4 - أوكسو ‎Sam tN‏ هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى ‎3-Bromo-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-‏ ‎carboxylic acid methyl ester ©‏ + و ‎YEY‏ مجم ( 65 ملى مول ؛ ‎٠,5‏ مكافئ ) من 1:00 . ويتم تعليق هذه المادة فى ‎٠١‏ مل من ‎DMSO‏ ثم تسخينها حتى 0م لمدة ساعة . ويكون التشكيل الأنيونى واضحاً عندما يصبح الخليط مغيم . ويتم السماح للخليط بالتبريد إلى 35م ؛ ثم يتم إضافة ‎3١‏ مجم ؛ ‎١45‏ ميكرو لتر ‎YY)‏ ملى مول + 7,0 مكافئ ) يوديد ميثيل ‎methyl‏ ‎iodide‏ ويتم إستمرار التقليب لمدة ساعتين ‎TE‏ فى نهاية هذه المدة تحديد إتمام التفاعل 1 بواسطة ‎MOLE‏ وعند الإتمام ؛ يتم صب الخليط فى ‎7٠00‏ مل ماء ويتم تجميع المواد الصلبة ‎All‏ تكونتت بالترشيح والغسيل بماء للحصول على ‎TE‏ مجم ( 9697 ) من المنتج المدخل فيه مجموعة ميثيل فى الموضع أورثو بعد التجفيف ‎of the O-methylated product after drying‏ . المثال ‎wall‏ جعى ‎P(e)‏ ‏إستر ميثيل لحمض + - فلورو - 4 - ميثوكسى- ‎mA‏ ( 4 - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ‎٠‏ كينولين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎6-Fluoro-4-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-quinoline-2-carboxylic acid methyl‏ ‎ester‏ ‏يتم فى قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات ؛ بسعة +15 مل ومجهزة بمكثف إرجاع ‎Cig‏ ‏مغناطيسى ومدخل للنتروجين إضافة ‎١‏ جم ) ‎LAA‏ ملى مول م مكافئ ( إستر ‎Ja‏178 - - Alternatively; It is served in a round bottom flask with three nozzles; With a capacity of 001 ml and equipped with a condenser (gla) and a nitrogen inlet and a magnetic stirrer placing YOO mg (0.117 mmol; 0 eq) of a methyl ester of A-bromo-5-fluoro acid - 4-oxo Sam tN hydro-quinoline - ? -carboxylic 3-Bromo-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2- carboxylic acid methyl ester © + and YEY mg (65 mmol; 0.5 eq. ) from 1:00. This substance is suspended in 10 ml of DMSO and then heated to 0°C for an hour. The anion formation is evident when the mixture becomes cloudy. The mixture is allowed to cool to 35°C; then 31 mg is added; 145 μl (YY) mmol + 7.0 eq) methyl iodide, and the stirring continues for two hours TE. At the end of this period, the completion of reaction 1 is determined by MOLE, and upon completion; The mixture is poured into 7000 ml of water, and all the solids formed are collected by filtration and washing with water to obtain TE mg (9697) of the product in which a methyl group is introduced in the ortho position after drying of the O-methylated product after drying. . Example wall is P(e) methyl ester of +-fluoro-4-methoxy-mA ( 4-methyl-piperazine-1-yl)-0quinoline-? - Carboxylate: 6-Fluoro-4-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester in a round-bottom flask with three spouts; With a capacity of +15 ml and equipped with a magnetic return Cig condenser and a nitrogen inlet adding 1 g (LAA) mmol m-equivalent (Ja ester)

‎١7776 -‏ - لحمض ‎A‏ - برومو - + - فلورو - £ - ميثوكسى- كينولين - ¥ = الكربوكسيلى ‎8-Bromo-‏ ‎6-fluoro-4-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ ( المثقال المرجعى 4؟أ 2 و ( ‎VTE Cana ١١"‏ + ملى مول ‎0٠‏ مكافئ ) من تريس داى بنزليدين أسيتون داى ل ‎tris dibenzylidineacetone dipalladium‏ » و 4594 مجم ( 807 ملى مول + ‎١١7‏ ‏مكافئ من 7 » 2 - بس (داى فينيل فوسفينو )-اء 1 ‎dedi slam‏ :22 ‎bis(diphenylphosphino)-1,1’-binapthyl‏ راسيمى ؛ و ١جم‏ مناخل جزيئية ؛ أنجستروم ‎Avg‏ ‏مل تولوين جاف . ويضاف بعدئذ للمعلق الالجارى تقليبه 77 مجم ‎AYo‏ ميكرو لتر ) هلا ملى مول را مكافئ ( من ‎١‏ - ميثيل ببرازين ‎1-methylpiperazine‏ « متبوعاً ب *.,7 جم ) © ,9 ملى ‎٠‏ .مول + ‎٠,4‏ مكافئ ) من كربونات سيزيوم ‎cesium carbonate‏ . ويتم بعد ذلك تسخين الخليط حتى 80م لمدة 77 ساعة . وفى نهاية هذه الفترة ؛ تمت مراقبة الإكتمال بواسطة تحليل ‎MS/LC‏ لجزء ‎pa Laie . Ala‏ تحديد إكتمال التفاعل ¢ ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح من خلال سدادة سليت مع الغسيل بتولوين لإزالة المنتجات الثانوية الصلبة . ولقد أنتجت التنقية بكروماتوجراف الوميض مع الإستخدام المتدرج لميثانول من * إلى 9670 فى ‎٠‏ كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ كتصفية تتابعية » ‎7,٠‏ جم (0 96960 ) من المنتج المطلوب . طيف الكتلة ل 7 [ ‎Hypo FN3O3 +H‏ جن [ النظرى : ‎YE = m/z‏ ما تم الحصول عليه : 4 ؟؟17776 - - for A - bromo - + - fluoro - lb - methoxy-quinoline - ¥ = carboxylic 8-Bromo- 6-fluoro-4-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester ( Reference weight 4?a2, (VTE Cana 11" + 00 mmol) of tris dibenzylidineacetone dipalladium » and 4594 mg (807 mmol + 117 eq of 7 » 2-Bis (Diphenylphosphino)-A 1 dedi slam: 22 bis(diphenylphosphino)-1,1'-binapthyl racemic, and 1 g molecular sieves, Avg ml dry toluene, and then add For the suspension being stirred, 77 mg AYo μl (Hala mmol Ra equivalent) of 1-methylpiperazine “followed by *.,7 g) © 0.9 mmol + 0 ,4 equiv) of cesium carbonate. The mixture is then heated to 80 °C for 77 hours. At the end of this period, the completion is monitored by MS/LC analysis of the pa Laie fraction. Ala Determine the completeness of the reaction ¢ Then cooling to room temperature and filtration through a slate stopper with washing with toluene to remove solid by-products.Scind chromatography purification with graded use of methanol from * to 9670 in 0 methylene chloride as an eluting produced 7.0 EGP (0 96960) of the required product. Mass spectrum of 7 [Hypo FN3O3 +H Jn] Theoretical: YE = m/z What was obtained: 4 ??

‎١7١ -‏ - المثال المرجعى ( 4ج ): ‎aes‏ - فلورو - ؛ - ميثوكسى- ‎A‏ - (©- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎6-Fluoro-4-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎o‏ يتم فى قارورة إيرلنماير سعة ‎١ Y o‏ مل تحتوى على ‎Y ٠‏ مل ‎THF‏ و * 7 مل ميثانول ‎«methanol‏ وضع ‎5,١‏ جم ) ( ‎1Y‏ ملى مول ) من إستر ميثيل لحمض + - فلورو ‎f=‏ — ميثوكسى- ‎A‏ - ( 4 - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كينولين - ¥ - الكربوكسيلى ‎6-Fluoro-‏ ‎4-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ ) المثال المرجعى ‎٠ QV‏ ويتم مع التقليب إضافة ‎٠١‏ مل ماء إلى هذا المحلول ؛» يتم فيه إذابة ‎0٠‏ 1941 مجم ( 1,9 ملى مول ‎٠‏ مكافئ ) ليثيوم هيدروكسيد مونوهيدرات ‎lithium hydroxide‏ 0006 . ويتم السماح لهذا المحلول بالتفاعل لمدة ساعة ثم يتم تخميده بإستخدام ‎٠١‏ مل من محلول ‎HCL‏ ؟ عيارى ‎٠‏ ويتم بعدئذ ترشيح المحلول وغسيل المواد الصلبة بإستخدام ‎٠١‏ مل من محلول ‎١,5 HCL‏ عيارى . ويتم بعد ذلك تركيز نواتج الترشيح المتحدة للحصول على ٠,؟‏ جم ( 96558 ) منتج صلب أصفر اللون كملح هيد روكلوريد ‎hydrochloride salt‏ . ‎٠‏ طيف الكتلة ل 7[ ‎FN;O3 +H‏ ورتير [ النظرى : ‎YY. = miz‏ ما تم الحصو ل عليه ‎YY.‏ ‎yivAa‏171 - - reference example (4c): aes - fluoro - ; -methoxy-A - (©-methyl-piperazine-1-yl) -quinoline - ? - Carboxylate: 6-Fluoro-4-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-quinoline-2-carboxylic acid o is done in an Erlenmeyer flask of capacity 1 Y o ml containing Y 0 mL THF f * 7 mL methanol “methanol” put 1.5 g ( ( 1Y mmol ) of methyl ester of + - fluoro acid f = — methoxy - A - ( 4-methyl-piperazin-1-yl)-quinoline - ¥-carboxylic 6-Fluoro- 4-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester ) reference example 0 QV and with stirring 10 ml of water is added to this solution; In it 1941 00 mg (1.9 mmol 0 eq) lithium hydroxide monohydrate 0006 is dissolved. This solution is allowed to react for 1 hour and then quenched with 01 mL of HCL ? 0 N, and then the solution was filtered and the solids were washed using 01 ml of a 1.5 N HCl solution. The combined filtrate products are then concentrated to obtain 0.0 g (96558) as a yellow solid product as hydrochloride salt. 0 Mass spectrum of 7 [FN;O3 +H] and Watter [Theoretical: YY. miz = what was obtained by YY. yivAa

مثل )1( 0 ‎GL,‏ ‎COOL‏ ‏ل" ( 4 - ( 4 - ميثيل - ‎١‏ - ببرازينيل ‎N=‏ = [4- (4- مورفولينيل ) ‎phenyl Js‏ ] - ¢ - ض أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكساميد : ‎8-(4-methyl-1-piperazinyl)-N-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-4-oxo-4 H-chromene-2- °‏ ‎carboxamide‏ ‏تم تعليق )£00 مجم ء ‎٠,7"‏ ملى مول ) حمض - 8 - ( 4 - ميثيل - ‎١‏ - ببرازينيل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-‏ ‎oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ ) فى ( ‎٠١‏ ‎٠‏ مل ) ‎N‏ ¢ !1 - داى ميثيل فورماميد ‎(JAN N-dimethylformamide‏ من الماء ؛ وتمت إضافة ‎١34 (‏ مل ¢ 4,97 ملى مول ) تراى إثيل أمين ‎Jgaslitricthylamine‏ على محلول رائق . وتمت إضافة ما يلى بالترتيب ‎٠‏ - هيدروكسى بنزو تريازول ‎1-hydroxybenzotriazole‏ ‎HOBY)‏ ( 105 مجم « مول )) و ©- ‎HY)‏ - بنزوترايازول - د حيل ) ‎N=‏ ا ل ‎SN‏ ‏بنتا ميثيلين - يورونيوم تترافلورو بورات ‎O-(1H-Benzotriazol-1-y1)-NN,N'N'=‏ ‎TBTU ( pentamethylene-uronium 10600100056 Vo‏ ( £¥0 مجم ‎3,١ ١‏ ملى مول )) ؛ ثم ‎YO)‏ مجم ) 4 - ‎sla)‏ ميثيل أمينو) بيريدين ‎4-(dimethylamino)pyridine‏ . وبعد التقليب لمدةEx (1) 0 GL, COOL l" ( 4 - ( 4-methyl - 1 - piperazinyl) N = = [4-(4-morphophenyl) phenyl Js ] - ¢ - z oxo-HE-chromene-?-carboxamide: 8-(4-methyl-1-piperazinyl)-N-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-4-oxo-4 H-chromene-2- ° carboxamide suspension (£00 mg e 0.7" mmol) -8-(4-methyl-1-piperazenyl)-;-oxo-HE-chromene-?-carboxylic acid 8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Reference Example 1) in (0 01 mL) N ¢ !1-dimethylformamide (JAN N-dimethylformamide) of water; 134 ml ( ¢ 4.97 mmol) triethylamine Jgaslitricthylamine was added to a clear solution. The following were added in order 0 - 1-hydroxybenzotriazole (HOBY) ( 105 mg « mol )) and ©- HY) - benzotriazole - D Hail ) N = ala SN pentamethylene-uroniumtetrafluoroborate O-(1H-Benzotriazol-1-y1)-NN,N'N'= TBTU ( pentamethylene-uronium 10600100056 Vo ( £¥0 mg 1.3 mmol ) ); Then YO) mg) 4-(sla)methylamino)pyridine 4-(dimethylamino)pyridine . After stirring for a while

‎١٠ -‏ © دقائق عند درجة حرارة الغرفة ؛ تمت إضافة ( 170 مجم » ‎de‏ مول ) ؛ -( - مورفولينيل ) أنيلين ‎4-(4-morpholinyDaniline‏ ( المثال المرجعى رقم ‎7١‏ ) . وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة . وتم تركيز المحلول فى الفراغ ؛ وتم تقسيم الباقى بين كلوروفورم / بيكربونات صوديوم ‎chloroform / saturated sodium bicarbonate‏ مشبعة ‎٠‏ وإستخلاصه )¥ مرات ) بإستخدام كلوروفورم ‎chloroform‏ ؛ وتجفيفه ( ‎MGSO,‏ ) وتركيزه فى الفراغ للحصول على المنتج الخام . ولقد أنتج الفصل الكروماتوجرافى على سليكا ( بحجم © = 460 مش وفقاً للمواصفات ‎(ASTM‏ والتصفية التتابعية بأسيتات ‎ethyl acetate J)‏ متبوعة ب 7,5 - 965 ميثانول / كلوروفورم 0 ‎methanol / chloroform)‏ مجم ( نتاج 96 ) من ‎=A‏ ( 4 - ميثيل - ‎١‏ - بيرازينيل ) - 41-134 - ( 4 - مورفولينيل ) فينيل] - 4 - ‎٠‏ أوكسو - ‎HE‏ - بتزوكرومين ‎Y‏ - كربوكساميد ‎8-(4-methyl-1-piperazinyl)-N-[4-(4-‏ ‎morpholinyl)phenyl]-4-oxo-4H-benzochromene-2-carboxamide‏ كمادة صلبة صفراء (نقطة الإنصهار ‎NIV‏ - 218 ؛ التحلل والإنصهار 744 - 2247 )ء 172/816 00/20 - ا مثال (؟) : 0 7 ‎AO‏ مب ‎N 0‏ 0 و10 - © minutes at room temperature; ( 170 mg » de mol ) was added ; -(-morpholinyl)aniline 4-(4-morpholinyDaniline (Ref. Example 71). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The solution was concentrated in vacuo; the remainder was divided between chloroform/sodium bicarbonate. 0 / saturated sodium bicarbonate and its extraction (¥ times) using chloroform; And drying it (MGSO,) and concentrating it in vacuum to obtain the crude product. The chromatographic separation on silica (size © = 460 mesh according to ASTM specifications and eluting with ethyl acetate J) followed by 7.5 - 965 methanol / chloroform 0 mg (product 96) of =A ( 4-methyl-1-pyrazinyl ) - 41-134 - ( 4-morphophenyl )phenyl] - 4 - 0 oxo - HE - bezochromene Y - (4-8-carboxamide) -methyl-1-piperazinyl)-N-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-4-oxo-4H-benzochromene-2-carboxamide as yellow solid (melting point NIV - 218; hydrolysis and melting 744 - 2247 ) 172/816 00/20 - A Example (?): 0 7 AO M N 0 0 F

‎١( -‏ = [؛- (7 - ميثوكسى- فينيل) - ببرازين- ‎١‏ - يل ] - ميثانويل ) - 8 = ‎tg)‏ - ‎die‏ ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كرومين - 4 - أون . ‎2-{1-[4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl}-methanoyl}-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-‏ ‎chromen-4-one‏ ‏5 تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ = ( 4 - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ ) و ‎-١‏ (؟- ميثوكسى- فينيسل) ~ ‎8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromene-2-(p ) pn‏ ~ ‎carboxylic acid hydrochloride‏ المتوافر تجارياً ) من الدريتش ) بنفس الطريقة المستخدمة فى مثال ‎)١(‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء 118 (11 +11 ) ‎m/z‏ = 47 . ‎Ne‏ مثال ‎PY)‏ ‎١ -‏ 2 محر ل ‎N‏ ‏0 ‏1 َ ‎N‏(1 - = [;- (7-methoxy-phenyl)-piperazine-1-yl] - methanoyl) - 8 = tg) - die piperazine-1-yl) - chromene - 4 - en. 2-{1-[4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl}-methanoyl}-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- chromen-4-one 5 This compound was prepared from acid A = (4-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo--chromene-? -carboxylate hydrochloride (Reference Example #1) and -1(?-methoxy-phenyl) ~ 8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromene-2-( p ) pn ~ commercially available carboxylic acid hydrochloride (from Aldrich) by the same method used in Example (1) to produce a yellow solid 118 (11 +11) m/z = 47. Ne Example PY ) 1 - 2 driver for N 0 1 - N

‎Yo -‏ - ‎Y= Jad -١ ٠-6-١-7‏ ؛ ؟ - داى هيدرو ‎11٠-‏ - إندول - + - يل ) - ببرازين- ‎١‏ ‏- يل ] - ميثانويل ) - 8 - ( 4 - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - كرومين - ؛ - أون : ‎2-{1-[4-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-piperazin-1 -yl]-methanoyl}-8-(4-methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-chromen-4-one‏ ‏° ثم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ — ) ¢- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ يل ( ا أوكسو — ‎HE‏ — كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ١)و‏ = )= ببرازين - ‎١‏ - يل -؟ ‎Ve‏ - داى هيدرو = إندول = ‎١‏ = يل ) - ‎old‏ -6(-1 ‎Piperazin-1-yl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone‏ ( المثال المرجعى رقم ‎(A‏ كماتم ‎٠١‏ تحضيره فى مثال ) ‎١‏ ( لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎m/z (M+H)MS‏ = 1ه . مثال (4) : ‎Cl‏ ‏“007 ‏بي« ‏0 ‎C )‏ " - كلورو - ‎mo‏ (؛- ‎-١(‏ [8 - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - يل ] - ميثانويل ) - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - بنزونيتريل :Yo - - Y = Jad -1 0-6-1-7 ; ? -dihydro-110-indole-+-yl)-piperazine-1-yl]-methanoyl)-8-(4-methyl-piperazine-1-yl)-chromene-; -en: 2-{1-[4-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-piperazin-1 -yl]-methanoyl}-8-(4-methyl- piperazin-1-yl)-chromen-4-one ° then prepare this compound from A — ) ¢- methyl - piperazine - 1 yl ( a-oxo — HE — chromene - ?- carboxylic acid 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Ref. 1) f = )= piperazine - 1 - yl -? Ve - dihydro = indole = 1 = yl) - old -6(-1 Piperazin-1-yl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone (Example Reference No. (A) as mastic 01 prepared in Example (1) to produce a yellow solid m/z (M+H)MS = 1H. Example (4): Cl “007 B” 0 C)"-chloro-mo(;-1-([8-(;-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-114-chromene-?-yl]-methanoyl )-piperazine-1-yl)-benzonitrile:

- ArT 2-Chloro-5-(4-{1-[8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl}- piperazin-1-yl)-benzonitrile ‏-يل ) — ؛‎ ١ — piperazine ‏(؛ - ميثيل - ببرازين‎ - A ‏تم تحضير هذا المركب من حمض‎ “Yo ) ١ ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلور يد (المثال المرجعى رقم‎ - HE - ‏أوكسو‎ - 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- ‏يل - بنزونيتريل‎ = ١ ‏كلورو - © - ببرازين-‎- ArT 2-Chloro-5-(4-{1-[8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl}-piperazin-1-yl )-benzonitrile (-yl) — ; 1 — piperazine (; -methyl-piperazine - A) This compound was prepared from “Yo) 1-chromene-? -carboxylate hydrochloride (Example Reference No. -HE-oxo-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-yl-benzonitrile = 1chloro-©-piperazine ,

Jia ‏(المثال المرجعى 3( كما تم تحضيره فى‎ chromene-2-carboxylic acid hydrochloride . 447 = m/z (MAH) MS ٠ ‏لإنتاج مادة صلبة صفراء‎ )١( : (0) ‏مثال‎ ‎6 ‏ل‎ ‏لي«‎ ‎0 ‎2 1 0Jia (Reference Example 3) as prepared in chromene-2-carboxylic acid hydrochloride. 447 = m/z (MAH) MS 0 to yield a yellow solid (1): (0) Example 6 L Lee' 0 2 1 0

NN

‏ميثيل‎ -4( - A - ) ‏يل ] - ميثانويل‎ - ١ ‏[؛- (؛- ميثوكسى- فينيل) - ببرازين-‎ -١( -" . ‏-يل ) - كرومين - 4 - أون‎ ١ ‏ببرازين-‎ - ٠ 2-{1-[4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanoyl}-8 -(4-methyl-piperazin-1-yl)- chromen-4-oneMethyl-4(-A-)yl]-methanoyl-1[;-(;-methoxy-phenyl)-piperazine-1-(-".-yl)-chromene-4-en 1 piperazin- - 0 2-{1-[4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanoyl}-8 -(4-methyl-piperazin-1-yl)- chromen-4 -one

Ht ‏يل ) - 4 — أوكسو‎ - ١ ‏؛ - ميثيل - ببرازين-‎ ) = A ‏تم تحضير هذا المركب من حمض‎ ‏(؛- ميثوكسى-‎ -١و‎ ) ١ ‏كرومين = ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ( المثال المرجعى رقم‎ -Ht yl ) - 4 — oxo - 1 ; -methyl-piperazine-) = A This compound was prepared from (;-methoxy-1-o) acid 1 chromene = ? - Carboxylate hydrochloride (Example Reference No. -

‎١77 -‏ - فيتيل) — ببرازين ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎hydrochloride‏ المتوافر تجارياً ( من الدريتش )كما تم تحضيره فى مثال (١)؛‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء . 18 ‎mlz (MAH)‏ = 17 . مثال (6) : 0 ‎N‏ ل“ ‎N SN‏ ‎(J ’‏ ض ‎N‏ ‏: حمض ‎TE) TA‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلى )0 - فيوران - ؟ - يل - ‎11١‏ - بيرازول - © - يل ) - آميد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (5 -furan-2-yl-1H-‏ ‎pyrazol-3-yl)-amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ - )£ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و © - فيوران - ؟ - يل ‎HY‏ - بيرازول = ¥ - يل - أمين المتوافر ‎5-furan-2-yl-1H-pyrazol-3-ylamine‏ تجارياً (من ماى بريديج ‎(Maybridge‏ كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎١‏ ( ‘ لإنتاج مادة ‎ala‏ صفراء . ‎٠١ = m/z M+H) MS \o‏ .177 - (- vityl) — piperazine (8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride available commercially (from Aldrich) as prepared in Example (1): To produce a yellow solid. 18 mlz (MAH) = 17 . Example (6): 0 N L “N SN (J ' z N : acid TE) TA methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-HE -chromene-1-carboxylate)0-furan-? -yl-111-pyrazole-©-yl)-amide 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (5-furan-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl)-amide 0 This compound was prepared from acid A - (£-methyl-piperazine-1-yl) - 4-oxo-HE -chromene = ? -carboxylic hydrochloride 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example Reference No. 1) and ©-Furan-? - HY - pyrazol = ¥ - yl - amine available commercially 5-furan-2-yl-1H-pyrazol-3-ylamine (from Maybridge) as prepared in example (1) ' to produce yellow ala. 01 = m/z M+H) MS \o .

م١‏ - مثال ‎(VY)‏ ‏0 ‎CLL‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ لا ب ‎(J‏ ‎N N‏ ‎A adn‏ - ) - ميثيل _ ببرازين- ‎١‏ - يل ( اج — أوكسو - 114- كرومين - ‎-Y‏ ‏الكربوكسيلى )£ - إميدازول - ‎١‏ - يل فينيل) - آميد : ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-imidazol-1-yl- ©‏ ‎phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ - (؛ - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكروبكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ ) ؛ و ؛ - إميدازول - ‎١ ٠.‏ - يل - فينيل أمين ‎4-imidazol-1-yl-phenylamine‏ المتوافر تجارياً ) من الدريتش ‎(Aldrich‏ ‏كما تم تحضيره فى مثال ) ‎١‏ ( ‘ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎.67٠١ = m/z M+H) MS ٠‏ مثال ‎(A)‏ : ‎s—N,‏ 0 ‎N‏ ‎N‏ 0 0 ‎N‏ ‏ ‎YivaAa‏C1 - Example (VY) 0 CLL “TCL N 0 no b (J N N A adn - ) - methyl_piperazine- 1 - yl ( aj — oxo-114-chromene-,-Y-carboxylate (£-imidazole-1-ylphenyl)-amide: 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene- 2-carboxylic acid (4-imidazol-1-yl-© phenyl)-amide This compound was prepared from A-(;-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo- HE - Chromine - ? - 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example Reference 1); And ; -Imidazole-1,0-yl-phenylamine 4-imidazol-1-yl-phenylamine commercially available (from Aldrich) as prepared in Example (1) 'to produce a yellow solid .6701 = m/z M+H) MS 0 Example (A): s—N, 0 N N 0 0 N YivaAa

- ١9 - -Y- ‏كرومين‎ —H¢ — ‏ميثيل > ببرازين- = يل ( ست أوكسو‎ - ¢ ) - A aan الكربوكسيلى (؟- ‎OV]‏ 7 *] ثياديازول - 0 - يل - فينيل) - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-[1,2,3]thiadiazol-‏ ‎S5-yl-phenyl)-amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من حمض 8- )= ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ ‏- كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيد روكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ‎١‏ )و 4 -1[١؛ ‎[YY‏ ‏ثيادايازول - 0 - يل - فينيل أمين ‎4-[1,2,3]thiadiazol-5-yl-phenylamine‏ (المثال المرجعى رقم ‎Ye‏ كما ثم تحضيره فى مثال ) \ ( ‘ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎m/z (M+H) MS‏ -- 19 - -Y-chromene —H¢ — methyl > piperazine- = yl ( st-oxo - ¢ ) - A aan carboxylate (?- OV] 7 *] thiadiazole-0-yl-phenyl) - Amed. 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-[1,2,3]thiadiazol- S5-yl-phenyl)-amide 0 This compound was prepared from 8- (= methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-HE-chromene-? - carboxylic acid hydrochloride 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example Reference 1) and 4-1[1]; [YY-thiadiazole-0-yl-phenylamine 4-[1,2,3]thiadiazol-5-yl-phenylamine (Reference Example #Ye as then prepared in Example (\) ' to produce a solid Yellow m/z (M+H) MS -

EEA ٠ : (4) ‏مثال‎ ‎0 ‏أ‎ ٠ 9 7 ‏ال‎ ‎"0 'EEA 0 : (4) Example 0 a 0 9 7 the '0'

NN

حمض ‎A‏ -— ) ¢ _ ميثيل _ ببرازين.-- ‎١‏ يل ( — م أوكسو َي ]1] - كرومين ‎i‏ cael ‏ثياديازول - 0 - يل - بنزيل‎ [YY 0] - ‏الكربوكسيلى ؛ ؛‎ 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid 4-[1,2,3]thiadiazol- ٠ 5-yl-benzylamideA——)¢-methylpirazine.-- 1yl (—m-oxo[1]-chromene i cael thiadiazole-0-yl-benzyl [YY 0]-carboxylic acid; 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid 4-[1,2,3]thiadiazol- 0 5-yl-benzylamide

سد ع \ ب_ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎=A‏ (4؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) = 4 - أوكسو - ‎HE‏ ‏- كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ )و4 = ‎OV]‏ 7 ] ثياديازول - © - يل - بنزيل أمين ‎4-[1,2,3]thiadiazol-5-yl-benzylamine‏ المتوافر تجارياً 2 (ماى بريدج ‎(Maybridge‏ كما ثم تحضيره فى مثال ) \ ( ‘ لإنتاج ‎m/z sl pa Al ail a‏ ‎1١ = (M+H) MS‏ . مثال ) ‎٠١‏ ( : 0 ‎CLL :‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‎N‏ ‎N hd‏ 0 حمض ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎Y=‏ - ‎٠‏ الكربوكسيلى [؛- ( 4 - أسيتيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) فينيل] - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(4-acetyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-phenyl}-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎=A‏ (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ ‏- كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride \o‏ ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ )و ‎-١‏ 1[؛- (؛- ‎sid‏ — فينيل) — ببرازين- ‎١‏ = يل [ = إيثانون ‎1-[4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-y1]-‏Dam p\b_ this compound was prepared from acid =A (4;-methyl-piperazine-1-yl) = 4-oxo-HE -chromene-? -carboxylic acid hydrochloride (8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example Reference 1) and 4 = OV] 7 ] Thiadiazol - © - yl - benzylamine 4-[1,2,3]thiadiazol-5-yl-benzylamine commercially available 2 (Maybridge) as then prepared in example (\) ' to produce m/ z sl pa Al ail a 11 = (M+H) MS. Example (01): 0 CLL: “TTL N 0 A (J N N hd) 0 mE)-A methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-HE-chromene Y=-0-carboxylic [;-(4-acetyl-piperazine-1) - yl)phenyl]-amide 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(4-acetyl-piperazin-1-yl) )-phenyl}-amide This compound was prepared from acid =A (;-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-HE-chromene-?-carboxylic acid hydrochloride 8- (4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride \o (Reference #1) and -1[;- (;- sid — phenyl) — piperazin- 1 = yl [ = ethanone 1-[4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-y1]-

- Vey -- Vey -

‎ethanone‏ (المركب المرجعى رقم ‎١‏ كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎1١‏ ( لإنتاج مادة صلبةethanone (reference compound No. 1, as then prepared in example (11) to produce a solid

‎. £99 = m/z M+tH) MS ‏صفراء‎,. £99 = m/z M+tH) MS yellow

‏مثال ‎)١١(‏ : 0 ‎CLL :‏ 0 ‎CL‏ ‎(J 0‏ ‎Ne ~~‏ ‎PS‏ : 0 0 حمض ‎A‏ - (©- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - 7 - الكربوكسيلى [ - (4؛- ميثان سلفونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - فينيل] - ‎cad‏Example (11): 0 CLL : 0 CL (J 0 Ne ~~ PS : 0 0 A - (©-methyl-piperazine-1-yl) acid )-4-oxo-HE-chromene-7-carboxylate[-(4;-methanesulfonyl-piperazine-1-yl)-phenyl]-cad

‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(4-‏ ‎methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl}-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ - )= ميثيل — ببرازين- )=( -؛ - أوكسو - ‎HE‏ ‏-كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride ٠١‏ ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ ) و 4- (؛- ميثان سلفونيل — ببرازين- ‎١‏ - يل ( - ‎Jd‏ أمين ‎4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-‏ ‎phenylamine‏ (المثال المرجعى رقم ‎VY‏ ( كما ثم تحضيره فى مثال ) \ ( ‘ لإنتاج مادة صلبة8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(4- methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl}-amide This compound was prepared from A - (= methyl-piperazin- (=) - ;-oxo-HE -chromene - ?-carboxylic acid 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl) -4-oxo-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride 01 (Ref. 1) and 4-(;-methanesulfonyl--piperazine-1-yl)-Jd amine 4 -(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)- phenylamine (Reference Example No. VY (as then prepared in Example) \ ( ' to produce a solid

‎. 16 = m/z MAH) MS ‏صفراء‎,. 16 = m/z MAH) MS is yellow

‎Vey -‏ - مثال ‎)١"(‏ : 0 بمب .)0 0 0 0 ب ‏حمض ‎A‏ (؛- ميثيل - ببرازين- ‎(dm)‏ - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎CY‏Vey - - Example (1") : 0 pamp. (0 0 0 0 b) acid A(;-methyl-piperazine-(dm)-4-oxo-HE-chromene- CY

‏الكربوكسيلى (7- ميثوكسى- ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid ~~ (2-methoxy-4- ©‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تمت إذابة ( ‎١/٠١‏ جم ؛ ‎TO‏ ملى مول ) من حمض ‎A‏ (©- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ¥ - الكربوكسيلى ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ) المثال المرجعى رقم ‎١‏ ) )و ( ‎Cama 0,٠١‏ ‎١. ٠‏ ملى مول ) ‎5c HOBt‏ ( 7175 جم ‎Vc‏ ملى مول ) ‎TBTu‏ و ( 01 جم ؛ مقدار تحفيزى) من ؛ - (داى ميثيل أمينو) بيريدين ‎4-(dimethylamino) pyridine‏ ¢ و ( 16 مل 4 ملى مول ) تراى إثيل أمين ‎triethylamine‏ « و ‎A)‏ ,+ جم 6 78 ملى مول ) ‎١‏ - ميثوكسى- ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎2-methoxy-4-morpholin-4-yl-‏ ‎phenylamine‏ ¢ متوافر تجارياً ) من سالور ‎(SALOR‏ فى ( 7,9 مل ) داى ميثيل فورماميد ‎ull dimethylformamide ٠‏ عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . وتمت إضافة ‎(Jaton)‏ ‏أسيتات إثيل ‎Ethyl acetate‏ وتم غسيل الخليط الناتج بإستخدام ‎XT)‏ 00 مل ) ماءCarboxylate (7-methoxy-;-morpholine-;-yl-phenyl)-amide. 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid ~~ (2-methoxy-4-© morpholin-4-yl-phenyl)- amide (1/01 g; TO mmol) was dissolved from A (©-methyl-piperazine-1-yl)- ; - oxo - HE - chromene = ¥ - carboxylate 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride ) Reference Example #1 ) ) and ( Cama 0.01 1.0 mmol ) 5c HOBt ( 7175 g Vc mmol ) TBTu and ( 01 g ; catalytic volume) of ; - (dimethylamino)pyridine 4-(dimethylamino) pyridine ¢ (16 ml 4 mmol) triethylamine (A) + 6 g 78 mmol) 1-methoxy- ; - morpholine-; - yl-phenylamine 2-methoxy-4-morpholin-4-yl-phenylamine ¢ commercially available) from SALOR in (7.9 ml) dimethylformamide 0 at a temperature The room was overnight, and (Jaton) ethyl acetate was added, and the resulting mixture was washed with (00 ml) XT water.

‎١67 -‏ والتجفيف ( بإستخدام . ,218050) والترشيح والتركيز تحت تفريغ والسحق بإستخدام ‎tl‏ ‎ether‏ لإنتاج ) عم مجم « 9084 ( مادة صلبة صفراء ‎m/z: LCMS‏ = النل . مثال ‎)١١(‏ : 0 ‎“YX‏ ‎N 0‏ ‎(J 0‏ نا ‎N‏ ٍ حمض ‎“A‏ (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - 0 الكربوكسيلى ‎TT)‏ كلورو - ؛ مورفولين - ؛- يل فينيل) - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-chloro-4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎=A‏ )€— ميثيل - ببرازين- ‎(d=)‏ - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ ‏- كرومين = ؟ = الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride ٠١‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و3 - كلورو - 4 - مورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎3-chloro-4-morpholin-4-yl-phenylamine‏ المتوافر تجارياً ) من ماى ‎(Maybridge TR‏ كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎VY‏ ( ¢ لإنتاج ) ‎ARID‏ مجم = 9707 مادة صلبة صفراء ‎m/z - LCMS ٠‏ = مالم .167- Drying (using .218050, filtration, concentration under vacuum, and crushing using tl ether to produce (mg) 9084) a yellow solid m/z: LCMS = nl. Example (11): 0 “YX N 0 (J 0 Na N A) acid (;-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-HE-chromene-1 -0-carboxylate (TT)chloro- ;morpholine- ;-ylphenyl)-amide. 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-chloro-4- morpholin-4-yl-phenyl)-amide was prepared. This compound is acid =A)€— methyl-piperazine-(d=)- ; - oxo - HE - chromene = ? = carboxylic acid hydrochloride 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo0-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride 01 (Example Reference No. 1) and 3-chloro-4- morpholine-; - yl-phenylamine (3-chloro-4-morpholin-4-yl-phenylamine) commercially available (from Maybridge TR) and then prepared in an example (VY (¢) to produce (ARID) mg = 9707 material Yellow solid m/z - LCMS 0 = mm.

‎Vtg -‏ - مثال ‎:)٠(‏ ‏0 ‏© ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ‎(J i$‏ نا ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - 7 - الكربوكسيلى (؟- ثيومورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد : ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-thiomorpholin-4- ©‏ ‎yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ = ) ؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -ديل ) - 4 --أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-0x0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ )و (4- ‎٠‏ ثيومورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎4-thiomorpholin-4-yl-phenylamine‏ (المثال المرجعى رقم ‎VY‏ ( كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎VY‏ ( ¢ لإنتاج ) 00 مجم = 96778 مادة صلبة ‎cel pa‏ ‎m/z - LCMS‏ = ف .Vtg - - Ex:(0) 0 © “TTL N 0 (J i$ Na N acid A -) ;-methyl-piperazine-1 -yl)-4-oxo-HE-chromene-7-carboxylate (?-thiomorpholine-;-yl-phenyl)-amide: 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo -4H-chromene-2-carboxylic acid (4-thiomorpholin-4-© yl-phenyl)-amide This compound was prepared from acid (A = ;-methyl-piperazine-1-dyl) - 4 --oxo-HE-chromene-? - 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-0x0-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example Reference 1) and (4-0-theomorpholine) -; m/z - LCMS = F .

— مج $ 1 - مثال ‎)١٠(‏ : 0 ‎N 0‏ ‎CLL rs‏ ‎N 0‏ ‎NT‏ 0 ) [ ما ل ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎TE) TA‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلى (؛ 0 - داى إيثوكسى-؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل)- آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (2,5-diethoxy-4- ©‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-0x0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ) المثال المرجعى رقم ‎١‏ )+ و ‎oY‏ -داى ‎٠‏ (يثوكسى- ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎2,5-diethoxy-4-morpholin-d-yl-‏ ‎phenylamine‏ » متوافر تجارياً ) من الدريتش ‎(Aldrich‏ كما ثم تحضيره فى مثال ‎١‏ ( ‘ لإنتاج ) ‎A‏ مجم = ‎%o.‏ ( مادة صلبة صفراء » ‎m/z—LMCS‏ = تراه .— mg $ 1 - Example (10) : 0 N 0 CLL rs N 0 NT 0 ) [ what N TE acid) TA methyl-piperine-1 -yl)-4-oxo-HE-chromene-1-carboxylate (;0-diethoxy-;-morpholine-;-yl-phenyl)-amide. 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (2,5-diethoxy-4-© morpholin-4-yl-phenyl)-amide This compound was prepared from (mE)-A-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-HE-chromene-? - Carboxylic acid hydrochloride (8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-0x0-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Reference Example 1) + and oY -di 0 (ethoxy-;-morpholin-;-yl-phenylamine 2,5-diethoxy-4-morpholin-d-yl- phenylamine » commercially available) from Aldrich as prepared in an example 1 ( ' to produce ) A mg = %o. (yellow solid » m/z—LMCS = see .

