RU2832905C1 - AGENT FOR INHIBITION OF SARS-CoV-2 VIRUS STRAINS BASED ON (+)-USNIC ACID - Google Patents
AGENT FOR INHIBITION OF SARS-CoV-2 VIRUS STRAINS BASED ON (+)-USNIC ACID Download PDFInfo
- Publication number
- RU2832905C1 RU2832905C1 RU2023132464A RU2023132464A RU2832905C1 RU 2832905 C1 RU2832905 C1 RU 2832905C1 RU 2023132464 A RU2023132464 A RU 2023132464A RU 2023132464 A RU2023132464 A RU 2023132464A RU 2832905 C1 RU2832905 C1 RU 2832905C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hcov
- cov
- sars
- russia
- virus
- Prior art date
Links
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 title claims abstract description 30
- WEYVVCKOOFYHRW-SFHVURJKSA-N (+)-usnic acid Chemical compound O=C([C@@]12C)C(C(=O)C)=C(O)C=C1OC1=C2C(O)=C(C)C(O)=C1C(C)=O WEYVVCKOOFYHRW-SFHVURJKSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- WEYVVCKOOFYHRW-UHFFFAOYSA-N usninic acid Natural products CC12C(=O)C(C(=O)C)=C(O)C=C1OC1=C2C(O)=C(C)C(O)=C1C(C)=O WEYVVCKOOFYHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- ICTZCAHDGHPRQR-UHFFFAOYSA-N usnic acid Natural products OC1=C(C)C(O)=C(C(C)=O)C2=C1C1(C)C(O)=C(C(=O)C)C(=O)C=C1O2 ICTZCAHDGHPRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- KGAGLTSPYLYTGL-UHFFFAOYSA-N (+)-usnic acid Natural products COc1c(O)c(C)c(O)c2c1OC3=CC(=C(C(=O)C)C(=O)C23C)O KGAGLTSPYLYTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 18
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 17
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 8
- 229940004858 usnic acid Drugs 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- 208000034712 Rickettsia Infections Diseases 0.000 description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 7
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- -1 3-((4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)methyl)-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 3
- 101000638154 Homo sapiens Transmembrane protease serine 2 Proteins 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102100031989 Transmembrane protease serine 2 Human genes 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N nirmatrelvir Chemical group CC1([C@@H]2[C@H]1[C@H](N(C2)C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)C#N)C LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 description 2
- QMPBBNUOBOFBFS-UHFFFAOYSA-N 6-[(6-chloro-2-methylindazol-5-yl)amino]-3-[(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-1-[(2,4,5-trifluorophenyl)methyl]-1,3,5-triazine-2,4-dione Chemical compound CN1N=C(C=C(C(/N=C(\NC(N2CC3=NN(C)C=N3)=O)/N(CC(C=C(C(F)=C3)F)=C3F)C2=O)=C2)Cl)C2=C1 QMPBBNUOBOFBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 229940125675 paxlovid Drugs 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 101800000535 3C-like proteinase Proteins 0.000 description 1
- 101800002396 3C-like proteinase nsp5 Proteins 0.000 description 1
- GFBVUFQNHLUCPX-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)S1 GFBVUFQNHLUCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038079 AP2-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710148635 AP2-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000158140 Alectoria Species 0.000 description 1
- FHOHELYJYRTPPF-SFHVURJKSA-N C(C)(=O)C=1C([C@]2(C(OC3=C2C(=C(C(=C3C(CBr)=O)O)C)O)=CC=1O)C)=O Chemical compound C(C)(=O)C=1C([C@]2(C(OC3=C2C(=C(C(=C3C(CBr)=O)O)C)O)=CC=1O)C)=O FHOHELYJYRTPPF-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 241000221635 Cladonia Species 0.000 description 1
- 102100039683 Cyclin-G-associated kinase Human genes 0.000 description 1
- 101710113457 Cyclin-G-associated kinase Proteins 0.000 description 1
- XFQPSUCPFYTKDE-YDZHTSKRSA-N FC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC=1C=C(\C=N\NC(N)=S)C=CC=1OC Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC=1C=C(\C=N\NC(N)=S)C=CC=1OC XFQPSUCPFYTKDE-YDZHTSKRSA-N 0.000 description 1
- 101710114810 Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010069767 H1N1 influenza Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000829388 Mus musculus polyomavirus 1 Species 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005532 SARS-CoV-2 main proteases Proteins 0.000 description 1
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 1
- 241000831652 Salinivibrio sharmensis Species 0.000 description 1
- 101000629318 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 Spike glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710167605 Spike glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000006302 Usnea Species 0.000 description 1
- YNGNVBDKJLKURJ-YCRREMRBSA-N [(e)-(5-bromothiophen-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=CC=C(Br)S1 YNGNVBDKJLKURJ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- RTJXLNJDADTMRV-FPYGCLRLSA-N [(e)-furan-3-ylmethylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C=1C=COC=1 RTJXLNJDADTMRV-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009511 drug repositioning Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 230000018352 negative regulation of endocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940125674 nirmatrelvir Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к новым средствам, способным ингибировать широкий спектр штаммов вируса SARS-CoV-2, и может быть использовано в молекулярной биологии, биохимии, медицине и фармакологии. Раскрывается применение производных (+)-усниновой кислоты, соединений Ia-с, следующей структуры в качестве средства противовирусного действия при SARS-CoV-2 инфекции. Изобретение обеспечивает эффективное снижение титра вируса в клеточной культуре.The invention relates to new agents capable of inhibiting a wide range of SARS-CoV-2 virus strains and can be used in molecular biology, biochemistry, medicine and pharmacology. The use of (+)-usnic acid derivatives, compounds Ia-c, of the following structure as an antiviral agent for SARS-CoV-2 infection is disclosed. The invention provides an effective reduction in the virus titer in cell culture.
Соединения Ia-с могут использоваться в качестве ингибиторов репродукции вируса SARS-CoV-2 и могут быть применены в медицине, вирусологии и фармакологии.Compounds Ia-c can be used as inhibitors of SARS-CoV-2 virus reproduction and can be applied in medicine, virology and pharmacology.
В мае 2023 года ВОЗ объявила об окончании пандемии COVID-19 вызванной новым короновирусом SARS-Cov 2. Однако это не означает, что угроза заражения этим вирусом исчезла, как не исчезла и вероятность тяжелого течения этого заболевания, в том числе с летальным исходом [Wise, J. Covid-19: WHO declares end of global health emergency. BMJ 2023, 368, p 1041]. Вирус продолжает циркулировать в человеческой популяции и его новые мутации, устойчивые к существующим вакцинам, теоретически способны привести к новому всплеску заболеваемости. Росту заболеваемости также способствует снижение вакцинации от SARS-Cov 2 на фоне улучшения эпидемиологической ситуации в мире и возвращения к привычному ритму жизни в большинстве стран. Кроме этого, имеющиеся в настоящее время штаммы вируса могут быть опасны для пожилых людей и людей с различными коморбидными состояниями, повышая смертность среди населения и увеличивая нагрузку на систему здравоохранения [Sahoo, В.М.; Ravi Kumar, B.V. V.; Sruti, J.; Mahapatra, M.K.; Banik, B.K.; Borah, P. Drug Repurposing Strategy (DRS): Emerging Approach to Identify Potential Therapeutics for Treatment of Novel Coronavirus Infection. Front. Mol. Biosci. 2021, 8, 1-11]. Все это делает важной разработку эффективной фармакотерапии, способной эффективно снижать тяжесть течения болезни и уменьшать частоту госпитализаций.In May 2023, the WHO declared the end of the COVID-19 pandemic caused by the new coronavirus SARS-Cov 2. However, this does not mean that the threat of infection with this virus has disappeared, nor has the likelihood of a severe course of this disease, including death, disappeared [Wise, J. Covid-19: WHO declares end of global health emergency. BMJ 2023, 368, p 1041]. The virus continues to circulate in the human population, and its new mutations, resistant to existing vaccines, are theoretically capable of leading to a new surge in cases. The increase in cases is also facilitated by a decrease in vaccination against SARS-Cov 2 against the background of an improving epidemiological situation in the world and a return to normal life in most countries. In addition, the currently existing strains of the virus can be dangerous for the elderly and people with various comorbid conditions, increasing mortality among the population and increasing the burden on the healthcare system [Sahoo, V.M.; Ravi Kumar, B.V. V.; Sruti, J.; Mahapatra, M.K.; Banik, B.K.; Borah, P. Drug Repurposing Strategy (DRS): Emerging Approach to Identify Potential Therapeutics for Treatment of Novel Coronavirus Infection. Front. Mol. Biosci. 2021, 8, 1-11]. All this makes it important to develop effective pharmacotherapy that can effectively reduce the severity of the disease and reduce the frequency of hospitalizations.
