RU2850795C1

RU2850795C1 - Производное тетрагидрохинолина и его медицинское применение

Info

Publication number: RU2850795C1
Application number: RU2023118217A
Authority: RU
Inventors: Кен Нунетцу АСАБА; Такехиро ТАКАХАСИ; Масаси Ямамото; Кодзуе ТАКАГАКИ; Марина НОГАМИ; Риитиро ЦУДЗИ; Хироюки МЕГУРО; Наоя УКЕГАВА
Original assignee: Торэй Индастриз, Инк.
Priority date: 2020-12-25
Filing date: 2021-12-24
Publication date: 2025-11-13

Abstract

Группа изобретений относится к области органической и фармацевтической химии, а именно к производному тетрагидрохинолина формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, применению производного тетрагидрохинолина, индивидуальным производным тетрагидрохинолина, представленным в формуле изобретения, а также к их применению. В формуле (I) R^ly представляет собой водород; для комбинации R², R⁴ и R⁵ все из R², R⁴ и R⁵ представляют собой водород; в другом случае один из R² и R⁴ представляет собой фтор, хлор или метил и оба другой и R⁵ представляют собой водород; R^v представляет собой водород; R^w представляет собой водород; в случаях, когда R^1x представляет собой фенил, R³ представляет собой трифторметил, гидроксиметил, 2-гидроксипропан-2-ил, изопропил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, трифторметокси, -NR⁹R¹⁰, морфолинометил или -CH₂CONR¹³R¹⁴; или в случаях, когда R^1x представляет собой фенил (атом водорода в пара- или мета-положении фенильной группы замещен аминокарбонилом, аминосульфонилом, метилсульфониламино, аминосульфониламино или метилсульфонилом; в другом случае атом водорода в мета-положении фенильной группы замещен цианогруппой; в другом случае атом водорода в пара-положении фенильной группы замещен трифторметоксигруппой), 2-оксоиндолин-5-ил или 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, R³ представляет собой водород, фтор, хлор или метил; R⁹ представляет собой водород; R¹⁰ представляет собой водород, -COR¹⁵ или метилсульфонил; или R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(СН₂)₅-; R¹³ представляет собой водород или метил; R¹⁴ представляет собой водород, метил, трет-бутил, 2-гидроксиэтил, циклопропил, циклобутил, оксетан-3-ил, циклопропилметил или оксетан-3-илметил; или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, который связан с R¹³ и R¹⁴, необязательно образуют пирролидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиперазин-2-оновое кольцо, азетидиновое кольцо, 3,3-дифторазетидиновое кольцо, 3,3-диметилазетидиновое кольцо, 3-гидроксиазетидин или 3-метоксиазетидин; R¹⁵ представляет собой метил, трет-бутил, неопентил, трет-бутокси или - NHR¹⁶; и R¹⁶ представляет собой водород или трет-бутил. Технический результат: производные тетрагидрохинолина, проявляющие ингибирующую активность в отношении ферроптоза. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 ил., 15 табл., 180 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к производным тетрагидрохинолина и их фармацевтическому применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Недавно были обнаружены различные формы регулируемой гибели клеток, и ферроптоз описан как одна из новых форм гибели клеток, имеющая форму регулируемой гибели клеток, которая зависит от двухвалентного железа (не-патентный документ 1). Ферроптоз представляет собой реакцию, при которой антиоксидантная функция снижается под действием различных стимулов, таких как снижение количества внутриклеточного глутатиона или снижение уровня глутатионпероксидазы 4 (GPX4), и реакция, зависящая от двухвалентного железа, прогрессирует, увеличивая внутриклеточные перекиси липидов до летального уровня, тем самым вызывая гибель клетки.

[0003]

Сообщалось о взаимосвязи между ингибирующим действием против ферроптоза и терапевтическим эффектом при заболеваниях почек, боковом амиотрофическом склерозе, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, неалкогольном стеатогепатите, хронической обструктивной болезни легких, атаксии Фридрейха, кардиомиопатии и рассеянном склерозе (не-патентные документы 2-6).

[0004]

Например, рассеянный склероз, который, как сообщается, снижает уровень GPX4 в головном мозге пациентов и, как предполагается, имеет некоторую связь с ферроптозом, характеризуется демиелинизацией, которая вызывает повреждение миелиновой оболочки, окружающей нервные волокна головного мозга, спинного мозга, зрительного нерва и подобных, и представляет собой заболевание, при котором нарушения протекают в течение повторяющихся циклов рецидивов и ремиссий. Известно, что при рассеянном склерозе проявляются различные патологии в зависимости от участков поражения, включая различные неврологические симптомы, такие как нарушения зрения, квадриплегия, расстройства чувствительности и нарушения походки (не-патентные документы 7 и 8).

[0005]

Производные анилина, такие как ферростатин-1, известны как соединения, демонстрирующие ингибирующее действие против ферроптоза (не-патентные документы 1 и 9). Также известно, что производные тетрагидрохиноксалина и производные 3,4-дигидро-2H-бензо-[1,4]оксазина обладают ингибирующим действием против ферроптоза (патентные документы 1 и 2).

[0006]

Сообщается, что действие удаления радикалов важно для оказания ингибирующего действия против ферроптоза (не-патентный документ 10). Кроме того, описано, что производные тетрагидрохиноксалина, описанные в патентном документе 1, обладают сильным действием по захвату свободных радикалов и, следовательно, оказывают ингибирующее действие против ферроптоза (не-патентные документы 11 и 12).

[0007]

Более того, производные тетрагидрохинолина с противовирусным, противоопухолевым, болеутоляющим или иммуномодулирующим действием описаны в патентных документах 3-7.

ДОКУМЕНТЫ ИЗВЕСТНОГО УРОВЕЯ ТЕХНИКИ

Патентные документы

[0008]

Патентный документ 1: CN 110372614 A

Патентный документ 2: CN110464727 A

Патентный документ 3: JP S56-051456 A

Патентный документ 4: WO 2007/054138

Патентный документ 5: JP H5-125052 A

Патентный документ 6: WO 2005/063735

Патентный документ 7: DE 10236910 A

Не-патентные документы

[0009]

Не-патентный документ 1: Dixon et al., Cell, 2012, vol. 149, p. 1060-1072

Не-патентный документ 2: Friedmann et al., Nature Cell Biology, 2014, vol. 16, p. 1180-1191

Не-патентный документ 3: Masaldan et al., Free Radical Biology and Medicine, 2019, vol. 133, p. 221-233

Не-патентный документ 4: Tsurusaki et al., Cell Death and Disease, 2019, vol. 10, 449

Не-патентный документ 5: Yoshida et al., Nature Communications, 2019, vol. 10

Не-патентный документ 6: Xuexian et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2019, vol. 116, p. 2672-2680

Не-патентный документ 7: Madeline et al., International Journal of Molecular Sciences, 2020, vol. 21, 4312

Не-патентный документ 8: Che-Lin et al., Journal of Neurochemistry, 2019, vol. 148, p. 426-439

Не-патентный документ 9: Lars et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, p. 10126-10140

Не-патентный документ 10: Jennifer Yinus Cao et al., Cellular and Molecular Life Science, 2016, vol. 73, p. 2195-2209

Не-патентный документ 11: Yu-Zhen Li et al., Frontiers in Chemistry, 2019, vol. 7, 850

Не-патентный документ 12: Hong-Xu Lei et al., Journal of Molecular Structure, 2021, vol. 1228, 129485

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМА, РЕШАЕМАЯ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0010]

Однако, патентные документы 1-7 и не-патентные документы 1-12 не описывают ингибирующее действие против ферроптоза производных тетрагидрохинолина и не предполагают его возможности.

[0011]

Таким образом, целью настоящего изобретения является получение соединений, обладающих ингибирующим действием в отношении ферроптоза и оказывающих терапевтическое или профилактическое действие на заболевания, нарушения или синдромы, связанные с ингибированием ферроптоза, такие как рассеянный склероз.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ

[0012]

Авторы настоящего изобретения интенсивно изучали решение вышеуказанной проблемы и, следовательно, обнаружили, что соединения, имеющие тетрагидрохинолиновый скелет, обладают ингибирующим действием против ферроптоза и фармакологическим действием, основанным на ингибирующем действии, тем самым завершая настоящее изобретение.

[0013]

То есть, настоящее изобретение включает следующее.

