SA00200921B1 - طريقة لتحضير phenylephrine hydrochloride L- - Google Patents
طريقة لتحضير phenylephrine hydrochloride L- Download PDFInfo
- Publication number
- SA00200921B1 SA00200921B1 SA00200921A SA00200921A SA00200921B1 SA 00200921 B1 SA00200921 B1 SA 00200921B1 SA 00200921 A SA00200921 A SA 00200921A SA 00200921 A SA00200921 A SA 00200921A SA 00200921 B1 SA00200921 B1 SA 00200921B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- hydrogenation
- asymmetric hydrogenation
- benzyl
- methyl
- phenylephrine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N phenylephrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 22
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 claims description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- DWMWFFWZJCCKCS-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]-1-(3-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 DWMWFFWZJCCKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical class [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- QGHUDAOMXLLADV-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]-1-(3-hydroxyphenyl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CN(C)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 QGHUDAOMXLLADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- -1 (diphenylphosphinomethyl)-N-methylaminocarbonylpyrrolidine Chemical compound 0.000 claims description 3
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 2
- BWRRWBIBNBVHQF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-pyridin-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound O1C(CCCC(=O)O)=NC(C=2N=CC=CC=2)=N1 BWRRWBIBNBVHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100322551 Caenorhabditis elegans adal-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- KNXFQMJCHAKLKF-UHFFFAOYSA-N [2-(3-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 KNXFQMJCHAKLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 6
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229960003733 phenylephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethoxy)-1,1-dimethoxyethane Chemical class COC(OC)COCC(OC)OC ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJHOHPRPIGCLHV-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]-1-(3-phenylmethoxyphenyl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CN(C)CC(=O)C(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 CJHOHPRPIGCLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFLSUQGAZBASBN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidin-1-amine Chemical compound CC1CCCN1N XFLSUQGAZBASBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030880 Nose disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029091 Refraction disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004430 ametropia Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- APTNXGQTESXKBG-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(C(C)C)C(C)C APTNXGQTESXKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGDJNYRGYGTFFG-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound CNC(=O)N1CCCC1 PGDJNYRGYGTFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- CVXGFPPAIUELDV-UHFFFAOYSA-N phenacylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC(=O)C1=CC=CC=C1 CVXGFPPAIUELDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000005962 plant activator Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000014733 refractive error Diseases 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UAJTZZNRJCKXJN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-dodecoxy-2-oxoethanesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOC(=O)CS([O-])(=O)=O UAJTZZNRJCKXJN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بعملية محسنة لتحضير L-phenylephrine hydrochloride بالصيغة ٣ على نطاق صناعي عن طريق هدرجة hydrogenation لا تماثلية كخطوة رئيسية وسياق خاص من الخطوات اللاحقة باستخدام [Rh(COD)Cl]2 كحفاز ورابطة phosphine ذات فرعين لا انطباقية مثل -4-(2R,4R) -2-(dicyclohexylphosphino) -diphenylphosphino-methyl)-N-methyl) aminocarbonyl-pyrrolidine بصفتها النظام الحفازي.
Description
طريقة لتحصضير L-Phenylephrine Hydrochloride الوصف الكامل خلفية الاختراع ّ يتعلق الاختراع الراهن بعملية محسنة لتحضير L-phenylephrine hydrochloride على نطاق صناعي باستخدام هدرجة hydrogenation لا تمائلية محفزة ب -thodium ويعتبر L-phenylephrine أحد نظائر الأدرينالين adrenaline المستخدمة كثيرآً لأغراض ٠ صيدلية ويعتبر ذا أهمية تجارية كبيرة. ويستخدم L-phenylephrine صيدلياً في صورة L-phenylephrine hydrochloride ويعمل بصفته مركب محاكي السمبتاوي sympathomimetic في معالجة نقص التوتر وبصفته مقبض للأوعية في معالجة الرمد وأمراض الأنف. وتبين البنية الكي لكيميائية لب SLL o-amino alcohol L-phenylephrine بالصيغة .)١( H Me N. "HCI H yo OH © )0( وتشمل طرق تحضير L-phenylephrine hydrochloride المعروفة من التقنية السابقة da aed hydrogenation اللإتمائية للف N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-benzyloxyacetophenone hydrochloride (الصيغة ((Y) وفقاً لما جاء في 367-370 ,)1989( 30 Tetrahedron Letters أو v .Chem.Pharm. Bull. 43 (5) (1995) 738-747 الصيغة (؟):