В качестве основных направлений для разработки новых противовирусных лекарственных средств для терапии COVID-19 обычно рассматриваются следующие мишени: хеликазы, трансмембранная сериновая протеаза 2, катепсин L, циклин G-ассоциированная киназа, адаптор-ассоциированная киназа 1, двухполюсный канал, факторы вирусной вирулентности, 3-химотрипсиноподобная протеаза, подавление избыточного воспалительного ответа, ингибирование вирусной мембраны, нуклеокапсида, оболочки и вспомогательных белков, ингибирование эндоцитоза [DOI: Ayele AG, Enyew EF, Kifle ZD. Roles of existing drug and drug targets for COVID-19 management. Metabol Open. 2021 Sep; 11:100103]. Однако лидером среди них является основная вирусная протеаза (MPro или 3CLpro), которая необходима для репликации вируса [Gil С, Ginex Т, Maestro I, Nozal V, Barrado-Gil L, Cuesta-Geijo MÁ, Urquiza J, Ramírez D, Alonso C, Campillo NE, Martinez A. COVID-19: Drug Targets and Potential Treatments. J Med Chem. 2020 Nov 12;63(21): 12359-12386]. Именно таким механизмом действия обладают препараты, получившие одобрение для фармакотерапии COVID-19. Первый - это Nirmatrelvir входящий совместно с ritonavir в состав Paxlovid от компании Pfizer и одобренный FDA в 2023 году для лечения инфекций COVID-19 легкой и средней степени тяжести у взрослых с высоким риском развития тяжелой формы заболевания [Harris, Е. FDA Grants Full Approval to Paxlovid, COVID-19 Antiviral Treatment. JAMA 2023, 2023]. Второй - это Энситрелвир (Ensitrelvir), торговое наименование Xocova, разработанный компанией Hokkaido University и Shionogi & Co., Ltd проходящий 3 тью фазу клинических испытаний, но получивший экстренное одобрение регулятора в Японии для клинического применения [Unoh, Y.; Uehara, S.; Nakahara, K.; Nobori, H.; Yamatsu, Y.; Yamamoto, S.; Maruyama, Y.; Taoda, Y.; Kasamatsu, K.; Suto, Т.; et al. Discovery of S-217622, a Noncovalent Oral SARS-CoV-2 3CL Protease Inhibitor Clinical Candidate for Treating COVID-19. J. Med. Chem. 2022, 65, 6499-6512]. В тестах in vitro и in vivo оба этих средства проявляли аналогичное противовирусное действие.The following targets are usually considered as the main directions for the development of new antiviral drugs for the treatment of COVID-19: helicases, transmembrane serine protease 2, cathepsin L, cyclin G-associated kinase, adaptor-associated kinase 1, bipolar channel, viral virulence factors, 3-chymotrypsin-like protease, suppression of excessive inflammatory response, inhibition of viral membrane, nucleocapsid, envelope and accessory proteins, inhibition of endocytosis [DOI: Ayele AG, Enyew EF, Kifle ZD. Roles of existing drug and drug targets for COVID-19 management. Metabol Open. 2021 Sep; 11:100103]. However, the leader among them is the main viral protease (MPro or 3CLpro), which is necessary for viral replication [Gil C, Ginex T, Maestro I, Nozal V, Barrado-Gil L, Cuesta-Geijo MÁ, Urquiza J, Ramírez D, Alonso C, Campillo NE, Martinez A. COVID-19: Drug Targets and Potential Treatments. J Med Chem. 2020 Nov 12;63(21): 12359-12386]. This is the mechanism of action of drugs approved for the pharmacotherapy of COVID-19. The first is Nirmatrelvir, which is a co-administered drug with ritonavir in Pfizer's Paxlovid and approved by the FDA in 2023 for the treatment of mild to moderate COVID-19 infections in adults at high risk of developing severe disease [Harris, E. FDA Grants Full Approval to Paxlovid, COVID-19 Antiviral Treatment. JAMA 2023, 2023]. The second is Ensitrelvir, trade name Xocova, developed by Hokkaido University and Shionogi & Co., Ltd. which is undergoing phase 3 clinical trials but received emergency regulatory approval in Japan for clinical use [Unoh, Y.; Uehara, S.; Nakahara, K.; Nobori, H.; Yamatsu, Y.; Yamamoto, S.; Maruyama, Y.; Taoda, Y.; Kasamatsu, K.; Suto, T.; et al. Discovery of S-217622, a Noncovalent Oral SARS-CoV-2 3CL Protease Inhibitor Clinical Candidate for Treating COVID-19. J. Med. Chem. 2022, 65, 6499-6512]. Both of these agents exhibited similar antiviral activity in in vitro and in vivo tests.
Одним из перспективных направлений медицинской химии для синтеза новых агентов с противовирусной активностью является использование природных соединений в качестве исходных платформ, чему в последнее время уделяется особое внимание [Merarchi, М.; Dudha, N.; Das, B.C.; Garg, M. Natural products and phytochemicals as potential anti-SARS-CoV-2 drugs. Phyther. Res. 2021, 35, 5384-5396].One of the promising areas of medicinal chemistry for the synthesis of new agents with antiviral activity is the use of natural compounds as starting platforms, which has recently received special attention [Merarchi, M.; Dudha, N.; Das, B.C.; Garg, M. Natural products and phytochemicals as potential anti-SARS-CoV-2 drugs. Phyther. Res. 2021, 35, 5384-5396].
