RU2806302C1 - Содержащие тасимелтеон жидкие препараты и способы их применения - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к содержащим тасимелтеон жидким суспензиям. Фармацевтическая композиция тасимелтеона представляет собой однородную водную суспензию и содержит тасимелтеон при концентрации, равной от 1 до 6 мг/мл; суспендирующий агент, содержащий микрокристаллическую целлюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, при концентрации, равной от 10 до 30 мг/мл; агент, маскирующий вкус; агент, придающий непрозрачность; и поверхностно-активное вещество. Также раскрыты содержащие тасимелтеон однородные водные суспензии. Группа изобретений обеспечивает стабильную однородную водную суспензию тасимелтеона. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 ил, 3 табл., 1 пр.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет по находящимся одновременно на рассмотрении предварительным заявкам на патенты U.S. №№62/947774, поданной 13 декабря 2019 г., 62/972902, поданной 11 февраля 2020 г., и 63/119488, поданной 30 ноября 2020 г., каждая из которых во всей ее полноте включена в настоящее изобретение так, как если бы она была полностью приведена.

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтически привлекательным препаратам, включающим жидкие суспензии, содержащие тасимелтеон (см. патент U.S. 5856529, пункт 7 формулы изобретения) или транс-N-[[2-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]пропанамид, который является активным ингредиентом в HETLIOZ^®, лекарственном средстве, утвержденном для применения для лечения несуточного (не-24-часового) нарушения ритма сна и бодрствования, и оно имеется в продаже в виде твердой дозированной формы для перорального введения, т.е. капсул, содержащих 20 мг тасимелтеона.

При получении фармацевтически привлекательной суспензии, содержащей лекарственное средство, которая является подходящей для введения пациентам, в частности, в виде жидкого препарата, возникает ряд затруднений, типичными затруднениями могут являться обеспечение физической стабильности, однородности распределения содержимого, предотвращение осаждения, затвердевания, обеспечение повторной диспергируемости, предотвращение роста кристаллов и неприятного вкуса или запаха. См. публикацию Alok К. Kulshreshtha, Onkar N. Singh, and G. Michael Wall (Eds.), "Pharmaceutical Suspensions: From Formulation Development to Manufacturing". Получение фармацевтически привлекательной суспензии, содержащей тасимелтеон, подходящей для введения пациентам, в частности, пациентам-детям, является особенно затруднительным вследствие таких факторов, как неприятный вкус тасимелтеона, необходимость обеспечения вязкости, подходящей для отбора и введения эффективной разовой дозы, включенной в подходящий объем жидкости, необходимость обеспечения химической стабильности содержащих тасимелтеон препаратов, скорости его растворения и его растворимости в жидком разбавителе, и непрозрачности препаратов, приготовленных в виде содержащих тасимелтеон суспензий. Для разработки фармацевтически привлекательного препарата, содержащего тасимелтеон. необходимо успешно преодолеть каждое из таких затруднений и в то же время обеспечить возможность легкого изготовления полученного препарата.

Ранее в патенте U.S. 5856529 (например, столбец 17) описано, что фармацевтические композиции, содержащие лекарственные средства, такие как тасимелтеон, можно приготовить в виде препаратов, подходящих для перорального введения, включая композиции, содержащие жидкий носитель, использующийся для приготовления сиропа, или жидкую водную суспензию, в которых можно использовать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, смачивающие агенты и консерванты, а также ароматизаторы и/или окрашивающие агенты.

Тасимелтеон

Как известно в данной области техники в других отношениях, тасимелтеон можно получить в виде порошкообразного вещества от белого до почти белого цвета, обладающего температурой плавления, равной примерно 78°С (ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия)). Он хорошо растворим в 95% этаноле, метаноле, ацетонитриле, этилацетате, изопропаноле, полиэтиленгликолях (ПЭГ-300 и ПЭГ-400), однако слабо растворим в воде. Характерное значение рН насыщенного раствора тасимелтеона в воде равно 8,5 и на его растворимость в воде существенное влияние оказывает значение рН.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение, раскрытое в настоящем описании, относится к фармацевтически привлекательным жидким композициям, содержащим тасимелтеон в водной суспензии, где с помощью фармацевтической композиции, обладающей заранее заданным объемом (например, 0,35-10 мл), обеспечена разовая доза суспендированного в ней активного ингредиента, так что с помощью одной или большего количества доз, введенных индивидууму, обеспечено такое количество тасимелтеона, которое является эффективным для лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, вследствие проявления которого вводят лекарственное средство.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой содержащие тасимелтеон однородные водные суспензии, которые могут содержать один или большее количество суспендирующих агентов и один или большее количество агентов, маскирующих вкус. Так, например, такие композиции в качестве суспендирующего агента могут содержать суспендирующий агент на основе целлюлозы. Типичные значения вязкости суспензии при условиях окружающей среды меньше или равны примерно 150 сантипуаз (сП).

Фармацевтическая композиция, описанная выше, может быть приготовлена с обеспечением плотности при условиях окружающей среды, равной от более 1 и примерно до 1,5. Кроме того, такие препараты могут дополнительно содержать один или большее количество агентов, придающих непрозрачность, и одно или большее количество поверхностно-активных веществ, таких как неионогенное поверхностно-активное вещество, например, полисорбат 80.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, может являться такой, в которой суспендирующими агентами, применимыми в композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, являются один или большее количество следующих: метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), натриевая соль карбоксипропилметилцеллюлозы (КПМЦ) или натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и микрокристаллическая целлюлоза. Так, например, фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать агент, придающий непрозрачность, подсластитель и антиоксидант, где суспендирующим агентом является микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза или их соли. Альтернативно, суспендирующим агентом может являться микрокристаллическая целлюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы. Так, например, суспендирующими агентами могут являться (1) микрокристаллическая целлюлоза, где диаметр 60% частиц микрокристаллической целлюлозы (значение D₆₀) равен менее 0,2 мкм, и (2) натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, может являться такой, в которой суспендирующими агентами могут являться Avicel^® RC-591 (микрокристаллическая целлюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы).