ALD
= *HCI مر 0 (0
Tetrahedron letters 30 (1989), 367-370 ومن معه في مجلة Achiwa ووصف أتشيوا ° 3-benzyloxy-2-(N-benzyl-N-methyl)- اللاتماثلية لل hydrogenation الهمدرجة فسي hydrogen بصفته مادة أساس باستخدام aminoacetophenone hydrochloride (2R 4R)-4-(dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphino-methyl)-N- /IRh(COD)CI], وجود بصفته حفاز. وبعد ترشيح وتركيز مزيج التفاعل مباشرةٌ تتقسم methyl-aminopyrrolidine في صورة المنتج. phenylepherine المجموعة البنزيلية الواقية للنيتروجين ويحصل على ١ بنسبة D-enatiomer ينتج المركب التماتلي-ي L-enatiomer Ji BLA وبالإضافة إلى المركب من المقدار البدي الفائض). وبالنسبة للتفاعل؛ ينبي ZAG) تبلغ 77,5 على الأقل كشوائب ٍ على أساس مادة الأساس. ويتمثل العيب You en) استخدام الحفاز بنسبة جزيئية تتراوح من الناتج بشكل اقتصادي L-phenylephrine تتقية المركب (Say الرئيسي للعملية في أنه لا تعتبر أساسية إذا انبغى Cus لدرجة من النقاوة تبلغ 798 من المقدار البدي الفائض على الأقل ve . استخدامه كتركيبٍ صيدلي تبين نسبة جزيئية من مادة Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995) 738-747 وفي A Bla بصفتها النسبة المفضلة لهدرجة لا 1:٠٠0٠١ الأساس إلى الحفاز تبلغ نحو 0 .asymmetric hydrogenation
¢ بيد أنه تعتبر العملية الموصوفة في AE السابقة غير ملائمة لإنتاج المركب L-phenylephrine على نطاق صناعي بسبب عدة عيوب تتمثل في أنه على الرغم من استخدام مقادير كبيرة من الحفاز في خطوة التفاعل اللاتماثلي لا يمكن تحضير المنتج في صورة المركب التماتلي-ش [enantiomer بنقاوة كافية لأغراض صيدلية بدون إجراءات تنقية مكلفة م لكن يمكن الحصول عليه فقط في صورة مخلوط يحتوي على مقدار كبير نسبياً من Soa التماثلي-ي D-enantiomer كمادة ملوثة. وبالإضافة إلى ذلك يشكل زمن التفاعل الطويل Goud لخطوة الهدرجة hydrogenation ABLE والذي يبلغ نحو 7١ ساعة معدات كثيفة Tan وخطوة تفاعل مكلفة جدآ لإنتاج المركب Lphenylephrine بدقة على نطاق صناعي شريطة أن لا يكون هناك خطورة على ٠ السلامة تذكر ولا بأي حال من الأحوال. الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الراهن بطريقة جديدة لإنتاج L-phenylephrine hydrochloride باستخدام هدرجة hydrogenation لا تماثلية تتغلب على الصعوبات والعيوب المعروفة من التقنية السابقة أو المذكورة أعلاه. ٠٠ oo ويتمثل أحد الأهداف الأساسية للاختراع الراهن في تطوير عملية حيث يمكن باستخدامها تحضير L-phenylephrine hydrochloride ذي نقاوة ضوئية وكيميائية عالية. وفي نفس الوقت ينبغي تقليل خطورة تلوث مستحضرات العقار التي تحتوي على -_ I-phenylephrine hydrochloride بصفته المادة الفغّالة بالمركب التماثلي-ي D-enantiomer غير المنشود. Ye ويتمثل هدف آخر للاختراع في تطوير عملية حيث يمكن باستخدامها تحضير المركب L-phenylephrine النقي بدياً بدرجة كبيرة بسهولة. ويتمثل هدف AT للاختراع في تحضير المركب L-phenylephrine باستخدام عملية انتقائية فراغية لتفادي خطوات Jolin حيث يحصل على مركبات وسيطية لا اتطباقية أو المنتج النهائي اللاانطباقي L-phenylephrine في صورة مركب راسيمي بمقدار مماثل للمركب المضاد ve المناظر.
وتصف العملية وفقاً للاختراع كذلك تقليل أزمان الهدرجة hydrogenation اللازمة لتحضير phenylephrine hydrochloride بشكل كبير لتقليل التكاليف والمخاطر الموجودة عند استخدام hydrogen تحت ضغط مرتفع؛ من جملة استخدامات أخرى. ويتمثل هدف AT للاختراع في تزويد الشخص الملم بعملية لتحضير المركب م Cua Lphenylephrine يمكن الحصول على هذه المادة الفعالة اللازمة بكميات كبيرة بثمن رخيص Teds من مادة مستخرجة متوفرة بسهولة. ولقد وجد في الوقت الحاضر على نحو مدهش أنه يمكن الول على I phenylephrine hydrochloride بنقاوة ضوئية عالية على نحو ممقاز من N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone hydrochloride ٠ بالصيغسة ١ عن طريق هدرجة hydrogenation لا تمائلية باستخدام (2R4R)-4-dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphino-/[Rh(COD)CI]; methyl)-N-methyl-aminocarbonylpyrrolidine بصفته النظام الحفازي وسياق خاص من الخطوات. ويشير المختصر COD المستخدم في الصيغة الكلية إلى .cyclooctadicne ويحصل على benzyladrianol hydrochloride بالصيغة ؟ باستخدام نسبة جزيئية من Vo الحفاز إلى sal الأساس تبلغ نحو ٠00:1١ بدءاً من (N-benzyl-N-methyl-2-amino-m- hydroxy-acetophenone-hydrochloride) بالصيغة )¢ عن طريق العملية وفقآً للاختراع بنقاوة ضوئية تبلغ 7 من المقدار البدي .)١ Jeli la hid) im Gl وبتحويل benzyladrianol hydrochloride بالصيغة ١ إلى القاعدة الطلقة ومن ثم ترسيبه من مزيج La/methanol ammonia يمكن أن تحسن النقاوة الضوئية بسهولة وبشكلٍ ملحوظ حتى إلى 7 >5 من المقدار البدي الفائض. ومن ثم يحول هذا المركب الوسيطي الذي يعتبر نقياً بشكلٍ كاف لأغراض صيدلية إلى L-phenylephrine hydrochloride بالصيغة ؟ في خطوة تفاعل لاحقة. وفي الوقت الحاضر لا تعرف الآلية الدقيقة للهمدرجة hydrogenation اللاتمالية المحفزة — ayy. rhodium 5 هذا صحيحاً بصفةٍ خاصة لتفاعل N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone hydrochloride Yo بالصسيغة ١ مع x (2R,4R)-4-(dicyclohexylphosphino)-2- محقز بسب ,:([000(01)ط1] و 3 . بصفته النظام الحفازي (diphenylphosphino-methyl)-N-methyl-aminocarbonylpyrrolidine :١ مخطط التفاعل 0 ليل N *HCI or [Hp ا . /[Rh(COD)Cl, OH ١
OR ' [R,R-MCCPM] قاعدة .”
H 8 0 *HCI a HCI.»