Усниновая кислота является вторичным метаболитом лишайников родов Usnea, Cladonia, Alectoria и многих других. Она обладает широким спектром биологической активности: противомикробной, противоопухолевой, противовоспалительной и противовирусной [Macedo, D.C.S.; Almeida, F.J.F.; Wanderley, M.S.O.; Ferraz, M.S.; Santos, N.P.S.; López, A.M.Q.; Santos-Magalhãaes, N.S.; Lira-Nogueira, M.C.B. Usnic acid: from an ancient lichen derivative to promising biological and nanotechnology applications. Phytochem. Rev. 2021, 20, 609-630]. Ранее было показано, что (+) и (-)-усниновые кислоты проявляют активность в отношении вируса Эпштейна-Бара и полиомавируса крыс [Campanella, L.; Delfini, М.; Ercole, P.; Iacoangeli, A.; Risuleo, G. Molecular characterization and action of usnic acid: a drug that inhibits proliferation of mouse polyomavirus in vitro and whose main target is RNA transcription. Biochimie 2002, 84, 329-334]. В серии работ было выявлено, что оба энантиомера усниновой кислоты проявляют активность в отношении вируса гриппа H1N1, а их химическая модификация способна приводить к веществам с более выраженными противогриппозными свойствами [Sokolov, D.N.; Zarubaev, V.V.; Shtro, А.А.; Polovinka, M.P.; Luzina, O.A.; Komarova, N.I.; Salakhutdinov, N.F.; Kiselev, O.I. Anti-viral activity of (-)- and (+)-usnic acids and their derivatives against influenza virus A(H1N1)2009. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7060-706]. Недавно проведенные исследования in silico демонстрируют потенциальную возможность (+)-усниновой кислоты связываться с активным сайтом протеазы 3CLpro а также с рецептор-связывающим доменом (RBD) поверхностного гликопротеина S вируса SARS-CoV-2 [Prateeksha, G.; Rana, T.S.; Asthana, A.K.; Singh, B.N.; Barik, S.K. Screening of cryptogamic secondary metabolites as putative inhibitors of SARS-CoV-2 main protease and ribosomal binding domain of spike glycoprotein by molecular docking and molecular dynamics approaches. J. Mol. Struct. 2021, 1240, 130506]. В другой работе, было показано, что (+)-усниновая кислота способна связываться с трансмембрановой сериновой протеазой 2 (TMPRSS2) [Coban, М.А.; Morrison, J.; Maharjan, S.; Hernandez Medina, D.H.; Li, W.; Zhang, Y.S.; Freeman, W.D.; Radisky, E.S.; Le Roch, K.G.; Weisend, С.М.; et al. Attacking COVID-19 Progression Using Multi-Drug Therapy for Synergetic Target Engagement. Biomolecules 2021, 11, 787]. Нами ранее показано, что (+)-усниновая кислота может проявлять ингибирующие свойства в отношении трех штаммов вирусов SARS-CoV-2 (Ухань, Дельта и Омикрон В.1.1.529) с показателями ингибирующей активности IC50 10.5, 20.9, 3.7 мкМ и индексами селективности 13, 7 и 39 соответственно [A.S. Filimonov, O.I. Yarovaya, A.V. Zaykovskaya, N.B. Rudometova, D.N. Shcherbakov, V.Yu. Chirkova, D.S. Baev, S.S. Borisevich, O.A. Luzina, O.V. Pyankov, R.A. Maksyutov, N.F. Salakhutdinov (+)-Usnic Acid and Its Derivatives as Inhibitors of a Wide Spectrum of SARS-CoV-2 Viruses. Viruses 2022, 14(10), 2154]. В тоже время исходная усниновая кислота обладает значительной токсичностью, как в отношении исследуемых клеток, так и гепатотоксичностью у живых организмах. Таким образом, наиболее близким к заявляемым соединениям прототипом можно считать природную (+)-усниновую кислоту формулы IIUsnic acid is a secondary metabolite of lichens of the genera Usnea, Cladonia, Alectoria and many others. It has a wide range of biological activities: antimicrobial, antitumor, anti-inflammatory and antiviral [Macedo, DCS; Almeida, FJF; Wanderley, MSO; Ferraz, MS; Santos, NPS; López, AMQ; Santos-Magalhãaes, NS; Lira-Nogueira, MCB Usnic acid: from an ancient lichen derivative to promising biological and nanotechnology applications. Phytochem. Rev. 2021, 20, 609-630]. It was previously shown that (+) and (-)-usnic acids exhibit activity against the Epstein-Barr virus and rat polyomavirus [Campanella, L.; Delfini, M.; Ercole, P.; Iacoangeli, A.; Risuleo, G. Molecular characterization and action of usnic acid: a drug that inhibits proliferation of mouse polyomavirus in vitro and whose main target is RNA transcription. Biochimie 2002, 84, 329-334]. In a series of studies, it was found that both enantiomers of usnic acid exhibit activity against the H1N1 influenza virus, and their chemical modification can lead to substances with more pronounced anti-influenza properties [Sokolov, DN; Zarubaev, VV; Shtro, AA; Polovinka, MP; Luzina, OA; Komarova, NI; Salakhutdinov, NF; Kiselev, OI Anti-viral activity of (-)- and (+)-usnic acids and their derivatives against influenza virus A(H1N1)2009. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7060-706]. Recent in silico studies demonstrate the potential of (+)-usnic acid to bind to the active site of 3CLpro protease as well as to the receptor-binding domain (RBD) of the SARS-CoV-2 surface glycoprotein S [Prateeksha, G.; Rana, TS; Asthana, AK; Singh, BN; Barik, SK Screening of cryptogamic secondary metabolites as putative inhibitors of SARS-CoV-2 main protease and ribosomal binding domain of spike glycoprotein by molecular docking and molecular dynamics approaches. J. Mol. Struct. 2021, 1240, 130506]. In another study, (+)-usnic acid was shown to bind to transmembrane serine protease 2 (TMPRSS2) [Coban, M.A.; Morrison, J.; Maharjan, S.; Hernandez Medina, D.H.; Li, W.; Zhang, Y.S.; Freeman, W.D.; Radisky, E.S.; Le Roch, K.G.; Weisend, C.M.; et al. Attacking COVID-19 Progression Using Multi-Drug Therapy for Synergetic Target Engagement. Biomolecules 2021, 11, 787]. We have previously shown that (+)-usnic acid can exhibit inhibitory properties against three strains of SARS-CoV-2 viruses (Wuhan, Delta and Omicron B.1.1.529) with inhibitory activity IC 50 values of 10.5, 20.9, 3.7 μM and selectivity indices of 13, 7 and 39, respectively [AS Filimonov, OI Yarovaya, AV Zaykovskaya, NB Rudometova, DN Shcherbakov, V.Yu. Chirkova, DS Baev, SS Borisevich, OA Luzina, OV Pyankov, RA Maksyutov, NF Salakhutdinov (+)-Usnic Acid and Its Derivatives as Inhibitors of a Wide Spectrum of SARS-CoV-2 Viruses. Viruses 2022, 14(10), 2154]. At the same time, the original usnic acid has significant toxicity, both in relation to the studied cells and hepatotoxicity in living organisms. Thus, the closest prototype to the claimed compounds can be considered natural (+)-usnic acid of formula II
Недостатком известного соединения являются невысокая противовирусная активность и относительно высокая цитотоксичность.The disadvantage of the known compound is its low antiviral activity and relatively high cytotoxicity.
Техническим результатом изобретения является выявление новых эффективных агентов, обладающих широким спектром противовирусной активности в отношении различных штаммов вирусов SARS-CoV-2.The technical result of the invention is the identification of new effective agents with a broad spectrum of antiviral activity against various strains of SARS-CoV-2 viruses.
Технический результат достигается применением новых производных (+)-усниновой кислоты формулы Ia-сThe technical result is achieved by using new derivatives of (+)-usnic acid of formula Ia-c
у которых выявлена биологическая активность, заключающаяся в их способности ингибировать репродукцию различных штаммов вируса SARS-CoV-2.which have been shown to have biological activity, consisting of their ability to inhibit the reproduction of various strains of the SARS-CoV-2 virus.
Соединения общей формулы I, после проведения углубленных фармакологических исследований, могут использоваться, как в чистом виде, так и в качестве компонента новых низкотоксичных высокоэффективных против вирусов SARS-CoV-2 лекарственных форм.Compounds of general formula I, after conducting in-depth pharmacological studies, can be used both in pure form and as a component of new low-toxic, highly effective against SARS-CoV-2 viruses dosage forms.
Синтез соединений проводили по схеме, представленной на фиг.1. На первой стадии из (+)-усниновой кислоты II было получено бромпроизводное усниновой кислоты III путем реакции с бромом в диоксане. Бромпроизводное усниновой кислоты III было выделено с выходом 70% после колоночной хроматографии. Тиосемикарбазоны IV были синтезированы по реакции соответствующих альдегидов с тиосемикарбазидом в этаноле. Продукты IV были выделены с выходами 58-97%. На заключительной стадии проводилась реакция между бромусниновой кислотой III и тиосемикарбазоном IV в метаноле, в результате которой были выделены путем высаживания соединения Ia-с с выходами 75-79%.The compounds were synthesized according to the scheme shown in Fig. 1. In the first stage, the bromo derivative of usnic acid III was obtained from (+)-usnic acid II by reaction with bromine in dioxane. The bromo derivative of usnic acid III was isolated in 70% yield after column chromatography. Thiosemicarbazones IV were synthesized by the reaction of the corresponding aldehydes with thiosemicarbazide in ethanol. Products IV were isolated in 58-97% yields. In the final stage, the reaction between bromo derivative III and thiosemicarbazone IV in methanol was carried out, as a result of which compounds Ia-c were isolated by precipitation in 75-79% yields.