[1] Производное тетрагидрохинолина, представленное общей формулой (I) ниже или его фармацевтически приемлемая соль,

[0014]

[0015]

[где

R^1x представляет собой водород, фенил (необязательно, фенильная группа замещена заместителем, как описано ниже, или образует конденсированную кольцевую группу, как описано ниже), или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила и пиридила (гетероарил необязательно замещен заместителем, как описано ниже);

R^1y представляет собой водород, 4-гидроксиметилфенил, 4-аминокарбонилфенил, 4-ацетамидофенил, 4-аминосульфонилфенил или 4-метилсульфонилфенил (при условии, что R^1y представляет собой заместитель, отличный от водорода, в случаях, когда R^1x представляет собой водород, или что R^1y представляет собой водород в случаях, когда R^1x представляет собой заместитель, отличный от водорода);

для комбинации R², R⁴ и R⁵, все из R², R⁴ и R⁵ представляют собой водород; в другом случае, один из R² и R⁴ представляет собой фтор, хлор, метокси или метил, в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой и оба других и R⁵ представляют собой водород; в другом случае, оба R² и R⁴ представляют собой водород и R⁵ представляет собой фтор или хлор;

R³ представляет собой водород, галоген, C₁-C₃ алкил, в котором любые один - три атома водорода каждый независимо замещены гидроксигруппой(ами) или атомом(ами) фтора, 3-гидроксиоксетан-3-ил, гидрокси, C₁-C₃ алкокси, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, метоксикарбонил, -NR⁹R¹⁰, -CH₂NR¹¹R¹² или -CH₂CONR¹³R¹⁴;

R^v представляет собой водород; и

R^w представляет собой водород;

где, в случаях, когда R^1x представляет собой фенил (любой один атом водорода в фенильной группе необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, C₁-C₃ алкокси, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, циано, метоксикарбонила и -NHCOR⁸, при условии, что m-цианофенил и p-(трифторметокси)фенил исключен) или 5- или 6-членного гетероарила (любой один атом водорода в 5- или 6-членном гетероариле необязательно замещен C₁-C₃ алкильной или C₁-C₃ алкоксигруппой, при условии, что 1-метил-1H-пиразол-4-ил и 6-метоксипиридин-3-ил исключен),

R³ представляет собой C₁-C₃ алкил, в котором любые один - три атома водорода замещены атомом(ами) фтора, C₁-C₃ алкил, в котором любой один атом водорода замещен гидроксигруппой, этил, пропил, изопропил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, метокси, в котором любые один - три атома водорода замещены атомом(ами) фтора, метоксикарбонил, -NR⁹R¹⁰, -CH₂NR¹¹R¹² или -CH₂CONR¹³R¹⁴ (где, в случаях, когда оба R² и R⁴ представляют собой водород и R⁵ представляет собой фтор или хлор, R³ необязательно представляет собой водород или фтор, или в случаях, когда оба R² и R⁵ представляют собой водород и R⁴ представляет собой фтор или хлор, R³ необязательно представляет собой фтор, или в случаях, когда R² представляет собой метил в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой и оба R⁴ и R⁵ представляют собой водород, R³ необязательно представляет собой водород);

R⁸ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁹ представляет собой водород;

R¹⁰ представляет собой водород, -COR¹⁵, или C₁-C₃ алкилсульфонил, или

R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(CH₂)_n-;

n равно 4 или 5;

R¹¹ и R¹² вместе представляют -(CH₂)_m-;

m равно 4 или 5, где любая одна из метиленовых групп необязательно замещена атомом кислорода;

R¹³ представляет собой водород или метил;

R¹⁴ представляет собой водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, 2-гидроксиэтил, C₃ или C₄ циклоалкил, в котором любой один атом углерода необязательно замещен атомом кислорода, или метил, который замещен C₃ или C₄ циклоалкильной группой, в которой любой один атом углерода необязательно замещен атомом азота или кислорода, или

R¹³ и R¹⁴, вместе с атомом азота, который связан с R¹³ и R¹⁴, необязательно образуют пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиперазиноновое кольцо или азетидиновое кольцо, в котором любые два атома водорода необязательно замещены метильной(ыми) группой(ами) и/или атомом(ами) фтора или в котором любой один атом водорода необязательно замещен гидрокси или метоксигруппой;

R¹⁵ представляет собой C₁-C₅ алкил, C₁-C₅ алкокси или -NHR¹⁶; и

R¹⁶ представляет собой водород или C₁-C₅ алкил; или

в случаях, когда R^1x представляет собой водород, фенил (любой один атом водорода в фенильной группе замещен C₁-C₃ алкильной группой, в котором любой один атом водорода замещен гидроксигруппой, -CONR⁶R⁷, аминосульфонил, метилсульфониламино, аминосульфониламино или C₁-C₃ алкилсульфонил; в другом случае, атом водорода в мета-положении фенильной группы замещен цианогруппой; в другом случае, атом водорода в пара-положении фенильной группы замещен трифторметоксигруппой), 1-метил-1H-пиразол-4-ил или 6-метоксипиридин-3-ил, или

в случаях, когда R^1x представляет собой конденсированную кольцевую группу, образованную конденсацией между фенильной группой и одним кольцом, выбранным из группы, состоящей из пирролидин-2-она, пиперидин-2-она и 1,3-диоксолана (где любой один атом водорода в конденсированной группе необязательно замещен метильной группой),

R³ представляет собой водород, фтор, хлор, бром, C₁-C₃ алкил, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора или любой один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой, 3-гидроксиоксетан-3-ил, гидрокси, метокси, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, метоксикарбонил, -NR⁹R¹⁰, -CH₂NR¹¹R¹² или -CH₂CONR¹³R¹⁴;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой водород или C₁-C₃ алкил, или

R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, который связан с R⁶ и R⁷, необязательно образует пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо или N-метилпиперазиновое кольцо;

R⁹ представляет собой водород;

R¹⁰ представляет собой водород, -COR¹⁵ или C₁-C₃ алкилсульфонил, или

R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(CH₂)_n-;

n равно 4 или 5;

R¹¹ и R¹² вместе представляют -(CH₂)_m-;

R¹³ представляет собой водород или метил;

R¹³ и R¹⁴, вместе с атомом азота, который связан с R¹³ и R¹⁴, необязательно образуют пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиперазиноновое кольцо или азетидиновое кольцо, в котором любые два атома водорода необязательно замещены метильной(ыми) группой(ами) и/или атомом(ами) фтора, или в котором любой один атом водорода необязательно замещен гидрокси или метоксигруппой;

R¹⁶ представляет собой водород или C₁-C₅ алкил (при условии, что метил 2-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат и 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин исключен)].

[0016]

[2] Производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль согласно [1], где

R^1x представляет собой фенил (необязательно, фенильная группа замещена заместителем, как описано ниже, или образует конденсированную кольцевую группу как описано ниже) или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила и пиридила (гетероарил необязательно замещен заместителем как описано ниже);

для комбинации R², R⁴ и R⁵, все из R², R⁴ и R⁵ представляют собой водород; в другом случае, один из R² и R⁴ представляет собой фтор, хлор, метокси, или метил, в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой, и оба других и R⁵ представляют собой водород; в другом случае, оба R² и R⁴ представляют собой водород и R⁵ представляет собой фтор или хлор;

R^v представляет собой водород; и

R^w представляет собой водород;

где, в случаях, когда R^1x представляет собой фенил (любой один атом водорода в фенильной группе необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, C₁-C₃ алкокси, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, циано, метоксикарбонила и -NHCOR⁸, при условии, что м-цианофенил и п-(трифторметокси)фенил исключен) или 5- или 6-членный гетероарил (любой один атом водорода в 5- или 6-членном гетероариле необязательно замещен C₁-C₃ алкилом или C₁-C₃ алкоксигруппой, при условии, что 1-метил-1H-пиразол-4-ил и 6-метоксипиридин-3-ил исключен),

R³ представляет собой C₁-C₃ алкил, в котором любые один - три атома водорода замещены атомом(ами) фтора, C₁-C₃ алкил в котором любой один атом водорода замещен гидроксигруппой, этил, пропил, изопропил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, метокси, в котором любые один - три атома водорода замещены атомом(ами) фтора, метоксикарбонил, -NR⁹R¹⁰, -CH₂NR¹¹R¹² или -CH₂CONR¹³R¹⁴ (где, в случаях, когда оба R² и R⁴ представляют собой водород и R⁵ представляет собой фтор или хлор, R³ необязательно представляет собой водород или фтор, или в случаях, когда оба R² и R⁵ представляют собой водород и R⁴ представляет собой фтор или хлор, R³ необязательно представляет собой фтор, или в случаях, когда R² представляет собой метил в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой и оба R⁴ и R⁵ представляют собой водород, R³ необязательно представляет собой водород);

R⁹ представляет собой водород;