‎Ve -‏ - مثال ‎)١١(‏ : 0 ‎COL,‏ ‏0 ‎LTT‏ ‎(J L‏ ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎“A‏ (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) = 4 - أوكسو - ‎HE‏ = كرومين - ‎7١‏ - الكربوكسيلى )= سيانو ميثيل - فينيل) - آميد . هه ‎(4-cyanomethyl-‏ عت ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ ‎phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎=A‏ (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) = 4 - أوكسو - ‎HE‏ ‏- كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيد ركلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ) المثال المرجعى رقم ‎١‏ ) و ( € - أمينو- ‎٠‏ فينيل) - أسيتو نيتريل ‎(4-amino-phenyl)-acetonitrile‏ ¢ متوافر تجارياً ( من الدريتش ‎(Aldrich‏ كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎VY‏ ( لإنتاج ) ‎no‏ مجم = 96586 ( مادة صلبة صفرا ع ‎m/z=LCMS‏ = ف . مثال (1) : 0 ‎N‏ ض 0 ‎C )‏ ‎YivAa‏Ve - - Example (11): 0 COL, 0 LTT (J L N acid “A(;-methyl-piperazine-1-yl) = 4-oxo-HE = chromene-71-carboxylate (= cyanomethyl-phenyl)-amide. Eh (4-cyanomethyl-p8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic phenyl)-amide This compound was prepared from acid =A (;-methyl-piperazine-1-yl) = 4-oxo-HE-chromene-? 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo0-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (reference example 1) and (€-amino-) (0 phenyl) - acetonitrile (4-amino-phenyl)-acetonitrile ¢ commercially available (from Aldrich) as then prepared in example (VY) to produce (no mg = 96586) a yellow solid p m/z=LCMS = F. Example (1): 0 N z 0 C ) YivAa

‎١59 -‏ - حمض ‎diet) TA‏ ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎“Y=‏ ‏الكربوكسيلى ( 111 - إندول - * - يل ) - آميد . ‎(1H-indol-5-yl)-‏ عتم ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ ‎amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ¢ 1 - كرومين - ؟ = الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ) المثال المرجعى رقم ‎HY 5 ) ١‏ — إندول — ه ‎1H-indol-5-ylaminecnd Js =‏ متوافر تجارياً ( من الدريتش ‎(Aldrich‏ كما تم تحضيره فى مثال ) ‎١‏ ( لإنتاج ) ‎Yo‏ مجم = 96795 ( مادة صلبة صفراء » 10145 - ‎=m/z‏ 1ر5 . ‎٠‏ مثال ‎:)١8(‏ ‏0 ‎N‏ وم 0 للب« 0 ‎N‏ ‎(J‏ ‎N‏159 - (diet acid TA) biperazine-1-yl)-4-oxo-HE-chromene “Y=carboxylic (111-indole-*-yl)-amide. (1H-indol-5-yl)- dim 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic amide 0 This compound was prepared of mE)-A-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-1-chromene-? = carboxylate hydrochloride 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride ) Reference #HY 5 ) 1 — indole — H 1H -indol-5-ylaminecnd Js = commercially available (from Aldrich as prepared in example (1) to produce (Yo mg = 96795) yellow solid » 10145 - = m/z 5.1 0 Example: (18) 0 N and 0 m for “0 N (J N)

‎YEA -‏ - حمض ‎TA‏ ( ؛ > ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) = 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلى [؛- ‎-١(‏ مورفولين- ؛ - يل - ميثائول ) - فينيل] - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(1-morpholin-4-‏ ‎yl-methanoyl)-phenyl]-amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ )و ‎-١‏ ) ؛ - أمينو — فينيل) - ‎١‏ - مورفولين- ؛ - يل - ميشثانون ‎1-(4-amino-phenyl)-1-morpholin-4-yl-‏ ‎methanone‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١4‏ كما تم تحضيره فى مثال ‎(Y)‏ ؛ لإنتاج ( ‎7١‏ مجم .أ = ‎96٠0‏ مادة صلبة صفراء ‎LCMS ٠‏ - 7/حمر حت ‎LEVY,‏ ‏مثال ‎:)٠١(‏ ‏0 ‎COL,‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ب ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎TE) TA‏ ميثيل - ببرازين- ‎(dem)‏ - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎SY‏ ‏الكربوكسيلى [؛- ‎VY)‏ - داى ميثيل - مورفولين- ؛ -يل ) - فينيل) - آميد .YEA--TA acid (> methyl-piperazine-1-yl) = 4-oxo-HE-chromene-1-carboxylic [;-1(morpholine-;-) yl-methyl)-phenyl]-amide. 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(1-morpholin-4- yl-methanoyl)-phenyl]-amide 0 This compound was prepared from A-(;-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-HE-chromene-? - carboxylic acid hydrochloride, 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example Reference #1f-1); -amino-phenyl)-1-morpholine- ; 1-(4-amino-phenyl)-yl-morpholin-4-yl-methanone (Ref. 14) as prepared in Example (Y); To produce (71 mg. A = 9600 yellow solid) LCMS 0 - 7 / red H LEVY, example: (01) 0 COL, “TTL N 0 B N TE acid TA methyl-piperazine-(dem)-4-oxo-HE-chromene-SY carboxylic [;-VY)-dimethyl-morpholine- ; -yl) - phenyl) - amide.

ثم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ - ) ¢— ميثيل _ ببرازين- ‎-١‏ يل ( أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-y1)-4-ox0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ ) و 4 - ‎TY)‏ - داى ميثيل - مورفولين- ؛ - يل) - ‎Jud‏ أمين ‎4-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-phenylamine‏ ¢ © متوافر تجاريا ( من ماى بريدج ‎(Maybridge‏ كما تم تحضيره فى مثال ‎(VY)‏ لإنتاج ‎Te)‏ ‏مجم = 9647 ( مادة صلبة صفراء ‎LEVY, = m/z - 10315 ٠‏ مثال ) ‎Ye.‏ ( : 0 ‎COL,‏ ‎“TOL‏ ‎N 0‏ ' 0 ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎=f) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎CY‏ ‎٠‏ الكربوكسيلى [؛- (4- فلورو - فيتوكسي ) - فينيل] - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(4-fluoro-‏ ‎phenoxy)-phenyl]-amide‏ ‏ثم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ - ) 6 ميثيل ب ببرازين- ‎١‏ يل ( م أوكسو - ‎HE‏ - كرومين — ¥ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride Vo‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و 4- (4- فلورو - فينوكسى) - فينيل أمين ‎A sia 4-(4-fluoro-phenoxy)-phenylamine‏ تجارياً ‎Cr)‏ ماى بريدجThen prepare this compound from acid (A - ) ¢— methyl _ piperazin- -1 yl ( oxo - HE - chromene = ? - carboxylic acid 8-(4-Methyl-piperazin-1-y1) -4-ox0-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Reference Example #1) and 4-TY)-dimethyl-morpholine- ; - yl) - Jud amine 4-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-phenylamine ¢© commercially available (from Maybridge as prepared in example (VY) to produce Te) mg = 9647 ( yellow solid LEVY, = m/z - 10315 0 ex.) Ye. ( : 0 COL, “TOL N 0 ' 0 N =f)-A-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-HE-chromene-CY 0 carboxylic acid [;-(4-fluoro-phytoxy)-phenyl] - Amid. 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(4-fluoro- phenoxy)-phenyl]-amide Then prepare this compound of A-(6-methylpiperazin-1-yl)-m-oxo-HE-chromene — ¥-carboxylic acid hydrochloride 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0- 4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride Vo (Reference Example No. 1) and 4-(4-fluoro-phenoxy)-phenylamine A sia 4-(4-fluoro-phenoxy)-phenylamine commercially Cr) MyBridge

وج \ _— ‎(Maybridge‏ كما تم تحضيره فى مثال ‎(VY)‏ ؛» لإنتاج ( ‎٠١١‏ مجم = 967/7 ) مادة صلبة صفراء ‎=m/z = LCMS ٠‏ ترف . مثال ‎)١١(‏ : 0 ‎N N 0‏ /__ 0 0 00 ‎N‏ ‏ ‎mE) =A ٠‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؟ - (+- مورفولين- ؛ ‎d=‏ - بنزو - أوكسازول - ؟ -يل ) - كرومين - 4 - أون . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-2-(6-morpholin-4-yl-benzooxazol-2 -yl)-chromen-4-one‏ ثم وضع ) 7 ‎ty‏ جم « مرا ملى مول ( حمض ‎AN‏ - ) ¢— ميثيل - ببرازين.-- ‎١‏ يل ( - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ¥ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-‏ ‎yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride ٠١‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ فى قارورة ذات ثلاثة فوهات ؛ سعة ‎YO‏ مل فى جو نتروجينى ‎Nitrogen‏ ومعالج بإستخدام ( > جم ) ‎PPA‏ . وتم بعد ذلك معالجة الخليط بإستخدام ( ‎١,547‏ جم بنقاء 85 96 تقريباً ؛ حوالى ؟ ملى مول ) المركب الوسيط ؛ - أمينو- ‎V‏ - هيدروكسى فينيل مورفولين ‎4-amino-3-‏ ‎hydroxyphenylmorpholine‏ الذى تم تحضيره . وتم تقليب الخليط وتسخينه فى حمام زيت حتى ‎vo‏ 205 لمدة ؟ ساعات للحصول على سائل داكن . وتم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ومعالجته بإستخدام ‎٠١‏ مل للحصول على محلول داكن .and c \_— (Maybridge as prepared in Example (VY);” to produce (011 mg = 967/7) a yellow solid = m/z = LCMS 0 luxury. Example (11) : 0 N N 0 /__ 0 0 00 N mE) = A 0 methyl-piperine-1-yl)- ? -(+-morpholine-;d=-benzo-oxazole-?-yl)-chromene-4-en. 8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-2-(6-morpholin-4-yl-benzooxazol-2 -yl)-chromen-4-one Then put) 7 ty gm in a millimeter mol (AN-acid) ¢— methyl-piperazine .-- 1 yl (- ;-oxo-HE-chromene-¥-carboxylic acid hydrochloride 8-(4-Methyl-piperazin-1-) yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride 01 (Reference Example No. 1) in a flask with three nozzles; capacity YO ml in nitrogen atmosphere and treated with (>g) The mixture was then treated with (1,547 g with a purity of 85 96 approximately; approx. ? mmol) the intermediate compound; -amino-V-hydroxyphenylmorpholine 4-amino-3- hydroxyphenylmorpholine which was prepared.The mixture was stirred and heated in an oil bath up to 205 vo for ?hours to obtain a dark liquid.The mixture was cooled to room temperature and treated with 10 ml to obtain a dark solution.

Sey -Sey-

وتم ‎ean‏ معادلة المحلول بإستخدام هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ مائى ‎١‏ عيارىThe solution was neutralized using 1N aqueous sodium hydroxide.

إلى أس هيدروجينى 7 تقريباً كمادة صلبة مشكلة . وتم تجميع المادة الصلبة وغسيلها عدة مراتto a pH of approximately 7 as a formed solid. The solid was collected and washed several times

بالماء وتجفيفها بالهواء وتجفيفها بالتفريغ عند درجة حرارة الغرفة لإنتاج 0,16 جم مادة صلبةwith water, air dried, and vacuum dried at room temperature to yield 0.16 g solid

سوداء . ولقد أظهر ال ‎96٠0 MeoH ( TLC‏ فى ‎CHCL;‏ على :5:0 ) مكونين رئيسين عندblack. The 9600 MeoH ( TLC in CHCL; at :5:0 ) showed two major components at

0 معامل إحتجاز ‎Re‏ مثل ‎١9‏ ومكونات عديدة أقل عند معامل الإحتجاز الأدنى . وتم سحق المادة0 Retention Coefficient Re as 19 and many components lower at the lower Retention Coefficient . And the article was crushed

الصلبة بإستخدام بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مائية مشبعة عند درجة حرارة الغرفة .Solidified using saturated aqueous sodium bicarbonate at room temperature.

ولقد تم ترشيحها وغسيلها عدة مرات بالماء وتجفيفها بالهواء لإنتاج ‎١76‏ جم من مادة صلبةIt was filtered, washed several times with water, and air-dried to yield 176 g of solid

رمادية داكنة . ولقد أظهر ال ‎TLC‏ نفس المكونات المبينة سابقاً . ولقد أظهر تحليل طيفdark grey. TLC showed the same components as previously described. It has shown spectrum analysis

. ©] ‏الكتلة عل - 97؛؛ بواسطة الأيون الموجب ]© و عله = £67 بواسطة الأيون السالب‎ ٠ ‏فى كلوروفورم 0010:00:00 وتم فصلها‎ 967 methanol ‏وتمت إذابة المادة الصلبة فى ميثانول‎ (S02 ‏جم من‎ ٠١ ( ‏كروماتوجرافياً على عمود ميجابوند للتصفية التتابعية على سيلكا جل‎ ‏وتم تركيز المكون الأمسفر‎ . chloroform ‏فى كلوروفورم‎ %Y methanol ‏بإستخدام ميثانول‎ . ‏جم مادة صلبة صفراء‎ ١01784 ‏ذو معامل الإحتجاز الأقل لإنتاج‎. ©] Mass Al-97 ;; By the positive ion ]© and Ch = £67 By the negative ion 0 in chloroform 0010:00:00 and separated 967 methanol The solid was dissolved in methanol (S02 g of 01) chromatography on a Megabond filter column The sequence was applied to silica gel, and the amphoser component, chloroform, was concentrated in chloroform %Y methanol using methanol gm yellow solid 101784 with the lowest retention coefficient to produce

‎٠‏ ولقد أظهر تحليل طيف الكتلة ]© ‎m/e‏ = 97؛؛ كذرة أساس بواسطة الأيون الموجب ‎CI‏ . وتم إعادة تبلر المادة الصلبة فى ميثانول ‎methanol‏ لإنتاج ‎١.0198‏ جم مادة صلبة صفراء بنقطة إنصهار من 168,1 - ‎SAY‏ ١م‏ . وكان تحليلى ‎NMR‏ للبروتون ( ‎CDCl‏ ) وطيف الكتلة ‎CI‏ ‏متوافق مع المنتج المطلوب ( ‎m/z‏ = 447 - ذروة أساسية بواسطة الأيون الموجب ]© و ‎m/z‏ ‏= 447 - ذروة أساسية بواسطة الأيون السالب ]© ) .0 The mass spectrum analysis showed [© m/e = 97 ;; as a base atom by the positive ion, CI. The solid was recrystallized in methanol to produce 1.0198 g of a yellow solid with a melting point of 168.1 - SAY 1 m. My proton NMR analysis (CDCl) and CI mass spectrum were consistent with the desired product (m/z = 447 - fundamental peak by cation]© and m/z = 447 - fundamental peak by Negative ion]©).

‎o Y —‏ \ — مثال ‎)١١(‏ : 0 ‎CLL 1‏ ‎N‏ ‎N 0‏ ‎(J 0‏ ما ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎A‏ - )8 - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلى (7- هيدروكسى- ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid (2-hydroxy-4- ©‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏ثم وضع ) افضة ‎٠‏ جم ا ملى مول ( من حمض م - ) ¢ - ‎Jie‏ - ببرازين- — يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ = الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثقال المرجعى ‎٠‏ رقم ‎)١‏ فى قارورة ذات ثلاثة فوهات ؛ سعة ‎٠٠١‏ مل فى جو نتروجينى وتمت إذابته فى ‎٠١‏ ‏مل ‎DMF‏ . وتمت معالجة المحلول بإستخدام ( 0,44 مل + 7,9 ملى مول ) تراى ‎Jd)‏ أمين ‎triethylamine‏ ؛ متبوعة بإستخدام ( 77 جم ¢ 7,7 ملى مول ) هيدرات ‎HOBT hydrate‏ « متبوعة بإستخدام ) عل ‎٠‏ جم « ‎١‏ ملى مول) ‎TBTU‏ « ثم متبوعة بإستخدام ) ‎٠ Ye‏ جم ( ‎DMAP‏ . وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقائق ثم تمت معالجته بإستخدام ( 174 جم ‎VAY‏ ‎No‏ ملى مول ) 4 = أمينو- ؟ - هيدروكسى فينيل مورفولين ‎foamino-3-‏ ‎hydroxyphenylmorpholine‏ ( المثال المرجعى ‎٠ ) 7١‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎١١‏ دقيقة ثمo Y — \ — Example (11) : 0 CLL 1 N N 0 (J 0 Ma N A-(8-methyl-piperine-) acid 1-yl)-4-oxo-HE-chromene-1-carboxylate(7-hydroxy-;-morpholine-;-yl-phenyl)-amide. 8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid (2-hydroxy-4-© morpholin-4-yl-phenyl)-amide and then put ) 0 g mmol silver ( of m- acid ¢ - Jie - faeces - — yl) - ; - OXO - HE - CHROMINE - ? = 8-(4-methyl- piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (reference weight 0 no. 1) in a three-mouth flask ; A capacity of 100 ml in a nitrogen atmosphere, and it was dissolved in 10 ml of DMF. The solution was treated with (0.44 ml + 7.9 mmol) tri (Jd) triethylamine; followed by the use of (77 g ¢ 7.7 mmol) HOBT hydrate « followed by the use of (0 g » 1 mmol) TBTU » and then followed by the use of (0 Ye g) DMAP The mixture was stirred for 0 minutes and then treated with (174 g VAY No mmol) 4 = amino-?-hydroxyphenylmorpholine foamino-3-hydroxyphenylmorpholine (Reference Example 0) 71 The mixture was stirred for 11 minutes, then

— سج— sj

معالجته بإستخدام ( ‎١"‏ مل ء ‎٠,7‏ ملى مول ) تراى إثيل أمين ‎triethylamine‏ . وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة ثم إضافته إلى محلول من ‎٠٠‏ مل بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مائية مشبعة و90 مل ماء . وتم إستخلاص الخليط ؛ مرات بأسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ وتجفيفه على سلفات مغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ وترشيحه © وتركيزه للحصول على ‎HAVE‏ جم زيت أرجوانى . وتمت إذابة الزيت فى ميشانول ‎methanol‏ ‏967 فى كلوروفورم ‎chloroform‏ وتم وضعه على عمود سيلكا جل ( بقطر 5,5 سم ‎٠١# X‏ طول ) وتصفيته ‎Las‏ بميثانول ‎%Y methanol‏ فى كلوروفورم ‎«chloroform‏ متبوعاً بميثاتول ‎methanol‏ 9658 فى كلوروفورم ‎chloroform‏ . وتم تركيز الجزء الأصفر لإنتاج ‎١70701‏ جم مادة صلبة صفراء ضاربة للبرتقالية . وتمت إذابة المادة اللصلبة فى ميقائنول ‎methanol‏It was treated with (1” ml 0.7 mmol) triethylamine. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then added to a solution of 00 ml sodium bicarbonate saturated aqueous and 90 ml of water, the mixture was extracted, times with ethyl acetate, dried on magnesium sulfate, filtered and concentrated to obtain HAVE 1 g purple oil, and the oil was dissolved in methanol 967 in chloroform chloroform and placed on a silica gel column (diameter 5.5 cm x #01 length) and filtered with %Y methanol in chloroform, followed by methanol 9658 in chloroform. The yellow part was concentrated to produce 170,701 g of an orange-yellow solid, and the solid was dissolved in methanol.

‎٠‏ وترشيحها من خلال قمع زجاجى ملبد متوسط وتركيزها لحجم صغير بالمل كمادة صلبة مشكلة. وتم ترشيح المادة الصلبة وغسيلها بميثانول ‎methanol‏ وتجفيفها بالهواء للحصول على "15 جم مادة صلبة سوداء ضاربة للصفرة بنقطة إنصهار من ‎TEAS‏ 44,1 ام .0 and filtered through a medium sintered glass funnel and concentrated to a small volume in ml as a formed solid. The solid was filtered, washed with methanol, and air-dried to yield 15 g yellowish-black solid with a melting point of TEAS 44.1 M.

‏وكان تحليلى ‎COSY NMR‏ للبروتون ‎Proton‏ وطيف كتلة ‎CI‏ متلائمين مع المنتجMy COSY NMR analysis of the proton and CI mass spectrum were in agreement with the product.

‏المطلوب ‎m/z)‏ = £10 بواسطة الأيون الموجب]0 و ‎m/z‏ = 4717 بواسطة الأيون السالب ‎(CT‏required (m/z) = £10 with positive ion]0 and m/z = 4717 with negative ion (CT)

‎:)( ‏مثال‎ ae 0 ‏برا‎ ‎(J ‏حي‎:)( Example ae 0 overland (J live

ا - ‎١‏ _ حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) = 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلى_( © - إيثوكسى- بنزوثيازول - ؟ -- يل ) - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1 -y1)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid (5-ethoxy-‏ ‎benzothiazol-2-yl)-amide‏ ‏5 تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ = ) ؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و 0 - إيثوكسى- بنزوتيازول - ؟ ‎i=‏ أمين ‎5-ethoxy-benzothiazol-2-ylamine‏ ؛ متوافر تجارياً (من سالور ‎(SALOR‏ كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎YY‏ ( ‘ لإنتاج ) 00 مجم = ‎sala ( %VYa‏ صلبة صفراء ‘ ‎m/z-LCMS ٠١‏ = رفت مثال ('): 0 ‎sal‏ ‎“TCL‏ ‏7 ان ا ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو — ‎HE‏ - كرومين - ‎—Y‏ ‏الكربوكسيلى ( ؛ - برومو - فينيل) - ‎cal‏ ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-0xo0-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-bromo-phenyl)- Veo‏ ‎amide‏a - 1 _ acid A - ( ;-methyl-piperazine- 1 - yl ) = 4-oxo-HE - chromene - 1 - carboxylate_(© - ethoxy-benzothiazole - ? -- yell) - amed. 8-(4-Methyl-piperazin-1 -y1)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid (5-ethoxy- benzothiazol-2-yl)-amide 5 was prepared from A = ;-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-HE-chromene-? - Carboxylate hydrochloride 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example Reference No. 1) and 0-ethoxy-benzothiazole-? i = amine 5-ethoxy-benzothiazol-2-ylamine ; Commercially available (from SALOR as then prepared in example) YY (' to yield) 00 mg = sala (%VYa yellow solid' m/z-LCMS 01 = reft example ('): 0 sal “TCL 7 N A acid A - (;-methyl-piperazine-1-yl) - 4-oxo — HE - chromene - —Y Carboxylic (;-bromo-phenyl) - cal 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-0xo0-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-bromo-phenyl)- Veo amide

— 00 \ _ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎=A‏ (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ ‏- كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-y1)-4-ox0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و؛- برومو - فينيل أمين ‎4-bromo-‏ ‎phenylamine‏ ؛ متوافر تجارياً ) من الدريتش ‎(Aldrich‏ كما تم تحضيره فى مثال (١١)؛‏ 2 لإنتاج ) ‎Y,‏ جم = ‎sala ( %Vo‏ صلبة صفراء « ‎١, = m/z-LCMS‏ . مثال ‎(Yeo)‏ ‏0 ‎CLL, :‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ا 0 ا ‎N‏— 00 \_ this compound was prepared from acid =A (;-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-HE -chromene-? -carboxylate hydrochloride, 8-(4-Methyl-piperazin-1-y1)-4-ox0-4H- chromene-2-carboxylic acid (Example Reference #1) and;-4-bromo-phenylamine -bromo-phenylamine; Commercially available (from Aldrich) as prepared in Example (11); 2 to produce (Y, g = sala) a yellow solid Vo% 1, = m/z-LCMS. (Yeo) 0 CLL, : “TTL N 0 A 0 A N

حمض 8- ) ؟- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -ديل ) -؛ - أوكسو - ‎HE‏ — كرومين = ‎7١‏ -acid 8- (?-methyl-piperazine-1-dil)-; - oxo - HE — chromene = 71 -

الكربوكسيلى ميثيل = (4- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) آميد . ‎8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid methyl-(4-morpholin- ٠‏ ‎4-yl-phenyl)amide‏ ‏ثم وضع ) ‎٠ ٠١‏ جم ‎YYYY‏ ,. ملى مول ( حمض ‎A‏ - ) 4 ميثيل _ ببرازين-- - يل ( ‎f=‏ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-‏ ‎4H-chromene-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ( مثال ‎١‏ ) فى قارورة ‎Vo‏ مستديرة بعنق واحد ؛ سعة ‎٠١‏ مل فى جو نتروجينى ‎Caddy . Nitrogen‏ إذابة المادة الصلبة فى ‎Y,A‏ مل ‎DMF‏ خالى من الماء . وتم تقليب المحلول الأصفر عند درجة حرارة الغرفة ومعالجتهCarboxymethyl = (4-morpholine-;-yl-phenyl)amide. 8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid methyl-(4-morpholin- 0 4-yl-phenyl)amide then put ) 0 01 GM YYYY ,. mmol (A-acid) 4-methyl-piperazine---yl ( f=-oxo-114-chromene-?-carboxylate 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo - 4H-chromene-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide (Example 1) in a round-necked Vo flask, 01 mL under Caddy atmosphere Nitrogen The solid was dissolved in Y,A ml DMF free of water The yellow solution was stirred at room temperature and treated

— \ 0 9 — بإستخدام ) ‎tt ١‏ جم تبلغ %40 ‎EE‏ ملى مول ( جزء واحد من هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ . ولقد إنبعث غاز من الخليط وأصبح محلول أحمر اللون . وتم تقليبه فى جو نتروجينى ‎٠١ sad Nitrogen‏ دقيقة ثم تمت معالجته بإستخدام ( 8 ملء 677 ‎Ca‏ ‏7 ملى مول ) يودو ميثان ‎iodomethane‏ . وتم الإحتفاظ بالخليط فى وعاء مغلق وتقليبه © عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة . وتم تركيز خليط التفاعل لإزالة معظم ال ‎DMF‏ ( حمام 35م عند ‎١,5‏ مم ) لإنتاج مادة شضبه صلبة داكنة اللون . وتمت معالجتها بنقاط ‎AL‏ من الماء ؛ متبوعة ب ‎٠١‏ مل أسيتات إشيل ‎ethyl acetate‏ . وتم تجفيف الخليط على سلفات مغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ وترشيحه وتركيزه لإنتاج ب" © ؛ جم زجاج أصفر . ‎٠‏ وتم سحق الزجاج بداى إثيل أثير ‎diethyl ether‏ وترشيحه وتجفيفه تحت تفريغ عالى لإنتاج ‎ve 8.7‏ جم مادة صلبة سوداء ضاربة للصفرة 6 بنقطة إنصهار من ‎A —-Y¢o ,٠‏ 1 كم . وكان تحليلى ‎NMR‏ للبروتون وطيف الكتلة ‎CL‏ متلائمة مع المنتج المطلوب ( ‎m/z‏ = £17 بواسطة الأيون الموجب ]© ) . مثال (7؟) : ‎0 ‎| 9 ‏ارج‎ ‎0 1 J 0— \ 0 9 — using (1 g tt of 40% EE mmol) one part of sodium hydride. A gas was emitted from the mixture and it became a red solution. It was stirred in 01 sad nitrogen atmosphere minutes and then treated with (8 filling 677 Ca 7 mmol) iodomethane The mixture was kept in a closed vessel and stirred © at room temperature for YA hour The reaction mixture was concentrated to remove most of the DMF (35 m bath at 1.5 mm) to produce a dark semi-solid, which was treated with 1 drop of water followed by 10 ml ethyl acetate, and the mixture was dried over magnesium sulfate. sulfate was filtered and concentrated to produce b©; g yellow glass. Y¢o , 0 1 km My proton NMR analysis and mass spectrum CL fit with the desired product ( m/z = £17 by the positive ion ]© ) Example (7?) : 0 | 9 arg 0 1 J 0

NN

— \ 0 7 _ حمض ‎=A‏ ) ؛؟- ميثيل - ببرازين- ‎(d=)‏ - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - 7 - الكربوكسيلى ("- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-morpholin-4-yl-‏ ‎phenyl)-amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ - ( 4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و“- مورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎3-morpholin-4-yl-phenylamine‏ (المثال المرجعى رقم ‎YA‏ ( كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎VY‏ ( ‘ لإنتاج ) ‎٠١١‏ مجم = 96/5 ( مادة صلبة صفراء ‎m/z - LCMS ٠»‏ = فرح :) ١١7 ( ‏مثال‎ ٠ 0 “TCX— \ 0 7 _ acid =A );?-methyl-piperazine- (d=) - 4-oxo-HE -chromene-7-carboxylate ("-morpholine-;-yl-phenyl)- 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-morpholin-4-yl- phenyl)-amide 0 was prepared. This is a compound of A-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-HE-chromene-?-carboxylic acid hydrochloride 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl) -4-ox0-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Reference Example No. 1) and “-morpholin-;-yl-phenylamine 3-morpholin-4-yl-phenylamine (Reference Example YA number (as then prepared in example) VY (' to produce) 011 mg = 96/5 (yellow solid m/z - LCMS 0' = Farah:) 117 (example 0 0 TCX

OC 70O.C. 70

N ‏شا‎ ‎ ‎= Y= ‏كرومين‎ - HE - ‏يل ) = 4 - أوكسو‎ - ١ ‏(؛- ميثيل ببرازين-‎ SA ‏حمض‎ ‎: ‏الكربوكسيلى (3- سيانو- ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فيئيل) - آميد‎ 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-cyano-4- morpholin-4-yl-phenyl)-amide \oN Cha = Y = Chromine - HE - yl ) = 4 - oxo - 1 ( ;- methylpiperazine - SA ) carboxylic acid : (3-cyano- ; - morpholine - ;-yl-phyl)-amide 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-cyano-4-morpholin-4-yl-phenyl) -amide \o

‎—YoA -‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎TA‏ (؟؛- ميثيل ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين = - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و © - أمينو- ‎١‏ - مورفولين- ؛ - يل بنزونيتريل ‎5-amino-2-morpholin-4-yl-benzonitrile‏ (المثال المرجعى © رقم ‎Yo‏ ( كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎١"‏ ( ¢ لإنتاج ) ‎YY.‏ مجم = ‎%AY‏ ( مادة صلبة صفراء . ‎m/z - LCMS‏ = ف . مثال ‎(YA)‏ : 0 ‎CLL‏ ‎“TCX‏ ‎S‏ - 0 نمأ ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎A‏ - ) £- ميثيل - ببرازين-- ‎١‏ يل ( م أوكسو ا ‎ ]1‏ الكربوكسيلى ‎-Y)‏ ‎٠‏ فلورو - ؛ - مورفولين- ؛ - يل - ‎(Jd‏ - آميد : ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl) -4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-fluoro-4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎=f) - A‏ ميثيل — ببرازين- ‎١‏ - يل ) 4 - أوكسو - ‎HE‏ ‏- الكربوك_سيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-‏ ‎carboxylic acid hydrochloride Vo‏ (المثال المرجعى رقم ‎Ys )١‏ فلورو - ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenylamine‏ (المثال المرجعى رقم ‎(V1‏ كما تم—YoA - This compound was prepared from TA (?;-methylpiperazine-1-yl)-4-oxo-114-chromene=-carboxylic acid 8-(4-Methyl-piperazin-1) -yl)-4-oxo-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example Reference No. 1) and ©-amino-1-morpholine- ; 5-amino-2-morpholin-4-yl-benzonitrile (reference example © No. Yo (as then prepared in Example) 1" (¢ to produce) YY. mg = %AY ( Yellow solid. m/z - LCMS = P . Example (YA): 0 CLL “TCX S - 0 growth N acid A - ) £- Methyl-Piperazine-1-yl (m-oxo-A]1-carboxylate-Y) 0-fluoro-;-morpholine-;-yl-(Jd)amide: 8-(4-Methyl) -piperazin-1-yl) -4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-fluoro-4- morpholin-4-yl-phenyl)-amide This compound was prepared from f=acid )-A-methyl-piperazin-1-yl) 4-oxo-HE-carboxylichydrochloride 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2- carboxylic acid hydrochloride Vo (Ref Example Ys) 1-fluoro-; As it was done

- 9و١‏ - تحضيره فى مثال ) ‎VY‏ ( ‘ لإنتاج ) ‎YY.‏ مجم = ‎%AY‏ ( مادة صلبة صفراء . ‎m/z-LCMS‏ ‎AAR‏ ‏مثال ‎(YY)‏ : 0 ‎sql‏ ‎“TCL‏ ‎N 1 0 ©.‏ ( ‎N 0‏ ‎N‏ ‎TY‏ ‎٠‏ إستر ؛ - بيوتيل لحمض ؛ - [؛- ‎-١((‏ [+- )= ميثيل - ببرازين- ‎(im)‏ -؛ - أوكسو ‎HE -‏ - كرومين - ؟ - يل ] - ميثانول 4 = أمينو) - فينيل] - ببرازين- ‎١‏ - الكربوكسيلى : ‎4-[4-({1-[8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl } -amino)-‏ ‎phenyl]-piperazine- 1 -carboxylic acid rert-butyl ester‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ = ) ؟- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) -4 — أوكسو - 114 ‎٠‏ -كرومين = ؟ -الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ وإستر + - بيوتيل لحمض ؛- ( ؛ - أمينو فينيل) — ببرازين- ‎١‏ - الكربوكسيلى ‎4-(4-amino-phenyl)-‏ ‎piperazine-1-carboxylic acid 16-11 ester‏ (المثال المرجعى رقم ‎(VY‏ كما تم تحضيره فى مثال ) ‎VY‏ ( ‘ لإنتاج ) ‎٠‏ مجم = ‎%oY‏ ( مادة صلبة صفراء ‎m/z -LCMS‏ = تر ف . ‎YivAa‏- 9 and 1 - prepared in example (VY) ' to produce (YY. mg = %AY) a yellow solid. m/z-LCMS AAR example (YY): 0 sql “TCL N 1 0 © . ( N 0 N TY 0 ester - butyl acid - [ −1(( [+- )= methyl - piperazine-(im)-; [8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl } -amino)- phenyl]-piperazine- 1 -carboxylic acid rert-butyl ester This compound was prepared from acid A = ( ?-methyl-piperazine-1-yl)-4 — oxo-114 0-chromene = ? -carboxylic hydrochloride 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example Reference No. 1) and the +-butyl ester of an acid ;- (;-aminophenyl) — piperazine-1-carboxylate 4-(4-amino-phenyl)- piperazine-1-carboxylic acid 16-11 ester (Example Reference No. (VY) as prepared in Example (VY (') to produce (0 mg = %oY) yellow solid m/z -LCMS = trV. YivAa

‎V1. =‏ - مثال ‎)٠١(‏ : 0 ‎sql :‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‎Lh‏ ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎=f) - A‏ ميثيل - ببرازين- ١-ديل‏ ) - 4 - أوكسو -114 - كرومين ‎Y=‏ — الكربوكسيلى (؟- ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-piperazin-1-yl- ©‏ ‎phenyl)-amide‏ ‏ثمث إذابة ) ‎٠‏ مجم 6 ملى مول إستر 1— بيوتيل لحمض ¢- ] ع )) 1- [/- ) £- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) = - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - يل ] = ميثانول)- أمينو) - فينيل])- ببرازين- ‎١‏ - الكربوكسيلى ‎4-[4-({1-[8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-0x0-4H-‏ ‎chromen-2-yl]-methanoyl}-amino)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid rert-butyl ester \‏ (مثال 79) بإستخدام ‎(da Yo)‏ أسيتات ‎ethyl acetate Ja‏ وتبريده إلى صفر درجة ‎Asie‏ . وتم إخراج فقاقيع غاز ‎HCL‏ ببطء لمدة دقيقتين . وتم تركيز الخليط تحت ضصغط مختزل وسحقه بإستخدام أثير 7 وتجفيفه تحت تفريغ ¢ لإنتاج ) ‎Yoo‏ مجم 1 ‎(%v‏ مادة صلبة سوداء ضاربة للصفرة» 101845 - ‎AEA = m/z‏ p(T) ‏مثال‎ ‎0 ‎| N 0‎V1. = - Example (01) : 0 sql: “TTL N 0 A (J Lh N acid =f) - A methyl - piperazine - 1 - dyl ) - 4-oxo-114 - chromene Y = - carboxylate (?-piperazine-1-yl-phenyl) -amide . 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-piperazin-1-yl-© phenyl)-amide dissolving) 0 mg 6 mmol ester 1--butyl acid (¢- [p)) 1- [/- ) £-methyl-piperazine- 1-yl) = - oxo - HE - chromene = ? - yl] = methanol)-amino)-phenyl])-piperazine-1-carboxylate 4-[4-({1-[8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-0x0- 4H- chromen-2-yl]-methanoyl}-amino)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid rert-butyl ester (Ex. 79) using (da Yo) ethyl acetate Ja and cooling it to zero degrees Asie. HCL gas bubbles were ejected slowly for two minutes. The mixture was concentrated under reducing pressure, pulverized with ether 7, and dried under ¢ vacuum to produce (Yoo mg 1)% v a yellowish-black solid” 101845 - AEA = m/z p(T) Example 0 |N0

TTCTTC

0 9 ‏من‎0 9 of

NN

حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎mA‏ (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎“HE‏ كرومين - ؟ - الكربوكسيلى ( ؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2 carboxylic acid (4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide °‏ تمت إذابة اه جم + فم ملى مول ( حمض 1 - ميثوكسى- ‎A‏ - ) - ميثيل — — ‎١‏ - يل ) - ؛ = أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-Methoxy-8-‏ ‎(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-o0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ‎(Y‏ و ) 6,0 جم ا ملى مول ( ‎RBTU‏ و ) أ جم ا ملى مول ‎-١‏ ‎٠‏ هيدروكسى بنزو ترايازول ‎l-hydroxybenztriazole‏ و )© 0.0 جم ¢ محفز ‎(catalyst‏ 4 - داى ميثيل أمينو بيريدين ‎4-dimethylaminopyridine‏ ؛ و ( 1,176 جم 9,7 ملى مول )؛ - مورفولين- 4 - يل - أنيلين ‎d-morpholin-d-yl-aniline‏ ؛ متوافر تجارياً فى ( ‎٠٠١‏ مل ) داى ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ . وتمت إضافة ( 2,5 مل + ‎YO‏ ملى مول ) تراى ‎J)‏ ‏أمين ‎Triethylamine‏ وتم تقليب هذا الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة . وتم تقسيم ‎٠‏ _ البقية بين (40 مل ) كلوروفورم ‎J+) schloroform‏ ( بيكربونات صوديوم ‎sodium‏1-methoxy-mA (;-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-“HE chromene-? - Carboxylic (;-morpholine-;-yl-phenyl)-amide: 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2 carboxylic acid (4- morpholin-4-yl-phenyl)-amide ° dissolved uh g + mmol mouth ( 1-methoxy-A - acid - methyl — — 1 - yl ) - ; = oxo - HE - chromene - ? - Carboxylate hydrochloride 6-Methoxy-8- (4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-o0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example Reference No. (Y and ) 6, 0 g mmol ( RBTU f ) a g mmol 1-0-hydroxybenzotriazole (© 0.0 g ¢ catalyst) 4-dimethylaminopyridine -dimethylaminopyridine; and (1,176 g 9.7 mmol); - morpholine-4-yl-aniline d-morpholin-d-yl-aniline; commercially available in (100 ml) dimethylformamide (2.5 ml + YO mmol) Tri (J) Triethylamine was added and this mixture was stirred at room temperature for 1 hour. And 0 _ the remainder was divided between (40 ml) chloroform (J+) schloroform (sodium bicarbonate

‎1١67 -‏ - ‎bicarbonate‏ مائية مشبعة . وتم تركيز خليط التفاعل تحت تفريغ وتم فصل البقية العضوية وتجفيفها على ( ,148:50 ) والترشيح فى فراغ والتركيز تحت تفريغ . وتم تنقية البقية بفشصل كروماتوجرافى على سيلكا وتصفيتها تتابعياً بإستخدام ¥ - 965 ‎methanol sine‏ فى كلوروفورم ‎chloroform‏ ثم سحقها بأثير لإنتاج مسحوق أصفر . ) 4 1 ‎١‏ جم = ‎m/z= ( %Y 1 q‏ ‎£V4,0 = 10145 ©‏ ؛ ونقطة الإنصهار = 774 - 236 . مثال ‎)3١(‏ : 0 ‎N‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ‎(J O‏ ‎PW‏ ‎N Sa‏ ‎oo‏ ‎١ aan‏ - ميثوكسى ‎=A‏ ) ع ميل - بير ازين-- ‎-١‏ يل ( اج أوكسو — ‎H¢‏ -— كرومين - ؟ - الكربوكسيلى [؛ - (؛- ميثان سلفونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - فيتيل] - أميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ]4-)4- 0‏ ‎methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض = ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎(d=)‏ - ؛ _ أوكسو -114- كرومين - ‎١‏ الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى ‎Vo‏ رقم ؟) و ؛- (؛- ميثان سلفونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - فينيل أمين -4-41167 - - saturated aqueous bicarbonate. The reaction mixture was concentrated under vacuum, and the organic residue was separated and dried at (148:50), filtered in vacuum, and concentrated under vacuum. The remainder was purified by silica chromatography and eluted sequentially using ¥ - 965 methanol sine in chloroform, then pulverized with ether to produce a yellow powder. ) 4 1 1 1 g = m/z= ( %Y 1 q £V4,0 = 10145 © ; melting point = 774 - 236. Example (31) : 0 N “TTL N 0 (J O PW N Sa oo 1 aan - methoxy = A ) p methyl - pyrazine-- -1 yl ( ag oxo — H¢ -— chromene-?-carboxylate[;-(;-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-vityl]-amide: 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4 -oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-)4- 0 methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide This compound was prepared from = methoxy-A - (; -methyl-piperazin- (d=)- ;_oxo-114-chromene-1-carboxylate hydrochloride 6-Methoxy-8-(4-methyl- piperazin-1-yl)-4-oxo- 4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example reference Vo No. ?) and ;- (;-methanesulfonyl-piperazine-1-yl)-phenylamine-4-4

‎methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenylamine‏ (المثال المرجعى رقم ‎(VY‏ كما تم تحضيره فى مثال ‎)١(‏ ؛ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎m/z (M+, EI) MS/GC‏ = 06% . مثال ‎(TY)‏ ‏0 ‎N Cl‏ ‎“TTX‏ ‏0 \ ‎١ 0‏ 0 ا ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎-١‏ ميثوكسى-+- (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين -؟ - الكربوكسيلى (”- كلورو - ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد : ‎6-Methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-‏ ‎chloro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - ¢-— أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride \‏ (المثال المرجعى رقم ‎=V (Y‏ كلورو - ؛ - مورفولين- ؛ - يل ‎3-chloro-4-morpholin-4-yl-phenylamine‏ ‏متوافر تجارياً ( من ماى بريدج ‎(Maybridge‏ كما تم تحضيره فى مثال ‎(VY)‏ ؛ لإنتاج مادة صلبة صفراء ) 5 - ‎m/z - LCMS ( 967 ١٠‏ - م ‎0١‏ . ‎YivaAa‏methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenylamine (Reference Example No. (VY) as prepared in Example (1); to produce a yellow solid m/z (M+, EI) MS/GC = 06 % eg (TY) 0 N Cl “TTX 0 \ 1 0 0 a N -1-methoxy acid-+-(;-methyl-piperazine-1 -yl)-4-oxo-HE-chromene-?-carboxylate ("-chloro-;-morpholine-;-yl-phenyl)-amide: 6-Methoxy-8-(4-Methyl-piperazin- 1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3- chloro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide This compound was prepared from 1-methoxy-acid A - (;-methyl-piperazine- 1-yl) - ¢-— oxo - HE - chromene = ?-carboxylic hydrochloride 6-Methoxy-8-(4-methyl- piperazin- 1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example Reference #=V(Y)chloro-;-morpholin-;-yl 3-chloro-4-morpholin-4- Commercially available yl-phenylamine (from Maybridge as prepared in example (VY); to produce a yellow solid) 5 - m/z - LCMS ( 967 10 - M 01 ). YivaAa

‎١116 -‏ - مثال ‎Pre)‏ ‏0 ‎N F‏ ‎“YC‏ ‎N 0‏ ‎(J i$‏ ما ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎-١‏ ميثوكسى-+ - ( ؛ - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎“HE‏ ‏كرومين = ؟ - كرومين = ¥ = الكربوكسيلى ‎=F)‏ فلورو = ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) ‎=o‏ أميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid ~~ (3-‏ ‎fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض = ‎Ama fe‏ - ( ؛ - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ = الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-methoxy-8-(4-Methyl-‏ ‎piperazin-1-y1)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride Ve‏ (المثال المرجعى رقم ‎Vg (Y‏ فلورو - ؛ - مورفولين- 4 - يل - فينيل أمين ‎3-fluoro-4-morpholin-4-yl-‏ ‎phenylamine‏ (المثال المرجعى رقم 3 ( كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎١١‏ ( ‘ لإنتاج مادة صلبة صفراء )00 مجم = 9661 ( « ‎m/z- LEMS‏ = فاح .1116 - - Ex. Pre) 0 N F “YC N 0 (J i$ Ma N -1-methoxy acid-+ - ( ; -methyl-piperazine) - 1 - yl) -; - morpholine-; - yl-phenyl) =o amide : 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid ~~ (3- fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide This compound was prepared from acid = Ama fe - ( ;-methyl-piperazine-1-yl)- ; - oxo - HE - chromene = ? = carboxylic acid hydrochloride 6-methoxy-8-(4-Methyl- piperazin-1-y1)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride Ve (Example Reference No. Vg (Y fluoro - -morpholin-4-yl-phenylamine 3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenylamine (Ref. Example 3 (as then prepared in Example) 11 (' to yield a yellow solid) 00 mg = 9661 ( « m/z- LEMS = oatmeal .

