RU2853119C2

RU2853119C2 - Бензимидазольное или азабензимидазольное соединение, способ его получения и его применение

Info

Publication number: RU2853119C2
Application number: RU2024123472A
Authority: RU
Inventors: Пэн Хэ; Чжоу Юй; Гуансинь Дун; Та ДЭН; Жуй Чжан; Цицзюнь Е; Шаофэн ЧЖАН; Юн Чжан; Цзюань ЧЖАН; Пэй ХУАН; Шань Ли; Боган ЛИ
Original assignee: Чэнду Дьяо Цзюхун Фармасьютикал Фэктори
Priority date: 2022-05-20
Filing date: 2023-05-18
Publication date: 2025-12-19

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (II), где R₂ выбран из структур, указанных в формуле изобретения; R₃ независимо выбран из атома водорода и галогена; R₄ независимо выбран из атома водорода, галогена, циано и C1–C6 алкила, причем C1–C6 алкил дополнительно замещен одним или более галогенами; R₅ независимо выбран из галогена; R₆ независимо выбран из атома водорода, галогена и C1–C6 алкила; или два смежных R₆ соединены с образованием бензольного кольца; W выбран из N и CR₁₀; X₂ выбран из N и CR₁₀; Q выбран из N и CH; p выбран из 1, 2 или 3; m выбран из 0, 1 или 2; n выбран из 0, 1, 2 или 3; q выбран из 0, 1 или 2; R₁₀ выбран из атома водорода и галогена. Также изобретение относится к соединениям, выбранным из группы соединений, указанных в формуле изобретения. Также изобретение относится к соединению формулы (II-3), где R₁ выбран из атома водорода и галогена; R₂ независимо выбран из структур, указанных в формуле изобретения; R₃ независимо выбран из атома водорода и галогена; R₄ независимо выбран из атома водорода, галогена и циано; R₅ независимо выбран из галогена; R₆ независимо выбран из атома водорода, галогена и C1–C6 алкила; W выбран из N и CH; p выбран из 1, 2 или 3; m выбран из 0, 1, 2 или 3; n выбран из 0, 1, 2 или 3; q выбран из 0, 1 или 2; s выбран из 0, 1 или 2. Также изобретение относится к соединению формулы (II’), где R₁ выбран из атома водорода и галогена; R₂выбран из структур, указанных в формуле изобретения; R₃ независимо выбран из атома водорода и галогена; R₄ независимо выбран из атома водорода, галогена, циано и C1–C6 алкила, причем C1–C6 алкил дополнительно замещен одним или более галогенами; R₅ независимо выбран из атома водорода и галогена; R₆ независимо выбран из атома водорода, галогена и C1–C6 алкила; W выбран из N и CR₁₀; X₂ выбран из N и CR₁₀; Q выбран из N и CH; p выбран из 1, 2 или 3; m выбран из 0, 1, 2 или 3; n выбран из 0, 1, 2 или 3; q выбран из 0, 1 или 2; s выбран из 0, 1 или 2; R₁₀ выбран из атома водорода и галогена. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей агонистической активностью в отношении GLP-1, применению соединений формулы (II), (II-3), (II’) и соединения, выбранного из группы соединений, для получения лекарственного средства, представляющего собой агонист GLP-1, и для лечения заболеваний, указанных в формуле изобретения. Технический результат – получение бензимидазольных и азабензимидазольных соединений и их применение в качестве агонистов GLP-1R. 11 н. и 15 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 57 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области химической медицины, в частности, к бензимидазольному или азабензимидазольному соединению, способу его получения и его применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) представляет собой пептидный гормон, секретируемый L-клетками эпителия кишечника, который широко распространен в слизистой оболочке поджелудочной железы, желудка и тонкой кишки, а также в сердце, легких и центральной нервной системе. GLP-1 специфично связывается in vivo с рецептором GLP-1 (GLP-1R), который активирует пути циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК) в клеточной мембране, а затем выполняет различные функции, такие как стимулирование глюкозозависимой секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, ингибирование апоптоза островковых β-клеток, задержка опорожнения желудка, ингибирование всасывания пищи и тому подобное. В настоящее время разработан агонист рецептора GLP-1 (GLP-1RA) для лечения диабета II типа. Все больше клинических экспериментов также подтверждают, что GLP-1RA не только играет доминирующую роль в лечении диабета, но и играет различные роли при ожирении, неалкогольном стеатогепатите (NASH), сердечно-сосудистых заболеваниях и заболеваниях нервной системы. Кроме того, GLP-1 может связываться с родственными рецепторами, такими как рецепторы почек и кожи, влияя на тканевой метаболизм (Sichuan Medical Journal, 2020, 41(10):1089-1093).

В настоящее время агонистами рецептора GLP-1, представленными на рынке, являются полипептидные лекарственные средства, такие как семаглутид, лираглутид, эксенатид, дулаглутид и т.д. Однако пептид GLP-1 имеет неудовлетворительную пероральную биодоступность, и его неудобно принимать, поэтому существует большая потребность в низкомолекулярных агонистах рецептора GLP-1 с высокой пероральной биодоступностью. В настоящее время низкомолекулярные агонисты рецептора GLP-1 на стадии клинической разработки включают ТТР-273 от vTv Company и PF-06882961 от Pfizer, поэтому существует острая необходимость в разработке большего количества агонистов рецептора GLP-1.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одной из задач настоящего изобретения является обеспечение бензимидазольного или азабензимидазольного соединения, такого как бензимидазольное или азабензимидазольное соединение, представленное общей формулой (I), общей формулой (II), общей формулой (II'), общей формулой (III), общей формулой (IV), общей формулой (V), общей формулой (VI), общей формулой (VII), общей формулой (VIII), общей формулой (IX), общей формулой (II-3), общей формулой (V-3) и т.д., и его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, сольвата или гидрата.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции на основе любого из вышеуказанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров, сольватов или гидратов в качестве активного ингредиента, с фармацевтически приемлемым носителем.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение применения соединений вышеуказанных общих формул или их фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров, сольватов или гидратов в качестве агониста GLP-1R.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение применения соединений вышеуказанных общих формул или их фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров, сольватов или гидратов для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения диабета I типа, диабета II типа, диабета, связанного с неправильным питанием, диабетических осложнений, ожирения, метаболического синдрома, гипергликемии, непереносимости глюкозы, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемии, церебрального инфаркта, инсульта, болезни Паркинсона, деменции, резистентности к инсулину и печеночной резистентности к инсулину; и предпочтительно применение для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения диабета I типа, диабета II типа, сахарного диабета, связанного с неправильным питанием, диабетических осложнений, ожирения, метаболического синдрома, гипергликемии, непереносимости глюкозы, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сердечно-сосудистых заболеваний и дислипидемии.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения соединения общей формулы, указанной выше.

Для выполнения вышеуказанных задач в настоящем изобретении использованы следующие технические решения.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в настоящем изобретении предложено соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат:

где:

R₁ выбран из атома водорода, галогена, циано, С1-С6 алкила, алкенила, алкинила, С1-С6 алкокси, амино, гидроксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, причем С1-C6 алкил, алкенил, алкинил, С1-C6 алкокси, амино, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-С6 алкила, алкенила, алкинила, С1-С6 алкокси, амино, гидроксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R₂ выбран из: или ;

R₃ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из атома водорода, галогена, циано, С1-С6 алкила, алкенила, алкинила, С1-С6 алкокси, амино, гидроксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, причем С1-С6 алкил, алкенил, алкинил, С1-С6 алкокси, амино, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-C6 алкила, алкенила, алкинила, C1-С6 алкокси, амино, гидроксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R₄ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из атома водорода, галогена, циано, С1-С6 алкила, алкенила, алкинила, С1-С6 алкокси, амино, гидроксила, циклоалкила, гетероциклила, ар ила и гетероарила, причем С1-С6 алкил, алкенил, алкинил, С1-С6 алкокси, амино, циклоалкил, гетероциклил, ар ил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-C6 алкила, алкенила, алкинила, С1-С6 алкокси, амино, гидроксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

кольцо А выбрано из ,

;

кольцо В выбрано из ,

;

R₅ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из атома водорода, галогена, циано, С1-С6 алкила, алкенила, алкинила, С1-С6 алкокси, амино, гидроксила, циклоалкила, гетероциклила, ар ила и гетероарила, причем С1-С6 алкил, алкенил, алкинил, С1-С6 алкокси, амино, циклоалкил, гетероциклил, ар ил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-С6 алкила, алкенила, алкинила, С1-С6 алкокси, амино, гидроксила, циклоалкила, гетероциклила, ар ила и гетероарила;

R₆ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из атома водорода, галогена, циано, С1-С6 алкила, алкенила, алкинила, С1-С6 алкокси, амино, гидроксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или два смежных Re соединены с образованием 3-6-членного карбоциклического кольца или гетероциклического кольца и бензольного кольца, причем С1-С6 алкил, алкенил, алкинил, C1-С6 алкокси, амино, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-С6 алкила, алкенила, алкинила, C1-С6 алкокси, амино, гидроксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R₇ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из атома водорода, галогена, циано, С1-С6 алкила, алкенила, алкинила, С1-С6 алкокси, амино, гидроксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, причем С1-С6 алкил, алкенил, алкинил, С1-С6 алкокси, амино, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-С6 алкила, алкенила, алкинила, C1-С6 алкокси, амино, гидроксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

ограничительным условием является то, что если кольцо А представляет собой , и если Z выбран из CR₁₀, то кольцо В не выбрано из и ;

представляет собой одинарную связь или двойную связь;

W выбран из N и CR₁₀;

X₁ выбран из N и CR₁₀;

Х₂ выбран из N и CR₁₀;

Y выбран из О и NH;

Z выбран из N и CR₁₀;

m выбран из 0, 1 или 2;

n выбран из 0, 1 или 2;

р выбран из 0, 1, 2 или 3;

q выбран из 0, 1, 2, 3 или 4;

R₈ выбран из атома водорода, галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 циклоалкила, гетероциклила и арила;

R₉ выбран из атома водорода, C1-С6 алкила и алкенила; и

R₁₀ выбран из атома водорода, галогена, циано, С1-С6 алкила, алкенила, алкинила, С1-C6 алкокси, амино, гидроксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, причем С1-С6 алкил, алкенил, алкинил, С1-С6 алкокси, амино, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-С6 алкила, алкенила, алкинила, С1-С6 алкокси, амино, гидроксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в соединении, представленном выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомере, сольвате или гидрате предпочтительно:

R₁ выбран из атома водорода, галогена, циано и С1-С6 алкила, причем С1-С6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами;

R₃ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из атома водорода, галогена, циано и С1-С6 алкила, причем C1-С6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами; и

R₄ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из атома водорода, галогена, циано и С1-С6 алкила, причем С1-С6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами.

R₅ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из атома водорода, галогена, циано и С1-С6 алкила, причем С1-С6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами;

R₆ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из атома водорода, галогена, циано и С1-C6 алкила, или два смежных R₆ соединены с образованием 3-6-членного карбоциклического кольца или гетероциклического кольца и бензольного кольца, причем С1-С6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами;

R₇ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из атома водорода, галогена, циано и С1-С6 алкила, причем С1-С6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами; и

R₁₀ выбран из атома водорода, галогена, циано и С1-С6 алкила, причем С1-С6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами.

W выбран из N и CR₁₀;

X₁ выбран из N и CR₁₀;

Х₂ выбран из N и CR₁₀;

Y выбран из О;

Z выбран из N и CR₁₀; и

кольцо А выбрано из ;

кольцо В выбрано из ;

ограничительным условием является то, что если кольцо А представляет собой , и если Z выбран из CR₁₀, то кольцо В не выбрано из .

кольцо В выбрано из ;

R₇ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из атома водорода и галогена; и

R₈ выбран из атома водорода, F, Cl, метила, этила, циклопропила, фенила и фурила.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в настоящем изобретении предложено соединение, представленное общей формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат:

где:

R₂ выбран из или ;

R₃ независимо выбран из атома водорода и галогена;

R₄ независимо выбран из атома водорода, галогена, циано и С1-С6 алкила, причем С1-С6 алкил может быть дополнительно замещен одним или более галогенами;

R₅ независимо выбран из галогена;

R₆ независимо выбран из атома водорода, галогена, C1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, фенила, фурана и С2-С4 алкенила; или два смежных R₆ соединены с образованием кольца;

W выбран из N и CR₁₀;

Х₂ выбран из N и CR₁₀;

Q выбран из N и СН;

р выбран из 0, 1, 2 или 3;

m выбран из 0, 1 или 2;

n выбран из 0, 1, 2 или 3;

q выбран из 0, 1 или 2; и

R₁₀ выбран из атома водорода и галогена.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение, представленное выше общей формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат имеют структуру, представленную общей формулой (II-1):

где:

R₂ выбран из или ;

R₅ независимо выбран из галогена;

R₆ независимо выбран из атома водорода, галогена, С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, фенила, фурана и С2-С4 алкенила; или два смежных R₆ соединены с образованием кольца;

W выбран из N и CR₁₀;

Х₂ выбран из N и CR₁₀;

Q выбран из N и СН;

р выбран из 0, 1, 2 или 3;

m выбран из 0, 1 или 2;

n выбран из 0, 1, 2 или 3; и

R₁₀ выбран из атома водорода и галогена.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в соединении, представленном выше общей формулой (II-1), или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомере, сольвате или гидрате предпочтительно: R₃ выбран из атома водорода и F; R₄ выбран из атома водорода, F, Cl, циано, CF₃ и CHF₂; Х₂ и Q выбраны из СН; и R₁₀ выбран из атома водорода и F.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение, представленное выше общей формулой (II-1), или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат имеют структуру, представленную общей формулой (II-1-1):

, где предпочтительно: R₄ выбран из Cl и циано; R₆ выбран из атома водорода и F; и R₁₀ выбран из атома водорода.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение, представленное выше общей формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат имеют структуру, представленную общей формулой (II-2):

, где:

R₂ выбран из или ;

R₄ независимо выбран из атома водорода, галогена, циано и С1-С6 алкила, причем С1-C6 алкил может быть дополнительно замещен одним или более галогенами;

R₅ независимо выбран из галогена;

W выбран из N и CR₁₀;

Х₂ выбран из N и CR₁₀;

р выбран из 0, 1, 2 или 3;

n выбран из 0, 1, 2 или 3; и

R₁₀ выбран из атома водорода и галогена.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в соединении, представленном выше общей формулой (II-2), или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомере, сольвате или гидрате предпочтительно: R₅ выбран из F; R₃ выбран из атома водорода и F; Х₂ выбран из СН; и R₁₀ выбран из атома водорода и F.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение, представленное выше общей формулой (II-2), или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат имеют структуру, представленную общей формулой (II-2-1):

, где предпочтительно: R₄ выбран из атома водорода, Cl и циано; и R₁₀ выбран из атома водорода.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в настоящем изобретении предложено соединение общей формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат:

где:

R₂ выбран из или;

R₄ независимо выбран из атома водорода, галогена и циано;

R₆ независимо выбран из атома водорода, галогена, C1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, фенила и фурана;

W выбран из N и CR₁₀;

Q выбран из N и СН;

А выбран из О и S;

n выбран из 0, 1, 2 или 3;

R₁₀ выбран из атома водорода и галогена;

представляет собой одинарную связь или двойную связь; и

предпочтительно, R₆ независимо выбран из атома водорода и галогена; и R₁₀ выбран из атома водорода.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в настоящем изобретении предложено соединение общей формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат:

где:

R₂ выбран из или ;

R₆ независимо выбран из атома водорода, галогена, C1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, фенила, фурана и С2-С4 алкенила; или два смежных R₆ соединены с образованием кольца.

W выбран из N и CR₁₀;

Q выбран из N и СН;

А выбран из О и S;

Е выбран из N и СН;

m выбран из 0, 1 или 2;

n выбран из 0, 1 или 2;

q выбран из 0, 1 или 2;

R₁₀ выбран из атома водорода и галогена;

если Е представляет собой СН, и Q представляет собой СН, то два смежных R₆ соединены с образованием кольца;

предпочтительно, предложенное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат имеют структуру, представленную общей формулой (IV-1):

, где R₁₀ выбран из атома водорода и F; по меньшей мере один из Q и Е представляет собой N; А выбран из О; R₆ выбран из атома водорода и F; и n равен 1;

или, предпочтительно, предложенное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат имеют структуру, представленную общей формулой (IV-2):

; более предпочтительно, R₃ выбран из атома водорода и F; R₁₀ выбран из атома водорода и F; А выбран из О; Е выбран из СН; и n равен 1; более предпочтительно, R₂ выбран из ; и R₁₀ выбран из атома водорода.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в настоящем изобретении предложено соединение общей формулы (V) или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат:

, где: R₂ выбран из или ; R₄ независимо выбран из атома водорода, галогена, циано и С1-С6 алкила, причем С1-С6 алкил может быть дополнительно замещен одним или более галогенами; R₆ независимо выбран из атома водорода, галогена, С1-С6 алкила, фенила, фурана и С2-С4 алкенила; или два смежных R₆ соединены с образованием кольца; W выбран из N и CR₁₀; n выбран из 0, 1, 2 или 3; q выбран из 0, 1 или 2; и R₁₀ выбран из атома водорода и галогена;

предпочтительно, предложенное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат имеют структуру, представленную общей формулой (V-1):

; более предпочтительно, R₄ выбран из атома водорода, F, Cl, циано, CF₃ и CHF₂; R₆ выбран из атома водорода и F; R₁₀ выбран из атома водорода; и n равен 1; более предпочтительно, R₄ выбран из атома водорода, Cl и циано;

или, предпочтительно, предложенное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат имеют структуру, представленную общей формулой (V-2):

; более предпочтительно, R₄ выбран из атома водорода и Cl; R₁₀ выбран из атома водорода; и n равен 1.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в настоящем изобретении предложено соединение общей формулы (VI) или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат:

, где: R₂ выбран из или ; R₄ независимо выбран из атома водорода, галогена и циано; R₆ независимо выбран из атома водорода, галогена и С1-С6 алкила; W выбран из N и CR₁₀; Q выбран из N и СН; А выбран из О и S; n выбран из 0, 1 или 2; и R₁₀ выбран из атома водорода и галогена.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в настоящем изобретении предложено соединение общей формулы (VII) или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат:

, где: R₂ выбран из или ; R₄ независимо выбран из атома водорода, галогена и циано; R₆ независимо выбран из атома водорода и галогена; W выбран из N и CR₁₀; n выбран из 0, 1 или 2; и R₁₀ выбран из атома водорода и галогена.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в настоящем изобретении предложено соединение общей формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат:

, где: R₂ выбран из или ; R₄ независимо выбран из атома водорода, галогена и циано; R₆ независимо выбран из атома водорода и С2-С4 алкенила; или два R₆ соединены с образованием кольца; W выбран из N и CR₁₀; Q выбран из N и СН; А выбран из О и S; n выбран из 0, 1 или 2; q выбран из 0 или 1; и R₁₀ выбран из атома водорода и галогена.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в настоящем изобретении предложено соединение общей формулы (IX) или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат:

, где: R₂ выбран из или ; R₄ независимо выбран из атома водорода, галогена и циано; R₅ выбран из атома водорода и F; R₆ независимо выбран из атома водорода и галогена; n выбран из 0, 1 или 2; и q выбран из 0 или 1.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в настоящем изобретении предложено соединение общей формулы (II-3) или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат:

где:

R₁ выбран из атома водорода и галогена;

R₂ независимо выбран из или ;

R₄ независимо выбран из атома водорода, галогена и циано

R₅ независимо выбран из галогена;

R₆ независимо выбран из атома водорода, галогена и C1-С6 алкила;

W выбран из N и СН;

р выбран из 0, 1, 2 или 3;

m выбран из 0, 1 или 2, 3;

n выбран из 0, 1, 2 или 3;

q выбран из 0, 1 или 2;

s выбран из 0, 1 или 2;

предпочтительно, предложенное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат имеют структуру, представленную общей формулой (II-3-1):

где R_1a и R_1b независимо выбраны из атома водорода и F;

R₂ представляет собой ;

R₆ независимо выбран из атома водорода и галогена;

m выбран из 1 или 2;

р выбран из 1, 2 или 3;

более предпочтительно, предложенное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат имеют структуру, представленную общей формулой (II-3-2):

где R_3a и R_3b независимо выбраны из F и атома водорода;

R₄ независимо выбран из F, Cl и циано;

R_5a, R_5b и R_5c независимо выбраны из атома водорода и F;

R₆ независимо выбран из атома водорода, F и Cl; и

более предпочтительно, R₃a и R₃b не представляют собой F одновременно, R_5a и R_5c независимо выбраны из атома водорода и F, и R_5b представляет собой атом водорода.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в настоящем изобретении предложено соединение общей формулы (V-3) или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат:

;

где:

R₂ выбран из или ;

R₃ выбран из атома водорода и галогена;

R₄ выбран из атома водорода, галогена и циано;

R₆ выбран из атома водорода, галогена и С1-С6 алкила;

W выбран из N и СН;

m выбран из 0, 1 или 2;

n выбран из 0, 1, 2 или 3;

q выбран из О, 1 или 2;

предпочтительно, предложенное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат имеют структуру, представленную общей формулой (V-3-1):

где R₃ выбран из атома водорода и галогена; R₄ выбран из атома водорода, галогена и циано; и R₆ выбран из атома водорода и галогена;

более предпочтительно, R₃ выбран из атома водорода и F; R₄ выбран из атома водорода, Cl и циано; и R₆ выбран из атома водорода и Cl; и

более предпочтительно, R₄ представляет собой Cl.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в настоящем изобретении предложено соединение общей формулы (II') или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат:

где:

R₁ выбран из атома водорода и галогена;

R₂ выбран из или ;

R₅ независимо выбран из атома водорода и галогена;

R₆ независимо выбран из атома водорода, галогена, С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, фенила, фурана и С2-С4 алкенила;

W выбран из N и CR₁₀;

Х₂ выбран из N и CR₁₀;

Q выбран из N и СН;

р выбран из 0, 1, 2 или 3;

m выбран из 0, 1,2 или 3;

n выбран из 0, 1, 2 или 3;

q выбран из 0, 1 или 2;

s выбран из 0, 1 или 2;

R₁₀ выбран из атома водорода и галогена;

предпочтительно, предложенное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат имеют структуру, представленную общей формулой (II'-1):

где:

R₃ выбран из атома водорода и F;

R₄ выбран из атома водорода, F, Cl, циано, CF₃ и CHF₂;

Х₂ и Q выбраны из СН; и R₁₀ выбран из атома водорода и F;

или

предпочтительно, предложенное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат имеют структуру, представленную общей формулой (II'-3):

где:

R₆ независимо выбран из атома водорода, галогена и С1-С6 алкила; и

W выбран из N и СН.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения структура, представленная общей формулой (II'-1), дополнительно представляет собой структуру, представленную общей формулой (II'-1-1):

где:

R₄ выбран из Cl и циано;

R₆ выбран из атома водорода и F; и

R₁₀ выбран из атома водорода.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения структура, представленная общей формулой (II'-3), дополнительно представляет собой структуру, представленную общей формулой (II'-3-1):

где:

R_1a и R_1b независимо выбраны из атома водорода и F;

R₂ представляет собой ;

m выбран из 1 или 2;

р выбран из 1, 2 или 3;

предпочтительно структура, представленная общей формулой (II'-3), дополнительно представляет собой структуру, представленную общей формулой (II'-3-2):

где:

R_3a и R_3b независимо выбраны из F и атома водорода;

R₄ независимо выбран из F, Cl и циано;

более предпочтительно, R_3a и R_3b не представляют собой F одновременно, R_5a и R_5c независимо выбраны из атома водорода и F, и R_5b представляет собой атом водорода.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены следующие соединения, но настоящее изобретение не ограничивается следующими конкретными соединениями:

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или гидрат, и фармацевтически приемлемый носитель, добавку или вспомогательное вещество.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, сольвата или гидрата, а также вышеупомянутой фармацевтической композиции для получения лекарственного средства, являющегося агонистом рецептора GLP-1.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, сольвата или гидрата, а также вышеупомянутой фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения диабета I типа, диабета II типа, диабета, связанного с неправильным питанием, диабетических осложнений, ожирения, метаболического синдрома, гипергликемии, непереносимости глюкозы, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемии, церебрального инфаркта, инсульта, болезни Паркинсона, деменции, резистентности к инсулину и печеночной резистентности к инсулину; и предпочтительно применение для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения диабета I типа, диабета II типа, диабета, связанного с неправильным питанием, диабетических осложнений, ожирения, метаболического синдрома, гипергликемии, непереносимости глюкозы, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), сердечно-сосудистых заболеваний и дислипидемии.