R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(CH₂)_n-;

n равно 4 или 5;

R¹¹ и R¹² вместе представляют -(CH₂)_m-;

R¹³ представляет собой водород;

R¹⁴ представляет собой водород, метил, этил, изопропил, или трет-бутил, или

R¹³ и R¹⁴, вместе с атомом азота, который связан с R¹³ и R¹⁴, необязательно образуют азетидиновое кольцо в котором любой один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой;

в случаях, когда R^1x представляет собой фенил (любой один атом водорода в фенильной группе замещен C₁-C₃ алкилом, в котором любой один атом водорода замещен гидроксигруппой, -CONR⁶R⁷, аминосульфонилом или C₁-C₃ алкилсульфонильной группой; в другом случае, атом водорода в мета-положении фенильной группы замещен цианогруппой; в другом случае, атом водорода в пара-положении фенильной группы замещен трифторметоксигруппой), 1-метил-1H-пиразол-4-ил или 6-метоксипиридин-3-ил, или

R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, который связан с R⁶ и R⁷, необязательно образуют пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо или N-метилпиперазиновое кольцо;

R⁹ представляет собой водород;

R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(CH₂)_n-;

n равно 4 или 5;

R¹¹ и R¹² вместе представляют -(CH₂)_m-;

R¹³ представляет собой водород;

R¹⁴ представляет собой водород, метил, этил, изопропил или трет-бутил, или

R¹⁶ представляет собой водород или C₁-C₅ алкил (при условии, что метил 2-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат и 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин исключен).

[0017]

[3] Производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль согласно [1] или [2], где производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль выбрано из группы, состоящей из:

(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)метанола,

трет-бутил (2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)карбамата,

2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-амина,

2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метанола,

2-фенил-6-(трифторметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

2-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)метанола,

(2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)метанола,

(3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)метанола,

(4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)метанола,

6,7-дифтор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

N-метил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида,

3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензонитрила,

6-изопропил-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

2-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

4-((2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)метил)морфолина,

2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пропан-2-ола,

2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида,

N-(трет-бутил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида,

3-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)оксетан-3-ола,

N-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида,

1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она,

2-фенил-6-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

N-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)метансульфонамида,

4-(6-(3-(трет-бутил)уреидо)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

2-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

3,3-диметил-N-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)бутанамида,

1-(трет-бутил)-3-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)мочевины,

2-(4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)пропан-2-ола,

3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида,

2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида,

N-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиваламида,

1-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)мочевины,

1,2,3,3’,4,4’-гексагидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-она,

1’-метил-1,2,3,3’,4,4’-гексагидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-она,

N, N-диэтил-4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

N-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

5-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)изоиндолин-1-она,

(4-метилпиперазин-1-ил)(4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)метанона,

пиперидин-1-ил(4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)метанона, и

морфолино(4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)метанона и их фармацевтически приемлемых солей.

[0018]

[4] Производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из [1] - [3], где производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, состоящей из:

4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

1-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)мочевины, и

5-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)изоиндолин-1-она и их фармацевтически приемлемых солей.

[0019]

[5] Производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль согласно [1] или [2], где

R^1x представляет собой фенил (фенильная группа необязательно замещена заместителем, как описано ниже);

R^1y представляет собой водород;

для комбинации R², R⁴ и R⁵, все из R², R⁴ и R⁵ представляют собой водород; в другом случае, один из R² и R⁴ представляет собой фтор, хлор, или метил и оба других и R⁵ представляют собой водород;

R^v представляет собой водород; и

R^w представляет собой водород;

где, в случаях, когда R^1x представляет собой фенил (атом водорода в пара-положении фенильной группы необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, трифторметила, циано и ацетамида),

R³ представляет собой трифторметокси, гидроксиметил или -CH₂CONR¹³R¹⁴ (где, в случаях, когда R² представляет собой метил и оба R⁴ и R⁵ представляют собой водород, R³ необязательно представляет собой водород);

R¹³ представляет собой водород или метил;

R¹⁴ представляет собой трет-бутил, 2-гидроксиэтил, циклопропил, циклобутил или оксетан-3-ил, или

R¹³ и R¹⁴, вместе с атомом азота, который связан с R¹³ и R¹⁴, необязательно образуют пиперазиновое кольцо, пиперазин-2-оновое кольцо, азетидиновое кольцо, 3,3-дифторазетидиновое кольцо, 3,3-диметилазетидиновое кольцо, 3-гидроксиазетидиновое кольцо или 3-метоксиазетидиновое кольцо; или

в случаях, когда R^1x представляет собой фенил (атом водорода в пара-положении фенильной группы замещен трифторметокси, аминокарбонилом, аминосульфонилом, метилсульфониламино или метилсульфонильной группой),

R³ представляет собой водород, фтор, хлор, метил, гидроксиметил, трифторметокси или -CH₂CONR¹³R¹⁴;

R¹³ представляет собой водород или метил;

R¹³ и R¹⁴, вместе с атомом азота, который связан с R¹³ и R¹⁴, необязательно образуют пиперазиновое кольцо, пиперазин-2-оновое кольцо, азетидиновое кольцо, 3,3-дифторазетидиновое кольцо, 3,3-диметилазетидиновое кольцо, 3-гидроксиазетидиновое кольцо или 3-метоксиазетидиновое кольцо.

[0020]

[6] Производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль согласно [1], где производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль выбрано из группы, состоящей из:

4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

4-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

4-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида,

4-(7-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида,

4-(7-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

4-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида,

4-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида,

4-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида,

4-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида,

4-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

4-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

4-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида,

4-(5-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

4-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она,

N-(оксетан-3-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида,

1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она,

N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида,

1-(азетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она,

N-циклопропил-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида,

N-циклобутил-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида,

2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-(пиперазин-1-ил)этан-1-она, и

4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)бензолсульфонамид и их фармацевтически приемлемых солей.

[0021]

[7] Лекарственное средство, содержащее производное тетрагидрохинолина, представленное общей формулой (I) ниже (далее также называется “производное тетрагидрохинолина (I)”) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента,

[0022]

[0023]

[где

R^1x представляет собой водород, арил или 5- или 6-членный гетероарил, имеющий один или два гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы (любой один или два атома водорода в ариле или 5- или 6-членном гетероариле каждый независимо необязательно замещен атомом(ами) галогена, C₁-C₃ алкил, в котором любые один - три атома водорода каждый независимо замещены гидроксигруппой(ами) или атомом(ами) фтора, C₁-C₃ алкокси, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, циано, метоксикарбонил, -CONR⁶R⁷, -NHCOR⁸, аминосульфонил, C₁-C₃ алкилсульфониламино, аминосульфониламино или C₁-C₃ алкилсульфонильную(ые) группу(ы)), или

в случаях, когда арильная группа представляет собой фенил (фенил необязательно образует конденсированную кольцевую группу как описано ниже), R^1x необязательно представляет собой конденсированную кольцевую группу, образованную конденсацией фенильной группы с одним кольцом, выбранным из группы, состоящей из 5- или 6-членных лактамовых колец и 5- или 6-членных насыщенных гетероциклов, каждый из которых содержит один или два атома кислорода в качестве атома, составляющего кольцо (любой один атом водорода в конденсированной группе необязательно замещен метильной группой);

R^1y представляет собой водород, фенил, 4-гидроксиметилфенил, 4-аминокарбонилфенил, 4-ацетамидофенил, 4-аминосульфонилфенил, 4-метилсульфонилфенил или 3-пиридил (за исключением случая, когда оба R^1x и R^1y представляют собой водород);

для комбинации R², R⁴ и R⁵, все из R², R⁴ и R⁵ представляют собой водород, или

один из R², R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, метокси, или метил в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой и другие два представляют собой водород;

R⁶ и R⁷ вместе представляют -(CH₂)_h-;

h равно целому числу от 3 до 5, где любая одна из метиленовых групп необязательно замещена атомом кислорода, -NH- или -N(CH₃)-;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой водород, -COR¹⁵ или C₁-C₃ алкилсульфонил, или

R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(CH₂)_n-;

n равно целому числу от 3 до 6;

R¹¹ и R¹² вместе представляют -(CH₂)_m-;

m равно целому числу от 3 до 5, где любая одна из метиленовых групп необязательно замещена атомом кислорода;

R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой водород, C₁-C₅ алкильную группу, 2-гидроксиэтил, C₃ или C₄ циклоалкил, в котором любой один атом углерода необязательно замещен атомом кислорода, или метил, который замещен C₃ или C₄ циклоалкильной группой, в которой любой один атом углерода необязательно замещен атомом азота или кислорода, или

R¹³ и R¹⁴ вместе представляют -(CH₂)_k-, в котором любой один или два атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, метильной(ыми) группой(ами), гидроксигруппой(ами) или метоксигруппой(ами), или в котором любая одна CH₂ группа необязательно замещена атомом кислорода, атомом азота или -CONH-;

k равно целому числу от 3 до 5;

R¹⁵ представляет собой C₁-C₅ алкил, C₁-C₅ алкокси или -NHR¹⁶;

R¹⁶ представляет собой водород или C₁-C₅ алкил;

R^v представляет собой водород, метил в котором любой один атом водорода необязательно замещен гидрокси или метоксикарбонильной группой, или метоксикарбонил; и

R^w представляет собой водород, метил, гидроксиметил, или метоксикарбонил (при условии, что 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин исключен).