‎١١6 -‏ - مثال ‎(Yo)‏ ‏0 ‏ا" ‏0 ‎N 0‏ ب 0 ا ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎“HE‏ ‏كرومين - ¥ - الكربوكسيلى (7- ميثوكسى- ؛ - مورفولين- 4 - فينيل ‎(phenyl‏ - آميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (2-‏ ‎methoxy-4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ - ميثوكسى- 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-methoxy-8-(4-Methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ‎(V‏ و 7- ميثوكسى- ؛ - مورفولين- 4 - يل - ‎Sud‏ أمين ‎2-methoxy-4-morpholin-4-‏ ‎yl-phenylamine‏ ؛ متوافر تجاريا ( من سالور ‎(SALOR‏ كما تم تحضيره فى مثال (١١)؛‏ ‎٠‏ الإنتاج مادة صلبة صفراء ) 00 مجم = ‎=m/z—LCMS « ( %YA‏ قر . مثال ) ‎P(r‏ ‏0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‏شا ‎N‏ ‏ ‎Yiva‏116 - - Example (Yo) 0 a" 0 N 0 b 0 a N 1-methoxy-mE)-A methyl-piperine-1 -yl)-; -1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (2- ‎methoxy-4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide 0 This compound was prepared from acid 1 -methoxy-8-mE)methyl-piperazine-1-yl) - ;-oxo-HE-chromene = ?-carboxylate hydrochloride 6-methoxy-8-(4-Methyl-piperazin- 1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example Reference No. (V, 7-methoxy-;-morpholine-4-yl-Sudamine 2-methoxy-4) -morpholin-4-yl-phenylamine; commercially available (from SALOR as prepared in Example (11); 0 yield is a yellow solid) 00 mg = = m/z—LCMS « (%YA qr. Example) P(r 0 N “TCL N 0 A (J Sha N Yiva)

‎١١1 -‏ - حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎TE) mA‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو — ‎HE‏ — كرومين - ؟ - الكربوكسيلى (4- ثيومورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid ~~ (4-‏ ‎thiomorpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏ثم تحضير هذا المركب من حمض ‎+١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - ) ؛- ‎Je‏ - ببرازين- ‎١‏ - يل ( - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎6-methoxy-8-(4-Methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ) و ؛ - ثيومورفولين- ؛ - يل فينيل أمين ‎4-thiomorpholin-4-yl-phenylamine‏ ‏(المثال المرجعى رقم ‎VY‏ ( كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎YY‏ ( ¢ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎٠‏ (4مجم = ‎mz—LCMS « (%Y)‏ = فرق ‎(YY) Jha‏ 0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ 0 ب ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) ‎f=‏ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى [4- ‎oY)‏ 6 - داى ميثيل - مورفولين- ؛ - يل ) - فينيل] - آميد :111 - - 1-methoxy-acid (TE) mA methyl - piperazine- 1-yl) - 4-oxo - HE - chromene - ? - Carboxylate (4-thiomorpholine-;-yl-phenyl)-amide: ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid ~ ~ (4- thiomorpholin-4-yl-phenyl)-amide Then prepare this compound from +1-methoxy-A- acid (Je - piperazine-1-yl) -;-oxo-HE-chromene-?-carboxylic hydrochloride 6-methoxy-8-(4-Methyl- piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Reference Example No.) and; Yellow 0 (4mg = mz—LCMS » (%Y) = difference (YY) Jha 0 N “TCL N 0 0 b N -1-methoxy acid - A - (;-methyl-piperazine-1-yl) f= -oxo-HE -chromene-?-carboxylic[4-oY)6-dimethyl-morpholine- ;- yl)-phenyl]-amide:

‎VY -‏ - ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) -؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎6-methoxy-8-(4-Methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride °‏ (المثال المرجعى رقم ؟) و ؛- ‎gla - TY)‏ ميثيل - مورفولين- ؛ - يل ) — فينيل أمين ‎4-(2,6-dimethyl-‏ ‎morpholin-4-yl)-phenylamine‏ « مثوافر تجاريا ) من ماى بريدج ‎(Maybridge‏ كما تم تحضيره فى مثال ) ‎VY‏ ( ¢ لإنتاج مادة صلبة صفراء ) ‎Ya‏ مجم = 9649 ( « ‎m/z-LCMS‏ = ‎.0.V,0 ‎(YA) ‏مثال‎ ٠ 0 0 9 ah 0 1 J 0VY - - 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-morpholin-4-yl-phenyl)- amide This compound was prepared from 1-methoxy-A-(;-methyl-piperazine-1-yl)-; - OXO - HE - CHROMINE - ? - Carboxylic acid hydrochloride 6-methoxy-8-(4-Methyl- piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride ° (Example Reference No. ?) and ;- gla-TY) methyl-morpholine-; - yl) — phenylamine 4-(2,6-dimethyl- morpholin-4-yl)-phenylamine “commercially available (from Maybridge) as prepared in example (VY) ¢ to produce yellow solid (Ya mg = 9649) « m/z-LCMS = 0.0.V,0 (YA) ex 0 0 0 9 ah 0 1 J 0

NN

‏كرومين‎ - HE ‏يل ) - ؛ - أوكسو‎ - ١ ‏ميثوكسى- 8 - (©- ميثيل - ببرازين-‎ - T ‏حمض‎ ‎: ‏الكربوكسيلى (7- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد‎ - Y - 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid ~~ (3- morpholin-4-yl-phenyl)-amide yochromene - HE yl) - ; - oxo-1-methoxy-8-(©-methyl-piperazine--T) acid : carboxylic acid (7-morpholine-;-yl-phenyl)-amide - Y - 6-Methoxy-8- (4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid ~~ (3-morpholin-4-yl-phenyl)-amide yo

‎VIA -‏ - تم تحضير هذا المركب من حمض ا ميثوكسى- ‎A‏ -— ) ¢— ميثيل - ببرازين- - بل _ ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-methoxy-8-(4-Methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ْ( ‎Vs‏ مورفولين- 4 - يل - فينيل أمين ‎3-morpholin-4-yl-phenylamine‏ (المثال © المرجعى رقم ‎(VA‏ كما تم تحضيره فى مثال ‎(VY)‏ لإنتاج مادة صسلبة صفراء ‎Av)‏ مجم = ‎m/z-LCMS « ) “60٠8‏ = مركلا . مثال ‎F(T)‏ ‏0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ‎(J 0‏ ‎(Un‏ ‎N ~ on‏ حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) -؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎٠‏ - ؟ - الكربوكسيلى (؛- [4- ‎—Y)‏ هيدروكسى- إثيل) - ببرازين- ‎١‏ - يل] - فينيل) - آميد: ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(2-‏ ‎hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-amide‏ ‏ثم تحضير هذا المركب من حمض 6 - ميثوكسى- ‎A‏ - ) - ميثيل — ببرازين-- ‎١‏ - يل ( — ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-methoxy-8-(4-Methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride \o‏ (المثال المرجعى رقم ؟) و١‏ -[؛- (؛- أمينو- فينيل) - ببرازيد = ‎١‏ = يل] - إيشانول ‎2-[4-(4-amino-‏VIA - - This compound was prepared from a-methoxy acid - A -— ) ¢— methyl-piperazine- - but _ ; - oxo - HE - chromene = ? - Carboxylate hydrochloride 6-methoxy-8-(4-Methyl- piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example Reference No. (Vs-morpholine-4) -yl-phenylamine 3-morpholin-4-yl-phenylamine (Example © Reference No. (VA) as prepared in Example (VY) to yield a yellow solid Av) mg = m/z- LCMS “ ) “6008 = mrcala eg F(T) 0 N “TCL N 0 (J 0 (Un N ~ on 1-methoxy-acid) A - (;-methyl-piperazine-1-yl)-;-oxo-HE-chromene 0-?-carboxylate (;-[4-—Y) hydroxy-ethyl)- piperazin-1-yl]-phenyl)-amide: 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4 -(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-amide Then prepare this compound from 6-methoxy-A - ) - methyl — piperazine-- 1-yl ( —; \o (Reference example no.

‎1١9 -‏ - ‎phenyl)-piperazin-1 -yl]-ethanol‏ (المثال المرجعى رقم ‎)٠‏ كما تم تحضيره فى مثال ‎(VY)‏ ‏لإتتاج مادة صلبة صفر اء ) ف مجم = 9065672 ( ‎٠.‏ نقطة ‎7١77 = 7١5 = Day J‏ م (تحلل) « ‎MS‏ - ذروة أساسية عند 0/2 = 497 بواسطة الأيمون الموجب و ‎m/z‏ = .؛ بواسطة الأيون ‎jon‏ السالب ]© . ‎٠‏ مثال ) )0 0 0 ‎N‏ مم 0 ‎Lo] {J‏ آ! 0 ‎N‏ ‏حمض = ميثوكسى- ‎A‏ - ( ؛؟- ميثيل - ببرازين- ‎(d=)‏ - ؛ - أوكسو - ‎SHE‏ ‏كرومين - 7 - الكربوكسيلى ‎-١( TE]‏ مورفولين- ؛ - يل - ميثانويل - فينيل] - آميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(1-‏ ‎morpholin-4-yl-methanoyl) -phenyl]-amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ = ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ؛ 1 - كرومين = ؟ = الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-methoxy-8-(4-Methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم 7) و ‎-١‏ (؛- أمينو- فينيل) - ‎١‏ - مورفولين- 4 - يل - ميثانون ‎1-(4-amino-phenyl)-‏ ‎1-morpholin-4-yl-methanone‏ (المثال المرجعى رقم ‎)٠‏ كما تم تحضيره فى مثال ‎(VY)‏ ‎١٠‏ الإنتاج مادة صلبة صفراء ( ‎١970‏ مجم ج9680 ‎m/z—LCMS ١)‏ = قرلاه . ‎YivaAa‏119 - - phenyl)-piperazin-1 -yl]-ethanol (Reference Example No. 0) as prepared in Example (VY) to yield a yellow solid p) mg = 9065672 (0 Point 7177 = 715 = Day J m (decomposition) » MS - basic peak at 0/2 = 497 by the positive ion and m/z = .; by the negative jon ion]© . 0 ex ) 0 0 0 N mm 0 Lo] {J a! 0 N acid = methoxy-A - ( ;?-methyl-piperazine- (d=)- ;-oxo-SHE chromene-7-carboxylate-1(TE]morpholine- ;-yl-methanoyl-phenyl]-amide : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(1- ‎ morpholin-4-yl-methanoyl) -phenyl]-amide 0 This compound was prepared from 1=methoxy-A-(;-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo - ;1-chromene = ?= carboxylic acid hydrochloride 6-methoxy-8-(4-Methyl- piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example Reference #7) ) and -1 (;-amino-phenyl)-1-morpholin-4-yl-methanone 1-(4-amino-phenyl)- 1-morpholin-4-yl-methanone (example Reference No. 0) as prepared in Example (VY) 10 Yield Yellow solid (1970 mg C9680 m/z—LCMS 1) = Qrallah. YivaAa

‎AV. =‏ - مثال (41) : 0 ‎N‏ ‏0 ‎N 0‏ ‎(J i$‏ ‎LoL‏ ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎mA‏ (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ‎mf‏ أوكسو - ‎“HE‏ ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلى (*- سيانو- ؛ - مورفولين- 4 - يل - فينيل) - آميد: ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-cyano- ~~ °‏ ‎4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ¢- أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-methoxy-8-(4-Methyl-‏ ‎Jal) piperazin- 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ المرجعى ‎(Y‏ ‎0٠‏ و 0— أمينو- “-مورفولين-؛ -يل - بنزونيتريل ‎5-amino-2-morpholin-4-yl-‏ ‎benzonitrile‏ (المثال المرجعى رقم ‎١‏ ( كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎١"‏ ( ‘ لإنتاج مادة صلبة صفراء ) ‎YY.‏ مجم = ‎m/z —- LCMS ¢ ( % oy‏ = 0 ¢ 0 . مثال (47) : 0 ‎“CLL‏ ‎N‏ ‎“TC‏ ‎D0 T0‏ مل ‎N‏ ‎TY‏ ,AV. = - Example (41): 0 N 0 N 0 (J i$ LoL N 1-methoxy-mA (4-methyl-piperine-) 1-yl)-mf-oxo-“HE chromene-?-carboxylate (*-cyano-;-morpholine-4-yl-phenyl)-amide: 6-Methoxy-8-(4-methyl -piperazin-1 -yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-cyano- ~~ ° 4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide This compound was prepared from 1-methoxy-mE)-A-methyl-piperazine-1-yl)-¢-oxo-HE-chromene-? - Carboxylate hydrochloride 6-methoxy-8-(4-Methyl- ‎‏ ‎Jal) piperazin- 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride reference (Y 00 and 0 — amino- “-morpholin-; Yellow solid (YY.mg = m/z —- LCMS ¢ ) % oy = 0 ¢ 0 . Example (47): 0 “CLL N “TC D0 T0 mL NTY ,

‎١7/١ -‏ - إستر ؛ - بيوتيل لحمض 4- ‎A] = ١(( mE]‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ؛ 1 - كرومين - ؟ - يل ] - ميثانويل ) - أمينو) - فينيل] - ببرازين- ‎: ‏الكربوكسيلى‎ - ١ 4-[4-({1-[6-Methoxy-8- (4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromen-2-yl] -methanoyl}- amino)-phenyl]-piperazine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester ° ‏ميثيل - ببرازين-‎ =) - A ‏ميثوكسى-‎ - ١ ‏ملى مول ) حمض‎ TAT cpa 4 ( ‏تم وضع‎ ‎6-methoxy-8- ‏كرومين = ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلور يد‎ - HE - ‏يل ) - ؛ - أوكسو‎ -١ ‏(المثال‎ (4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride ‏مل فى جو نتروجينى وتمت إذابته‎ YOu ‏المرجعى رقم ؟) فى قارورة ذات ثلاثة فوهات سعة‎ ‏ملى مول ) تراى إثيل‎ 8,714 «da 7 ( ‏المحلول بإستخدام‎ dallas ‏مل 7. وتمت‎ 9٠ ‏فى‎ ٠ ‏1087ل‎ hydrate ‏جم 6 0,3 ملى مول ) هيدرات‎ ١5960 0( ‏متبوعة بإستخدام‎ triethylamine ‏أمين‎ ‏ثم متبوعة بإستخدام )0,007 جم ء؛‎ TBTU ‏جم ؛ 5,9 ملى مول)‎ ١ AA) ‏متبوعة بإستخدام‎1/17 - - Esther; -butyl acid 4-A] = 1((mE]-methoxy-A - (4-methyl-piperazine-1-yl) - 4-oxo-;1-chromene-?-yl]- methanoyl)-amino)-phenyl]-piperazin-: carboxylate-1 4-[4-({1-[6-Methoxy-8- (4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0- 4H-chromen-2-yl] -methanoyl}- amino)-phenyl]-piperazine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester ° methyl-piperazine- =) - A methoxy- - 1 mmol) acid TAT cpa 4 ( 6-methoxy-8- chromene = ?-carboxylate hydrochloride - HE - yl) - was positioned; -1-oxo (ex. (4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride mL in nitrogenous atmosphere and dissolved in YOu reference No. ?) in a flask With three nozzles, capacity mmol) triethyl 8.714 «da 7 (solution using dallas 7 ml. TMT 90 in 0 1087 l hydrate gm 6 0.3 mmol) hydrate 15960 0 (followed by using triethylamine amine and then by using) 0.007 g; TBTU g; 5.9 mmol) 1 AA) followed by using

GAY) ‏دقائق ثم تمت معالجته بإستخدام‎ ٠ ‏وتم تقليب الخليط لمدة‎ . DMAP ‏ملى مول)‎ 1 - ١ ‏ملى مول) إستر ؛ - بيوتيل لحمض ؛ - (4- أمينو - فينيل) - ببرازين-‎ Yo 6 ‏جم‎ ‏(المثال‎ 4-(4-Amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏الكريبوكسيلى‎ ٠5GAY) for minutes, then it was treated with 0 and the mixture was stirred for a period of . DMAP (mmol) 1 - 1 mmol) ester; - butyl acid; - (4-Amino-phenyl)-piperazine- Yo 6 g (example 4-(4-Amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester carboxylate 05

Y,4 cde, 8) ‏ثم معالجته بإستخدام‎ 4383 ٠ ‏وتم تقليب الخليط لمدة‎ ٠ (VV ‏المرجعى رقم‎Y,4 cde, 8) and then treated with 4383 0 and the mixture was stirred for 0 (VV Reference No.

YA ‏وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ . triethylamine ‏ملى مول) تراى إثيل أمين‎ . ‏حمام "45م ) لإنتاج سائل داكن‎ Gi) ‏مم‎ ١ ‏ساعة ثم تم تركيزه ( بضغط‎ ‏مائية‎ sodium bicarbonate ‏مل بيكربونات صوديوم‎ ٠ ‏وتمت معالجة ناتج التركيز بإستخدام‎ ‏مشكلة لمادة صلبة صفراء معلقة فى الطبقة‎ ethyl acetate Ji) ‏مشبعة وإستخلاصه بأسيتات‎ ٠YA and the mixture was stirred at room temperature for . triethylamine (mmol) triethylamine. A 45 m bath) to produce a dark liquid (Gi) mm 1 hour, then it was concentrated under water pressure sodium bicarbonate 0 ml sodium bicarbonate, and the concentration product was treated using a form of a yellow solid suspended in the layer ethyl acetate Ji) saturated and extracted with acetate 0

‎١7 -‏ - العضوية . وتم ترشيح المادة الصلبة وغسيلها بداى إثيل أثير ‎diethyl ether‏ ثم غسيلها بماء وتجفيفها فى فراغ ( ضغط ‎١٠١‏ جم زئبق عند 25م ) لإنتاج ‎TN‏ جم مادة صلبة صفراء ؛ بنقطة الإنصهار = 177,3 - ‎CAFTA‏ ‏وكان تحليلى ‎NMR‏ للبروتون ‎Proton‏ وطيف الكتلة ‎CT‏ متوافقين مع المنتج المطلوب ) ‎mle‏ = ‎OVA °‏ بواسطة الأيون الموجب 1 و ‎m/e‏ - 756 بواسطة الأيون السالب ‎CI‏ ( . ولقد تم إستخلاص الطبقة المائية مرتين بأسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ وتجفيفها على سلفات مغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ وترشيحها وتركيزها لإنتاج ‎pa), TO‏ مادة شبه صلبة داكنة . تم سحقها بداى إثيل أثير ‎diethyl ether‏ وتم السماح لها بالبقاء عند درجة حرارة الغرفة كمادة صلبة مشكلة ‎٠‏ وتم ترشيح المادة الصلبة وغسيلها بداى إثيل أثير ‎ether‏ الإطاع1ل وتجفيفها فى ‎٠١‏ فراغ عند درجة حرارة الغرفة ‎zy‏ 8 جم مادة صلبة صفراء . وكانت تحاليل طيف ‎CT ALS‏ متوافقة مع المنتج المطلوب ( ‎OVA = m/z‏ بواسطة الأيون الموجب ‎CT‏ و ‎OV = m/z‏ بواسطة الأيون السالب 61 ) . مثال (47) : 0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ا و ينأ : أ17- Membership. The solid was filtered and washed with diethyl ether, then washed with water and dried in a vacuum (pressure 101 g of mercury at 25 °C) to produce TN, a yellow solid; with melting point = 177.3 - CAFTA and our proton NMR analysis and CT mass spectrometry were consistent with the desired product (mle = OVA ° by positive ion 1 and m/e - 756 By negative ion CI (. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, dried on magnesium sulfate, filtered and concentrated to produce pa), TO is a dark semi-solid. It was crushed with diethyl ether and allowed to remain at room temperature as a solid to form 0. The solid was filtered and washed with diethyl ether. Feed 1 l and dried in 01 vacuum at room temperature zy 8 g Yellow solid. The ALS CT spectrum analyzes were in agreement with the desired product (OVA = m/z with the positive ion CT and OV = m/z with the negative ion 61). Example (47): 0 N “TCL N 0 a and ana: a

‎١77 -‏ - حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎CHE‏ ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلى ( ؛ - ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - آميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ ‏متم وضع ‎VAY)‏ جم © 1,7 ملى مول ) ‎td‏ - بيوتيل حمض 4- [4- (1-1 + - ميثوكسى- 8 - ( ؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎CY‏ ‏يل ] - ميثانويل ) - أمينو) - فينيل] = ببرازين- ‎١‏ - الكربوكسيلى ‎4[A-({1-[6-Methoxy-8-‏ ‎(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromen-2-yl]-methanoyl} -amino)-phenyl]-‏ ‎piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ( مثال 7؛ ) فى قارورة مستديرة سعة ‎5٠‏ مل ‎Ve‏ فى جو نتروجينى ‎Nitrogen‏ وتمت إذبته فى ‎Yo‏ مل كلوريد ميثينين ‎methylene chloride‏ . وتمت معالجة المحلول بإستخدام ‎١‏ مل من حمض تراى فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ )190 ملى مول) لإنتاج محلول داكن وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١8‏ ساعة . وتم تركيزه لإنتاج رغوة بنية . وتمت معالجة الرغوة بإستخدام ‎٠‏ مل بيكربونات صوديوم ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ مائية مشبعة وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة كمادة صلبة صفراء مشكلة . وتم ‎Vo‏ ترشيح المادة الصلبة وغسيلها بماء عدة مرات وتجفيفها بهواء ثم تجفيفها تحت تفريغ عالى (إيضغط ‎١‏ مم زثبق) لإنتاج ‎١,497‏ جم مادة صلبة صفراء ؛ بنقطة إنصهار = 703,6 - ل وكان تحليلى ‎NMR‏ للبروتون ‎Proton‏ وطيف الكتلة ‎CI‏ متوافقين مع المنتج المطلوب ‎m/z)‏ ‎EVA=‏ بواسطة الأيون الموجب ‎CT‏ و ‎£Y = m/z‏ بواسطة الأيون السالب ‎(CT‏177 - - 1-methoxy-acid (mE) - A methyl - piperazine - 1 -yl) - 4-oxo-CHE chromene - ? -carboxylic (;-piperazin-1-yl-phenyl)-amide: 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ( 4- piperazin-1-yl-phenyl)-amide (VAY) (g © 1.7 mmol) td-butyl acid-4-[4-(1-1 + -methoxy-8) -( ;-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-HE-chromene-CYyl]-methanoyl)-amino)-phenyl] = piperazine-1-carboxylate 4 [A-({1-[6-Methoxy-8- (4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromen-2-yl]-methanoyl}-amino)-phenyl]- Piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Example 7;) in a round flask of 50 ml Ve in nitrogen atmosphere and dissolved in Yo ml methylene chloride. The solution was treated with 1 ml of trifluoroacetic acid (190 mmol) to produce a dark solution and was stirred at room temperature for 18 hours. It was concentrated to produce a brown foam. The foam was treated with 0 ml saturated aqueous sodium bicarbonate and stirred at room temperature as a yellow solid formed. The Vo solid was filtered, washed with water several times, air-dried, and then dried under high vacuum (pressure 1 mm Hg) to yield 1.497 g yellow solid; with a melting point = 703.6 - L and my proton NMR analysis and mass spectrometry CI were consistent with the desired product (EVA=m/z) by the positive ion CT and £Y = m/z by negative ion (CT).

~V~ : ) ‏الأمثلة ( 44 - 4ه‎ - 8 ‏ميثوكسى-‎ - ١ ‏تم تحضير الأمثلة التالية فى وقت واحد بإدخال مجموعة أسيل على حمض‎ - ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلى ( ؛‎ - HE - ‏-يل ) - 4 - أوكسو‎ ١ ‏ببرازين-‎ - die) 6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- ‏أميد‎ - (Js - ‏يل‎ - ١ ‏ببرازين-‎ ‎. Argonaut Quest ‏مثال ؟؛ ) فى جهاز تخليق‎ ( chromene-2-carboxylic acid ٠~V~: (examples) 44 - 4e - 8 methoxy- - 1 The following examples were prepared simultaneously by the introduction of an acyl group on -chromene-?-carboxylic acid (-HE--yl) ) - 4-oxo-1-piperazin--die) 6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-amide - (Js - yl - 1 faeces - Argonaut Quest example?;) in a chromene-2-carboxylic acid synthesis device.

وتم إشتقاق سلسلة الببرازين ‎piperazine side‏ الجانبية على التوازى بإستخدام ‎١١‏ مجموعةThe piperazine side chain was derived in parallel using 11 groups.

‎٠‏ مختلفة متوافرة تجارياً لإدخال مجموعة أسيلة وسلفنة . وكانت الراتنجات المستخدمة عبارة عن راتتجات بولستيرين أمين ‎polystyrene amine‏ من أرجونوت تيك ‎Argonaut Tech‏ . وتمت تعبثة كل أنبوبة كوست سعة * مل ب ‎0٠0‏ جم ( 071 ملى مول ) 11-17 ببرازين0 different commercially available for acylation and sulfonation group introduction. The resins used were polystyrene amine from Argonaut Tech. Each Coast tube of *ml capacity was filled with 000 g (071 mmol) 11-17 faeces.

‏م ‎N-H piperazine‏ البادئة و ؟ مل كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ ؛ متبوعة بإستخدام ؛ مكافئات ( ‎١06‏ ملى مول ) راتنج ‎ps - DIEA‏ (راتنج داى أيزوبروبيل بنزيل أمين ‎(ps diisopropylbenzylamine‏ لإزالة ‎HCL‏ . وتم بعد ذلك معالجة كل أنبوبة بكلوريد أسيل ‎acyl‏ ‎chloride‏ أو كلوريد سلفونيل ‎sulfonyl chloride‏ أيزوسيانات ‎Y) isocyanate‏ مكافئ منهما) متبوعاً بكمية أخرى صغيرة من كلوريد الميثيلين ‎methylene chloride‏ . وتم إحكام غلق الأنابيبM N-H piperazine prefix f? ml methylene chloride; followed by using; Equivalents (106 mmol) of ps - DIEA resin (ps diisopropylbenzylamine resin) to remove HCL. Each tube was then treated with acyl chloride or sulfonyl chloride isocyanate (Y) isocyanate equivalent) followed by another small amount of methylene chloride. The tubes are sealed

‏فى جو نتروجينى ‎Nitrogen‏ وتقليبهما لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة .in a nitrogen atmosphere and stirred for a period of time? hours at room temperature.

‏وتم بعد ذلك فتح أنابيب الخليط ومعالجتها بحوالى ؛ مكافئات ( 08 ملى مول ) من راتنجAfter that, the tubes of the mixture were opened and treated with approx. 08 mmol equivalents of resin

‎ps‏ - تريس أمين ‎trisamine‏ (راتنج 5 من أمين أولي ‎(primary amine‏ لإزالة أى مادة أسيلةps - trisamine (primary amine 5 resin) to remove any acylation

‏أو سلفنة زائدة . وتم إحكام غلق أنابيب الخليط وتقليبها لمدة ساعة ونصف وترشيحها بعد ذلك مباشرة فى قوارير وتركيزها للحصول على المنتجات . وتميزت المنتجات بتحليل طيفى للكتلةor excessive sulfonation. The tubes of the mixture were sealed and stirred for an hour and a half, then filtered directly into vials and concentrated to obtain the products. The products were characterized by mass spectroscopic analysis

اج 7 ‎١‏ _ ووجد أنها بنقاء أكثر من 9640 بواسطة ‎HPLC‏ . وتم إخضاع المركبات لإختبار ربط :111 - 5 لتحديد ألفة وإنتقائية الربط لمستقبل 5-111 . مثال (44) : 0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ‎٠ 0‏ 0 ‎N (Un‏ ‎Lo TN‏ 0 حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو -114- كرومين - ؟ - الكربوكسيلى [؛- (4- بروبيوتيل - ببرازين- ‎١‏ - يل) - فينيل] - آميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid ]4-)4-‏ ‎propionyl-piperazin-1-yl)-phenyl] -amide‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ = ميثوكسى- ‎A‏ - (4 - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى )= ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - أميد -6 ‎methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid (4- Vo‏ ‎Joe ( piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ ؟؛ ) وكلوريد بروبيونيل ‎propionyl chloride‏ متوافر تجارياً (من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق المتوازى المذكور سابقاً . 148 - ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = 074 بواسطة الأيون الموجب ‎CT‏AG7 1_ was found to have a purity of more than 9640 by HPLC. The compounds were subjected to a binding test: 111-5 to determine the affinity and selectivity of binding to the 111-5 receptor. Example (44): 0 N “TCL N 0 0 0 0 N (Un Lo TN 0 1-methoxy-A-acid (;-methyl-piperazine- 1-yl)-4-oxo-114-chromene-?-carboxylate[;-(4-probutyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide: 6-Methoxy-8-(4- methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-)4- propionyl-piperazin-1-yl)-phenyl] -amide This compound was prepared from acid 1 = methoxy-A - (4-methyl-piperazine-1-yl)- ; - OXO - HE - CHROMINE - ? -carboxylate (= piperazin-1-yl-phenyl)-amide-6 methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid (4- Vo Joe ( piperazin-1-yl-phenyl)-amide ?; ) and commercially available propionyl chloride (from Aldrich by parallel synthesis mentioned above. 148 - fundamental peak at m/z = 074 by CT positive ion

‎١71 -‏ - مثال (45) : 0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‎N \‏ نأ ‎STN‏ ‏6 0 حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -د يل ) - ؛ - أوكسو - ‎“HE‏ ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلى [؛ - (4- إيثان سلفونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - فينيل] - آميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ]4-)4-‏ ‎ethane sulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl}-amide °‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل)- ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎Y=‏ - الكربوكسيلى (؛ - ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - آميد ‎6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid )4-‏ ‎(£Y JU) piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ وكلوريد إيثان سلفونيل ‎ethanesulfonyl chloride‏ ‎٠‏ متوافر تجارياً ( من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق المتوازى المذكور سابقاً . مثال ‎P(E)‏ ‏0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ‎(J OQ‏ / ‎N Ln, ~N‏ ‎AN‏ 6 0171 - - Example (45): 0 N “TCL N 0 A (J N \ Na STN 6 0 1-methoxy acid - A - ( ;-methyl-piperazine-1-d-yl)-; : 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-)4-ethane sulfonyl-piperazin-1-yl)- phenyl}-amide ° This compound was prepared from 1-methoxy-(mE)-A-methyl-piperazine-1-yl)-; -oxo-HE-chromene Y=-carboxylate (;-piperazin-1-yl-phenyl)-amide 6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4- oxo-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid )4- (£Y JU) piperazin-1-yl-phenyl)-amide and 0 ethanesulfonyl chloride commercially available (from Aldrich) Aldrich by means of the aforementioned parallel synthesis Example P(E) 0 N “TCL N 0 (J OQ / N Ln, ~N AN 6 0

‎\VYV -‏ - حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎A‏ - (؛ - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎“HE‏ ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلى [؛- (؛- داى ميثيل سلفونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل) - فينيل] - أميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(4-‏ ‎dimethyl sulfamoyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide °‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎-١‏ ميثوكسى- 8 - (؛ - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - الكربوكسيلى (4- ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - آميد -6 ‎methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo -4H-chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ (مثال ‎(€V‏ وكلوريد داى ميثيل سلفونيل ‎dimethylsulfamoyl‏ ‏ف ‎chloride‏ متوافر تجارياً ) من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق المتوازى المذكور ‎ala‏ : ‎MS‏ - ذروة أساسية عند ‎0A0 = m/z‏ بواسطة الأيون 10 الموجب ]0 . مثال ‎(EV)‏ ‏0 ‎N‏ بآ ] 7 ‎N 0‏ له ‎(nN J‏ 0 ‎rN‏ 0 داى ميثيل أميد لحمض 4 - [؛- ‎-١((‏ 11 - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - ‎Vo‏ يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ¥ - يل ] = ‎sila‏ ) - أمينو) - فينيل] - ببرازين- ‎١‏ - الكربوكسيلى :\VYV - -1-methoxy-A - (;-methyl-piperazine-1-yl)- ; - Oxo - “HE Chromine - ? -Carboxyl[;- (;-dimethylsulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide: 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H -chromene-2-carboxylic acid [4-(4- dimethyl sulfamoyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide ° This compound was prepared from 8-1-methoxy acid (; -methyl- with feces- 1 - yl) - ; - oxo - HE - chromene = ? -carboxylic (4-piperazin-1-yl-phenyl)-amide-6 methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo -4H-chromene-2-carboxylic acid (4) - piperazin-1-yl-phenyl)-amide (eg €V and dimethylsulfamoyl p chloride are commercially available) from Aldrich by the aforementioned parallel synthesis ala : MS - fundamental peak at 0A0 = m/z by positive ion 10 [0]. Example (EV) 0 N Ba] 7 N 0 has (nN J 0 rN 0-dimethylamide of 4-[;--1((11-methoxy-A-(;-methyl-piperazine-1-Voyl)-;-oxo-HE-chromene = ¥ - yl] = sila ) - amino) - phenyl] - perazine - 1 - carboxylate :

- ر/ا١‏ = ‎4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl } -‏ ‎amino)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid dimethylamide‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ - ميثوكسى- 8 - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى ( ؛ - ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - آميد ‎6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid )4- ©‏ ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ (مثال £7( وكلوريد داى ميثيل كرباميل ‎dimethylcarbamyl‏ ‎chloride‏ ؛ متوافر تجارياً (من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق المتوازى المذكور سابقاً . - ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = 049 بواسطة الأيون ‎jon‏ الموجب ]© . مثال ‎(EA)‏ ‏0 ‎N‏ 0 ‎TTL‏ ‎(J 0‏ ‎N‏ نا ‎N‏ ‎١‏ 0 إيثل آميد ‎aad‏ 4- [؟؛- ‎-١((‏ ]= ميثوكسى- ‎A‏ - (؟- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - يل ] - ميثانويل )- أمينو) - فينيل] - ببرازين- ‎١‏ - الكربو ‎us‏ : ‎4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -methanoyl}-‏ ‎amino)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid ethylamide \o‏ حي- R/A1 = 4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl } - amino)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid dimethylamide This compound was prepared from 1-methoxy-8-(;-methyl-piperazine-1-yl)-; - oxo-114 - chromine - ? -carboxylic ( ;-piperazin-1-yl-phenyl)-amide 6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid (4-©) piperazin-1-yl-phenyl)-amide (eg £7) and dimethylcarbamyl chloride; commercially available (from Aldrich by the aforementioned parallel synthesis). Principal peak at m/z = 049 by jon positive ion]© Example (EA) 0 N 0 TTL (J 0 N Na N 1 0 ethyl amide aad 4-[?;- 1(( ]= methoxy-A - (?-methyl-piperazine-1-yl)--oxo-HE-chromene-?- yl]-methanoyl (-amino)-phenyl]-piperazin-1-carbo us : 4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl) )-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -methanoyl}- ‎amino)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid ethylamide \o live

- ١789 -- 1789 -

تم تحضير هذا المركب من حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎A‏ = (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛This compound was prepared from 1-methoxy-A = (4-methyl-piperazine-1-yl)- ;

- أوكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎Y=‏ - الكربوكسيلى (؛- ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - آميد -6 methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2 -carboxylic acid (4--oxo-HE-chromene Y=-carboxylate (;-piperazin-1-yl-phenyl)-amide-6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo -4H-chromene-2-carboxylic acid (4-

‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ (مثال ‎(£Y‏ وإثيل أيزو سيانات ‎ethyl isocyanate‏ متوافرPiperazin-1-yl-phenyl)-amide (ex. (£Y) and ethyl isocyanate available

‏° تجارياً (من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق المتوازى المذكور سابقاً 5 - ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = 5489© بواسطة ا لأيون ‎ion‏ الموجب ‎.CI‏ ‏مثال ) £9( 0 ‎N‏ 0 بايا ‎TT‏ ‏لا 0 شنا 0° commercially (from Aldrich) by parallel synthesis previously mentioned 5 - basic peak at m/z = 5489© by the positive ion .CI example (£9) 0 N 0 Baya TT La 0 Shana 0

‏سيكلو هكسيل آميد لحمض ؛- [؛- ‎-١[(‏ [7- ميتوكسى- ‎A‏ = (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - ‎٠‏ يل ) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين = ؟ -يل ] - ميثانويل ) - أمينو) - فينيل] - ببرازين-Cyclohexylamide of ;-[;--1[([7-mitoxy-A = (4-methyl-piperazine-1-0yl))- ;-oxo-114-chromene = ?-yl]-methanoyl)-amino)-phenyl]-piperine-

‎: LS ‏الكربو‎ -١: LS Carb-1

‎4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -methanoyl}-4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -methanoyl}-

‎amino)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid cyclohexylamide‎amino)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid cyclohexylamide

‏تم تحضير هذا المركب من حمض + = ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) ‎١‏ - ؟؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى (؟- ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - آميدThis compound was prepared from +=methoxy-A-(;-methyl-piperazine-1-yl) 1-?; - oxo-114 - chromine - ? - carboxylate (?-piperazine-1-yl-phenyl) - amide

‎6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-

‎VA. —‏ - ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ (مثال 47) وسيكلو هكسيل أيزو سيانات ‎cyclohexyl‏ ‎isocyanate‏ متوافر تجارياً ( من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق المتوازى المذكور سابقاً . 15 - ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = 107 بواسطة الأيون ‎jon‏ الموجب ]0 . مثل ‎(e+)‏ ‏0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ‎(J 0‏ :ِ 0 حمض ؛- ‎-١(( mE]‏ [+- ميثوكسى- ‎m8) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -ايل ) - ؛ - أوكسو ‎HE -‏ - كرومين = ؟ - يل ] - ميثانويل ) - أمينو) - فينيل] - ببرازين- ‎١‏ - كربوكسيلى سيكلو بنتيل أميد . ‎4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl}-‏ ‎amino)-phenyl}-piperazine-1-carboxylic acid cyclopentylamide ٠١‏ ثم تحضير هذا المركب من حمض 7 ميثوكسى- ‎A‏ - ) 6 ميثيل - ببرازين-- ‎١‏ — يل - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى ( 4 - بيرازين = ‎١‏ - يل - فينيل) - أميد -4( ‎6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ (مفثسال ‎(EY‏ وكلوريد سيكلو بنتان كربونيسل ‎Sascyclopentanecarbonyl chloride Vo‏ الحصول عليه تجارياً (من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق الموازى المذكور من قبل .VA. — - piperazin-1-yl-phenyl)-amide (Ex. 47) and a commercially available cyclohexyl isocyanate (from Aldrich) by the aforementioned parallel synthesis. 15 - basic peak at m/z = 107 by the positive ion jon [0. As (e+) 0 N “TCL N 0 (J 0 : 0 acid;- -1) ( mE] [+-methoxy-m8)-A methyl-piperazine-1-yl)-;-oxo-HE--chromene = ?-yl]-methanoyl)-amino)-phenyl]- Piperazine-1-carboxycyclopentylamide 4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromen-2- yl]-methanoyl}- ‎amino)-phenyl}-piperazine-1-carboxylic acid cyclopentylamide 01 Then prepare this compound from 7-methoxy-A-) 6-methyl-piperazine-- 1 — yl-4 - OXO - HE - CHROMINE - ? -carboxylic ( 4-pyrazine = 1-yl-phenyl)-amide-4( 6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid piperazin-1-yl-phenyl)-amide (mephthasal (EY) and cyclopentanecarbonyl chloride Vo obtained commercially (from Aldrich) by the parallel synthesis mentioned before.