Примером фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, является такая, которая содержит агент, придающий непрозрачность, которым является маннит.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, может являться такой, в которой агентом, маскирующим вкус, является подсластитель. Подсластитель может включать моно- или дисахарид и высокоинтенсивный подсластитель, например, стевиозид, аспартам, сукралозу, неотам, ацесульфам калия (Асе-К), сахарин, адвантам или цикламат.Точнее, моно- или дисахаридом может являться сахароза и полная концентрация твердых веществ составляет менее 500 мг/мл. Так, например, концентрация маннита может составлять менее 200 мг/мл и концентрация сахарозы может составлять <300 мг/мл, например, концентрация маннита может составлять не более 100 мг/мл и концентрация сахарозы может составлять не более 200 мг/мл, и полная концентрация твердых веществ может составлять не более 350 мг/мл.

В соответствии с указанным выше, эти содержащие тасимелтеон композиции могут содержать:

(1) неионогенное поверхностно-активное вещество, которым является полисорбат 80, который содержится при концентрации, равной от 0,5 до 5 мг/мл, включая концентрацию, равную от 1 до 3 мг/мл (или более предпочтительно от 1 до 2 мг/мл, или наиболее предпочтительно примерно 1 мг/мл). Фармацевтическая композиция, описанная выше, может включать такую, в которой: тасимелтеон содержится при концентрации, равной от 1 до 6 мг/мл, от 2 до 5 мг/мл, 1 мг/мл или 4 мг/мл.

(2) тасимелтеон, содержащийся при концентрации, равной от 1 до 6 мг/мл или от 2 до 5 мг/мл, или 1 мг/мл, или 4 мг/мл, и суспендирующий агент, которым является микрокристаллическая целлюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, который содержится при концентрации, равной (1) от 0 до 30 мг/мл или (2) от 10 до 20 мг/мл, или (3) 20 мг/мл.

(3) маннит, содержащийся в качестве агента, придающего непрозрачность, при концентрации, равной (1) не более 200 мг/мл или (2) менее 200 мг/мл, или (3) от 50 до 100 мг/мл, или (4) 100 мг/мл; сахарозу, содержащуюся в качестве подсластителя при концентрации, равной (1) не более 300 мг/мл или (2) менее 300 мг/мл, или (3) от 150 до 250 мг/мл, или (4) 200 мг/мл; высокоинтенсивный подсластитель; полисорбат, содержащийся в качестве неионогенного поверхностно-активного вещества при концентрации, равной (1) от 1 до 5 мг/мл или (2) от 1 до 3 мг/мл, или (3) 2 мг/мл; антиоксидант, хлорид натрия и вкусовое вещество.

Указанные выше композиции можно приготовить с обеспечением целевого значения рН. Предпочтительно, если эти композиции приготовлены с обеспечением целевого значения рН, равного 4,0±0,5. Кроме того, композиции приготовлены с обеспечением указанных выше характеристик, чтобы они соответствовали следующим спецификациям на выпуск:

(1) стабильность: после хранения при всех следующих условиях: (1) при 5±3°С, (2) при 25±2°С (при относительной влажности, равной 60±5%) и (3) при 40±2°С (при относительной влажности, равной 75±5%) в течение последовательных промежутков времени, равных 1, 2 или 3 месяца, полное количество примесей, определенное с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), составляет не более 1,5 мас. %, количество известных примесей составляет не более 0,5 мас. % и количество неизвестных примесей составляет не более 0,2 мас. %;

(2) вязкость: 5 до 30 сантипуаз (сП), например, примерно 20 сП (при условиях окружающей среды);

(3) плотность: от 1,1 до 1,3 мг/мл;

(4) значение рН: от 4,0 до 5,0;

(5) распределение частиц по размерам: D₉₀=от 100 до 150 мкм, D₅₀=от 50 до 70 мкм и D₁₀=от 15 до 40 мкм;

(6) растворение: больше или равно 90% после перемешивания в 1 н. растворе HCl с помощью устройства с лопастями (при скорости, равной 50 оборотов в минуту (об/мин)), в течение 15 мин.

Приведенное выше описание, относящееся к "распределению частиц по размерам", означает выраженное в процентах количество частиц, содержащихся в образце, которые обладают диаметром, который больше, меньше, чем указанное значение физической величины, или равен ему, например, D₅₀ = от 50 до 70 мкм означает, что 50% частиц одной и той же партии, содержащихся в образце, обладают диаметром, равным от 50 до 70 мкм. При использовании в настоящем изобретении "распределению частиц по размерам" означает полученное путем исследования частиц тасимелтеона, суспендированных в фармацевтических препаратах, описанных в настоящем изобретении. Такое определение размера частиц можно провести с использованием методики дифракции лазерного излучения, такой как лазерное светорассеяние, с использованием прибора Malvern Mastersizer 2000 или Malvern Mastersizer 3000.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения синдрома Смит-Магенис (CMC) у нуждающегося в нем пациента, способ включает: определение массы тела пациента; и, в случае, когда масса тела пациента меньше или равна 28 кг, введение пациенту один раз в сутки первой дозы тасимелтеона, равной 0,7 мг/кг; или, в случае, когда масса тела пациента больше 28 кг, введение пациенту один раз в сутки второй дозы тасимелтеона, равной 20 мг.