[0024]

[8] Лекарственное средство согласно [7], содержащее производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, где

R^1x представляет собой фенил (любой один атом водорода в фенильной группе необязательно замещен атомом галогена или C₁-C₃ алкилом, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора или любой один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой, C₁-C₃ алкокси, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, циано, метоксикарбонилом, -CONR⁶R⁷, -NHCOR⁸, аминосульфонилом или C₁-C₃ алкилсульфонильной группой) или 5- или 6-членный гетероарил выбранный из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила и пиридила (любой один атом водорода в 5- или 6-членном гетероариле необязательно замещен C₁-C₃ алкилом или C₁-C₃ алкоксигруппой), или

R^1x необязательно представляет собой конденсированное кольцо, образованное конденсацией фенильной группы с одним кольцом, выбранным из группы, состоящей из пирролидин-2-она, пиперидин-2-она и 1,3-диоксолана (где любой один атом водорода в конденсированной группе необязательно замещен метильной группой);

R^1y представляет собой водород;

R³ представляет собой водород, фтор, хлор, бром, C₁-C₃ алкил в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора или любой один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой, 3-гидроксиоксетан-3-илом, гидрокси, метокси, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, метоксикарбонилом, -NR⁹R¹⁰, -CH₂NR¹¹R¹² или -CH₂CONR¹³R¹⁴;

R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, который связан с R⁶ и R⁷, необязательно образуют пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, или N-метилпиперазиновое кольцо;

R⁹ представляет собой водород;

R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(CH₂)_n-;

n равно 4 или 5;

R¹¹ и R¹² вместе представляют -(CH₂)_m-;

R¹³ представляет собой водород;

R^v представляет собой водород; и

R^w представляет собой водород (при условии, что 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин исключен).

[0025]

[9] Лекарственное средство согласно [7] или [8], содержащее производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, где

R^1x представляет собой фенил (необязательно, фенильная группа имеет заместитель, как описано ниже или образует конденсированную кольцевую группу как описано ниже) или 5- или 6-членный гетероарил выбранный из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила и пиридила (гетероарил необязательно замещен заместителем как описано ниже);

R^1y представляет собой водород;

для комбинации R², R⁴ и R⁵, все из R², R⁴ и R⁵ представляют собой водород; в другом случае, один из R² и R⁴ представляет собой фтор, хлор, метокси, или метил, в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой и оба других и R⁵ представляют собой водород; в другом случае, оба R² и R⁴ представляют собой водород и R⁵ представляет собой фтор или хлор;

R^v представляет собой водород; и

R^w представляет собой водород;

R³ представляет собой C₁-C₃ алкил, в котором любые один - три атома водорода замещены атомом(ами) фтора, C₁-C₃ алкил, в котором любой один атом водорода замещен гидроксигруппой, этил, пропил, изопропил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, метокси, в котором любые один - три атома водорода замещены атомом(ами) фтора, метоксикарбонил, -NR⁹R¹⁰, -CH₂NR¹¹R¹² или -CH₂CONR¹³R¹⁴ (где, в случаях, когда оба R² и R⁴ представляют собой водород и R⁵ представляет собой фтор или хлор, R³ необязательно представляет собой водород или фтор, или в случаях, когда оба R² и R⁵ представляют собой водород и R⁴ представляет собой фтор или хлор, R³ необязательно представляет собой фтор, или в случаях, когда R² представляет собой метил, в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой, и оба R⁴ и R⁵ представляют собой водород, R³ необязательно представляет собой водород);

R⁹ представляет собой водород;

R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(CH₂)_n-;

n равно 4 или 5;

R¹¹ и R¹² вместе представляют -(CH₂)_m-;

R¹³ представляет собой водород;

в случаях, когда R^1x представляет собой конденсированную кольцевую группу, образованную конденсацией фенильной группы с одним кольцом, выбранным из группы, состоящей из пирролидин-2-она, пиперидин-2-она и 1,3-диоксолана (где любой один атом водорода в конденсированной группе необязательно замещен метильной группой),

R⁹ представляет собой водород;

R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(CH₂)_n-;

n равно 4 или 5;

R¹¹ и R¹² вместе представляют -(CH₂)_m-;

R¹³ представляет собой водород;

R¹⁶ представляет собой водород или C₁-C₅ алкил.

[0026]

[10] Лекарственное средство согласно любому из [7] - [9], где производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль выбрано из группы, состоящей из тех, которые описаны в [3].

[0027]

[11] Лекарственное средство согласно любому из [7] - [10], где производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль выбрано из группы, состоящей из тех, которые описаны в [4].

[0028]

[12] Лекарственное средство согласно любому из [7] - [9], содержащее производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, где

R^1x представляет собой фенил (атом водорода в пара-положении фенильной группы необязательно замещен атомом фтора или трифторметилом, трифторметокси, циано, аминокарбонилом, ацетамидом, аминосульфонилом, метилсульфониламино или метилсульфонильной группой);

R^1y представляет собой водород;

для комбинации R², R⁴ и R⁵, все из R², R⁴ и R⁵ представляют собой водород; в другом случае, один из R² и R⁴ представляет собой фтор, хлор или метил, и оба других и R⁵ представляют собой водород;

R¹³ представляет собой водород или метил;

R¹³ и R¹⁴, вместе с атомом азота, который связан с R¹³ и R¹⁴, необязательно образуют пиперазиновое кольцо, пиперазин-2-оновое кольцо, азетидиновое кольцо, 3,3-дифторазетидиновое кольцо, 3,3-диметилазетидиновое кольцо, 3-гидроксиазетидиновое кольцо или 3-метоксиазетидиновое кольцо;

R^v представляет собой водород; и

[0029]

[13] Лекарственное средство согласно [7] или [8], где производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль выбрано из группы, состоящей из тех, которые описаны в [6].

[0030]

[14] Лекарственное средство согласно любому из [7] - [13], для лечения или профилактики заболевания, нарушения или синдрома, связанного с ингибированием ферроптоза.

[0031]

[15] Лекарственное средство согласно [14], где заболевание, нарушение или синдром представляет собой рассеянный склероз.

[0032]

В другом аспекте, настоящее изобретение включает ингибитор ферроптоза, содержащий производное тетрагидрохинолина, представленное общей формулой (I) ниже или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента,

[0033]

[0034]

[где

R^1x представляет собой водород, арил, или 5- или 6-членный гетероарил, имеющий один или два гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы (любой один или два атома водорода в ариле или 5- или 6-членном гетероариле каждый независимо необязательно замещен атомом(ами) галогена, C₁-C₃ алкилом, в котором любые один - три атома водорода каждый независимо замещены гидроксигруппой(ами) или атомом(ами) фтора, C₁-C₃ алкокси, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, циано, метоксикарбонилом, -CONR⁶R⁷, -NHCOR⁸, аминосульфонилом, C₁-C₃ алкилсульфониламино, аминосульфониламино или C₁-C₃ алкилсульфонильной(ыми) группой(ами)), или

один из R², R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, метокси, или метил, в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой и другие два представляют собой водород;

R⁶ и R⁷ вместе представляют -(CH₂)_h-;

R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(CH₂)_n-;

n равно целому числу от 3 до 6;

R¹¹ и R¹² вместе представляют -(CH₂)_m-;

k равно целому числу от 3 до 5;

R^w представляет собой водород, метил, гидроксиметил, или метоксикарбонил].

[0035]

В другом аспекте, настоящее изобретение включает применение производного тетрагидрохинолина (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли в производстве ингибитора ферроптоза.

[0036]

В еще одном аспекте, настоящее изобретение включает применение производного тетрагидрохинолина (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства, предпочтительно, использование производного тетрагидрохинолина (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, нарушения или синдрома, связанного с ингибированием ферроптоза, более предпочтительно, применение производного тетрагидрохинолина (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза.