‎YAY -‏ - ‎MS‏ - ذروة أساسية عند ‎OVE = m/z‏ بواسطة الأيون ‎fon‏ الموجب ]© . ‎gis‏ )1( 0 ‎N‏ 0 ‎(J Os‏ ‎N‏ اننا ‎N‏ ‏8 0 حمض = ميثوكسى- ‎١‏ - (4- ميثيل - ببرازين - ‎(dm)‏ - 4 - أوكسو - 114- © كرومين - 7 - كربوكسيلى (؛- [؛- ‎-١(‏ بيروليدين - ‎١‏ - يل - ميثانويل ) - ببرازين- ‎١‏ ‏- يل ] - فينيل ) - أميد . ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(1-‏ ‎pyrrolidin-1-yl-methanoyl)-piperazin-1 -yl]-pheny!}-amide‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎-١‏ ميثوكسى- 8 - (4 - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ ‎٠‏ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؟- ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - أميد -6 ‎methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ (مثال ‎(£V‏ وكلوريد ‎١‏ - بروليدين كربونيل -1 ‎pyrrolidinecarbonyl chloride‏ يمكن الحصول عليه تجاريا (من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق الموازى المذكور من قبل . ‎١‏ 145 ذروة أساسية عند ‎OVO = m/z‏ بواسطة الأيون ‎jon‏ الموجب ]© .YAY - - MS - a fundamental peak at OVE = m/z by the positive ion [fon]© . gis (1) 0 N 0 (J Os N we N 8 0 acid = methoxy-1-(4-methyl-piperazine-(dm)-4-oxo) -114-©chromene-7-carboxylate (;-[;-1-(pyrrolidine-1-yl-methanoyl)-piperazine-1-yl]-phenyl)-amide.6-Methoxy -8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(1- pyrrolidin-1-yl-methanoyl)-piperazin-1 -yl]-pheny!}-amide This compound was prepared from 1-methoxy-8-(4-methyl-piperazine-1-yl)-; 0-oxo-114-chromene-? -carboxylate (?-piperazin-1-yl-phenyl)-amide-6 methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4 - piperazin-1-yl-phenyl)-amide (eg (£V) and chloride 1-pyrrolidinecarbonyl-1 pyrrolidinecarbonyl chloride can be obtained commercially (from Aldrich) by the aforementioned parallel synthesis 1 145 fundamental peak at OVO = m/z by the jon positive ion [© ].

‎YAY -‏ - مثال ‎(oF)‏ ‏0 ‎N‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ‎(J 0‏ ‎N S‏ كي // ‎OO‏ ‏حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎mE) - ١‏ ميثيل - ببرازين - ‎(Jem)‏ - 4 - أوكسو - ‎CHE‏ ‏كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؛- [؛- (بروبان - ؟ - سلفونيل ) - ببرازين- ‎١‏ -يل ] - ‎oo‏ فينيل ) - أميد . ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-‏ ‎(propane-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl] -phenyl}-amide‏ تم تحضير هذا المركب من ‎-١‏ ميثوكسى- ‎TE) - ١‏ ميثيل - ببرازين - ١-ديل‏ )-؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؛- - ببرازين- ‎dim)‏ - فينيل) - أميد -6 ‎methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid (4- \‏ ‎J Fa. piperazin-l -yl-phenyl)-amide‏ ؟؛ وكلوريد أيزوبروبيل ‎Jugal‏ ‎isopropylsulfonylonyl chloride‏ يمكن الحصول عليه تجارياً (من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق الموازى كما ذكر من قبل . ‎MS‏ = ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = 048 بواسطة الأيون ‎fon‏ الموجب ]© . ‎\o‏ ‏نمكيYAY - - Example (oF) 0 N “TTL N 0 (J 0 N S ki // OO-1-methoxy-mE) - 1-methyl-piperazine-(Jem)-4-oxo-CHE chromine-? -carboxylate (;-[;-(propane-?-sulfonyl)-piperazine-1-yl]-oo-phenyl)-amide. 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(propane-2-sulfonyl)-piperazin-1 -yl]-phenyl}-amide This compound was prepared from -1-methoxy- (TE)-1-methyl-piperazine-1-del-; - OXO - HE - CHROMINE - ? -carboxylate (;--piperazin- dim)-phenyl)-amide-6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid (4 - \ J Fa.piperazin-l -yl-phenyl)-amide ?; Jugal isopropylsulfonylonyl chloride can be obtained commercially (from Aldrich) by parallel synthesis as mentioned before. MS = basic peak at m/z = 048 by the positive ion [fon] © .\o Namky

‎VAY -‏ - مثال ‎(oY)‏ ‏0 ‎N‏ ‎“YC‏ ‎N 0‏ ا 0 ل نأ ‎N‏ ‏0 حمض ‎TT‏ ميثوكسى- ‎mE) - ١‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ديل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى (4 - [؛- (7- ميثيل - بروبانويل ) - بيبرازين = ‎١‏ -يل ] - © فينيل ‎phenyl‏ - آميد ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(2-‏ ‎methyl-propanoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl } -amide‏ تم تحضير هذا المركب هذا المركب من ‎TT‏ ميثوكسى- ‎mE) - ١‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلى ( ؛ - بيبرازين - ‎١‏ - يل- فينيل) - ‎٠‏ أميد -4( ‎6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ مثال ( 4 ) وكلوريد أيزوبيوتيريل ‎isobutyryl chloride‏ يمكن الحصول عليه تجارياً (من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق الموازى كما ذكر من 85 - ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = 48 0 بواسطة الأيون ‎fon‏ الموجب ‎CI‏ . ‎iva‏VAY - - Ex (oY) 0 N “YC N 0 A 0 L Na N 0 TT methoxy acid-mE) - 1 methyl-piperine - 1 del) -; - OXO - HE - CHROMINE - ? -carboxylate (4-[;-(7-methyl-propanoyl)-piperazine = 1-yl] -©phenyl-amide 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl) -4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(2- methyl-propanoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl } -amide This compound was prepared from TT methoxy-(mE)-1-methyl-piperazine-1-yl)- ; - oxo-114 - chromine - ? -carboxylate ( ;-piperazine-1-yl-phenyl)-0 amide-4( 6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene- 2-carboxylic acid (piperazin-1-yl-phenyl)-amide (Example 4) and isobutyryl chloride can be obtained commercially (from Aldrich) by parallel synthesis as mentioned from -85 basic peak at m/z = 48 0 by the positive ion CI .iva

‎YAEL -‏ - مثال )04( 0 0 ‎N‏ يي 0 ‎[J‏ 0 ‎(J‏ ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎mE) - ١‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ديل ) - 4 - أوكسو - ‎Hf‏ ~ كرومين - ؟ - كربوكسيلى (4- [؛- ‎-١(‏ مورفولين- ؛ - يل - ميثانويل) - ببرازين- ‎١‏ - ‎٠‏ يل ] - فينيل ) - ‎cael‏ ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(1-‏ ‎morpholin-4-yl-methanoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎١‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؟ - ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - آميد ‎6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4- 0٠‏ ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ (مثال ‎(EV‏ وكلوريد مورفولين- ؛ — كربونيل ‎morpholine-‏ ‎4-carbonyl chloride‏ يمكن الحصول عليه تجارياً ( من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق الموازى كما ذكر من قبل . - ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = )09 بواسطة الأيون ‎jon‏ الموجب ‎CI‏ . ‎yiva‏YAEL - - Ex (04) 0 0 N ye 0 [J 0 (J N -1-methoxy acid - mE) - 1 methyl - piperazine - 1 del)-4-oxo-Hf ~ chromene-? -Carboxylate (4-[;-1-(morpholine-;-yl-methanoyl)-piperazine-1-0yl]-phenyl) - cael 6-Methoxy-8-(4- methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(1-morpholin-4-yl-methanoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} -amide This compound was prepared from 1-methoxy-1-(;-methyl-piperazine-1-yl)- ; - OXO - HE - CHROMINE - ? -carboxylate (?-piperazin-1-yl-phenyl)-amide 6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4 - 00 piperazin-1-yl-phenyl)-amide (e.g. EV and morpholine chloride) ; - morpholine- 4-carbonyl chloride can be obtained commercially (from Aldrich via Parallel synthesis as mentioned before - basic peak at m/z = 09 by jon positive ion CI yiva

م ‎A‏ \ _— مثل )02( 0 ‎COL‏ ‎N‏ ‎“Y CL‏ ‎N 0‏ ‎(J 0‏ ما ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎١‏ - فلورو ‎A=‏ - )£ - ميثيل - ببرازين - ١-يل‏ ) - 4 - أوكسو - ‎CHE‏ ‏كرومين - ؟ - كربوكسيلى ( 4 - مورفولين- 4 - يل - فينيل) - آميد . ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-0xo -4H-chromene-2-carboxylic acid 4- o‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض +- فلورو - 8 - ‎dem)‏ - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ¥ - كربوكسيلى هيدرو كلوريد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-‏ ‎J&all) piperazin- 1-y1)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ المرجعى ‎٠‏ رقم *) و؛- مورفولين- — مورفولين- ؛ - يل — فينيل أمين ‎4-morpholin-d-yl-‏ ‎phenylamine‏ (المثال المرجعى رقم ‎)٠١‏ كما فى المثال ‎١‏ ؛ ‎aad‏ مادة صلبة صفراء ‎MS‏ ‎M+H) m/z‏ = £1 مثال (575) 0 ‎COL,‏ ْ ‎N‏ 0 ‎(J 0‏ ‎N 5s‏ 0" 0 ‎Yiva‏m A \ _— as (02) 0 COL N “Y CL N 0 (J 0 mN 1-fluoro acid A= - ) £-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-CHE chromene-? - Carboxylate (4-morpholine-4-yl-phenyl)-amide. 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-0xo-4H-chromene-2-carboxylic acid 4- o morpholin-4-yl-phenyl)-amide was prepared. This compound is a +-fluoro-8-dem)-piperazine-1-yl)-; - oxo - HE - chromene = ¥ - carboxylate hydrochloride 6-Fluoro-8-(4-methyl- J&all) piperazin- 1-y1)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride Reference 0 no. *) and ;- morpholine- — morpholine- ; - yl — phenylamine 4-morpholin-d-yl- phenylamine (Reference Example No. 01) as in Example 1; aad yellow solid MS (M+H) m/z = £1 ex (575) 0 COL, º N 0 (J 0 N 5s 0" 0 Yiva

‎١01 -‏ - حمض ‎١‏ - فلورو - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) = ؛ - أوكسو- ‎HE‏ - كرومين ‎١ -‏ - كربوكسيلى [؛- (؛- ميثان سلفونيل - ببرازين-١‏ - يل) - فينيل ‎phenyl‏ ] - آميد . ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(4-‏ ‎methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من حمض +- فلورو - 8 - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎Y‏ - كربوكسيلى هيد روكلوريد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎—yl)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ 1 (المثال المرجعى رقم )و ¢ -( ؟- ميثان سلفونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - فينيل أمين ‎4-(4-methanesulfonyl-‏ ‎Jal) piperazin-1-yl)-phenylamine‏ المرجعى ‎)١١‏ كما فى المثال ‎١‏ ؛ ليعطى مادة صلبة ‎٠‏ صفراء . ‎Lott = MS(M+H)m/z‏ مثال ‎V)‏ ©( : 0 ‎COL‏ ‎N‏ ‎“YC‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‎N‏ ‎N hl‏ 0 حمض ‎١‏ - فلورو ‎A=‏ - (؟ - ميثيل - ببرازين - ١-يل‏ ) - 4 - أوكسو - ‎CHE‏ ‏كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلى [4- (4- أسيتيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) -فينيل] - أميد . ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ~~ [4-(4- ٠‏ ‎acetyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide‏101 - -1-fluoro-8-mE)methyl-piperazine-1-yl) = ; - oxo-HE - chromene 1 - -carboxylate [;- (;-methanesulfonyl-piperazine-1-yl) - phenyl] - amide. 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(4- methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl] -amide 0 This compound was prepared from +-fluoro-8-(;-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-HE-chromene-Y-carboxylic acid hydrochloride 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- ‎—yl)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride 1 (Example Reference No. ¢-(?-methanesulfonyl-piperazine- 1-yl)-phenylamine (4-(4-methanesulfonyl- Jal) piperazin-1-yl)-phenylamine reference 11) as in Example 1; to give a 0 yellow solid. Lott = MS(M+H)m/z Example V ©( : 0 COL N “YC N 0 A (J N N hl 0 acid) 1-fluoro A= - (?-methyl-piperazine-1-yl) - 4-oxo-CHE chromene-1-carboxylate[4-(4-acetyl-piperazine-1) -yl)-phenyl]-amide 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ~~ [4-(4-0) ‎acetyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide

‎VAY -‏ - تم تحضير هذا المركب من حمض +- فلورو - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - كربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى ‎(VE)‏ و١-‏ ]€— (؛- أمينو- فينيل) - ببرازين- ‎١‏ - يل [ - أيثانون ‎1-[4-(d-amino-‏ ‎phenyl)-piperazin-1-yl]-ethanone °‏ (المثال المرجعى ‎)١١‏ كما فى المثال ‎١‏ ؛ ليعطى مادة صلبة صفراء ‎oA =MS M+H) m/z‏ مثال ‎(0A)‏ ‏0 ‎CLL‏ ‎N Cl‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‏ما ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎١‏ - فلورو - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين - ‎(do)‏ - ؛ - أوكسو - ‎Ht‏ ~ كرومين - ؟ - كربوكسيلى (”- كلورو - ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد . ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-chloro- ٠‏ ‎4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏ثم إذابة ) ‎You‏ مجم 7 ‎٠‏ ملى مول ( 4( ‎ae‏ "= فلورو ‎A=‏ - ) ¢- ميثيل - ببرازين-- ‎(d=)‏ = ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - كربوكسيلى هيدرو كلوريد ‎6-Fluoro-8-(4-‏ ‎JL) methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ‎١‏ _ المرجعى رقم )و ‎cama VE)‏ 0,9 ملى مول ) ‎-١‏ هيدروكسى بنزوتريازول -1VAY - - This compound was prepared from methyl-piperazine-1-yl)-8-fluoro-acid (mE)- ; - oxo - HE - chromene = ? - Carboxylic acid hydrochloride 6-Fluoro-8-(4-methyl- piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Reference Example (VE)-1 ]€— (;-amino-phenyl)-piperazin-1-yl [-ethanone 1-[4-(d-amino- phenyl)-piperazin-1-yl]-ethanone ° (reference example (11) As in Example 1, to give a yellow solid (oA = MS M+H) m/z Example (0A) 0 CLL N Cl “TCL N 0 a (J ma N 1-fluoro-8-mE)methyl-piperazine-(do)- ; - oxo - Ht ~ chromene - ? -carboxylate ("-chloro-;-morpholine-;-yl-phenyl)-amide. 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-chloro- 0 4-morpholin-4-yl-phenyl)- amide then dissolve) You mg 0 7 mmol ( 4( ae "= fluoro A= - ) ¢-methyl-piperine-- (d=) = ;-oxo- HE - chromene = ?-carboxylate hydrochloride 6-Fluoro-8-(4- JL) methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride 1 _ Reference No. (and cama VE) 0.9 mmol) 1-hydroxybenzotriazole-1

- مرا - ‎hydroxybenzotriazole‏ ؛ و (190 مجم 53+ ملى مول ) أورثو - ‎HY)‏ - بنزو تريازول ‎NN «NN = (dm) =‏ - بنتاميثيلين - يورونيوم تترافلوروبورات ‎O-(1H-‏ ‎Benzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'-pentamethylene-uronium tetrafluoroborate‏ ¢ و ‎٠١(‏ مجم كمية حفزية) 4 - (داى ميثيل أمينو) ‎4-(dimethylamino)pyridine (pd‏ ¢ و ‎+,Y)‏ مل ‎V,0‏ ‎(Use Glo ©‏ تراى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ¢ و = كلورو - ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎3-chloro-4-morpholin-4-yl-phenylamine‏ يمكن الحصول عليه تجارياً (من ماى بريدج ‎(Maybridge‏ فى ( ‎Y,0‏ مل ) داى ميثيل فورماميد ‎gdimethylformamide‏ 5 تقليبهم عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . بعد ‎١١‏ ساعة ؛ تمت إضافة (70 ‎(Jo‏ ماء وتم تقليب الخليط الناتج من ‎Ve = V0‏ دقيقة . تم ترشيح الخليط تحت التفريغ وغسل المادة المتبقهية بالماء وتجفيفها ‎١‏ بالهواء لتعطى ) ‎Yoo‏ مجم ناتج كمى ( من مادة صلبة صفراء ‎LC/MS - m/z‏ = ة, 61© ,. مثال )04( 0 ‎F‏ ‎N F‏ 0 ‎N 0 TX‏ ا ‎(J‏ ‏ حمض + - فلورو - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين - ١-يل‏ ) - ؛ - أوكسو - ‎—Ht‏ كرومين - ؟ - كربوكسيلى (©- فلورو - 4 - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد . م ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-fluoro-4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏- bitter - hydroxybenzotriazole; and (190 mg 53+ mmol) ortho-HY)-benzotriazole NN «NN = (dm) = -pentamethylene-uroniumtetrafluoroborate O-(1H-benzotriazol-1-y1)-N, N,N',N'-pentamethylene-uronium tetrafluoroborate ¢ and 01 (mg catalytic amount) 4-(dimethylamino) 4-(dimethylamino)pyridine (pd ¢ and +,Y) ml V,0 (Use Glo© triethylamine ¢ f = chloro-;-morpholin-;-yl-phenylamine) 3-chloro-4-morpholin-4-yl-phenylamine can be obtained commercially of Maybridge in (0.0 ml) dimethylformamide 5, stirred at room temperature overnight. After 11 hours, water (70 Jo) was added and the mixture was stirred Yield from Ve = V0 min.The mixture was filtered under vacuum, the residue was washed with water, and dried 1 with air to give (Yoo mg quantitative yield) of a yellow solid LC/MS - m/z = AH, 61© Ex (04) 0 F N F 0 N 0 TX a (J acid + -fluoro-8 -mE)methyl-piperazine-1-yl) - ; - oxo - ——Ht chromene-?-carboxylate (©-fluoro-4-morpholine-;-yl-phenyl)-amide. M 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)- amide

YivaYiva

- قا -- Qa-

تم تحضير هذا المركب من حمض +- فلورو - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى هيدرو كلوريد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ¥( و؟ - فلورو - 4 - مورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎3-fluoro-4-morpholin-4-yl-‏ ‎phenylamine ©‏ (المثال المرجعى ‎١١‏ ( كما فى المثال ‎0A‏ ليبعط ) ‎٠‏ مجم = 9694 (This compound was prepared from +-fluoro-8-mE (methyl-piperazine-1-yl)-; - OXO - HE - CHROMINE - ? -carboxylate hydrochloride 6-Fluoro-8-(4-methyl- piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example Reference No. ¥) f?-Fluoro- 4-morpholin-;

. ‏عم‎ = LC/MS - ‏صلبة صفراء . ع/دد‎ tile. AM = LC/MS - yellow solid. p/dd tile

مثال ‎(Ve)‏ ‏0 ‎F‏ ‎N CN‏ را ] 7 ‎١ 0‏ 0 ما ‎N‏ ‏ ‏حمض + - فلورو - 8 - (4 - ميثيل - ببرازين - ١-يل‏ ) - 4 - أوكسو - ‎CHE‏ ‎٠‏ كرومين - ؟ - كربوكسيلى ‎oF)‏ سيانو- ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض +“- فلورو - 8 - (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - ؛ — ‎HE — gu Sf‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى هيدرو كلوريد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-‏ ‎Jal) piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride | ٠‏ المرجعى رقم 0 و 5- أمينو — " - مورفولين- ؛ — يل — بنزونيتريل ‎5-amino-2-morpholin-4-yl-‏Ex (Ve) 0 F N CN Ra] 7 1 0 0 Ma N acid + -fluoro-8 - (4-methyl-piperazine-1-yl) - 4 - OXO - CHE 0 Chromine - ? -carboxylic (oF) cyano- ; - morpholine-; - yl - phenyl) - amide. 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride This compound was prepared from (+”-Fluoro-8-( 4-methyl-piperazine-1-yl)- ; — HE — gu Sf - chromene - ? - Carboxylate Hydrochloride 6-Fluoro-8-(4-methyl- ‎‏ ‎Jal) piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride | 0 Reference No. 0, 5-amino — “ -morpholin- ; — yl — benzonitrile 5-amino-2-morpholin-4-yl-

‎١9. —‏ - ‎benzonitrile‏ (المثال المرجعى ‎(Yo‏ كما فى المثال ‎0A‏ ؛ ليعطى ‎7٠١(‏ مجم = %99( مادة صلبة صفراء ‎١0 =1LC/MS -m/z ٠‏ . مثال (31) : 0 3 ‎N‏ مم 0 لب“ 0 ‎N‏ ‎(J‏ ‎N‏ ‏ ‎١ (aan °‏ فلورو ‎A=‏ — ) ¢- ميل - ببرازين - ‎١‏ يل ( — ¢ — أوكسو - ‎Ht‏ — كرومين - 7 - كربوكسيلى [؛- ‎-١(‏ مورفولين- ؛ - يل - ميثانويل ) - فينيل] - أميد . ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ]4-)1-‏ ‎morpholin-4-yl-methanoyl)-phenyl]-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض 7- فلورو ‎emf) - A=‏ ببرازين- ‎١‏ -يل ) - ؛ - ض ‎٠‏ أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - كربوكسيلى هيدرو كلوريد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم * ) و ‎-١‏ (؛- أمينو- فينيل) - ‎١‏ — مورفولين- ؛ - يل — ميشانون ‎1-(4-amino-‏ ‎phenyl)-1-morpholin-4-yl-methanone‏ (المثال المرجعى ‎(VE‏ كما فى المثقال ‎0A‏ ؛ ليعطى ‎YY. )‏ مجم - ناتج كمى ( مادة صلبة صفراء . ‎LC/MC -nv/z \o‏ = £40,060 .19. — - benzonitrile (reference example (Yo) as in example 0A; to give (701 mg = 99%) yellow solid 10 = 1LC/MS -m/z 0. Example (31) : 0 3 N mm 0 lp” 0 N (J N 1 (aan ° fluoro A= — ) ¢ - mil - faeces - 1 yl ( — ¢ — oxo - Ht — chromene-7-carboxylate[;-1-(morpholine-;-yl-methanoyl)-phenyl]-amide 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl) -4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-)1- morpholin-4-yl-methanoyl)-phenyl]-amide This compound was prepared from 7-fluoro (emf) - A = piperazin-1-yl) - ;- z 0-oxo-HE-chromene = ?-carboxylate hydrochloride 6-Fluoro-8-(4-methyl- piperazin-1-yl) -4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Reference Example No. * ) and -1 (;-amino-phenyl)-1 — morpholine-;-yl — mechanone (1-(4) -amino- phenyl)-1-morpholin-4-yl-methanone (Reference example (VE as in mint 0A; to give YY.) mg - quantitative product (yellow solid .LC/ MC -nv/z \o = £40,060 .

‎Van -‏ - مثال (3) : 0 ‎TLL‏ ‎N‏ ]7 0 ما ‎N‏ ‏ ‏حمض + - ميثيل - 8 - ‎=f)‏ ميثيل - ببرازين - ١-يل‏ ) - ؛ - أوكسو - ‎CHE‏ ‏كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) أميد . ‎6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid 4- ٠‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من 6 - ميثيل ‎A=‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ١-يل‏ ) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎1-yl)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم 4) و4 - ‎٠‏ مورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎4-morpholin-4-yl-phenylamine‏ (المثال المرجعى ‎)٠١‏ كما فى المثال ‎OY‏ ليعطى مادة صلبة صفراء ‎=1LCMS -m/z ٠.‏ ١ر27‏ مثال ‎(TY)‏ ‏0 ‎١ | COL‏ ‎N‏ 8 0 ايآ 0 ‎N‏ ‎(J‏ ‎N‏Van - - Example (3): 0 TLL N [7 0 ma N acid + -methyl -8 - =f) methyl-piperazine -1-yl) - ; -oxo-CHE chromene-1-carboxylate (;-morpholine-;-yl-phenyl)amide. 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid 4- 0 morpholin-4-yl-phenyl)-amide was prepared. This compound is of 6-methyl A=-(;-methyl-piperazine-1-yl)-; - oxo-114 - chromine - ? 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 1-yl)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Example #4) and 4-0morpholine -; - yl-phenylamine 4-morpholin-4-yl-phenylamine (reference example) 01 as in example OY to give a yellow solid = 1LCMS -m/z 0.1.27 example (TY) 0 1 | COL N 8 0 Aa 0 N (J N

‎VAY -‏ - حمض ‎١‏ - ميثيل ‎A=‏ - حمض (؟- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين = ؟ - كربوكسيلى [4- ‎-١(‏ مورفولين- ؛ - يل - ميثانويل ) - فينيل] - ‎cael‏ ‎6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ]4-)1-‏ ‎morpholin-4-yl-methanoyl)-phenyl]-amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من + - ميثيل ‎mE) - A=‏ ميثيل - ببرازين- ١-ديل‏ )-؛ — أوكسو - 114 - كرومين - ؟ = كربوكسيلى هيد روكلوريد ‎6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎1-y1)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride |ّ‏ (المثال المرجعى رقم 4؛) و ‎-١‏ ‏) ؛ - أمينو- فينيل) - ‎١‏ - مورفولين- ؛ - يل - ميثانون ‎1-(4-amino-phenyl)-1-‏ ‎morpholin-4-yl-methanone‏ (المثال المرجعى ‎(VE‏ كما فى المثال ‎١‏ ؛ ليعطى مادة صلبة ‎٠‏ صفراء . ‎=LCMS-m/z‏ 1,7 مثال ( 4 ) 0 ‎TOL‏ ‎N F‏ 0 ‎[TCL‏ ‏ا ‎(J‏ ‎(_o‏ ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎١‏ - ميثيل ‎A=‏ - (4- ميثيل - ببرازين - ١-يل‏ ) - 4 - أوكسو - 114- كرومين - ؟ - كربوكسيلى ( * - فلورو - ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد .VAY - -1-methyl acid A= -acid (?-methyl-piperazine-1-yl) - 4-oxo-114-chromene = ? -carboxylic[4-,-1(morpholine-;-yl-methanoyl)-phenyl] - cael 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- chromene-2-carboxylic acid [4-)1- morpholin-4-yl-methanoyl)-phenyl]-amide 0 This compound was prepared from + - methyl (mE) - A = methyl - piperazine- 1-del)-; — oxo-114-chromene-? = 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 1-y1)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride | -1); -amino-phenyl)-1-morpholine-; - yl-methanone 1-(4-amino-phenyl)-1- morpholin-4-yl-methanone (Reference example (VE) as in Example 1; to give a 0 yellow solid. =LCMS-m/z 1,7 Ex ( 4 ) 0 TOL N F 0 [TCL A (J (_o N) 1-methyl acid = A - (4-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-114-chromene-?-carboxylate (*-fluoro-;-morpholine-;-yl-phenyl)-amide.

‎ar -‏ - ‎6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-fluoro-‏ ‎4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من ‎١‏ = ميثيل - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل )-؛ — أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride °‏ (المثال المرجعى رقم 4؛) و ؟ - فلورو - ؛ - مورفولين- ؛ — يل - فينيل أمين ‎3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenylamine‏ar -‏ - 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-fluoro- 4-morpholin-4-yl) -phenyl)-amide This compound was prepared from 1 = methyl-8-mE)methyl-piperazine-1-yl)-; — oxo - HE - chromene - ? -carboxylate hydrochloride 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride ° (Example Reference #4;) and ? - Fluoro -; - morpholine-; — yl-phenylamine 3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenylamine

‏(المثال المرجعى ‎)١‏ كما فى المثال ‎١‏ ؛ ليعطى مادة صلبة صفراء . ‎LCMS —m/z‏ = ,5.4 مثال ‎(re)‏ ‏0 ‎N‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‏ما ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎١‏ - كلور و ‎A=‏ - )£ - ميثيل - ببرازين - ‎-١‏ يل ) - 4 - أوكسو - ‎CHE‏ ‎٠‏ كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلى ‎mE)‏ مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎6-Chloro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض + - كلورو- ‎A‏ - (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - كربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎6-chloro-8-(4-methyl-‏(Reference Example 1) As in Example 1; to give a yellow solid. LCMS —m/z = ,5.4 Ex (re) 0 N “TTL N 0 A (J what N is a 1-chlorine acid and A = - (£-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-CHE 0chromene-1-carboxylate mE)morpholin-; - yl - phenyl) - amide. 6-Chloro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide was prepared. This compound is a +-chloro-A-(4-methyl-piperazine-1-yl)- acid; - oxo - HE - chromene = ? - Carboxylic acid and chloride, 6-chloro-8-(4-methyl-

‎١96 -‏ - ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم © ( ‎Eg‏ مورفولين- ؛ - يل فيتيل أمين ‎4-morpholin-4-yl-phenylamine‏ (المثال المرجعى ‎(Y ٠‏ كما فى المثال ¢ ليعطى مادة صلبة صفراء ‎-m/z ٠‏ 0/15 = ارال مثال )17( ‎CH, O‏ ‎sql :‏ 0 ‎TCL‏ ‎NT |‏ ) [ ض نا ‎N‏ ‏: حمض © ميثيل ‎A=‏ - (؟ - ميثيل - ببرازين - ‎(dm)‏ - 4 - أوكسو - ‎CHE‏ ‏كرومين ‎Y=‏ - كربوكسيلى ( ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد : ‎5-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎٠‏ ثم تحضير هذا المركب من حمض 0 - ميثيل- 8 - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى هيدروكلوريد (المثال المرجعى 7( و ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فيتنيل أمين ‎5-methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى ‎)٠١‏ كما فى المثال ‎١‏ ؛ ليعطى ‎١١١ (‏ مجم = ‎(Af‏ مادة صلبة صفراء . ‎—m/z‏ 10148 = 176 .196 - - piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride yl-phenylamine (reference example (Y 0) as in the example ¢ to give a yellow solid -m/z 0 0/15 = Aral Example (17) CH, O sql: 0 TCL NT | ) [ z Na N : methyl acid A = - ( ? - methyl - piperazine - (dm) - 4 - oxo - CHE chromene Y = - carboxylic acid ) ; -morpholin- ;-yl-phenyl)-amide : 5-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4- morpholin- 4-yl-phenyl)-amide 0, then prepare this compound from 0-methyl-8-(;-methyl-piperazine-1-yl)-;-oxo-HE-chromene-?- Carboxylate hydrochloride (Reference Example 7) f-morpholine-yl-phenylamine 5-methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Reference Example 01) as in Example 1; to give 111 (mg = (Af) a yellow solid. —m/z 10148 = 176 .

‎ao -‏ - مثال ‎V)‏ 1 ( م ‎So‏ ‎sql :‏ 0 ‎[TTL‏ ‏ا 0 ما ‎N‏ ‏ ‏حمض © - ميثوكسى- 8 - (؛ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎—Ht‏ ‏كرومين - ؟ - كربوكسيلى ( 4 - مورفولين- ؛ ‎dm‏ - فينيل) - أميد . ‎5-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid (4- ©‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض © - ميثوكسى- ‎A‏ - )€= ميثيل - ببرازين- ‎(dom)‏ ‏-— %- أوكسو -114- كرومين - - كربوكسيلى هيدروكلوريد ‎5-methoxy-8-(4-‏ ‎methyl-piperazin-1-y1)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال ‎Ve‏ المرجعى ‎g(V‏ - مورفولين- ؛ -يل - فيتيل أمين ‎4-morpholin-4-yl-phenylamine‏ ‏(المثال المرجعى ‎١‏ ( كما فى المثال ‎oy‏ ليعطى ) ‎١4‏ مجم = ‎%o.‏ ( مادة صلبة صفراء . لم - ‎LCMS‏ = رحا . تشمل الأمثلة الإضافية التالية مركبات ببرايزين ‎١‏ - يل - فينيل- أميد ‎4-substituted‏ ‎piperazine-1-yl-phenyl amides‏ بها إستبدال فى الموضع ؛ مشابهة فى الصيغة البنائية ‎ABA ١‏ )4 - 4ه .ao - -example V)1 ( m So sql : 0 [TTL a 0 ma N ©-methoxy-8-acid (; -methyl-piperazine-1) -yl)-;-oxo-—Ht-chromene-?-carboxylate (4-morpholine- ;dm-phenyl)-amide .5-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1- yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid (4-© morpholin-4-yl-phenyl)-amide This compound was prepared from ©-methoxy-A - acid €= methyl-piperazin- (dom) -— %-oxo-114-chromene - -carboxylate hydrochloride 5-methoxy-8-(4- methyl-piperazin-1-y1)-4-oxo- 4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Ve reference example g(V-morpholin-;-yl-phenylamine) 4-morpholin-4-yl-phenylamine (Ref example 1) In the example oy to give (14 mg = %o.) a yellow solid. Lm - LCMS = rah. The following additional examples include piperazine 1-yl-phenyl-amide 4-substituted compounds. Piperazine-1-yl-phenyl amides are substituent in position; similar in structural formula ABA 1)4-4e.