Краткое описание чертежей

Эти и другие особенности настоящего изобретения будет легче понять при рассмотрении представленного ниже подробного описания различных объектов настоящего изобретения совместно с прилагаемыми чертежами, в котором проиллюстрированы различные варианты осуществления и объекты настоящего изобретения, где:

на фиг. 1 представлена зависимость эффективной дозы содержащих тасимелтеон жидких препаратов от массы тела пациента.

на фиг. 2 приведено графическое представления разных стадий введения содержащих тасимелтеон жидких препаратов, соответствующих вариантам осуществления настоящего изобретения.

Следует отметить, что чертежи выполнены без соблюдения масштаба. Чертежи предназначены для иллюстрации только типичных объектов настоящего изобретения и поэтому их не следует рассматривать в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

При получении фармацевтически привлекательной содержащей тасимелтеон жидкой суспензии возникает ряд затруднений, каждое из которых устранено в случае композиций, описанных ниже.

Вкус

Растворимость тасимелтеона в воде составляет ~1 мг/мл. Однако в присутствии содержащихся в препарате инертных наполнителей лекарственное средство, вероятно, в основном нерастворимо в большинстве являющихся суспензиями препаратов. Тем не менее, следовые количества растворяются и придают препарату горький вкус, который затруднительно замаскировать. Соответственно, считается, что приведенные ниже подходы, использующиеся при приготовлении препарата, улучшают вкус.

- Включение комбинации сахарозы, сукралозы и хлорида натрия, использующихся в качестве подсластителей/агентов, маскирующих вкус.

- Включение использующегося в качестве суспендирующего агента гидрофильного полимера, Avicel^® RC-591, который гидратируется и набухает в присутствии воды. Для соответствующего гидратирования и диспергирования полимера необходимо определенное количество воды, кроме того необходимо дополнительное количество воды для растворения аскорбиновой кислоты и бензоата натрия. В результате этого, количество воды, которое доступно для растворения сахарозы, является ограниченным, поэтому количество сахарозы, равное 200 мг/мл, определено, как максимальное количество, которое может быть растворено.

- Поскольку концентрацию сахарозы невозможно увеличить до равной более 200 мг/мл, также включают использующуюся в качестве подсластителя сукралозу при концентрации, равной 1 мг/мл, это обеспечивает сладкий вкус и, таким образом, способствует лучшему маскированию горького вкуса.

- Кроме того, включение хлорида натрия при концентрации, равной 5 мг/мл, маскирует горький вкус, а также улучшает весь вкус.

Вязкость

Для обеспечения поддержания частиц лекарственного средства-тасимелтеона в однородно диспергированном виде после встряхивания необходимо определить подходящий агент, увеличивающий вязкость, и его оптимальное количество.

Метилцеллюлоза-А15С, метилцеллюлоза-А4М и Avicel^® RC-591 (микрокристаллическая целлюлоза/натриевая соль КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза)) являются подходящими для использования в качестве суспендирующих агентов. Использование метилцеллюлозы обеих марок обеспечивает получение суспензий, которые содержат частицы полимера, которые не полностью гидратированы, и их вязкости являются высокими, это оказывает отрицательное влияние на скорости их растворения.

Использование Avicel^® RC-591 при концентрации, равной 6 мг/мл, и без проведения гомогенизации обеспечивает необходимые физико-химические характеристики, такие как быстрое растворение, полное повторное диспергирование при осторожном встряхивании флаконов, в которых хранят суспензию, и удовлетворительная однородность содержимого.

Химическая стабильность

Тасимелтеон подвержен окислительному разложению, приводящему к образованию трех продуктов разложения, поэтому в препарате необходимо использование антиоксиданта.

Сначала рассматривали использование таких антиоксидантов, как бисульфит натрия и сульфит натрия, однако они могут вызывать аллергические реакции у детей.

Аскорбиновая кислота окисляется более предпочтительно, это предотвращает окисление тасимелтеона, однако она также придает суспензии желтый цвет при хранении, в особенности, если ее хранят при 40°С/ОВ (относительная влажность)=75% в течение >3 месяцев, эти условия являются условиями ускоренного хранения для продуктов, которые хранят при комнатной температуре (необходима удовлетворительная стабильность при 40°С/ОВ=75% в течение 6 месяцев для подтверждения возможности длительного хранения при комнатной температуре/25°С/ОВ=60%). Поскольку после хранения при 40°С/ОВ=75% в течение 3 месяцев происходит изменение белого/почти белого цвета на желтый, суспензию необходимо хранить при 5°С, для этих условий условиями ускоренного хранения являются следующие: i25°C/OB=60%, и для этих условий хранения имеются результаты, указывающие на удовлетворительную стабильность в течение вплоть до 6 месяцев (т.е. происходит изменение белого/почти белого цвета на бледно-желтый). Растворение

Исходная скорость растворения в случае экспериментальных препаратов-суспензий являлась высокой (т.е. сходной со случаем препаратов-капсул, HETLIOZ^®), однако растворение замедлялось при хранении образцов, для которых исследовали стабильность.