Для анализа ингибирующей активности препаратов мы использовали шесть штаммов коронавируса SARS-CoV-2: был использован прототипный вариант Ухань (генетическая линия В, не является VOC), вирусы этой генетической линии циркулировали в начале пандемии, дельта-вариант (который был широко распространен на территории РФ в 2021-2022 г. ) и четыре штамма, относящиеся к Омикрон-варианту. Впервые Омикрон-вариант был выявлен в ноябре 2021 года в Южной Африке и быстро стал доминирующим вариантом в мире. На сегодняшний день он полностью вытеснил все остальные варианты коронавируса. Быстрое накопление мутаций в разных комбинациях способствовало появлению большого числа сублиний омикрона, некоторые из которых были доминирующими в мире. В работе был использован штамм сублинии ВА.1, которая являлась первой из известных сублиний варианта омикрон. С начала 2022 года доминирующим вариантом стал ВА.5, одной из широко распространенных его сублиний является ВА.5.2. Еще одним из прямых потомков ВА.5 является линия BQ.1.1, штаммы этой генетической сублинии обладают высокой инфекционностью и способностью уклоняться от иммунного ответа. Субвариант Omicron ХВВ.1.5 является сублинией варианта ХВВ, который возник в результате рекомбинации двух сублиний ВА.2. Субвариант ХВВ содержит 14 мутаций в дополнение к тем, которые обнаружены у ВА.2. Быстрый рост числа этих субвариантов и их обширный набор пиковых мутаций напоминают ситуацию при появлении первого варианта Омикрона ВА.1.To analyze the inhibitory activity of the drugs, we used six strains of the SARS-CoV-2 coronavirus: the prototype Wuhan variant (genetic line B, not VOC) was used; viruses of this genetic lineage circulated at the beginning of the pandemic, the delta variant (which was widespread in the Russian Federation in 2021-2022) and four strains belonging to the Omicron variant. The Omicron variant was first identified in November 2021 in South Africa and quickly became the dominant variant in the world. To date, it has completely displaced all other variants of the coronavirus. The rapid accumulation of mutations in different combinations contributed to the emergence of a large number of omicron sublineages, some of which were dominant in the world. The strain used in the work was subline BA.1, which was the first of the known sublines of the omicron variant. Since the beginning of 2022, BA.5 has become the dominant variant, one of its widespread sublineages is BA.5.2. Another direct descendant of BA.5 is the BQ.1.1 lineage, strains of this genetic sublineage are highly infective and capable of evading the immune response. The Omicron subvariant XBB.1.5 is a sublineage of the XBB variant that arose as a result of recombination of two BA.2 sublineages. The XBB subvariant contains 14 mutations in addition to those found in BA.2. The rapid growth of these subvariants and their extensive set of peak mutations are reminiscent of the situation with the emergence of the first Omicron BA.1 variant.
Исследование проводили с использованием штаммов коронавируса SARS-CoV-2, депонированных в Государственной коллекции возбудителей вирусных инфекций и риккетсиозов ФБУН ГНЦ БВ «Вектор» Роспотребнадзора: hCoV-19/Australia/VIC01/2020 (генетическая линия В, (EPI_ISL_406844)), hCoV-19/Russia/PSK-2804/2021 (генетическая линия В.1.617.2 (дельта), (EPI_ISL_7338814)), hCoV-19/Russia/Moscow171619-031221/2021 (генетическая линия ВА.1 (омикрон 1), (EPI_ISL_8920444)), hCov-19/Russia/Moscow-49415/2022 (генетическая линия ВА.5.2 (омикрон 5.2), (EPI_ISL_16613436)),. hCoV-19/Russia/TOM-SRC-8663/2023 (субвариант омикрона BQ.1.1 (EPI_ISL_17730076)), hCov-19/Russia/TYU-SRC-8642/2023 (субвариант омикрона ХВВ.1.5 (EPI_ISL_17770464)), способных уклоняться от иммунного ответа организма-хозяина (https://ria.ru/20210204/koronavirus-1595992876.html?ysclid=1pj4kvbaai354867128).The study was conducted using SARS-CoV-2 coronavirus strains deposited in the State Collection of Viral Infection and Rickettsioses Agents of the State Research Center for Biotechnology Vector of Rospotrebnadzor: hCoV-19/Australia/VIC01/2020 (genetic line B, (EPI_ISL_406844)), hCoV-19/Russia/PSK-2804/2021 (genetic line B.1.617.2 (delta), (EPI_ISL_7338814)), hCoV-19/Russia/Moscow171619-031221/2021 (genetic line BA.1 (omicron 1), (EPI_ISL_8920444)), hCov-19/Russia/Moscow-49415/2022 (genetic line BA.5.2 (omicron 5.2), (EPI_ISL_16613436)),. hCoV-19/Russia/TOM-SRC-8663/2023 (omicron subvariant BQ.1.1 (EPI_ISL_17730076)), hCov-19/Russia/TYU-SRC-8642/2023 (omicron subvariant ХВВ.1.5 (EPI_ISL_17770464)), capable of evading the host immune response (https://ria.ru/20210204/koronavirus-1595992876.html?ysclid=1pj4kvbaai354867128).
Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Синтез (R)-3-Ацетил-8-(2-бромоацетил)-2,5,7-тригидрокси-4а,6-диметил-9-окса-4(4аН)-флуоренон IIIThe invention is illustrated by the following examples. Example 1. Synthesis of (R)-3-Acetyl-8-(2-bromoacetyl)-2,5,7-trihydroxy-4a,6-dimethyl-9-oxa-4(4aH)-fluorenone III
Усниновую кислоту (10 гр, 29,07 ммоль) растворили в 150 мл диоксана. К полученному раствору добавили заранее приготовленный раствор брома (9,306 гр, 3 мл, 58,16 ммоль) в диоксане (150 мл), а также бромоводородную кислоту (1 мл, 48%). Полученную смесь оставили в темноте на 7 дней. После раствор упарили на ротационном испарителе. Бромусниновую кислоту III выделяли колоночной хроматографией (элюент - хлористый метилен-гексан 1:1) на силикагеле (Merk 63-200 μ).Usnic acid (10 g, 29.07 mmol) was dissolved in 150 ml of dioxane. A previously prepared solution of bromine (9.306 g, 3 ml, 58.16 mmol) in dioxane (150 ml) and hydrobromic acid (1 ml, 48%) were added to the resulting solution. The resulting mixture was left in the dark for 7 days. Then the solution was evaporated on a rotary evaporator. Bromusnic acid III was isolated by column chromatography (eluent - methylene chloride-hexane 1:1) on silica gel (Merk 63-200 μ).
Пример 2. Синтез (E)-2-((фуран-3-ил)метилен)гидразинкарботиоамида IVaExample 2. Synthesis of (E)-2-((furan-3-yl)methylene)hydrazinecarbothioamide IVa
Тиосемикарбазид (710 мг, 7,80 ммоль) и 3-Фуранкарбоксальдегид (300 мг, 3,12 ммоль) помещали в колбу с этанолом (10 мл). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение двух часов. Затем смесь разбавляли водой до формирования осадка. Полученный осадок (тиосемикарбазон альдегида IVa) отфильтровывали и сушили на воздухе. Продукт был использован без дальнейшей очистки.Thiosemicarbazide (710 mg, 7.80 mmol) and 3-furancarboxaldehyde (300 mg, 3.12 mmol) were placed in a flask with ethanol (10 mL). The resulting mixture was stirred at reflux for two hours. The mixture was then diluted with water until a precipitate formed. The resulting precipitate (aldehyde thiosemicarbazone IVa) was filtered and air-dried. The product was used without further purification.