Pd-C/H,.Y
OH “© ولقد وجد كذلك؛ بخلاف الفكرة العامة؛ أن نسبة جزيئية من الحفاز إلى مادة الأساس 5 اللاتماثلية لتحقيق معدلات hydrogenation ليست ضرورية لخطوة الهدرجة ٠٠٠١:١ تبلغ نحو للتقنية السابقة. وفي العملية وفقآ Gy كما ومشار إليه Ale إنتاج جيدة أو نقاوة ضوئية وعلى الرغم من هذا .٠٠١ إلى ٠١ للاختراع؛» قد تخفض هذه النسبة فجأةً بعامل يتراوح من الانخفاض الكبير في مقدار الحفازء لا يزال يحصل على المنتج الوسيطي بالصيغة ؟ —1 yal 1L-phenylephrine ومن ثم — 4 BLO hydrogenation الناتج من الهدرجسة ٠١ بمعدل إنتاج ضوئي أعلى بدرجةٍ كبيرة من العملية المعروفة من التنقية السابقة. وهكذاء وعلى من LAN كذلك بمعدل إنتاج ضوثي يبلغ L-phenylephrine سبيل المثال 0 يحصل على المركب فقط. ويؤدي تقليل مقدار الحفاز Vee el) المقدار البدي الفائض بتركيز حفازي يتراوح من إلى جعل تنقية المنتج أسهل بكثير.
N-benzyl-N-methyl-2-amino-m- وبتقليل مقدار الحفاز وباستخدام KE) المفضل تجارياً كمركب مستخرج؛ يمكن خفض تكاليف ١ بالصيغة hydroxyacetophenone بصفةٍ جوهرية باستخدام العملية الجديدة. L-phenylephrine تحضير المركب
لا
وبالإضافة إلى cell) تقلل العملية الجديدة زمن تفاعل الهدرجة hydrogenation اللاتمائلية بنسبة لا تزيد عن 775 مقارنة بالتقنية السابقة. وتعتبر مفيدة بصفةٍ خاصة لإنتاج المركب L-phenylephrine بدقة على نطاق صناعي من ناحية التكاليف وإجراءات الأمان.
Tal وباستخدام العملية TE للاختراع؛ من الممكن إهمال وقاية مجموعة
phenolic hydroxy | ٠ في مركب 2-aminoketone بالصيغة ١ وتتفاعل كذلك بشكل ناجح لتشكيل
2-aminoalcohol عن طريق هدرجة hydrogenation لا تماثلية باستخدام أحد الأنظمة الحفازية وفقآً للاختراع. | ً
وعلاوة على ذلك؛ وبإجراء التنقية عند مرحلة تشكّل benzyladrianol بالصيغة ؟ تمكن العملية وفقاً للاختراع الحصول على المركب phenylephrine بنقاوة ضوئية عالية.
N-benzyl-N-methyl-2-amino-m- يتفاعل ١ ووفقاً لمخطط التفاعل ١ في خطوة تفاعل أولى في hydrogen المفضل تجارياً مع ١ بالصيغة hydroxyacetophenone بار ويفضل في ٠٠١ إلى ٠١ لاإنطباقي تحت ضغط في المدى من rhodium وجود حفاز بار للحصسول على Ye بار والأكثر تفضيلاً عند 5٠ إلى ٠١ المدى من .١ بالصيغة N-benzyl-L-phenylephrine hydrochloride
(iy Vo للاختراع؛ يستخدم :[80)007(01] ورابطة phosphine ثنائية التسنين لا انطباقية كحفاز. ويفضل استخدام (2R 4R)-4~(dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphino-methyl)- Nemethyl-aminocarbonylpyrrolid (RR-MCCPM) كحفاز. ويعرف تحضير هذا الحفاز من - التقنية السابقة [تتنظر البراءة الأوروبية رقم 78١ VUE ٠-أً والبراءة الأوروبية رقم [ime ©١177 وقد يكون الحفاز كذلك مرتبط بالبوليمر» على سبيل المثال ترتبط
(2R,4R)-4-dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphino-methyl)-N- الرابطة اللااتطباقية Ye على سبيل المثال. phenyl ببوليمر عن طريق مجموعات methyl-aminocarbonyl)pyrrolidine ولا يحكم استخدام رابطات مرتبطة ببوليمر من هذا القبيل على الإطلاق الاستخدام المتزامن لرابطات مرتبطة بمركب غير البوليمر. وتعتبر حفازات مرتبطة ببوليمر من هذا النوع مفيدة بصفةٍ خاصة لتثقية بسيطة للمنتع. ض
A
مسبقاً من yas oxygen من JB ويوضع الحفاز إما في صورة محلول ورابطة في وجود [RR(COD)CI], ورابطة أو يحضر في موضع التفاعل من 860001, بالصسيغة )¢ بدون N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone hydrochloride nitrogen 8م تحت ضغط غازي واق أو في جو من
N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone من 4b jal هه وتتراوح النسبة ١ :٠00٠ و 1:1009000 ويفضل بين 1:00٠0 والحفاز بين ١ بالصيغة hydrochloride للاختراع. Gy في العملية 5 ٠ والأكثر تفضيلاً نحو Vi¥ ees و تتراوح من نحو 860 إلسى Jeli عند درجة حرارة hydrogenation وتجرى الهدرجة م؛ وتعتبر درجات حرارة في المدى <١ و Er ويقع مدى درجة الحرارة المفضل بين .م٠ ٠ .