Исследовали использование полисорбата 80 в качестве поверхностно-активного вещества/средства, улучшающего растворение, и обнаружено, что он улучшает исходный профиль растворения, однако после хранения нескольких экспериментальных препаратов, содержащих полисорбат 80, они отличались более медленным растворением.

Только в случае одного экспериментального препарата (содержащего 4 мг/мл тасимелтеона; 200 мг/мл сахарозы; 100 мг/мл маннита; 20 мг/мл Avicel^® RC-591; 5 мг/мл ароматизатора со вкусом вишни; 3 мг/мл аскорбиновой кислоты; 3 мг/мл бензоата натрия; 1 мг/мл сукралозы и очищенную воду, СТ (сколько требуется) для обеспечения объема, равного 1 мл) обеспечены удовлетворительные результаты, такие как внешний вид суспензии, определение содержания тасимелтеона, растворение, количество примесей/продуктов разложения и повторная диспергируемость. Вследствие удовлетворительных результатов, полученных при исследовании стабильности, этот препарат выбрали дли использования в клинических исследованиях.

Непрозрачность

Поскольку концентрация содержащегося в суспензии тасимелтеона составляет лишь 4 мг/мл, суспензия выглядит скорее прозрачной и не совсем похожа на суспензию, поэтому в качестве агента, придающего непрозрачность, используют маннит при концентрации, равной 100 мг/мл.

Хотя растворимость маннита в воде составляет ~200 мг/мл, его растворимость в препарате, вероятно, является существенно более низкой вследствие наличия сахарозы, аскорбиновой кислоты, бензоата натрия и Avicel^® RC-591, которые растворяются или гидратируются. Это ограничивает растворимость маннита в препарате, он остается в виде нерастворенных частиц и придает суспензии непрозрачность. Вероятно, небольшое количество маннита растворяется в препарате-суспензии и, таким образом, усиливает общий сладкий вкус.

Способ приготовления

Поскольку препарат содержит несколько ингредиентов, которые растворены или диспергированы в очищенной воде, количество которой является необходимым для приготовления партии, готовят отдельные компоненты, содержащие ингредиенты препарата (т.е. сахарозу растворяют в горячей воде (компонент 1); тасимелтеон, бензоат натрия, аскорбиновую кислоту, сукралозу, полисорбат 80 и маннит растворяют/диспергируют и (В) гомогенизируют (компонент 2), и Avicel^® RC-591 диспергируют в воде путем простого перемешивания без проведения гомогенизации (компонент 3)). Затем три компонента смешивают и получают готовую однородную суспензию.

Дисперсию полимера Avicel^® RC-591 получают путем простого перемешивания полимера в части воды, взятой из количества, необходимого для приготовления партии, без проведения гомогенизации. Если дисперсию полимера гомогенизируют, она становится слишком вязкой и это оказывает неблагоприятное воздействие на скорость растворения.

Вследствие низкой температуры плавления тасимелтеона (~70°С) необходимо поддерживать температуру суспензии в диапазоне, составляющем 50-55°С, с целью предотвращения плавления лекарственного средства.

При приготовлении содержащих тасимелтеон жидких фармацевтических препаратов, предназначенных для перорального введения, могут потребоваться нежелательно большие количества растворителя для обеспечения того, что активный ингредиент остается в однородно распределенном растворенном виде, в особенности, в случае, если содержащийся в препарате активный ингредиент обладает ограниченной растворимостью в воде. Для исключения вероятности того, что могут потребоваться неприемлемые количества растворителя, в настоящем изобретении разработана фармацевтическая композиция, содержащая тасимелтеон, которая приготовлена в виде жидкой водной суспензии, которая обеспечивает возможность помещения одной или большего количества разовых доз тасимелтеона в оптимальный объем (например, от 0,35 до 10 мл жидкой суспензии). Точнее, один вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает возможность того, что одна разовая доза содержит количество тасимелтеона, которое является эффективным для лечения индивидуума, которому вводят лекарственное средство.

Такую суспензию получают путем смешивания тасимелтеона с суспендирующим агентом в воде. Получены суспензии, которые являются однородными, т.е. тасимелтеон однородно диспергирован, и которые могут являться чрезвычайно стабильными. Эти содержащие тасимелтеон жидкие суспензии содержат тасимелтеон, который обладает мелкими частицами и может быть диспергирован в суспензии. Кроме того, суспендированный тасимелтеон является в основном нерастворенным в содержащемся в препарате водном разбавителе (например, нерастворенным является по меньшей мере более 50% или 75%, или 90%).

В иллюстративных вариантах осуществления тасимелтеон однородно или практически однородно диспергируется после встряхивания или перемешивания фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция обладает вязкостью, достаточно низкой для того, чтобы ее можно было отбирать для перорального введения с использованием ложки, чашки, шприца, соломинки, фармацевтической капельницы и т.п., и легко проглатывать, включая случай индивидуумов, которым затруднительно проглатывать таблетку или капсулу, например, некоторых пациентов-детей, пожилых или недееспособных пациентов.

В иллюстративных вариантах осуществления, как отмечено выше, концентрация тасимелтеона, содержащегося в жидких суспензиях, предлагаемых в настоящем изобретении, равна от 1 до 6 мг/мл. Такие варианты осуществления включают использование концентраций, которые равны от 2 до 5 мг/мл или примерно 4 мг/мл (например, от 3,5 до 4,5 мг/мл), или примерно 1 мг/мл (например, от 0,5 до 1,5 мг/мл).