‎Va -‏ - مثل )14( 0 0 ‎Thm‏ ‎TQ‏ ا ‎N OH‏ ‎N‏ ‎TT‏ حمض ‎١‏ - ميثوكسى- 8 - ‎die Tf)‏ ببرازين - ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - 114- كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؛- [؛- (7- هيدروكسى- بروبانويل) - ببرازين- ‎١‏ - يل] - © فينيل] - أميد . ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(3-‏ ‎hydroxy-propanoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl } -amide‏ تم وضع )0,) جم ‎7,١‏ ملى ‎(se‏ حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ ‏-يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - كربوكسيلى (؛ - ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) ‎0٠‏ - أميد -4( ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ (مثال 47 ) فى قارورة سعة ‎٠٠١‏ مل مع © مل 01:02 . تم معالجة هذا المعلق بواسطة (7, ‎١‏ مل ؛ 8,5 ملى مول ؛ ؛ مكافئات) و ‎٠7(‏ مل ‎YY‏ ‏ملى مول) م - بروبيونيل أكتون 0010071801006 وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Y‏ ساعة ؛ ثم تسخينه إلى ‎5٠‏ لمدة ؟ ساعة . بعد ذلك تمت إضافة ‎oA‏ مل من ‎B‏ ‎Ve‏ - بروبيل أكتون 2001007186006 وتسخين خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات أخرى . ترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه إضغط ‎١‏ مم زئبق) . تمت معالجة الخليطVa - - As (14( 0 0 Tm TQ A N OH N TT 1-methoxy acid - 8 - die Tf) (Perazine - 1 -yl) - 4-oxo-114-chromene-? -carboxylate (;-[;-(7-hydroxy-propanyl)-piperazine-1-yl]-©phenyl]-amide. 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)- 4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(3- hydroxy-propanoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl } -amide (0,) g 7, 1 mM (se 1-methoxy-A-(;-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-HE-chromene = ?-carboxylic (;-piperazine) - 1-yl-phenyl) 00-amide-4( 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid piperazin-1-yl-phenyl)-amide (Ex. 47) in a 100-ml flask with © 1:2 ml. This suspension was treated with (1.7 ml; 8.5 mmol; equiv. ) and (07 ml YY mmol) m-propionyl actone 0010071801006 The reaction mixture was stirred at room temperature for Y hours, then heated to 50 for ? hours. After that oA was added ml of BVe-propylactone 2001007186006 and heat the reaction mixture for another 2 hours.Leave the reaction mixture to cool to room temperature and concentrate (pressure 1 mmHg). The mixture has been processed

- احق ‎١‏ = المركز بواسطة محلول ‎oe‏ مشبع من بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ ؛ وتم جمع المادة الناتجة بواسطة الترشيح تحت التفريغ ‎٠‏ ثمث تنقية المادة المتبقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافى على السيليكا مع التصفية التتابعية بواسطة 967 ميثانول فى كلوروفورم ‎methanol in chloroform‏ ؛ وبعد ذلك تركيزها (إضغط ‎١‏ مم زئبق) . وتم سحنها بعد ذلك 2 بو اسطة ‎١‏ لإثير ‎either‏ لتعطى ) ‎You‏ مج مسحوقاً أصفر ثم تجفيقه تحت تفريغ عالى لمدة ‎EA‏ ‏ساعة عند 0كم . ‎-m/z‏ 10148 = 850 درجة الإنصهار ‎١02‏ - 7م . مثال ) 14( 0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ‎(J @‏ ‎N 0‏ ‎N‏ ‎TY‏ إستر بيوتيل ‎(JOB‏ لحمض ؛- [4- ‎-١((‏ [>7- فلورو ‎A=‏ - (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل) ‎4-00٠‏ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎Y‏ - يل ] = ميثانول { - أمينو) - فينيل] - ببرازين- ‎١‏ - كربوكسيلى . ‎4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl ( -‏ ‎amino)-phenyl]-piperazine- 1-carboxylic acid fers-butyl ester‏- Substitute 1 = the concentrate with a saturated oe solution of sodium bicarbonate ; The resulting material was collected by vacuum filtration 0, then the remaining material was purified by silica chromatography with eluting by 967 methanol in chloroform; Then its concentration (press 1 mmHg). It was then pulverized 2 by means of 1 ether to give (You) a yellow powder, then dried under a high vacuum for EA for an hour at 0 km. -m/z 10148 = 850 The melting point is 102 - 7 °C. Example (14) 0 N “TCL N 0 (J @ N 0 N TY) butyl ester (JOB) of an acid ;- [4- -1() [ >7-Fluoro A= - (4-methyl-piperazine-1-yl) 4-000 - oxo-HE - chromene - Y - yl] = methanol ({-amino)-phenyl ]-piperazin-1-carboxylate 4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromen-2-yl) ]-methanoyl ( - amino)-phenyl]-piperazine- 1-carboxylic acid fers-butyl ester

ج8١‏ - تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ - فلورو ‎A=‏ = ( ؛ - ميثيل - ببرازين- ١-يل‏ ) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ = كربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى ؟ ( وإستر بيوتيل ثلاثى لحمض ؛- (4- أمينو- فينيل) - ببرازين- ‎١‏ - كربوكسيلى -4)- 4 ‎Amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ٠‏ (المثال المرجعى ‎(VY‏ ووفقاً لطريقة المثال 7؛ لتعطى ( 1,16 جم ؛ 96714 ) من مسحوق أصفر . ‎LCMS —m/z‏ = 501 درجة الإنصهار ‎7٠١‏ = 220م . مثال ‎(V+)‏ ‏0 ‎CLL‏ ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ‎(J 0‏ ‎NH‏ _ ‎N‏ ‏ ‎Game ٠‏ ؛- ‎١1-1 )) mE]‏ - فلورو - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎(dem)‏ - 4 - أوكسو ‎HE -‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؛- ببرازين- ‎dem)‏ - فينيل) - آميد . قتع ‎4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ ‎(4-piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من إستر بيوتيل ثلاثى ‎Gaal‏ - [؛- ‎NV)‏ فلورو ‎A=‏ - (؛- ‎١‏ _ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل) = ؛ = أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - يل] - ميثانويل) - أمينو)C 81 - This compound was prepared from 1-fluoro acid A = = ( ;-methyl-piperazine-1-yl) - ; - oxo-114 - chromine - ? = carboxylic acid hydrochloride 6-Fluoro-8-(4-methyl- piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (reference example?) and a tert-butyl ester of an acid ;- (4-Amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylate-4)- 4 Amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 0 (Reference Example (VY) and according to the Example 7 method; To give (1.16 g; 96714) of a yellow powder LCMS —m/z = 501 Melting point 701 = 220 M. Example (V+) 0 CLL N “TCL N 0 (J 0 NH _ N Game 0 ;- 11-1 )) mE] - fluoro-8 - mE) methyl-piperazine- (dem) - 4 - OXO HE - - CHROMINE - ? -carboxylate (;-piperazine- dem)-phenyl)-amide. 4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic) (4-piperazin-1-) yl-phenyl)-amide This compound was prepared from the tertiary butyl ester Gaal-[;-NV)fluoro A=-(;-1-methyl-piperazine-1-yl)= ; = oxo - HE - chromene = ? - yl]-methanoyl)-amino)

- a4 - 4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4- ‏كربوكسيلى‎ - ١ ‏فينيل] - ببرازين-‎ - ox0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl} -amino)-phenyl]-piperazine-1 -carboxylic acid tert- . ‏كما فى المثال 64 ؛ بإستخدام طريقة المثال £1 لتعطى مادة صلبة صسفراء‎ ¢ butyl ester £11 = LCMS - m/z ( \A ) ‏مثال‎ © 0- a4 - 4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-carboxylate-1phenyl]-piperazin- -ox0-4H- chromen-2-yl]-methanoyl} -amino)-phenyl]-piperazine-1 -carboxylic acid tert- . As in Example 64; Using the example method £1 to give a yellow solid ¢ butyl ester £11 = LCMS - m/z ( \A ) Example © 0

NN

“TTLTTL

N 0 ‏زا ب‎N 0 Z B

N LN Ss TN /7\\ 0 Oo - ‏-يل ) -4 - أوكسو‎ ١ — piperazine ‏ميثيل - ببرازين‎ mE) - A= ‏فلورو‎ - ١ ‏حمض‎ ‎١ - piperazine ‏كرومين - ؟ = كربوكسيلى [؛- (؛- إيشثان = سلفونيل - ببرازين‎ - HE . ‏أميد‎ - ] phenyl ‏يل ) - فينيل‎ ‏ميثيل‎ —¢ ) — A ‏فلورو-‎ 1] - ١ 1 —¢ 1 —-¢ ‏ملى مول حمض‎ 5, YY « ‏جم‎ ١ ) ‏تم وضع‎ Vo - (sud = { ‏كرومين = ؟ - يل [ = ميثانويل‎ - HE - ‏يل ) - 4 - أوكسو‎ - ١ ‏ببرازين-‎ - ‏وداى تراى فلورو‎ ad ‏يل - فينيل)‎ - ١ ‏ببرازين-‎ TE) ‏كربوكسيلى‎ - ١ ‏ببرازين-‎ - [das 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid [4- ‏أسيتات‎ ‏(تم تحضير الحمض الحر لها كما فى‎ (4-ethane sulfonyl-piperazin-1 -yl)-phenyl]-amide ‏ملى مول)‎ Y "9 4 Jae Y 1 Y ) ‏إضافة‎ Cd g < CH,Cl, Ja 0. ‏ل ( فى قارورة مع‎ ٠ ‏المثال‎ \ ° ‏ملى مول ( كلوريد إيثيل‎ 1,79 50 Ja) ) ‏؛ وتمت إضافة‎ triethylamine ‏تراى إثيل أمين‎N LN Ss TN /7\\ 0 Oo - -yl) -4 -oxo 1 — piperazine methyl-piperazine mE) - A= fluoro-1 acid 1-piperazine chromine - ? = carboxylate [;- (;- ichthane = sulfonyl-piperazine - HE amide - [ phenyl yl ) - methyl phenyl —¢ ) — A fluoro-1] - 1 1 —¢ 1 — -¢ 5 mmol acid YY « g 1) Vo - (sud = { chromene = ? - yl [ = methanoyl - HE - yl ) - 4 - oxo - 1 was put Piperazine - Di-trifluoro (ad-yl-phenyl) - 1 Piperazine- TE) Carboxylate - 1 Piperazine - [das 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1) -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid [4- acetate (the free acid has been prepared as in (4-ethane sulfonyl-piperazin-1 -yl)-phenyl]-amide mmol) Y "9 4 Jae Y 1 Y) add Cd g < CH,Cl, Ja 0.l) in a flask with 0 eg \° mmol (ethyl chloride 1.79 50 Ja) ), and triethylamine was added

و0 ‎Y‏ — سلفونيل ‎ethylsulfonyl chloride‏ على دفعات ) ‎١‏ مل فى المرة ) على مدى ‎V0‏ دقيقة وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ ساعة . تم تركيز خليط التفاعل (إضغط ‎١‏ مم زثبق) ثم أضيف محلول مائى مشبع من بيكربونات الصوديوم ‎bicarbonate‏ 0010719 وتم إستخلاصه بواسطة ‎٠ CH,Cl,‏ ثم تجميع القطفات العضوية ٠؛‏ وغسلها بمحلول مشبع من كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ ؛ وتجفيفها فوق ( 11850 ) وتركيزها ( ضغط ‎١‏ مم زئبق ) لتعطى مادة صلبة صفراء تم إعادة تبلرها من الميثانول 0001م لتعطى 1,77 جم من المنتج . 0/2 - 10148 = ‎4a 000A‏ الإنصهار = 737 = 234م . مثال ) ‎(VY‏ ‏0 ‎TLL‏ ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‎N‏ ‎N‏ ‏7 ‎٠‏ حمض ‎١‏ - فلورو ‎A=‏ = (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلى [؛ - (؛- بروبيونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - فينيل] - ‎cad‏ ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid ]4-)4-‏ ‎propionyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide‏ ‏ثم وضع ) 14 ‎٠‏ جم ) ‎١ ,٠١‏ ملى مول ( حمض ¢- ] ¢- )) ‎-١‏ ]1 _ فلورو ‎A=‏ -— ) ¢— ‎٠‏ _ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) = 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - يل ] - ميثانويل ) - أمينو) - فينيل] - ببرازين- ‎١‏ - كربوكسيلى (؛- ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) أميد داى تراىand 0 Y — ethylsulfonyl chloride in batches (1 ml at a time) over V0 minutes and the mixture was stirred at room temperature for 0 hours. The reaction mixture was concentrated (press 1 mm Hg), then a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate 0010719 was added and extracted by 0 CH,Cl, then the organic extracts 0 were collected and washed with a saturated solution of sodium chloride ; And dried over (11850) and concentrated (pressure 1 mm Hg) to give a yellow solid that was recrystallized from methanol 0001 M to give 1.77 g of the product. 0/2 - 10148 = 4a 000A fusion = 737 = 234C. Example ( ) VY 0 TLL N “TCL N 0 A (J N N 7 0 1-fluoro acid A= = ) ;-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-114-chromene-?-carboxylate[;-(;-propionyl-piperazine-1-yl)-phenyl]-6-cad Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid [4-)4- ‎propionyl-piperazin-1-yl)-phenyl]- amide then put (0 14 g) 1.01 mmol (¢- acid [ ¢- )) -1]1_fluoro A=— ) ¢— 0 _methyl - piperazine-1-yl) = 4-oxo-HE-chromene-? -yl]-methanoyl (-amino)-phenyl]-piperazine-1-carboxylate (;-piperazine-1-yl-phenyl) ditriamide

فلورو أسيتات ‎1-[6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromene-2-‏ {(-4[-4 ‎carboxylic acid (4-piperazin-1 -yl-phenyl)-amide ditrifluoroacetate‏ (تم تحضير الحمسض الحر لها كما فى المثال ‎(Vo‏ فى قارورة مع ‎YO‏ مل ‎CHYCL‏ وتمت إضافة ( 0,87 مل ؛ 4 ملى مول ) تراى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ؛ وتمت إضافة ( 0,96 مل ‎٠١٠١‏ ملى مول ) كلوريد ‎٠‏ بروبيونيل ‎propionyl chloride‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ‏ساعة. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافى على سليكا مع التصفية التتابعية على سليكا مع التصفية التتابعية بواسطة 967 ميثاتول فى كلوروقورم ‎methanol in chloroform‏ ثم تركيزها ( ضغط ‎١‏ مم زثبق ) . تم سحن المادة المتبقية بواسطة الإثير ‎either‏ وإهتضامها بواسطة ‎CHCl‏ وتركيزه ليعطى مسحوقاً أصفر ثم تجفيفه تحت تفريغ عالى عند ‎AS‏ لمدة ‎EA‏ ‎٠‏ ساعة ليعطى ( ‎76٠١‏ مجم ) . 0/2 - 1.0115 = ‎OXY‏ ‏مثل ‎(V7)‏ ‏0 ‎F‏ ‎Chm‏ ‏0 0 00 ‎N OH‏ ‎TT‏ حمض ‎١‏ - فلورو ‎A=‏ - (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 — أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؛- [؛- ‎=F)‏ هيدروكسى- بروبانويل ) - بيبرازين - ‎١‏ - يل] - فينيل ) ‎eo‏ - أميد .Fluoroacetate 1-[6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromene-2- {(-4[-4,carboxylic acid (4-piperazin-) 1-yl-phenyl)-amide ditrifluoroacetate (the free acid was prepared as in the example (Vo) in a flask with YO ml CHYCL and (0.87 ml; 4 mmol) triethylamine was added (0.96 ml 0101 mmol) 0 propionyl chloride was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The residue was purified by silica chromatography with filtration. sequentially on silica with sequential filtration by 967 methanol in chloroform and then concentrated (pressure 1 mm Hg) The remaining material was pulverized with ether and digested with CHCl and concentrated to give a yellow powder and then dried under high vacuum at AS for EA 0 hours to give ( 7601 mg ) 0/2 - 1.0115 = OXY as (V7) 0 F Chm 0 0 00 N OH TT 1-fluoro acid A=-(4-methyl-piperazine-1-yl)-4--oxo-HE-chromene-?-carboxylate (;-[;- =F)hydroxy-propanyl)-piperazine-1-yl]-phenyl)eo-amide.

‎Y ٠ 7 —‏ _— ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(3-‏ ‎hydroxy-propanoyl)-piperazin-1 -yl]-phenyl} -amide‏ تم تحضير هذا المركب من حمض + - فلورو - 8 - (4- ميثيل - ببرازين- ‎(dm)‏ - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ = يل ] - ميثانويل ) - أمينو) - فينيل] - ببرازين- ‎١‏ - ‎6-Fluoro-8-(4- ‏يل - فينيل) - أميد و 8 - بروبيونيل أكتون‎ - ١ ‏كربوكسيلى ( ؟؛ - ببرازين-‎ ٠ methyl-piperazin-1-yl)-4-o0xo -4H-chromene-2-carboxylic acid (4-piperazin-1 -yl-phenyl)- ‏لتعطى 10 مجم من‎ TA ‏بإستخدام الطريقة المذكورة فى مثال‎ amide and B-propionylactone . 2199 = 140 = ‏درجة الإنصهار‎ OTA = 10148 m/z + ‏مسحوق أصفر‎ ‏أو‎ ( " reverse amide ‏به إستبدال " أميد عكسى‎ chromene-2- ١ - ‏تمثل الأمثلة التالية كرومين‎ . ( ‏إستبدال‎ 4 chromene-2-yl-benzamide ‏يل - بنزاميد‎ - Y= ‏كرومين‎ Ne (V¢ ) ‏مثال‎ ‎0 ‎0 ‎ ‎0 NY 0 7 — _— 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(3- hydroxy-propanoyl)-piperazin-1 -yl]-phenyl} -amide This compound was prepared from +-fluoro-8-(4-methyl-piperazine-(dm)-; -oxo-HE- chromene-?=yl]-methanoyl)-amino)-phenyl]-piperazine-1-6-Fluoro-8-(4-yl-phenyl)-amide, 8-propionyl actone-1-carboxylate ( ?; - piperazin-0 methyl-piperazin-1-yl)-4-o0xo -4H-chromene-2-carboxylic acid (4-piperazin-1 -yl-phenyl)- to give 10 mg of TA using the method Mentioned in the example of amide and B-propionylactone. 2199 = 140 = melting point OTA = 10148 m/z + yellow powder or "reverse amide" chromene-2-1 - the following examples represent chromene. 4 chromene-2-yl-benzamide yl-benzamide - Y= chromene Ne (V¢ ) ex 0 0 0 N

NN

0 ‏ا‎ ‏ما‎ ‎N ‎- 7 - ‏كرومين‎ - HE - ‏-ايل ) - ؛ - أوكسو‎ ١ ‏ميثيل - ببرازين-‎ mE) TAL - N ‏حمض‎ ‏يل ] - ؛ - مورفولين- ؛ - يل - بنزاميد‎0 a ma N - 7 - chromene - HE - -EL) - ; - 1-oxo-methyl-piperazine (mE) TAL - N-yl acid] - ; - morpholine-; - yl - benzamide

N-[8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -4-morpholin-4-yl-benzamide \oN-[8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -4-morpholin-4-yl-benzamide \o

داس تم تقليب ( 777 مجم ؛ 14 ملى مول ) حمض ‎mE) =A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلى هيدركلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-‏ ‎4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى ‎)١‏ و ( 197 مل ؛ 4 ملسى مول ء ¥ مكافئ ) تراى إيثيل أمين ‎«triethylamine‏ ( 19 مل + 14 ملى © مول) داى فينيل فوسفوريل أزيد ‎diphenylphosphoryl azide‏ فى ‎(Je V+)‏ تولوين ‎toluene‏ عند 65 لمدة ‎Ye‏ دقيقة . ترك الخليط التفاعل ليبرد إلى 22م وتمت إضافة ( ‎١46‏ مجم ‎DV‏ ‏ملى مول) حمض ؛ - مورفولين بتزونويك ‎4-morpholinobenzonoic acid‏ ¢ و (801 ‎Ja ٠.‏ ¢ لا ملى مول ) تراى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ٠و‏ )© مل ) 011:07 وتم تسخين خليط التفاعل حتى درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة ‎١‏ ساعة . تم تركيز خليط التفاعل (إضغط ‎١ ٠‏ مم زثئبق) وتمت تجزئة المادة المتبقية بين محلول ‎IND‏ حمض ميثان سلفونيك وإتثير ‎methanesufonic acid‏ . تم جعل الطبقة الحمضية قلوية بواسطة 12000 صلبة وإستخلاص المنتج بواسطة ‎CHCl;‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ( ,11850 ) وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطى مادة صلبة صفراء تمت تنقيتها بواسطة الفصل الكروماتوجرافى بإستخدام ‎CHC‏ إلى 964 011يت© فى .01101 . أعطى تركيز القطفات المحتوية على المنتج ‎١١‏ مجم ‎Ve‏ منةه . ‎=LCMS-m/z‏ 491 . متشاكلات حمض ‎A‏ - ( 4 - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل - كرومان - ؟ - كربوكسيلى ( ؛- . ‏موروفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد‎Das was stirred (777 mg; 14 mmol) mE acid) = A-methyl-piperazine-1-yl)- ; - oxo-114 - chromine - ? -carboxylate hydrochloride 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)- 4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride (Reference Example 1) and (197 mL; 4 mmol ¥ eq) triethylamine (19 ml + 14 mmol) diphenylphosphoryl azide in (Je V+) toluene at 65 for Ye min. The reaction mixture was left to cool to 22°C and (146 mg DV mmol) acid was added; - 4-morpholinobenzonoic acid ¢, (801 Ja 0 ¢ la mmol) triethylamine 0, (© 0 mL) 011:07 and the reaction mixture was heated to reflux temperature for 1 an hour. The reaction mixture was concentrated (press 1 0 mmHg) and the residue was fractionated between a solution of IND methanesufonic acid and methanesufonic acid ether. The acidification was alkalined by solid 12000 and the product extracted by CHCl; . The organic layer was dried over (11850, 0) and concentrated under reduced pressure to give a yellow solid that was purified by chromatography using CHC to 964 011 Yt© in .01101. The concentration of the cuts containing the product gave 11 mg Ve of it. = LCMS-m/z 491 . A-(4-methyl-piperazine-1-yl-chroman-?-carboxylic acid homologues (;-.morpholine-;-yl-phenyl)-amide

Enantiomers of 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4- yl-phenyl)-amide.Enantiomers of 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)amide.

م72 مثال ‎(Ve)‏ ‏اب ‎CLA‏ ‎TO‏ 0 ما \ حمض ‎A‏ - (©- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كرومان - ؟ - كربوكسيلى (؟- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد راسمىM72 Example (Ve) Ab CLA TO 0 What \ acid A - (©-methyl-piperazine- 1-yl) - croman - ? - carboxylate (?-morpholine-; -yl-phenyl) - racemic amide

‎racemic-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl- ©‏ ‎phenyl)-amide‏ ‏تم إذابة ( ‎٠04‏ ملى مول ) حمض ‎“A‏ (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل )- ‎HE‏ - كرومان - ؟ - كربوكسيلى هيدركلور يد راسمى ‎racemic-8-(4-Methyl-1-piperazin-1-yl)-chroman-2-‏ ‎carboxylic acid hydrochloride‏ ( مثال ‎(Vo‏ فى (40 مل ) 1 - داى ميثيل فورماميد ‎@dy NN-dimethylformamide | ٠‏ إضافة ما يلى بالترتيب ‎cpa VW)‏ 1,14 ملى مول ) 184 « و ( 0.77 جم 6 ‎٠,4‏ ملى مول ) ‎TBTU‏ ثم )1+ مل » 4,7 ملى مول ) تراى ‎Ji‏ أمين ‎amg gtriethylamine‏ التقليب لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎١ Ao)‏ جم + ‎ee VIVE‏ مول) ؛ -( ؟- مورفولينيل) أنيلين ‎4-(4-morpholinyl)aniline‏racemic-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-© phenyl)-amide dissolved (004 mmol) Acid “A (;-methyl-piperazine-1-yl)-HE-chroman-? Racemic-8-(4-Methyl-1-piperazin-1-yl)-chroman-2- carboxylic acid hydrochloride (eg (Vo in (40 ml) 1-dimethylformamide) @dy NN-dimethylformamide | 0 add the following in order (cpa VW) (1.14 mmol) 184 « and (0.77 g (6 0.4 mmol) TBTU) then) +1 ml » 4, 7 mmol) triji amine amg gtriethylamine stirred for ½ minutes at room temperature added 1 Ao (g + ee VIVE mol) ; -(?- morpholinyl)aniline 4-(4-morpholinyl)aniline

‏(المثال المرجعى ‎)٠١‏ وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة . ‎١‏ تم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض ؛ وتمت تجزئة المتبقيات بين كلوروفورم / محلول مشبع من بيكربونات الصوديوم ‎chloroform / saturated sodium bicarbonate‏ ¢ وإتششخلاصها ‎٠‏(Reference Example 01) The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. 1 The solution was concentrated under reduced pressure; The residue was fractionated between chloroform / saturated sodium bicarbonate ¢ and extracted 0

ده مرات بالكلوروفورم ‎chloroform‏ ؛ وتجفيفها فوق ( ‎(MgSOs‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطى منتجاً خاماً . وتمت تنقية المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافى على 4000 ‎Waters Delta Prep‏ بإستخدام خرطوشة واحدة ‎Prep Pak‏ ( بوراسيل ‎TV‏ = 00 ميكرو متر 1786 ) ولتصفية التتابعية بواسطة ‎%Y,0‏ ميثانول فى كلوروفورم ‎methanol / chloroform‏ . تم جمع المنتج ليعطى ‎a)‏ ‏أصفر . تمت إضافة أسيتات الإيثيل ‎Ethyl acetate‏ إلى الزيت . تم التكثيف الإرجاعى للمحلول وتم تبريده وتم ترشيح المادة الصلبة الصفراء لتعطى 00 مجم ( ناتج 9617 ) من ‎aan‏ 8- ‎TE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كرومان - ؟ - كربوكسيلى ‎=f)‏ مورفولين- 4 - يل - فينيل) - أميد راسمى -4( ‎racemic-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide ٠‏ (درجة الإنصهار 715 - 216م ) . تم إستخدام السائل الأم المحتوى على 6لا مجم فى الفصل الكيرالى المذكور لاحقاً ‎LOMS (M+) m/z ٠‏ = لاع مثل ‎(ive)‏ ‏حمض ‎TA‏ (؛- ميثيل - ‎١‏ - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كرومان - ؟ - كربوكسيلى هيدروكلوريد راسمى . ‎racemic-8-(4-Methyl-1-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid hydrochloride yo‏ تم إذابة. ‎VE)‏ جم ‎TT ١‏ ملى مول ) إيثيل ‎١ - se) - A‏ - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلات ‎Ethyl 8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎oxo-4H-chromen-2-carboxylate‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ فى ( ‎٠‏ مل) حمض خليك ‎ab‏ ‎glacial acetic acid‏ وتم إضافة ( ‎٠‏ مجم) ‎96٠0‏ بالاديوم على كربون ‎palladium on carbon‏ . ‎٠‏ تمت هدرجة الخليط فى جهاز بار ( ‎5٠0‏ رطل / ‎ag‏ ) عند 0م لمدة ¥ ساعات. ثم ‎Canal‏This is times with chloroform, chloroform; And dried over (MgSOs) and concentrated under low pressure to give a crude product. The crude product was purified by chromatography at 4000 Waters Delta Prep using one Prep Pak cartridge (Boracil TV = 00 μM 1786) and sequentially filtered by ‎ %Y,0 methanol in methanol / chloroform The product was collected to give (a) yellow Ethyl acetate was added to the oil The solution was refluxed and cooled and the yellow solid was filtered to give 00 mg (product 9617) of aan 8-TE)methyl-piperazine-1-yl)-chromane-? -carboxylic = f)morpholin-4-yl-phenyl)-racemic amide-4( racemic-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid morpholin-4- yl-phenyl)-amide 0 (melting point 715 - 216 °C). The mother liquor containing 6 mg was used in the chiral chapter mentioned later as LOMS (M+) m/z 0 = acid as (ive) TA (;-methyl-1-piperine-1) - Yale) - Chroman -? Racemic carboxylate hydrochloride. Racemic-8-(4-Methyl-1-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid hydrochloride yo was dissolved. VE) g TT 1 mmol (ethyl (1-se)-A-piperine-1-yl)- ; - OXO - HE - CHROMINE - ? - Ethyl 8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromen-2-carboxylate (Example Reference #1) in (0 mL) acid Take ab glacial acetic acid and add (0 mg) 9600 palladium on carbon. 0 The mixture was hydrogenated in a bar apparatus (500 lb/ag) at 0°C for ¥ hours. Then Canal

‎Y ٠ 4 _-‏ _ حمض ‎HCL‏ مركز و ( ‎٠٠١‏ مجم ) ‎96٠0‏ بالاديوم على كربون ‎palladium on carbon‏ وتمت هدرجة الخليط مرة أخرى ‎or)‏ رطل ‎hag‏ ) عند 70 لمدة ‎١‏ ساعة . ترك خليط التفاعل يبرد ؛ وتم ترشيح المحفز ‎catalyst‏ وتركيز المحلول تحت ضغط منخفض . تمت إضافة التولوين ‎Toluene‏ وتركيز المحلول ليعطى حمض +*- (؛- ميثيل - ‎١‏ - © ببرازين- ‎١‏ - يل) - كرومان - ‎١‏ - كربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎racemic-8-(4-Methyl-1-‏ ‎piperazin-1 -yl)-chroman-2-carboxylic acid hydrochloride‏ راسمى كرغوة تم إستخدامها بدون ‎dam‏ أخرى فى التفاعل ‎YVY = LOMS (M+) m/z . Jal‏ مثال ) ‎(V1‏ ‎N‏ ‎CL a‏ ‎N 0‏ ا ],( نا ‎N‏ ‏ ‎٠‏ حمض ‎mE) - 8 - (F)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كرومان - ؟ = كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎(+)-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ ‎amide‏ ‏تم فصل ) 7 جم ء 1,14 ملى مول ( من متشاكلات حمض ‎=A‏ ) ؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ ‎١‏ - يل) - كرومان - ؟ - كربوكسيلى )= مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد ‎8-(4-Methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ (مثال ° ‎(Vv‏Y 0 4 _- _ concentrated HCL acid and (100 mg) 9600 palladium on carbon and the mixture was hydrogenated again (or (lb hag) at 70 for 1 an hour. let the reaction mixture cool; The catalyst was filtered and the solution was concentrated under reduced pressure. Toluene was added and the solution was concentrated to give +*-(;-methyl-1-©-piperazine-1-yl)-chroman-1-carboxylic acid and racemic-8-(4-Methyl) chloride The tracer -1- piperazin-1 -yl)-chroman-2-carboxylic acid hydrochloride as foam was used without another dam in the reaction YVY = LOMS (M+) m/z . Jal Example ((V1 N CL a N 0 A ],( Na N 0 mE acid) - 8 - (F) methyl - piperazine - 1 - yell) - Chroman -? = carboxylate (;-morpholine-;-yl-phenyl)-amide. (+)-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide separated) 7 gm 1, 14 mmol (of the isomers of =A acid ;- methyl-piperazine-1 1-yl)-croman-? -carboxylate ) = morpholine- ; - yl-phenyl)-amide 8-(4-Methyl- piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide (ex. ° (Vv) ‏

‎Y ٠ 7 _‏ _ بواسطة إستخدام عمود كيرال ‎Chiral Pak AD)‏ ؛ 0 ‎٠٠١ X‏ سم ء ‎٠١‏ ميكرون) . تمت التصفية التتابعية للأيزومر ‎isomer‏ )+( الأسرع ( مثال 76 ) بواسطة 9645 أيزو بروبانول / هكسان ‎isopropanol / hexane‏ « وتمت التصفية التتابعية للأيزومر ‎isomer‏ )=( الأبطأ (مثال ‎(VY‏ ‏بواسطة 9675 أيزو بروبانول / هكسان ‎isopropanol / hexane‏ . ‎٠‏ تم الحصول على الأيزومر ‎isomer‏ )+( الأسرع ( مثال ‎(AY‏ كمادة صلبة بيضاء (750 مجم ؛ درجة الإنصهار ‎7٠١١‏ - 7م « ‎op‏ = + 97,11 فى داى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ . ‎LC/MS (M+1) m/z‏ = 5 . مثال ‎(VV)‏ ‎CL‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‏ذا ‏ ‎mE) - A= )-( mes Ae‏ ميثيل - ببرازين- ‎(dm)‏ كرومان - ؟ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) = أميد ‎(-)-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ ‎amide‏ ‏تم فصل ( ‎١,57‏ جم ؛ ‎٠,١9‏ ملى مول ) من متشاكلات حمض ‎—A‏ )8 = ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ١-يل)‏ - كرومان - ؟ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - ‎(Jib‏ - أميد -8-4 ‎Methyl-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏Y 0 7 _ _ by using Chiral Pak AD); 0,001 x cm - 01 microns). The faster (+) isomer (Example 76) was elucidated by 9645 isopropanol / hexane « and the slower (=) isomer (Example (VY) was elucidated by 9675 isopropanol / Hexane isopropanol / hexane 0. The faster (+) isomer (example AY) was obtained as a white solid (750 mg; melting point 7011 - 7 °C “op = + 97.11 In dichloromethane LC/MS (M+1) m/z = 5 Example (VV) CL “TTL N 0 A (J the) mE) - A= )-( mes Ae methyl-piperazine-(dm)chromane-?-carboxylate (;-morpholine-;-yl-phenyl) = amide (-)-8-(4-Methyl-) piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide (1.57 g; 0.19 mmol) was separated from the isomers. acid——A)8=methyl-piperazine-1-1-yl)-chroman-?-carboxylic (;-morpholin-;-yl-(Jib-amide-8-4-Methyl-piperazin- 1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)amide

‎Y ٠ A —_‏ — (مثال ‎(Vo‏ بواسطة إستخدام عمود كيرال ‎٠0 X © ¢ Chiral Pak AD)‏ سم ¢ ‎٠١‏ ميكرون) . تمت التصفية التتابعية للأيزومر ‎isomer‏ )+( الأسرع ( مثال ‎(VT‏ بواسطة 96458 أيزو بروبانول / هكسان ‎«isopropanol / hexane‏ وتمت التصفية التتابعية للأيزومر ‎isomer‏ )=( الأبطأ (مثال ‎(VY‏ بواسطة 9675 أيزو بروبانول / هكسان ‎isopropanol / hexane‏ . ‎٠‏ ثم الحصول على الأيزومر ‎isomer‏ -) الأبطأ ‎Ji)‏ 7لا ) كمادة صلبة ذات لون أرجوانى فاتح ( 710 مجم ؛ درجة الإتنصهار ‎٠05,5‏ - 2207« وه < 41,08 فى داى كلوروميثان ‎dichloromethane‏ . متشاكلات ‏ حمض ‎mE) TA‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - كرومان - ؟ - كربوكسيلى (؟- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic = acid ~~ (4-morpholin-4-yl- ~~ ٠‏ ‎phenyl)-amide‏ ‏مثال ‎(VA)‏ ‏0 ‎N‏ ‎So CL‏ ‎TO‏ 0 مما ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎=f) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎(Bm)‏ - 4 - أوكسو - كرومان - ؟ - كربوكسيلى ‎٠‏ (؛- مورفولين- ؛ -يل - فينيل) - أميد راسمى اكدY 0 A —_ — (example (Vo by using a Chiral column 00 X © ¢ Chiral Pak AD) cm ¢ 1 0 μm). The faster (+) isomer (e.g. VT) was eluted by 96458 isopropanol / hexane and the slower (=) isomer (e.g. VY) was eluted by 9675 isopropanol /hexane isopropanol / hexane 0. Then obtaining the slower isomer (Ji) 7- isomer 7N as a light purple solid (710 mg; melting point 005.5 - 2207' and H < 41 ,08 in dichloromethane.(mE) acid isomers (TA) methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-chromane-?-carboxylate (?-morpholine-;-yl-phenyl)-amide Example: 8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic = acid ~~ (4-morpholin-4-yl- ~~ 0 phenyl)-amide (VA) 0 N So CL TO 0 of which N acid =f) - A methyl - piperazine - (Bm) - 4 - oxo-chroman - ? -0-carboxylate (;-morpholine-; -yl-phenyl)-racemic amide

72.8 - ‎8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-‏ ‎phenyl)-amide‏ ‏تمت إذابة ( ‎٠04‏ ملى مول ) حمض ‎A‏ (©- - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - 4- أوكسو - كرومان - ‎Y‏ - كربوكسيلى هيدروكلوريد راسمى ‎8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl)- 4-oxo-‏ ‎chroman-2-carboxylic acid hydrochloride °‏ (امثال ‎NN ( Ja ٠ ) ( VA‏ - داى ميثيل فورماميد ‎NN-dimethylformamide‏ وتمت إضافة ما يلى بالترتيب ( ‎٠,14 can ١,197‏ ملى مول ) 1 و ( 777 جم 6 ‎١4‏ ملسى مول ) ‎STBTU‏ ( 1 مل 4.7 ملى مول ) تراى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ وبعد التقليب لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ( 146 جم ؛ 1,14 ؛ ‎do‏ مول ) 4 = )= مورفولينيل) أنيلين -4).-4 ‎morpholinyl)aniline ٠١‏ (المثال المرجعى ‎)٠١‏ وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة . تم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض ؛ وتمت تجزئة المتبقيات بين كلوروفورم / محلول ‎chloroform / saturated‏ مشبع من بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ ء وإستخلاصها ¥ مرات بالكلوروفورم ‎chloroform‏ « وتجفيفها فوق ) ‎(MgSO0s‏ وتركيزها تحت ‎Vo‏ ضغط منخفض لتعطى منتجاً خاماً . وتمت تنقية المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافى على 4000 ‎Waters Delta Prep‏ بإستخدام خرطوشة واحدة ‎Prep Pak‏ ( بوراسيل ‎TV‏ = 00 ميكرو متر ‎٠706‏ م ) ولتصفية التتابعية بواسطة 967,5 ميثانول فى كلوروفورم ‎chloroform‏ . تم جمع المنتج ليعطى زيثئاً أصفر . تمت إضافة أسيتات الإيثيل ‎ethyl ethyl‏ إلى الزيت . تم التكثيف الإرجاعى للمحلول وتم تبريده وتم ‎٠‏ ترشيح المادة الصلبة الصفراء لتعطى 00 مجم ( ناتج 7617 ) من حمض ‎=A‏ (4- ميثيل - فكي72.8 - 8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl- phenyl)-amide dissolved ( 004 mmol) acid A (©--methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-chroman-Y-carboxylic acid, racemic 8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl) )- 4-oxo- chroman-2-carboxylic acid hydrochloride ° (ex. NN ( Ja 0 ) ( VA - dimethylformamide NN-dimethylformamide) and the following has been added in order ( 0,14 can 1, 197 mmol (1 and) 777 g 14,6 mmol (STBTU) (1 ml 4.7 mmol) triethylamine and after stirring for 2 minutes at room temperature was added (146 g; 1, 14 ;do mol) 4 = )= morpholinyl)-4).-4 morpholinyl)aniline 01 (Reference Example 01) The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The solution was concentrated under reduced pressure; The residue was fractionated between chloroform / chloroform / saturated solution of sodium bicarbonate - extracted ¥ times with chloroform, dried over (MgSO0s) and concentrated under Vo at low pressure to give a crude product. The product was purified Crude by chromatographic separation at 4000 Waters Delta Prep using one cartridge Prep Pak (Boracil TV = 00 µm 0706 m) and sequentially filtered by 967.5 methanol in chloroform The product was collected to give a yellow oil Ethyl ethyl acetate was added to the oil, the solution was refluxed, cooled, and the yellow solid was filtered to give 00 mg (product 7617) of =A (4-methyl-chain)

‎72١. —‏ - ببرازين- ‎١‏ - يل ) = ؛ - أوكسو - كرومان = ‎١‏ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد راسمى ‎racemic-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic‏ ‎acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ . ( درجة الإنصهار 6-5 1م . تم إستخدام السائل الأم المحتوى على 776 مجم فى الفصل الكيرالى المذكور ‎LOMC (M+) m/z ay‏ أل الل721. — - with faeces- 1 - yl) = ; -oxo-chroman = 1-carboxylate (;-morpholine-;-yl-phenyl)-racemic-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic amide acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide . (The melting point is 6-5 1 °C. The mother liquor containing 776 mg was used in the aforementioned chiral chapter LOMC (M+) m/z ay al Allah

‏مثال ‎(IVA)‏ ‏حمض ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو كرومان - ‎١‏ - كربوكسيلىExample (IVA) mE-acid (A)-methyl-piperazine-1-yl)- ; - oxochroman-1-carboxylate

‏هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-1-piperazin-1-yl)- 4-oxo-chroman-2-carboxylic acid hydrochloride.‏ ‎racemic \‏ تمت إذابة ( ‎١77‏ جم ؛ ‎٠.64‏ ملى مول ) إيثيل - 8 - ( 4 - ميثيل - ‎١‏ ببرازينيل ) - 4 - أوكسو - كرومان = ؟ - كربوكسيلات ‎Ethyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-oxo-chroman-‏ ‎2-carboxylate‏ ( مثال ‎(VA‏ فى ( ‎٠١‏ مل ) محلول + مولار ‎HCL‏ وتم تسخين المحلول إلى 0م لمدة 0,) ساعة . ترك خليط التفاعل ليبرد . تم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض وتم ‎١‏ إضافة تولوين ‎toluene‏ لا مائى ؟ مرات وتم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض وتم إضافة تولوين لا مائى * مرات وتم تركيز المحلول مرة أخرى تحت ضغط منخفض ليعطى ( ‎٠,44‏ ‏جم ؛ ناتج كمى ) من حمض 8- ‎mE)‏ ميثيل - ‎١‏ - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - كرومان - ؟ كربوكسيلى هيدروكلوريد راسمى ‎8-(4-Methyl-1-piperazin-1-yl)- 4-0x0-‏ ‎chroman-2-carboxylic acid hydrochloride‏ كرغوة صفراء تم إستخدامها كما هى فى التفاعل8-(4-Methyl-1-piperazin-1-yl)- 4-oxo-chroman-2-carboxylic acid hydrochloride. mol) ethyl-8-(4-methyl-1,pyrazenyl)-4-oxo-chroman = ? - Ethyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-oxo-chroman- 2-carboxylate (example (VA) in (01 ml) solution + M HCl and heated The solution was reduced to 0°C for 0,000 hours. The reaction mixture was left to cool down. The solution was concentrated under reduced pressure and anhydrous toluene was added 1 times and the solution was concentrated under low pressure and anhydrous toluene was added * times and the solution was concentrated once another under reduced pressure to give (0.44 g; quantitative yield) of 8-mE)methyl-1-pyrazine-1-yl)-4-oxo-chroman-? Racemic carboxylate hydrochloride 8-(4-Methyl-1-piperazin-1-yl)- 4-0x0- chroman-2-carboxylic acid hydrochloride as yellow foam was used as is in the reaction

‎YAY - 10/145 M-)m/z . ‏التالى‎ ٠YAY - 10/145 M-)m/z . Next 0

‎7١١ -‏ - مثال ) ‎A‏ لاب) إيثيل- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ‎١‏ - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - كرومان - ‎١‏ - كربوكسيلات راسمى . ‎Ethyl-8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl)- 4-ox0-chroman-2-carboxylate‏ ° تمت إذابة ) لا ‎٠‏ جم + ‎L,Y‏ ملى مول ( إيثيل-- ‎A‏ - ) ب" ميثيل - ‎١‏ ببرازين- - يل ( -ء - هيدروكسى- كرومان - ؟ - كربوكسيلات راسمى ‎Ethyl-8-(4-methyl-1-piperazin-1-‏ ‎y1)-4-hydroxy-chroman-2-carboxylate‏ ) مثال 8/لاج ) فى ‎Vo)‏ مل ) داى كلورو ‎Jue‏ ‎dichloromethane‏ لا مائى ‎٠‏ وتمت إضافة ( ‎٠١7‏ جم ؛ ‎VT‏ ملى مول ) ثانى أكسيد المنجنيز . ثم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎٠‏ ثم ترشيح خليط التفاعل خلال تراب دياتومى ‎diatomaceous earth‏ وتم التخلص من المذيب تحت ضغط منخفض ليعطى ( ‎TY‏ جم ؛ ناتج ‎AT‏ 96 ) إيثيل ‎—A‏ (؛- ميثيل - ‎١‏ ببرازين- ‎١‏ ‏- يل ) - ؛- أوكسو - كرومان - ‎١‏ - كربوكسيلات راسمى ‎racemic-Ethyl-8-(4-methyl-1-‏ ‎piperazin-1-yl)- 4-oxo-chroman-2-carboxylate‏ كمادة صلبة بيضاء تم إستخدامها كما هى فى التفاعل التالى . ‎GC/MS (EL M+) m/z‏ حم ‎A) JEa ٠١‏ اج ( إيثيل- + - (؛- ميثيل - ‎١‏ - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - هيدروكسى- كرومان - ‎CX‏ ‏كربوكسيلات راسمى . ‎racemic-Ethyl-8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl)- 4-hydroxy-chroman-2-carboxylate‏711 - - Example (A lab) ethyl- A - (;- methyl-1-piperazine-1-yl)-4-oxo-chromane-1-racemic carboxylate. Ethyl-8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl)- 4-ox0-chroman-2-carboxylate ° dissolved) No 0 g + L,Y mmol (ethyl-- A-(b)methyl-1-piperazin--yl(-Hydroxy-chroman-?-racemic carboxylate Ethyl-8-(4-methyl-1-piperazin-1- y1)-4 -hydroxy-chroman-2-carboxylate (Ex. 8/lag) in (Vo) ml) dichloro anhydrous Jue dichloromethane 0 and (017 g; VT mmol) II was added manganese oxide Then the reaction was stirred at room temperature overnight 0 then the reaction mixture was filtered through diatomaceous earth and the solvent was removed under reduced pressure to give (TY g; product AT 96) ethyl—A (;-methyl-1-piperazin-1-yl)-;-oxo-chromane-1-racemic-carboxylate Ethyl-8-(4-methyl-1- piperazin-1 -yl)- 4-oxo-chroman-2-carboxylate as a white solid was used as is in the following reaction. racemic-Ethyl-8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl) (;-1-methyl-piperazin-1-yl) - ; )- 4-hydroxy-chroman-2-carboxylate

‎7١١ -‏ - تمت إذابة ‎EA)‏ جم + 1,0 ملى مول ) إيثيل- + - (©- ميثيل - ‎١‏ - ببرازين- ‎١‏ - يل) - ؛؟ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومان - ؟ = كربوكسيلات ‎Ethyl 8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎oxo-4H-chroman-2-carboxylate‏ (المثال المرجعى ‎)١‏ فى ( ‎٠٠‏ مل ) حمض خليك ثلجى وتم إضافة ( ‎٠٠١‏ مجم ) ‎90٠0‏ بالاديوم على كربون ‎palladium on carbon‏ . تم هدرجة الخليط فى ‎٠‏ جهاز بار ( 50 رطل / بوصة ) عند ‎Ve‏ م لمدة ؟ ساعات .711 - - EA (g + 1.0 mmol) dissolved in ethyl- + - (©-methyl-1-pyrazine-1-yl)- ;? - Oxo - HE - Croman - ? = Ethyl 8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chroman-2-carboxylate (Example Reference)1 in (00 mL) acetic acid Snow was added (100 mg) 9000 palladium on carbon. The mixture was hydrogenated in 0 bar (50 psi) at Vem for ? hours .