من ٠ إلى 200 الأكثر تفضيلاً. وقد تكون أوساط التفاعل المستخدمة إما مذيبات بروتونية aleohols Jie و/أو الماء أو مذيبات قطبية لابروتونية مثل ethers و/أو amides أو lactams و/أو مزائج منها. وقد يضاف الماء إلى كل المذيبات إذا لزم الأمر. ويفضل استخدام ,©-,© alkanols متفرعة أو غير متفرعة بصفتها مذيبات بروتونية. والأكثر تفضيلاً قد تستخدم alcholos منخفضة الوزن الجزيئي Jia ethanol _s methanol Vo و isopropanol _s n-propanol أو مزائج منها. ويعتبر methanol المفضل بصفةٍ خاصة كوسط التفاعل؛ وقد يحتوي methanol أو alcohols الأخرى أو المذيبات على ماء جوازآ. ومن أمثلة المذيبات اللابروتونية الملائمة ethers القطبية مثل. على سبيل المثالء Jia lactams أو dimethylformamide مثل amides أو dimethoxyethylethers أو tetrahydrofuran على سبيل المثال. ويفضل استخدام مذيبات ذات التهابية منخفضة. <N-methylpyrrolidone أ وتظراً لأن المركب المستخرج بالصيغة ١ يوجد في صورة hydrochloride فإنه يحوّل Vf إلى القاعدة الطلقة بإضافة قاعدة في موضع التفاعل لزيادة الذوبانية. وقد تكون القواعد ٍ المستخدمة قواعد عضوية أو غير عضوية في صورة مواد صلبة وفي صورة محاليل» على سبيل المثال محاليل مائية. وتعتبر قواعد غير عضوية ملائمة أملاح فلزية قلوية أو hydroxides فلزية قلوية متفاعلة قاعدياً. ويفضل استخدام lal hydrogen carbonates قلوي أو carbonates veo فلزية قلوية بالإضافة إلى hydroxides الفلزية القلوية. ويفضل بصفةٍ خاصة q ويشمل الاختراع NaHCO; أو KOH أو NaOH أو LiOH أو K,CO; استخدام ,11.00 أو كذلك استخدام مواد أخرى تتفاعل بكيفية قاعدية أو مواد أخرى قادرة على تحويل القواعد Jo dng إلى القاعدة الطلقة وتعرف من التقنية السابقة. ١ بالصيغة hydrochloride ويفضل استخدام tert alkyl-aryl-amines أو tert.alkyl-amines خاصة؛ diay العضوية الملائمة؛ متفرعة أو غير متفرعة. ولقد ثبت أن C-Coalkyl ذي مجموعات trialkylamines | ٠ على سبيل المثال ملائمان بصفةٍ خاصة. وقد يجرى diisopropylethylamine triethylamine على سبيل tertoamino التفاعل كذلك؛ حسب الرغبة؛ في وجود بوليمرات قاعدية مع أجزاء المثال. بار ٠٠١ بارو ١ اللاتمائلية عند ضغط بين أكثر من hydrogenation وتجرى الهدرجة بار. ٠١ بار والأكثر تفضيلاً عند نحو 5٠ و ٠١ كحد أقصى؛ ويفضل بين ٠ وفي وجود غاز خامل بشكلٍ ملاثم؛ ويفضل في جو oxygen ويجرى التفاعل مع إبعاد المستخدم للهدرجة hydrogen بيد أنه ليس من الضروري للتفاعل أن يكون hydrogen من قادرآ على أن يؤخذ من الغاز الجوي عن طريق مزيج التفاعل. ويمكن كذلك hydrogenation ملائمة. وتشمل مصادر hydrogen في موضع التفاعل في محلول من مصادر hydrogen إنتاج formates و formic acid <ammonium formate «Jal من هذا القبيل» على سبيل hydrogen Vo معروفة 5 Al hydrogen ومصادر Fe*'[Fe™ في وجود أيونات فلزية من hydrazines أخرى؛ من التقنية السابقة. ساعات A اللاتمائلية بين ؟ و hydrogenation ويتراوح زمن تفاعل الهدرجة للاكتمال ويفضل بين ؛ و + ساعات والأكثر تفضيلاً ؛ ساعات. phenylephrine hydrochloride بالصيغة ¥ لتشكيل N-benzyl-L-phenylephrine Jeli Y. وقد يمزج palladium بالهدرجة المحفزة ب benzyl بالصيغة ؟ عن طريق نزع مجموعة بدون أي معالجة إضافية palladium اللاتمائلية مع حفاز hydrogenation مزيج التفاعل للهدرجة .))( (الطريقة hydrogenation وفي هذه الطريقة؛ يمزج محلول التفاعل للهدرجة بعد التفاعل مباشرةٌ ويهدرج palladium chloride نباتي منشط ومحلول and اللاتمائلية مع Yo
١ إلى © بار ويفضل من ؟ إلى ؟ بار. وتجرى معالجة إضافية ١ تحت ضغط يتراوح من باستخدام طرق معروفة من النشرة. عن محلول تفاعل ١ بالصيغة N-benzyl-L-phenylephrine عزل Yl يفضل cad بيد اللاتمائلية بمعالجة بسيطة وبلورته في صورة منتج خام ومن ثم hydrogenation الهدرجة في محلول باستخدام palladium المحفز ب benzyl تعريضه إلى تفاعل نزع مجموعة oo تحت ضغط (الطريقة (ب)؛ تنظر الأمثلة). hydrogen وفي الواقع؛ لقد وجد على نحو مدهش أنه يمكن إجراء فصل الأبداد اللازم اللاتمائلية بسهولة وبنجاح عند مرحلة تشكل hydrogenation بعد الهدرجة أو L-phenylephrine عنه عند مرحلة تشكل Y بالصيغة N-benzyl-L-phenylephrine .١ بالصيغة hydrochloride ٠١ الوصف التفصيلي للاختراع عن طريق الأمثلة التي تلي. ويدرك الشخص Gy ستوضح الآن العملية الملم أن الأمثلة تعمل كتوضيح فقط ولا ينبغي أن تعتبر تحديداً. الأمثلة تحضير محلول الحفاز: yo .و 9.4 غم dichloro-bis-[(cycloocta-1,5-diene)rhodium (D)] غم من £,V أضيف ~ RR-MCCPM (2R,4R)-4-(dicyclohexyl-phosphino)-2-(diphenylphosphino-methyl)-N- من منزوع الغاز في جو من غاز واق methanol إلى 7 لتر من methylaminocarbonylpyrrolidine المحيط. gall دقيقة عند درجة حرارة Ve لمدة Ci