[0037]

В еще одном аспекте, настоящее изобретение включает производное тетрагидрохинолина (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении или профилактике заболевания, нарушения или синдрома, связанного с ингибированием ферроптоза, предпочтительно, производное тетрагидрохинолина (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении или профилактике рассеянного склероза.

[0038]

В еще одном аспекте, настоящее изобретение включает способ лечения или профилактики заболевания, нарушения или синдрома, связанного с ингибированием ферроптоза, где способ включает введение эффективного количества производного тетрагидрохинолина (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли, субъекту, нуждающемуся в этом, предпочтительно, способ лечения или профилактики рассеянного склероза, где способ включает введение эффективного количества производного тетрагидрохинолина (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0039]

Производные тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемые соли, каждое из которых является активным ингредиентом лекарственного средства по изобретению, обладают ингибирующим эффектом против ферроптоза и фармакологическим действием, основанным на ингибирующем эффекте. Следовательно, лекарственное средство по настоящему изобретению оказывает терапевтическое или профилактическое действие на заболевания, нарушения или синдромы, связанные с ингибированием ферроптоза, такие как рассеянный склероз.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0040]

На ФИГ. 1 показано ингибирующее действие соединения примера 1 на увеличение неврологической оценки в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином, у мыши.

На ФИГ. 2 показано ингибирующее действие соединений примеров 11, 32 и 36 на увеличение неврологической оценки в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином, у мыши.

На ФИГ. 3 показано ингибирующее действие соединений примеров 144, 171 и 172 на увеличение неврологической оценки в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, вызванного миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином, у мыши.

На ФИГ. 4 показано ингибирующее действие соединений примеров 38 и 119 на увеличение неврологической оценки в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином, у мыши.

На ФИГ. 5 показано ингибирующее действие соединения примера 33 на увеличение неврологической оценки в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином, у мыши.

На ФИГ. 6 показано ингибирующее действие соединений примеров 108 и 117 на увеличение неврологической оценки в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином, у мыши.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0041]

Производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль, которое является активным ингредиентом лекарственного средства по настоящему изобретению, характеризуется приведенной ниже общей формулой (I):

[0042]

[0043]

[где

R^1x представляет собой водород, арил, или 5- или 6-членный гетероарил имеющий один или два гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы (любой один или два атома водорода в ариле или 5- или 6-членном гетероариле каждый независимо необязательно замещен атомом(ами) галогена, C₁-C₃ алкилом, в котором любые один - три атома водорода каждый независимо замещены гидроксигруппой(ами) или атомом(ами) фтора, C₁-C₃ алкокси, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, циано, метоксикарбонилом, -CONR⁶R⁷, -NHCOR⁸, аминосульфонилом, C₁-C₃ алкилсульфониламино, аминосульфониламино или C₁-C₃ алкилсульфонильной(ыми) группой(ами)), или

в случаях, когда арильная группа представляет собой фенил (фенил необязательно образует конденсированную кольцевую группу как описано ниже), R^1x необязательно представляет собой конденсированную кольцевую группу, образованную конденсацией фенильной группой с одним кольцом, выбранным из группы, состоящей из 5- или 6-членных лактамовых колец и 5- или 6-членных насыщенных гетероциклов, каждый из которых содержит один или два атома кислорода в качестве атома, составляющего кольцо (любой один атом водорода в конденсированной группе необязательно замещен метильной группой);

один из R², R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, метокси или метил, в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой и другие два представляют собой водород;

R³ представляет собой водород, галоген, C₁-C₃ алкил, в котором любые один - три атома водорода каждый независимо замещены гидроксигруппой(ами) или атомом(ами) фтора, 3-гидроксиоксетан-3-ил, гидрокси, C₁-C₃ алкокси в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, метоксикарбонил, -NR⁹R¹⁰, -CH₂NR¹¹R¹² или -CH₂CONR¹³R¹⁴;

R⁶ и R⁷ вместе представляют -(CH₂)_h-;

R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(CH₂)_n-;

n равно целому числу от 3 до 6;

R¹¹ и R¹² вместе представляют -(CH₂)_m-;

R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой водород, C₁-C₅ алкил, 2-гидроксиэтил, C₃ или C₄ циклоалкил, в котором любой один атом углерода необязательно замещен атомом кислорода, или метил, который замещен C₃ или C₄ циклоалкильной группой, в которой любой один атом углерода необязательно замещен атомом азота или кислорода, или

R¹³ и R¹⁴ вместе представляют -(CH₂)_k- в котором любой один или два атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, метильной(ыми) группой(ами), гидроксигруппой(ами) или метоксигруппой(ами), или в котором любая одна CH₂ группа необязательно замещена атомом кислорода, атомом азота или -CONH-;

k равно целому числу от 3 до 5;

R^w представляет собой водород, метил, гидроксиметил или метоксикарбонил (при условии, что 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин исключен).

[0044]

Среди производных тетрагидрохинолина (I) или их фармацевтически приемлемых солей, каждое из которых является активным ингредиентом лекарственного средства по настоящему изобретению, производные тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемые соли согласно [1], как описано выше, являются новыми соединениями. Производные тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемые соли согласно [1] включены в производные тетрагидрохинолина (I), как описано выше, или их фармацевтически приемлемые соли.

[0045]

Если не указано иное, следующие термины, используемые в настоящем описании, имеют следующие определения.

[0046]

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.

[0047]

Термин «С₁-С₃ алкил» означает метил, этил, пропил или изопропил.

[0048]

Термин «С₁-С₅ алкил» означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от одного до пяти атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, трет-пентил или неопентил.

[0049]

Выражение «С₁-С₃ алкил, в котором каждый из одного-трех атомов водорода независимо необязательно замещен гидроксильной(ыми) группой(ами) или атомом(ами) фтора» означает «С₁-С₃ алкил», как описано выше, в котором любой от одного до трех атомов водорода, каждый независимо, необязательно замещен гидроксигруппой(ами) или атомом(ами) фтора, например, метил, гидроксиметил, этил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дигидроксиэтил, пропил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1,2-дигидроксипропил, 1,3-дигидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, изопропил, 2-гидроксипропан-2-ил, 1-гидроксипропан-2-ил, 1,2-дигидрокси-1-метилэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, 2-фторпропан-2-ил или 1,1,1-трифторпропан-2-ил.

[0050]

Выражение «С₁-С₃ алкил, в котором от одного до трех атомов водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора» означает «С₁-С₃ алкил», как описано выше, в котором любые от одного до трех атомов водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, например, метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, этил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пропил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, 2-фторпропан-2-ил или 1,1,1-трифторпропан-2-ил.

[0051]

Выражение «С₁-С₃ алкил, в котором от одного до трех атомов водорода замещены атомом(ами) фтора» означает «С₁-С₃ алкил», как описано выше, в котором от одного до трех атомов водорода замещены атомом(ами) фтора, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, 2-фторпропан-2-ил или 1,1,1-трифторпропан-2-ил.

[0052]

Выражение «С₁-С₃ алкил, в котором любой один атом водорода необязательно замещен гидроксильной группой» означает «С₁-С₃ алкил», как описано выше, в котором любой один атом водорода необязательно замещен гидроксильной группой, например, метил, гидроксиметил, этил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, пропил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, изопропил, 2-гидроксипропан-2-ил или 1-гидроксипропан-2-ил.

[0053]

Выражение «С₁-С₃ алкил, в котором любой один атом водорода замещен гидроксильной группой» означает «С₁-С₃ алкил», как описано выше, в котором любой один атом водорода замещен гидроксильной группой, например, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропан-2-ил или 1-гидроксипропан-2-ил.

[0054]

Выражение «С₁-С₃ алкил, в котором от одного до трех атомов водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора или любой один атом водорода необязательно замещен гидроксильной группой» означает «С₁-С₃ алкил в котором от одного до трех атомов водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора», как описано выше, или «С₁-С₃ алкил, в котором любой один атом водорода необязательно замещен гидроксильной группой», как описано выше.

[0055]

Выражение «Метил, в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксильной группой» означает метил или гидроксиметил.

[0056]

«С₁-С₃ алкокси» означает метокси, этокси, пропокси или изопропокси.

[0057]

Выражение «C₁-C₅ алкокси» означает одновалентный заместитель, в котором линейная или разветвленная C₁-C₅ углеводородная группа связана с атомом кислорода, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, втор-пентилокси, трет-пентилокси или неопентилокси.