‏ترك خليط التفاعل ليبرد ؛ وتم ترشيح المحفز ‎catalyst‏ وتركيز المحلول تحت ضغط منخفض .Leave the reaction mixture to cool; The catalyst was filtered and the solution was concentrated under reduced pressure.

‏تم إضافة أسيتات ‎Ji‏ / محلول مشبع ‎Ethyl acetate / saturated‏ من بيكربونات الصوديومJi acetate / ethyl acetate / saturated solution of sodium bicarbonate added

‎ethyl ‏لإيثيل‎ ١ ‏إلى المتبقيات وتم إستخلاص الخليط مرات بأسيتات‎ sodium bicarbonateethyl 1 to the residue and the mixture was extracted several times with sodium bicarbonate acetate

‎«acetate‏ وتجفيفه فوق ( 118507 ) وطرد المذيب ليعطى ( 0,47 جم ؛ ناتج 96960 ) إيثيل- ٠ل‏ - (؛- ميئيل - ‎١‏ - ببرازينيل - ‎١‏ - يل ) - ؛ - هيدروكسى- كرومان - ؟ -“acetate” and dried it over (118507) and expelled the solvent to give (0.47 g; yield 96960) ethyl-0l- (;- methyl-1-piperazinyl-1-yl)-; - Hydroxy-chroman -? -

‎Ethyl-8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl)- 4-hydroxy-chroman-2-carboxylate ‏كربوكسيلات‎Ethyl-8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl)- 4-hydroxy-chroman-2-carboxylate

‎YY. = 00/018 (EL MH) m/z ial <uYY. = 00/018 (EL MH) m/z ial <u

‎(v9) ‏مثل‎(v9) eg

‏0 ‏مب ‏0 أ 0 ما 0 ‎Sl SS = Y= plas S = pS = f= (dm) mn — ae —E) “A Lae No0 MB 0 A 0 Ma 0 Sl SS = Y= plas S = pS = f= (dm) mn — ae —E) “A Lae No

‏(؟- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد ( الأيزومر الأسرع ‎Ulead)‏ ).(?-morpholine-;-yl-phenyl)-amide (Ulead faster isomer).

‎8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-‏ ‎phenyl)-amide (faster running isomer)‏ ثم فصل ) ‎Yoo‏ مجم + ‎١‏ ملى مول ( من متشاكلات حمض ‎“AN‏ ) ¢- ميثيل - ببر ازين- ‎١‏ ‏- يل ) - ؛ - أوكسو - كرومان - ؟ = كربوكسيلى (؟- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد © الراسمية -4( ‎racemic-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic acid‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ (مثال ‎(VA‏ بإستخدام عمود كيرال ‎x © ¢ Chiral Pak AD)‏ ‎YO aul‏ ميكرون ) . تمت التصفية التتابعية للأيزومر ات بواسطة تدريج ‎Yo‏ - 9678 أيزوبانول / همكسان ‎isopropanol / hexane‏ ¢ وتم الحصول على )0 مجم ؛ درجة الإنصهار « 6 1م مع التحلل) ‎oe ٠‏ الأيزومر الأسرع كمادة صلبة لونها أصفر فاتح . ‎LOMS (M+) m/z‏ = )0 ‎(Ae ) Ja‏ 0 ‎CLL,‏ ‎“TTL‏ ‏7 - 0 ما ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - كرومان - ؟ - كربوكسيلى (؟- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد (الأيزومر الأبطأ إنسياباً ) . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl- ٠‏ ‎phenyl)-amide (slower running isomer)‏ ححا8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl- phenyl)-amide (faster running isomer) then separated) Yoo mg + 1 mmol (of an isoform of “AN” acid ¢-methyl-piperazine-1-yl)- ; - Oxo - Croman -? = carboxylate (?-morpholine- ;-yl-phenyl)-amide © racemic-4( racemic-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic acid morpholin -4-yl-phenyl)-amide (example (VA using chiral column x©¢ Chiral Pak AD) YO aul μm). The isomers were eluted by grading Yo - 9678 isopropanol / hexane ¢ and 0 mg was obtained; Melting point « 6 1 C with decomposition) oe 0 is the faster isomer as a light yellow solid. LOMS (M+) m/z = )0 (Ae ) Ja 0 CLL,” TTL 7 - 0 Ma N A-acid (;-methyl-piperine- 1 - yl) - 4 - oxo - chrome - ? -carboxylated (?-morpholine-; -yl-phenyl)-amide (slower-melting isomer). 8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl- 0 phenyl)-amide (slower running isomer)

‎7١٠ -‏ - تم فصل ( ‎٠٠١‏ مجم 6 ‎١77‏ ملى مول ) من متشاكلات حمض 8- (4- ميثيل - ببرازين- ‎-١‏ يل) - ؛ - أوكسو - كرومان - ؟ - كربوكسيلى (؟- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - ‎rd‏ الراسمية -4) ‎8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic acid‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ( مثال ‎(VA‏ بإستخدام عمود كيرال ) ‎o ¢ Chiral Pak AD‏ ‎YO ؛مس#١ء X00‏ ميكرون ) . تمت التصفية التتابعية للأيزومرات 39 بواسطة تدريج ‎Yo‏ - 8 أيزوبانول / هكسان ‎isopropanol / hexane‏ . تم الحصول على ‎YY)‏ مجم ؛ درجة الإنصهار 215م مع التحلل ) ومن الأيزومر ‎isomer‏ الأبطأ كمادة صلبة لونها أبيض مال للصفرة . ‎LC/MS M+) m/z‏ = )$0 . : مثال ‎(AY)‏ ‏0 ‏5 ‏هباوب ‏بن - 0 وب 1 0 حمض 4- ‎-١((-4[‏ [>- فلورو ‎A=‏ - (©- ميثيل - ببرازين- ‎(Gm)‏ 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ¥ -- يل ] - ميثانويل ) - أمينو) - فينيل] - ببرازين.- ‎١‏ - كربوكسيلى إيثيل أميد . ‎4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl}-‏ ‎amino)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid ethylamide \o‏710 - - ( 001 mg 6 177 mmol) has been separated from the isomers of 8-(4-methyl-piperazine- -1yl)- ; - Oxo - Croman -? -carboxylate (?-morpholin- ;-yl-phenyl) - rd racemic -4) 8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic acid morpholin- 4-yl-phenyl)-amide (example (VA using chiral column) o ¢ Chiral Pak AD YO; M#1 x 00 μm). The 39 isomers were eluted by grading Yo - 8 isopropanol / hexane . YY) mg ; The melting point is 215 °C with decomposition). It is the slower isomer as a solid, its color is white to yellowish. LC/MS M+) m/z = )$0 . Example: (AY) 0 5 haobb ben - 0 b 1 0 acid 4- -1((-4[ [>-fluoro A= -(©-methyl-piperine-() Gm) 4-oxo-HE-chromene = ¥ -- yl [-methanoyl (-amino)-phenyl]-piperazine.- 1-carboxyethylamide 4-[4-({1-[ 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl}- amino)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid ethylamide \ o

‎Y \ Qo —‏ ب تم وضع ‎١‏ مجم ‎111١‏ ملى مول ( حمض 1= فلورو - ‎Jia —¢ ) - A‏ - ببر ازين-- ‎١‏ يل ) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؛- ببرازين- ‎١‏ -يل - فينيل) - أميد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic‏ ‎(4-piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ 40 (مثال ‎(VY‏ فى قارورة سعة ‎٠‏ ملمع١٠مل‏ ‎CHCl °‏ . تمت معالجة المعلق بواسطة ( ‎0,١‏ مل ‎٠‏ ملى مول ‎٠,١١ ) se‏ ملء ‎YAY‏ مجم 6 ‎١,776‏ ملى مول ( ‎Jul‏ أيزوسيانات ‎ethylisocyanate‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة ‎٠‏ تم تركيز خليط التفاعل ( ضغط ‎١‏ مم زئبق ) وتنقية المحلول المركز بالفصل الكروماتوجرافى على سليكا مع ‎All) Abia Sl)‏ بواسطة 9617 ميثانول فى كلوروفورم ‎methanol in chloroform‏ ¢ ثم تركيزه تحت ( ضغط ‎١‏ مم زئبق ) . ‎٠١‏ ثم السحن مع } لإيثر ‎either‏ ليعطى مسحوق أصفر ¢ ثم تجفيفهة تحت تفريغ عالى لمدة ‎A‏ ساعة عند 50م ليعطى ‎VA)‏ مجم ) . ‎AP + 4‏ - 10148 . درجة الإنصهار = 7*7 - 238 . مثال ) ‎(AY‏ ‏0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‏بحص 0 ‎N‏ ‏ما ‎N‏Y \ Qo — b 1 mg 1111 mmol ( 1=fluoro acid - Jia —¢ ) - A - piperazine-- 1 yl) - 4-oxo-114-chromene -? -carboxylate (;-piperazin-1-yl-phenyl)-amide 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic ( 4-piperazin-1-yl-phenyl)-amide 40 (eg (VY) in a 0 ml vial of 10 ml CHCl °. The suspension was treated with (0.1 ml 0 mmol 0.11) se Filling YAY 6 mg 1.776 mmol (Jul ethylisocyanate) and the reaction mixture was stirred at room temperature for YA for an hour 0 The reaction mixture was concentrated (pressure 1 mm Hg) and purification of the concentrated solution by chromatography on silica with (All) Abia Sl) by 9617 methanol in chloroform ¢ and then concentrating it under (1 mm Hg pressure). either was extracted to give a yellow powder ¢ and then dried under high vacuum for an hour at 50 m to give VA (mg). AP + 4 - 10148 . Melting point = 7 * 7 - 238 . Example ( ) AY 0 N “TCL with a fraction of 0 N what N

‎7١7 -‏ - حمض ‎١‏ - ميثوكسى- 8 - (؛- ميثيل - ‎١1‏ ؛ 4 ] ديازيبان - ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى ( ؛ مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد . ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎٠‏ فى قارورة مستديرة القاع سعة ‎٠٠١‏ مل مزودة بمدخل للنيتروجين ‎Nitrogen‏ وقلاب مغنطيسى تمت إضافة ‎YTV‏ مجم ( 84 ‎de‏ مول ‎٠‏ مكافئ ) ملح ‎1١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (4- ميثيل - ‎١[‏ » 4 ] ديازيبان - ‎١‏ -يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1 -yl)-4-0x0-4 H-chromene-2-‏ ‎carboxylic acid hydrochloride salt‏ ( المثال المرجعى 77 ) . تمت إذابة هذه المادة فى ‎Yo‏ ‎Je ٠‏ 014 ثم أضيف ‎VAS‏ مجم ( ‎٠,07‏ ملى مول ؛ ‎١,7‏ مكافئ ) ؛ - مورفولينوأنيلين -4 ‎٠ morpholinoaniline‏ تم بسرعة إضافة ‎0A‏ مجم ( 19/97 ملى مول ؛ ‎٠,٠‏ مكافئ ) [118711؛ و ‎YY‏ مجم ‎V YY)‏ ملى مول + ‎٠.0‏ مكافئ ) ‎HOBT‏ إلى المحلول الجارى تقليبه . عند ذلك تمت إضافة /51؛ مجم ؛ ‎OVY‏ ميكرو لتر ( 7 ملى مول + ‎4,٠‏ مكافئ ) عن طريق حقنه على مدى © دقائق . تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة ؛ وتم تركيزه فى ‎Ve‏ مبخر دوار تحت تفريغ عالى لإزالة ال ‎DMF‏ . تم سحن المادة المتبقية مع ميثانول ‎methanol‏ ‏وتم الحصول على المواد الصلبة الخام بالترشيح . بعد ذلك تمت تنقية المتبقيات بواسطة كروماتوجراف الوميض بإستخدام تدريج من * - ‎96٠0‏ ميثانول فى كلور يد ميثيلين ‎methylene chloride‏ كسائل للتصفية التتابعية . م تركيز المادة المستخلصة التى تم الحصول عليها من الفصل الكروماتوجرافى ؛ وتجفيفها تحت تفريغ عالى ؛ وعمل معلق منها مع كلور يد717 - -1-methoxy-8-(;-methyl-11;4]diazepan-1-yl)-4-oxo-HE-chromene-? - Carboxylate (;morpholine-;-yl-phenyl)-amide. 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid (4- morpholin-4-yl-phenyl) 0-amide In a 001-ml round bottom flask fitted with a nitrogen inserter and magnetic stirrer, YTV mg (84 de mol 0 eq) of 11-methoxy-A salt was added. - (4-methyl-1[ » 4]diazepan-1-yl)-4-oxo-HE-chromene-? 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1 -yl)-4-0x0-4 H-chromene-2- carboxylic acid hydrochloride salt (Ex. 77) . This substance was dissolved in Yo Je 0 014 and then mg VAS (0.07 mmol; 1.7 eq) was added; -morpholinoaniline 4,0-morpholinoaniline rapidly added 0A mg (19/97 mmol; 0.0 eq) [118711; and YY mg V YY (mmol + 0.0 eq) HOBT to the solution being stirred. At that point /51 was added; mg; OVY μL (7 mmol + 4.0 eq) by injection over a period of ∼ minutes. The reaction was stirred at room temperature for YA h; It was concentrated in a Ve rotary evaporator under high vacuum to remove the DMF. The residue was pulverized with methanol and the raw solids were obtained by filtration. Then the residue was purified by flash chromatography using a scale of *- 9600 methanol in methylene chloride as an eluting liquid. m concentration of the extract obtained from the chromatographic separation; dried under high vacuum; And work hanging from it with hand chlorine

‎methylene chloride (live)‏ ؛ وتجفيفها فوق ,15:00 ؛ وتركيزها ؛ وبلورتها من الميشائول ‎methanol‏ لتعطى 8 مجم ) 4 ‎%V‏ ( كقاعدة حرة من المنتج ‎all‏ كمادة صلبة صفراء . الطيف الكتلى : المقدر ل ‎m/z ] CopHFNOs+H]‏ نظرى = ‎FAY‏ ؛ ول« مقاسة - ‎Pay‏ ‏مثال )9 ‎(A‏ ‏0 ‎N‏ 0 ‎N 0 TL‏ ا 0 ذا ‎N‏ ‏: حمض ‎-١‏ إيثوكسى- 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين © 7 - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ ‎dim‏ فينيل) - أميد . ‎6-FEthoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4 H-chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎Ve‏ فى قارورة سعة ‎٠٠١‏ مل مزودة بمدخل للنيتروجين ‎Nitrogen‏ وقلاب مغنطيس تم وضع ‎VTY‏ مجم ‎YEA)‏ ,+ ملى مول ‎٠‏ مكافئ ) 4 - مورفولينو أنيلين ‎4-morpholinoaniline‏ « ثم أذيب فى ‎Yo‏ مل كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ . إلى هذا الخليط تمت إضافة 190 مجم ؛ ‎TV‏ ميكرو لتر ‎TYE)‏ ملى مول ؛ “,© مكافئ ) من إيثيل داى أيزوبروبيل أمين ‎ethyldiisopropyl amine‏ ؛ ثم أضيف محلول من ‎YOu‏ مجم ( ‎١18‏ ملى مول ‎٠.١‏ مكافئ ) ‎١ ٠‏ - إيثوكسى- + - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ يحmethylene chloride (live); and dried above 15:00; and its focus; And crystallize it from methanol, to give 8 mg (4% V) as a free base of the product (all) as a yellow solid. Mass spectrum: estimated for m/z [CopHFNOs+H] Theoretical = FAY; Measured - Pay Ex. 9 (A 0 N 0 N 0 TL A 0 the N : 1-ethoxy-8 - mE) methyl-piperine- 1-yl)-4-oxo-HE-chromene© 7-carboxylate (;-morpholine- phenyl)-amide. 6-FEthoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4 H-chromene-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide Ve In a flask with a capacity of 100 mL fitted with a nitrogen insert and a magnetic stirrer, VTY (mg YEA + 0 mmol eq) 4-morpholinoaniline 4-morpholinoaniline was added and then dissolved in Yo Methylene chloride. To this mixture 190 mg has been added; TV μl TYE) mmol; ,© equivalent) of ethyldiisopropyl amine; Then a solution of YOu mg (118 mmol 0.1 eq) 1 0-ethoxy-+-mE)methyl-piperazine-1-yl)- was added; - oxo-114 - chromine - ? Yeh

‎١ -‏ - - كربونيل كلور يد ‎6-ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carbonyl‏ ‏06 ( المثال المرجعى ‎(YY‏ فى ‎٠١‏ مل كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ . تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات ؛ وبعد ذلك لم يلاحظ تكون إضافى للمنتج كما لوحظ بواسطة1 - - - chloride carbonyl 6-ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carbonyl 06 (reference example (YY in 01 ml methylene chloride The reaction mixture was stirred for a period of hours, after which no additional formation of the product was observed as observed by

‏تحليل ‎LC/MS‏ . ° ثم تركيز المادة الخام فى مبخر دوار ¢ ثم سحنها مع ‎٠‏ مل ميثانول . ثم جمع المواد الصلبة الخام بالترشيح ؛ وتمت تنقيتها بواسطة كروماتوجر اف الوميض بإستخدام تدريج من ؟ - ‎%Y‏ ‏ميثانول فى كلوريد ميثيلين ‎methanol in methylene chloride‏ . أعطت إعادة البلورة من كلوريد ميثيلين وهكسانات ‎methylene chloride and hexanes‏ ©© مجم ( 90176 ) من المنتج الخام كمادة صلبة صفراء . الطيف الكتلى المقدر ل 0:111[7,لاريلابن ] ‎m/z‏ نظرى = 17 ؛ ‎٠١‏ 7 مقاسة = ‎LAY‏ ‏مثال ‎(AE)‏ ‏0 ‎COL,‏ 7 ‎N‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ 9 ‎N‏ ‎N hd‏ 0 حمض ‎١‏ = إيتوكسى- ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ يل ) - 4 - أوكسو - ‎“HE‏ ‏كرومين - ؟ - كربوكسيلى ‎TE‏ (4- بروبيونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - فينيل] - أميد . ‎6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4 H-chromene-2-carboxylic acid ~~ [4-(4- 9‏ ‎propionyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide‏LC/MS analysis. ° Then concentrate the raw material in a rotary evaporator ¢ and then pulverize it with 0 ml methanol. Then collect the raw solids by filtration; It was purified by F fluorescence chromatography using a scale of ? - %Y methanol in methylene chloride . Recrystallization from methylene chloride and hexanes ©© gave mg (90176) of the crude product as a yellow solid. estimated mass spectrum of 0:111 [7, Larry Labryn] theoretical m/z = 17; 7 01 measured = LAY ex (AE) 0 COL, 7 N “TTL N 0 9 N N hd 0 acid 1 = ethoxy- mE)-A methyl-piperazine-1 yl)-4-oxo-“HE chromene-? - Carboxylate TE (4-propionyl-piperazine-1-yl)-phenyl]-amide. 6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4 H-chromene-2-carboxylic acid ~~ [4-(4- 9 propionyl-piperazin-1-yl) )-phenyl]-amide

‎V4 -‏ - تم تحضير هذا المركب من ‎YOu‏ مجم ) 14 ملى مول ء ‎٠,١7‏ مكافئ من ‎١‏ - إيثوكسى- ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربونيل كلوريد ‎6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4 H-chromene-2-carbonyl chloride‏ (المثال المرجعى ‎YY‏ ( و ‎YVO‏ مجم ) 4لا ملى مول ؛ ‎٠,١‏ مكافئ ( من ‎-١‏ ؛ - ) ¢-— ‎٠‏ أمينو- فينيل) - ببرازين- ‎١‏ - يل ) = بروبان = ‎١‏ - أون ‎1-[4-(d-Amino-phenyl)-‏ ‎piperazin-1-yl]-propan-1-one‏ بواسطة إجراء مشابه لما أستخدم فى تحضير مشتق ¢— مورفولينو أنيلين ‎4-morpholino‏ ؛ ليعطى £0 مجم ( 07 ) من المنتج المطلوب كمادة صلبة صفراء . المقدر ل ‎m/z [ C3oH37N5Os+H]"‏ نظرى ‎m/z ¢ © ¢ A=‏ مقاسة ‎A=‏ ¢ © . مثال ‎(ho)‏ ‏0 ‎N‏ 0 ‎N 7‏ ل" 9 ‎N \‏ حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ؛ - أوكسو - 8 ببرازين- ‎١‏ - يل - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلى ‎mE)‏ مورفولين- ؛ -يل - فيئيل) - آميد . ‎6-Methoxy-4-0xo-8-piperazin-1-yl-4 H-chromene-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-‏ ‎phenyl)-amide‏ ‎\o‏ فى قارورة مستديرة القاع سعة ‎٠‏ مل مزودة بمكثف إرجاعى ¢ ومدخل للنيتروجين ٠؛‏ وقلاب مغنطيسى ثم وضع 0 مجم ) ‎ARE‏ ملى مول ؛ أ را مكافئ ( حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ -V4 - - This compound was prepared from YOu mg (14 mmol 0.17 equivalent of 1-ethoxy-mE)-A-methyl-piperazine-1-yl)-4 - OXO - HE - CHROMINE - ? - Carbonyl Chloride 6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4 H-chromene-2-carbonyl chloride (Example Reference YY (and YVO mg) 4No mmol;0.1 eq ( of -1;- ) ¢-— 0 amino-phenyl)-piperazine-1-yl) = propane = 1 - en 1-[4 -(d-Amino-phenyl)- piperazin-1-yl]-propan-1-one by a procedure similar to that used in the preparation of the ¢—morpholino-aniline derivative 4-morpholino; To give 0 mg (07) of the required product as a yellow solid. Estimated m/z [ C3oH37N5Os+H]" theoretical m/z ¢ © ¢ A= measured A= ¢ © eg (ho) 0 N 0 N 7 a" 9 N \-1-methoxy acid- ; -oxo-8-piperazine-1-yl-HE-chromene-1-carboxylate mE)morpholin-; -Yel - Viel) - Amed. 6-Methoxy-4-0xo-8-piperazin-1-yl-4 H-chromene-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl- phenyl)-amide \o in a round bottom flask 0 ml capacity with reflux condenser ¢ and nitrogen inlet 0; magnetic stirrer then put 0 mg (ARE mmol; Ara equivalent ( 1-methoxy-A- acid

- .لل (؟- ميثيل - ببرازين- ‎(dm)‏ - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى ‎C6)‏ ‏مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ (مثال ‎(VY‏ و١٠‏ مل ١ء‏ ¥ داى كلورو إيثان ‎dichloroethane‏ . ثم أضيف إلى هذا المحلول عن طريق حقنة £9 مجم ؛ 0 7؟ ميكرو لتر ( 748 ملى مول ؛ ‎Vor‏ مكافئ ) من ‎-١‏ كلورو إيثيل كلور وفورمات -1 ‎chloroethyl chloroformate‏ . تكون راسب مما يبين تكون مركب وسيط . تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة ؟ أيام حيث أوضح تحليل جزء منه بواسطة تكون ‎JE‏ فقط من المنتج . عند ذلك تمت إضافة ‎OF‏ مجم ( ‎١748‏ ملى مول 2 7,2 مكافئ ) من يوديد الصوديوم ‎sodium iodide‏ إلى خليط التفاعل الذى يجرى تكثيفه إرجاعياً . ‎٠‏ أوضحت تحاليل ‎LOMS‏ أثناء سير التفاعل تكون منتج تم نزع مجموعة الميثيل ‎methyl‏ منه على مدى © أيام أخرى . بعد ذلك تم تبريد خليط التفاعل وتركيزه فى مبخر دوار ؛ ثم تجفيفه فوق ‎KoCO3‏ كمعلق فى كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ يحتوى على الميثانول ‎«methanol‏ ‏أعطى التخلص من المواد الصلبة بالترشيح ؛ ثم ‎An‏ المحلول بكروماتوجراف الوميض بإستخدام تدريج من 0 - 9670 ميثانول فى كلوريد ‎methanol in methylene chloride (tine‏ ‎YE ١‏ مجم (71664) من المنتج النقى كمادة صلبة مائلة للحمرة . الطيف الكتلى : المقدر ل 11[7+:0بلريت1يرن ] له نظرى = £70 ؛ 2/و مقاسه = 46 . مثال ‎(AY)‏ 0 0 ‎TL‏ ض 0 ‎N 0‏ ب ‎(J‏ ‏: ما-.l(?-methyl-piperazine-(dm)-4-oxo-HE-chromene-?-carboxylate C6)morpholine-; - yl-phenyl)-amide 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- chromene-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl )-amide (eg (VY) and 10 mL 1¥ dichloroethane. Then to this solution was added by means of a syringe £9 mg; 0 7? µL (748 mmol; Vor eq.) From 1-chloroethyl chloroformate and 1-chloroethyl chloroformate, a precipitate was formed, indicating the formation of an intermediate compound.The reaction mixture was heated to reflux temperature for a period of 2 days, where analysis of part of it showed that only JE was formed from the product. At that point, OF mg (1748 mmol 2 7,2 eq) of sodium iodide was added to the reaction mixture being refluxed. the methyl group thereof over a period of 2 more days.Then the reaction mixture was cooled and concentrated at a rotary evaporator, then dried over KoCO3 as a suspension in methylene chloride containing methanol. By filtration; then, an aqueous solution by flash chromatography using a gradient of 0 - 9670 methanol in methylene chloride (tine YE 1 mg (71664) of the pure product as a reddish solid. Mass spectrum: estimated for 11 [7+:0 bilerite 1] has theoretical = £70; 2/ and its girth = 46 . Example (AY) 0 0 TL z 0 N 0 b (J : what

‎77١ -‏ - حمض ‎١‏ - هيدروكسى- 8 - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎Hf‏ - كرومين ‎Y=‏ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎6-Hydroxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid )4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏© فى قارورة مستديرة القاع سعة 00 مل مزودة بمكثف إرجاعى؛ ومدخل للنيتروجين ‎Nitrogen‏ « وقلاب مغناطيسى تم وضع 90 مجم ( 2116 ملى مول + ‎٠.١‏ مكافئ ) من حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎=f) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎(dim)‏ - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - 7 - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد (مثال ‎١‏ ) فى ‎٠١‏ مل كلوريد ميثيلين ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide | ٠‏ . إلى هذا المحلول تمت إضافة ‎١‏ مل من محلول 2 ثالث بروميد البورون فى كلوريد ميثلين ‎in methylene chloride‏ 10<07106. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7,5 يوم والتى عندها تم إكتمال التفاعل كما أوضح تحليل ‎LC/MS‏ تم تركيز خليط التفاعل فى مبخر دوا ثم أضيف الميثانول ‎methanol‏ . تم تركيز الميثانول ‎methanol‏ وأضيف © مرات أخرى حتى تم التخلص من ‎BBry‏ ك ‎HBr‏ وتراى ميثيل ‎Vo‏ بورات ‎trimethyl borate‏ . كانت نقاوة المادة المتبقية من ملح الهيدروبروميد ‎hydrobromide‏ ‎salt‏ الصلب > 96/80 كما أوضح تحليل 10/048 . الطيف الكتلى : المقدر ل ‎m/z ] CosHagNeOs+H]"‏ نظرى = £10 ؛ ‎C70 = aul Sam/z‏771 - - 1-hydroxy-8-(;-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-Hf-chromene Y=-carboxylate (;-morpholine- ;- yl-phenyl)-amide. 6-Hydroxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid )4- morpholin-4-yl-phenyl)-amide © in a 00 mL round bottom flask fitted with a reflux concentrator; And a nitrogen inlet “Nitrogen” and a magnetic stirrer were placed 90 mg (2116 mmol + 0.1 eq) of 1-methoxy-=f)-A methyl-piperine- (dim) - 4 - oxo-HE-chromene-7-carboxylate (;-morpholine- ;-yl-phenyl)-amide (example 1) in 01 mL 6-Methoxy-8-(4-methyl-) methylene chloride piperazin-1-yl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid (4- morpholin-4-yl-phenyl)amide | 0 . To this solution was added 1 ml of a solution of 2 tribromide in methylene chloride 10<07106. The reaction mixture was stirred at room temperature for 7.5 days, at which point the reaction was completed as indicated by LC/MS analysis. The reaction mixture was concentrated in a drug evaporator, then methanol was added. The methanol was concentrated and © was added more times until BBry was eliminated as HBr and as Vo trimethyl borate. The purity of the remaining solid hydrobromide salt was > 96/80 as indicated by the analysis of 048/10. Mass spectrum: estimated for m/z [CosHagNeOs+H]" theoretical = £10; C70 = aul Sam/z

مثال ‎(AY)‏ ( الطريقة الأولى ) 0 ‎Pe‏ ‎COL!‏ ‎TCL‏ ‏ما أ أن بن ‎MN‏ ‏حمض +- ميثوكسى- ‎A‏ - (©- ميثيل - ‎[ON]‏ ديازيبان - ‎١‏ -يل ) ‎ -‏ - أوكسو ‎Vm‏ ‏؛ - داى هيدرو - كينولين - 7 - كربوكسيلى ‎mf)‏ مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic °‏ ‎acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ إلى محلول من ( ‎7,٠١‏ ملى مول ) حمض +- ميثوكسى- 8 = (؛- ميثيل = ]600[ ديازيبان - ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎١‏ ؛ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى -6 ‎methoxy-8-(4-methyl-{1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo0-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎٠‏ (المثال المرجعى ‎AV da ٠,4 ( (RTO‏ ملى مول ) داى أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎diisopropylethyl amine‏ فى ‎VE‏ مل داى ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ تم إضافة ‎VE)‏ جم ¢ 5,77 ملى مول ) ‎TBTU‏ و ‎+,0AA)‏ جم £70 ملى مول ) 11031 ثم أضيف ) 7,؛ جم 7,10 ملى مول ) ‎—t‏ مورفولينو أنيلين ‎4-morpholinoaniline‏ . تم تقليب المحلول البنى القاتم الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة تحت النتروجين ‎nitrogen‏ . ‎٠‏ تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتم وضع المنتج الخام الناتج فى كلوروميثيلين / ميثانول ‎methylene chloride/methanol‏ . أعطى ترشيح الخليط الناتج بعضاً من المنتج كمادةExample (AY) (Method 1) 0 Pe COL!TCL MA AN Ben MN +-methoxy-A - (©-methyl-[ON] diazepane - 1-yl) - - oxo Vm; -dihydro-quinoline-7-carboxylate (mf)morpholine-; - yl - phenyl) - amide. 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic ° acid (4-morpholin-4- yl-phenyl)-amide to a solution of (7.01 mmol) +-methoxy-8 = (;-methyl = [600] diazepane-1-yl)- ; - oxo-1; 4 - Dihydro-quinoline - ? -carboxylate-6,methoxy-8-(4-methyl-{1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo0-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid 0 (reference example AV da 0.4 ((RTO mmol) diisopropylethyl amine in VE mL dimethylformamide VE added (g ¢ 5.77 mmol) TBTU and (+,0AA) g £70 mmol) 11031 then add (, 7;; g 7.10 mmol) —t morpholinoaniline 4-morpholinoaniline . The resulting dark brown solution was stirred at room temperature for 11 hours under nitrogen. 0 The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting crude product was placed in methylene chloride/methanol. Filtration of the resulting mixture gave some of the product as a substance

‏ومحلول‎ methylene chloride ‏صلبة صفراء . تم تركيز الرشيح وتجزئته بين كلوريد ميثيلين‎ ‏تم غسل الطبقة العضوية بمحلول‎ . sodium bicarbonate ‏مشبع من بيكربونات الصوديوم‎ Slo « ( MgSOq4 ) ‏وتجفيفها فوق‎ «sodium bicarbonate ‏ماثى مشبع من بيكربونات الصوديوم‎ ‏وتركيزها تحت التفريغ لتعطى مادة صلبة بنية اللون . تم عمل معلق منها فى ميشائول‎ . ‏الا جم ء؛ 96169 ) من المنتج المطلوب كمادة صلبة صفراء‎ E ( ‏وترشيحها لتعطى‎ methanol ©A solution of methylene chloride is a yellow solid. The filtrate was concentrated and fractionated between methylene chloride. The organic layer was washed with a solution of . sodium bicarbonate saturated with sodium bicarbonate Slo (MgSOq4) and dried over sodium bicarbonate saturated with sodium bicarbonate and concentrated under vacuum to give a brown solid. A suspension was made in Michael. except all; 96169) of the desired product as a yellow solid E) and filtered to give methanol ©

LH NMR (300 MHz, DMSO, 4679.97 (bs, 1 H, NH), 7.67 (d, 2 H, ‏حمل‎ 5.8 Hz, AtH2’&LH NMR (300 MHz, DMSO, 4679.97 (bs, 1 H, NH), 7.67 (d, 2 H, load 5.8 Hz, AtH2’&

H6%), 7.47 (bs, 1 H, ArHS), 7.00 (s, 1 H, C=CH), 6.99 (d, 2 H, Jo= 8.8 Hz, ArH3'&H6%), 7.47 (bs, 1H, ArHS), 7.00 (s, 1H, C=CH), 6.99 (d, 2H, Jo= 8.8 Hz, ArH3'&

HS". 6.71 (bs, 1 H, ArH7), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.75 (t, 4 H, J= 4.6 Hz, OCH2CH2N), 3.70 (bs, 2 H, AINCH2CH2CH2NCH3), 3.55 (bs, 2 H, A-INCH2CH2NCH3), 3.09 (t, 4HS". 6.71 (bs, 1H, ArH7), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.75 (t, 4H, J= 4.6 Hz, OCH2CH2N), 3.70 (bs, 2H, AINCH2CH2CH2NCH3), 3.55 ( bs, 2H, A-INCH2CH2NCH3), 3.09 (t, 4

H, J= 4.6 Hz, OCH2CH2N), 2.95 (bs, 2 H, ANCH2CH2NCH3), 2.73 (bs, 2 H, 0 ٠H, J= 4.6 Hz, OCH2CH2N), 2.95 (bs, 2H, ANCH2CH2NCH3), 2.73 (bs, 2H, 0 0

AINCH2 CH2CH2NCH3), 2.36 ‏م‎ 3 H, NCH3), 207 (bs, 2HAINCH2 CH2CH2NCH3), 2.36 m 3 H, NCH3), 207 (bs, 2H

ArNCH2CH2CH2NCH3); Mass Spec.: calc. For [C27H33N504+H]+ Theor. m/z = 492;ArNCH2CH2CH2NCH3); Mass Spec.: calc. For [C27H33N504+H] + Theor. m/z = 492;

Obs. 492. ) ‏الطريقة الثانية‎ ( (AY) ‏مثال‎ ‎Vm ‏أوكسو‎ - 4 (Bm) - ‏ديازيبان‎ ] © © ١1 = ‏ميثيل‎ -4( - A ‏ميثوكسى-‎ aaa ٠ . ‏مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد‎ mE) ‏كربوكسيلى‎ - ١ - ‏؛؟ - داى هيدرو - كينولين‎ 0 1Obs. 492.) Method 2 ( (AY) Example Vm-4-oxo (Bm)-diazepan [© © 11 = methyl-4)-A-methoxy-aaa 0.morpholine - ;- yl-phenyl)-amide mE) carboxylate-1- ;? - Dihydro-quinoline 0 1

TreTre

SESE

0 ‏ما‎ ‎/ ‎١ ‏يح‎0 ma / 1 yah

تم صب محلول من ( 984 جم ؛ 10% مل ) حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎A‏ = (4- ميثيل - ‎١[‏ ؛ ؟ ] ديازيبان - ‎١‏ - يل ) -(7- ميثيل سيلائيل - إيتوكسى ميثوكسى- كينولين - 3 - كربوكسيلى ( ؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد ‎6-methoxy-8-(4-methyl-‏ ‎[1,4]diazepan-1-yl)-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎١ (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide ٠‏ ) المثال المرجعى ‎(YY‏ فى ‎Yo‏ مل ميثانول ‎methanol‏ ‏فى ‎Vor‏ مل محلول ‎١,05‏ ع حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ . أصبح المحلول الرائق ذى اللون الأصفر الغامق غائماً فى ظرف 0 دقائق . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة وتم عندئذ ضبط الأس الهيدروجينى ‎pH]‏ ] عند ‎V‏ بواسطة محلول ‎96٠١‏ ‏هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ . تم فصل الراسب الأصفر الناتج بالترشيح ؛ وغسله ‎٠‏ بالماء » وتجفيفه تحت تفريغ عالى ليعطى ‎TYE)‏ جم ؛ 96850 ) من المنتج المطلوب كمادة . ‏صلبة صفراء‎ 80%). TH NMR (300 MHz, DMSO, d6 9.97 (bs, 1 H,C(O)NH), 7.67 (d, 2 H, ‏حمل‎ 8.8 Hz,A solution of (984 g; 10% mL) 1-methoxy-A = (4-methyl-1[?] diazepan-1-yl)-(7-methylsilyl- Etoxymethoxy-quinoline-3-carboxylate (;-morpholine-;-yl-phenyl)-amide 6-methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-( 2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid 1 (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide 0 ) reference example (YY in Yo ml methanol in Vor ml of a solution of 1.05 p hydrochloric acid The clear, dark yellow solution became cloudy within 0 minutes The mixture was stirred at room temperature for 0 £ 0 minutes and then the pH was adjusted ] at V using a solution of 9601 sodium hydroxide The resulting yellow precipitate was separated by filtration, washed with water (0) and dried under high vacuum to give (TYE) g; 96850) of the required product as a substance. Yellow solid 80%. TH NMR (300 MHz, DMSO, d6 9.97 (bs, 1 H,C(O)NH), 7.67 (d, 2 H, load 8.8 Hz,

ArH2’& H6%), 7.47 (bs, 1 H, ArHS), 7.00 (s, 1 H, C=CH), 6.99 (d, 2 H, ‏حمل‎ 8.8 Hz, ArH3’&ArH2’& H6%), 7.47 (bs, 1 H, ArHS), 7.00 (s, 1 H, C=CH), 6.99 (d, 2 H, load 8.8 Hz, ArH3’&

H5%), 6.71 (bs, 1 H, ArH7), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.75 (t, 4 H, ‏كل‎ 4.6 Hz, OCH2CH2N), 0 (bs, 2 H, AINCH2CH2CH2NCH3), 3.55 (bs, 2 H, AINCH2CH2NCH3), 3.09 ) 4 H, ‏كل‎ 4.6 Hz, \oH5%), 6.71 (bs, 1 H, ArH7), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.75 (t, 4 H, all 4.6 Hz, OCH2CH2N), 0 (bs, 2 H, AINCH2CH2CH2NCH3), 3.55 (bs, 2 H, AINCH2CH2NCH3), 3.09 ) 4 H, all 4.6 Hz, \o

OCH2CH2N), 2.95 (bs, 2 H, ArtNCH2CH2NCH3), 2.73 (bs, 2 H, ArNCH2 CH2CH2NCH3), 2.36 (s, 3 H, NCH3), 2.07 (bs, 2 H ArNCH2CH2CH2NCH3); Mass Spec. : calc. For [C27H33N504+H]+ Theor. m/z = 492; Obs. = 492. Analysis for 0271133 N504.1.0eqHCL. 0.3eqH20: Calculated C 60.79 H 6.54 N 13.13. Found C 60.82 H 6.53 N 13.17.OCH2CH2N), 2.95 (bs, 2H, ArtNCH2CH2NCH3), 2.73 (bs, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.36 (s, 3H, NCH3), 2.07 (bs, 2H ArNCH2CH2CH2NCH3); Mass Spec. : calc. For [C27H33N504+H] + Theor. m/z = 492; Obs. = 492. Analysis for 0271133 N504.1.0eqHCL. 0.3eqH20: Calculated C 60.79 H 6.54 N 13.13. Found C 60.82 H 6.53 N 13.17.