N-benzyl-N-methyl-2-amino-m- — asymmetric hydrogenation A Bled الهدر جة 7. بالصيغة N-benzyl-L-phenylephrine لتشكيل ١ بالصيغة hydroxyacetophenone hydrochloride :
N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone وضع م كفم من في methanol لتر من 160 triethylamine كغم من +,0A و ١ بالصيغة hydrochloride لترء ونزع الغاز من المزيج ومزج مع محلول الحفاز المذكور أعلاه. ٠00 أوكتلاف سعته vo
ّ ١ بار Yo إلى 200 ونتج ضغط يبلغ ٠٠ ومن ثم سخن المزيج إلى درجة حرارة تتراوح من الكلية. hydrogenation وبعد مرور نحو ؛ ساعات أجريت الهدرجة hydrogen باستخدام L-phenylephrine بالصيغة ¥ لتشسكيل N-benzyl-L-phenylephrine تفاعل إضافي ل :٠“ بالصيغة hydrochloride : :)!( الطريقة ٠ المذكور أعلاه؛ في وعاء تقليب ثان سعته hydrogenation مزج محلول الهدرجة صورة محلول (palladium نبأتي منشط ونحو 15 غم من pad كغم من A لترء مع وبعد التفاعل؛ قطّر مزيج hydrogen بار من ضغط ١ وهدرج المزيج عند palladium chloride لتر من الماء. ومن ثم تحققت درجة حموضة بلغت نحو Ae المذيب في فراغ وأضيف نحو وبرد المحلول إلى al © تركيزه +70 عند نحو potassium carbonate باستخدام محلول 4,0 ٠١ وفصل الراسب البلوري وغسل باستخدام نعو aN e إلى ٠١ درجة حرارة تتراوح من لتر من الماء؛ وضبطت درجة ١٠١ وأضيفت القاعدة الخام إلى نحو HO لتر من ٠ لتر) وسخن إلى ١١“ مركز (نحو hydrochloric acid حموضة المزيج لتبلغ نحو 1,0 باستخدام م. ومزج المحلول مع 7,4 كغم من الفحم النباتي ٠١ إلى 5٠ درجة حرارة تتراوح من وقطّر معظم ٠,٠ إلى Y,0 المنشط ورشح. ومن ثم ضبطت درجة الحموضة لتتراوح من ١ ومن ثم بحّر هذا المزيج isopropanol لتر من ١48 الماء في فراغ. وأذيب الركاز في نحو
Cee إلى ٠١ لتر وبرد إلى درجة حرارة تتراوح من ٠٠١ إلى حجم بلغ isopropanol بالصيغة ؟ الذي بلور وحرر من L-phenylephrine hydrochloride وفصل بالصيغة ؟ بمعدل إنتاج بلغ L-phenylephrine hydrochloride بالطرد المركزي والتجفيف. ونتج
N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone على أساس 9١ a) كغم ٠ ف وبنقاوة كيميائية <799 وبنقاوة ضوئية > 797 من المقدار البدي )١ بالصيغة hydrochloride الفائض. الطريقة (ب): لتر ١١8 الموصوف أعلاه في فراغ؛ ومزج مع hydrogenation قمر محلول الهدرجة إلى ١6م ومزج مع الفحم النباتي المنشط. ٠٠ الماء؛ وسخن إلى درجة حرارة تتراوح من ge ve
VY
وسخن methanol وبعد إزالة الفحم النباتي» أضيف نحو 80 لتر من الماء و 778 لتر من لتر 5١7 المزيج إلى درجة حرارة تتراوح من © إلى 46 م. ومن ثم مزج المحلول مع نحو إلى 78م. ١5 وبرد المزيج إلى درجة حرارة تتراوح من نحو Se ammonia من محلول لتر من الماء وجفف. وحصل ٠٠١ وفصل الراسب البلوري المتشكل وغسل باستخدام نحو في صورة N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone كغم من OV على نحو ° hydrochloric acid لتر من YA لتر من الماء و ١١6 قاعدة طلقة. ومزجت هذه مع نحو في palladium غم من OV المركز (درجة حموضته تتراوح منْ نحو 0,0 إلى 1,0( ونحو نباتي وهدرج المزيج عند درجة حرارة تتراوح من © إلى 0 مم عند asdpalladium صورة الناتج toluene lad ضغط .11 بلغ بار. وبعد انتهاء التفاعل (مرور من ساعة إلى ساعتين) بتقطير ثابت الغليان مع الماء. ومن ثم؛ أضيف الفحم النباتي المنشط إلى المحلول الذي رشح - لتر من ٠١١ إلى 5,6 قبل تقطير نحو VLE فيما بعد وضبط إلى درجة حموضة تراوحت من وبرد المزيج إلى درجة حرارة isopropanol لتر من YO. الماء. وأذيب الركاز في نحو إلى ١٠م. وفصل المنتج الذي بلور وجفف. وبعد التجفيف؛ حصل على نحو ١5 تراوحت من بالصيغة ؟. وقطر السائل الأم في فراغ ليترك L-phenylephrine hydrochloride كغم من YA
Amgen وضبطت درجة حموضته إلى درجة cela لتر من ٠١ ركازآ أذيب في نحو ve نباتي منشط aad مركز ومزج مع hydrochloric acid إلى 1,0 باستخدام NY تراوحت من ومن NV AYE ورشح وضبطت درجة حموضته أخيراً إلى درجة حموضة تراوحت من وبلور مرة أخرى. isopropanol لتر من ١١ ثم أزيل المذيب بالتقطير وأذيب الركاز في نحو .¥ بالصيغة I-phenylephrine hydrochloride وبعد الفصل والتجفيف» حصل على 0,€ كغم من على أساس VR) وبلغ معدل الإنتاج الكلي من مركب الصيغة *؟ نحو 47,8 كغم © وكانت .)١ بالصيغة N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone hydrochloride النقاوة الكيميائية > 799 والنقاوة الضوئية > 738 من المقدار البدي الفائض.