[0058]

Выражение «С₁-С₃ алкокси, в котором от одного до трех атомов водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора» означает «С₁-С₃ алкокси», как описано выше, в котором любые от одного до трех атомов водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, например, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, 1,1-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, пропокси, 1,1-дифторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 3,3,3-трифторпропокси, изопропокси, (2-фторпропан-2-ил)окси или (1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси.

[0059]

Выражение «метокси, в котором от одного до трех атомов водорода замещены атомом(ами) фтора» означает фторметокси, дифторметокси или трифторметокси.

[0060]

Выражение «метокси, в котором от одного до трех атомов водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора» означает «метокси, в котором любые от одного до трех атомов водорода замещены атомом(ами) фтора», как описано выше, или метокси.

[0061]

Термин «С₁-С₃ алкилсульфонил» означает метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил или изопропилсульфонил.

[0062]

Термин «арил» означает моноциклическую или бициклическую ароматическую углеводородную группу, например, фенил или нафтил (1-нафтил или 2-нафтил).

[0063]

Выражение «5- или 6-членный гетероарил, имеющий один или два гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы», означает 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, кроме атомов углерода, в качестве атома, составляющего кольцо, например, фурил (например, 2-фурил или 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил или 3-тиенил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил или 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил или 5-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил или 4-пиразолил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил или 5-изотиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил или 5-оксазолил) или изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил или 5-изоксазолил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил или 6-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил или 4-пиридазинил) или пиразинил (например, 2-пиразинил).

[0064]

Термин «5- или 6-членные лактамовые кольца» означает пирролидин-2-оновые и пиперидин-2-оновые кольца.

[0065]

Выражение «5- или 6-членные насыщенные гетероциклы, каждый из которых содержит один или два атома кислорода в качестве атома, составляющего кольцо», означает 5- или 6-членные моноциклические насыщенные гетероциклы, каждый из которых содержит один или два атома кислорода, кроме атомов углерода, в качестве атома, составляющего кольцо, и включает, например, тетрагидрофурановое кольцо, 1,3-диоксолановое кольцо, тетрагидро-2H-пирановое кольцо, 1,2-диоксановое кольцо, 1,3-диоксановое кольцо и 1,4-диоксановое кольцо.

[0066]

Выражение «конденсированная кольцевая группа, образованная конденсацией фенильной группы с одним кольцом, выбранным из группы, состоящей из 5- или 6-членных лактамовых колец и 5- или 6-членных насыщенных гетероциклов, каждый из которых содержит один или два атома кислорода в качестве атома, составляющего кольцо» означает бициклическую конденсированную кольцевую группу, образованную конденсацией между фенильной группой и одним кольцом, выбранным из группы, состоящей из «5- или 6-членных лактамовых колец», как описано выше, и «5- или 6-членных насыщенных гетероциклов, каждый из которых содержит один или два атома кислорода в качестве атома, составляющего кольцо», как описано выше. Примеры бициклической конденсированной кольцевой группы включают 3-оксоизоиндолин-4-ил, 3-оксоизоиндолин-5-ил, 1-оксоизоиндолин-5-ил, 1-оксоизоиндолин-4-ил, 2-оксоиндолин-4-ил, 2-оксоиндолин-5-ил, 2-оксоиндолин-6-ил, 2-оксоиндолин-7-ил, 2,3-дигидробензофуран-4-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-7-ил, бензо[d][1,3]диоксол-4-ил, бензо[d][1,3]диоксол-5-ил, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил, 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил, 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, хроман-5-ил, хроман-6-ил, хроман-7-ил, хроман-8-ил, изохроман-5-ил, изохроман-6-ил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил, 4H-бензо[d][1,3]диоксин-5-ил, 4H-бензо[d][1,3]диоксин-6-ил, 4H-бензо[d][1,3]диоксин-7-ил, 4H-бензо[d][1,3]диоксин-8-ил, 3,4-дигидробензо[c][1,2]диоксин-5-ил, 3,4-дигидробензо[c][1,2]диоксин-6-ил, 3,4-дигидробензо[c][1,2]диоксин-7-ил, 3,4-дигидробензо[c][1,2]диоксин-8-ил, 1,4-дигидробензо[d][1,2]диоксин-5-ил и 1,4-дигидробензо[d][1,2]диоксин-6-ил.

[0067]

Выражение «конденсированная кольцевая группа, образованная конденсацией фенильной группы с одним кольцом, выбранным из группы, состоящей из пирролидин-2-она, пиперидин-2-она и 1,3-диоксолана», относится к бициклической конденсированной кольцевой группе, такой как 3-оксоизоиндолин-4-ил, 3-оксоизоиндолин-5-ил, 1-оксоизоиндолин-5-ил, 1-оксоизоиндолин-4-ил, 2-оксоиндолин-4-ил, 2-оксоиндолин-5-ил, 2-оксоиндолин-6-ил, 2-оксоиндолин-7-ил, бензо[d][1,3]диоксол-4-ил, бензо[d][1,3]диоксол-5-ил, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил, 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил или 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил.

[0068]

Выражение «один из R², R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, метокси, или метил, в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой и другие два представляют собой водород» означает, что R² представляет собой галоген, метокси или метил в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой и оба R⁴ и R⁵ представляют собой водород, или что R⁴ представляет собой галоген, метокси, или метил, в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой и оба R² и R⁵ представляют собой водород, или что R⁵ представляет собой галоген, метокси, или метил, в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой и оба R² и R⁴ представляют собой водород.

[0069]

Выражение «один из R² и R⁴ представляет собой фтор, хлор, метокси, или метил, в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой и оба других и R⁵ представляют собой водород» означает, что R² представляет собой фтор, хлор, метокси, или метил, в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой, и оба R⁴ и R⁵ представляют собой водород, или что R⁴ представляет собой фтор, хлор, метокси, или метил, в котором один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой и оба R² и R⁵ представляют собой водород.

[0070]

Выражение «R⁶ и R⁷ вместе представляют -(CH₂)_h-; h равно целому числу от 3 до 5, где любая одна из метиленовых групп необязательно замещена атомом кислорода, -NH-, или -N(CH₃)-» означает, что R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, который связан с R⁶ и R⁷, образуют азетидиновое кольцо (h=3), пирролидиновое кольцо (h=4) или пиперидиновое кольцо (h=5), в котором любая одна из метиленовых групп необязательно замещена атомом кислорода, -NH-, или -N(CH₃)-, и примеры колец включают азетидиновое кольцо (h=3), пирролидиновое кольцо (h=4), пиперидиновое кольцо (h=5), морфолиновое кольцо (h=5), пиперазиновое кольцо (h=5) и 1-метилпиперазиновое кольцо (h=5).

[0071]

Выражение «R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(CH₂)_n-; n равно целому числу от 3 до 6» означает, что R⁹ и R¹⁰, вместе с атомом азота, который связан с R⁹ и R¹⁰, образуют азетидиновое кольцо (n=3), пирролидиновое кольцо (n=4), пиперидиновое кольцо (n=5) или азепановое кольцо (n=6).

[0072]

Выражение «R¹¹ и R¹² вместе представляют -(CH₂)_m-; m равно целому числу от 3 до 5, где любая одна из метиленовых групп необязательно замещена атомом кислорода» означает, что R¹¹ и R¹², вместе с атомом азота, который связан с R¹¹ и R¹², образуют азетидиновое кольцо (m=3), пирролидиновое кольцо (m=4), или пиперидиновое кольцо (m=5), в котором любая одна из метиленовых групп необязательно замещена атомом кислорода, и примеры колец включают азетидиновое кольцо (m=3), пирролидиновое кольцо (m=4), пиперидиновое кольцо (m=5), морфолиновое кольцо (m=5), пиперазиновое кольцо (m=5) и 1-метилпиперазиновое кольцо (m=5).

[0073]

Выражение «R¹³ и R¹⁴ вместе представляют -(CH₂)_k- в котором любой один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой; k равно 3 или 4» означает, что R¹³ и R¹⁴, вместе с атомом азота, который связан с R¹³ и R¹⁴, образуют азетидиновое кольцо (k=3) или пирролидиновое кольцо (k=4), в котором любой один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой, и примеры колец включают азетидиновое кольцо (k=3), 3-гидроксиазетидиновое кольцо (k=3), пирролидиновое кольцо (k=4) и 3-гидроксипирролидиновое кольцо (k=4).