Определения и общие термины:

Для описания настоящего изобретения использованы следующие термины и т.п. Следует понимать, что, как понятно специалистам в данной области техники, термины без конкретных определений имеют значения, соответствующие значениям терминов, используемых в контексте настоящего изобретения.

Термин «алкил», используемый в настоящем изобретении, относится к радикалу насыщенной алифатической углеводородной группы, и этот термин включает линейный и разветвленный углеводородный радикал, такой как C₁-С₆ алкил. «C₁-С₆ алкил» относится к алкилу содержащему 1-6 атомов углерода, такому как алкил, содержащий 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода, 4 атома углерода, 5 атомов углерода и 6 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил (такой как н-пропил и изопропил), бутил (такой как н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил (такой как н-пентил, изопентил и неопентил), гексил (такой как н-гексил) и т.п.

Термин «галоген», используемый в настоящем изобретении, относится к фтору, хлору, брому или иоду, предпочтительно фтору и хлору.

Термин «алкенил», используемый в настоящем изобретении, относится к алифатической углеводородной группе, содержащей двойную углерод-углеродную связь, предпочтительно имеющей линейную или разветвленную цепь, содержащей 2-10 атомов углерода, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил.

Термин «алкинил», используемый в настоящем изобретении, относится к углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, предпочтительно к углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 10 атомов углерода, такому как этинил, пропинил и бутинил.

Термин «циклоалкил», используемый в настоящем изобретении, относится к неароматической моноциклической или полициклической системе, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, предпочтительно циклопропил.

Термин «гетероциклил», используемый в настоящем изобретении, относится к «гетероциклилу» или «гетероциклу», который представляет собой насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или полициклическую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из О, N или S, предпочтительно к 3-10-членному моноциклу или полициклу.

Термин «арил», используемый в настоящем изобретении, относится к ароматической группе, такой как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил, предпочтительно фенил.

Термин «гетероарил», используемый в настоящем изобретении, относится к ароматическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из О, N или S, причем гетероарил может представлять собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, такую как хинолил, пиразолил, пирролил, тиенил, фурил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридазинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазолил, индолил и т.п.

Термин «фармацевтически приемлемая соль», используемый в настоящем изобретении, относится к соли соединения согласно настоящему изобретению, которая получена из указанного соединения с определенным заместителем, указанным в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемой кислоты или основания.

Термин «стереоизомер», используемый в настоящем изобретении, относится к соединению с таким же химическим составом, но другим пространственным расположением атомов и групп, включая энантиомер, диастереомер, геометрический изомер, транс-затрудненный изомер или конформационный изомер.

Термин «рацемат», используемый в настоящем изобретении, относится к эквимолярной смеси двух энантиомеров, которая не обладает оптической активностью, и их смеси, такой как рацемическая смесь.

Термин «сольват», используемый в настоящем изобретении, используется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение любой химической формулы, представленной выше, или его фармацевтически приемлемую соль и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя (такого как этанол). Если растворитель представляет собой воду, то используется термин «гидрат».

Термин «фармацевтически приемлемый носитель», используемый в настоящем изобретении, относится к любому носителю или несущей среде препарата, которые могут обеспечивать доставку эффективного количества активного вещества согласно настоящему изобретению, не препятствуют биологической активности активного вещества и не вызывают токсических или побочных эффектов у реципиента или пациента, и примеры носителей включают воду, растительные и минеральные масла, основу для крема, основу для лосьона, основу для мази и т.п. Указанные основы включают суспендирующий агент, средство для обеспечения клейкости, усилитель трансдермального проникновения и т.п.

Соединение по настоящему изобретению может содержать неприродное соотношение атомных изотопов при одном или более атомах, которые составляют соединение. Например, соединение может быть мечено радиоактивным изотопом, таким как дейтерий (D), тритий (³Н), иод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴С). Все изотопные варианты соединения по настоящему изобретению, вне зависимости от радиоактивности, включены в объем настоящего изобретения.

Кроме того, пролекарство и сложный эфир соединения любой вышеуказанной формулы также включены в объем настоящего изобретения.

Ниже приведены достигнутые полезные технические эффекты:

1) Соединения согласно настоящему изобретению обладают превосходной биологической активностью, например, активность в клетках in vitro 25 соединений, таких как соединение 14, соединение 17, соединение 18, соединение 19, соединение 21, соединение 38, соединение 67, соединение 87, соединение 91, соединение 92, соединение 93, соединение 94, соединение 95, соединение 96, соединение 97, соединение 99, соединение 100, соединение 101, соединение 102, соединение 103, соединение 104, соединение 105, соединение 106, соединение 107 и соединение 108, значительно лучше, чем активность соединений предшествующего уровня техники. Например, гипогликемические эффекты in vivo соединения 17, соединения 19, соединения 21, соединения 38, соединения 61, соединения 93, соединения 94, соединения 99, соединения 100, соединения 106 и соединения 107 значительно лучше, чем у соединений предшествующего уровня техники.

2) Соединения согласно настоящему изобретению обладают хорошими фармакокинетическими свойствами, такими как эффективное увеличение периода полувыведения и повышение концентрации в плазме, а периоды полувыведения in vivo соединения 21, соединения 93, соединения 94, соединения 99, соединения 100 и т.п. значительно лучше, чем у соединений предшествующего уровня техники.

3) Соединения согласно настоящему изобретению также имеют безопасный уровень кардиотоксичности, связанной с hERG.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 показаны кривые концентрации глюкозы в крови при введении соединений 17, 19, 38 и 61 согласно настоящему изобретению и сравнительных примеров.

На Фиг. 2 показаны значения AUC (от 0 до 120 минут) глюкозы в крови при введении соединений 17, 19, 38 и 61 согласно настоящему изобретению и сравнительных примеров.

На Фиг. 3 показаны кривые концентрации глюкозы в крови при введении соединений 17, 93 и 100 согласно настоящему изобретению и сравнительных примеров.

На Фиг. 4 показаны значения AUC (от 0 до 120 минут) глюкозы в крови при введении соединений 17, 93и 100 согласно настоящему изобретению и сравнительных примеров.

На Фиг. 5 показаны кривые концентрации глюкозы в крови при введении соединений 21, 94, 99, 106 и 107 согласно настоящему изобретению и сравнительных примеров.

На Фиг. 6 показаны значения AUC (от 0 до 120 минут) глюкозы в крови при введении соединений 21, 94, 99, 106 и 107 согласно настоящему изобретению и сравнительных примеров.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящая заявка дополнительно описана ниже параллельно с представленными далее вариантами реализации, которые изложены для обеспечения дополнительной иллюстрации практического осуществления настоящей заявки, но следует отметить, что варианты реализации, описанные ниже, являются иллюстративными и использованы лишь для иллюстрации настоящей заявки, но не должны быть истолкованы как ограничивающие настоящую заявку. Модификации и их замены, осуществляемые специалистами в данной области техники, также входят в объем настоящей заявки, определяемый прилагаемой формулой изобретения. Все реагенты, используемые в вариантах реализации настоящей заявки, являются коммерчески доступными.

Пример 1:

Синтез соединения 1

Путь синтеза:

Соединение 1-А:

Брали навеску 2,0 г этилового эфира соединения 1-Вос-4-пиперидинуксусной кислоты (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл, добавляли 5 мл этилацетата, затем 20 мл 10% раствора хлороводорода в этилацетате и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3-4 часов. ТСХ показала, что исходное вещество, этиловый эфир 1-Вос-4-пиперидинуксусной кислоты, полностью прореагировало, и затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1-А (гидрохлорид этил-4-пиперидинацетата). Продукт может быть напрямую использован в следующей реакции без очистки.

Соединение 1-В:

Брали навеску 589,9 мг соединения 1-А (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл, добавляли 10 мл ДМФА и затем 1,85 г Cs₂CO₃ (2,0 экв.). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли 500 мг 2-бром-6-фторпиридина (1,0 экв.) и равномерно перемешивали реакционный раствор, нагревали при 70°С и проводили реакцию в течение 1-2 часов. ТСХ показала, что исходное вещество, 2-бром-6-фторпиридин, полностью прореагировало. Затем нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, добавляли 16 мл воды и затем систему дважды экстрагировали этилацетатом, 10 мл×2. Органические фазы объединяли и дважды промывали водой, 10 мл×2, а затем промывали насыщенным солевым раствором. Органические фазы сушили безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением коричневато-красного маслянистого соединения 1-В (850 мг, выход 91,50%). Продукт напрямую использовали на следующей стадии без очистки.

Соединение 1-С:

Соединение 01-С1:

Брали навески 10,0 г 5-хлор-2-метилфенола (1,0 экв.), 20,74 г 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (1,5 экв.) и 14,54 г K₂CO₃ (1,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 500 мл, и добавляли 200 мл ДМФА. Затем равномерно перемешивали реакционный раствор под защитным слоем азота и нагревали при 120°С в течение 16 часов. ТСХ показала, что исходное вещество, 5-хлор-2-метилфенол, полностью прореагировал, нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем к реакционному раствору добавляли 400 мл воды и трижды экстрагировали этилацетатом, 150 мл×3. Органические фазы объединяли, дважды промывали водой, 200 мл×2, и дважды промывали насыщенным солевым раствором, 200 мл×2. Затем органические фазы сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ в качестве элюента) с получением соединения 01-С1 (12,39 г, выход 68,41%).

Соединение 01-С2:

Брали навески 12,39 г соединения 01-С1 (1,0 экв.) и 24,33 г полифосфорной кислоты (1,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 500 мл. Добавляли 250 мл толуола. Затем равномерно перемешивали реакционный раствор под защитным слоем азота и нагревали при 90°С в течение 15 часов. ТСХ показала, что соединение 01-С1 полностью прореагировало. После прекращения нагревания и охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры реакционный раствор гасили, используя 250 мл воды, и оставляли для расслоения. Органические фазы однократно промывали, используя 150 мл воды, дважды промывали насыщенным раствором NaHCO₃, 150 мл×2, а затем однократно промывали насыщенным солевым раствором, 150 мл. Органические фазы собирали и сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого соединения 01-С2, которое напрямую использовали на следующей стадии без очистки.

Соединение 01-С3:

9,25 г неочищенного соединения 01-С2, полученного выше, 11,85 г NBS (1,2 экв.) и 1,82 г 2,2-азодиизобутиронитрила (0,2 экв.) добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Добавляли 100 мл ДХЭ (1,2-дихлорэтана). Реакционную смесь равномерно перемешивали и затем нагревали при 72°С в течение 12 часов. ТСХ показала, что исходное вещество по существу полностью прореагировало, и нагревание прекращали. После небольшого охлаждения удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ в качестве элюента) с получением маслянистого соединения 01-С3 (9,0 г, выход 66,04%).

Соединение 1-С:

Брали навеску 9,0 г соединения 01-С3 (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Добавляли 90 мл ДМФА и перемешивали для растворения, затем добавляли 36,0 г ацетата калия (10,0 экв.) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2,5 часа. ТСХ показала, что исходное вещество полностью прореагировало. В систему добавляли 270 мл воды и 100 мл этилацетата и оставляли систему отстаиваться для разделения жидкостей. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом, 100 мл×2. Этилацетатные органические фазы объединяли и дважды промывали водой, 100 мл×2, затем дважды промывали насыщенным солевым раствором, 100 мл×2, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого маслянистого вещества. Затем к маслянистому веществу добавляли 40 мл ТГФ и равномерно перемешивали, затем добавляли 14,68 мл раствора метоксида натрия с концентрацией 5 моль/л и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часа. ТСХ показала, что исходные вещества исчезли. Реакцию останавливали, к реакционному раствору добавляли 120 мл воды и 100 мл этилацетата и оставляли реакционный раствор отстаиваться для разделения жидкостей. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом, 100 мл×2. Органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным солевым раствором, 100 мл×2. Органические фазы сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желтого маслянистого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии с получением почти белого твердого соединения 1-С (4,5 г, выход 67,5%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ =8,12 (с, 1H), 7,34-7,32 (м, 2Н), 7,01 (с, 1H), 5,39 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 4,79 (л, J=5,6 Гц, 2Н).

Соединение 1-D:

Брали навеску 850 мг соединения 1-В (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 473,63 мг соединения 1-С (1,0 экв.), 1,69 г Cs₂CO₃ (2,0 экв.), 300,42 мг Xantphos (0,2 экв.) и 237,54 мг Pd₂(dba)₃ (0,1 экв.), затем 32 мл толуола. Реакционную смесь равномерно перемешивали и трижды дегазировали азотом, нагревали при 110°С под защитным слоем азота в течение 4-5 часов. ТСХ показала, что два исходных вещества полностью прореагировали. Нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, и фильтровали через диатомит. Затем к фильтрату добавляли 50 мл воды и оставляли систему отстаиваться для разделения жидкостей. Толуольную фазу дважды промывали насыщенным солевым раствором, 30 мл×2, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением желтого маслянистого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 95/5 в качестве элюента) с получением маслянистого соединения 1-D (640 мг, выход 57,45%).

Соединение 1-Е:

Брали навеску 640 мг соединения 1-D (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 30 мл смешанного раствора МеОН/ТГФ=1/1 (объемное соотношение) и добавляли 4,5 мл раствора NaOH с концентрацией 2 моль/л. Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 2 часов. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и затем добавляли 15 мл воды. Значение рН реакционного раствора доводили до около 4 с помощью раствора соляной кислоты с концентрацией 2 моль/л. Затем реакционный раствор дважды экстрагировали этилацетатом, 15 млх2, органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным солевым раствором, 30 млх2, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого маслянистого соединения 1-Е (560 мг, выход 93,76%).

Соединение 1-F:

Соединение 01-F1:

Брали навеску 9,0 г метил-3-фтор-4-нитробензоата (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 500 мл. Добавляли 180 мл ДМФА и 180 мл ТГФ, затем 13,00 мл ТЭА (2,0 экв.). Реакционную смесь равномерно перемешивали и добавляли 4,8 г (S)-2-(аминометил)оксетана (1,2 экв.). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре для протекания реакции в течение 16 часов. ТСХ показала, что исходные вещества по существу полностью прореагировали. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ТГФ, затем к оставшемуся раствору в ДМФА добавляли 540 мл воды и перемешивали смесь, и кристаллизовали в течение 3 4 часов. Смесь фильтровали с получением желтого твердого соединения 01-F1 (9,88 г, выход 82,47%).

Соединение 1-F:

Брали навеску 6,0 г соединения 01-F1 (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Добавляли 90 мл метанола и перемешивали с получением суспензии, а затем добавляли 600 мг Pd/C (10%), атмосферу в системе трижды заменяли водородом. Реакционный раствор взаимодействовал при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 часов. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Затем смешанный реакционный раствор фильтровали через диатомит и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением коричневого маслянистого соединения 1-F (5,3 г, выход 100%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=7,41 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,62 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,05-5,02 (м, 1H), 4,67 (дд, J=14,1, 7,7 Гц, 1H), 4,57-4,52 (м, 1H), 4,16 (шс, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,38 (дд, J=12,9, 6,9 Гц, 1Н), 3,28 (дд, J=12,9, 3,5 Гц, 1Н), 2,72-2,61 (м, 1H), 2,55-2,42 (м, 1H).

Соединение 1-G:

Брали навеску 560 мг соединения 1-Е (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 10 мл ацетонитрила и затем добавляли 314 мг соединения 1-F (0,95 экв.). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 10 минут. Затем добавляли 460 мг N-метилимидазола (4,0 экв.) и 550 мг TCFH (гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметилхлороформамидиния, 1,4 экв.). После добавления реакционный раствор выдерживали при 0°С для протекания реакции в течение 1 часа. Затем убирали ледяную баню и возвращали реакционную смесь к комнатной температуре, и проводили реакцию в течение 12 часов. ТСХ показала, что два исходных вещества полностью прореагировали. В осадок выпадало большое количество твердого вещества, его отфильтровывали и промывали осадок на фильтре 1 мл ацетонитрила с получением почти белого твердого соединения 1-G (310 мг, выход 35,75%).

Соединение 1-Н:

Брали навеску 310 мг соединения 1-G (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 9 мл метанола, а затем 94,71 мг pTSA (п-толуолсульфоновая кислота, 1,1 экв.). Реакционный раствор доводили до 85°С для протекания реакции при нагревании в течение 1,5 часа. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и затем добавляли 10 мл воды и 15 мл этилацетата, и полученную таким образом систему оставляли отстаиваться для разделения жидкостей. Водную фазу экстрагировали, используя 10 мл этилацетата, органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным солевым раствором, 30 мл×2, затем сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол=98/2 в качестве элюента) с получением белого пенистого соединения 1-Н (240 мг, выход 79,85%). МС m/z (ИЭР): 601,2213 (M+H)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,12 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,68 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (д: J=8,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,62 (с, 2Н), 5,24-5,15 (м, 1H), 4,63 (дд, J=13,9, 7,8 Гц, 1H), 4,47-4,34 (м, 3Н), 4,27 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 2,97 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 2,91-2,81 (м, 3Н), 2,80-2,71 (м, 1H), 2,47-2,41 (м, 1H), 1,85 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,40-1,34 (м, 2Н).

Соединение 1:

Брали навеску 240 мг соединения 1-Н (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 5 мл ацетонитрила, 2,5 мл метанола и 2,5 мл воды, и затем добавляли 25,18 мг LiOH.Н₂О (1,5 экв.). Реакционную смесь равномерно перемешивали и нагревали при 45°С для протекания реакции в течение 4-5 часов. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и затем добавляли 5 мл воды. Значение рН реакционного раствора доводили до 4-5 с помощью лимонной кислоты. Затем добавляли 10 мл этилацетата и полученную таким образом систему оставляли для разделения жидкостей. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом, 10 мл×2, органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 1 (150 мг, выход 63,87%). МС m/z (ИЭР): 587,2058 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ=8,29 (с, 1Н), 7,99 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,40 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=2,1 Гц: 1Н), 6,25 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,07 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 5,17 (м, 1Н), 4,69-4,56 (м, 2Н), 4,50 (дд, J=15,6, 2,3 Гц, 1Н), 4,37-4,32 (м, 1Н), 4,23 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 2,99-2,92 (м, 2Н), 2,81-2,70 (м, 3Н), 2,52-2,40 (м, 1Н), 2,33-2,18 (м, 1Н), 1,71 (д, J=11,5 Гц, 2Н), 1,31-1,25 (м,2Н).

Пример 2:

Синтез соединения 2:

Путь синтеза:

Соединение 2-А:

75 мл безводного ТГФ добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл и по частям добавляли 2,9 г NaH (60%, 2,3 экв.) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и по каплям добавляли 9,13 мл триэтилфосфоноацетата (1,4 экв.). После капельного добавления реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. Затем по частям добавляли 6,5 г 1-Boc-4-пиперидона (1,0 экв.). Затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 часов, и ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. В реакционный раствор медленно, по каплям добавляли 150 мл воды для гашения, и раствор трижды экстрагировали этилацетатом, 100 мл×3. Органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным солевым раствором, 100 мл×2. Органические фазы сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=95/5) с получением соединения 2-А (1,67 г, выход 18,9%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=5,54 (тт, J=3,2, 1,5 Гц, 1Н), 4,16 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 3,91 (тк, J=2,8, 1,4 Гц, 2Н), 3,52 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 3,03 (д, J=1,7 Гц, 2Н), 2,16 (тт, J=5,7, 2,4 Гц, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

Соединение 2-В:

Брали навеску 1,67 г соединения 2-А (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 4 мл этилацетата и полученную таким образом систему перемешивали для растворения. Затем добавляли 20 мл 10% раствора хлороводорода в этилацетате и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 4 часов. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида соединения 2-В. Гидрохлорид соединения 2-В напрямую использовали на следующей стадии без очистки.

Соединение 2-С:

Полученный на предыдущей стадии гидрохлорид соединения 2-В (1,0 экв.) взвешивали и добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Добавляли 25 мл ДМФА и 6,17 г карбоната цезия (3,0 экв.). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавляли 1,11 г 2-бром-6-фторпиридина (1,0 экв.). Затем реакционный раствор нагревали при 70°С в течение 1 часа. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл воды и дважды экстрагировали полученную таким образом систему этилацетатом, 20 мл×2. Органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным раствором хлорида натрия, 25 мл×2. Органические фазы сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого соединения 2-С (1,57 г, выход 77,72%). Соединение 2-С напрямую использовали для следующей реакции без очистки. Соединение 2-D:

Брали навеску 960,0 мг соединения 2-С (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 512,0 мг соединения 1-С (0,95 экв.), 1,92 г Cs₂CO₃ (2,0 экв.), 340,8 мг Xantphos (0,2 экв.), 269 мг Pd₂(dba)₃ (0,1 экв.) и 32 мл толуола. Затем реакционную смесь равномерно перемешивали, трижды дегазировали азотом и затем нагревали при 110°С в течение 16 часов под защитным слоем азота. ТСХ показала, что два исходных вещества полностью прореагировали. Нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, фильтровали через диатомит и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением желтого маслянистого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=95/5 в качестве элюента) с получением маслянистого соединения 2-D (402 мг, выход 33,5%).

Соединение 2-Е:

Брали навеску 402 мг соединения 2-D (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 10 мл смешанного раствора МеОН/ТГФ=1/1. Затем добавляли 1,6 мл раствора NaOH с концентрацией 2 моль/л. Затем реакционный раствор нагревали при 40°С в течение 2-3 часов. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К концентрированному раствору добавляли 15 мл воды и доводили значение рН реакционного раствора до около 4 с помощью раствора соляной кислоты с концентрацией 2 моль/л. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом, 15 мл×2, органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным солевым раствором, 15 мл×2, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, светло-зеленого маслянистого соединения 2-Е общей массой 402 мг, которое напрямую использовали в следующей реакции без очистки.

Соединение 2-F:

Брали навеску 402 мг соединения 2-Е (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 8 мл ацетонитрила и 226,23 мг соединения 1-F (0,95 экв.). Затем реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 10 минут. Добавляли 336,0 мг N-метилимидазола (4,0 экв.) и 396,0 мг TCFH (1,4 экв.). После добавления реакционный раствор выдерживали при 0°С для протекания реакции в течение 3-4 часов. ТСХ показала, что два исходных вещества полностью прореагировали. В реакционный раствор добавляли 10 мл воды и полученную таким образом систему экстрагировали 15 мл этилацетата. Органические фазы дважды промывали насыщенным солевым раствором, 15 мл×2, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением светло-зеленого маслянистого соединения, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН=98:2) с получением соединения 2-F (365 мг, выход 61,66%).

Соединение 2-G:

Брали навеску 365 мг соединения 2-F (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 11 мл метанола и 112,10 мг pTSA (1,1 экв.). Реакционный раствор нагревали при 80°С в течение 0,5 часа. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли 5 мл воды и насыщенный раствор NaHCO₃, чтобы довести значение рН реакционного раствора до около 8. Затем добавляли 15 мл этилацетата и полученную таким образом систему оставляли для разделения жидкостей. Водную фазу экстрагировали, используя 15 мл этилацетата, органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным солевым раствором, 10 мл×2, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=98:2 в качестве элюента) с получением желтого пенистого соединения 2-G (270 мг, выход 76,3%).

Соединение 2:

Брали навеску 270 мг соединения 2-G (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли смешанный раствор ТГФ/МеОН/вода=6 мл/6 мл/3 мл и 28,37 мг LiOH⋅H₂O (1,5 экв.). Реакционный раствор нагревали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К концентрированному раствору добавляли 5 мл воды и доводили значение рН реакционного раствора до 4-5 с помощью лимонной кислоты. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом, 10 мл×2, органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным солевым раствором, 10 мл×2, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого вещества. К полученному маслянистому веществу добавляли 1 мл метанола для суспендирования и затем фильтровали с получением соединения 2 (180 мг, выход 68,2%). МС m/z (ИЭР): 585,1902 (М+Н)⁺, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,22 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,19-6,08 (м, 2Н), 5,66-5,59 (м, 2Н), 5,56 (с, 1H), 5,18 (кд, J=7,0, 3,0 Гц, 1H), 4,63 (тд, J=8,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,52-4,33 (м, 3Н), 4,03-3,83 (м, 4Н), 3,71 (м, 2Н), 2,78-2,67 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,24 (с, 2Н).