‎Y Y o —‏ __ مثال ‎(AN)‏ ‏0 ‏© ‎of‏ ‎CTCL‏ ‎N H 0‏ ب ‎J‏ ‏ما ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎١‏ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلي ( ؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid ٠‏ ‎(4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - 6 - ميثوكسى- 4 - ‎XY)‏ ‏تراى ‎CHa‏ سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) _ كينولين - ‎VY‏ - كربوكسيلى ‎8-bromo-6-‏ ‎methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ ‎٠‏ ( المثال المرجعى ‎YE‏ ج ) وفقاً للإجراء المذكور فى المثال المرجعى ‎TY‏ والمثال ‎AY‏ ‏(الطريقة الأولى ) . تم الحصول على مادة صلبة صفراء . الطيف الكتلى : المقدر ل التتتء0يلاريتا [ ‎m/z‏ نظرى = ‎EVA‏ ¢ د/و مقاسه = ‎CEVA‏ ‏مثال (84) 0 ‎o‏ ‏~~ ‎N‏ ‎N N‏ ‎N H 0‏Y Y o — __ Example (AN) 0 © of CTCL N H 0 b J MA N 1-methoxy-acid A - (; -methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-1-4-dihydro-quinoline-? -carboxylic (;-morpholine-;-yl-phenyl)-amide. 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid 0 (4-morpholin-4-yl-phenyl)- amide The aforementioned compound was prepared from a methyl ester of A - bromo-6-methoxy-4 - XY (tri-CHasilanyl-ethoxymethoxy) _ quinoline - VY - carboxylic acid 8-bromo- 6- methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester 0 (reference example YE c) according to the procedure in reference example TY and example AY (first method). A yellow solid was obtained. Mass spectrum: estimated volatility 0 larita [m/z theoretical = EVA ¢ d/f size = CEVA Example (84) 0 o ~~ N N N N H 0

حمض ‎-١‏ ميتوكسى- ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎١‏ + 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى [4-(4- بروبيونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - فينيل] - أميد . ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎[4-(4-propionyl-piperazin-1-yl)-phenyl] -amide °‏ تم تحضير المركب من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - 6 - ميثوكسى- 4 - (7- تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - كربوكسيلى ‎8-bromo-6-methoxy-4-‏ ‎(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ (المثال المرجعى ‎YE‏ ج) ‎ly‏ للإحراء المذكور فى المثال ‎an all‏ ؟أ والمثال ‎AY‏ (الطريقة ‎٠‏ الأولى) ؛ فيما عدا أن الأميد تم تكوينه من ‎-١‏ [؛- (©- أمينو- فينيل) - ببرازين- ‎١‏ - يل] - بروبان - ‎١‏ - أون ‎a. 1-[4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-propan-1-one‏ الحصول على مادة صلبة صفراء .الطيف الكتلى :المقدر ل ‎CoHagNeOgtH]‏ ] 0/2 نظرى = 00 ؛ 7 مقساسة = ‎LooY‏ ‏مثال )+3( 0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ‎(J 8‏ ش] ‎Vo‏ ‎YMvAa‏-1-metoxi-acid (mE)-A-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-1+4-dihydro-quinoline-? - carboxylic [4-(4-propionyl-piperazine-1-yl)-phenyl] - amide. 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid [4-(4-propionyl-piperazin-1-yl) )-phenyl] -amide ° The compound was prepared from a methyl ester of A - bromo - 6 - methoxy - 4 - (7- trimethylsilanyl - ethoxymethoxy) - quinoline - ? -carboxylic 8-bromo-6-methoxy-4- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester (reference example YE c) ly for example example an all ?a and example AY (method 0 first); Except that the amide was formed from -1[;-(©-amino-phenyl)-piperazine-1-yl]-propane-1-en a. 1-[4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-propan-1-one obtained as a yellow solid. Mass spectrum: estimated for CoHagNeOgtH] ] 0/2 theoretical = 00; 7 m = LooY Ex (+3) 0 N “TCL N 0 (J 8 u] Vo YMvAa

حمض +>- فلورو ‎A=‏ - (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎١‏ ؛ 4 - داى هيدرو - كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلى ‎mE)‏ مورفولين- 4 - يل - فينيل) - أميد . ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid (4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏5 تم تحضير المركب المذكور من ملح حمض ‎١‏ - فلورو - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎١‏ ؛ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى هيدرو كلوريد -6 ‎Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎hydrochloride salt‏ ) المثال المرجعى 76 ) بإستخدام الإجراء المذكور فى مثال ‎AY‏ (الطريقة الأولى ) . بعد الفصل الكروماتوجرافى ؛ تمت البلورة من الميثانول ‎methanol‏ لتعطى ‎Vo.‏ ‎yo.‏ مجم ) 00 % ( من المنتج النقى كمادة صلبة صفراء . الطيف الكتلى : المقدر ل [11+:113:0 ‎m/z [Costas‏ نظرى = 4176 ¢ 0/2 مقاسه = ‎CENT‏ ‏مثال ‎(4Y)‏ ‏0 ‎TLL‏ ‎N‏ ‎N‏ ‎"TCL‏ ‎(J 0‏ ‎N _ N NER‏ 0 حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎A‏ = (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو = 4 - داى ‎١‏ هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى [؛- ( ؛- بروبيونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) فينيل) - أميد .+>-fluoro acid A= - (4-methyl-piperazine-1-yl) - 4-oxo-1 ; 4-dihydro-quinoline-1-carboxylate mE)morpholine-4-yl-phenyl)amide. 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide 5 The aforementioned compound was prepared from the salt of 1-fluoro-8-mE)methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-1; 4 - Dihydro-quinoline - ? -carboxylic acid hydrochloride-6 Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid hydrochloride salt (Ref. 76) using The procedure mentioned in the AY example (method 1). after chromatographic separation; Crystallized from methanol to give Vo. yo. mg (00%) of the pure product as a yellow solid. Mass spectrum: estimated for [11 +: 113:0 m/z [Costas theoretical = 4176 ¢ 0/2 g = CENT ex (4Y) 0 TLL N N "TCL (J 0 N _ N NER 0 -1-methoxy- A = (;-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo = 4-di-1hydro-quinoline-?-carboxylic[;-(;-propionyl-piperazine-1-yl) )phenyl)-amide.

= YYA - ثم تحضير المركب المذكور من ) ‎Yoo‏ مجم « 04 ملى مول من ملح حمض “- فلورو - 1 - ‏داى هيدرو - كينولين‎ - fo) - ‏يل ) - ؛ - أوكسو‎ - ١ ‏(؛- ميثيل - ببرازين-‎ - A 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro- ‏كربوكسيلى هيدر وكلوريد‎ - ‏(المثال‎ quinoline-2-carboxylic acid [4-(4-propionyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide . 9671 ‏الطريقة الأولى ) ناتج‎ ( AY ‏بإستخدام إجراء مثال‎ (YT ‏المرجعى‎ ٠ . © Y \ = ‏مقاسه‎ m/z ¢ 0 Y ١ = ‏نظرى‎ m/z ‏الطيف الكتلى : المقدر ل [تتدم0م71 ححتتميى]‎ : (47) ‏مثال‎ ‎0 ‎_0 ‎ ‎TCL ‎NO H © ‏1و‎ 0: NT= YYA - then prepare the aforementioned compound from (Yoo) mg “04 mmol of acid salt” - fluoro-1-dihydro-quinoline - (fo) - yl) -; - oxo-1 (;-methyl-piperazin- - A 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-carboxylate hydrochloride - (Example quinoline-2-carboxylic acid [4-(4-propionyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide .9671 Method 1) AY yield using Procedure Example (YT Ref 0) © Y \ = magnitude m/z ¢ 0 Y 1 = theoretical m/z Mass spectrum: Estimated for [Tdm0m71htm] : (47) Ex. 0 _0 TCL NO H © 1 and 0: NT

SN 0 حمض ‎A‏ [(7- داى ميثيل أمينو- إيثيل) - ميثيل - أمينو] - 6 - ميثوكسى- ؛ - أوكسو - . ‏داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد‎ - 46٠ ٠ 8-[(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-6-methoxy-4-o0xo-1,4-dihydro-quinoline-2- carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ برومو - 1 - ميثوكسى- ؛ - ‎“Y)‏ ‏تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسي) - كينولين = ‎١‏ = كربوكسيلى ‎B-bromo-6-‏ methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester ٠١SN 0 A[(7-dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-6-methoxy-acid; - Oxo - . Dihydro-quinoline? -carboxylate (;-morpholine-;-yl-phenyl)-amide - 460 0 8-[(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-6-methoxy-4-o0xo-1,4-dihydro-quinoline -2- carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide The aforementioned compound was prepared from the methyl ester of A-1-methoxy-bromo-acid; - “Y) trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline = 1 = carboxylate B-bromo-6-methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester 01

( المثال المرجعى ؛ 7ج ) وفقاً للإجراءات المذكورة فى المثال المرجعى ‎TY‏ ؛ والمثال ‎AY‏ ‏( الطريقة الثانية ) » بإستخدام ل 17 - تراى ميثيل إيثيل ين داى أمين ‎N,N,N’-trimethy]‏ ‎ethylenediamine‏ للإقتران المحفز 1ل بالبالاديوم ‎palladium‏ . تم الحصول على مادة صلبة صفراء . 0 الطيف الكتلى : المقدر ل 027111 :لربتاي | 2ل« تظرى = ‎EA‏ ؛ ع/م مقاسة جح ي8 . مثال (7) ٍ 0 0_ ‎١‏ ‎TCL‏ ‎N H‏ 0 2 ‎N gh‏ حمض *8- [(7”- داى ميثيل أمينو- بروبيل ) - ميثيل - أمينو] - 6 - ميثوكسى- ؛ - أوكسو(Reference Example; 7c) According to the procedures described in the reference example TY; And the example AY (second method) » using 17-L-trimethylene-diamine (N,N,N’-trimethy] ethylenediamine for the catalytic coupling of 1L with palladium. A yellow solid was obtained. 0 Mass Spectrum: Estimated for 027111: Liberty | 2l theor = EA; P/M size J8. Ex (7) 0 0_ 1 TCL N H 0 2 N gh acid *8-[(7”-dimethylamino-propyl)-methyl-amino]-6-methoxy- ; - Oxo

‎٠ -‏ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى (4- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد0 - 4-dihydro-quinoline-? -carboxylate (4-morpholine-;-yl-phenyl)-amide

‎8-[(3-Dimethylamino-propyl)-methyl-amino]-6-methoxy-4-0xo- 1,4-dihydro-quinoline-2- ٠8-[(3-Dimethylamino-propyl)-methyl-amino]-6-methoxy-4-0xo- 1,4-dihydro-quinoline-2- 0

‎carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amidecarboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)amide

‏تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ برومو - 6 - ميثوكسى- 4 - (؟-The aforementioned compound was prepared from the methyl ester of A bromo-6-methoxy-4-(?-

‏تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ‎(aS sae‏ - كينولين = 7 - كربوكسيلى -8-0:0010-6Trimethylsilanyl-ethoxy (aS sae -quinoline = 7-carboxylate -8-0:0010-6

‎methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‎methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester

‎AY ‏والمثال‎ TY ‏(المثال المرجعى ؛ 7ج ) وفقاً للإجراءات المذكورة فى المثال المرجعى‎ ٠AY and Example TY (Reference Example; 7c) according to the procedures in Reference Example 0.

‎yr. -‏ - (الطريقة الثانية) ؛ بإستخدام 77 ؛ ‎N‏ ؛ 17 = تراى ميثيل ‎Y=‏ ؛ ‏ = بروبان داى أمين ‎NNN-‏ ‎trimethyl-1,3-propanediamine‏ للأقتران المحفز ‎catalyst‏ بالبالاديوم ‎palladium‏ . تم الحصول على مادة صلبة صفرا . الطيف الكتلى : المقدر ل ‎m/z [ Cp7H3sNsO4 +H]‏ نظرى = 494 ؛ 0/2 مقاسه + ‎CEE‏ ‏مثال ) ‎q¢‏ ‏0 ‏0_ ‎H‏ ‏ ‎١!‏ ‎N H 0‏ 3 0 نا ‎—N‏ ‏\ ‏حمض ‎(RY)) “A‏ - (+) - * - داى ميثيل أمينو - بيروليدين- ‎(dm)‏ - 6 - ميثوكسى ؛ - أوكسو - ‎١‏ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ -يل - فينيل) - أميد . ‎8-((3R)~(+)-3-Dimethylamino-pyrrolidin -1-yl)-6-methoxy-4-0xo0-1,4-dihydro-quinoline- ٠‏ ‎2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ برومو - ‎١‏ - ميثوكسى- 4 - ‎mY)‏ ‏تراى ميثيل سيلائيل - ‎oor SA)‏ ميثوكسي) - كينولين = ؟ - كربوكسيلى ‎8-bromo-6-‏ ‎methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl‏ ‎١‏ (لمثال المرجعى ؛ 7ج ) وفقاً للإجراءات المذكورة فى المثال المرجعى ‎Ye‏ ¢ والمثال ‎AV‏yr. - - (second method); using 77; N; 17 = Y = trimethyl ; = propanediamine NNN- trimethyl-1,3-propanediamine for catalyst coupling with palladium. A zero solid was obtained. Mass spectrum: estimated m/z [Cp7H3sNsO4 +H] theoretical = 494; 0/2 its size + CEE ie ) q¢ 0 0_ H 1! N H 0 3 0 Na —N \ acid (RY)) “A - (+) - * - dimethylamino - pyrrolidine - (dm) - 6 - methoxy ; - oxo-1,4-dihydro-quinoline-? -carboxylate (;-morpholine-;-yl-phenyl)-amide. 8-((3R)~(+)-3-Dimethylamino-pyrrolidin -1-yl)-6-methoxy-4-0xo0-1,4-dihydro-quinoline- 0 2-carboxylic acid (4-morpholin) -4-yl-phenyl)-amide The aforementioned compound was prepared from the methyl ester of A-bromo-1-methoxy-4-mY (trimethylsilyl-oor SA) methoxy)-quinoline = ? -carboxylic 8-bromo-6- methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl 1 (for example reference; 7c) according to the procedures in the reference example Ye ¢ And example AV

‎ry -‏ - (الطريقة الثانية ) ؛ بإستخدام ‎(RY)‏ - (+) - © = ( داى ميثيل أميتو) بيروليدين ‎GRY‏ ‎(dimethylamino)pyrrolidine‏ للإقتران المحفز ‎catalyst‏ بالبالاديوم ‎palladium‏ . تم الحصول على مادة صلبة صفراء . الطيف الكتلى : المقدر ل [2:04111:ي711ي0 ] ‎m/z‏ نظرى = 447 ؛ ع/ مقاسة = 17 . - مثل )10( 0 0 _ ‎١‏ ‎TCL‏ ‎N H 0‏ ب ‎J‏ ‏بن ا ‎—N‏ ‏\ ‏حمض ‎(SY) - A‏ - )7( ؟ - داى ميثيل أمينو- بيروليدين- ‎١‏ - يل ) - + - ميثوكسى - ؛- أوكسو - ‎١‏ 4 - داى هيدرو - كينولين - 7 - كربوكسيلى ‎=f)‏ مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎8-((3S)-(-)-3-Dimethylamino-pyrrolidin -1-yl)-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline- ~~ | ٠‏ ‎2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - 6 - ميثوكسى- ؛ - ‎“Y)‏ ‏تراى ميثيل سيلانيل - إيتوكسى ميثوكسى) - كينولين - ¥ - كربوكسيلى ‎8-bromo-6-‏ ‎methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ ‎Vo‏ (المثال المرجعى ‎—aY¢‏ ( وفقاً للإجراءات المذكورة فى المثال المرجعى ‎AY Jal Ive‏ry - - (second method); Using (RY) - (+) - © = (dimethylamito)pyrrolidine GRY (dimethylamino)pyrrolidine for catalyst coupling with palladium. A yellow solid was obtained. Mass spectrum: estimated to [2:04111:E711E0] theoretical m/z = 447; p / measured = 17 . - As (10) 0 0 _ 1 TCL N H 0 B J Ben A —N \ acid (SY) - A - (7) ?-dimethylamino- pyrrolidine-1-yl)-+-methoxy-;-oxo-1,4-dihydro-quinoline-7-carboxylate=f)morpholine-; - yl - phenyl) - amide. ‎8-((3S)-(-)-3-Dimethylamino-pyrrolidin -1-yl)-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline- ~~ | 0 2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide The aforementioned compound was prepared from the methyl ester of A-bromo-6-methoxy acid; - “Y) trimethylsilanyl - ethoxymethoxy) - quinoline - ¥ - carboxylate 8-bromo-6- methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester Vo (reference example—aY¢) according to the procedures in the AY Jal Ive reference example

(الطريقة ‎(Ant‏ » بإستخدام ‎(SY)‏ - )-( - ؟ - ‎sla)‏ ميثيل أمينو) بيروليدين ‎(3S)-(-)-3-‏ ‎(dimethylamino)pyrrolidine‏ للإقتران المحفز ‎catalyst‏ بالبالاديوم ‎palladium‏ . تم الحصول على مادة صلبة صفرا ع الطيف الكتلى : المقدر ل [11+,0:711:31:0 ] ‎m/z‏ نظرى = 4957 ؛ 2/« مقاسه = 497 . ‎٠‏ مثال ) 5 0 0_ ‎١‏ | ض ‎١! CL‏ ‎N 0 N ™N‏ _ ل - ‎N‏ ‏\ ‏حمض = ميثوكسى- ‎A‏ - [ميثيل - ‎-١(‏ ميثيل - بيروليدين- ؟ = يل ) - أمينو] -؛ - أوكسو - ‎٠‏ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى (4 - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎6-Methoxy-8-[methyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-amino]-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2- \‏ ‎carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - 6 - ميثوكسى- ؛ - ‎TY)‏ ‏تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - كربوكسيلى ‎8-bromo-6-‏ ‎methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ ‎JB) ١‏ المرجعى ؛ 7ج ) وفقاً للإجراءات المذكورة فى المثال المرجعى *؟أ ؛ والمثال ‎AV‏(Ant method » using (SY) - )-( - ?-sla)methylamino)pyrrolidine (3S)-(-)-3- (dimethylamino)pyrrolidine for catalyst Palladium. A zero solid was obtained on the mass spectrum: estimated for [11+,0:711:31:0] theoretical m/z = 4957; 2/” its size = 497 . 0 ex.) 5 0 0_ 1 | Z 1! CL N 0 N ™N _ L - N \ acid = methoxy- A - [methyl-1-(methyl-pyrrolidine-? = yl) - amino] -; - oxo-0, 4-dihydro-quinoline - ? -carboxylate (4-morpholine-;-yl-phenyl)-amide. 6-Methoxy-8-[methyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-amino]-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2- \ carboxylic acid (4-morpholin-4) -yl-phenyl)-amide The aforementioned compound was prepared from the methyl ester of A-bromo-6-methoxy acid; - TY) trimethylsilanyl-ethoxy-methoxy)-quinoline-? -carboxylic 8-bromo-6- methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester JB) 1 Ref.; 7c) according to the procedures described in reference example *?a; And example AV

(الطريقة الثانية ) ¢ بإستخدام أ - داى ميثيل = 9 = أمينو بيروليدين ‎N,N’-dimethyl-3-‏ ‎aminopyrrolidine‏ للإقتران المحفز ‎catalyst‏ بالبالاديوم ‎palladium‏ . تم الحصول على مادة صلبة صفراء . الطيف الكتلى : المقدر ل [0,711 :11د ] 0/2 نظرى = 497 ؛ 2/« مقاسه - 97؛ . ‎٠‏ مثال ) ‎av‏ ( 0 0_ ‎١‏ ‎TCL‏ ‎H 0‏ ‎N ><‏ ا َ ما 1 حمض “- [إيثيل - ‎-١(‏ إيثيل- بيروليدين- ؟ - يل ) - أمينو] - 6 - ميثوكسى- ؛ - أوكسو - ١ء‏ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى )= مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد ‎8-[Ethyl-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yl)-amino]-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-‏ ‎carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide \.‏ تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ برومو - 6 - ميثوكسى- ؛ - )= تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسي) - كينولين - ؟ - كربوكسيلى ‎8-bromo-6-‏ ‎methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ ( المثال المرجعى ؛ 7ج ) وفقاً للإجراءات المذكورة فى المثال المرجعى ‎YO‏ ؛ والمثال ‎AV‏(Second method) ¢ Using A - dimethyl = 9 = aminopyrrolidine N,N’-dimethyl-3- aminopyrrolidine for catalyst coupling with palladium. A yellow solid was obtained. Mass spectrum: estimated for [0.711:11d] 0/2 theoretical = 497; 2/« size - 97; . 0 ex) av ( 0 0_ 1 TCL H 0 N >< a a 1 acid “- [ethyl--1(ethyl-pyrrolidine- ?-yl)- amino]-6-methoxy-;-oxo-1-4-dihydro-quinoline-?-carboxylate) = morpholine-; - yl-phenyl)-amide 8-[Ethyl-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yl)-amino]-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2- carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide \. The aforementioned compound was prepared from the methyl ester of A-bromo-6-methoxy-acid; - ) = trimethylsilanyl - ethoxymethoxy) - quinoline - ? -carboxylic 8-bromo-6- methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester (reference example; 7c) according to procedures in YO reference example; And example AV

(الطريقة الثانية) ل بإستخدام * - داى إيثيل أمينو بيروليدين ‎3-diethylaminopyrrolidine‏ ‏للإقتران المحفز ‎catalyst‏ بالبالاديوم ‎palladium‏ . تم الحصول على مادة صلبة صفراء . الطيف الكتلى : المقدر ل [0,7+11:ل<:يلآون ] 0/2 نظرى = ‎OY‏ ؛ علو مقاسه - ‎81٠‏ . مثال ‎q A)‏ ( أو ‎N‏ ~ 0 ~~ 1 = ‎N N TL‏ ‎N 0‏ ض ا ‎(J‏ ‎N _ 0‏ : حمض ؛- داى ميثيل أمينو- + - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - كينولين - ؟ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ ‎(Gm‏ - أميد . ‎4-DIMETHYLAMINO-6-METHOXY-8-(4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-‏ ‎QUINOLINE-2-CARBOXYLIC ACID (4-MORPHOLIN-4-YL-PHENYL)-AMIDE‏ ‎yo.‏ إلى معلق من ) 4, 74 مجم الى ملى مول ( حمض ‎=A‏ برومو — ا داى ميثيل أمينو- ‎١‏ - ميثوكسى- كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلى ‎=f)‏ مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد -8 ‎bromo-4-dimethylamino-6-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-‏ ‎phenyl)-amide (‏ (المثال المرجعى ‎A‏ "ب ( 6و ) ‎AN‏ ميكرو لتر ‎¢Y‏ و٠‏ ملى مول ( ‎N‏ — ميثيل ببرازين ‎N-methylpiperazine‏ ومناخل جزيئية ‎A‏ فى ‎١59‏ مل تولوين ‎toluene‏ لا ‎\o‏ مائى ¢ ثمت إضافة ) ‎١٠١‏ مجم ارخا ملى مول ( ‎Pd,(dba),‏ و ) مركي مجم ‎Ye)‏(The second method) by using *-diethylaminopyrrolidine, 3-diethylaminopyrrolidine, for catalyst coupling with palladium. A yellow solid was obtained. Mass spectrum: estimated for [0,7+11:l<:l] 0/2 theoretical = OY; Size height - 810 . eg q A ) or N ~ 0 ~~ 1 = N N TL N 0 z a (J N _ 0 : ;-dimethylamino- + -methoxy-A -(;-methyl-piperazine-1-yl)-quinoline-?-carboxylate (;-morpholine-;(Gm)-amide. 4-DIMETHYLAMINO-6-METHOXY-8-(4-METHYL- PIPERAZIN-1-YL)- QUINOLINE-2-CARBOXYLIC ACID (4-MORPHOLIN-4-YL-PHENYL)-AMIDE yo. to a suspension of ) 4.74 mg to mmol (=A) acid bromo-a-dimethylamino-1-methoxy-quinoline-1-carboxylate=f)morpholine- ;-yl-phenyl)-amide-8 bromo-4-dimethylamino-6-methoxy-quinoline- 2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl- phenyl)-amide ( (reference example A "b (6f) AN μl ¢Y and 0 mmol ( N — N-methylpiperazine and molecular sieves A in 159 ml of anhydrous toluene \o ¢ then adding) 101 mg of arc mmol (Pd, (dba), and) Mark mg Ye).

- ه77 ملى مول ) ‎BINAP‏ و ( ‎nt ٠١‏ جم + ‎٠,745‏ ملى مول ) كربونات سيزيوم ساف ‎carbonate‏ .5 تسخين الخليط الناتج الذى له لون النبيذ إلى درجة حرارة التكثيف الإرجاعى تحت النيتروجين ‎Nitrogen‏ لمدة ‎٠‏ ساعة . تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه . تمت تنقية الخليط الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض على سليكا جل بإستخدام © تدريج من ‎٠ : ٠٠١‏ إلى ‎ode‏ كلوريد ميثيلين : ميثائنول ‎methylene chloride:methanol‏ ليعطى ( 1 مجم 9677 ) من المنتج المطلوب كمادة صلبة صفراء . ‎yellow solid (96.9 mg, 67%). 111 NMR (300 MHz, DMSO, d6) 10.06 (s, 1 H, C(O)NH),‏ ‎(d, 2 H, Jo= 9.0 Hz, ArH2’& H6"), 7.58 (s, 1 H, ArH3), 7.58 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz,‏ 7.69 ‎Hz, ArH7), 3.90‏ 2.7 حمل ‎ArH3’& H5), 6.95 (d, 1 H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 6.76 (d, 1 H,‏ ‎(s, 3 H, OCH3), 3.75 (t, 4 H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.37 (bs, 4 H, AINCH2CH2N), ٠‏ ‎(t, 4 H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.01 (s, 6 H, N(CH3) 2), 2.71 (bs, 4 H,‏ 3.10 ‎ANCH2CH2N), 2.35 (s, 3 H, R2NCH3 ); Mass Spec. calc. for [C28H36N60O3+H]+‏ ‎Theor. m/z = 505: Obs. = 505.5.‏ مثال )44( م ‎Ho‏ ‏0 ‎“CLL‏ ‎NNN‏ ‎N 0 TL‏ ‎a‏ ‎(J Uh‏ ‎‘oe‏- E77 mmol (BINAP) and (nt 10 g + 0.745 mmol) cesium sav carbonate 5. Heating the resulting wine-colored mixture to the reflux temperature under nitrogen for a period 0 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel using a © scale from 0:001 to ode methylene chloride:methanol to give (1 mg 9677) of the desired product as a yellow solid. yellow solid (96.9 mg, 67%). 111 NMR (300 MHz, DMSO, d6) 10.06 (s, 1 H, C(O)NH), (d, 2 H, Jo= 9.0 Hz, ArH2'& H6"), 7.58 (s, 1 H , ArH3), 7.58 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz, 7.69 Hz, ArH7), 3.90 2.7 load ArH3'& H5), 6.95 (d, 1 H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 6.76 (d, 1 H, (s, 3 H, OCH3), 3.75 (t, 4 H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.37 (bs, 4 H, AINCH2CH2N), 0 (t, 4 H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.01 (s, 6 H, N(CH3) 2), 2.71 (bs, 4 H, 3.10 ANCH2CH2N), 2.35 (s, 3 H, R2NCH3 ); Mass Spec. calc. for [C28H36N60O3+H]+ Theor.m/z = 505: Obs. = 505.5. Example (44) m Ho 0 “CLL NNN N 0 TL a (J Uh 'oe

حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ؛ - ميثيل أمينو- ‎A‏ = (©- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كينولين - " - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد ‎6-METHOXY-4-METHYLAMINO-8-(4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-QUINOLINE-‏ ‎2-CARBOXYLIC ACID (4-MORPHOLIN-4-YL-PHENYL)-AMIDE‏ ‎o‏ ثم تحضير المركب المذكور من حمض ‎A‏ — برومو - 1 - ميثوكسى- ¢ _ أوكسو - ‎YY‏ - داى هيدرو — كينولين - ؟ - كربوكسيلى ‎8-bromo-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-‏ ‎quinoline-2-carboxylic acid‏ (المثال المرجعى ‎la ) @YV‏ للإجراء المذكور فى مثال 18 كينولين - ¥ - كربوكسيلى ( ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد ‎8-bromo-4-‏ ‎methylamino-6-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide ٠‏ - تم الحصول على ماد صلبة زجاجية برتقالية اللون . الطيف الكتلى : المقدر ل ‎m/z [Cpr HNGOs +H]‏ نظرى = ‎495١‏ ؛ دل مقاسه = 491,5 . مثال ‎٠‏ ( ص0 ‎TLL‏ ‎N‏ 7 ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ‎N 7‏ ما ‎(J‏ ‎N‏1-methoxy-acid; -methylamino-A = (©-methyl-piperazine-1-yl)-quinoline - “-carboxylate (;-morpholine-;-yl-phenyl)-amide 6-METHOXY-4-METHYLAMINO-8 -(4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-QUINOLINE- 2-CARBOXYLIC ACID (4-MORPHOLIN-4-YL-PHENYL)-AMIDE o Then prepare the aforementioned compound from acid A — bromo- 1 - methoxy- ¢ _ oxo - YY - dihydro - quinoline - ?-carboxylate 8-bromo-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro- quinoline-2-carboxylic acid (Example Reference (la) @YV for the procedure mentioned in example 18-quinoline-¥-carboxylate ( ;-morpholine- ;-yl-phenyl)-amide 8-bromo-4-methylamino-6-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide 0 - an orange-colored glassy solid was obtained Mass spectrum: estimated for m/z [Cpr HNGOs +H] theoretical = 4951 dl = 491,5 Example 0 ( Y0 TLL N 7 “TCL N 0 N 7 Ma (J N

‎-YYv -‏ حمض ‎١‏ - فلورو - ؛ - ميثوكسى- 8 - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كينولين - ؟ - كربوكسيلى ‎=F)‏ مورفولين- ؛ - يل فينيل) - أميد ‎6-FLUORO-4-METHOXY-8-(4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-QUINOLINE-2- ‎CARBOXYLIC ACID (4-MORPHOLIN-4-YL-PHENYL)-AMIDE ‏5 .فى قارورة مستديرة القاع سعة ‎YOu‏ مل مزودة بمدخل للنيتروجين ‎Nitrogen‏ وقلاب مغنطيسى تم إضافة ‎7,0٠‏ جم ( 1,7 ملى مول ‎٠‏ مكافئ ) ملح حمض +-فلورو - ؛- ميتوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كينولين - ؟ -كربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-Fluoro-4-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-quinoline-2-carboxylic acid-YYv-1-fluoro-acid; -methoxy-8-(;-methyl-piperazine-1-yl)-quinoline-? -carboxylate =F) morpholine- ; - ylphenyl) - amide (6-FLUORO-4-METHOXY-8-(4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-QUINOLINE-2- CARBOXYLIC ACID (4-MORPHOLIN-4-YL-PHENYL)-AMIDE 5. In a round-bottom flask of YOu ml capacity equipped with a nitrogen inlet and a magnetic stirrer, 7.00 g (1.7 mmol 0 eq) salt of +-fluoro-;- mitoxy- A was added. - (;-methyl-piperazine-1-yl)-quinoline-? -Carboxylate hydrochloride 6-Fluoro-4-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-quinoline-2-carboxylic acid

V,01) ‏جم‎ YAO ‏؛ ثم أضيف‎ DMF ‏مل‎ ٠١ ‏تم إذابة هذه المادة فى‎ . hydrochloride salt ‎Ve‏ ملى مول ء ‎١,١‏ مكافئ ) ؛ - مورفولينو أنيلين ‎4-morpholinoaniline‏ . إلى المحلول الجارى تقليبه . تم بسرعة إضافة 4.05 جم ( 75 ملى مول ء ‎٠.٠‏ مكافئ ( ‎TBTU‏ ( 7- (111- بنزوترايازول = ‎١‏ - يل ) ‎TF ء١٠ ١ ١-‏ - تتراميثيل يورينيوم تترافلوروبورات ) -2-0111) ‎benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3tetramethyluroniumtetrafluoroborate)‏ »و ‎٠‏ جم ‎٠١1‏ ملى مول 6 ‎5,٠‏ مكافئ ( ‎١ ( HOBT‏ > هيدروكسى ‎hydroxy‏ بنزو تريول هيدرات ) . عند ذلك ‎٠‏ تمت إضافة 58 جم ء ‎4,1١‏ مل ( 78,7 ملى مول ‎٠‏ مكافئ ) عن طريق حقنه على مدى © دقائق . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎dela YA‏ ثم تركيزه ‏فى مبخر دوار تحت تفريغ عالى لكى نتخلص من ال ‎DMF‏ . تم سحن المادة المتبقية مع ميثانول ‎methanol‏ وتم الحصول على المواد الصلبة الخام بالترشيح . بعد ذلك تمت إذابة المادة ‏فى كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ وإستخلاصها بواسطة محلول ‎90٠١‏ بيكربونات ‎Yo‏ صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية ثم تركيزها . بعد ذلك تمت تنقيةV,01) g YAO ; Then DMF was added to 01 ml. This substance was dissolved in . hydrochloride salt (Ve mmol 1,1 eq); 4-morpholinoaniline. to the solution being stirred. 4.05 g (75 mM 0.0 eq (TBTU) ( 7- (111-benzotriazole = 1-yl ) TF 10 1 1- 1-tetramethyluranium tetrafluoroborate ) -2-0111 was quickly added ) benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3tetramethyluroniumtetrafluoroborate)” and 0 g 011 mmol 6 5,0 eq ( 1) HOBT > hydroxy benzotriol hydrate ) At that time 58 g 4.11 ml (78.7 mmol 0 eq) was added by injection over a period of 10 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for dela YA Then it was concentrated in a rotary evaporator under high vacuum in order to get rid of the DMF.The remaining material was pulverized with methanol and the raw solids were obtained by filtration.Then the material was dissolved in methylene chloride and extracted with a solution 9001 Yo sodium bicarbonate The organic layer was dried and then concentrated After that it was purified

هذه المتبقيات بواسطة كروماتوجراف الوميض بإستخدام تدريج من 0 = ‎90٠‏ ميثانول فى كلوريد ميثيلين ‎methanol in methylene chloride‏ كسائل للتصفية التتابعية. بعد ذلك تمت بلورة المادة التى تم الحصول عليها من الفصل الكروماتوجرافى من الميثانول ‎YAY Jhxilmethanol‏ جم ) ‎%AaY‏ ( من المنتج النقى كمادة صلبة صفراء . ‎oo‏ الطيف الكتلى : المقدر ل ‎[CoH FN;O, +H]‏ 2 نظرى = ‎EA‏ 2/ص مقاسة - ‎CEA‏These residues were determined by flash chromatography using a scale of 0 = 900 methanol in methylene chloride as an eluting liquid. Then, the substance obtained from the chromatographic separation of methanol, YAY Jhxilmethanol g (%AaY), was crystallized from the pure product as a yellow solid. oo Mass spectrum: estimated for [CoH FN;O, +H] 2 theoretical = EA 2/r measured - CEA

مثال ‎(Voy)‏ ‏حمض ‎١‏ - فلورو - 4 - أوكسو - 8 - ببرازين- ‎١‏ - يل - 134 - كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد ‎6-Fluoro-4-oxo-8-piperazin-1-yl-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ : تم إنتاجه ‎Ls,‏ للطريقةExample (Voy) 1-fluoro-4-oxo-8-perazine-1-yl-134-chromene-? -carboxylated (;-morpholin-;-yl-phenyl)-amide 6-Fluoro-4-oxo-8-piperazin-1-yl-4H- chromene-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl -phenyl)-amide : Ls, was produced for the method

. Howarth et al.. Howarth et al.