Пример 3. Синтез (E)-2-((5-Бромотиофен-2-ил)метилен)гидразин карботиоамида IVbExample 3. Synthesis of (E)-2-((5-Bromothiophen-2-yl)methylene)hydrazine carbothioamide IVb
Тиосемикарбазид (710 мг, 7,80 ммоль) и 5-бромотиофен-2-карбоксальдегид (600 мг, 3,16 ммоль) помещали в колбу с этанолом (10 мл). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение двух часов. Затем смесь разбавляли водой до формирования осадка. Полученный осадок (тиосемикарбазон альдегида IVb) отфильтровывали и сушили на воздухе. Продукт был использован без дальнейшей очистки.Thiosemicarbazide (710 mg, 7.80 mmol) and 5-bromothiophene-2-carboxaldehyde (600 mg, 3.16 mmol) were placed in a flask with ethanol (10 mL). The resulting mixture was stirred at reflux for two hours. The mixture was then diluted with water until a precipitate formed. The resulting precipitate (aldehyde thiosemicarbazone IVb) was filtered and air-dried. The product was used without further purification.
Пример 4. Синтез (E)-2-(3-((4-(4-Фторофенил)пиперазин-1-ил)метил)-4-метоксибензилиден)гидразинкарботиоамид IVcExample 4. Synthesis of (E)-2-(3-((4-(4-Fluorophenyl)piperazin-1-yl)methyl)-4-methoxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide IVc
Тиосемикарбазид (420 мг, 4,62 ммоль) и 3-((4-(4-фторофенил)пиперазин-1-ил)метил)-4-метоксибензальдегид (600 мг, 1,83 ммоль) помещали в колбу с этанолом (10 мл). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение двух часов. Затем смесь разбавляли водой до формирования осадка. Полученный осадок (тиосемикарбазон альдегида IVc) отфильтровывали и сушили на воздухе. Продукт был использован без дальнейшей очистки.Thiosemicarbazide (420 mg, 4.62 mmol) and 3-((4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)methyl)-4-methoxybenzaldehyde (600 mg, 1.83 mmol) were placed in a flask with ethanol (10 mL). The resulting mixture was stirred at reflux for two hours. The mixture was then diluted with water until a precipitate formed. The resulting precipitate (aldehyde thiosemicarbazone IVc) was filtered and air-dried. The product was used without further purification.
Пример 5. Синтез (2R)-4-ацетил-5,11,13-тригидрокси-2,12-диметил-10-{2-[(2Е)-2-[(фуран-3-ил)метилиден]гидразин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),4,6,10,12-пентаен-3-она IaExample 5. Synthesis of (2R)-4-acetyl-5,11,13-trihydroxy-2,12-dimethyl-10-{2-[(2E)-2-[(furan-3-yl)methylidene]hydrazin-1-yl]-1,3-thiazol-4-yl}-8-oxatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(9),4,6,10,12-pentaen-3-one Ia
Бромусниновую кислоту III (100 мг, 0,24 ммоль) растворяли в метаноле при 40°С. К полученному раствору добавляли тиосемикарбазон IVa (40 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение часа. Полученную смесь разбавляли водой, а выпавший осадок отфильтровывали и сушили на воздухе.Bromusnic acid III (100 mg, 0.24 mmol) was dissolved in methanol at 40°C. Thiosemicarbazone IVa (40 mg, 0.24 mmol) was added to the resulting solution. The mixture was stirred at 40°C for 1 h. The resulting mixture was diluted with water, and the precipitate was filtered and air-dried.
Тразл=155-157°С. Выход: 75% Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J Гц): 1.71 (3Н, с, Н-15), 2.15 (3Н, с, Н-10), 2.64 (3Н, с, Н-12), 5.90 (1Н, с, Н-4), 6.75 (1Н, м, Н-21), 7.11 (1Н, с, Н-14), 7.39 (1Н, с, Н-20), 7,59 (1Н, с, Н-19), 7.63 (1Н, с, Н-17), 8.93 (1Н, ш с, NH), 10.95 (1Н, с, ОН-9), 18.79 (1Н, с, ОН-3). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 8.30 (С-15), 27.76 (С-10), 32.06 (С-12), 59.37 (С-9b), 97.29 (С-4), 97.49 (С-6), 103.36 (С-9а), 104.61 (С-14), 105.13 (С-2), 107.19 (С-21), 108.84 (С-8), 121.97 (С-18), 135.09 (С-17), 143.27 (С-13), 143.42 (С-19), 144.00 (С-20), 151.25 (С-9), 151.54 (С-7), 156.35 (С-5а), 166.27 (С-16), 180.58 (С-4а), 191.57 (С-3), 198.07 (С-1), 201.34 (С-11). HRMS: Расчетное значение: m/z=493.0938 (C24H19O7N3 32S)+ Измеренное значение: m/z=493.0941. [α]D 19=+135°.T decomposition =155-157°C. Yield: 75% 1H NMR spectrum ( CDCl3 , δ, ppm, J Hz): 1.71 (3H, s, H-15), 2.15 (3H, s, H-10), 2.64 (3H, s , N-12), 5.90 (1N, s, N-4), 6.75 (1N, m, N-21), 7.11 (1Н, s, Н-14), 7.39 (1Н, s, Н-20), 7.59 (1Н, s, Н-19), 7.63 (1Н, s, Н-17), 8.93 (1Н, w s, NH), 10.95 (1H, s, OH-9), 18.79 (1H, s, OH-3). NMR spectrum 13C ( CDCl3 , δ, ppm): 8.30 (C-15), 27.76 (C-10), 32.06 (C-12), 59.37 (C-9b), 97.29 (C-4) , 97.49 (C-6), 103.36 (C-9a), 104.61 (C-14), 105.13 (C-2), 107.19 (C-21), 108.84 (C-8), 121.97 (C-18), 135.09 (C-17), 143.27 (C-13), 143.42 (C-19), 144.00 (C-20), 151.25 (C-9), 151.54 (C-7), 156.35 (C-5a), 166.27 (C-16), 180.58 (C-4a), 191.57 (C-3), 198.07 (C-1), 201.34 (C-11). HRMS: Calculated value: m/z=493.0938 (C 24 H 19 O 7 N 3 32 S) + Measured value: m/z=493.0941. [α] D 19 =+135°.
Пример 6. Синтез (2R)-4-ацетил-5,11,13-тригидрокси-2,12-диметил-10-{2-[(2Е)-2-[(5-бромотиофен-2-ил)метилиден]гидразин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),4,6,10,12-пентаен-3-она IbExample 6. Synthesis of (2R)-4-acetyl-5,11,13-trihydroxy-2,12-dimethyl-10-{2-[(2E)-2-[(5-bromothiophen-2-yl)methylidene]hydrazin-1-yl]-1,3-thiazol-4-yl}-8-oxatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(9),4,6,10,12-pentaen-3-one Ib
Бромусниновую кислоту III (100 мг, 0,24 ммоль) растворяли в метаноле при 40°С.К полученному раствору добавляли тиосемикарбазон IVb (63 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение часа. Полученную смесь разбавляли водой, а выпавший осадок отфильтровывали и сушили на воздухе.Bromusnic acid III (100 mg, 0.24 mmol) was dissolved in methanol at 40°C. Thiosemicarbazone IVb (63 mg, 0.24 mmol) was added to the resulting solution. The mixture was stirred at 40°C for 1 h. The resulting mixture was diluted with water, and the precipitate was filtered off and air-dried.