Пример 3:

Синтез соединения 3:

Путь синтеза:

Соединение 3-А:

Соединение 03-А1:

Брали навеску 10,0 г 5-бром-2-метилфенола (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 500 мл. Добавляли 200 мл ДМФА, 12,5 г 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (1,2 экв.), 15,0 г карбоната калия (2,0 экв.) и 1,0 г KI (0,11 экв.). Реакционный раствор равномерно перемешивали и затем доводили до 120°С для проведения реакции при нагревании и перемешивании в течение 16 часов. ТСХ показала, что исходные вещества по существу полностью прореагировали. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 200 мл воды для гашения, и затем полученную таким образом систему дважды экстрагировали этилацетатом, 200 мл×2. Органические фазы этилацетата объединяли и дважды промывали водой, 200 мл×2, затем промывали, используя 200 мл насыщенного солевого раствора, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ в качестве элюента) с получением маслянистого соединения 03-А1 (7,6 г, выход 46,9%).

Соединение 03-А2:

Брали навеску 7,6 г соединения 03-А1 (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 500 мл. Добавляли 150 мл толуола и 20,96 г полифосфорной кислоты (2,5 экв.). Затем реакционный раствор доводили до 90°С для проведения реакции при нагревании и перемешивании в течение 10 часов. ТСХ показала, что исходные вещества по существу полностью прореагировали. Затем, после охлаждения до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли 200 мл воды, полученную таким образом систему перемешивали и оставляли для разделения слоев. Толуольные фазы промывали, используя 150 мл насыщенного раствора NaHCO₃, и промывали, используя 150 мл насыщенного солевого раствора, затем сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого соединения 03-А2 (5,4 г), которое напрямую использовали на следующей стадии без очистки.

Соединение 03-A3:

Брали навеску 3,76 г соединения 03-А2 (1,0 экв.), 4,79 г CuCN (3,0 экв.) и 6,79 г CuI (2,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 150 мл. Добавляли 56,4 мл ДМФА. Реакционный раствор равномерно перемешивали и доводили до 150°С для проведения реакции при нагревании и перемешивании в течение 9 часов. ТСХ показала, что исходные вещества по существу полностью прореагировали. Затем, после охлаждения до комнатной температуры, добавляли 150 мл воды и 150 мл этилацетата, в результате чего в реакционной системе образовалось большое количество твердого вещества. Затем реакционный раствор фильтровали через диатомит. Фильтрат оставляли для разделения фаз, чтобы собрать этилацетатные фазы. Органические фазы дважды промывали 25% водным раствором аммиака, 30 мл×2, затем дважды промывали водой, 50 мл×2, и дважды промывали насыщенным солевым раствором, 50 мл×2, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ в качестве элюента) с получением белого твердого соединения 03-A3 (2,1 г, выход 75%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=7,80 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,00 (д, J=2,2 Гц, 1H), 2,61 (с, 3Н).

Соединение 03-А4:

Брали навеску 2,1 г соединения 03-АЗ (1,0 экв.), 2,85 г NBS (1,2 экв.) и 438,7 мг 2,2-азобисизобутиронитрила (0,2 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 25 мл дихлорэтана. Реакционный раствор равномерно перемешивали и доводили до 72°С для проведения реакции при нагревании и перемешивании в течение 12 часов. ТСХ показала, что исходные вещества по существу полностью прореагировали. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ в качестве элюента) с получением почти белого твердого соединения 03-А4 (2,4 г, выход 76,20%).

Соединение 3-А:

Брали навеску 2,4 г соединения 03-А4 (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 150 мл. Добавляли 24 мл ДМФА, затем 9,84 г ацетата калия (10,0 экв.). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3,0 часа. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Затем добавляли 72 мл воды для гашения, и полученную таким образом систему дважды экстрагировали этилацетатом, 50 мл×2. Органические этилацетатные фазы объединяли и дважды промывали водой, 50 мл×2, а затем промывали насыщенным солевым раствором 50 мл×2. Органические фазы сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого вещества. К полученному маслянистому веществу добавляли 12 мл ТГФ, полученную таким образом систему равномерно перемешивали, а затем добавляли 4,1 мл раствора метоксида натрия с концентрацией 5 моль/л и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре для протекания реакции в течение 1 часа. ТСХ показала, что исходные вещества исчезли. Реакцию останавливали. К реакционному раствору добавляли 36 мл воды и 50 мл этилацетата, и полученную таким образом систему оставляли отстаиваться для разделения жидкостей. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом, 50 мл×2, органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным солевым раствором, 75 мл×2, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желтого маслянистого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 85/15 в качестве элюента) с получением светло-желтого твердого соединения 3-А (1,2 г, 68,18%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,81 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,10 (с, 2Н).

Соединение 3-В:

Брали навеску 850 мг соединения 1-В (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 450 мг соединения 3-А (1,0 экв.), 1,69 г Cs₂CO₃ (2,0 экв.), 300,0 мг Xantphos (0,2 экв.), 237,7 мг Pd₂(dba)₃ (0,1 экв.) и 32 мл толуола. Затем реакционную смесь равномерно перемешивали, трижды дегазировали азотом, нагревали при 110°С для проведения реакции в течение 16 часов под защитным слоем азота. ТСХ показала, что два исходных вещества полностью прореагировали. Затем нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, и затем фильтровали через диатомит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 95/5 в качестве элюента) с получением соединения 3-В (720 мг, выход 66,06%).

Соединение 3-С:

Брали навеску 720 мг соединения 3-В (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 15 мл ацетонитрила, а затем раствор TBD (1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен, 475,9 мг TBD (2,0 экв.) растворяли в 3,0 мл воды). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. ТСХ показала, что исходные вещества по существу полностью прореагировали. Реакцию останавливали и доводили значение рН реакционного раствора до около 5,0 с помощью лимонной кислоты. Реакционный раствор дважды экстрагировали этилацетатом, 15 мл×2. Органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным солевым раствором, 30 мл×2, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 3-С (640 мг, выход 95,06%).

Соединение 3-D:

Брали навеску 400 мг соединения 3-С (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 8 мл ацетонитрила и 241,50 мг соединения 1-F (1,0 экв.). Реакционный раствор доводили до 0°С для протекания реакции при перемешивании. Затем добавляли 335,6 мг N-метилимидазола (4,0 экв.) и 401,5 мг TCFH (1,4 экв.). Затем реакционный раствор выдерживали при 0°С в течение 1 часа. Убирали ледяную баню и возвращали реакционную смесь к комнатной температуре, и непрерывно проводили реакцию в течение 2 часов. ТСХ показала, что исходное вещество 1-F полностью прореагировало. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и выпаривали досуха, добавляли 4 мл ацетонитрила для суспендирования, и затем полученную таким образом систему фильтровали. Остаток на фильтре промывали 0,5 мл ацетонитрила с получением твердого соединения 3-D (340 мг, выход 54,6%).

Соединение 3-Е:

Брали навеску 310 мг соединения 3-D (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 9 мл метанола и 96,23 мг pTSA (1,1 экв.). Реакционный раствор равномерно перемешивали и доводили до 80°C для проведения реакции при нагревании в течение 1 часа. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении для выпаривания метанола. К концентрированному раствору добавляли 10 мл воды и 15 мл этилацетата, и полученную таким образом систему оставляли отстаиваться для разделения жидкостей. Затем водную фазу экстрагировали, используя 10 мл этилацетата. Органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным солевым раствором, 15 мл*2, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН = 98:2 в качестве элюента) с получением белого пенистого соединения 3-Е (220 мг, выход 73,2%).

Соединение 3:

Брали навеску 220 мг соединения 3-Е (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 5 мл ацетонитрила, а затем раствор TBD (103,6 мг (2,0 экв.), растворенный в 1,0 мл воды). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. ТСХ показала, что исходные вещества по существу полностью прореагировали. Реакцию останавливали и доводили значение рН реакционного раствора до около 5,0 с помощью лимонной кислоты. Реакционный раствор дважды экстрагировали этилацетатом, 10 мл×2. Органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным солевым раствором, 20 мл×2, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 3 (110 мг, выход 51,14%). МС m/z (ИЭР): 578,2408 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,22 (с, 1Н), 8,10 (дд, J=8,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,19 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 5,26-5,17 (м, 1Н), 4,64 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 4,55-4,33 (м, 3Н), 4,25-4,17 (м,2Н), 3,00 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 2,86-2,71 (м, 3Н), 2,51-2,31 (м, 2Н), 1,83 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,37-1,30 (м, 2Н).

Пример 4:

Синтез соединения 4:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ получения соединения 2 в примере 2, соединение 1-С в нем заменяли соединением 3-А с получением соединения 4. МС m/z (ИЭР): 576,2243 (М+Н)⁺.

Пример 5:

Синтез соединения 7:

Путь синтеза:

Соединение 7-А:

Брали навески 1 г соединения 1-С (1,0 экв.), 1,45 г 2-бром-6-фторпиридина (1,5 экв.) и 3,75 г карбоната цезия (2,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Затем добавляли 30 мл ДМФА. Затем реакционный раствор нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение 4 часов. Затем нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Добавляли 120 мл воды и перемешивали полученную таким образом систему в течение 0,5 часа при комнатной температуре, а затем фильтровали. Остаток на фильтре сушили при 50°С в течение 12 часов с получением 1,8 г соединения 7-А с выходом 97%.

Соединение 7-В:

Брали навески 0,5 г соединения 7-А (1,0 экв.), 0,478 г соединения 1-пинаколборат-4-этилацетат-1-циклогексена (1,1 экв.), 0,108 г Pd(dppf)Cl₂ (0,1 экв.) и 0,249 г гидрокарбоната натрия (2 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Затем добавляли 7,5 мл толуола, 2,5 мл этанола и 2,5 мл воды. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 110°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 2 часов нагревание прекращали и затем охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 15 мл×2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,6 г соединения 7-В с выходом 95,4%.

Соединение 7-С:

Брали навеску 0,6 г соединения 7-В (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 6 мл метанола и 9 мл тетрагидрофурана. Затем к реакционному раствору по каплям добавляли 1,4 мл раствора NaOH с концентрацией 2 моль/л (2,0 экв.) при комнатной температуре. После капельного добавления в реакционном растворе непрерывно проводили реакцию при комнатной температуре в течение 1,5 часа. После завершения реакции концентрировали реакционный раствор. После концентрирования добавляли 15 мл воды и 30 мл этилацетата и доводили значение рН системы до 4-5 с помощью раствора HCl с концентрацией 1 моль/л, затем отделяли органические фазы, а водную фазу дважды непрерывно промывали этилацетатом, 35 мл×2. Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением 0,468 г соединения 7-С с выходом 83,5%.

Соединение 7-D:

Брали навески 0,465 г соединения 7-С (1,0 экв.) и 0,304 г соединения 1-F (1,1 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 10,0 мл ацетонитрила. После того перемешивания реакционного раствора на ледяной бане в течение 15 минут брали навески и добавляли 0,304 г гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметилхлороформамидиния (1,1 экв.) и 0,202 г N-метилимидазола (2,1 экв.). Реакционный раствор непрерывно перемешивали и проводили реакцию в течение 0,5 часа на ледяной бане. Затем реакционный раствор доводили до комнатной температуры и непрерывно проводили реакцию в течение 3 часов. После завершения реакции в реакционную систему добавляли 30 мл H₂O, перемешивали в течение 0,5 часа и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали Н₂О, 20 мл×3, и сушили при 50°С с получением 0,607 г соединения 7-D с выходом 84%.

Соединение 7-Е:

Брали навеску 0,605 г соединения 7-D (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 10,0 мл 1,4-диоксана. Затем по каплям добавляли 2,95 г уксусной кислоты (50,0 экв.). После капельного добавления реакционный раствор нагревали при 80°С в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 10 мл воды и 25 мл этилацетата и доводили значение рН системы до 7-8 5% раствором NaHCO₃. Затем реакционный раствор оставляли отстаиваться. Органические фазы отделяли, а водную фазу дважды непрерывно промывали этилацетатом, 25 мл×2. Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут, фильтровали, концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,345 г соединения 7-Е с выходом 58,7%. МС m/z (ИЭР): 598,2109 (М+Н)⁺.

Соединение 7:

Брали навеску 0,34 г соединения 7-Е (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 1,7 мл метанола и 5,0 мл тетрагидрофурана. Затем добавляли 0,56 мл 2 н. раствора гидроксида натрия. Затем проводили реакцию в реакционном растворе при комнатной температуре. Через 20 часов реакционный раствор концентрировали. После концентрирования добавляли 6 мл воды и доводили значение рН реакционного раствора до 4-5 с помощью раствора HCl с концентрацией 1 моль/л. Затем реакционный раствор фильтровали. Осадок на фильтре суспендировали с 5 мл этилацетата и 1 мл метанола, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом, 3 мл×3, а затем сушили с получением 0,177 г соединения 7 с выходом 53,3%. МС m/z (ИЭР): 584,1953 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,21 (с, 1H), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,68-7,60 (м, 2Н), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7.07 7,04 (м, 2Н), 6,74-6,70 (м, 2Н), 5,65 (с, 2Н), 5,03 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,63 (дд, J=15,2, 6.8 Гц, 1H), 4,52-4,43 (м, 2Н), 4,32-4,28 (м, 1H), 3,04-2,92 (м, 2Н), 2,72-2,64 (м, 2Н), 2,41-2,33 (м, 4Н), 2,07 1,96 (м, 2Н), 1,50 1,47 (м, 1H).

Пример 6:

Синтез соединения 8:

Путь синтеза:

Соединение 8-А:

Брали навески 1 г соединения 3-А (1,0 экв.), 1,53 г 2-бром-6-фторпиридина (1,5 экв.) и 3,76 г карбоната цезия (2,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 30 мл ДМФА. Затем реакционный раствор нагревали до 90°С для протекания реакции и прекращали нагревание через 4 часа взаимодействия. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 120 мл воды, перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа и фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой и сушили при 50°С в течение 12 часов с получением 1,7 г соединения 8-А с выходом 89,5%.

Соединение 8-В:

Брали навески 0,5 г соединения 8-А (1,0 экв.), 0,492 г 1-пинаколборат-4-этилацетат-1-циклогексена (1,1 экв.), 0,111 г Pd(dppf)Cl₂ (0,1 экв.) и 0,255 г гидрокарбоната натрия (2 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 7,5 мл толуола, 2,5 мл этанола и 2,5 мл воды. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 110°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 2 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 15 мл×2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,506 г соединения 8-В с выходом 80%.

Соединение 8-С:

Брали навеску 0,5 г соединения 8-В (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 15 мл ацетонитрила, затем раствор TBD (1,5,7-триазабицикло[4,4,0]дец-5-ен, TBD (2,0 экв.) растворяли в 4,0 мл воды). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали, добавляли 15 мл воды и 35 мл этилацетата и доводили значение рН реакционной системы до 4-5 с помощью лимонной кислоты. Затем реакционный раствор оставляли стоять, органические фазы отделяли, а водную фазу дважды непрерывно промывали этилацетатом, 35 мл×2. Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением 0,364 г соединения 8-С с выходом 78%.

Соединение 8-D:

Брали навеску 0,3 г соединения 8-С (1,0 экв.), 0,201 г соединения 1-F (1,1 экв.) и 0,298 г TBTU (1,2 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 15,0 мл ДМФА. Реакционный раствор перемешивали в течение 10 минут на ледяной бане, и затем по каплям добавляли 0,199 г N,N-диизопропилэтиламина (2,0 экв.). После капельного добавления реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение 3 часов на ледяной бане. После реакции в реакционную систему добавляли 30 мл Н₂О и 30 мл этилацетата, полученную таким образом систему перемешивали в течение 5 минут и оставляли отстаиваться. Органические фазы отделяли, а водную фазу дважды непрерывно промывали этилацетатом, 30 мл×2. Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,265 г соединения 8-D с выходом 56%. МС m/z (ИЭР): 607,2553 (М+Н)⁺.

Соединение 8-Е:

Брали навеску 0,25 г соединения 8-D и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 10 мл метанола и 78,0 мг pTSA (1,1 экв.). Реакционный раствор равномерно перемешивали и доводили до 80°С для проведения реакции при нагревании в течение 2 часов. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,143 г соединения 8-Е с выходом 59%.

Соединение 8:

Брали навеску 0,1 г соединения 8-Е (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 5 мл ацетонитрила, а затем раствор TBD (TBD (2,0 экв.), растворенный в 1,0 мл воды). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем реакционный раствор концентрировали и добавляли 30 мл этилацетата. Затем значение рН реакционной системы доводили до 4-5 с помощью лимонной кислоты. Затем реакционный раствор оставляли отстаиваться, органические фазы отделяли, а водную фазу дважды непрерывно промывали этилацетатом, 20 мл×2. Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 19,5 мг соединения 8 с выходом 20%. МС m/z (ИЭР): 575,2291 (М+Н)⁺.

Пример 7:

Синтез соединения 10:

Путь синтеза:

Соединение 001-М7:

Брали навеску 5,30 г соединения 1-F (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Затем добавляли 64 мл ацетонитрила, 3,81 г 2-хлор-1,1,1-триметоксиэтана (1,1 экв.) и 213,0 мг pTSA⋅H₂O (0,05 экв.). Затем реакционный раствор нагревали при 50°С в течение 1,5 часа. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Реакционный раствор немного охлаждали и затем концентрировали при пониженном давлении. К концентрированному раствору добавляли 50 мл воды и 35 мл этилацетата и оставляли отстаиваться для разделения жидкостей. Водную фазу дважды промывали этилацетатом, 20 мл×2, органические фазы объединяли, затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого вещества. Затем к полученному маслянистому веществу добавляли 8 мл этилацетата и 40 мл петролейного эфира для суспендирования, и затем полученную таким образом систему фильтровали с получением твердого соединения 001-М07 (5,2 г, 78,67%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,16 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,24 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,08 (с, 2Н), 4,65 (дд, J=14,8, 6,9 Гц, 2Н), 4,56 (д, J=13,9 Гц, 1H), 4,36 (дд, J=5,9, 3,2 Гц, 1H), 3,98 (с, 3Н), 2,79 (дт, J=14,0, 7,8 Гц, 1Н), 2,51-2,38 (м, 1Н).

Соединение 10-А:

Под защитным слоем азота добавляли 45 мл дихлорметана и 70 мл 1 М раствора ZnEt₂ в толуоле (8,0 экв.) в трехгорлую колбу объемом 250 мл. Полученную таким образом систему охлаждали до -40°С и перемешивали. Медленно, по каплям добавляли 10 мл дихлорметанового разбавителя, содержащего 37,46 г дийодметана (16,0 экв.). После капельного добавления реакционный раствор выдерживали при -40°С и перемешивали около 1 часа, а затем по каплям добавляли 7,97 г трифторуксусной кислоты (8,0 экв.), полученную таким образом систему нагревали до -15°С и непрерывно перемешивали в течение 1 часа, и затем по каплям непрерывно добавляли 10 мл дихлорметанового разбавителя, содержащего 3 г пинаколового эфира N-Cbz-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-бороновой кислоты (1,0 экв.). После капельного добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение около 15 часов, а затем фильтровали через диатомит. К фильтрату добавляли 100 мл дихлорметана и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем перемешивали для разделения жидкостей. Органические фазы последовательно промывали, используя 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали. После концентрирования к остатку добавляли 60 мл тетрагидрофурана и 30 мл воды, и полученную таким образом систему перемешивали для растворения. Добавляли 3,11 г N-бромсукцинимида (2 экв.). Полученную таким образом систему непрерывно перемешивали в течение около 2 часов, затем добавляли 100 мл этилацетата и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и полученную таким образом систему перемешивали для разделения жидкостей. Органические фазы снова промывали, используя 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством разделения методом колоночной хроматографии с получением 830 мг соединения 10-А с выходом 26,6%. МС m/z (ПЭР): 358,2192 (М+Н)⁺, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=7,43-7,29 (м, 5Н), 5,13 (с, 2Н), 3,92 (т, J=11,5 Гц, 1H), 3,57 (дд, J=10,3, 6,6 Гц, 2Н), 2,97 (с, 1Н), 2,13 (дд, J=9,4, 4,8 Гц, 1H), 1,31-1,12 (м, 14Н), 0,96-0,87 (м, 1H), 0,45 (м, 1H).

Соединение 10-В:

Брали навески 800 мг соединения 10-А (1,0 экв.) и 1,22 г KHF₂ (7,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 8 мл метанола. Реакционную смесь подвергали взаимодействию с обратным холодильником в течение около 15 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали, а затем добавляли 5 мл петролейного эфира и 1 мл метил-трет-бутилового эфира, суспендировали при комнатной температуре в течение около 0,5 часа, а затем фильтровали полученную таким образом систему. К осадку на фильтре добавляли 8 мл ацетонитрила и перемешивали с обратным холодильником в течение около 15 часов, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 630 мг соединения 10-В с выходом 83,4%.

Соединение 10-С:

Брали навески 400 мг соединения 7-А (1,0 экв.), 438 мг соединения 10-В (1,1 экв.), 47 мг tBuXPhos-Pd-G3 (0,05 экв.) и 1,15 г карбоната цезия (3,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Затем добавляли 5 мл толуола и 1 мл воды. Реакционный раствор равномерно перемешивали, а затем дважды дегазировали азотом. Затем реакционный раствор нагревали до 80°С в атмосфере азота и перемешивали в течение около 6 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через диатомит. Остаток на фильтре промывали, используя 50 мл этилацетата, и собирали фильтрат. Фильтрат последовательно промывали, используя 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством разделения методом колоночной хроматографии с получением 350 мг соединения 10-С с выходом 60,6%.

Соединение 10-D:

Брали навески 340 мг соединения 10-С (1,0 экв.), 202 мг триэтилсилана (2,5 экв.), 35 мг триэтиламина (0,5 экв.) и 16 мг ацетата палладия (0,1 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 5 мл этанола. Реакционный раствор равномерно перемешивали, а затем подвергали взаимодействию в атмосфере азота при комнатной температуре в течение около 16 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом. Осадок на фильтре промывали подходящим количеством этанола и собирали фильтрат. Затем фильтрат концентрировали и очищали посредством разделения методом колоночной хроматографии с получением 198 мг соединения 10-D с выходом 80,2%.

Соединение 10-Е:

Брали навески 190 мг соединения 10-D (1,0 экв.), 158 мг соединения 001-М07 (1,0 экв.) и 148 мг карбоната калия (2,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу емкостью 50 мл. Добавляли 10 мл ацетонитрила. Реакционную смесь нагревали до 50°С и подвергали взаимодействию в течение около 4 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 20 мл воды и 30 мл этилацетата, и полученную таким образом систему оставляли отстаиваться для разделения жидкостей. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом, 20 мл×3, и объединяли органические фазы, и последовательно промывали, используя 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. После концентрирования фильтрат очищали посредством разделения методом колоночной хроматографии с получением 220 мг соединения 10-Е с выходом 67,1%. MC m/z (ИЭР): 613,2215 (М+Н)⁺.

Соединение 10:

Брали навески 200 мг соединения 10-Е (1,0 экв.) и 21 мг моногидрата гидроксида лития (1,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу емкостью 50 мл. Затем добавляли 3 мл ацетонитрила, 1 мл метанола и 1 мл воды. Реакционный раствор нагревали до 40°С и подвергали взаимодействию в течение около 5,5 часа, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали для удаления большей части органического растворителя. К остатку добавляли 15 мл воды для разбавления и доводили значение рН реакционного раствора до 4-5 с помощью лимонной кислоты. Затем водную фазу экстрагировали этилацетатом, 15 мл×3, органические фазы объединяли и последовательно промывали, используя 15 мл воды и 15 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили безводным Na₂SO₄ и фильтровали. После концентрирования фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 124 мг соединения 10 с выходом 63,6%. МС m/z (ИЭР): 599,2063 (М+Н)⁺.