В иллюстративных вариантах осуществления жидким разбавителем является водный раствор, содержащий суспендирующий агент и агент, маскирующий вкус. Суспендирующие агенты представляют собой вещества, которые добавляют к суспензии для увеличения вязкости и замедления осаждения. Примеры таких агентов включают суспендирующие агенты на основе целлюлозы, глины (включая, например, бентонит и силикаты), полисахаридные камеди (включая ксантановую камедь, камедь акации или гуммиарабик и трагакантовую камедь), другие полисахариды (включая агар-агар и каррагенан), синтетические полимеры (включая карбомер, поливинилпирролидон или ПВП и сополимеры ПВП, такие как ПВП-винилацетат или ПВП-ВА) и желатин. Суспендирующие агенты, содержащиеся в фармацевтических композициях, обычно являются эффективными, если они содержатся при концентрации, находящейся в диапазоне от 1 до 5%.

По сравнению с суспендирующими агентами других типов суспендирующие агенты на основе целлюлозы могут придавать фармацевтической композиции улучшенные характеристики. Они включают лучшую стабильность, уменьшенное количество осажденного вещества и лучшую однородность. Примерами суспендирующих агентов на основе целлюлозы являются метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), натриевая соль карбоксипропилметилцеллюлозы (КПМЦ), гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и порошкообразная целлюлоза. Фармацевтические композиции, обладающие особенно благоприятными характеристиками, можно получить с использованием метилцеллюлозы А15С, гидроксипропилметилцеллюлозы, а также с использованием Avicel^® RC-591 (микрокристаллическая целлюлоза + натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы).

В одном иллюстративном варианте осуществления суспендирующий агент включает частицы уплотненного порошкообразного вещества, содержащие микрокристаллы микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), например, продукт, продающийся под названием Avicel^® RC-591 (МКЦ + натриевая соль КМЦ) (FMC Corporation, Philadelphia, РА), который включает частицы, состоящие из микрокристаллов, обладающих размером D₆₀<0,2 мкм, где частицы является достаточно уплотненными для того, чтобы частица, обладающая диаметром, равным 30 мкм, содержала примерно 600 млн. микрокристаллов МКЦ+КМЦ, которые обладают диаметром, равным примерно 0,1 мкм. Другие суспендирующие агенты на основе МКЦ+КМЦ включают продукт, продающийся под названием VivaPur^® MCG (МКЦ + натриевая соль КМЦ) (JRS Pharma, Rosenberg, Germany).

Агенты, маскирующие вкус, включают подсластители, такие как сахариды, полиолы, такие как маннит и сорбит, и синтетические подсластители, например, сахарин и аспартам. Для маскирования вкуса тасимелтеона и для придания суспензии более привлекательного вкуса, в особенности, для детей, также можно добавить вкусовые агенты или ароматизаторы (например, ароматизатор со вкусом вишни).

Другие инертные наполнители, содержащиеся в водном растворе, могут включать агенты, придающие непрозрачность, окрашивающие агенты, поверхностно-активные вещества (в частности, неионогенные поверхностно-активные вещества, которые выступают в роли смачивающих агентов), подсластители, антиоксиданты и консерванты. Эти агенты и агенты других типов необязательно способствуют обеспечению стабильности и однородности распределения тасимелтеона в фармацевтической композиции и в более общем случае стабильности и однородности суспензии, и необязательно способствуют обеспечению приемлемости вкуса и внешнего вида суспензии, например, в случае ароматизаторов и окрашивающих агентов.

Высокоинтенсивные подсластители представляют собой соединения, которые в несколько раз слаще, чем сахароза, и они включают, например, стевиозид, аспартам, сукралозу, неотам, ацесульфам калия (Асе-К), сахарин и адвантам.

Агенты, придающие непрозрачность, также известные, как замутняющие агенты или замутнители, включают фармацевтически приемлемые нерастворимые (или слабо растворимые) измельченные твердые вещества, которые уменьшают прозрачность и, таким образом, придают внешний вид, похожий на суспензию.

В препарат необязательно включают агенты для регулирования его значения рН, например, кислоты, основания или буферы, включая гидроксид натрия, фосфорную кислоту или лимонную кислоту.

Хотя относящиеся к разным категориям агенты определены выше в соответствии с функцией, выполняемой ими в препарате, различные инертные наполнители могут выполнять в фармацевтическом препарате более, чем одну функцию. Кроме того, фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем изобретении, не следует ограничивать такими, которые включают частицы определенных размеров, раскрытых в настоящем описании.

Тасимелтеон, использующийся в фармацевтических композициях в качестве активного ингредиента, получают, например, с использованием таких же химических методик или методик получения, как известные для получения активного ингредиента-тасимелтеона, использующегося для приготовления твердых дозированных форм для перорального введения, например, капсул. См., например, опубликованную заявку US 20090105333 и опубликованную заявку РСТ WO 2015/123389. Приемлемые размеры частиц включают такие, которые описаны в этих публикациях, например, D₅₀ равен менее 100 мкм, например, D₅₀ равен от 20 до 40 мкм или от 30 до 50 мкм. Другие иллюстративные характеристики размера частиц для активного ингредиента-тасимелтеона включают, в частности:

D₁₀≤30 мкм,

D₅₀≤100 мкм,

D₉₀≤200 мкм,

или

D₁₀≤15 мкм,

D₅₀≤45 мкм,

D₉₀≤105 мкм.

Определение размера частиц, описанное выше, можно провести, например, с использованием дифракции лазерного излучения, такой как лазерное светорассеяние, с использованием прибора Malvern Mastersizer.