Claims (1)
- VY عناصر الحماية N-benzyl-N-methyl-2- من سلف L-phenylephrine hydrochloride عملية لتحضير -١ ١ تشتمل على: ,amino-m-hydroxyacetophenone hydrochloride Y لسلف asymmetrically hydrogenating إجراء عملية هدرجة لاتماظية (7) v باستخدام نظام حفاز N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone ¢ ورابطة فوسفين ثتائية التسنين [RR(COD)CI], يشتمل على catalyst system ° N-benzyl-L- للحصول على chiral bidentate phosphine ligand لااتطباقية 1 و ‘phenylephrine ل لمركب reductively debenzylating (ب) إجراء عملية نزع بنزيلات اختزالية A palladium باستخدام (f) الناتج من الخطوة N-benzyl-L-phenylephrine 9 ,L-phenylephrine hydrochloride للحصول على hydrogen و ye N-benzyl-N-methyl-2-amino-m- ل molar ratio حيث تتراوح النسبة المولية ١١ .1:٠١٠..٠٠١ و1:2566١ إلى 00(©01[2)ط20 بين hydroxyacetophenone ب حيث تكون رابطة الفوسفين ثنائية التسنين اللاانطباقية ,١ العملية وفقآً لعنصر الحماية —Y ١ (2R,4R)4-(dicyclohexylphosphino)-2- عبارة عن chiral, bidentate phosphine ligand Y -(diphenylphosphinomethyl)-N-methylaminocarbonylpyrrolidine v حيث تكون رابطة الفوسفين ثثنائية التسنين اللاانطباقية ,١ العملية وفقاآً لعنصر الحماية -»“ ١ (2R,4R)-4-(dicyclohexylphosphino)-2- عبارة عن chiral, bidentate phosphine ligand 7 مرتبط ببوليسمسر (diphenylphosphinomethyl)-N-methylaminocarbonylpyrrolidine > polymer bound ¢ حيث تجبرى الهدرجة الاتمالية ,١ ؛- العملية وفقآً لعخصر الحماية ١asymmetric hydrogenation Y في مدى درجات حرارة من 278 (درجة مئوية) إلى ١٠٠"م. —o ١ العملية Lad لعنصر الحماية ؛, حيث تجرى ian gl اللاتمالية asymmetric hydrogenation Y في مدى درجات حرارة من 6٠ 5 م إلى Te . ١ 7- العملية وفقاً لعنصر الحماية 0 حيث تجبرى الهدرجسة للاتمائيسة asymmetric hydrogenation 1 8 مدى درجات حرارة من ٠ 22م إلى 200 في J J م م +١ 7- العملية وفقاً لعتنصر الحماية ,١ تتميز في أن الهدرجة A BLD asymmetric hydrogenation 7 تجرى aad ضغط pressure يزيد عن ١ بار 587 ولايزيد عن ٠ v بار. ٠١ +- العملية وفقاآً لعنصسر الحماية #, تتميز في أن الهدرجة الاتمائلية asymmetric hydrogenation 7 تجرى تحت ضغط pressure يتراوح من ٠١ بار إلى 9٠ بار. ١ 9- العملية La, لعنصر الحماية , Day في أن الهدورجة a BL asymmetric hydrogenation Y تجرى تحت ضغط pressure يبلغ ٠١ بار. —Y ١ العملية Lad, لعنصر الحماية , حيث تجبرى ian dl اللاتماتية asymmetric hydrogenation Y في Cuda بروتوني -protic solvent ١ )= العملية Ga, لعنصر الحماية ,١ حيث تجرى الهدرجة اللاتمائلية و asymmetric hydrogenation في ألكانتول 0-0 متفرع أو غير متفرع branched or unbranched C,-C; alkanol v بصفته المذيب -solvent :\e;methanol عبارة عن solvent يكون المذيب Gua, العملية وفقآً لعنصر الحماية VY ١ -isopropanol و/أو 11-71700312001 ,ethanol 7 حيث يحتوي المذيب المستخدم لإجراء الهدرجة ,٠١ لعنصر الحماية Gap Adal -١“ ٠ -water على ماء asymmetric hydrogenation اللإتمائظية Y molar ratio حيث تتراوح النسبة المولية VF إلى ١ لعناصر الحماية من Gi العملية = ¢ ٠ إلى N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone hydrochloride ل 7 ١:500٠ بين asymmetric hydrogenation 000(2)م] في الهدرجة اللاتمائلية v . ١ : 7 rea و ¢-١ ١ العملية ly لعنصر الحماية VE حيث تبلغ النسبة المولية molar ratio ل N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone Y إلى 000(0[2)ط8] في الهدرجة v اللاتمائلية asymmetric hydrogenation حوالي AY ees١ - العملية وفقآ لعنصر الحماية ,١ حيث يضاف [RR(COD)CIJ2 المستخدم للهدرجة 7 اللاختماظية asymmetric hydrogenation في صورة محلول محضر مسبقاآً solution 7 116-01603760ABLES المستخدم للهدرجة [Rh(COD)CI2 حيث ينتج ,١ لعنصر الحماية Gg العملية -١١7 ١Jin situ في موضع التفاعل asymmetric hydrogenation Y-٠8 ١ العملية Gig لعنصر الحماية ,١ حيث يتراوح زمن تفاعل reaction time الهدرجة7 ساعات. A بين ؟ و asymmetric hydrogenation اللاثمائلية Y١ 4- العملية Go لعنصر الحماية VA حيث يتراوح زمن تفاعل reaction time الهدرجة y اللاتمائلية asymmetric hydrogenation بين ؛ و ١ ساعات. -٠ ١ العملية Gg لعنصر الحماية ,١9 حيث يبلغ (ya تفاعل reaction time الهدرجة اللاتمائلية asymmetric hydrogenation Y حوالي ؛ ساعات. -”١ ٠ العملية Gig لعنصر الحماية ,١ حيث, بعد انتهاء عملية الهدرجة اللاتمائلية asymmetric ل hydrogenation وفقاً للخطوة 0( , تجرى الخطوة (ب) عن طريق مزج 7 محلول تفاعل reaction solution عملية الهدرجة اللاتمائلية asymmetric hydrogenation ¢ مع فحم نباتي منشط activated charcoal ومحلول palladium chloride بدون معالجة 0 ويعرض المحلول الناتج إلى ضغط pressure يبلغ حوالي ؟ بار باستخدام -hydrogen 1 —YY ١ العملية وفقاآً لعنصر الحماية ,١ حيث, بعد اتنتهاء الهدرجة اللاتمائية Ga asymmetric hydrogenation Y للخطوة )1( , .= N-benzyl-L-phenylephrine J الذي تم v الحصول عليه في صورة منتج خام crude product ومن ثم يذاب في الماء water عند درجة حموضة pH في المدى من حوالي © Y (J لتشكيل محلول مائي aqueous solution ° ويتم اجراء الخطوة (ب) عن طريق إضافة البلاديوم- الفهم 1 التباتي palladium charcoal إلى المحلول المائي aqueous solution ومن ثم يعرض 7 المحلول الناتج إلى ضغط pressure يتراوح من ١ إلى © بار باستخدام ‘hydrogen