Пример 8:

Синтез соединения 11:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ получения соединения 10, соединение 7-А в нем заменяли соединением 8-А с получением соединения 11. МС m/z (ИЭР): 590,2409 (М+Н)⁺.

Пример 9:

Синтез соединения 13:

Путь синтеза:

Соединение 13-А:

Брали навеску 600 мг дибензофуран-4-карбоновой кислоты (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 10 мл тетрагидрофурана. Полученную таким образом систему перемешивали для растворения, затем перемешивали в течение 5 минут на ледяной бане и затем добавляли 215 мг алюмогидрида лития (2,0 экв.). После добавления реакционный раствор непрерывно подвергали взаимодействию при 0-10°С в течение около 1 часа. ТСХ показала, что реакция была завершена. Затем к реакционному раствору по каплям добавляли 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония до прекращения образования пузырьков. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом, а осадок на фильтре промывали, используя 50 мл этилацетата. После концентрирования фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 447 мг соединения 13-А с выходом 79,8%.

Соединение 13-В:

Брали навески 420 мг соединения 13-А (1,0 экв.), 410 мг 2-бром-6-фторпиридина (1,1 экв.) и 1,38 г карбоната цезия (2,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 5 мл N,N-диметилформамида. Реакционный раствор нагревали до 90°С и подвергали взаимодействию в течение около 2 часов до тех пор, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 15 мл воды для осаждения большого количества твердого вещества, и затем полученную таким образом систему непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа и фильтровали. Остаток на фильтре промывали небольшим количеством воды и затем сушили с получением 600 мг соединения 13-В с выходом 80,0%.

Соединение 13-С:

Брали навески 600 мг соединения 13-В (1,0 экв.), 576 мг пинаколового эфира N-Boc-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты (1,1 экв.), 124 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,1 экв.) и 285 мг гидрокарбоната натрия (2,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 7,5 мл толуола, 2,5 мл этанола и 2,5 мл воды. Реакционный раствор равномерно перемешивали, дважды дегазировали азотом, затем нагревали до 110°С и подвергали взаимодействию в течение около 2 часов в атмосфере азота до тех пор, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре небольшим количеством дихлорметана. Фильтрат концентрировали досуха и очищали посредством разделения методом колоночной хроматографии с получением 710 мг соединения 13-С с выходом 91,8%.

Соединение 13-D:

Брали навески 700 мг соединения 13-С (1,0 экв.), 875 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (3,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 15 мл этилацетата. Реакционную смесь нагревали до 60°С и подвергали взаимодействию в течение около 2 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл этилацетата для разбавления. Доводили значение рН реакционного раствора до 8-9 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем оставляли реакционный раствор для разделения жидкостей. Этилацетатные фазы сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением 510 мг соединения 13-D с выходом 93,2%.

Соединение 13-Е:

Брали навески 250 мг соединения 001-М07 (1,0 экв.), 317 мг соединения 13-D (1,05 экв.) и 234 мг карбоната цезия (2,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 15 мл ацетонитрила. Реакционный раствор нагревали до 50°С в течение около 3 часов до тех пор, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды для осаждения большого количества твердого вещества, а затем полученную таким образом систему непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа, и затем фильтровали с отсасыванием. Осадок на фильтре промывали небольшим количеством воды и затем сушили с получением 385 мг соединения 13-Е с выходом 73,9%. МС m/z (ИЭР): 615,2605 (М+Н)⁺.

Соединение 13:

Брали навески 385 мг соединения 13-Е (1,0 экв.) и 39 мг моногидрата гидроксида лития (1,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Затем добавляли 6 мл ацетонитрила, 2 мл метанола и 2 мл воды. Реакционную смесь нагревали до 40°С и подвергали взаимодействию в течение около 6 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали для удаления большей части органических растворителей. Добавляли 20 мл воды для разбавления и доводили значение рН реакционного раствора до 4-5 раствором лимонной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, 20 мл×3. Этилацетатные фазы объединяли и последовательно промывали, используя 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили безводным Na₂SO₄ и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и перекристаллизовывали с помощью дихлорметана/метанола с получением 241 мг соединения 13 с выходом 64,1%. МС m/z (ИЭР): 601,2457 (М+Н)⁺, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=12,90 (с, 1Н), 8,28 (с, 1H), 8,09 (т, J=8,1 Гц, 2Н), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,67 (дц, J=14,6, 8,0 Гц, 3Н), 7,59 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,37 (т, J=1,6 Гц, 2Н), 7,27 (т, J=1,4 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1H), 5,73 (с, 2Н), 5,03 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,76 (дд, J=15,2, 7,1 Гц, 1H), 4,61 (д, J=14,2 Гц, 1H), 4,46 (дд, J=13,6, 7,0 Гц, 1H), 4,34 (дд, J=14,3, 5,9 Гц, 1H), 4,02 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,86 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 3,10 (к, J=16,9 Гц, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 2,39 (д, J=18,4 Гц, 3Н).

Пример 10:

Синтез соединения 14:

Путь синтеза:

Синтез соединения 002-М06:

Соединение 002-М02:

Брали навеску 9,7 г соединения 002-S01 (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 40 мл концентрированной серной кислоты. Брали навеску 16,9 г триоксида хрома (3,0 экв.) и добавляли по частям. Внутреннюю температуру колбы поддерживали ниже 50°С и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре. После проведения реакции в течение 24 часов реакционный раствор выливали в 200 г льда, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой и сушили при 50°С в течение 12 часов с получением 9,625 г соединения 002-М02 с выходом 85%.

Соединение 002-М03:

Брали навеску 8,5 г соединения 002-М02 (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Добавляли 85 мл дихлорметана. Реакционный раствор перемешивали в течение 0,5 часа на ледяной бане. Брали навеску и добавляли 10,65 г оксалилхлорида (2,0 экв.) и 0,52 мл ДМФА (0,16 экв.). Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и непрерывно проводили реакцию в течение 1,0 часа. Брали навеску и добавляли 4,03 г метанола (3,0 экв.). Реакционный раствор непрерывно подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 15 часов. После реакции реакционный раствор концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 8,0 г соединения 002-М03 с выходом 88%.

Соединение 002-М04:

Брали навеску 4,0 г соединения 002-М03 (1,0 экв.), 1,93 г соединения (S)-оксетан-2-илметанамина, 3,74 г триэтиламина (2,0 экв.), 80 мл ДМФА и 80 мл ТГФ и добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Затем проводили реакцию в реакционном растворе при комнатной температуре в течение 15 часов. После реакции концентрировали реакционный раствор для удаления ТГФ, затем добавляли 160 мл воды, полученную таким образом систему перемешивали в течение 2 часов и фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой и затем сушили при 50°С в течение 12 часов с получением 3,35 г соединения 002-М04 с выходом 68%. МС m/z (ИЭР): 268,0925 (М+Н)⁺.

Соединение 002-М05:

Брали навески 3,35 г соединения 002-М04 (1,0 экв.), 0,335 г палладия на угле (10%) и 50 мл метанола и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом, дважды дегазировали водородом и проводили реакцию в течение 15 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. После реакции фильтровали реакционный раствор через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 50 мл×2. Затем фильтрат концентрировали досуха с получением 2,97 г соединения 002-М05, которое сразу использовали в следующей реакции без очистки.

Соединение 002-М06:

Брали навески 1,275 г соединения 002-М05 (1,0 экв.), 0,965 г хлоруксусного ангидрида (1,05 экв.) и 25 мл ТГФ и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Реакционную смесь нагревали до 60°С для протекания реакции. После реакции в течение 1,5 часов нагревание прекращали, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. После концентрирования к остатку добавляли 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 25 мл этилацетата, а затем отделяли органические фазы. Водную фазу дважды непрерывно промывали этилацетатом, 25 мл×2, объединяли органические фазы и промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 1,07 г соединения 002-М06 с выходом 67,3%. МС m/z (ИЭР): 296,0798 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,14-8,10 (м, 2Н), 5,23-5,17 (м, 1Н), 5,07 (к, J=12,4 Гц, 2Н), 4,82-4,70 (м, 2Н), 4,58 (к, J=7,6 Гц, 1Н), 4,32-4,26 (м, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 2,80-2,71 (м, 1Н), 2,46-2,37 (м, 1Н).

Соединение 14-А:

Брали навески 0,15 г соединения 002-М06 (1,0 экв.), 0,199 г соединения 13-D (1,1 экв.) и 91 мг карбоната калия (2,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 5 мл ацетонитрила. Реакционный раствор нагревали до 60°С для протекания реакции. После проведения реакции в течение 3 часов прекращали нагревание и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, и концентрировали, а к остатку после концентрирования добавляли 10 мл воды для осаждения большого количества твердого вещества, которое непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа, а затем фильтровали с отсасыванием. Остаток на фильтре промывали водой, 10 мл×3, сушили и затем очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,165 г соединения 14-А с выходом 53%.

Соединение 14:

Брали навеску 0,164 г соединения 14-А (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 1,0 мл метанола и 3,0 мл тетрагидрофурана и затем добавляли 0,27 мл 2 н. раствора гидроксида натрия. Затем проводили реакцию в реакционном растворе при комнатной температуре. Через 15 часов реакционный раствор концентрировали. После концентрирования к остатку добавляли 4 мл воды и доводили значение рН реакционного раствора до 4-5 с помощью HCl с концентрацией 1 моль/л. Затем реакционный раствор фильтровали. Осадок на фильтре суспендировали с 2 мл этилацетата и 0,5 мл метанола для суспендирования, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом, 2 мл×3, и сушили с получением 0,118 г соединения 14 с выходом 73,6%. МС m/z (ИЭР): 602,2403 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,17 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,10-8,02 (м, 3Н), 7,69-7,64 (м, 2Н), 7,58 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,39-7,34 (м, 2Н), 7,25 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 5,72 (с, 2Н), 5,14-5,08 (м, 1Н), 4,82-4,64 (м, 2Н), 4,47-4,30 (м, 2Н), 4,02 (дд, J=38,4, 13,2 Гц, 2Н), 3,19-3,08 (м, 2Н), 2,67-2,62 (м, 3Н), 2,47-2,42 (м, 3Н).

Пример 11:

Синтез соединения 15:

Путь синтеза:

Соединение 15-А:

Брали навески 0,5 г соединения 13-В (1,0 экв.), 0,457 г 1-пинаколборат-4-этилацетат-1-циклогексена (1,1 экв.), 0,103 г Pd(dppf)Cl₂ (0,1 экв.) и 0,237 г гидрокарбоната натрия (2,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 7,5 мл толуола, 2,5 мл этанола и 2,5 мл воды. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 110°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 2-3 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, и фильтровали через воронку с диатомитом, и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 15 мл×2. Фильтрат собирали, а затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,467 г соединения 15-А с выходом 75%.

Соединение 15-В:

Брали навеску 0,45 г соединения 15-А (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 6,5 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана. Затем к реакционному раствору по каплям добавляли 1,02 мл раствора NaOH с концентрацией 2 моль/л (2,0 экв.) при комнатной температуре. После капельного добавления реакционный раствор непрерывно подвергали взаимодействию в течение 1,5 часа при комнатной температуре. После завершения реакции концентрировали реакционный раствор. После концентрирования к остатку добавляли 15 мл воды и 35 мл этилацетата, а значение рН реакционной системы доводили до 4-5 с помощью 1 моль/л раствора HCl, после чего полученную таким образом систему оставляли отстаиваться. Органические фазы отделяли, водную фазу дважды непрерывно промывали этилацетатом, 35 мл×2, а органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут, и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением 0,316 г соединения 15-В с выходом 75%.

Соединение 15-С:

Брали навески 0,3 г соединения 15-В (1,0 экв.), 0,188 г соединения 1-F (1,1 экв.) и 0,279 г TBTU (1,2 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 15,0 мл ДМФА. Реакционный раствор перемешивали в течение 10 минут на ледяной бане, а затем по каплям добавляли 0,188 г диизопропилэтиламина (2,0 экв.). После капельного добавления реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение 3 часов на ледяной бане. После реакции в реакционную систему добавляли 30 мл H₂O и 30 мл этилацетата, полученную таким образом систему перемешивали в течение 5 минут и оставляли отстаиваться. Органические фазы отделяли, а водную фазу дважды непрерывно промывали этилацетатом, 30 мл×2. Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,247 г соединения 15-С с выходом 53,9%.

Соединение 15-D:

Брали навеску 0,2 г соединения 15-С и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 4,0 мл 1,4-диоксана. Затем по каплям добавляли 1 мл уксусной кислоты. После капельного добавления реакционный раствор нагревали при 80°С для протекания реакции. Через 5 часов реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционный раствор концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,12 г соединения 15-D с выходом 62%.

Соединение 15:

Брали навески 0,1 г соединения 15-D (1,0 экв.) и 20,5 мг моногидрата гидроксида лития и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 1,0 мл метанола, 1,0 мл тетрагидрофурана и 0,1 мл H₂O. Затем реакционный раствор нагревали при 40°С для протекания реакции. Через 5 часов реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. После концентрирования к остатку добавляли 30 мл этилацетата и доводили значение рН реакционной системы до 4-5 с помощью 1 моль/л раствора HCl, а затем оставляли реакционный раствор отстаиваться. Органические фазы отделяли, водную фазу дважды непрерывно промывали этилацетатом, 20 мл×2, а органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 53,7 мг соединения 15 с выходом 55%. МС m/z (ИЭР): 600,2493 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,23 (с, 1H), 8,13-8,10 (м, 2Н), 7,83-7,59 (м, 5Н), 7,44-7,33 (м, 3Н), 7,04 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,74 (с, 2Н), 5,01 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,64-4,59 (м, 1H), 4,51-4,44 (м, 2Н), 4,29 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,05-4,01 (м, 1H), 2,94-2,93 (м, 3Н), 2,72-2,64 (м, 1H), 2,33-2,29 (м, 4Н), 1,99 (с, 2Н).

Пример 12:

Синтез соединения 16:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ получения соединения 15, соединение 13-В в нем заменяли соединением 16-А с получением, в конечном итоге, соединения 16. МС m/z (ИЭР): 634,2103 (М+Н)⁺.

Пример 13:

Синтез соединения 17:

Путь синтеза:

Соединение 17-В:

Брали навески 4,94 г соединения 17-А (1,0 экв.), 6,09 г бис(пинаколато)дибора (1,2 экв.), 0,44 г Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 4,91 г ацетата калия (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу. Добавляли 30 мл 1,4-диоксана. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 100°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 2 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 20 мл×2. Затем фильтрат концентрировали досуха с получением 6,87 г соединения 17-В, которое сразу использовали в следующей реакции без очистки.

Соединение 17-D:

Брали навески 0,353 г соединения 17-В (1,2 экв.), 0,338 г соединения 7-А (1,0 экв.), 0,022 г Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 0,815 г Cs₂CO₃ (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 13,0 мл 1,4-диоксана и 2,0 мл Н₂О. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 90°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 2 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 10 мл×2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,328 г соединения 17-D с выходом 77,0%.

Соединение 17-F:

Брали навеску 0,328 г соединения 17-D (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 4,0 мл метанола и 6,0 мл тетрагидрофурана. Затем к реакционному раствору по каплям добавляли 0,77 мл раствора NaOH с концентрацией 2 моль/л (2,0 экв.) при комнатной температуре. После капельного добавления реакционный раствор непрерывно подвергали взаимодействию в течение 1,5 часа при комнатной температуре. После завершения реакции концентрировали реакционный раствор. После концентрирования к реакционному раствору добавляли 10 мл воды и 25 мл этилацетата и доводили значение рН реакционного раствора до 4-5 с помощью раствора HCl с концентрацией 1 моль/л. Затем реакционный раствор оставляли отстаиваться, органические фазы отделяли, водную фазу дважды непрерывно промывали этилацетатом, 25 мл×2, органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха, после сушки получали 0,261 г твердого соединения 17-F белого цвета с выходом 82,3%. МС m/z (ИЭР): 412,0751 (М+Н)⁺.

Соединение 17-G:

Брали навески 0,261 г соединения 17-F (1,0 экв.), 0,165 г соединения 1-F (1,1 экв.) и 0,250 г TBTU (1,2 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 10,0 мл ДМФА. Реакционный раствор перемешивали в течение 10 минут на ледяной бане, и затем по каплям добавляли 0,22 мл диизопропилэтиламина (2,0 экв.). После капельного добавления реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение 3 часов на ледяной бане. После завершения реакции в реакционную систему добавляли 30 мл H₂O и 30 мл этилацетата, перемешивали в течение 5 минут и оставляли отстаиваться. Органические фазы отделяли, водную фазу дважды непрерывно промывали этилацетатом, 25 мл×2, органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,160 г соединения 17-G с выходом 40,0%. МС m/z (ИЭР): 630,1805 (М+Н)⁺.

Соединение 17-1:

Брали навеску 0,160 г соединения 17-G и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 4,0 мл 1,4-диоксана и затем по каплям добавляли 0,58 мл уксусной кислоты. После капельного добавления реакционный раствор нагревали для протекания реакции при 80°С. После проведения реакции в течение 5 часов реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционный раствор концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 86 мг соединения 17-1 с выходом 55,5%. MC m/z (ИЭР): 612,1707 (М+Н)⁺.

Соединение 17:

Брали навески 86 мг соединения 17-I и 17,6 мг моногидрата гидроксида лития и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 1,0 мл метанола, 1,0 мл тетрагидрофурана и 0,1 мл Н₂О. Затем реакционный раствор нагревали для проведения реакции при 40°С. После проведения реакции в течение 5 часов реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционный раствор концентрировали. После концентрирования к остатку добавляли 30 мл этилацетата и доводили значения рН реакционного раствора до 4-5 с помощью 1 моль/л раствора HCl. Затем реакционный раствор оставляли отстаиваться, органические фазы отделяли, водную фазу дважды непрерывно промывали этилацетатом, 20 мл×2, органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 60 мг соединения 17 с выходом 71,8%. МС m/z (ИЭР): 598,1536 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=12,70 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,93-7,77 (м, 4Н), 7,61 (дд, J=21,2, 8,0 Гц, 2Н), 7,52-7,33 (м, 3Н), 7,06 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 5,05 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,72 (дд, J=15,5, 7,0 Гц, 1Н), 4,63-4,32 (м, 5Н), 2,70 (м, 1Н), 2,44-2,32 (м, 1Н).

Пример 14:

Синтез соединения 18:

Путь синтеза:

Ссылаясь на синтез соединения 17, в котором соединение 1-F заменяли соединением 18-А1 для окончательного получения соединения 18. МС m/z (ИЭР): 636Д810 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=12,81 (шс, 1Н), 8,18 (дд, J=7,0, 1,9 Гц, 2Н), 7,82 (м, 4Н), 7,64 (дд, J=15,6, 8,9 Гц, 3Н), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=15,2,8,0 Гц, 2Н), 7,06 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 5,73 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 3,97 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

Пример 15:

Синтез соединения 19:

Путь синтеза:

Соединение 19-В:

Брали навеску 4,94 г соединения 17-А (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 150 мл. Добавляли 20,0 мл метанола и 30,0 мл тетрагидрофурана. Затем к реакционному раствору по каплям добавляли 20,0 мл раствора NaOH с концентрацией 2 моль/л (2,0 экв.) при комнатной температуре. После капельного добавления реакционный раствор непрерывно подвергали взаимодействию в течение 1,5 часа при комнатной температуре. После завершения реакции концентрировали реакционный раствор. После концентрирования к остатку добавляли 20 мл воды и доводили значение рН реакционного раствора до 4 5 с помощью 1 моль/л раствора HCl. Из системы в осадок выпадало большое количество белого твердого вещества, систему перемешивали в течение 5 минут и затем фильтровали. Осадок на фильтре дважды промывали водой, 20 мл×2, и собирали. Осадок на фильтре сушили принудительной сушкой на воздухе при 50°С с получением 4,0 г твердого соединения 19-В белого цвета с выходом 85,9%.

Соединение 19-С:

Брали наввески 0,70 г соединения 19-В (1,0 экв.), 0,78 г соединения 1-F (1,1 экв.) и 1,16 г TBTU (1,2 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 15,0 мл ДМ ФА. Реакционный раствор перемешивали в течение 10 минут на ледяной бане, и затем по каплям добавляли 1,0 мл диизопропилэтиламина (2,0 экв.). После капельного добавления реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение 3 часов на ледяной бане. После завершения реакции в реакционную систему добавляли 30 мл Н₂О и 30 мл этилацетата, и полученную таким образом систему перемешивали в течение 5 минут. Реакционный раствор оставляли отстаиваться, органические фазы отделяли, водную фазу дважды непрерывно промывали этилацетатом, 25 мл×2, органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,70 г твердого соединения 19-С белого цвета с выходом 51,9%. MC m/z (ПЭР): 451,0664 (М+Н)⁺.

Соединение 19-D:

Брали навеску 0,32 г соединения 19-С и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 5,0 мл 1,2-дихлорэтана, а затем по каплям добавляли 0,81 мл уксусной кислоты (20,0 экв.). После капельного добавления реакционный раствор нагревали для протекания реакции при 60°С. После проведения реакции в течение 5 часов реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и затем реакционный раствор концентрировали. После концентрирования к остатку добавляли 25,0 мл этилацетата, затем при перемешивании добавляли 30,0 мл 3% водного раствора K₂CO₃. Затем реакционный раствор оставляли отстаиваться, органические фазы отделяли, водную фазу дважды непрерывно промывали этилацетатом, 15 мл×2, органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением 0,31 г соединения 19-D с выходом 100% (неочищенный продукт), МС m/z (ИЭР): 433,0565 (М+Н)⁺, который напрямую использовали в следующей реакции без очистки.

Соединение 19-Е:

Брали навески 0,31 г соединения 19-D (1,0 экв.), 0,22 г бис(пинаколато)дибора (1,2 экв.), 16,0 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 176 мг ацетата калия (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 12,0 мл 1,4-диоксана. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 100°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 2 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, и фильтровали через воронку с диатомитом, и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 20 мл×2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,16 г соединения 19-Е с выходом 47,6%.

Соединение 19-F:

Брали навески 0,16 г соединения 19-Е (1,05 экв.), 0,104 г соединения 8-А (1,0 экв.), 8,0 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 260 мг Cs₂CO₃ (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 5,0 мл 1,4-диоксана и 2,0 мл Н₂О. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 90°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 2 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, и фильтровали через воронку с диатомитом, и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 10 мл×2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,12 г соединения 19-F с выходом 62,8%.

Соединение 19:

Брали навески 0,12 г соединения 19-F (1,0 экв.) и 55 мг TBD (2,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 2,5 мл ацетонитрила и 0,5 мл воды. Реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение около 36 часов при комнатной температуре до тех пор, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Реакционный раствор концентрировали и добавляли 5 мл воды, и затем доводили значение рН реакционного раствора до 4-5 раствором лимонной кислоты. В осадок выпадало большое количество почти белого твердого вещества, затем реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа, фильтровали и промывали. Остаток на фильтре перекристаллизовывали с дихлорметаном/метанолом с получением 74 мг соединения 19 с выходом 58,3%. МС m/z (ИЭР): 589,1881 (М+Н)⁺; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=12,85 (с, 1H), 8,36 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,93-7,74 (м, 5Н), 7,69-7,55 (м, 3Н), 7,40 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,88 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 5,07 (дд, J =15,9, 9,4 Гц, 1Н), 4,80-4,26 (м, 6Н), 2,69 (дд, J=16,6,8,7 Гц, 1Н), 2,37 (дд, J=18,2, 8,3 Гц, 1Н).

Пример 16:

Синтез соединения 21:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 19, в котором соединение 8-А заменяли соединением 21-А для окончательного получения соединения 21. МС m/z (ИЭР): 616,1447 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=12,74 (шс, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,86-7,79 (м, 4Н), 7,61 (дд, J=15,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,41 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,51 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 5,71 (с, 2Н), 5,07-5,02 (м, 1Н), 4,72 (дд, J=15,6, 7,2 Гц, 1Н), 4,61-4,33 (м, 5Н), 2,74-2,66 (м, 1Н), 2,42-2,38 (м, 1Н).

Пример 17:

Синтез соединения 23:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 17, в котором соединение 17-В заменяли соединением 23-В, а соединение 7-А заменяли соединением 21-А для окончательного получения соединения 23. MC m/z (ИЭР): 634,1352 (М+Н)⁺.