[0074]

Выражение «R¹³ и R¹⁴ вместе представляют -(CH₂)_k- в котором любой один или два атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, метильной(ыми) группой(ами), гидроксигруппой(ами), или метоксигруппой(ами), или в котором любая одна CH₂ группа необязательно замещена атомом кислорода, атомом азота, или -CONH-; k равно целому числу от 3 до 5» означает, что R¹³ и R¹⁴, вместе с атомом азота, который связан с R¹³ и R¹⁴, образуют азетидиновое кольцо (k=3), пирролидиновое кольцо (k=4), или пиперидиновое кольцо (k=5), в котором любой один или два атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, метильной(ыми) группой(ами), гидроксигруппой(ами) или метоксигруппой(ами), или в котором любая одна CH₂ группа необязательно замещена атомом кислорода, атомом азота или -CONH-, и примеры колец включают азетидиновое кольцо (k=3), 3-фторазетидиновое кольцо (k=3), 3,3-дифторазетидиновое кольцо (k=3), 2-метилазетидиновое кольцо (k=3), 3-метилазетидиновое кольцо (k=3), 4-метилазетидиновое кольцо (k=3), 2,2-диметилазетидиновое кольцо (k=3), 2,3-диметилазетидиновое кольцо (k=3), 2,4-диметилазетидиновое кольцо (k=3), 3,3-диметилазетидиновое кольцо (k=3), 3-гидроксиазетидиновое кольцо (k=3), 3-метоксиазетидиновое кольцо (k=3), пирролидиновое кольцо (k=4), 3-фторпирролидиновое кольцо (k=4), 3,3-дифторпирролидиновое кольцо (k=4), 3,4-дифторпирролидиновое кольцо (k=4), 2-метилпирролидиновое кольцо (k=4), 3-метилпирролидиновое кольцо (k=4), 2,2-диметилпирролидиновое кольцо (k=4), 2,3-диметилпирролидиновое кольцо (k=4), 2,4-диметилпирролидиновое кольцо (k=4), 2,5-диметилпирролидиновое кольцо (k=4), 3,3-диметилпирролидиновое кольцо (k=4), 3,4-диметилпирролидиновое кольцо (k=4), 3,5-диметилпирролидиновое кольцо (k=4), 3-гидроксипирролидиновое кольцо (k=4), 3,4-дигидроксипирролидиновое кольцо (k=4), 3-метоксипирролидиновое кольцо (k=4), 3,4-диметоксипирролидиновое кольцо (k=4), тетрагидропиримидин-2(1H)-оновое кольцо (k=4), пиперазин-2-оновое кольцо (k=4), пиперидиновое кольцо (k=5), 3-фторпиперидиновое кольцо (k=5), 4-фторпиперидиновое кольцо (k=5), 3,3-дифторпиперидиновое кольцо (k=5), 3,4-дифторпиперидиновое кольцо (k=5), 3,5-дифторпиперидиновое кольцо (k=5), 4,4-дифторпиперидиновое кольцо (k=5), 4,5-дифторпиперидиновое кольцо (k=5), 2-метилпиперидиновое кольцо (k=5), 3-метилпиперидиновое кольцо (k=5), 4-метилпиперидиновое кольцо (k=5), 5-метилпиперидиновое кольцо (k=5), 2,2-диметилпиперидиновое кольцо (k=5), 2,3-диметилпиперидиновое кольцо (k=5), 2,4-диметилпиперидиновое кольцо (k=5), 2,5-диметилпиперидиновое кольцо (k=5), 3,3-диметилпиперидиновое кольцо (k=5), 3,4-диметилпиперидиновое кольцо (k=5), 3,5-диметилпиперидиновое кольцо (k=5), 3-гидроксипиперидиновое кольцо (k=5), 4-гидроксипиперидиновое кольцо (k=5), 3,4-дигидроксипиперидиновое кольцо (k=5), 3,5-дигидроксипиперидиновое кольцо (k=5), морфолиновое кольцо (k=5), пиперазиновое кольцо (k=5), 1,3-диазепан-2-оновое кольцо (k=5), 1,4-диазепан-2-оновое кольцо (k=5) и 1,4-диазепан-5-оновое кольцо (k=5).

[0075]

Выражение «R¹³ и R¹⁴, вместе с атомом азота, который связан с R¹³ и R¹⁴, образуют азетидиновое кольцо в котором любой один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой» относится к, например, азетидиновому кольцу или 3-гидроксиазетидиновому кольцу.

[0076]

Выражение «азетидиновое кольцо, в котором любые два атома водорода необязательно замещены метильной(ыми) группой(ами) и/или атомом(ами) фтора или в котором любой один атом водорода необязательно замещен гидрокси или метоксигруппой» относится к азетидиновому кольцу, 2,2-диметилазетидиновому кольцу, 2,3-диметилазетидиновому кольцу, 2,4-диметилазетидиновому кольцу, 3,3-диметилазетидиновому кольцу, 3,3-дифторазетидиновому кольцу, 3-гидроксиазетидиновому кольцу или 3-метоксиазетидиновому кольцу.

[0077]

Выражение «C₃ или C₄ циклоалкил, в котором любой один атом углерода необязательно замещен атомом кислорода» относится к, например, циклопропил, циклобутил, оксиран-2-ил или оксетан-3-ил.

[0078]

Выражение «метил который замещен C₃ или C₄ циклоалкильной группой, в которой любой один атом углерода необязательно замещен атомом азота или кислорода» относится к, например, циклопропилметилу, циклобутилметилу, оксиран-2-илметилу, оксетан-2-илметилу, оксетан-3-илметилу, азиридин-2-илметилу, азетидин-2-илметилу или азетидин-3-илметилу.

[0079]

Выражение «метил, в котором любой один атом водорода необязательно замещен гидрокси или метоксикарбонильной группой» относится к, например, метилу, гидроксиметилу или метоксикарбонилметилу.

[0080]

Предпочтительно, R^1x представляет собой фенил (любой один атом водорода в фенильной группе необязательно замещен атомом фтора или хлора или C₁-C₃ алкилом, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора или любой один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой, C₁-C₃ алкокси, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, циано, метоксикарбонилом, -CONR⁶R⁷, -NHCOR⁸, аминосульфонилом, C₁-C₃ алкилсульфониламино, аминосульфониламино или C₁-C₃ алкилсульфонильной группой), пиразолил, 1-оксоизоиндолин-5-ил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил или бензо[d][1,3]диоксол-5-ил, более предпочтительно, фенил (любой один атом водорода в фенильной группе необязательно замещен атомом фтора или трифторметилом, гидроксиметилом, 2-гидроксипропан-2-илом, метокси, трифторметокси, циано, метоксикарбонилом, -CONR⁶R⁷, -NHCOR⁸, аминосульфонилом, метилсульфониламино, аминосульфониламино или метилсульфонильной группой), пиразолил, 1-оксоизоиндолин-5-ил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил или бензо[d][1,3]диоксол-5-ил, еще более предпочтительно, фенил (любой один атом водорода в фенильной группе необязательно замещен атомом фтора или гидроксиметилом, трифторметокси, циано, аминокарбонилом, ацетамидом, аминосульфонилом, метилсульфониламино или метилсульфонильной группой).

[0081]

В случаях, когда R^1x представляет собой замещенную фенильную группу, замещение атома водорода в пара-положении предпочтительно.

[0082]

В производных тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемых солях согласно [1], как описано выше, которые являются новыми соединениями, R^1x предпочтительно представляет собой фенил (любой один атом водорода в фенильной группе необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, C₁-C₃ алкокси, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, циано, метоксикарбонила и -NHCOR⁸, при условии, что м-цианофенил и п-(трифторметокси)фенил исключен) или 5- или 6-членный гетероарил (любой один атом водорода в 5- или 6-членном гетероариле необязательно замещен C₁-C₃ алкилом или C₁-C₃ алкоксигруппой, при условии, что 1-метил-1H-пиразол-4-ил и 6-метоксипиридин-3-ил исключен).

[0083]

Более того, в производных тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемых солях согласно [1], как описано выше, которые являются новыми соединениями, R^1x предпочтительно представляет собой водород, фенил (любой один атом водорода в фенильной группе замещен C₁-C₃ алкилом, в котором любой один атом водорода замещен гидроксигруппой, -CONR⁶R⁷, аминосульфонилом, метилсульфониламино, аминосульфониламино или C₁-C₃ алкилсульфонильной группой; в другом случае, атом водорода в мета-положении фенильной группы замещен цианогруппой; в другом случае, атом водорода в пара-положении фенильной группы замещен трифторметоксигруппой), 1-метил-1H-пиразол-4-ил или 6-метоксипиридин-3-ил, или конденсированное кольцо, образованное конденсацией фенильной группы содним кольцом, выбранным из группы, состоящей из пирролидин-2-она, пиперидин-2-она и 1,3-диоксолана (где любой один атом водорода в конденсированной группе необязательно замещен метильной группой).