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19902229A DE19902229C2 (de) | 1999-01-21 | 1999-01-21 | Verfahren zur Herstellung von L-Phenylephrinhydrochlorid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA00200921B1 true SA00200921B1 (ar) | 2006-06-10 |
Family
ID=7894915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA00200921A SA00200921B1 (ar) | 1999-01-21 | 2000-02-01 | طريقة لتحضير phenylephrine hydrochloride L- |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187956B1 (ar) |
| EP (1) | EP1147075B1 (ar) |
| JP (1) | JP4263367B2 (ar) |
| KR (1) | KR100655104B1 (ar) |
| CN (1) | CN100357255C (ar) |
| AR (1) | AR031064A1 (ar) |
| AT (1) | ATE249417T1 (ar) |
| AU (1) | AU760405B2 (ar) |
| BG (1) | BG64620B1 (ar) |
| BR (1) | BR0007610B1 (ar) |
| CA (1) | CA2355938C (ar) |
| CO (1) | CO5150188A1 (ar) |
| CZ (1) | CZ299660B6 (ar) |
| DE (2) | DE19902229C2 (ar) |
| DK (1) | DK1147075T3 (ar) |
| EE (1) | EE04234B1 (ar) |
| EG (1) | EG23819A (ar) |
| ES (1) | ES2204512T3 (ar) |
| HK (1) | HK1041873B (ar) |
| HR (1) | HRP20010513B1 (ar) |
| HU (1) | HU228925B1 (ar) |
| ID (1) | ID30091A (ar) |
| IL (1) | IL144454A (ar) |
| ME (1) | ME00749B (ar) |
| MY (1) | MY117204A (ar) |
| NO (1) | NO327634B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ513628A (ar) |
| PE (1) | PE20001417A1 (ar) |
| PL (1) | PL197539B1 (ar) |
| PT (1) | PT1147075E (ar) |
| RS (1) | RS49892B (ar) |
| RU (1) | RU2237655C2 (ar) |
| SA (1) | SA00200921B1 (ar) |
| SI (1) | SI1147075T1 (ar) |
| SK (1) | SK285043B6 (ar) |
| TR (1) | TR200102108T2 (ar) |
| TW (1) | TW499409B (ar) |
| UA (1) | UA64835C2 (ar) |
| UY (1) | UY25984A1 (ar) |
| WO (1) | WO2000043345A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200105294B (ar) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19938709C1 (de) * | 1999-08-14 | 2001-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Adrenalin |
| AU2002212749A1 (en) * | 2000-11-09 | 2002-05-21 | Mitsui Chemicals, Inc. | Optically active amine derivative and method of synthesis |
| JP3504254B2 (ja) * | 2001-10-31 | 2004-03-08 | 関東化学株式会社 | 光学活性アミノアルコールおよびその中間体の製造方法 |
| DE10249576B3 (de) * | 2002-10-24 | 2004-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol |
| US7049469B2 (en) | 2002-10-24 | 2006-05-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for preparing (R)-salbutamol |
| US20050197503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines |
| DE102004033313A1 (de) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren 3-hydroxy-3-phenyl-propylaminen |
| DE102004034682A1 (de) * | 2004-07-17 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verkürztes Verfahren zur Herstellung von chiralem Lobelin |
| JP4834333B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2011-12-14 | アルプス薬品工業株式会社 | 光学活性ベンジルアミン誘導体の製造方法 |
| CN100448842C (zh) * | 2006-06-02 | 2009-01-07 | 台州明翔化工有限公司 | α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐合成方法 |
| RU2419770C2 (ru) * | 2006-07-28 | 2011-05-27 | Майкро Моушн, Инк. | Расходомер с тремя тензодатчиками |
| WO2008077560A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols |
| WO2008095678A1 (en) * | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols |
| ATE535608T1 (de) | 2007-06-20 | 2011-12-15 | Basf Se | Verfahren zur herstellung optisch aktiver alkohole unter verwendung einer dehydrogenase aus azoarcus sp. ebn1 |
| WO2009086283A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Cambrex Charles City, Inc. | Synthesis of enantiomerically pure 2-hydroxy-2-aryl-ethylamines |
| CN102159719B (zh) * | 2008-09-17 | 2015-03-11 | 巴斯夫欧洲公司 | 使用aromatoleum aromaticum ebn1(固氮弧菌属物种ebn1)的醇脱氢酶生产l-去氧肾上腺素的方法 |
| CN102234237B (zh) * | 2010-04-22 | 2014-03-26 | 赤峰艾克制药科技股份有限公司 | L-苯福林盐酸盐的制备方法 |
| CN102381990A (zh) * | 2010-08-31 | 2012-03-21 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种光学活性的n-苄基新福林的制备方法 |
| US8455692B2 (en) | 2010-11-01 | 2013-06-04 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for resolution of 1-(3-hydroxyphenyl)-2-methylamino ethanol |
| CN103553942B (zh) * | 2013-11-13 | 2015-11-18 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸去氧肾上腺素杂质的制备方法 |