Пример 18:

Синтез соединения 24:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 17, в котором соединение 17-А заменяли соединением 24-А для окончательного получения соединения 24. МС m/z (ИЭР): 598,1541 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=12,34 (шс, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,19 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,89-7,73 (м, 4Н), 7,67-7,64 (м, 1Н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,32 (м, 3Н), 7,06 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 5,05 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 4,74-4,69 (м, 1Н), 4,64-4,23 (м, 5Н), 2,72-2,65 (м, 1Н), 2,45-2,25 (м, 1Н).

Пример 19:

Синтез соединения 25:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 17, в котором соединение 17-А заменяли соединением 23-А для окончательного получения соединения 25. МС m/z (ИЭР): 616,1447 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=12,65 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,91-7,76 (м, 4Н), 7,61 (дд, J=21,2, 8,0 Гц, 2Н), 7,52-7,35 (м, 2Н), 7,06 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 5,03 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,71 (дд, J=15,5, 7,0 Гц, 1Н), 4,65-4,35 (м, 5Н), 2,70 (м, 1Н), 2,44-2,35 (м, 1Н).

Пример 20:

Синтез соединения 26:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 17, в котором соединение 17-А заменяли соединением 26-А для окончательного получения соединения 26. МС m/z (ИЭР): 634,1353 (М+Н)⁺.

Пример 21:

Синтез соединения 27:

Путь синтеза:

Ссылаясь на синтез соединения 17, в котором соединение 7-А заменяли соединением 27-А для окончательного получения соединения 27 (200 мг, выход 66,0%). МС m/z (ИЭР): 599,1493 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=12,71 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,02-7,89 (м, 2Н), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 7,38 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,07 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 5,82 (с, 2Н), 5,06 (тд, J=9,0, 6,3 Гц, 1Н), 4,74 (дд, J=15,6, 7,0 Гц, 1Н), 4,65-4,55 (м, 1Н), 4,55-4,30 (м, 4Н), 2,71 (тт, J=15,1, 7,4 Гц, 1Н), 2,39 (м, 1Н).

Пример 22:

Синтез соединения 31:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 13, в котором соединение 13-А заменяли соединением 31-А для окончательного получения соединения 31. МС m/z (ИЭР): 586,1853 (М+Н)⁺.

Пример 23:

Синтез соединения 38:

Путь синтеза:

Соединение 38-А:

Брали навески 0,2 г соединения 17-F (1,0 экв.) и 0,127 г соединения 002-М05 (1,1 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 4,0 мл ацетонитрила. Реакционный раствор перемешивали в течение 15 минут на ледяной бане, а затем брали навески и добавляли 0,15 г гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметилхлороформамидиния (1,1 экв.) и 84 мг N-метилимидазола (2,1 экв.). Реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение 0,5 часа на ледяной бане. Затем реакционный раствор доводили до комнатной температуры и непрерывно проводили реакцию в течение 3 часов. После завершения реакции в реакционную систему добавляли 12 мл H₂O, перемешивали в течение 0,5 часа и затем фильтровали. Остаток на фильтре промывали водой, 4 мл×3, и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,122 г соединения 38-А с выходом 39,8%.

Соединение 38-В:

Брали навеску 0,12 г соединения 38-А (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 1,8 мл 1,4-диоксана. Затем добавляли 0,47 г уксусной кислоты (40,0 экв.). После капельного добавления реакционный раствор нагревали для протекания реакции при 80°С. Через 3 часа реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 5 мл воды и 10 мл этилацетата и доводили значение рН реакционного раствора до 7-8 с помощью 5% раствора NaHCO₃. Затем реакционный раствор оставляли отстаиваться, органические фазы отделяли, водную фазу дважды непрерывно промывали этилацетатом, 10 мл×2, органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 90 мг соединения 38-В с выходом 77,2%.

Соединение 38:

Брали навеску 85 мг соединения 38-В (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 0,5 мл метанола и 1,3 мл тетрагидрофурана. Затем добавляли 0,14 мл раствора гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л. Затем проводили реакцию в реакционном растворе при комнатной температуре. Через 15 часов реакционный раствор концентрировали. После концентрирования к остатку добавляли 2,5 мл воды и доводили знаачение рН реакционной системы до 4-5 с помощью 1 моль/л раствора HCl. Затем реакционный раствор фильтровали и очищали осадок на фильтре с помощью колоночной хроматографии с получением 32 мг соединения 38 с выходом 38,5%. МС m/z (ИЭР): 599,1494 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ =9,08 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,05 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,89-7,82 (м, 2Н), 7,49-7,36 (м, 2Н), 7,14-7,07 (м, 2Н), 6,99 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 5,78 (с, 2Н), 5,15 (с, 1Н), 4,76-4,37 (м, 4Н), 3,99-3,96 (м, 1Н), 2,76-2,67 (м, 1Н), 2,04-1,96 (м, 1Н).

Пример 24:

Синтез соединения 39:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 13, в котором соединение 13-В заменяли соединением 39-С для окончательного получения соединения 39. МС m/z (ИЭР): 552,2243 (М+Н)⁺.

Пример 25:

Синтез соединения 45:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 13, в котором соединение 13-В заменяли соединением 45-С для окончательного получения соединения 45. МС m/z (ИЭР): 603,2007 (М+Н)⁺.

Пример 26:

Синтез соединения 61:

Путь синтеза:

Соединение 61-А:

Брали навески 200 мг соединения 19-Е (1,0 экв.), 155 мг соединения 13-В (1,05 экв.), 9 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 339 мг карбоната цезия (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 5 мл 1,4-диоксана и 1 мл воды. Реакционный раствор равномерно перемешивали, а затем дважды дегазировали азотом и нагревали до 90°С в атмосфере азота в течение около 2 часов до тех пор, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через воронку с диатомитом, осадок на фильтре промывали небольшим количеством дихлорметана и концентрировали досуха фильтрат, и отделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 131 мг соединения 61-А с выходом 50,2%. МС m/z (ИЭР): 628,2249 (М+Н)⁺.

Соединение 61:

Брали навеску 126 мг соединения 61-А (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 3 мл тетрагидрофурана и 1 мл метанола, полученную таким образом систему равномерно перемешивали и медленно, по каплям добавляли 0,2 мл раствора NaOH с концентрацией 2 моль/л (2,0 экв.), после чего полученную таким образом систему непрерывно подвергали взаимодействию в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Реакционный раствор концентрировали и добавляли около 10 мл воды. Доводили значение рН реакционного раствора до 4-5 с помощью раствора лимонной кислоты, и в осадок выпадало большое количество почти белого твердого вещества. Реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа, фильтровали и промывали водой. Осадок на фильтре перекристаллизовывали с дихлорметаном/метанолом с получением 79 мг соединения 61 с выходом 64,2%. МС m/z (ИЭР): 614,2094 (М+Н)⁺; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ = 12,82 (с, 1Н),8,26 (с, 1Н), 8,13 (дд, J=12,6, 7,6 Гц, 2Н),7,91 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=13,6, 5,7 Гц, 3Н), 7,74 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,70-7,56 (м, 3Н), 7,42 (ддд, J=23,4, 15,3, 7,4 Гц, 3Н), 7,29 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,86 (с, 2Н), 5,04 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,70 (дд, J=15,6, 7,0 Гц, 1Н), 4,62-4,29 (м, 5Н), 2,75-2,58 (м, 1Н), 2,45-2,27 (м, 1Н).

Пример 27:

Синтез соединения 66:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 21, в котором соединение 19-Е заменяли соединением 66-Е для окончательного получения соединения 66. МС m/z (ИЭР): 617,1401(М+Н)⁺.

Пример 28:

Синтез соединения 67:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 19, в котором соединение 19-Е заменяли соединением 66-Е для окончательного получения соединения 67. МС m/z (ИЭР): 590,1831 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=12,64 (шс, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,11 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,84-7,81 (м, 2Н), 7,49-7,36 (м, 2Н), 7,14-7,07 (м, 2Н), 6,93 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 5,78 (с, 2Н), 5,15-5,13 (м, 1Н), 4,76-4,60 (м, 1Н), 4,57-4,33 (м, 5Н), 2,76-2,67 (м, 1Н), 2,01-1,93 (м, 1Н).

Пример 29:

Синтез соединения 71:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 19, в котором соединение 8-А заменяли соединением 71-А для окончательного получения соединения 71 (177 мг, выход 49,03%). МС m/z (ИЭР): 579,2039 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=12,69 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,83 (м, 4Н), 7,68-7,56 (м, 3Н), 7,51-7,38 (м, 2Н), 7,33 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 5,74 (с, 2Н), 5,05 (дд, J=15,0, 7,6 Гц, 1Н), 4,73 (дд, J=15,6, 7,1 Гц, 1Н), 4,60 (дд, J=15,8, 2,8 Гц, 1Н), 4,55-4,40 (м, 3Н), 4,36 (дт, J=9,0, 5,8 Гц, 1Н), 2,78-2,65 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,39 (м, 1Н).

Пример 30:

Синтез соединения 72:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 19, в котором соединение 8-А заменяли соединением 72-А для окончательного получения соединения 72. МС m/z (ИЭР): 583,1789 (М+Н)⁺.

Пример 31:

Синтез соединения 76:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 13, в котором соединение 13-В заменяли соединением 71-А для окончательного получения соединения 76. МС m/z (ИЭР): 566,2401 (М+Н)⁺.

Пример 32:

Синтез соединения 82:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 13, в котором соединение 13-А заменяли соединением 82-А для окончательного получения соединения 82. МС m/z (ИЭР): 592,2553 (М+Н)⁺.

Пример 33:

Синтез соединения 83:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 61, в котором соединение 19-Е заменяли соединением 83-Е для окончательного получения соединения 83. МС m/z (ИЭР): 615,2039 (М+Н)⁺.

Пример 34:

Синтез соединения 84:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 61, в котором соединение 13-В заменяли соединением 7-А, а соединение 19-Е заменяли соединением 83-Е для окончательного получения соединения 84. МС m/z (ИЭР): 599,1492 (М+Н)⁺.

Пример 35:

Синтез соединения 87:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 17, в котором соединение 7-А заменяли соединением 87-А для окончательного получения соединения 87. МС m/z (ИЭР): 582,1837 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=8,23 (с, 1Н), 8,12 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,89-7,80 (м, 4Н), 7,63 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=8,4, 5,6 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,13-7,09 (м, 2Н), 6,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 5,08-5,03 (м, 1Н), 4,70 (дд, J=15,6, 6,8 Гц, 1Н), 4,59-4,33 (м, 5Н), 2,74-2,66 (м, 1Н), 2,43-2,34 (м, 1Н).

Пример 36:

Синтез соединения 88:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 17, в котором соединение 7-А заменяли соединением 88-А для окончательного получения соединения 88. МС m/z (ИЭР): 632,1802 (М+Н)⁺.

Пример 37:

Синтез соединения 89:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 17, в котором соединение 7-А заменяли соединением 89-А с получением соединения 89. МС m/z (ИЭР): 614,1898 (М+Н)⁺.

Пример 38:

Синтез соединения 91:

Путь синтеза:

Соединение 91-А:

Соединение 91-А-1:

Брали навеску 1,02 г метил-2,3-дифтор-4-нитробензоата (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 5 мл ДМФА и 5 мл ТГФ и затем добавляли 0,95 г ТЭА (2,0 экв.). Реакционную смесь равномерно перемешивали и затем добавляли 0,5 г (S)-2-(аминометил)оксетана (1,2 экв.), и полученную таким образом систему нагревали до 60°С для протекания реакции. После проведения реакции в течение 6 часов нагревание прекращали, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли 20 мл воды и 20 мл этилацетата и затем оставляли отстаиваться. Органические фазы отделяли, водную фазу экстрагировали, используя 20 мл этилацетата, и объединяли органические фазы, и промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением соединения 91-А-1, которое напрямую использовали на следующей стадии.

Соединение 91-А:

взвешивали полученное на предыдущей стадии соединение 91-А-1 (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 20 мл метанола. Затем добавляли 0,14 г Pd/C (10%). Реакционную смесь трижды продували водородом, проводили реакцию при комнатной температуре в течение 15 часов в атмосфере водорода. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 20 мл ×2. Фильтрат концентрировали досуха с получением 1,2 г соединения 91-А-1, которое напрямую использовали на следующей стадии.

Соединение 91-В:

Брали навески 0,2 г соединения 19-В (1,0 экв.), 0,24 г соединения 91-А (1,1 экв.) и 0,148 г N-метилимидазола (2,1 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 4 мл ацетонитрила. Реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут на ледяной бане и затем добавляли 0,265 г гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметилхлороформамидиния (TCFH) (1,1 экв.). Реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение 0,5 часа на ледяной бане и затем доводили до комнатной температуры для непрерывного протекания реакции. После протекания реакции в течение 3 часов к реакционному раствору добавляли 12 мл воды, полученную таким образом систему перемешивали в течение 0,5 часа и фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой, 5 мл ×2, и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,155 г соединения 91-В с выходом 38,5%.

Соединение 91-С:

Брали навеску 0,155 г соединения 91-В (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 2,5 мл 1,2-дихлорэтана. Затем по каплям добавляли 0,8 мл уксусной кислоты (40,0 экв.). После капельного добавления реакционный раствор нагревали для протекания реакции при 80°С. После проведения реакции в течение 3 часов реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. После концентрирования к остатку добавляли 3 мл воды и при перемешивании добавляли 3% раствор K₂CO₃. Значение рН реакционной системы доводили до 7-8, затем реакционный раствор фильтровали и промывали осадок на фильтре небольшим количеством воды. Осадок на фильтре сушили с получением 0,134 г соединения 91-С с выходом 89,9%.

Соединение 91-D:

Брали навески 0,134 г соединения 91-С (1,0 экв.), 91 мг бис(пинаколато)дибора (1,2 экв.), 7 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 74 мг ацетата калия (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 2 мл 1,4-диоксана. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 100°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 2 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и силикагелем. Осадок на фильтре промывали смешанным растворителем из петролейного эфира и этилацетата (1:1). Затем фильтрат концентрировали досуха с получением соединения 91-D, которое сразу использовали на следующей стадии.

Соединение 91-Е:

Брали навески 84 мг соединения 7-А (1,0 экв.), соединения 91-D, полученного на предыдущей стадии, 5,5 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 202 мг Cs₂CO₃ (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 2,5 мл 1,4-диоксана и 0,4 мл Н₂О. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 90°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 3 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 10 мл ×2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,141 г соединения 91-Е с выходом 90,4%. МС m/z (ИЭР): 630,1602 (М+Н)⁺.

Соединение 91:

Брали навеску 0,14 г соединения 91-Е (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 0,7 мл метанола и 2,1 мл тетрагидрофурана и затем добавляли 0,35 мл раствора гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л. Затем проводили реакцию в реакционном растворе при комнатной температуре. Через 20 часов реакционный раствор концентрировали. После концентрирования к остатку добавляли 4 мл воды и 0,5 мл ацетона. Значение рН реакционной системы доводили до 4-5 с помощью 1 моль/л раствора HCl, систему фильтровали и промывали осадок на фильтре небольшим количеством воды. Осадок на фильтре сушили с получением 104 мг соединения 91 с выходом 76,7%. МС m/z (ИЭР): 616,1450 (М+Н)⁺, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,18 (с, 1H), 7,89-7,81 (м, 3Н), 7,66-7,63 (м, 2Н), 7,48-7,35 (м, 4Н), 7,06 (с, 1Н), 6,89 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 5,10 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 4,78 (дд, J=15,6, 7,2 Гц, 1Н), 4,61 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 4,54-4,50 (м, 2Н), 4,45-4,38 (м, 2Н), 2,80-2,72 (м, 1Н), 2,47-2,39 (м, 1Н).

Пример 39:

Синтез соединения 93:

Путь синтеза:

Соединение 93-А:

Брали навески 0,5 г 6-бром-2-хлор-3-фтортгиридина (1,0 экв.), 1,37 г соединения 19-Е (1,2 экв.), 87 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,05 экв.) и 1,94 г карбоната цезия (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 15 мл 1,4-диоксана и 2,5 мл воды. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 80°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 2 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 15 мл ×2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 1,07 г соединения 93-А с выходом 93%. МС m/z (ИЭР): 484,1237 (М+Н)⁺.

Соединение 93-В:

Брали навески 0,3 г соединения 93-А (1,0 экв.), 0,17 г соединения 1-С (1,5 экв.), 57 мг Pd₂(dba)₃ (0,1 экв.), 59 мг 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенила (0,2 экв.) и 0,404 г карбоната цезия (2 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 4,5 мл толуола. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 110°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 12 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 10 мл ×2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,112 г соединения 93-В с выходом 28,7%. МС m/z (ИЭР): 630,1609 (М+Н)⁺.

Соединение 93:

Брали навеску 0,11 г соединения 93-В (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 0,6 мл метанола и 1,65 мл тетрагидрофурана и затем добавляли 0,22 мл раствора гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л. Затем проводили реакцию в реакционном растворе при комнатной температуре. Через 20 часов реакционный раствор концентрировали. После концентрирования к остатку добавляли 4 мл воды и 0,5 мл ацетона. Значение рН реакционной системы доводили до 4-5 с помощью 1 моль/л раствора HCl, систему фильтровали и промывали осадок на фильтре небольшим количеством воды. Осадок на фильтре суспендировали с 1 мл этил ацетата и 0,2 мл метанола, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом, 1 мл ×2, и сушили с получением 65 мг соединения 93 с выходом 60,4%. МС m/z (ИЭР): 616,1442 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,22 (д, J=24 Гц, 2Н), 7,85-7,78 (м, 4Н), 7,66 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,42-7,37 (м, 2Н), 7,04 (д, J=20 Гц, 1Н), 5,86 (с, 2Н), 5,05 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,72 (дд, J=15,6, 7,2 Гц, 1Н), 4,61-4,33 (м, 5Н), 2,74-2,66 (м, 1Н), 2,42-2,34 (м, 1Н).

Пример 40:

Синтез соединения 94:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 93, в котором соединение 1-С заменяли соединением 94-А для окончательного получения соединения 94.

Соединение 94-А:

Соединение 94-А1:

Брали навески 1,0 г соединения 1-С (1,0 экв.) и 0,565 г имидазола (1,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 22 мл ДМФА. Затем реакционную смесь равномерно перемешивали на ледяной бане, охлаждали до 0°С и по каплям добавляли TBDPSCl. После капельного добавления реакционный раствор выдерживали при низкой температуре для протекания реакции в течение 1 часа, затем убирали ледяную баню и доводили реакционный раствор до комнатной температуры, и перемешивали для протекания реакции в течение 2 часов. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Затем к реакционному раствору добавляли 44 мл воды и 30 мл этил ацетата для экстракции. Органические фазы трижды промывали водой, каждый раз по 15 мл, и трижды промывали насыщенным солевым раствором, каждый раз по 15 мл, затем сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ в качестве элюента) с получением соединения 94-А1 (2,30 г, выход 100%).

Соединение 94-А2:

Брали навеску 1,5 г соединения 94-А1 (1,0 экв.) и добавляли в трехгорлую колбу объемом 50 мл. Добавляли 20 мл безводного ТГФ под защитным слоем азота. Реакционную смесь перемешивали для растворения и затем охлаждали при -75°С. После понижения температуры реакционного раствора до -75°С к реакционному раствору по каплям добавляли 5,16 мл LDA (2 моль/л, 3,0 экв.). После капельного добавления реакционный раствор выдерживали при низкой температуре для протекания реакции в течение 1 часа. Затем по каплям добавляли раствор NFSI (N-фторбензолсульфонимид) в ТГФ (1,63 г растворяли в 5 мл ТГФ, 1,5 экв.). После капельного добавления реакционный раствор выдерживали при низкой температуре для протекания реакции в течение 1 часа. Охлаждение прекращали и медленно доводили реакционный раствор до комнатной температуры. Для гашения в реакционный раствор добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Реакционный раствор дважды экстрагировали этилацетатом, каждый раз по 25 мл, органические фазы объединяли и дважды промывали водой, каждый раз по 20 мл, дважды промывали насыщенным солевым раствором, каждый раз по 20 мл, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ в качестве элюента) с получением соединения 94-А2 (310 мг, выход 20,52%).

Соединение 94-А:

Брали навеску 310 мг соединения 94-А2 (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 5,0 мл тетрагидрофурана и перемешивали для растворения. По каплям добавляли 1,0 г тригидрофторида триэтиламина (8,8 экв.) при комнатной температуре. После капельного добавления реакционный раствор подвергали взаимодействию в течение ночи. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Затем к реакционному раствору добавляли 15 мл этилацетата для экстракции. Органические фазы дважды промывали водой, каждый раз по 10 мл, дважды промывали насыщенным солевым раствором, каждый раз по 10 мл, а затем сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением прозрачного маслянистого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=94/6) с получением соединения 94-А (125 мг, выход 88,03%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,35 (к, J=8,4 Гц, 2Н), 6,46 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 5,43 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 4,71 (д, J=5,6 Гц, 2Н).

Соединение 94-В:

Брали навески 281,60 мг соединения 93-А (1,0 экв.), 140,0 мг соединения 94-А (1,2 экв.), 64,0 мг Pd₂(dba)₃ (0,12 экв.), 65,30 мг RuPhos (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил) (0,24 экв.) и 455,11 мг карбоната цезия (2,4 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 8 мл толуола. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 90°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 3 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=60/40) с получением соединения 94-В (190 мг, выход 50,4%). МС m/z (ИЭР): 648,1514 (М+Н)⁺.

Соединение 94:

Брали навеску 145 мг соединения 94-В (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Для растворения добавляли 3 мл тетрагидрофурана, затем добавляли 1,5 мл воды. Реакционный раствор равномерно перемешивали и затем добавляли 28,20 мг LiOH⋅H₂O (3,0 экв.). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре для протекания реакции в течение ночи. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей, а затем добавляли 5 мл воды. Значение рН реакционного раствора доводили до 4-5 с помощью раствора лимонной кислоты. Твердые вещества выпадали в осадок, и их отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали небольшим количеством воды. После высушивания осадок на фильтре суспендировали в смешанном растворителе из 2 мл ацетона и 2 мл этилацетата с получением соединения 94 (67 мг, выход 47,18%). МС m/z (ИЭР): 634,1353 (M+H)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=12,61 (шс, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,92-7,75 (м, 4Н), 7,67 (дд, J=8,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,41 (дд, J=11,3, 7,9 Гц, 2Н), 6,53 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 5,80 (с, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 4,72 (дд, J=15,6, 7,1 Гц, 1Н), 4,64-4,30 (м, 5Н), 2,70 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н).

Пример 41:

Синтез соединения 95:

Путь синтеза:

Соединение 95-А:

Брали навески 300 мг соединения 1-С (1,0 экв.), 319 мг 2-бром-3,6-дифторпиридина (1,0 экв.) и 1,07 г карбоната цезия (2,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 150 мл. Добавляли 6 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревали до 90°С для протекания реакции. После проведения реакции в течение около 4 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 18 мл воды и экстрагировали этилацетатом, 20 мл ×3. Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, 20×2, сушили безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 547 мг соединения 95-А с выходом 93,3%.

Соединение 95-В:

Брали навески 117 мг соединения 95-А (1,05 экв.), 150 мг соединения 19-Е (1,0 экв.), 7 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 254 мг Cs₂CO₃ (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Затем добавляли 5,0 мл 1,4-диоксана и 1,0 мл H₂O. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 90°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 4 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом, а осадок на фильтре промывали, используя около 20 мл дихлорметана. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 138 мг соединения 95-В с выходом 69,7%. МС m/z (ИЭР): 630,1616 (М+Н)⁺.