При проведении иллюстративного анализа размера частиц с использованием такого прибора готовят дисперсию путем смешивания 10 мг полисорбата 80 и 1 г тасимелтеона в 1 л дистиллированной воды и затем ее фильтруют через фильтр с порами размером 0,2 мкм. В устройство для отбора образцов (модуль Hydro 2000S(A)) помещают диспергирующий агент и получают фоновое значение. Затем примерно 80-90 мг образца, диспергированного примерно в 15 мл диспергирующего агента, медленно добавляют в устройство для отбора образцов до обеспечения помутнения, составляющего примерно 15% (например, от 10 до 20%). Образец вращают при скорости, равной примерно 2000 об/мин, в течение примерно 5 с, затем проводят исследования. Проводят исследование двух образцов и рассчитывают средние значения и получают значения D₉₀, D₅₀ и/или D₁₀.

Для получения суспензий, предлагаемых в настоящем изобретении, все ингредиенты препарата, за исключением тасимелтеона и других слабо растворимых в воде ингредиентов (например, аскорбиновой кислоты или бензоата натрия), можно растворить в очищенной воде, необязательно предварительно продутой азотом в течение 30 мин. Тасимелтеон и другие слабо растворимые в воде ингредиенты, например, маннит, можно просеять через сито 40 меш и приготовить одну или большее количество диспергируемых фаз, и затем диспергировать в растворе, содержащем другие ингредиенты препарата. Температуру диспергируемых фаз, содержащих тасимелтеон, предпочтительно поддерживают значительно ниже температуры плавления тасимелтеона (~71°С), например, <35°С. Готовую водную суспензию можно профильтровать, например, в изготовленные из полиэтилентерефталата (ПЭТФ) флаконы янтарного цвета объемом 50 мл или 100 мл и необязательно продуть азотом до закрывания флаконов.

Содержащая тасимелтеон водная суспензия, содержащая суспендирующий агент на основе целлюлозы (метилцеллюлоза А15С), агент, придающий непрозрачность, загуститель/подсластитель, высокоинтенсивный подсластитель, вкусовое вещество, антиоксидант и консервант, такая как описанная ниже, может обладать улучшенным профилем вязкости и осаждения, чем содержащая кросповидон+повидон (кросповидон XL-10+повидон КЗО), загущающий агент/подсластитель, высокоинтенсивный подсластитель, вкусовое вещество, антиоксидант и консервант.Исследования вязкости можно провести, например, с использованием вискозиметра Brookfield DV-III Ultra через 2 ч и 24 ч после приготовления каждой водной суспензии. Иллюстративная фармацевтическая композиция, содержащая в качестве суспендирующих агентов ПВП и ПВП/ВА, представлена в таблице 1.

Композиция, приведенная в таблице 1, обладает приемлемой стабильностью. Композиции, содержащие суспендирующие агенты на основе целлюлозы, обладают такими улучшенными характеристиками, как увеличенная вязкость и образование уменьшенного количество осадка. Иллюстративные композиции представлены в таблице 2.

Композиции, содержащие сахарозу вместо сорбита, и содержащие хлорид натрия, могут обладать улучшенным вкусом и уменьшенной горечью (или в меньшей степени вызывать чувство жжения).

Использование суспендирующего агента - микрокристаллическая целлюлоза + натриевая соль карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), в количестве, равном от 10 до 30 мг/мл, предпочтительно 20 мг/мл, может обеспечить улучшенные стабильность и внешний вид (однородность).

Маннит является подходящим для использования в качестве агента, придающего непрозрачность, например, если его используют в количестве, равном от 100 до 300 мг/мл. Использование количества, находящегося в диапазоне, от 100 до 200 мг/мл, предпочтительно равного 100 мг/мл, обеспечивает улучшенные растворение и вязкость, в особенности, в комбинации с уменьшением количества сахарозы от равного 300 до равного 200 мг/мл.

Растворение тасимелтеона определяют в соответствии с Фармакопеей США (ФСША <711>), например, при следующих условиях:

Аппарат: аппарат 2 (с лопастями)

Размер/тип сосуда: 1000 мл, прозрачное стекло, круглодонный

Скорость перемешивания: 50 об/мин

Температура исследования: 37±0,5°С

Растворяющая среда: 0,1 н. раствор HCl

Добавляемый объем: 5 мл

Замена: отсутствует

Груз: отсутствует

Канюля: нержавеющая сталь

Фильтр: Whatman GF/F, размер пор: 0,7 мкм, шприцевый фильтр

Исключенный объем: 2 мл

Количество растворившегося вещества через 10-15 мин обычно составляет не менее 50%, например, не менее 70%, например, не менее 90%.

Исследования кратковременной стабильности можно провести с использованием следующих условий хранения: (1) при 5±3°С, (2) при 25±2°С (при относительной влажности, равной 60±5%) и (3) при 40±2°С (при относительной влажности, равной 75±5%) в течение от 1 до 3 месяцев. При использовании таких условий полное количество примесей для фармацевтически приемлемых композиций, определенное с помощью ВЭЖХ, является, например, следующим: не более 2,0 мас. % или не более 0,5 мас. % известных примесей и не более 0,2 мас. % неизвестных примесей.

Исследования вязкости можно провести, например, с использованием вискозиметра Brookfield DV-III Ultra через 2 ч и 24 ч после приготовления каждой водной суспензии. Значения вязкости при условиях окружающей среды (т.е. при температуре, равной от ~18 до ~24°С, например, при ~20°С, и давлении, равном примерно 1 атм.) обычно могут составлять вплоть до примерно 150 сП, однако в некоторых вариантах осуществления значения вязкости могут составлять от 5 до 100 сП, например, от 5 до 50 сП или от 5 до 20 сП.