Tetrahedron , 1998, 54, 10899 — 10914 ‏العامة بواسطة‎ ٠ - ١ ‏فلورو - 8 - (؟- ميثيل - ببرازين-‎ - ١ ‏ملى مول ) حمض‎ 1,9 pa) ( ‏تم إضافة‎ ١ ‏كرومين - ؟ - كربوكسيلى [؛- (4- بروبيونيل - ببرازين-‎ - HE - ‏يل ) - ؛ - أوكسو‎ 6-flouro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2- ‏فينيل] = ميد‎ - ( J = ‏مل‎ ٠٠١ ‏إلى‎ (VY ‏(مثال‎ carboxylic acid [4-(4-propionyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amideTetrahedron , 1998, 54, 10899 — 10914 Generalized by 0 - 1 fluoro-8-(?-methyl-piperazine--1 mmol)acid 1,9 pa) ( 1 chromene added - ?-carboxylate [;- (4-propionyl-piperazin- - HE - yl) - oxo-6-fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- chromene-2-phenyl] = med - ( J = 001 mL to (VY) (ex. carboxylic acid [4-(4-propionyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide

‎7.١٠ ١‏ - داى كلورو إيثان ‎12-dichloroethane‏ مجفف بشدة فى قارورة تحث جو من النتروجين ‎nitrogen‏ =& التقليب بقلاب مغنطيسى ‎٠‏ ثم تبريد الخليط إلى 0 وتمت إضافة ) ‎To.‏ ‏ميكرو لتر ؛ ‎AOA‏ مجم ؛ + ملى مول ‎Ve‏ مكافئ) ‎١‏ - كلورو إيثيل كلوروفورمات -1 ‎chloroethyl chloroformate‏ مقطر حديثاً قطرة قطرة . بعد ذلك تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة 0 ساعات حيث أظهر تحليل 10/0458 الإستهلاك التام7.10 1-dichloroethane 12-dichloroethane was dried heavily in a nitrogen flask =& stirring with a magnetic stirrer 0 then the mixture was cooled to 0 and To. μl was added; AOA mg; + mmol Ve eq) 1-chloroethyl chloroformate-1-chloroethyl chloroformate freshly distilled drop by drop. After that, the reaction mixture was heated to the reflux temperature for 0 hours, where the analysis of 0458/10 showed complete consumption.

للمواد البادئة . تم إضافة ( ‎١‏ جم ؛ ‎١‏ مكافئ ) ‎Nal‏ وأستمر التسخين ليومين أخرين . ترك خليط التفاعل ليبرد وتم ترشيحه وتبخيره حتى الجفاف تحت ضغط منخفض . تم إضافة ‎٠٠١(‏ ‏مل ) ‎MeOH‏ مع التسخين إلى درجة التكثيف الإرجاعى لمدة ؛ ساعات ؛ وترشيح الخليط على الساخن ؛ وتبخيره حتى الجفاف . تم فصل المنتج بواسطة الفصل الكروماتوجرافى بإستخدام © سليكا جل و ‎BLS MeOH 965 / CHCl;‏ للتصفية التتابعية . أعطى هذا ‎7٠١١‏ مجم من ملحfor starting materials. (1 g; 1 equiv) Nal was added and the heating continued for another two days. The reaction mixture was allowed to cool, filtered, and evaporated to dryness under reduced pressure. 001 (ml) MeOH was added with heating to the point of reflux for ; hours ; hot filtering of the mixture; And fumigate it until dry. The product was separated by chromatography using © silica gel and BLS MeOH 965 / CHCl for eluting. This gave 7011 mg of salt

. 508 =LCMS - ‏المنتج كمادة صلبة صفراء . دلت‎ HCI. 508 = LCMS - Product as a yellow solid. HCI indicated

Claims (1)

— .ملا ل عناصر الحماية ‎١ ١‏ - مركب ‎ABS‏ الصيغة (1 ) : ‎R®‏ ‏1 ‎R #١‏ 1 ‎Y 7‏ 0 ‎Y‏ ‎R2‏ ‎Pas v‏ ؛ لج ؛ عند كل موضع ؛ ‎Bd‏ كل على حده بهيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Jif‏ به إستبدال إختيارى أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به إستبدال إختيارى أو ثيوميثوكسى ‎thiomethoxy 1‏ أى ‎)A §-NA, 5 —NHA‏ ه =( ©1011 - أو ‎sud‏ كربونيل ‎aminocarbonyl ١‏ أو ‎—C(=0)NHA‏ أو ‎C(=0)NHA;‏ - أو هالوجين ‎halogen‏ 0 ‎A‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو ‎0A‏ - أو سيانو ‎cyano‏ أو أريل ‎aryl‏ ¢ ‎A 4‏ تكون ألكيل ‎alkyl‏ 4 إستبدال إختيارى أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به إستبدال إختيارى أو ‎٠‏ ألكينيل ‎alkenyl‏ به إستبدال إختيارى أو ألكاينيل ‎alkynyl‏ به إستبدال إختيارى . ‎١١‏ 82 يتم تمثيلها ب (1 ) أو ‎(dv) of (ii) of (ii)‏ أدناه : ‎N‏ ‎N‏ 1 ‎N ON 2‏ ‎VY‏ ما # ‎P‏ © © | «© ‎J 1‏ ‎R‏ خخ نج ‎\e R R‏ ‎R‏ ‎(iit) iv)‏ 0 )0 4ح— Claims 1 1 - ABS Compound Formula (1): R® 1 R #1 1 Y 7 0 Y R2 Pas v ; L g ; at each position; Bd each separately with hydrogen or alkyl Jif optionally substituted or a cyclo-substituted alkyl or thiomethoxy 1 (A §-NA, 5 —NHA H =) ©1011 - or sud 1 aminocarbonyl carbonyl or —C(=0)NHA or C(=0)NHA; - or halogen 0 A hydroxy or 0A - OR Cyano or aryl ¢ A 4 is optionally substituted 4 alkyl or cyclo-substituted alkyl or 0-substituted alkenyl or 0-substituted alkynyl .11 82 is represented by (1 ) or (dv) of (ii) of (ii) below: N N 1 N ON 2 VY what # P © © | © J 1 R kh ng \e R R R (iit) iv) 0 )0 4h ‎741١ -‏ - ‎vv‏ لج ‎odd‏ بصورة مستقلة عند كل موضع بواسطة هيدروجين ‎hydrogen‏ أو 0-6 ألكيل ‎alkyl ٠4‏ 40 إستبدال إختيارى أو » - :© ألكينيل ‎alkenyl‏ به إستبدال إختيارى ‎ff‏ - 02 ألكاينيل ‎alkynyl Vo‏ به إستبدال إختيارى ‎Cig of‏ ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به إستبدال إختيارى أو ‎AOH‏ ؛ « تكون ‎cf JY JY‏ ‎VY‏ © تكون مركب ‎Ala‏ غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ ¢ ‎VA‏ 8# تكون 11 - أو ميثيل ؛ 13 7 عبارة عن ‎§¢-C(=0)NH)‏ متدجدم > 0 أ بهال ده - )0 - أر ‎-NHC(=0) ٠‏ ا ‎§«-C(=S)NH‏ تست تج أ - يله (20) و - ‎7١‏ أ (0-) يتن - « أو(0 )6 - بيبرازين + أو - (0ح) 116 - + أو ‎CHoNA J « — C(=S)N(A) YY‏ « أ ‎NACH,‏ أو مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic‏ ‎VY‏ عدن به © مجموعات . ‎RT YE‏ تكون مركب عطرى أحادى الحلقة أو ثنائى الحلقة أو مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring YO‏ به إستبدال إختيارى بإستبدال واحد أو أكثر يتم إختياره من 187-18 و ‎«RYO ١‏ حيث أن ‎RT‏ توصل مع ا برابطة فردية أو بإندماج حلقى ؛ ‎R® YV‏ عبارة عن ‎CH,‏ عار ‎d¢=C(=0)‏ فق تج أ ‎C(=0) §¢SONH‏ ‎Jc—NH YA‏ 0 -؛ أو 58 -؛ أو (0 )8 - ؛ أو رابطة أحادية فى نطاق من ‎R® sR”‏ ‎YA‏ أو مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ من © أعضاء متصل مع ‎rR’‏ بإتدماج حلقى © أو رابطة أحادية كنطاق ؛ ‎RF)‏ عبارة عن مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ مستبدل إختيارياً بمجموعة "© أرايل 1ه به إستبدال إختيارى أو ببرازينيل ‎RY piperazinyl‏ به إستبدال إختيارى أو ‎FF‏ مورفولينيل ‎RM - morpholinyl‏ به إستبدال إختيارى أو ثيو مورفولينيل ‎thiomorpholinyl‏ ‎Ye‏ به إستبدال إختيارى أو ‎C(=0)A‏ - .7411 - - vv g odd independently at each position by hydrogen or 0-6 alkyl 04 40 optionally substituted or » -©: the alkenyl has an optionally substituted ff - 02 alkynyl Vo is substituent Cig of an alkyl cyclo-substituted or AOH ; cf JY JY VY© be Ala heterocyclic ring ¢ VA 8 be 11- or methyl; 13 7 is a recombinant §¢-C(=0)NH) > 0 a with this - (0 - R-NHC(=0) 0 a §“-C(=S)NH) test a - yla (20) f - 71 a (0-) ytn - « or (0)6 - piperazine + or - (0h) 116 - + or CHoNA J “ — C(=S)N(A) YY « A NACH, or heterocyclic compound VY Eden has © groups . RT YE is a monocyclic or dicyclic aromatic compound or a heterocyclic ring YO compound with an optional substitution with one or more substituents chosen from 18-187 and “RYO 1” where RT is connected with A bond singly or by ring fusion; R® YV is CH, Bar d¢=C(=0) only C A C(=0) §¢SONH Jc—NH YA 0 -; or 58 -; or (0 )8 - ; or a single bond in a domain of R® sR’ YA or a heterocyclic ring of © members connected with rR’ by a cyclic incorporation of © or a single bond as a domain; RF) is a heterocyclic ring optionally substituted with a “©-aryl 1H group” optionally or with a substituent RY piperazinyl or FF morpholinyl RM - morpholinyl substituent or a thiomorpholinyl thiomorpholinyl Ye is optionally substituent or C(=0)A - . ‎Yo‏ "لي تكون ‎alkyl JS‏ 4 إستبدال إختيارى أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به إستبدال إختيارى ؛ ‎١‏ أو هيدروكسى ‎hydroxy‏ « أو أريل ‎aryl‏ + أو سيانو ‎«cyano‏ أو هالوجين ‎halogen‏ ؛ أو - ‎YV‏ يتل (0 )© - ؛ أو ميقيل فير ‎J « methylthio‏ متت § ‎NA?‏ -« أى ‎NHC‏ ‎YA‏ ذر0ج) =« متتل روج ار يمتددوح) ف أر دن - . 4 ألمي تكون 1 -ءأو ألكيل ‎alkyl‏ ¢ أو ‎AOH‏ ؛ أو ‎SOA‏ « أ ‎SONH,‏ - ؛ أو ‎C(=0)R He SO,NHAR® § « — SO,NA; 5 SONHA ٠‏ = أو لكيل ‎alkyl‏ ‎C(=0)NH, sl « ~C(=0)A JR)‏ أو ‎C(=0)NA; 4 « C(=0)NHA‏ « ‎ex‏ أو ‎C(=0) 0A‏ - ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً للمركب المذكور . ‎١‏ 7- مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ يستخدم فى علاج الصداع النصفى ‎migraine‏ ‎Y‏ لدى البشر أو فى الحيوانات التى تحتاج لذلك العلاج . ‎١‏ * - طريقة لعلاج البشر أو الحيوان الذى يعانى من الصداع النصفى ‎migraine‏ بإعطاء هذا الحيوان كمية فعالة من مركب الصيغة (1 ) أو ملح مقبول صيدلانياً للمركب المذكور . ‎١‏ 4 _ إستخدام المركب المذكور فى عنصر الحماية رقم ) ‎١‏ ( فى تحضير دواء لعلاج الصداع ؟ النتصفى ‎migraine‏ . ‎١‏ * - تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ أو ملحه المقبول ‎١‏ صيد لانياً ومادة حاملة مقبولة صيد لانياً .Yo "to be a 4-substituted alkyl JS or a cyclo-substituted alkyl; 1 or a hydroxy" or an aryl + or a cyano or a halogen; or - YV (0)© -; Isn't it 1 - or an alkyl ¢ or AOH; or SOA « a SONH, - ; or C(=0)R He SO,NHAR® § » — SO,NA; = or to alkyl C(=0)NH, sl « ~C(=0)A JR) or C(=0)NA; 4 « C(=0)NHA « ex or C(=0) 0A - or a pharmaceutically acceptable salt of the aforementioned compound. Therefore treatment: 1 * - A method for treating humans or animals suffering from migraine headache by giving this animal an effective amount of a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt of the said compound. No. (1) in the preparation of a drug for the treatment of headache? ‎Yer -‏ - ‎١ ١‏ - مركب من الصيغة (©71) : 0 > | 1 ‎R i | Y‏ 08 احاح ‎R? 0‏ ‎Vie‏ ‏“0 حيث : ؛ 18,0 تمثل عند كل موضع وبشكل مستقل بهيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال © اختياري أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به استبدال اختياري أو ثيوميثوكسى ‎thiomethoxy‏ أو ‎NHA‏ ‏1 - أو ‎NA;‏ - أو ‎NHC(=0)A‏ - أو أمينو كربونيل ‎aminocarbonyl‏ أو ميتوكسى ‎methoxy‏ ‎—~C(=0)NA; J —~C(=0)NHA § Vv‏ أو هالوجين ‎halogen‏ أو هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو - ‎OA A‏ أو سيانو ‎cyano‏ أو أريل ‎aryl‏ ¢ 4 م تكون ألكيل ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ألكيل ‎Als alkyl‏ به استبدال اختياري أو ‎٠‏ ألكينيل ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري أو ألكاينيل ‎alkynyl‏ به استبدال اختياري ؛ ‎١١‏ يتم تمثيل ‎RP‏ بواسطة الصيغ (:) أو ‎(di)‏ أو ( ننذ ) أو ‎(iv)‏ التالية : ‎wha wn who‏ , ا اام / 2 ‎oe OL fe‏ ‎N N‏ ‎VY‏ ل ‎R‏ صن \ ‎R‏ ‎R‏ ‎(i) (id) 0‏ 0Yer - - 1 1 - is a compound of the formula (©71): 0 > | 1 R i | Y 08 Ahah R? 0 Vie “0 where: ; 18.0 represents at each position independently of hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, thiomethoxy, NHA 1 - or NA; - or NHC(=0)A - or aminocarbonyl or methoxy —~C(=0)NA; J —~C(=0)NHA § Vv or halogen or hydroxy or - OA A or cyano or aryl ¢ 4 m alkyl 4 substituent optionally or Als alkyl optionally substituted or 0-substituted alkynyl or 0-substituted alkynyl ; 11 RP is represented by the following (:) or (di) or (nn) or (iv) formulas: wha wn who , aam / 2 oe OL fe N N VY of R sun \ R R R (i) (id) 0 0 ‎Yee —‏ - ‎ads 7‏ تمثيل كر بو اسطة 0 أو 5 أو ‎N‏ أو ملح مقبول ‎Lua‏ لانياً منها . ‎١‏ ل - مركب للصيغة ‎VIf)‏ ) : ‎X‏ ‎I Y‏ 1 ‎X OH‏ ‎R? 0‏ ‎HCI‏ ‏711 ‏¥ حيث يتم بصورة مستقلة تمثيل ‎RY‏ ؛ عند كل موضع ؛ بواسطة هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ؛ ألكيل ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به استبدال اختياري أو ميثوكسى ‎methoxy ©‏ أو ثيوميتوكسى ‎thiomethoxy‏ أو ‎NHA‏ — أو ‎NA,‏ أو 1110-0 - أو أمينو 1 كربوتيل ‎aminocarbonyl‏ أى ‎C(=0) NHA‏ — أو ‎C(=0) NA,‏ — أو هالوجين ‎halogen‏ أو ‎V‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو 08 - أو سيانو ‎cyano‏ أو أريل ‎caryl‏ ‏+ لم تكون ألكيل ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به استبدال اختياري أو 4 ألكينيل ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري أو ألكاينيل ‎alkynyl‏ به استبدال اختياري ؛ يتم تمثيل ‎RP‏ بواسطة الصيغ )( أو ( نذ ) أو ( ننذ ) أو ‎(dv)‏ التالية : 1 ‎T +‏ ‎N NG‏ ‎QT‏ “+ ‎N N 1‏ ‎BOR R Ne ١١‏ بأ 3ج ‎(iii) (iv)‏ 0 0Yee — - ads 7 Representation of kr by 0, 5, N, or an acceptable salt Lua from it. 1 l - compound of the formula VIf ) : X I Y 1 X OH R? 0 HCI 711 ¥ where RY is independently represented; at each position; by hydrogen or; A 4-substituted alkyl or a cyclo-substituted alkyl or a methoxy© or a thiomethoxy or NHA — or NA, or 1110-0 — or an aminocarbonyl ie C(=0) NHA — or C(=0) NA, — or halogen or V hydroxy or 08 — or cyano or aryl caryl + were not 4-substituted alkyl or cyclo-substituted alkyl or 4-substituted alkynyl or 4-substituted alkynyl ; RP is represented by the following formulas ( ) , ( y ) , ( nn ), or (dv) : 1 T + N NG QT “+ N N 1 BOR R Ne 11 b 3c (iii) (iv) 0 0 — Y ¢ o —— Y ¢ o — . ‏أو ملح مقبول صيد لانياً منها‎ N ‏أو‎ S ‏بو اسطة 0 أو‎ X ‏ويتم تمثيل‎ YY : ) 7:81 ( ‏مركب من الصيغة‎ - + ١ "> ‏باج‎ ‎Pa X L Y R? 0 HCI Vig1 : Cua 7 حيث يتم بصورة مستقلة تمثيل !8 ؛ عند كل موضع ؛ بواسطة هيدروجين ‎hydrogen‏ أو © ألكيل ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به استبدال اختياري أو ميثتوكسى ‎methoxy | ١‏ أو ثيوميثوكسى ‎thiomethoxy‏ أو ‎NHC(=0)A § NA, J — NHA‏ - أو أمينو كربوثيل ‎C(=0) NHA 0 aminocarbonyl‏ - أو يفاح ‎C(=0)‏ - 0 هالوجين ‎halogen‏ أو 4 هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو ‎OA‏ — أر سيان ‎cyano‏ أو أريل ‎aryl‏ ¢ 4 م تكون ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال اختياري أو ألكيل ‎ala alkyl‏ به استبدال اختياري أو ‎٠‏ ألكينيل ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري أو ألكاينيل ‎alkynyl‏ به استبدال اختياري ؛ ‎١‏ ]1 تمثل مجموعة تاركة ‎: ‏التالية‎ (iv) ‏أو‎ (di) ‏يتم تمثيل 12 بواسطة الصيغ )( أو ( نذ ) أو‎ ١". Or an acceptable salt of which N or S is represented by 0 or X and YY is represented: (7:81) a compound of the formula - + 1 "> Pa X L Y R? 0 HCI Vig1 : Cua 7 where !8 is independently represented at each position by a hydrogen, a 4-substituted alkyl, a cyclo-substituted alkyl, methoxy |1, or thiomethoxy OR NHC(=0)A § NA, J — NHA - OR C(=0) NHA 0 aminocarbonyl - OR C(=0) - 0 halogen or 4 hydroxy halogen hydroxy or OA — cyano or aryl ¢ 4 C is optionally substituted alkyl or ala alkyl optionally substituted or 0-alkenyl optionally substituted or alkynyl alkynyl has an optional substitution; 1] 1 represents a leaving group: the following (iv) or (di) 12 is represented by the formulas ) ( or ( y ) or 1' ‎Yel -‏ - ‎N‏ ‎N AN ١ 2‏ ‎Cpe BN‏ ‎N N‏ ‎oN J Ne‏ \ ‎Rr‏ ‎R‏ ‎(ii) 00‏ 0 0 ‎VY‏ ويتم تمثيل 1 بواسطة 0 أو 5 أو ‎IN‏ ملح مقبول صيدلانياً منها . ‎١ ١‏ - مركب من الصيغة ( 715 ): 2 ‎H‏ بناج ‎N‏ = ‎R2 0 Y‏ ‎Vih1‏ ‏© حيث يتم بصورة مستقلة تمثيل !18 ؛ عند كل موضع ؛ بواسطة هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ؛ ألكيل ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به استبدال اختياري أو ميثوكسى ‎methoxy ©‏ أو ثيوميثوكسى ‎thiomethoxy‏ أو ‎NHA‏ - أو ‎NA,‏ أو ‎NHC(=0)A‏ - أو ‎sud‏ ‎ %‏ كربونيل ‎aminocarbonyl‏ أى ‎C(=0) NHA‏ — أو ‎C(=0) NA;‏ — أو هالوجين ‎halogen‏ أو ‎١‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو ‎-0A‏ أو سيانو ‎cyano‏ أو أريل ‎aryl‏ ¢ ‎A +‏ تكون ألكيل ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به استبدال اختياري أو 4 الكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري ؛ ‎٠‏ يتم تمثيل ‎RP‏ بواسطة الصيغ )1( أو ( نذ ) أو ‎(di)‏ أو ‎(dv)‏ التالية :Yel - - N N AN 1 2 Cpe BN N N oN J Ne \ Rr R (ii) 00 0 0 VY and 1 is represented by 0 or 5 or IN is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 1 1 - is a compound of formula (715): 2 H with N = R2 0 Y Vih1 © where !18 is independently represented; at each position; by hydrogen or; 4-substituted alkyl or cyclo-substituted alkyl OR © methoxy OR thiomethoxy OR NHA - OR NA OR NHC(=0)A - OR sud % aminocarbonyl carbonyl i.e. C(=0) NHA — or C(=0) NA; — or halogen or 1 hydroxy or -0A or cyano cyano or aryl ¢ A + is a 4-substituted alkyl or a cyclo-substituted alkyl or a 4-substituted alkenyl or a 4-substituted alkenyl; 0 RP is represented by the following (1), ( y ) , (di) or (dv) formulas: - ام - ‎hn AA‏ ‎Cook Tx‏ و ‎QS‏ “+ ‎N‏ ‎Np RB Ne‏ \ ‎R‏ ‎R ١‏ ‎(i) 0 ١‏ 0 0 ‎١‏ ويتم تمثيل ‎X‏ بواسطة 0 أو 5 أو ‎SN‏ ملح مقبول صيدلانيا منها . ‎٠١ ١‏ - عملية لتحضير مركب الصيغة ( 718 ) ؛ طبقاً لعنصر الحماية )1( ؛ تتضمن تفاعل مركب الصيغة ( 718 ) . 0 > ‎y‏ به ‎R"‏ 0 ‎Z x‏ ‎Halogen 0‏ ‎Vid‏ ‏؛ ‏ مع ‎HR?‏ في وجود محفز ‎catalyst‏ وقاعدة . ‎١ ١‏ - عملية لتحضير مركب الصيغة ) ‎Vifl‏ ( ‘ طبقاً ‎ain]‏ الحماية 071( + تتضمن ‎Y‏ تسخين مركب الصيغة ) ‎Vie‏ ( مثلما هو مبين في عنصر الحماية ) 1 ( في وجود حمصض ‎olay ¥‏ ولتكوين مخلوط حيث يتم هدرجة المخلوط بإستخدام محفز ‎catalyst‏ .- m - hn AA Cook Tx and QS “+ N Np RB Ne \ R R 1 (i) 0 1 0 0 1 and X is represented By 0 or 5 or SN a pharmaceutically acceptable salt thereof. 1 01 - Process for preparing compound of formula (718); According to claim (1); includes the reaction of a compound of formula ( 718 ) .0 > y of which R" 0 Z x Halogen 0 Vid; with HR? in the presence of a catalyst 1- A process for preparing the compound of formula (Vifl) 'according to [ain] protection 071) + Y involves heating the compound of formula (Vie) as indicated in claim (1) in the presence of Olay ¥ acid and to form a mixture where the mixture is hydrogenated using a catalyst. ‎YEA -‏ - ‎١“ ١‏ - العملية طبقاً لعنصر الحماية ‎(VV)‏ حيث يكون المحفز ‎catalyst‏ بالاديوم . ‎١“ ١‏ - عملية لتحضير مركب الصيغة ) 7181 ) ؛ طبقاً لعخصر الحماية ‎(A)‏ ؛ تتضمن 7 استبدال مجموعة الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ لشق كربوكسيلات ‎carboxyl ate‏ الصيغة ‎(Vig)‏ ‏بمجموعة تاركة . ‎١١ ١‏ - عملية لتحضير مركب الصيغة ( 710:1 ) ؛ طبقاً لعخصر الحماية )4( تتضمن ‎Y‏ تفاعل مركب الصيغة ( 7181 ) مثلما هو مبين بعنصر الحماية ‎(VY)‏ مع 11:87 حيث ‎R‏ ‏تكون حلقة عطرية أحادية أو ثنائية أو حلقة غير متجانسة بها استبدال اختياري بمستبدل ؛ واحد أو أكثر يتم انتقائه من 89-185 و "ل8 : حيث يتم توصيل 187 مع ‎Y‏ إما برابطة ‎oo‏ أحادية أو باندماج حلقي ؛ 1 87 تكون - ‎CH,‏ - أو - (0ح © - أو - ,4-80 90:17 - أو ‎~C(=0)NH-‏ ‎v‏ أو - 0 -أو -8-أو - ‎S=0)‏ - أو مجموعة حلقية غير متجانسة ‎heterocycle‏ ‎include A‏ من © أعضاء موصلة مع 7 بواسطة إندماج حلقة أو رابطة مفردة كرباط ؛ و ‎R 1‏ تكون مورفولين ‎morpholine‏ به استبدال اختياري بمستبدل واحد على الأقل يتم انتقائه ‎Ve‏ من ‎A‏ أو ثيو مورفولين ‎morpholine‏ أو بيبرازين ‎RY - piperazin‏ أو أريل رةه به ‎١١‏ استبدال اختياري أو مجموعة حلقية بها استبدال اختياري أو 6 (0 )6 - ؛ ‎٠‏ "اج تكون ألكيل ‎alkyl‏ 44 استبدال اختياري أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به استبدال اختياري أو ‎VY‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو أريل ‎aryl‏ أو سيانو ‎cyano‏ أو هالوجين ‎halogen‏ أو ‎~C(=0)‏ ‎SNH, ٠4‏ ميثيل تيو ‎J methylthio‏ متتل أر ‎C(=0) SJNHC(=0)A J -NA;,‏ ‎JC(=0)NA;, J - NHA Vo‏ ذه - ‎RM‏ تكون 1 - ‎J‏ ألكيل ‎alkyl‏ أر ‎SO,NH, J —S0,A J AOH‏ - أرى ‎SO;NHA‏ -YEA - - 1” 1 - Process according to claim (VV) where the catalyst is palladium. 1" 1 - Process for preparing the compound of the formula (7181); According to the protection waist (A); 7 involves replacing the hydroxyl group of the carboxyl ate moiety of formula (Vig) with a leaving group. 111 - A process for preparing a compound of the formula (710:1); According to claim (4) Y includes the reaction of the compound of formula ( 7181 ) as indicated in the claim (VY) with 11:87 where R is a mono- or di-aromatic ring or a heterocyclic optionally substituted with a substituted ; one or more picked from 89-185 and “l8 : where 187 is connected to a Y either by oo single bond or by cyclic fusion; 1 87 is -CH, - or - (0h© - or - ,4 -80 90:17 - or ~C(=0)NH- v or - 0 -or -8-or - S=0) - or heterocyclic group include A of © members joined with 7 by ring or single bond incorporation as a ligand; and R 1 is a morpholine optionally substituted with at least one substituent Ve picked up from A or a thiomorpholine morpholine or piperazine RY - piperazin or aryl 11 optionally substituted or a cyclo-substituted group or 6(0)6- ; 0”H is a 44-substituted alkyl or a cyclo-substituted alkyl or VY hydroxy, aryl, cyano, halogen, or ~C(=0) SNH, 04 methylthio J methylthio C(=0) SJNHC( =0)A J -NA;, JC(=0)NA;, J - NHA Vo this - RM is 1 - J alkyl R SO,NH, J —S0,A J AOH - I see SO;NHA - ‎—cC(=0)R® J - SO,NHAR® J - SONA, 4 ٠١‏ أى ‎C( JR alkyl SI‏ ‎—C(=0)0A 5 C(=0)NA, § C(=0)NHA J C(=O)NH; J =0)A A‏ . ‎V0)‏ - عملية لتحضير مركب الصيغة ) 7101 ) ؛ طبقاً لعخصر الحماية )3( تتضمن 7 تفاعل مركب الصيغة ‎(VIF)‏ مثلما هو مبين بعنصر الحماية (7) مع 11:87 ؛ حيث ‎RT‏ ‏تكون حلقة عطرية أحادية أو ثنائية أو حلقة غير متجانسة ‎heterocycle include‏ بها ؛ ‏ استبدال اختياري بمستبدل واحد أو أكثر يتم انتقائه من 8 - 187و ‎RY‏ : حيث يتم توصيل 0 87 مع لآ إما برابطة أحادية أو باندماج حلقي ؛ 1 85 تكون - ‎CH,‏ -أ - رمح - ار حيو - ‎SO,NH J‏ - أى تت روح أو - ‎Vv‏ © - أو - 8 - أو - (0 )8 - أو مجموعة حلقة غير متجانسة ‎heterocycle include‏ ‎A‏ خماسية متصلة مع 87 باندماج ‎ils‏ أو رابطة أحادية كنطاق ؛ ‎RY 1‏ تكون مورفولين ‎morpholine‏ به استبدال اختياري بمستبدل واحد على الأقل يتم انتقائه ‎٠‏ من أو ‎si‏ مورفولين ‎thiomorpholine‏ أو بيبرازين ‎RY - piperazin‏ أو أريل ونه به ‎١١‏ استبدال اختياري أو مجموعة حلقية بها استبدال اختياري أو © (0 )6 - ؛ ‎VY‏ "لج تكون ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال اختياري أو ألكيل ‎Gila alkyl‏ به استبدال اختياري أو ‎VY‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو أريل ‎aryl‏ أو سيانو ‎cyano‏ أو هالوجين ‎J halogen‏ (0-)0- ‎NH, ٠4‏ § ميقيل ‎methylthio s3‏ أى ‎C(=0) JNHC(=0)A of ~NA; §~NHA‏ ‎0A J C(=0)NA, § - NHA Yo‏ - الع تكون يز - ‎J‏ ألكيل ‎alkyl‏ أر ‎SOA J AOH‏ 1 -أرى ‎SONA, § — SO,NHA 4 — SONH,‏ -اى ‎C( J — SO,NHAR®‏ ‎C(=0)NHA J C(=ONH, J C(=0)A JR’ alkyl Ji § —=0R? ١‏ أر ‎C(=0)NA, A‏ أر ‎~C(=0)0A‏ ‎ya‏—cC(=0)R® J - SO,NHAR® J - SONA, 4 01 i.e. C( JR alkyl SI —C(=0)0A 5 C(=0)NA, § C(= 0)NHA J C(=O)NH; J =0)A A . V0) - process for preparing a compound of formula ( 7101 ); According to claim (3) 7 includes a compound reaction of formula (VIF) as shown in claim (7) with 11:87, where RT is a mono- or bi-aromatic ring or a heterocycle include in it; Optional substitution with one or more substituents picked from 8 - 187 and RY: wherein 0 87 is connected with a la either by single bond or by cyclic fusion; 1 85 is - CH, -a - shaft - R and - SO, NH J - any spirit or - Vv © - or - 8 - or - (0)8 - or heterocycle include A pentameric group connected with 87 by fusion of ils or single bond as domain; RY 1 is a morpholine with at least one substituent optionally selected 0 from or si-morpholine thiomorpholine or piperazine RY - piperazin or arylone having 11 substituents or a ring group thereof Optionally substituted or © (0) 6 - ; VY “C is an optionally substituted alkyl or an optionally substituted Gila alkyl or VY hydroxy or aryl or cyano or J halogen (0-)0- NH, 04 § methylthio s3 i.e. C(=0) JNHC(=0)A of ~NA; §~NHA 0A J C(=0)NA, § - NHA Yo - NHA Y - J alkyl R SOA J AOH 1 -SO SONA, § — SO,NHA 4 — SONH , -A C( J — SO,NHAR® C(=0)NHA J C(=ONH, J C(=0)A JR' alkyl Ji § —=0R? 1 R C(=0) NA, A R ~C(=0)0A ya
SA02220709A 2001-01-16 2002-03-11 Chroman compounds are therapeutic SA02220709B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26210801P 2001-01-16 2001-01-16
SE0103646A SE0103646D0 (en) 2001-11-01 2001-11-01 Therapeutic chroman compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA02220709B1 true SA02220709B1 (en) 2007-01-23

Family

ID=26655581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA02220709A SA02220709B1 (en) 2001-01-16 2002-03-11 Chroman compounds are therapeutic

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1353915A2 (en)
JP (1) JP4280068B2 (en)
KR (1) KR20030070917A (en)
CN (1) CN100384833C (en)
AR (1) AR036327A1 (en)
AU (1) AU2002225551B8 (en)
BR (1) BR0206514A (en)
CA (1) CA2434015A1 (en)
IL (3) IL156601A0 (en)
MX (1) MXPA03006261A (en)
MY (1) MY138263A (en)
NO (1) NO20033205L (en)
NZ (1) NZ526699A (en)
SA (1) SA02220709B1 (en)
WO (1) WO2002055014A2 (en)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1076711C (en) 1996-08-08 2001-12-26 日立化成工业株式会社 Graphite particles, production method thereof, negative electrode containing same, and lithium secondary battery
SE0103649D0 (en) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds
TWI349666B (en) 2004-03-12 2011-10-01 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
EP1814551A2 (en) 2004-09-20 2007-08-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US7767677B2 (en) 2004-09-20 2010-08-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CA2580762A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
AU2005286793A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
MX2007015216A (en) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors.
UY29892A1 (en) * 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab NEW CHROMAN DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, PREPARATION PROCESSES AND APPLICATIONS
KR20080074220A (en) 2005-12-08 2008-08-12 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Bicyclic Compounds Having Kinase Inhibitory Activity
AR059356A1 (en) * 2006-02-14 2008-03-26 Astrazeneca Ab NEW RADIOLIGANDS
WO2007097697A1 (en) * 2006-02-23 2007-08-30 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds that are 5ht1b modulators
US7812206B2 (en) 2006-03-21 2010-10-12 Bp Corporation North America Inc. Apparatus and process for the separation of solids and liquids
US8530716B2 (en) 2008-08-14 2013-09-10 Bp Corporation North America Inc. Melt-crystallization separation and purification process
HUP0900281A2 (en) * 2009-05-05 2011-01-28 Univ Szegedi Kynurenc acid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use for the treatment of headache
US9630896B2 (en) 2013-11-22 2017-04-25 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-H/halo/ether-phenol compounds
CN104262249A (en) * 2014-10-20 2015-01-07 云南民族大学 Environmental-friendly and efficient preparation method of quinolone compound
AU2017275657B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Novartis Ag Potassium channel modulators
RS62899B1 (en) 2017-01-23 2022-03-31 Cadent Therapeutics Inc Potassium channel modulators
MX2021004647A (en) 2018-10-22 2021-08-16 Novartis Ag CRYSTALLINE FORMS OF POTASSIUM CHANNELS MODULATORS.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8515389D0 (en) * 1985-06-18 1985-07-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5112856A (en) * 1986-08-15 1992-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic treatment of intestinal inflammation by administration of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives
SE8904361D0 (en) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab NEW CHROMAN AND THIOCHROMAN DERIVATIVES
DE4140542A1 (en) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag PIPERDYLMETHYL SUBSTITUTED CHORMANDERIVATE
FR2761358B1 (en) * 1997-03-27 1999-05-07 Adir NOVEL N-ARYL PIPERIDINE COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
SE9703378D0 (en) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
FR2782515B1 (en) * 1998-08-21 2000-09-22 Adir NEW INDANE-1-Ol DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Also Published As

Publication number Publication date
AR036327A1 (en) 2004-09-01
JP2004517130A (en) 2004-06-10
AU2002225551B8 (en) 2008-05-29
NZ526699A (en) 2005-03-24
CA2434015A1 (en) 2002-07-18
WO2002055014A2 (en) 2002-07-18
IL183183A0 (en) 2007-08-19
NO20033205L (en) 2003-09-02
KR20030070917A (en) 2003-09-02
AU2002225551B2 (en) 2008-04-03
EP1353915A2 (en) 2003-10-22
NO20033205D0 (en) 2003-07-15
CN100384833C (en) 2008-04-30
CN1524077A (en) 2004-08-25
BR0206514A (en) 2004-01-06
WO2002055014A3 (en) 2002-11-14
MY138263A (en) 2009-05-29
IL156601A0 (en) 2004-01-04
IL156601A (en) 2009-06-15
MXPA03006261A (en) 2003-09-22
JP4280068B2 (en) 2009-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA02220709B1 (en) Chroman compounds are therapeutic
JP4280067B2 (en) Heterocyclic compounds for treatment
CN108349981B (en) Novel pyrazolo [3, 4-d ] pyrimidine compound or salt thereof
KR100618074B1 (en) Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
US7026314B2 (en) Therapeutic chromone compounds
US20050096312A1 (en) Therapeutic quinolone compounds with 5-ht-antagonistic properties
JP2005511568A (en) Therapeutic quinolone compounds having 5-HT-antagonist properties
NO326714B1 (en) Use of quinoline derivatives for the preparation of pharmaceutical preparations for the treatment of skin diseases and itching.
AU2001239331A1 (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists
JP4545000B2 (en) Tetrahydroquinoline derivatives and their use as FSH receptor modulators
AU2002225551A1 (en) Therapeutic chroman compounds
WO2020068950A1 (en) Hdac1,2 inhibitors
DK162220B (en) TRICYCLIC PYRIDAZINE DERIVATIVES WHICH ARE AGONISTS OF CHOLINERGE RECEPTORS, PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF THE DERIVATIVES, AND MEDICINAL PRODUCTS
RU2782469C2 (en) Apoptosis-inducing agents
US20040110745A1 (en) Therapeutic chroman compounds
CN1821236B (en) Therapeutic heterocyclic compounds
HK40114306A (en) Polycyclic compound and use thereof
US20040082591A1 (en) Therapeutic heterocyclic compounds
CN100460402C (en) Therapeutic benzopyranone compounds used as intermediates.
US20060019947A1 (en) Therapeutic chromone compounds
HK1257146B (en) Novel pyrazolo[3, 4-d] pyrimidine compound or salt thereof
SA515360750B1 (en) Thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4-YL)piperazin-1-YL compounds as dual activity H1 inverse agonists/5-HT2A antagonists