Соединение 95:

Брали навеску 138 мг соединения 95-В (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 3 мл тетрагидрофурана и 1 мл метанола. Полученную таким образом систему перемешивали для растворения, и затем по каплям добавляли 0,33 мл водного раствора NaOH с концентрацией 2 моль/л. После добавления реакционный раствор подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение около 36 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Реакционный раствор концентрировали, добавляли 5 мл воды и 1 мл ацетона. Значение рН реакционного раствора доводили до 4-5 с помощью раствора лимонной кислоты. В осадок выпадало большое количество почти белого твердого вещества, и реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа, фильтровали с отсасыванием и затем промывали водой. Осадок на фильтре сушили с получением 135 мг соединения 95 с выходом 100%. МС m/z (ИЭР): 616,1457 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=8,25 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,90-7,67 (м, 4Н), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52-7,43 (м, 2Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,02-6,93 (м, 1Н), 5,72 (с, 2Н), 5,06 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 4,76-4,70 (м, 1Н), 4,62-4,41 (м, 4Н), 4,39-4,34 (м, 1Н), 2,73-2,66 (м, 1Н), 2,45-2,29 (м, 1Н).

Пример 42:

Синтез соединения 97:

Путь синтеза:

Соединение 97-А:

Брали навески 300 мг соединения 93-А (1,0 экв.), 184 мг соединения 13-А (1,5 экв.), 404 мг карбоната цезия (2,0 экв.), 57 мг Pd₂(dba)₃ (0,1 экв.) и 116 мг 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенила (0,2 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 5 мл толуола. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 110°С для протекания реакции в атмосфере азота в течение около 10 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом, а осадок на фильтре промывали, используя около 20 мл дихлорметана. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 74 мг соединения 97-А с выходом 18,5%. МС m/z (ИЭР): 646,2149 (М+Н)⁺.

Соединение 97:

Брали навеску 70 мг соединения 97-А (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 3 мл тетрагидрофурана и 1 мл метанола. Полученную таким образом систему перемешивали для растворения и затем по каплям добавляли 0,16 мл водного раствора NaOH с концентрацией 2 моль/л (3,0 экв.). После добавления реакционный раствор подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение около 36 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Реакционный раствор концентрировали, добавляли 4 мл воды и 0,5 мл ацетона. Значение рН реакционного раствора доводили до 4-5 с помощью раствора лимонной кислоты. В осадок выпадало большое количество почти белого твердого вещества, и реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа, фильтровали и затем промывали водой. Осадок на фильтре сушили с получением 50 мг соединения 97 с выходом 73,5%. МС m/z (ИЭР): 632,995 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=12,84 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,14 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 7,92-7,78 (м, 4Н), 7,73 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,68-7,65 (м, 2Н), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,48-7,35 (м, 3Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 5,94 (с, 2Н), 5,04 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,72-4,67 (м, 1Н), 4,58-4,31 (м, 5Н), 2,76-2,60 (м, 1Н), 2,42-2,26 (м, 1Н).

Пример 43:

Синтез соединения 98:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ получения соединения 95, в котором соединение 1-С заменяли соединением 13-А для окончательного получения соединения 98. МС m/z (ИЭР): 632,2004 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=12,69 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,14 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 7,88-7,69 (м, 5Н), 7,63 (дд, J=15,7, 7,9 Гц, 2Н), 7,50-7,29 (м, 4Н), 7,00 (дд, J=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 5,80 (с, 2Н), 5,07-5,03 (м, 1Н), 4,74-4,68 (м, 1Н), 4,61-4,32 (м, 5Н), 2,74-2,65 (м, 1Н), 2,41-2,33 (м, 1Н).

Пример 44:

Синтез соединения 99:

Путь синтеза:

Соединение 99-А:

Брали навеску 400 мг соединения 1-С (1,0 экв.) и добавляли в трехгорлую колбу объемом 50 мл. Добавляли 16 мл безводного ТГФ под защитным слоем азота. Полученную таким образом систему перемешивали для растворения и затем охлаждали при -75°С.После понижения температуры реакционного раствора до -75°С к реакционному раствору по каплям добавляли 3,8 мл LDA (2 моль/л, 3,5 экв.). После капельного добавления реакционный раствор выдерживали при низкой температуре для протекания реакции в течение 1 часа. Затем к реакционному раствору по каплям добавляли перхлорэтана в ТГФ (780 мг растворяли в 8 мл ТГФ, 1,5 экв.). После капельного добавления реакционный раствор выдерживали при низкой температуре для протекания реакции в течение 30 минут. Охлаждение прекращали и медленно доводили реакционный раствор до комнатной температуры. ТСХ показала, что оставалось небольшое количество исходных веществ, реакцию останавливали и к реакционному раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония для гашения. Реакционный раствор дважды экстрагировали этилацетатом, каждый раз по 15 мл этилацетата, органические фазы объединяли и дважды промывали водой, каждый раз по 15 мл, дважды промывали насыщенным солевым раствором, каждый раз по 15 мл, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=95/5) с получением соединения 99-А (299 мг, выход 62,73%).

Соединение 99-В:

Брали навески 299 мг соединения 99-А (1,0 экв.), 900,57 мг Cs₂CO₃ (2,0 экв.) и 267,50 мг 2-бром-6-фторпиридина (1,1 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 10 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали и растворяли, затем равномерно перемешивали, а затем доводили до 90°С для проведения реакции при нагревании в течение 4 часов. ТСХ показала, что два исходных вещества по существу полностью прореагировали. Нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли 30 мл воды и 20 мл этилацетата для экстракции и экстрагировали водную фазу, используя 10 мл этилацетата. Органические фазы объединяли и трижды промывали водой, 15 мл ×3, трижды промывали насыщенным солевым раствором, 15 мл ×3, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого неочищенного продукта, который сушили с получением соединения 99-В (520 мг, выход 100%). Соединение 99-В напрямую использовали в качестве исходного вещества для следующей реакции.

Соединение 99-С:

Брали навески 520 мг соединения 99-В (1,0 экв.), 803,13 мг соединения 19-Е (1,2 экв.), 61,16 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,06 экв.) и 1,13 г карбоната цезия (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 10 мл 1,4-диоксана. Реакционную смесь равномерно перемешивали, трижды дегазировали азотом и нагревали до 90°С для протекания реакции в атмосфере азота в течение 2,5 часа. ТСХ показала, что два исходных вещества по существу полностью прореагировали. Нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через диатомит и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=60/40) с получением соединения 99-С (600 мг, выход 66,7%). МС m/z (ИЭР): 646,1310 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,28 (с, 1Н), 7,91-7,77 (м, 4Н), 7,63 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 5,12-5,00 (м, 1Н), 4,74 (дд, J=15,6, 7,2 Гц, 1Н), 4,65-4,30 (м, 5Н), 3,88 (с, 3Н), 2,76-2,64 (м, 1Н), 2,43-2,32 (м, 1Н).

Соединение 99:

Брали навеску 320 мг соединения 99-С (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 6,5 мл тетрагидрофурана и 1,0 мл метанола. Полученную таким образом систему перемешивали для растворения и затем добавляли 1,0 мл (4,0 экв.) раствора NaOH с концентрацией 2 моль/л. Реакционный раствор равномерно перемешивали, а затем проводили реакцию в течение ночи при комнатной температуре. ТСХ показала, что исходные вещества по существу полностью прореагировали. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К концентрированному раствору добавляли 10 мл воды и доводили значение рН реакционного раствора до около 4 с помощью раствора лимонной кислоты. В осадок выпадало большое количество белого твердого вещества, смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и фильтровали. Осадок на фильтре собирали и сушили с получением твердого соединения 99 белого цвета (250 мг, выход 79,85%). МС m/z (ИЭР): 632,1150 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=12,60 (шс, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,89-7,76 (м, 4Н), 7,62 (дд, J=17,1, 7,9 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,40 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 5,05 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 4,72 (дд, J=15,6, 7,2 Гц, 1Н), 4,64-4,32 (м, 5Н), 2,75-2,65 (м, 1Н), 2,42-2,32 (м, 1Н).

Пример 45:

Синтез соединения 100:

Путь синтеза:

Соединение 100-А:

Брали навески 0,407 г соединения 93-А (1,0 экв.), 0,274 г соединения 94-А (1,5 экв.), 77 мг Pd₂(dba)₃ (0,1 экв.), 79 мг 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенила (0,2 экв.) и 0,548 г карбоната цезия (2 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 6 мл толуола. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 110°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 5 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, около 10 мл ×2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 47 мг соединения 100-А с выходом 8,4%. МС m/z (ИЭР): 664,1220 (М+Н)⁺.

Соединение 100:

Брали навеску 45 мг соединения 100-А (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 0,25 мл метанола и 0,75 мл тетрагидрофурана, а затем добавляли 0,15 мл раствора гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л. Затем проводили реакцию в реакционном растворе при комнатной температуре. Через 22 часа реакционный раствор концентрировали. После концентрирования к остатку добавляли 2 мл воды и 0,25 мл ацетона и доводили значение рН реакционной системы до 4-5 с помощью 1 моль/л водного раствора HCl. Реакционный раствор фильтровали и промывали осадок на фильтре небольшим количеством воды. Осадок на фильтре сушили с получением 40 мг соединения 100 с выходом 90,4%. МС m/z (ИЭР): 650,1068 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,25 (с, 1Н), 7,85-7,78 (м, 4Н), 7,67 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52-7,49 (м, 1Н), 7,43-7,37 (м, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 5,84 (с, 2Н), 5,08-5,02 (м, 1Н), 4,72 (дд, J=15,6, 6,8 Гц, 1Н), 4,59 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 4,53-4,33 (м, 4Н), 2,74-2,66 (м, 1Н), 2,42-2,34 (м, 1Н).

Пример 46:

Синтез соединения 101:

Путь синтеза:

Соединение 101-А:

Брали навески 0,4 г 4-бром-2,6-дифторбензолуксусной кислоты (1,0 экв.), 0,414 г соединения 1-F (1,1 экв.) и 0,275 г N-метилимидазола (2,1 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 10 мл ацетонитрила. Реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут на ледяной бане и добавляли 0,492 г гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметилхлороформамидиния (TCFH) (1,1 экв.). Реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение 0,5 часа на ледяной бане и затем доводили до комнатной температуры для непрерывного протекания реакции. После проведения реакции в течение 3 часов к реакционному раствору добавляли 30 мл воды. Полученную таким образом систему перемешивали в течение 0,5 часа и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой, 10 мл ×2, и сушили с получением 0,703 г соединения 101-А с выходом 94%.

Соединение 101-В:

Брали навеску 0,703 г соединения 101-А (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 11 мл 1,2-дихлорэтана и затем по каплям добавляли 3,5 мл уксусной кислоты (40,0 экв.). После капельного добавления реакционный раствор доводили до 80°С для протекания реакции при нагревании. После проведения реакции в течение 3 часов реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали реакционный раствор. После концентрирования к реакционному раствору добавляли 10 мл воды и при перемешивании добавляли 3% водный раствор K₂CO₃. Значение рН реакционной системы доводили до 7-8. Затем систему фильтровали и промывали осадок на фильтре небольшим количеством воды, а затем сушили осадок на фильтре с получением 0,642 г соединения 101-В с выходом 94,9%.

Соединение 101-С:

Брали навески 0,3 г соединения 101-В (1,0 экв.), 203 мг бис(пинаколато)дибора (1,2 экв.), 15 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 163 мг ацетата калия (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 4,5 мл 1,4-диоксана. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 100°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 2 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и силикагелем, а осадок на фильтре промывали смешанным растворителем из петролейного эфира и этилацетата (1:1). Фильтрат собирали, а затем фильтрат концентрировали досуха с получением соединения 101-С, которое напрямую использовали на следующей стадии.

Соединение 101-D:

Брали навески 0,188 г соединения 7-А (1,0 экв.), соединения 101-С, полученного на предыдущей стадии, 12,2 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 0,451 г Cs₂CO₃ (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 5,6 мл 1,4-диоксана и 1 мл H₂O. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 90°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 3 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 10 мл ×2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,248 г соединения 101-D с выходом 71%. МС m/z (ИЭР): 630,1534 (М+Н)⁺.

Соединение 101:

Брали навеску 0,247 г соединения 101-D (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 1,3 мл метанола и 3,7 мл тетрагидрофурана, а затем 0,6 мл раствора гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л. Затем проводили реакцию в реакционном растворе при комнатной температуре. Через 20 часов реакционный раствор концентрировали. После концентрирования к реакционному раствору добавляли 6 мл воды и 0,5 мл ацетона и доводили значение рН реакционной системы до 4-5 с помощью 1 моль/л раствора HCl. Реакционный раствор фильтровали и промывали осадок на фильтре небольшим количеством воды, затем сушили с получением 0,228 г соединения 101 с выходом 94,4%. МС m/z (ИЭР): 616,1446 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,25 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,88-7,77 (м, 4Н), 7,72 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,94 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,79 (с, 2Н), 5,14-5,10 (м, 1Н), 4,80 (дд, J=15,6, 6,8 Гц, 1Н), 4,67 (д, J=14,8 Гц, 1Н), 4,58-4,42 (м, 3Н), 4,36 (дд, J=14,8, 6,0 Гц, 1Н), 2,78-2,70 (м, 1Н), 2,44-2,35 (м, 1Н).

Пример 47:

Синтез соединения 102:

Путь синтеза:

Соединение 102-А:

Брали навески 1,87 г метилового эфира 4-хлор-2-гидроксибензойной кислоты (1,0 экв.), 1,42 г 3-бромпропина (1,2 экв.) и 2,1 г карбоната калия (1,5 экв.) и добавляли в трехгорлую колбу объемом 50 мл. Добавляли 20 мл N,N-диметилформамида. Реакционную смесь равномерно перемешивали и доводили до 50°С для протекания реакции при нагревании в течение 5 часов. ТСХ показала, что исходные вещества по существу полностью прореагировали, реакцию останавливали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. К реакционному раствору для экстракции добавляли 40 мл воды и 20 мл этилацетата, водную фазу экстрагировали с использованием 15 мл этилацетата и объединяли органические фазы, а затем дважды промывали водой, 15 мл ×2, трижды промывали насыщенным солевым раствором, 15 мл ×3, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 102-А в виде маслянистого вещества. Продукт напрямую использовали в качестве исходного вещества на следующей стадии без очистки.

Соединение 102-В:

Неочищенный продукт 102-А, полученный на предыдущей стадии, перемешивали для растворения с 15 мл N,N-диэтиланилина, брали навеску 2,67 г фторида цезия (1,3 экв.) и быстро добавляли. Реакционный раствор равномерно перемешивали и доводили до 220°С для протекания реакции при нагревании в течение 3 часов. ТСХ показала, что исходные вещества по существу полностью прореагировали. Реакцию останавливали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли 30 мл воды и доводили значение рН реакционного раствора до 4 с помощью 2 моль/л раствора HCl. Для экстракции добавляли 20 мл этилацетата, водную фазу однократно экстрагировали с использованием 20 мл этилацетата, органические фазы объединяли, затем дважды промывали насыщенным раствором хлорида натрия, 20 мл ×2, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением черного маслянистого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=95/5) с получением соединения 102-В (1,16 г, выход за две стадии 51,6%).

Соединение 102-С:

Брали навеску 1,16 г соединения 102-В (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 15 мл метанола. Полученную таким образом систему перемешивали для растворения при комнатной температуре. Брали навеску и добавляли 3,90 г боргидрида натрия (20,0 экв.) взвешивали, и полученный раствор перемешивали для протекания реакции в течение ночи. ТСХ показала, что исходные вещества по существу полностью прореагировали. Реакцию останавливали. В реакционный раствор медленно, по каплям добавляли 30 мл воды, а затем в осадок выпадало большое количество твердого вещества, которое перемешивали в течение около 30 минут при комнатной температуре и затем отфильтровывали. Осадок на фильтре собирали и сушили с получением твердого соединения 102-С желтого цвета (950 мг, выход 94,06%).

Соединение 102-D:

Брали навески 400 мг соединения 102-С (1,0 экв.), 1,32 г Cs₂CO₃ (2,0 экв.) и 428,7 мг 2-бром-6-фторпиридина (1,2 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 12 мл ДМФА. Реакционную смесь равномерно перемешивали и затем доводили до 90°С для проведения реакции при нагревании в течение 5 часов. ТСХ показала, что два исходных вещества по существу полностью прореагировали. Нагревание прекращали и охлаждали до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли 24 мл воды, а затем в осадок выпадало большое количество твердого вещества, которое перемешивали в течение около 30 минут при комнатной температуре и затем отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали водой и сушили с получением твердого соединения 102-D (640 мг, выход 89,38%).

Соединение 102-Е:

Брали навески 340 мг соединения 102-D (1,0 экв.), 509 мг соединения 19-Е (1,0 экв.), 42,32 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,06 экв.) и 785,2 мг карбоната цезия (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 9 мл 1,4-диоксана. Затем реакционную смесь равномерно перемешивали, трижды дегазировали азотом и нагревали до 90°С для протекания реакции в атмосфере азота в течение 2,5 часа. ТСХ показала, что два исходных вещества по существу полностью прореагировали. Нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через диатомит и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН=98/2) с получением соединения 102-Е (530 мг, выход 87,8%).

Соединение 102:

Брали навеску 530 мг соединения 102-Е (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 9 мл тетрагидрофурана и 1,5 мл метанола. Полученную таким образом систему перемешивали для растворения и затем добавляли 0,85 мл (2,0 экв.) раствора NaOH с концентрацией 2 моль/л. Реакционный раствор равномерно перемешивали и проводили реакцию в течение ночи при комнатной температуре. ТСХ показала, что исходные вещества по существу полностью прореагировали. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К концентрированному раствору добавляли 10 мл воды и доводили значение рН реакционного раствора до около 4 с помощью раствора лимонной кислоты. В осадок выпадало большое количество белого твердого вещества, смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и фильтровали. Осадок на фильтре собирали и суспендировали с смешанным растворителем (ДХМ/МеОН=1:1), и очищали с получением твердого соединения 102 белого цвета (400 мг, выход 77,16%). МС m/z (ИЭР): 612,1696 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=12,71 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,95-7,74 (м, 4Н), 7,61 (дд, J=13,3, 7,9 Гц, 2Н), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=35,5, 8,0 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 5,05 (дд, J=7,3, 2,7 Гц, 1Н), 4,72 (дд, J=15,6, 7,1 Гц, 1Н), 4,66-4,29 (м, 5Н), 2,76-2,63 (м, 1Н), 2,46 (д, J=11,5 Гц, 3Н), 2,38 (м, 1Н).

Пример 48:

Синтез соединения 103:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 93, в котором соединение 1-С заменяли соединением 87-А1 для окончательного получения соединения 103. МС m/z (ИЭР): 600,1743 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,25 (д, J=24 Гц, 2Н), 7,88-7,76 (м, 4Н), 7,65 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,03 (д, J=20 Гц, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 5,07 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,75 (дд, J=15,6, 7,2 Гц, 1Н), 4,58-4,31 (м, 5Н), 2,75-2,67 (м, 1Н), 2,41-2,35 (м, 1Н).

Пример 49:

Синтез соединения 104:

Путь синтеза:

Ссылаясь на способ синтеза соединения 100, в котором соединение 99-А заменяли соединением 104-А (при этом способ получения соединения 104А относится к способу получения соединения 99-А, и при этом соединение 1-С заменяли соединением 87-А1) для окончательного получения соединения 104. МС m/z (ИЭР): 634,1350 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,28 (с, Ш1Н), 7,87-7,77 (м, 4Н), 7,68 (дд, J=8,4, 2,6 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,50-7,46 (м, 1Н), 7,45-7,36 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 5,10-5,03 (м, 1Н), 4,75 (дд, J=15,6, 6,8 Гц, 1Н), 4,57 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 4,55-4,31 (м, 4Н), 2,75-2,68 (м, 1Н), 2,45-2,36 (м, 1Н).

Пример 50:

Синтез соединения 105:

Путь синтеза:

Соединение 105-А:

Брали навеску 2 г метил-3,5-дифтор-4-нитробензоата (1,0 экв.), 802 мг (5)-2-(аминометил)оксетана (1,0 экв.) и 1,87 г триэтиламина (2,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 10 мл N,N-диметилформамида и 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь равномерно перемешивали, а затем нагревали до 60°С для протекания реакции в течение около 12 часов до тех пор, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 40 мл воды и полученную таким образом систему экстрагировали этилацетатом, 3×30 мл. Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, 2×30 мл, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, отделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,91 г соединения 105-А с выходом 72,9%.

Соединение 105-В:

Брали навеску 1,91 г соединения 105-А (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 30 мл метанола. Затем реакционную смесь перемешивали с получением суспензии. Затем добавляли 287 мг Pd/C (10%) и систему трижды дегазировали водородом. Реакционный раствор подвергали взаимодействию в течение 4 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Затем реакционный раствор фильтровали через диатомит и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением 1,71 г соединения 105-В с выходом 100%.

Соединение 105-С:

Брали навески 500 мг соединения 19-В (1,0 экв.), 600 мг соединения 105-В (1,1 экв.), 370 мг NMI (2,1 экв.) и 662 мг TCFH (1,1 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 10 мл ацетонитрила. Затем реакционную смесь перемешивали в течение около 0,5 часа на ледяной бане, а затем проводили реакцию в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. К реакционному раствору добавляли 20 мл воды для осаждения большого количества почти белого твердого вещества, реакционную систему непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа, а затем фильтровали с отсасыванием, промывали водой. Осадок на фильтре сушили с получением 507 мг соединения 105-С с выходом 50,3%.

Соединение 105-D:

Брали навески 507 мг соединения 105-С (1,0 экв.) и 2,60 г уксусной кислоты (40,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу емкостью 100 мл. Добавляли 10 мл 1,2-дихлорэтана. Затем реакционную смесь равномерно перемешивали, а затем нагревали до 80°С для протекания реакции в течение около 6 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали, и затем добавляли 5 мл воды. Значение рН реакционного раствора доводили до нейтрального с помощью 5% раствора гидрокарбоната натрия. В осадок выпадало большое количество твердого вещества, реакционную систему перемешивали в течение некоторого времени, а затем фильтровали с отсасыванием, промывали небольшим количеством воды с получением осадка на фильтре. Осадок на фильтре очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 330 мг соединения 105-D с выходом 67,6%.

Соединение 105-Е:

Брали навески 330 мг соединения 105-D (1,0 экв.), 223 мг бис(пинаколато)дибора (1,2 экв.), 16,0 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 179 мг ацетата калия (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 5,0 мл 1,4-диоксана. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 100°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 2 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 20 мл ×2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 261 мг соединения 105-Е с выходом 71,7%.

Соединение 105-F:

Брали навески 260 мг соединения 105-Е (1,1 экв.), 161 мг соединения 7-А (1,0 экв.), 10,4 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 387 мг Cs₂CO₃ (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 5,0 мл 1,4-диоксана и 1,0 мл H₂O. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 90°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 2 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 10 мл ×2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 185 мг соединения 105-F с выходом 61,7%.

Соединение 105:

Брали навеску 180 мг соединения 105-F (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 3 мл тетрагидрофурана и 1 мл метанола. Полученную таким образом систему перемешивали для растворения и затем медленно, по каплям добавляли 0,57 мл водного раствора NaOH с концентрацией 2 моль/л (4,0 экв.). После добавления реакционный раствор подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение около 36 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Реакционный раствор концентрировали и добавляли 5 мл воды и 1 мл ацетона. Значение рН реакционного раствора доводили до 4-5 с помощью раствора лимонной кислоты. В осадок выпадало большое количество почти белого твердого вещества, которое непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа, а затем отфильтровывали и промывали водой. Осадок на фильтре сушили с получением 157 мг соединения 105 с выходом 89,2%. МС m/z (ИЭР): 616,1452 (М+Н)⁺, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,18 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,96-7,77 (м, 3Н), 7,64 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,56-7,40 (м, 3Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 5,05 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,78-4,72 (м, 1Н), 4,67-4,31 (м, 5Н), 2,77-2,62 (м, 1Н), 2,45-2,30 (м, 1Н).

Пример 51:

Синтез соединения 106:

Путь синтеза:

Соединение 106-А:

Брали навески 0,6 г 2-хлор-3-фтор-6-бромпиридина (1,0 экв.), 1,01 г соединения 1-пинаколборат-4-этилацетат-1-циклогексена (1,2 экв.), 0,208 г Pd(dppf)Cl₂ (0,1 экв.) и 2,32 г карбоната цезия (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 18 мл 1,4-диоксана и 3 мл воды. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 80°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 2 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 15 мл ×2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,769 г соединения 106-А с выходом 90,6%.