Тразл=153-155°С. Выход: 78% Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J Гц): 1.69 (3Н, с, Н-15), 2.16 (3Н, с, Н-10), 2.64 (3Н, с, Н-12), 5.92 (1Н, с, Н-4), 6.77 (1Н, д, J=3.83 Hz, Н-19), 6.86 (1Н, д, J=3.78 Hz, Н-20), 7.11 (1Н, с, Н-14), 7.58 (1Н, с, Н-17), 9.06 (1Н, шс, NH), 10.29 (1Н, с, ОН-9), 18.79 (1Н, с, ОН-3). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 7.97 (С-15), 27.47 (С-10), 31.76 (С-12), 59.00 (С-9b), 97.04 (С-4), 97.08 (С-6), 103.17 (С-9а), 104.72 (С-14), 104.88 (С-2), 108.50 (С-8), 115.29 (С-21), 128.64 (С-19), 129.92 (С-20), 135.97 (С-17), 139.39 (С-18), 142.78 (С-13), 151.00 (С-9), 151.22 (С-7), 155.87 (С-5а), 165.49 (С-16), 180.12 (С-4а), 191.26 (С-3), 197.72 (С-1), 201.00 (С-11). HRMS: Расчетное значение m/z=586.9815 (C24H18O6H3Br32S2)+. Измеренное значение m/z=586.9820. [α]D 19=+230°.T decomp = 153-155°C. Yield: 78% 1H NMR spectrum ( CDCl3 , δ, ppm, J Hz): 1.69 (3H, s, H-15), 2.16 (3H, s, H-10), 2.64 (3H, s, H-12), 5.92 (1H, s, H-4), 6.77 (1H, d, J=3.83 Hz, H-19), 6.86 (1H, d, J=3.78 Hz, H-20), 7.11 (1H, s, H-14), 7.58 (1H, s, H-17), 9.06 (1H, br s, NH), 10.29 (1H, s, OH-9), 18.79 (1H, s, OH-3). 13C NMR spectrum ( CDCl3 , δ, ppm): 7.97 (C-15), 27.47 (C-10), 31.76 (C-12), 59.00 (C-9b), 97.04 (C-4), 97.08 (C-6), 103.17 (C-9a), 104.72 (C-14), 104.88 (C-2), 108.50 (C-8), 115.29 (C-21), 128.64 (C-19), 129.92 (C-20), 135.97 (C-17), 139.39 (C-18), 142.78 (C-13), 151.00 (C-9), 151.22 (C-7), 155.87 (C-5a), 165.49 (C-16), 180.12 (C-4a), 191.26 (C-3), 197.72 (C-1), 201.00 (C-11). HRMS: Calculated m/z=586.9815 (C 24 H 18 O 6 H 3 Br 32 S 2 ) + . Measured m/z=586.9820. [α] D 19 =+230°.
Пример 7. Синтез (2R)-4-Ацетил-10-{2-[(Е)-2-[(3-{[4-(4-фторофенил)пиперазин-1-ил]метил}-4-метоксифенил)метилиден]гидразин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5,11,13-тригидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),4,6,10,12-пентаен-3-он IcExample 7. Synthesis of (2R)-4-Acetyl-10-{2-[(E)-2-[(3-{[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methyl}-4-methoxyphenyl)methylidene]hydrazin-1-yl]-1,3-thiazol-4-yl}-5,11,13-trihydroxy-2,12-dimethyl-8-oxatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(9),4,6,10,12-pentaen-3-one Ic
Бромусниновую кислоту III (100 мг, 0,24 ммоль) растворяли в метаноле при 40°С. К полученному раствору добавляли тиосемикарбазон IVd (95 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение часа. Полученную смесь разбавляли водой, а выпавший осадок отфильтровывали и сушили на воздухе.Bromusnic acid III (100 mg, 0.24 mmol) was dissolved in methanol at 40°C. Thiosemicarbazone IVd (95 mg, 0.24 mmol) was added to the resulting solution. The mixture was stirred at 40°C for 1 h. The resulting mixture was diluted with water, and the precipitate was filtered off and air-dried.
Тразл=120-122°С. Выход: 79% Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J Гц): 1.67 (3Н, с, Н-15), 2.13 (3Н, с, Н-10), 2.61 (3Н, с, Н-12), 3.83 (3Н, с, Н-25), 5.00 (2Н, с, Н-24), 5.88 (1H, с, Н-4), 6.82 (5Н, м, Н-22, Н-27, Н-28, Н-30, Н-31), 7.09 (1H, с, Н-14), 7.45-7.65 (3Н, м, Н-17, Н-19, Н-23), 8.92 (1Н, шс, NH), 10.24 (1Н, с, ОН-9), 18.78 (1Н, с, ОН-3). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 8.31 (С-15), 27.62 (С-10), 32.00 (С-12), 55.47 (С-25), 59.32 (С-9b), 65.26 (С-24), 97.24 (С-4), 97.21 (С-6), 103.31 (С-9а), 104.42 (С-14), 105.01 (С-2), 108.80 (С-8), 110.26 (С-22), 115.56 (С-27, С-31, д, J=12 Hz), 115.83 (С-28, С-30, д, J=3.2 Hz), 125.64 (С-18), 126.07 (С-20), 127.14 (С-19), 127.69 (С-23), 142.43 (С-17), 143.42 (С-13), 151.31 (С-7), 151.42 (С-9), 154.74 (С-26, д, J=2.2 Hz), 155.68 (С-29, д, J=239 Hz), 156.32 (С-5а), 158.06 (С-21), 166.4 (С-16), 180.44 (С-4а), 191.53 (С-3), 197.92 (С-1), 201.21 (С-11). HRMS: Расчетное значение m/z=586.9815 (C34H28O8N3F32S)+. Измеренное значение m/z=586.9820. [α]D 19=+198°.T razl = 120-122°C. Yield: 79% 1H NMR spectrum ( CDCl3 , δ, ppm, J Hz): 1.67 (3H, s, H-15), 2.13 (3H, s, H-10), 2.61 (3H, s, H-12), 3.83 (3H, s, H-25), 5.00 (2H, s, H-24), 5.88 (1H, s, N-4), 6.82 (5H, m, N-22, N-27, N-28, N-30, N-31), 7.09 (1H, s, N-14), 7.45-7.65 (3H, m, N-17, N-19, N-23), 8.92 (1H, ws, NH), 10.24 (1H, s, OH-9), 18.78 (1H, s, OH-3). 13C NMR spectrum ( CDCl3 , δ, ppm): 8.31 (C-15), 27.62 (C-10), 32.00 (C-12), 55.47 (C-25), 59.32 (C-9b), 65.26 (C-24), 97.24 (C-4), 97.21 (C-6), 103.31 (C-9a), 104.42 (C-14), 105.01 (C-2), 108.80 (C-8), 110.26 (C-22), 115.56 (C-27, C-31, d, J=12 Hz), 115.83 (C-28, C-30, d, J=3.2 Hz), 125.64 (C-18), 126.07 (C-20), 127.14 (C-19), 127.69 (C-23), 142.43 (C-17), 143.42 (C-13), 151.31 (C-7), 151.42 (C-9), 154.74 (C-26, d, J=2.2 Hz), 155.68 (C-29, d, J=239 Hz), 156.32 (C-5a), 158.06 (C-21), 166.4 (C-16), 180.44 (C-4a), 191.53 (C-3), 197.92 (C-1), 201.21 (C-11). HRMS: Calculated m/z=586.9815 (C 34 H 28 O 8 N 3 F 32 S) + . Measured m/z=586.9820. [α] D 19 =+198°.
Пример 8. Определение противовирусного действия соединений Ia-с в отношении коронавируса SARS-CoV-2 штамм генетической линии В (Ухань) in vitro на культуре клеток Vero Е6.Example 8. Determination of the antiviral effect of compounds Ia-c against the SARS-CoV-2 coronavirus strain B (Wuhan) in vitro on Vero E6 cell culture.
В работе был использован коронавирус SARS-CoV-2 штамм hCoV-19/Australia/VIC01/2020 (генетическая линия В, (EPI_ISL_406844). Вирусы этой генетической линии циркулировали в начале пандемии, вызванной коронавирусной инфекцией. Штамм вируса был получен из Государственной коллекции возбудителей вирусных инфекций и риккетсиозов ФБУН ГНЦ БВ «Вектор» Роспотребнадзора в виде культуральной жидкости (титр вируса 7,5 lgTCD50/ml).The work used the SARS-CoV-2 coronavirus strain hCoV-19/Australia/VIC01/2020 (genetic line B, (EPI_ISL_406844). Viruses of this genetic line circulated at the beginning of the pandemic caused by coronavirus infection. The virus strain was obtained from the State Collection of Pathogens of Viral Infections and Rickettsioses of the Federal Research Center for Viral Virology and Virology Vector of Rospotrebnadzor in the form of a culture fluid (virus titer 7.5 lgTCD 50 /ml).