Плотность (относительная плотность) суспензии при условиях окружающей среды обычно равна от более 1 и вплоть до примерно 1,5 мг/мл, например, от 1,1 до 1,3 мг/мл.

Удовлетворительное значение рН обычно находится в диапазоне, составляющем от 3 до 7, например, от 4 до 5 или от 4,0 до 4,5.

В отношении размера частиц улучшенные результаты можно получить с использованием размера частиц, который включает D₉₀≤150 мкм, например, от 100 до 150 мкм; D₅₀≤80 мкм, например, от 50 до 70 мкм; D₁₀≤50 мкм, например, от 15 до 40 мкм.

Таким образом, в одном варианте осуществления препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, соответствует по меньшей мере следующим спецификациям на выпуск для коммерческого распространения: стабильность: после хранения (1) при 5±3°С, (2) при 25±2°С (при относительной влажности, равной 60±5%) и (3) при 40±2°С (при относительной влажности, равной 75±5%) в течение 1, 2 или 3 месяцев, полное количество примесей (по данным ВЭЖХ) составляет не более 1,5 мас. %, количество известных примесей составляет не более 0,5 мас. % и количество неизвестных примесей составляет не более 0,2 мас. %;

вязкость: от 5 до 30 сП, например, 20 сП (при условиях окружающей среды);

плотность: от 1,1 до 1,3 мг/мл;

значение рН: от 4,0 до 5,0;

размер частиц: D₉₀=от 100 до 150 мкм, D₅₀=от 50 до 70 мкм и D₁₀=от 15 до 40 мкм;

растворимость: ≥90% после перемешивания в 1 н. растворе HCl с помощью устройства с лопастями при скорости, равной 50 об/мин, в течение 15 мин.

Как описано выше, альтернативные суспендирующие агенты включают полисахаридные камеди. Так, например, перспективные результаты были получены с использованием ксантановой камеди в количестве, равном, например, от 1 до 25 мг/мл, предпочтительно от 1 до 5 мг/мл. Иллюстративные композиции, содержащие полисахаридную камедь в качестве суспендирующего агента и диоксид титана в качестве агента, придающего непрозрачность, представлены в таблице 3.

Дозировка и введение

Синдром Смит-Магенис (CMC) представляет собой редко встречающийся, клинически опознаваемый синдром, характеризующийся особой формой незначительных черепно-лицевых и скелетных аномалий, задержками развития экспрессивной речи/языкового развития, замедлением психомоторного развития и роста и примечательным нейроповеденческим фенотипом (стереотипии, самоповреждения и агрессивное поведение). CMC и его лечение с использованием тасимелтеона описаны, например, в публикации РСТ WO 2016/036619, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Одним обычным симптомом CMC является хроническое нарушение ритма сна, которое наблюдается в любом возрасте. В исследованиях, предназначенных для определения эффективности тасимелтеона для лечения нарушений, включая CMC, пациентам-детям в возрасте 3-17 лет один раз в сутки перед сном вводили препараты для перорального введения (капсула, содержащая 20 мг, или суспензия, содержащая 4 мг/мл) и внутривенного введения (0,4 мг/мл).

Эффективность лечения оценивали на основании улучшений сна в ночное время (т.е. снижение активности в ночное время, прерывающей период сна, улучшение эффективности сна, уменьшение изменения времени наступления сна, уменьшение изменения времени пробуждения утром и/или улучшение качества сна), уменьшенной сонливости в дневное время, уменьшения поведенческих проблем (т.е. ослабление агрессивного поведения, ослабление приступов гнева, ослабление гиперактивности и/или уменьшение дефицита внимания).

Неожиданно обнаружено, что, обладающая постоянной эффективностью доза тасимелтеона пропорциональна массе тела (0,7 мг/кг) для таких пациентов, масса тела которых равна 28 кг или менее, однако она равна 20 мг для таких пациентов, масса тела которых равна более 28 кг. Это означает, что кажущийся клиренс у детей, обладающих массой тела, равной более 28 кг, является постоянным и сходным с наблюдающимся у взрослых. Этот результат является неожиданным, однако он является согласованным и не зависит от других параметров, включая возраст и пол пациента.

На фиг. 1 представлена зависимость эффективной дозы тасимелтеона (определенная, как кажущийся клиренс, для которого противоположным параметром является системное воздействие) от массы тела пациента. Как можно видеть, эффективная доза пропорциональна массе тела (0,7 мг/кг) вплоть до массы тела, равной 28 кг, затем соответствующая эффективная доза является постоянной и равной 20 мг.

Такая дозировка применима в случае любого из содержащих тасимелтеон жидких препаратов, описанных в настоящем изобретении, или любого другого препарата, подходящего для введения в соответствии с таким режимом дозировки. Так, например, такие жидкие препараты можно применять для введения пациенту, обладающему массой тела, равной 28 кг или менее, суточной дозы, равной 0,7 мг/кг, а также для введения пациенту, обладающему массой тела, равной более 28 кг, суточной дозы, равной 20 мг. Альтернативно, жидкий препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, можно применять для введения пациенту, обладающему массой тела, равной 28 кг или менее, суточной дозы, равной 0,7 мг/кг, и другой содержащий тасимелтеон препарат, такой как капсула, таблетка или препарат для внутривенного введения, применяют для введения для введения пациенту, обладающему массой тела, равной более 28 кг, суточной дозы, равной 20 мг.