Соединение 106-В:

Брали навеску 0,765 г соединения 106-А (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 7,5 мл метанола и 11,5 мл тетрагидрофурана. Затем к реакционному раствору по каплям добавляли 2,6 мл раствора NaOH с концентрацией 2 моль/л (2,0 экв.) при комнатной температуре. После капельного добавления реакционный раствор непрерывно подвергали взаимодействию в течение 1 часа при комнатной температуре. После завершения реакции концентрировали реакционный раствор. После концентрирования добавляли 20 мл воды и доводили значение рН реакционной системы до 4-5 с помощью 1 моль/л раствора HCl. Затем реакционный раствор фильтровали и промывали осадок на фильтре водой, 10 мл ×2, а затем сушили с получением 0,612 г соединения 106-В с выходом 88,3%.

Соединение 106-С:

Брали навески 0,61 г соединения 106-В (1,0 экв.), 0,615 г соединения 1-F (1,1 экв.) и 0,390 г N-метилимидазола (2,1 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 13,0 мл ацетонитрила. Реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут на ледяной бане, а затем брали навеску и добавляли 0,697 г гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметилхлороформамидиния (1,1 экв.). Реакционный раствор непрерывно перемешивали и подвергали взаимодействию в течение 0,5 часа на ледяной бане. Затем реакционный раствор доводили до комнатной температуры и непрерывно проводили реакцию в течение 3 часов. После реакции в реакционную систему добавляли 36 мл H₂O, систему перемешивали в течение 0,5 часа и фильтровали. Осадок на фильтре промывали H₂O, 20 мл ×3, и сушили при 50°С с получением 1,0 г соединения 106-С с выходом 90,6%.

МС m/z (ИЭР): 488,1745 (М+Н)⁺.

Соединение 106-D:

Брали навеску 1,0 г соединения 106-С (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 15,0 мл 1,2-дихлорэтана и затем по каплям добавляли 4,923 г уксусной кислоты (40,0 экв.). После капельного добавления реакционный раствор доводили до 90°С для протекания реакции при нагревании. Через 5 часов реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали для удаления растворителя, затем добавляли 15 мл воды и доводили значение рН реакционного раствора до 7-8 с помощью 5% водного раствора NaHCO₃. Реакционный раствор фильтровали. Осадок на фильтре промывали небольшим количеством воды и сушили с получением 0,81 г соединения 106-D с выходом 84%. МС m/z (ИЭР): 470,1629 (М+Н)⁺.

Соединение 106-Е:

Брали навески 0,35 г соединения 106-D (1,0 экв.), 0,204 г соединения 1-С (1,5 экв.), 69 мг Pd₂(dba)₃ (0,1 экв.), 69,5 мг 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенила (0,2 экв.) и 0,485 г карбоната цезия (2 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 5,5 мл толуола. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 110°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 12 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 10 мл ×2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,201 г соединения 106-Е с выходом 43,9%. МС m/z (ИЭР): 616,2022 (М+Н)⁺.

Соединение 106:

Брали навеску 0,2 г соединения 106-Е (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 1 мл метанола и 3 мл тетрагидрофурана, а затем добавляли 0,6 мл раствора гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л. Затем проводили реакцию в реакционном растворе при комнатной температуре. Через 20 часов реакционный раствор концентрировали. После концентрирования к реакционному раствору добавляли 5 мл воды и 0,5 мл ацетона. Значение рН реакционной системы доводили до 4-5 с помощью 1 моль/л раствора HCl. Реакционную систему фильтровали и промывали осадок на фильтре небольшим количеством воды, а затем сушили с получением 0,182 г соединения 106 с выходом 93,1%. МС m/z (ИЭР): 602,1858 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,21 (с, 1Н), 8,17 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,61 (дд, J=19,2, 10,4 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J=8,4, 6,4 Гц, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 5,74 (с, 2Н), 5,05-5,00 (м, 1Н), 4,64 (дд, J=15,6, 7,2 Гц, 1Н), 4,52-4,43 (м, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 3,04-2,92 (м, 2Н), 2,73-2,65 (м, 1Н), 2,45-2,33 (м, 4Н), 2,06-1,96 (м, 2Н), 1,50-1,17 (м, 2Н).

Пример 52:

Синтез соединения 107:

Путь синтеза:

Брали навески 0,35 г соединения 106-D (1,0 экв.), 0,243 г соединения 99-А (1,5 экв.), 69 мг Pd₂(dba)₃ (0,1 экв.), 70 мг 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенила (0,2 экв.) и 0,485 г карбоната цезия (2 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 5,5 мл толуола. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 110°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 12 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этил ацетатом, 10 мл × 2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 56 мг соединения 107-А с выходом 11,5%. МС m/z (ИЭР): 650,1639 (М+Н)⁺.

Брали навеску 55 мг соединения 107-А (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 0,3 мл метанола и 0,9 мл тетрагидрофурана, а затем добавляли 0,15 мл раствора гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л. Затем проводили реакцию в реакционном растворе при комнатной температуре. Через 20 часов реакционный раствор концентрировали. После концентрирования к реакционному раствору добавляли 2 мл воды и 0,25 мл ацетона. Значение рН реакционной системы доводили до 4-5 с помощью 1 моль/л раствора HCl. Реакционную систему фильтровали и промывали осадок на фильтре небольшим количеством воды, а затем сушили с получением 45 мг соединения 107 с выходом 83,6%. МС m/z (ИЭР): 636,1473 (М+Н)⁺, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 12,71 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,80 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (м, 2Н), 7,46-7,35 (м, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,06 (дд, J=7,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=11,6 Гц, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 5,03 (дд, J=14, 7,2 Гц, 1Н), 4,64 (дд, J=15,6, 7,2 Гц, 1Н), 4,53-4,43 (м, 2Н), 4,30 (дд, J=14,8, 6,4 Гц, 1Н), 3,04-2,91 (м, 2Н), 2,73-2,65 (м, 1Н), 2,41-2,33 (м, 4Н), 2,06-1,95 (м, 2Н), 1,49-1,24 (м, 2Н).

Пример 53:

Брали навески 630 мг соединения 99-В (1,0 экв.), 497,2 мг соединения 1-пинаколборат-4-этилацетат-1-циклогексена (1,0 экв.), 74,2 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,06 экв.) и 1,38 г карбоната цезия (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 15,0 мл диоксана. Затем реакционный раствор трижды дегазировали азотом и нагревали до 90°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 2,5 часа нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 108-А (327 мг, выход 42,04%).

Брали навеску 327 мг соединения 108-А (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 2 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана. Полученную таким образом систему перемешивали для растворения и затем по каплям добавляли 1,0 мл раствора NaOH с концентрацией 2 моль/л. После капельного добавления реакционный раствор непрерывно подвергали взаимодействию в течение 3,0 часа при комнатной температуре. После завершения реакции концентрировали реакционный раствор. После концентрирования к реакционному раствору добавляли 10 мл воды и 30 мл этилацетата и доводили значение рН реакционного раствора до 4 5 с помощью раствора HCl с концентрацией 1 моль/л. Реакционный раствор оставляли отстаиваться для разделения жидкостей и собирали органические фазы. Органические фазы дважды промывали, используя по 15 мл насыщенного солевого раствора, сушили безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением твердого соединения 108-В белого цвета (320 мг).

Брали навески 320 мг соединения 108-В (1,0 экв.) и 183,6 мг соединения 1-F (1,05 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 10,0 мл ацетонитрила. Реакционный раствор перемешивали в течение 15 минут на ледяной бане, а затем брали навески и добавляли 290,64 мг гексафтор фосфата N,N,N',N'-тетраметилхлороформамидиния (1,4 экв.) и 243,0 мг N-метилимидазола (4,0 экв.). Реакционный раствор непрерывно перемешивали и подвергали взаимодействию в течение 1 часа на ледяной бане. Затем реакционный раствор доводили до комнатной температуры и непрерывно проводили реакцию в течение 3 часов. После реакции в реакционную систему добавляли 30 мл Н₂О, систему перемешивали в течение 0,5 часа и фильтровали. Осадок на фильтре промывали, используя 20 мл воды, а затем осадок на фильтре собирали и сушили с получением соединения 108-С (410 мг, выход 85,17%).

Брали навеску 410 мг соединения 108-С (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 4,0 мл уксусной кислоты. Затем реакционную смесь равномерно перемешивали, а затем нагревали при 90°С для протекания реакции. Через 1,5 часа ТСХ показала, что исходное вещество по существу полностью прореагировало. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 10 мл воды и 25 мл этилацетата и доводили значение рН реакционного раствора до 78 с помощью насыщенного водного раствора NaHCO₃. Затем реакционный раствор оставляли отстаиваться для разделения жидкостей и отделяли органические фазы. Органические фазы дважды промывали, используя по 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 108-D (220 мг, выход 55,21%).

Получение соединения 108:

Брали навеску 220 мг соединения 108-D (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 1,5 мл метанола и 2,5 мл тетрагидрофурана. Полученную таким образом систему перемешивали для растворения и затем добавляли 0,8 мл водного раствора NaOH с концентрацией 2 моль/л. Затем проводили реакцию в реакционном растворе при комнатной температуре. ТСХ показала, что исходные вещества по существу полностью прореагировали. После концентрирования реакционного раствора к остатку добавляли 5 мл воды и 3 мл этилацетата, и полученную систему оставляли отстаиваться для разделения жидкостей. Собирали водную фазу и доводили значение рН водной фазы до 4-5 с помощью раствора лимонной кислоты. Добавляли 10 мл этилацетата для экстракции и дважды промывали органические фазы, используя по 5 мл насыщенного солевого раствора, сушили безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением соединения 108 (200 мг, выход 93%). МС m/z (ИЭР): 618,1560 (М+Н)+, ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 8,22 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,76 (с, 1Н), 6,71 (с, 1H), 6,66 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,65 (с, 2Н), 5,21 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,64 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,58-4,33 (м, 3Н), 3,15 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 2,82-2,71 (м, 1Н), 2,65 (д, J=17,4 Гц, 1H), 2,48 (с, 4Н), 2,16 (д, J=13,7 Гц, 2Н), 1,63 (м, 1H).

Пример 54:

Синтез соединения DB06:

Брали навески 2,0 г метил-3-фтор-4-нитробензоата (1,0 экв.) и 1,45 г гидрохлорида (S)-(тетрагидрофуран-2-ил)формамида (1,05 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 10 мл N,N-диметилформамида, 10 мл тетрагидрофурана и 4,07 г триэтиламина (4,0 экв.). Реакционную смесь равномерно перемешивали, затем нагревали до 50°С для протекания реакции в течение около 6 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали для удаления тетрагидрофурана. К остатку добавляли 30 мл воды, и в осадок выпадало большое количество желтого твердого вещества. Реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа, а затем фильтровали с отсасыванием и промывали небольшим количеством воды. Осадок на фильтре сушили с получением 2,64 г соединения DB06-A с выходом 94,0%, которое напрямую использовали в следующей реакции.

Соединение DB06-B:

Брали навеску 2,64 г соединения DB06-A(1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 26 мл метанола. Реакционную смесь равномерно перемешивали. Затем добавляли 260 мг Pd/C (10%) и систему трижды дегазировали водородом. Реакционный раствор подвергали взаимодействию в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. После реакции реакционный раствор наполняли диатомитом и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2,43 г коричневого маслянистого соединения DB06-B с выходом более 100%, которое напрямую использовали в следующей реакции.

Соединение DB06-C:

Брали навески 2,06 г соединения 19-В (1,0 экв.) и 2,43 г соединения DB06-B (1,1 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 150 мл. Добавляли 41 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали и охлаждали на ледяной бане, затем добавляли 1,52 г NMI (2,1 экв.) и 2,73 г TCFH (1,1 экв.). Реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа, затем убирали ледяную баню и оставляли реакционный раствор реагировать в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли около 80 мл воды, и в осадок выпадало большое количество почти белого твердого вещества. Реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа, а затем фильтровали с отсасыванием и промывали водой. Осадок на фильтре сушили с получением 2,71 г соединения DB06-C с выходом 65,9%, которое напрямую использовали в следующей реакции.

Соединение DB06-D:

Брали навеску 2,71 г соединения DB06-C и добавляли в круглодонную колбу объемом 150 мл. Добавляли 27,0 мл 1,2-дихлорэтана, а затем по каплям добавляли 6,7 мл уксусной кислоты (20,0 экв.). После капельного добавления реакционный раствор доводили до 60°С для протекания реакции при нагревании. После проведения реакции в течение 5 часов реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и затем реакционный раствор концентрировали. После концентрирования добавляли 20,0 мл ацетонитрила и 20 мл воды и доводили значение рН реакционного раствора до 7-8 насыщенным раствором бикарбоната натрия. В осадок выпадало большое количество почти белого твердого вещества, и затем реакционный раствор непрерывно перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, фильтровали и промывали водой. Осадок на фильтре сушили с получением 2,28 г соединения DB06-D с выходом 87,5%, которое напрямую использовали в следующей реакции.

Соединение DB06-E:

Брали навески 2,28 г соединения DB06-D (1,0 экв.), 1,56 г бис(пинаколато)дибора (1,2 экв.), 112 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 1,25 г ацетата калия (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 150 мл. Добавляли 34,0 мл 1,4-диоксана. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 100°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 2 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 20 мл × 3. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 3,08 г соединения DB06-E с выходом более 100%, которое напрямую использовали в следующей реакции.

Соединение DB06-F:

Брали навески 0,47 г соединения DB06-E (1,50 экв.), 0,20 г соединения 7-А (1,0 экв.), 14 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 515 мг Cs₂CO₃ (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 4,0 мл 1,4-диоксана. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 100°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 2 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, мл × 2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,29 г соединения DB06-F с выходом 78,3%.

Брали навеску 0,15 г соединения DB06-F (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 6,0 мл тетрагидрофурана и 2,0 мл метанола. Реакционную смесь равномерно перемешивали, по каплям медленно добавляли 0,51 мл раствора гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л (4,0 экв.) и нагревали систему до 40°С для протекания реакции в течение около 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и добавляли 4 мл воды и 0,5 мл ацетона. Доводили значение рН реакционного раствора до 4-5 с помощью раствора лимонной кислоты, и в осадок выпадало большое количество почти белого твердого вещества. Реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа, затем фильтровали с отсасыванием и промывали водой. Осадок на фильтре сушили с получением 127 мг соединения DB06 с выходом 87,0%. МС m/z (ИЭР): 612,1634 (М+Н)+; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ = 12,87 (с, 1Н), 8,22 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,94-7,87 (м, 2Н), 7,86-7,76 (м, 2Н), 7,67-7,55 (м, 3Н), 7,53-7,40 (м, 2Н), 7,32 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 4,58-4,30 (м, 4Н), 4,16 (дт, J=12,2, 4,8 Гц, 1Н), 3,79 (дд, J=14,7, 6,9 Гц, 1Н), 3,63 (дд, J=14,1, 7,6 Гц, 1H), 2,06 (дт, J=12,2, 5,9 Гц, 1H), 1,93-1,74 (м, 2Н), 1,69-1,55 (м, 1Н).

Сравнительный пример 1:

Брали навески 8,0 г 2,6-дихлорпиридина (1,0 экв.) и 8,6 г 3-фтор-4-(гидроксиметил)бензонитрила (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Добавляли 80 мл 1,4-диоксана, полученную таким образом систему перемешивали для растворения. К вышеуказанному смешанному раствору по каплям добавляли смешанный раствор ТГФ (40 мл), содержащий 7,28 г трет-бутоксида калия (1,2 экв.). После капельного добавления реакционный раствор перемешивали при 40°С в течение 60 минут. ТСХ показала, что исходные вещества исчезли. Нагревание реакции прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли 240 мл воды, затем в осадок выпадало большое количество твердого вещества, которое отфильтровывали, затем остаток на фильтре промывали водой и сушили с получением светло-желтого твердого вещества DB01-A (12,42 г, выход 87,59%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7,68 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,1, 7,6 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=9,2, 1,5 Гц, 1Н), 6,98 (дд, J=7,6, 0,6 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,2, 0,6 Гц, 1H), 5,50 (с, 2Н).

Брали навески 6,0 г трет-бутилового эфира соединения DB01-A (1,0 экв.), 7,73 г 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (1,1 экв.), 1,68 г Pd(dppf)CL₂ (0,1 экв.) и 2,9 г NaHCO₃ (1,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Добавляли 90 мл 1,4-диоксана и 18,0 мл H₂O. Затем реакционную смесь равномерно перемешивали, четыре раза дегазировали азотом и доводили до 90°С для протекания реакции при нагревании в течение 3 часов в атмосфере азота. ТСХ показала, что исходные вещества исчезли. Нагревание реакции прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ/EtOAc = 95/5) с получением твердого продукта DB01-B (8,6 г, выход 92,0%).

Брали навеску 8,6 г соединения DB01-B (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 500 мл. Добавляли 2,58 г Pd/C (содержание 10%) и 215 мл толуола. Затем реакционную смесь равномерно перемешивали и трижды дегазировали водородом, перемешивали для протекания реакции в атмосфере водорода. ВЭЖХ показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционный раствор фильтровали через диатомит и промывали осадок на фильтре метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого соединения DB01-C (8,17 г, выход 94,6%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7,64 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,40 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,77 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,51 (с, 2Н), 4,23 (шс, 2Н), 2,83 (т, J=11,3 Гц, 2Н), 2,72 (тт, J=11,8, 3,7 Гц, 1H), 1,84 (д, J=12,1 Гц, 2Н), 1,69 (д, J=15,9 Гц, 2Н), 1,51 (с, 9Н).

Брали навески 8,2 г соединения DB01-C (1,0 экв.) и 9,47 г (2,5 экв.) моногидрата pTSA и добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Добавляли 190 мл этилацетата. Затем реакционную смесь равномерно перемешивали и проводили реакцию при 60°С в течение около 30 минут. ТСХ показала, что исходные вещества исчезли. Нагревание реакции прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. В осадок выпадало большое количество почти белого твердого вещества, которое отфильтровывали и сушили с получением 2-молекулярного п-толуолсульфонатного соединения DB01-D (11,14 г, выход 85,69%).

Брали навески 2,7 г соединения DB01-D (1,0 экв.), 1,21 г соединения 001-М07 (1,0 экв.) и 2,84 г карбоната калия (5,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 150 мл. Добавляли 54 мл ацетонитрила. Реакционный раствор равномерно перемешивали и нагревали при 50°С для протекания реакции в течение 3 часов. ТСХ показала, что два исходных вещества полностью прореагировали. Нагревание прекращали и затем охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, добавляли 108 мл воды и 50 мл этилацетата, и полученную таким образом систему оставляли отстаиваться для разделения жидкостей. Водную фазу экстрагировали, используя 50 мл этилацетата, органические фазы объединяли и дважды промывали, используя 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого вещества. Использовали смешанный растворитель (ПЭ/ЭА = 3/1) для суспендирования и очистки с получением твердого продукта DB01-E (2,07 г, выход 88,08%).

Брали наввеску 500 мг соединения DB01-E (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 9 мл ацетонитрила. При перемешивании по каплям добавляли водный раствор (1,8 мл), содержащий 245 мг TBD (2,0 экв.), и перемешивали систему для протекания реакции в течение 24 часов при комнатной температуре. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Значение рН реакционного раствора доводили до 5,0 с помощью раствора лимонной кислоты. Добавляли 20 мл этилацетата и оставляли систему отстаиваться для разделения жидкостей. Этилацетатные органические фазы промывали, используя 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого вещества, которое подвергали колоночной хроматографии с получением белого твердого продукта PF-06882961 (0,44 г, 89,97%). МС m/z (ИЭР): 556,2366 (М+Н)+, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 12,84 (шс, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,89 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,74-7,59 (м, 4Н), 6,89 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 6,72 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,47 (с, 2Н), 5,11 (д, J=4,3 Гц, 1H), 4,84-4,79 (м, 1H), 4,69-4,66 (м, 1H), 4,51-4,46 (м, 1H), 4,41-4,36 (м, 1H), 3,95 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,78 (д, J=13,5 Гц, 1H), 2,98 (д, J=10,9 Гц, 1H), 2,84 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,73-2,67 (м, 1H), 2,61-2,56 (м, 1H), 2,51-2,41 (м, 1H), 2,25-2,13 (м, 2Н), 1,79-1,60 (м, 4Н).

Сравнительный пример 2:

Соединение DB02:

Брали навеску 620 мг соединения 7-А (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Добавляли 622,78 мг пинаколового эфира N-Boc-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты (1,1 экв.), 307,61 мг NaHCO₃ (2,0 экв.) и 134,0 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,1 экв.). Добавляли смешанный растворитель (толуол/EtOH/вода = 31 мл/15 мл/15 мл). Реакционный раствор равномерно перемешивали и трижды дегазировали азотом. Под защитным слоем азота реакционный раствор доводили до 110°С для проведения реакции при нагревании в течение 2 часов. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Затем нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, и фильтровали через диатомит. К фильтрату добавляли 15 мл воды, полученную таким образом систему перемешивали и оставляли отстаиваться для разделения жидкостей, органические фазы дважды промывали насыщенным солевым раствором, 30 мл × 2, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого соединения DB02-B (902 мг, выход 1,12%), которое напрямую использовали в следующей реакции без очистки.

Брали навески 404 мг соединения DB02-B (1,0 экв.) и 522,72 мг pTSA⋅H₂O (3,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 10 мл этилацетата. Реакционный раствор равномерно перемешивали и доводили до 65°С для проведения реакции при нагревании в течение 2 часов. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. Нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли 5 мл воды и доводили значение рН реакционного раствора до около 8 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Реакционный раствор перемешивали в течение 10 минут и оставляли отстаиваться для разделения жидкостей. Органические фазы собирали, дважды промывали водой, 5 мл × 2, и дважды промывали насыщенным раствором хлорида натрия, 5 мл × 2, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого соединения DB02-C. Полученное соединение напрямую использовали в качестве исходного вещества для следующей реакции, без расчета выхода и очистки.

Полученное на предыдущей стадии соединение DB02-C (1,0 экв.) взвешивали и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 9 мл ацетонитрила, 270 мг соединения 001-М07 (1,0 экв.) и 253,20 мг карбоната калия (2,0 экв.). Реакционный раствор равномерно перемешивали и нагревали при 50°С для протекания реакции в течение 2 часов. ТСХ показала, что два исходных вещества полностью прореагировали. Затем нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли 18 мл воды и 10 мл этилацетата, и полученную таким образом систему оставляли отстаиваться для разделения жидкостей. Водную фазу экстрагировали, используя 10 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, дважды промывали насыщенным раствором хлорида натрия, 10 мл × 2, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА = 10/90-50/50 в качестве проявляющего агента) с получением соединения DB02-D (460 мг, выход 83,94%).

Брали навеску 460 мг соединения DB02-D (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли смешанный растворитель (ацетонитрил/метанол/вода = 9 мл/3 мл/3 мл) и затем добавляли 48,40 мг LiOH⋅Н₂О (1,5 экв.). Реакционный раствор равномерно перемешивали и доводили до 45°С для проведения реакции при нагревании в течение 4-5 часов. ТСХ показала, что исходные вещества полностью прореагировали. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении, и затем к остатку добавляли 10 мл воды. Примеси экстрагировали, используя 15 мл этилацетата, а водную фазу доводили до значения рН реакционного раствора 4-5 лимонной кислотой. К водной фазе добавляли 10 мл этилацетата и оставляли полученную таким образом систему отстаиваться для разделения жидкостей. Водную фазу дважды непрерывно экстрагировали этилацетатом, 10 мл × 2, и объединяли этилацетатные органические фазы. Органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением почти белого твердого сравнительного соединения DB02 (400 мг, выход 89,02%).МС m/z (ИЭР): 585,1904 (М+Н)+; ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ = 8,35 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,05-7,99 (м, 1Н), 7,87 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,64 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,67-6,69 (шс, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 5,27-5,18 (м, 1Н), 4,87-4,81 (дд, J=15,5, 7,1 Гц, 1Н), 4,69 (дд, J=15,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 4,49-4,38 (м, 3Н), 3,65 (с, 2Н), 3,21 (м, 2Н), 2,79-2,76 (м, 1Н), 2,74-2,72 (м, 2Н), 2,54-2,45 (м, 1Н).