| CN113173859B (zh) * | 2021-04-28 | 2022-08-19 | 温州大学 | 一种合成手性α-胺基醇化合物的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2176128B1 (ar) * | 1972-03-16 | 1977-04-29 | Monsanto Co | |
| AU7446196A (en) * | 1995-10-13 | 1997-04-30 | Penn State Research Foundation, The | Asymmetric synthesis catalyzed by transition metal complexes with new chiral ligands |
| ATE259819T1 (de) * | 1996-06-14 | 2004-03-15 | Penn State Res Found | Durch übergangsmetallkomplexe mit zyklischen chiralen liganden katalysierte asymmetrische synthese |
-
1999
- 1999-01-21 DE DE19902229A patent/DE19902229C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-11 TR TR2001/02108T patent/TR200102108T2/xx unknown
- 2000-01-11 CN CNB008029458A patent/CN100357255C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 CZ CZ20012655A patent/CZ299660B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 HK HK02103089.4A patent/HK1041873B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 DK DK00904895T patent/DK1147075T3/da active
- 2000-01-11 NZ NZ513628A patent/NZ513628A/xx unknown
- 2000-01-11 PT PT00904895T patent/PT1147075E/pt unknown
- 2000-01-11 SK SK1028-2001A patent/SK285043B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 CA CA002355938A patent/CA2355938C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 EE EEP200100383A patent/EE04234B1/xx unknown
- 2000-01-11 ID IDW00200101594A patent/ID30091A/id unknown
- 2000-01-11 EP EP00904895A patent/EP1147075B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 HR HR20010513A patent/HRP20010513B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 ME MEP-2001-510A patent/ME00749B/me unknown
- 2000-01-11 AT AT00904895T patent/ATE249417T1/de active
- 2000-01-11 WO PCT/EP2000/000144 patent/WO2000043345A1/de not_active Ceased
- 2000-01-11 DE DE50003632T patent/DE50003632D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 RS YUP-510/01A patent/RS49892B/sr unknown
- 2000-01-11 SI SI200030239T patent/SI1147075T1/xx unknown
- 2000-01-11 ES ES00904895T patent/ES2204512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 RU RU2001122105A patent/RU2237655C2/ru active
- 2000-01-11 AU AU26634/00A patent/AU760405B2/en not_active Ceased
- 2000-01-11 JP JP2000594763A patent/JP4263367B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 BR BRPI0007610-4A patent/BR0007610B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 KR KR1020017009126A patent/KR100655104B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-11 PL PL348858A patent/PL197539B1/pl unknown
- 2000-01-11 IL IL14445400A patent/IL144454A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 EG EG20000058A patent/EG23819A/xx active
- 2000-01-19 UY UY25984A patent/UY25984A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-19 PE PE2000000039A patent/PE20001417A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-19 MY MYPI20000157A patent/MY117204A/en unknown
- 2000-01-19 US US09/487,050 patent/US6187956B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-19 TW TW089100825A patent/TW499409B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-20 CO CO00003108A patent/CO5150188A1/es unknown
- 2000-01-21 AR ARP000100283A patent/AR031064A1/es active IP Right Grant
- 2000-01-21 HU HU0202651A patent/HU228925B1/hu unknown
- 2000-02-01 SA SA00200921A patent/SA00200921B1/ar unknown
- 2000-11-01 UA UA2001085894A patent/UA64835C2/uk unknown
-
2001
- 2001-06-27 ZA ZA200105294A patent/ZA200105294B/xx unknown
- 2001-07-10 BG BG105693A patent/BG64620B1/bg unknown
- 2001-07-19 NO NO20013569A patent/NO327634B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA00200921B1 (ar) | طريقة لتحضير phenylephrine hydrochloride L- | |
| US5527923A (en) | Process for preparing enantiomerically pure diarylprolinols | |
| US7049469B2 (en) | Process for preparing (R)-salbutamol | |
| CN1289465C (zh) | 制备左旋沙丁胺醇或(r)－沙丁胺醇的方法 | |
| WO2007104357A1 (en) | Synthesis of amines with catalytic amounts of mild lewis acids | |
| CN101429186B (zh) | 松属素外消旋体的拆分方法 | |
| JP4212466B2 (ja) | アラルキルアミン誘導体の製造方法 | |
| EP1508564B1 (en) | Method for producing 2-benzylaniline | |
| WO2007104359A1 (en) | Synthesis of amines with ytterbium lewis acids | |
| CN117480174A (zh) | 一种手性还原剂及合成手性尼古丁的方法 | |
| HK1084938B (en) | Method for the production of levosalbutamol or (r)-salbutamol | |
| JPH07233146A (ja) | ラセミ化法 | |
| MXPA01007243A (es) | Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de l-fenilefrina | |
| WO2005082840A1 (ja) | Ｎ-アシルヒドラゾンのアリル化方法 | |
| JPS60139649A (ja) | ヒドロキシルアミンの製造方法 |