Определение ингибирующих концентраций (IC50) соединений было проведено в тесте снижения цитопатического действия вируса на клетки в трех повторах. Культура клеток Vero Е6 была выращена в 96-луночных культуральных планшетах с конфлюэнтностью не менее 90%. Готовили последовательные понижающиеся трехкратные разведения соединений, начиная с концентрации 300 мкг/мл. В эксперименте использовали вирус множественностью заражения 0,01 (эквивалентно дозе 100 TCD50 на лунку).Determination of inhibitory concentrations (IC 50 ) of compounds was performed in a test for reducing the cytopathic effect of the virus on cells in triplicate. Vero E6 cell culture was grown in 96-well culture plates with a confluence of at least 90%. Successive decreasing threefold dilutions of compounds were prepared, starting with a concentration of 300 μg/ml. The experiment used a virus with a multiplicity of infection of 0.01 (equivalent to a dose of 100 TCD 50 per well).
Определение ингибирующей активности и токсической концентрации соединений проводили одновременно. Для этого в культуральный планшет с монослоем клеток вносили разведения соединений, затем вносили поддерживающую среду без вируса (для определения токсической концентрации соединений) и жидкость, содержащую вирус (для определения ингибирующей активности соединений). Культуральные планшеты инкубировали при 37°С в течение 4 суток, затем окрашивали МТТ (NeoFroxx) согласно инструкции производителя. Учет результатов проводили на планшетном анализаторе (Thermo Scientific MultiskanFC), обработку данных осуществляли при помощи программы SOFTmax PRO 4.0 с использованием 4-х параметрического метода анализа. Для всех исследованных соединений определены 50% токсическая концентрация (СС50) и концентрации 50% ингибирования (IC50) В дальнейшем, для каждого соединения рассчитывали индекс селективности (SI) - отношение токсичности соединения и ингибирующей активности против вируса SARS-CoV-2 (СС50/IC50) (табл. 1).Determination of the inhibitory activity and toxic concentration of the compounds was carried out simultaneously. For this purpose, dilutions of the compounds were added to a culture plate with a cell monolayer, then a maintenance medium without the virus (to determine the toxic concentration of the compounds) and a liquid containing the virus (to determine the inhibitory activity of the compounds) were added. The culture plates were incubated at 37 ° C for 4 days, then stained with MTT (NeoFroxx) according to the manufacturer's instructions. The results were recorded on a plate analyzer (Thermo Scientific MultiskanFC), the data were processed using the SOFTmax PRO 4.0 program using a 4-parameter analysis method. For all the studied compounds, 50% toxic concentration (CC 50 ) and 50% inhibition concentration (IC 50 ) were determined. Subsequently, the selectivity index (SI) was calculated for each compound - the ratio of the toxicity of the compound and the inhibitory activity against the SARS-CoV-2 virus (CC 50 /IC 50 ) (Table 1).
Пример 9. Определение противовирусного действия соединений Ia-с в отношении коронавируса SARS-CoV-2 штамма hCoV-19/Russia/PSK-2804/2021 (Дельта) in vitro на культуре клеток Vero Е6.Example 9. Determination of the antiviral effect of compounds Ia-c against the SARS-CoV-2 coronavirus strain hCoV-19/Russia/PSK-2804/2021 (Delta) in vitro on Vero E6 cell culture.
В работе был использован коронавирус SARS-CoV-2 штамм hCoV-19/Russia/PSK-2804/2021 (генетическая линия В.1.617.2 (Дельта), (EPI_ISL_7338814)), полученный из Государственной коллекции возбудителей вирусных инфекций и риккетсиозов ФБУН ГНЦ БВ «Вектор» Роспотребнадзора в виде культуральной жидкости (титр вируса 6,75 lgTCD50/ml).The work used the SARS-CoV-2 coronavirus strain hCoV-19/Russia/PSK-2804/2021 (genetic line B.1.617.2 (Delta), (EPI_ISL_7338814)), obtained from the State Collection of Pathogens of Viral Infections and Rickettsioses of the Federal Research Center for Viral Virology and Virology "Vector" of Rospotrebnadzor in the form of a culture fluid (virus titer 6.75 lgTCD 50 /ml).
Определение ингибирующей активности и токсической концентрации проводили как описано в примере 8, результаты представлены в таблице 2.Determination of inhibitory activity and toxic concentration was carried out as described in Example 8, the results are presented in Table 2.
Пример 10. Определение противовирусного действия соединений Ia-с в отношении коронавируса SARS-CoV-2 генетической линии ВА.1 (Омикрон 1) in vitro на культуре клеток Vero Е6.Example 10. Determination of the antiviral effect of compounds Ia-c against the SARS-CoV-2 coronavirus of the BA.1 genetic line (Omicron 1) in vitro on a Vero E6 cell culture.
В работе был использован коронавирус SARS-CoV-2 штамм hCoV-19/Russia/Moscow171619-031221/2021 (генетическая линия ВА.1 (омикрон 1), полученный из Государственной коллекции возбудителей вирусных инфекций и риккетсиозов ФБУН ГНЦ БВ «Вектор» Роспотребнадзора в виде культуральной жидкости (титр вируса 5,5 lgTCD50/ml).The work used the SARS-CoV-2 coronavirus strain hCoV-19/Russia/Moscow171619-031221/2021 (genetic line BA.1 (omicron 1), obtained from the State Collection of Pathogens of Viral Infections and Rickettsioses of the Federal Budgetary Institution of Science State Research Center of Virology and Virology "Vector" of Rospotrebnadzor in the form of a culture fluid (virus titer 5.5 lgTCD50/ml).
Определение ингибирующей активности и токсической концентрации проводили как описано в примере 8, результаты представлены в таблице 3.Determination of inhibitory activity and toxic concentration was carried out as described in Example 8, the results are presented in Table 3.
Пример 11. Определение противовирусного действия соединений Ia-с в отношении коронавируса SARS-CoV-2 штамма hCov-19/Russia/Moscow-49415/2022 генетической линии ВА.5.2 (Омикрон 5.2) in vitro на культуре клеток Vero Е6.Example 11. Determination of the antiviral effect of compounds Ia-c against the SARS-CoV-2 coronavirus strain hCov-19/Russia/Moscow-49415/2022 of the genetic line BA.5.2 (Omicron 5.2) in vitro on Vero E6 cell culture.
В работе был использован коронавирус SARS-CoV-2 штамм hCov-19/Russia/Moscow-49415/2022 (генетическая линия ВА.5.2 (омикрон 5.2), (EPI_ISL_16613436)), полученный из Государственной коллекции возбудителей вирусных инфекций и риккетсиозов ФБУН ГНЦ БВ «Вектор» Роспотребнадзора в виде культуральной жидкости (титр вируса 6,5 lgTCD50/ml).The work used the SARS-CoV-2 coronavirus strain hCov-19/Russia/Moscow-49415/2022 (genetic line BA.5.2 (omicron 5.2), (EPI_ISL_16613436)), obtained from the State Collection of Pathogens of Viral Infections and Rickettsioses of the Federal Research Center for Viral Virology and Virology "Vector" of Rospotrebnadzor in the form of a culture fluid (virus titer 6.5 lgTCD50/ml).
Определение ингибирующей активности и токсической концентрации проводили как описано в примере 8, результаты представлены в таблице 4.Determination of inhibitory activity and toxic concentration was carried out as described in Example 8, the results are presented in Table 4.
Пример 12. Определение противовирусного действия соединений Ia-с в отношении коронавируса SARS-CoV-2 штамм hCoV-19/Russia/TOM-SRC-8663/2023 генетической линии BQ.1.1 in vitro на культуре клеток Vero Е6.Example 12. Determination of the antiviral effect of compounds Ia-c against the SARS-CoV-2 coronavirus strain hCoV-19/Russia/TOM-SRC-8663/2023 genetic line BQ.1.1 in vitro on Vero E6 cell culture.