На фиг. 2 приведена серия графических представлений разных стадий методики, подходящей для введения содержащих тасимелтеон жидких препаратов, соответствующих вариантам осуществления настоящего изобретения.

В рамке А показано, что флакон, содержащий жидкой препарат, содержащий тасимелтеон, такой как препараты, которые описаны выше, перед использованием тщательно встряхивают в течение не менее 15 с (например, не менее примерно 30 с). Показано, что эта стадия является важной для обеспечения того, чтобы компоненты препарата, включая тасимелтеон, в достаточной степени перемешались с целью обеспечения указанных выше преимуществ и последовательной, точной дозировки тасимелтеона.

В рамках В и С соответственно показано, что после встряхивания флакон открывают и в горлышко флакона вставляют адаптер для флакона. Для специалиста данной области техники должно быть очевидно, что использование адаптера для флакона не является критически важным или необходимым, однако он часто является полезным при использовании шприца, описанного ниже, при введении жидких препаратов всех типов, включая содержащие тасимелтеон жидкие препараты, соответствующие вариантам осуществления настоящего изобретения.

В рамках D и Е соответственно показано, что в отверстие адаптера для флакона вставляют шприц и флакон и вставленный шприц переворачивают для обеспечения возможности набора в шприц назначенного количества жидкого препарата. Затем набранную дозу можно ввести пациенту (не показано) перорально, непосредственно из шприца или другим образом. В рамке F показано, что флакон закрывают крышкой до повторного использования.

Дополнительные иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в приведенных ниже пунктах формулы изобретения. Так же, как препараты и способы, описанные выше, они предназначены для иллюстрации, а не для ограничения настоящего изобретения, в объем которого входят модификации и варианты таких иллюстративных вариантов осуществления.

Claims (56)

1. Фармацевтическая композиция тасимелтеона, которая представляет собой однородную водную суспензию, содержащая:

тасимелтеон при концентрации, равной от 1 до 6 мг/мл;

суспендирующий агент, содержащий микрокристаллическую целлюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, при концентрации, равной от 10 до 30 мг/мл;

агент, маскирующий вкус;

агент, придающий непрозрачность; и

поверхностно-активное вещество.

2. Композиция по п. 1, в которой суспендирующий агент дополнительно включает по меньшей мере один суспендирующий агент на основе целлюлозы, выбранный из группы, состоящей из следующих: метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) и натриевая соль карбоксипропилметилцеллюлозы (КПМЦ).

3. Композиция по п. 1, в которой агентом, придающим непрозрачность, является маннит.

4. Композиция по п. 1, в которой агентом, маскирующим вкус, является подсластитель, выбранный из группы, состоящей из следующих: моносахариды, дисахариды и высокоинтенсивные подсластители.

5. Композиция по п. 4, в которой подсластителем является сахароза.

6. Композиция по п. 5, в которой полное содержание твердых веществ составляет менее 500 мг/мл.

7. Композиция по п. 4, в которой высокоинтенсивный подсластитель выбран из группы, состоящей из следующих: стевиозид, аспартам, сукралоза, неотам, ацесульфам калия, сахарин, адвантам и цикламат.

8. Композиция по п. 1, в которой поверхностно-активным веществом является неионогенное поверхностно-активное вещество.

9. Композиция по п. 8, в которой неионогенным поверхностно-активным веществом является полисорбат 80.

10. Композиция по п. 9, в которой полисорбат 80 содержится в количестве, равном от 0,5 до 5 мг/мл.

11. Композиция по п. 1, обладающая при условиях окружающей среды вязкостью, меньшей или равной 150 сП, и плотностью, равной от более 1 и вплоть до 1,5.

12. Содержащая тасимелтеон однородная водная суспензия, использующаяся для приготовления фармацевтической композиции, содержащая

от 1 до 6 мг/мл тасимелтеона;

от 1 до 15 мг/мл ГПМЦ;

от 200 до 400 мг/мл маннита;

от 50 до 200 мг/мл сорбита; и

антиоксидант;

консервант;

высокоинтенсивный подсластитель; и

вкусовое вещество.

13. Суспензия по п. 12, в которой размер частиц тасимелтеона является следующим:

D90 < 200 мкм;

D50 < 100 мкм;

D10 < 50 мкм; или

D90 = от 100 до 150 мкм;

D50 = от 50 до 100 мкм;

D10 = от 5 до 50 мкм; или

D90 < 150 мкм;

D50 < 75 мкм;

D10 < 35 мкм; или

D90 = от 100 до 135 мкм;

D50 = от 50 до 75 мкм;

D10 = от 20 до 35 мкм.

14. Содержащая тасимелтеон однородная водная суспензия, использующаяся для приготовления фармацевтической композиции, содержащая:

от 1 до 6 мг/мл тасимелтеона;

от 5 до 40 мг/мл микрокристаллической целлюлозы и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы;

от 100 до 400 мг/мл маннита;

от 200 до 400 мг/мл сахарозы;

от 1 до 10 мг/мл NaCl;

антиоксидант;

консервант; и

вкусовое вещество.

15. Содержащая тасимелтеон однородная водная суспензия, использующаяся для приготовления фармацевтической композиции, содержащая:

от 1 до 6 мг/мл тасимелтеона;

от 10 до 20 мг/мл микрокристаллической целлюлозы и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы;

от 100 до 200 мг/мл маннита;

от 250 до 350 мг/мл сахарозы;

от 2 до 8 мг/мл NaCl;

антиоксидант;

консервант; и

вкусовое вещество.