Сравнительный пример 3

Брали навески 0,5 г соединения 2-хлор-4-фторбензилового спирта (1,0 экв.), 0,822 г 2-бром-6-фторпиридина (1,5 экв.) и 2,04 г карбоната цезия (2,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл. Добавляли 15 мл ДМФА. Затем реакционный раствор нагревали до 90°С для протекания реакции. После проведения реакции в течение 4 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Добавляли 60 мл воды и 30 мл этилацетата, полученную таким образом систему перемешивали в течение 5 минут, а затем оставляли отстаиваться. Органические фазы отделяли, водную фазу дважды непрерывно промывали этилацетатом, 30 мл × 2, и объединяли органические фазы. Затем органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na₂SO₄ в течение 5 минут, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,84 г соединения DB03-A с выходом 85%.

Брали навески 0,2 г соединения DB03-A (1,0 экв.), 0,364 г соединения 19-Е (1,2 экв.), 14 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 0,515 г Cs₂CO₃ (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 6,0 мл 1,4-диоксана и 1,0 мл H₂O. Затем реакционный раствор дважды дегазировали азотом и нагревали до 90°С для протекания реакции в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 3 часов нагревание прекращали и охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Затем реакционный раствор фильтровали через воронку с диатомитом и промывали осадок на фильтре этилацетатом, 10 мл × 2. Затем фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,275 г соединения DB03-B с выходом 74%. МС m/z (ИЭР): 590,1583 (М+Н)+.

Брали навеску 0,272 г соединения DB03-B (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 1,5 мл метанола и 4,5 мл тетрагидрофурана, а затем добавляли 0,47 мл 2 н. раствора гидроксида натрия. Затем проводили реакцию в реакционном растворе при комнатной температуре. Через 15 часов реакционный раствор концентрировали. После концентрирования к остатку добавляли 5 мл воды и доводили значение рН реакционной системы до 4-5 с помощью 1 моль/л раствора HCl. Затем реакционный раствор фильтровали. Осадок на фильтре суспендировали с 5 мл этилацетата и 1 мл метанола, а затем фильтровали. Остаток на фильтре промывали этилацетатом, 3 мл × 3, и сушили с получением 0,173 г соединения DB03 с выходом 65%. МС m/z (ИЭР): 576,1499 (М+Н)+, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 8,26 (с, 1H), 7,93-7,79 (м, 4Н), 7,65-7,58 (м, 3Н), 7,48-7,42 (м, 2Н), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,52 (с, 2Н), 5,07-5,02 (м, 1H), 4,73 (дд, J=15,6, 7,2 Гц, 1H), 4,52-4,33 (м, 5Н), 2,74-2,66 (м, 1H), 2,42-2,34 (м, 1H).

Сравнительный пример 4:

Соединение DB04:

Брали навеску 3 г метил-3-фтор-4-нитробензоата (1,0 экв.), 1,36 г 2-метоксиэтанамина (1,2 экв.) и 3,05 г триэтиламина (2,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Добавляли 15 мл N,N-диметилформамида и 15 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь равномерно перемешивали, а затем проводили реакцию при 60°С в течение около 8 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали для удаления большей части тетрагидрофурана, затем добавляли 50 мл воды для осаждения большого количества желтого твердого вещества, систему непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа и затем фильтровали с отсасыванием, затем промывали. Осадок на фильтре сушили с получением 3,39 г соединения DB04-A с выходом 88,5%.

Брали навеску 3,39 г соединения DB04-A (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Добавляли 50 мл метанола, полученную таким образом систему равномерно перемешивали и затем добавляли 0,51 г Pd/C (10%). Реакционную смесь трижды дегазировали водородом, проводили реакцию течение около 2 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали через диатомит и концентрировали фильтрат досуха с получением 2,99 г соединения DB04-B с выходом 100%.

Брали навески 2,0 г соединения 19-В (1,0 экв.) и 2,12 г соединения DB04-B (1,1 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Добавляли 40 мл ацетонитрила, перемешивали и охлаждали на ледяной бане, затем добавляли 1,48 г NMI (2,1 экв.) и 2,65 г TCFH (1,1 экв.). Реакционную смесь непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа. Затем ледяную баню убирали и проводили реакцию в реакционном растворе в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. К реакционному раствору добавляли около 100 мл воды, и в осадок выпадало большое количество почти белого твердого вещества. Реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа, затем фильтровали и промывали водой. Осадок на фильтре сушили с получением 2,98 г соединения DB04-C с выходом 79,0%.

Брали навеску 2,98 г соединения DB04-C (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Добавляли 45 мл 1,2-дихлорэтана. Полученную таким образом систему равномерно перемешивали и медленно, по каплям добавляли 8,15 г ледяной уксусной кислоты (20,0 экв.). После добавления реакционный раствор нагревали до 80°С и проводили реакцию в течение около 3 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли 100 мл этилацетата и 50 мл 3% раствора карбоната калия, полученную таким образом систему перемешивали в течение некоторого времени и затем разделяли жидкости. Водную фазу экстрагировали, используя 50 мл этилацетата. Этилацетатные фазы объединяли, дважды промывали насыщенным раствором хлорида натрия, 50 млх2, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2,86 г соединения DB04-D с выходом 100%.

Брали навески 2,86 г соединения DB04-D (1,0 экв.), 2,07 г бис(пинаколато)дибора (1,2 экв.), 149 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 1,67 г ацетата калия (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Добавляли 45 мл 1,4-диоксана. Затем реакционную смесь равномерно перемешивали, дважды дегазировали азотом и нагревали до 100°С для протекания реакции в течение около 2 часов в атмосфере азота до тех пор, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через диатомит и промывали дихлорметаном. После концентрирования фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 3,12 г соединения DB04-E с выходом 98,1%.

Брали навески 200 мг соединения 8-А (1,0 экв.), 299 мг соединения DB04-E (1,05 экв.), 13,3 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 495 мг карбоната цезия (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 5 мл 1,4-диокеана и 1 мл воды. Реакционный раствор равномерно перемешивали, дважды дегазировали азотом и нагревали до 90°С для протекания реакции в атмосфере азота в течение около 2 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через диатомит и промывали дихлорметаном. После концентрирования фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 173 мг соединения DB04-F с выходом 48,2%. МС m/z (ИЭР): 591,2046 (М+Н)+.

Брали навеску 170 мг соединения DB04-F (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 5 мл ацетонитрила и 1 мл воды. Полученную таким образом систему равномерно перемешивали, затем добавляли 100 мг TBD (2,5 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали для протекания реакции при комнатной температуре в течение около 48 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Реакционный раствор концентрировали, к остатку добавляли 8 мл воды и доводили значение рН реакционного раствора до около 5,0 с помощью лимонной кислоты. В осадок выпадало большое количество почти белого твердого вещества. Реакционный раствор непрерывно перемешивали в течение около 0,5 часа, а затем фильтровали с отсасыванием и промывали небольшим количеством воды. Полученный остаток на фильтре перекристаллизовывали с дихлорметаном/метанолом с получением 76 мг соединения DB04 с выходом 45,8%. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ = 12,56 (с, 1Н), 8,36 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,90-7,74 (м, 5Н), 7,69-7,53 (м, 3Н), 7,39 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,86 (с, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 3,65 (т, J=4,6 Гц, 2Н), 3,20 (с, 3Н).

Сравнительный пример 5:

Брали навески 200 мг соединения 7-А (1,0 экв.), 290 мг соединения DB04-E (1,05 экв.), 13 мг Pd(dppf)Cl₂ (0,03 экв.) и 481 мг карбоната цезия (2,5 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 5 мл 1,4-диоксана и 1 мл воды. Реакционный раствор равномерно перемешивали, дважды дегазировали азотом и нагревали до 90°С для протекания реакции в атмосфере азота в течение около 2 часов, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через диатомит и промывали дихлорметаном. После концентрирования фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 270 мг соединения DB05-A с выходом 76,3%. МС m/z (ИЭР): 600,1701 (М+Н)⁺.

Брали навеску 263 мг соединения DB05-A (1,0 экв.) и добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл. Добавляли 6 мл тетрагидрофурана и 2 мл метанола. Полученную таким образом систему перемешивали для растворения при комнатной температуре, затем медленно, по каплям добавляли 0,55 мл раствора NaOH с концентрацией 2 моль/л (2,5 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока ТСХ не показала, что реакция завершена. Реакционный раствор концентрировали. После концентрирования к остатку добавляли 5 мл воды и доводили значение рН реакционного раствора до 4-5 с помощью 0,5 моль/л раствора HCl. Затем реакционный раствор фильтровали. Осадок на фильтре суспендировали с 5 мл этилацетата и 1 мл метанола, а затем фильтровали. Остаток на фильтре промывали небольшим количеством этилацетата и сушили с получением 196 мг соединения DB05 с выходом 76,3%. МС m/z (ИЭР): 586,1545 (М+Н)+; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ = 12,50 (с, 1H), 8,18 (д, J=2,4 Гц, 2Н), 7,94-7,76 (м, 4Н), 7,63 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,44-7,33 (м, 2Н), 7,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,77 (с, 2Н), 4,55 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 3,66 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,21 (с, 3Н).

Экспериментальный пример 1: оценка активности in vitro

Методика проведения эксперимента:

Клетки HEK293 GLP1R7CRJE-LUC (приобретены у Nanjing Cobioer) в фазе логарифмического роста расщепляли, расщепленные клетки ресуспендировали в культуральной среде DMEM+10% FBS и доводили плотность клеток до 3,5*10⁵/мл. Раствор клеток добавляли в 96-луночный планшет для культивирования клеток по 100 мкл на лунку и культивировали планшет в течение ночи в инкубаторе (37°С, 5% СО₂).

Соединение растворяли в ДМСО с получением исходного раствора с начальной концентрацией 10 мМ, исходная концентрация низкомолекулярного соединения составляла 0,2 мМ, и выполняли серийное 3-кратное 10-точечное разбавление соединения, при этом 11^ая точка представляла собой ДМСО. Брали еще один 96-луночный планшет, в каждую лунку добавляли 95 мкл раствора для культивирования клеток (DMEM+10% FBS), затем в каждую лунку добавляли 5 мкл тестируемых образцов в разных концентрациях, равномерно перемешивали, а затем в каждую лунку планшета для культивирования клеток добавляли 11 мкл тестируемых образцов в разных концентрациях, и для каждого образца использовали две лунки. Культуральный планшет инкубировали в инкубаторе в течение 6 часов (37°С, 5% СО₂). Извлекали 96-луночный планшет для культивирования клеток, в каждую лунку добавляли по 100 мкл реагента ONE-Glo™ и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут, и измеряли значение хемилюминесцентного сигнала с помощью микропланшетного ридера. Данные обрабатывали и анализировали в Microsoft Excel и Graphpad Prism6 для получения значения ЕС₅₀ соединения.

Результаты экспериментов:

Заключение: как показано в таблице 1, соединения согласно настоящему изобретению могут активировать GLP1R клеток НЕК293 hGLP-1R, при этом

активность соединения 13, соединения 14, соединения 17, соединения 18, соединения 19, соединения 21, соединения 25, соединения 38, соединения 67, соединения 87, соединения 91, соединения 92, соединения 93, соединения 94, соединения 95, соединения 96, соединения 97, соединения 99, соединения 100, соединения 101, соединения 102, соединения 103, соединения 104, соединения 105, соединения 106, соединения 107 и соединения 108 была выше, чем у соединения сравнительного примера PF-06882961, соединения сравнительного примера DB02, соединения сравнительного примера DB03 и соединения сравнительного примера DB06, и была намного выше, чем у соединения сравнительного примера DB04 и соединения сравнительного примера DB05, в частности, активность соединения 21, соединения 91, соединения 94, соединения 99, соединения 101, соединения 103 и соединения 105 была более чем в 10 раз выше, чем активность сравнительного примера DB02, имеющего лучшую активность.

Экспериментальный пример 2: фармакологический эксперимент in vivo

Методика проведения эксперимента:

Самцов генно-инженерных мышей hGLP1R, приобретенных у Biocytogen Jiangsu Gene Biotechnology Co., Ltd., лишали доступа к пище в течение ночи перед тестом на толерантность к глюкозе (IPTGG) без ограничения доступа к воде. Однократно выполняли пероральное введение растворителя или соответствующего соединения, через 60 минут после введения выполняли внутрибрюшинное введение раствора глюкозы (2 г/кг) и измеряли уровень глюкозы в крови до введения глюкозы (эквивалентный уровню глюкозы в крови при 0 минут) и уровень глюкозы в крови через 15 минут, 30 минут, 60 минут и 120 минут после введения глюкозы. Растворитель представлял собой 5% ДМСО + 40% ПЭГ400 + 55% физиологического солевого раствора, а доза соединения составляла 1 мг/кг (n=3).

Результаты экспериментов:

Как показано на Фиг. 1 и Фиг. 2, при пероральном введении соединения 17, соединения 19, соединения 38 и соединения 61, а также PF-06882961 и сравнительного примера соединения DB05 в одной и той же дозе (1 мг/кг), по кривым содержания глюкозы в крови (Фиг. 1) и по значениям AUC глюкозы в крови (от 0 до 120 минут) (Фиг. 2) было видно, что снижение уровня глюкозы в крови под действием соединений согласно настоящему изобретению было значительно лучше, чем для PF-06882961, и в то же время было значительно лучше, чем для сравнительного примера, соединения DB05, и что соединения согласно настоящему изобретению быстрее снижали уровень глюкозы в крови по сравнению со сравнительным примером - соединением DB05.

Как показано на Фиг. 3 и Фиг. 4, при пероральном введении соединения 17, соединения 93 и соединения 100, а также PF-06882961 и сравнительного примера соединения DB03 в одной и той же дозе (1 мг/кг), по кривым содержания глюкозы в крови (Фиг. 3) и по значениям AUC глюкозы в крови (от 0 до 120 минут) (Фиг. 4) было видно, что снижение уровня глюкозы в крови под действием соединений согласно настоящему изобретению было значительно лучше, чем для PF-06882961, и в тоже время были абсолютно лучше, чем для сравнительного примера соединения DB03, и что соединения согласно настоящему изобретению быстрее снижали уровень глюкозы в крови по сравнению со сравнительным примером - соединением DB03.

Как показано на Фиг. 5 и Фиг. 6, при пероральном введении соединения 21, соединения 94, соединения 99, соединения 106 и соединения 107, а также PF- 06882961 в одной и той же дозе (1 мг/кг), по кривым содержания глюкозы в крови (Фиг. 5) и по значениям AUC глюкозы в крови (от 0 до 120 минут) (Фиг. 6) было видно, что снижение уровня глюкозы в крови под действием соединений по настоящему изобретению было значительно лучше, чем для PF-06882961.

Экспериментальный пример 3: тест hERG

Объект испытания: влияние соединений на ток калиевого канала hERG тестировали методом полностью автоматической фиксации потенциала. Методика проведения эксперимента:

(1) Использовали клеточную линию НЕК-293, стабильно экспрессирующую калиевый канал hERG, а клетки с калиевым каналом hERG были приобретены у компании Creacell.

(2) Клеточную линию НЕК-293, стабильно экспрессирующую калиевый канал hERG, культивировали в культуральной среде DMEM, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки и 0,8 мг/мл G418, при 37°С и концентрацией диоксида углерода 5%.

(3) Пересев клеток: старую культуральную среду удаляли и один раз промывали клетки PBS, затем добавляли 1 мл раствора TrypLE™ Express и инкубировали при 37°С в течение около 0,5 минуты. После отделения клеток от дна чашки добавляли около 5 мл полной культуральной среды, предварительно нагретой до 37°С.Клеточную суспензию осторожно продували соломинкой для разделения агрегированных клеток. Клеточную суспензию переносили в стерильную центрифужную пробирку и центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 минут для сбора клеток. При амплификации или поддержании культуры клетки инокулировали в чашку для культивирования клеток размером 6 см, а количество клеток, ин о купированных в каждую чашку для культивирования клеток, составляло 2,5×10⁵ клеток (конечный объем: 5 мл). Для поддержания электрофизиологической активности клеток плотность клеток не должна превышать 80%.

(4) Для обнаружения методом фиксации потенциала перед испытанием клетки расщепляли с помощью TrypLE™ Express, и распределяли 4×10³ клеток на покровном стекле, и культивировали в 24-луночном планшете (конечный объем: 500 мкл). Через 18 часов проводили тест для детектирования.

Анализ данных:

Сначала стандартизировали ток после воздействия каждой концентрации лекарственного средства и ток контрольного холостого раствора а затем рассчитывали степень ингибирования, соответствующую каждой концентрации лекарственного средства. Для каждой концентрации рассчитывали среднее значение и стандартную ошибку, а полуингибирующую концентрацию каждого соединения рассчитывали по следующему уравнению:

Дозозависимый эффект нелинейно соответствовал приведенному выше уравнению, где С представляет собой концентрацию тестируемого образца, IC₅₀ представляет собой полуингибирующую концентрацию, ah представляет собой коэффициент Хилла. Подгонку кривой и расчет IC₅₀ проводили в программном обеспечении IGOR. Результаты определения представлены в таблице 2.

Вывод: по сравнению с соединениями из сравнительных примеров, соединения согласно настоящему изобретению имели более слабое ингибирующее действие в отношении тока калиевого канала hERG более низкий риск кардиотоксичности и более высокую безопасность.

Фармакокинетические исследования показали, что периоды полувыведения соединения 21, соединения 93, соединения 94, соединения 99 и соединения 100 согласно настоящему изобретению у крыс SD составляли от 6 часов до 10 часов, и по сравнению со сравнительным примером PF-06882961 и сравнительным примером 3, представляющим собой соединение DB03, периоды полувыведения могли быть значительно и эффективно увеличены (периоды полувыведения сравнительного примера PF-06882961 и сравнительного примера 3, представляющего собой соединение DB03, у крыс SD составляли 3,13 часа и 2,94 часа, соответственно). В то же время уровень содержания в плазме был высоким, а частота введения и доза для однократного введения были снижены, что позволило достичь цели снижения дозы и количества введений для обеспечения терапевтических преимуществ.

Claims

1. Соединение общей формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль:

формула (II)

где:

R₂ выбран из или ;

R₄ независимо выбран из атома водорода, галогена, циано и C1–C6 алкила, причем C1–C6 алкил дополнительно замещен одним или более галогенами;

R₅ независимо выбран из галогена;

R₆ независимо выбран из атома водорода, галогена и C1–C6 алкила; или два смежных R₆ соединены с образованием бензольного кольца;

W выбран из N и CR₁₀;

X₂ выбран из N и CR₁₀;

Q выбран из N и CH;

p выбран из 1, 2 или 3;

m выбран из 0, 1 или 2;

n выбран из 0, 1, 2 или 3;

q выбран из 0, 1 или 2;

R₁₀ выбран из атома водорода и галогена.

2. Соединение по п. 1, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль имеют структуру, представленную общей формулой (II-1):

формула (II-1).

3. Соединение по п. 2, где R₃ выбран из атома водорода и F; R₄ выбран из атома водорода, F, Cl, циано, CF₃ и CHF₂; X₂ и Q выбраны из CH; R₁₀ выбран из атома водорода и F.

4. Соединение по п. 3, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль имеют структуру, представленную общей формулой (II-1-1):

формула (II-1-1),

где R₄ выбран из Cl и циано; R₆ выбран из атома водорода и F; и R₁₀ выбран из атома водорода.

5. Соединение по п. 1, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль имеют структуру, представленную общей формулой (II-2):

формула (II-2).

6. Соединение по п. 5, где R₅ выбран из F; R₃ выбран из атома водорода и F; X₂ выбран из CH; R₁₀ выбран из атома водорода и F.

7. Соединение по п. 6, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль имеют структуру, представленную общей формулой (II-2-1):

формула (II-2-1), где R₄ выбран из атома водорода, Cl и циано; и R₁₀ выбран из атома водорода.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из любого из следующих соединений:

,

соединение 14

,

соединение 19

,

соединение 21

,

соединение 25

,

соединение 38

,

соединение 67

,

соединение 87

9. Соединение общей формулы (II-3) или его фармацевтически приемлемая соль:

формула (II-3)

где:

R₁ выбран из атома водорода и галогена;

R₂ независимо выбран из или ;

R₅ независимо выбран из галогена;

R₆ независимо выбран из атома водорода, галогена и C1–C6 алкила;

W выбран из N и CH;

p выбран из 1, 2 или 3;

m выбран из 0, 1, 2 или 3;

n выбран из 0, 1, 2 или 3;

q выбран из 0, 1 или 2;

s выбран из 0, 1 или 2.

10. Соединение по п. 9, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль имеют структуру, представленную общей формулой (II-3-1):

формула (II-3-1)

R₂ представляет собой ;

m выбран из 1 или 2;

p выбран из 1, 2 или 3.

11. Соединение по п. 10, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль имеют структуру, представленную общей формулой (II-3-2):

формула (II-3-2)

R₄ независимо выбран из F, Cl и циано;

R₆ независимо выбран из атома водорода, F и Cl.

12. Соединение по п. 11, где R_3a и R_3b не представляют собой F одновременно, R_5a и R_5c независимо выбраны из атома водорода и F, и R_5b представляет собой атом водорода.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из любого из следующих соединений:

14. Соединение общей формулы (II') или его фармацевтически приемлемая соль:

формула (II')

где:

R₁ выбран из атома водорода и галогена;

R₂выбран из или ;

W выбран из N и CR₁₀;

X₂ выбран из N и CR₁₀;

Q выбран из N и CH;

p выбран из 1, 2 или 3;

m выбран из 0, 1, 2 или 3;

n выбран из 0, 1, 2 или 3;

q выбран из 0, 1 или 2;

s выбран из 0, 1 или 2;

R₁₀ выбран из атома водорода и галогена.

15. Соединение по п. 14, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль имеют структуру, представленную общей формулой (II'-1):

формула (II'-1)

где:

R₃ выбран из атома водорода и F;

X₂ и Q выбраны из CH; и R₁₀ выбран из атома водорода и F.

16. Соединение по п. 14, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль имеют структуру, представленную общей формулой (II'-3):

формула (II'-3)

где:

R₆ независимо выбран из атома водорода, галогена и C1–C6 алкила; и

W выбран из N и CH.

17. Соединение по п. 15, где структура, изображенная общей формулой (II'-1), дополнительно представляет собой структуру, изображенную общей формулой (II'-1-1):

формула (II'-1-1)

где:

R₄ выбран из Cl и циано;

R₆ выбран из атома водорода и F;

R₁₀ выбран из атома водорода.

18. Соединение по п. 16, где структура, изображенная общей формулой (II'-3), дополнительно представляет собой структуру, изображенную общей формулой (II'-3-1):

формула (II'-3-1)

где:

R₂ представляет собой ;

m выбран из 1 или 2;

p выбран из 1, 2 или 3.

19. Соединение по п. 16, где структура, представленная общей формулой (II'-3), дополнительно представляет собой структуру, представленную общей формулой (II'-3-2):

формула (II'-3-2)

где:

R₄ независимо выбран из F, Cl и циано;

20. Соединение по п. 19, где R_3a и R_3b не представляют собой F одновременно, R_5a и R_5c независимо выбраны из атома водорода и F, и R_5b представляет собой атом водорода.

21. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецептора GLP-1, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп. 1 или 8, или 9 или 13, или 14, 17 или 18, и фармацевтически приемлемый носитель.

22. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп. 1 или 8, или 9 или 13, или 14, 17 или 18, или фармацевтической композиции по п. 21 для получения лекарственного средства, представляющего собой агонист рецептора GLP-1, где лекарственное средство находится в форме для перорального введения.

23. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп. 1 или 8, или 9 или 13, или 14, 17 или 18, или фармацевтической композиции по п. 21 для получения лекарственного средства для лечения диабета I типа, диабета II типа, диабета, связанного с неправильным питанием, ожирения, метаболического синдрома, гипергликемии, непереносимости глюкозы и резистентности к инсулину.

24. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп. 1 или 8, или 9 или 13, или 14, 17 или 18, или фармацевтической композиции по п. 21 для получения лекарственного средства для лечения диабетических осложнений, сердечно-сосудистого заболевания, дислипидемии, церебрального инфаркта и инсульта.

25. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп. 1 или 8, или 9 или 13, или 14, 17 или 18, или фармацевтической композиции по п. 21 для получения лекарственного средства для лечения неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH) и печеночной резистентности к инсулину.

26. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп. 1 или 8, или 9 или 13, или 14, 17 или 18, или фармацевтической композиции по п. 21 для получения лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона и деменции.