В работе был использован коронавирус SARS-CoV-2 штамм hCoV-19/Russia/TOM-SRC-8663/2023 (генетической линии BQ.1.1 (EPI_ISL_17730076)), полученный из Государственной коллекции возбудителей вирусных инфекций и риккетсиозов ФБУН ГНЦ БВ «Вектор» Роспотребнадзора в виде культуральной жидкости (титр вируса 6,25 lgTCD50/ml).The work used the SARS-CoV-2 coronavirus strain hCoV-19/Russia/TOM-SRC-8663/2023 (genetic line BQ.1.1 (EPI_ISL_17730076)), obtained from the State Collection of Pathogens of Viral Infections and Rickettsioses of the Federal Research Center for Viral Virology and Virology "Vector" of Rospotrebnadzor in the form of a culture fluid (virus titer 6.25 lgTCD50/ml).
Определение ингибирующей активности и токсической концентрации проводили как описано в примере 8, результаты представлены в таблице 5.Determination of inhibitory activity and toxic concentration was carried out as described in Example 8, the results are presented in Table 5.
Пример 13. Определение противовирусного действия соединений Ia-с в отношении коронавируса SARS-CoV-2 штамм hCov-19/Russia/TYU-SRC-8642/2023 (ХВВ.1.5) in vitro на культуре клеток Vero Е6.Example 13. Determination of the antiviral effect of compounds Ia-c against the SARS-CoV-2 coronavirus strain hCov-19/Russia/TYU-SRC-8642/2023 (ХВВ.1.5) in vitro on Vero E6 cell culture.
В работе был использован коронавирус SARS-CoV-2 hCov-19/Russia/TYU-SRC-8642/2023 (генетической линии ХВВ.1.5. (EPI_ISL_17770464)), полученный из Государственной коллекции возбудителей вирусных инфекций и риккетсиозов ФБУН ГНЦ БВ «Вектор» Роспотребнадзора в виде культуральной жидкости (титр вируса 4,75 lgTCD50/ml).The work used the SARS-CoV-2 hCov-19/Russia/TYU-SRC-8642/2023 coronavirus (genetic line HVV.1.5. (EPI_ISL_17770464)), obtained from the State Collection of Pathogens of Viral Infections and Rickettsioses of the Federal Research Center for Viral Virology and Virology "Vector" of Rospotrebnadzor in the form of a culture fluid (virus titer 4.75 lgTCD50/ml).
Определение ингибирующей активности и токсической концентрации проводили как описано в примере 8, результаты представлены в таблице 6.Determination of inhibitory activity and toxic concentration was carried out as described in Example 8, the results are presented in Table 6.
Таким образом, в результате представленных экспериментальных данных, было показано, что заявленные соединения формулы I обладают противовирусной активностью в отношении широкого спектра штаммов вируса SARS-CoV-2. Ингибирование репродукции вируса SARS-CoV-2 касается штаммов hCoV-19/Australia/VIC01/2020; hCoV-19/Russia/PSK-2804/2021; hCoV-19/Russia/Moscow171619-031221/2021; hCov-19/Russia/Moscow-49415/2022; hCoV-19/Russia/TOM-SRC-8663/2023; hCov-19/Russia/TYU-SRC-8642/2023, способных уклоняться от иммунного ответа организма-хозяина.Thus, as a result of the presented experimental data, it was shown that the claimed compounds of formula I have antiviral activity against a wide range of SARS-CoV-2 virus strains. Inhibition of SARS-CoV-2 virus reproduction concerns the strains hCoV-19/Australia/VIC01/2020; hCoV-19/Russia/PSK-2804/2021; hCoV-19/Russia/Moscow171619-031221/2021; hCov-19/Russia/Moscow-49415/2022; hCoV-19/Russia/TOM-SRC-8663/2023; hCov-19/Russia/TYU-SRC-8642/2023, which are capable of evading the immune response of the host organism.
Claims (4)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2832905C1 true RU2832905C1 (en) | 2025-01-09 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018030916A1 (en) * | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Иновационные Фармакологические Разработки" (ООО "Ифар") | 2-acetyl-6-(2-(2-(4-bromobenzylidene)hydrazinyl)thiazole-4-yl)-3,7,9-trihydroxy-8,9b-dimethyldibenzo[b,d]furan-1(9bh)-one exhibiting an inhibitory effect on human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018030916A1 (en) * | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Иновационные Фармакологические Разработки" (ООО "Ифар") | 2-acetyl-6-(2-(2-(4-bromobenzylidene)hydrazinyl)thiazole-4-yl)-3,7,9-trihydroxy-8,9b-dimethyldibenzo[b,d]furan-1(9bh)-one exhibiting an inhibitory effect on human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Aleksander S. Filimonov et al., (+)-usnic acid and its derivatives as inhibitors of awide spectrum of SARS-CoV-2 viruses. Viruses 2022, 14, 2154, р.1-21. Aleksander S. Filimonov et al., New hydrazinothiazole derivatives of usnic acid as potent Tdp1 inhibitors. Molecules, 2019, 24, 3711, p.1-34. Д.С. Баев и др., Молекулярное моделирование механизма противовирусного действия новых производных усниновой кислоты в отношении вируса SARS-COV-2. Сборник тезисов докладов Восьмой Междисциплинарной конференции "Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии", Санкт-Петербург, Российская Федерация 24-27 апреля 2023 года, 288 с. RU 2612256 C1 C1, 03.03.2017. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cihan-Üstündağ et al. | Synthesis and antiviral properties of novel indole-based thiosemicarbazides and 4-thiazolidinones | |
| El-Sabbagh et al. | Synthesis and antiviral activity of new pyrazole and thiazole derivatives | |
| Pohjala et al. | Betulin-derived compounds as inhibitors of alphavirus replication | |
| CN103961340B (en) | A kind of LSD1 inhibitor and its application | |
| US5679828A (en) | Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefor | |
| CN103402516B (en) | Compound, composition and application method as antiviral drugs | |
| WO2007141390A1 (en) | Betulin derived compounds useful as antiviral agents | |
| Huang et al. | Structure and anti-HIV activity of betulinic acid analogues | |
| CN1950376A (en) | Curcumenol derivative, composition containing curcumenol derivative and pharmaceutical application of curcumenol derivative | |
| Radwan et al. | Novel 1, 2, 4-triazole derivatives as antitumor agents against hepatocellular carcinoma | |
| Guggilapu et al. | Synthesis of C5-tethered indolyl-3-glyoxylamide derivatives as tubulin polymerization inhibitors | |
| TWI418539B (en) | Compounds from mycelium of antrodia cinnamomea and use thereof | |
| Modzelewska-Banachiewicz et al. | Antiviral activity of the products of cyclization of dimethyl 2-[(1-arylamino-1-arylmethylidene) hydrazono] succinate | |
| CN104327152A (en) | Triptolide derivatives and application thereof | |
| RU2832905C1 (en) | AGENT FOR INHIBITION OF SARS-CoV-2 VIRUS STRAINS BASED ON (+)-USNIC ACID | |
| Mahajan et al. | Design, synthesis and anti-HIV-1 activity of modified styrylquinolines | |
| CN101616674A (en) | Maleic acid monosalt of antiviral agent and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US10450295B2 (en) | Method of using an indolinone molecule and derivatives for inhibiting liver fibrosis and hepatitis | |
| EP4074314A1 (en) | Isoquinoline derivatives for use as antiviral and antitumour agents | |
| JP5172894B2 (en) | Anti-hepatitis C composition, method for preparing a medicament for inhibiting or treating hepatitis C virus, and use of limonoid compounds | |
| WO2005084222A2 (en) | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof | |
| CN115322237B (en) | A compound that inhibits RNA viruses | |
| CN110041186A (en) | The preparation and application of two condensation body of Kessazulen aldehyde | |
| Chutiwitoonchai et al. | Antiviral effect of pinostrobin, a bioactive constituent of Boesenbergia rotunda, against porcine epidemic diarrhea virus | |
| EP0272810A2 (en) | Antitumor and antiviral alkaloids |