[0084]

Предпочтительно, R^1y представляет собой водород, фенил, 4-гидроксиметилфенил, 4-аминокарбонилфенил, 4-ацетамидофенил, 4-аминосульфонилфенил или 4-метилсульфонилфенил, более предпочтительно, 4-гидроксиметилфенил, 4-аминокарбонилфенил, 4-ацетамидофенил, 4-аминосульфонилфенил или 4-метилсульфонилфенил, еще более предпочтительно, 4-аминокарбонилфенил, 4-аминосульфонилфенил или 4-метилсульфонилфенил.

[0085]

Однако, случай, когда оба R^1x и R^1y представляют собой водород, исключен.

[0086]

Для комбинации R^1x и R^1y, предпочтительно, чтобы R^1x представлял собой водород и R^1y представлял собой заместитель, отличный от водорода, или чтобы R^1x представлял собой заместитель, отличный от водорода и R^1y представлял собой водород; более предпочтительно, R^1x представлял собой заместитель, отличный от водорода и R^1y представлял собой водород.

[0087]

Предпочтительно, R² представляет собой водород, фтор, хлор, гидроксиметил или метил, более предпочтительно, водород.

[0088]

Предпочтительно, R³ представляет собой водород, фтор, хлор, C₁-C₃ алкил, в котором любой один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой, трифторметокси, -CH₂NR¹¹R¹² или -CH₂CONR¹³R¹⁴, более предпочтительно, водород, фтор, хлор, метил, гидроксиметил, трифторметокси или -CH₂CONR¹³R¹⁴, еще более предпочтительно, водород, фтор, хлор или метил.

[0089]

Предпочтительно, R⁴ представляет собой водород, фтор, хлор или метил, более предпочтительно, водород.

[0090]

Предпочтительно, R⁵ представляет собой водород.

[0091]

Предпочтительно, R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой водород или C₁-C₃ алкил, или R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, который связан с R⁶ и R⁷, образуют пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо или N-метилпиперазиновое кольцо; более предпочтительно, оба R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

[0092]

Предпочтительно, R⁸ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил, более предпочтительно метил.

[0093]

Предпочтительно, R⁹ представляет собой водород и R¹⁰ представляет собой водород, -COR¹⁵, или C₁-C₃ алкилсульфонил, или R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(CH₂)_n- и n равно 4 или 5; более предпочтительно, R⁹ представляет собой водород и R¹⁰ представляет собой -COR¹⁵.

[0094]

Предпочтительно, R¹¹ и R¹² вместе представляют -(CH₂)_m- и m равно 4 или 5 (где любая одна из метиленовых групп необязательно замещена атомом кислорода).

[0095]

Предпочтительно, что R¹³ представляет собой водород или метил и R¹⁴ представляет собой водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, 2-гидроксиэтил, циклопропил, циклобутил, оксетан-3-ил, циклопропилметил, циклобутилметил или оксетан-3-илметил, или что R¹³ и R¹⁴, вместе с атомом азота, который связан с R¹³ и R¹⁴, образуют пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, азетидиновое кольцо, 3,3-диметилазетидиновое кольцо, 3,3-дифторазетидиновое кольцо, 3-гидроксиазетидиновое кольцо или 3-метоксиазетидиновое кольцо.

[0096]

Предпочтительно, R¹⁵ представляет собой C₁-C₅ алкил, C₁-C₅ алкокси или -NHR¹⁶.

[0097]

Предпочтительно, R¹⁶ представляет собой водород или C₁-C₅ алкил.

[0098]

Предпочтительно, R^v представляет собой водород.

[0099]

Предпочтительно, R^w представляет собой водород.

[0100]

Производные тетрагидрохинолина (I), как описано выше, или их фармацевтически приемлемые соли включают не только отдельные стереоизомеры, но также все из смесей стереоизомеров, такие как рацематы или диастереомерные смеси, (например, смеси энантиомеров).

[0101]

Термин «стереоизомер» относится к соединениям, имеющим идентичную химическую структуру, но разные трехмерные конфигурации, и этот термин включает, например, конформер, ротамер, таутомер, энантиомер и диастереомер.

[0102]

Производные тетрагидрохинолина (I) могут быть представлены следующими общими формулами (I-1) - (I-8).

[0103]

[0104]

[В формулах, R^1x, R^1y, R², R³, R⁴, R⁵, R^v и R^w имеют те же определения, как описано выше.]

[0105]

В производных тетрагидрохинолина (I), любой аспект предпочтительных R^1x, R^1y, R² - R¹⁶, R^v и R^w, описанных выше, и предпочтительных h, k, m и n, описанных выше, могут быть выбраны и скомбинированы вместе. Следующие комбинации показаны как примеры, но настоящее изобретение не ограничено этими примерами.

[0106]

Например, в производном тетрагидрохинолина (I), как описано выше, R^1x представляет собой фенил (любой атом водорода в фенильной группе необязательно замещен атомом фтора или хлора, C₁-C₃ алкилом, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора или любой один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой, C₁-C₃ алкокси, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, циано, метоксикарбонилом, -CONR⁶R⁷, -NHCOR⁸, аминосульфонилом, C₁-C₃ алкилсульфониламино, аминосульфониламино или C₁-C₃ алкилсульфонильной группой), пиразолил, 1-оксоизоиндолин-5-ил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил или бензо[d][1,3]диоксол-5-ил;

R^1y представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород, фтор, хлор, C₁-C₃ алкил в котором любой один атом водорода необязательно замещен гидроксигруппой, метокси, -NR⁹R¹⁰, -CH₂NR¹¹R¹² или -CH₂CONR¹³R¹⁴;

R⁴ представляет собой водород или метокси;

R⁵ представляет собой водород;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой водород или C₁-C₃ алкил, или R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, который связан с R⁶ и R⁷, необязательно образуют пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо или N-метилпиперазиновое кольцо;

R⁹ представляет собой водород и R¹⁰ представляет собой водород, -COR¹⁵, или C₁-C₃ алкилсульфонил, или R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(CH₂)_n-;

n равно 4 или 5;

R¹¹ и R¹² вместе представляют -(CH₂)_m-;

R¹³ представляет собой водород или метил и R¹⁴ представляет собой водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, 2-гидроксиэтил, циклопропил, циклобутил, оксетан-3-ил, циклопропилметил, циклобутилметил или оксетан-3-илметил, или R¹³ и R¹⁴, вместе с атомом азота, который связан с R¹³ и R¹⁴, необязательно образуют пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, азетидиновое кольцо, 3,3-диметилазетидиновое кольцо, 3,3-дифторазетидиновое кольцо, 3-гидроксиазетидиновое кольцо или 3-метоксиазетидиновое кольцо;

R^v представляет собой водород; и

[0107]

В одном варианте осуществления, производные тетрагидрохинолина (I) представляют собой, например, производные тетрагидрохинолина, представленные общей формулой (II-a) ниже или их фармацевтически приемлемые соли,

[0108]

[0109]

[где A представляет собой водород или -CONH₂ и R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой водород, -COR¹⁵ или C₁-C₃ алкилсульфонил, или R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(CH₂)_n- и n равно целому числу от 3 до 6 и R¹⁵ представляет собой C₁-C₅ алкил, C₁-C₅ алкокси или -NHR¹⁶, и R¹⁶ представляет собой водород или C₁-C₅ алкил].

[0110]

Предпочтительно, в производных тетрагидрохинолина, представленных общей формулой (II-a) (далее также называются производные тетрагидрохинолина (II-a)), R⁹ представляет собой водород и R¹⁰ представляет собой -COR¹⁵ и R¹⁵ представляет собой C₁-C₅ алкокси; более предпочтительно, A представляет собой водород и R⁹ представляет собой водород и R¹⁰ представляет собой -COR¹⁵ и R¹⁵ представляет собой C₁-C₅ алкокси; еще более предпочтительно, A представляет собой водород и R⁹ представляет собой водород и R¹⁰ представляет собой -COR¹⁵ и R¹⁵ представляет собой трет-бутокси.

[0111]

Для фармацевтически приемлемых солей производных тетрагидрохинолина (II-а) можно сделать ссылку на приведенное ниже описание фармацевтически приемлемых солей производных тетрагидрохинолина (I).

[0112]

Кроме того, каждое из производных тетрагидрохинолина (II-а) или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать в качестве лекарственного средства, которое содержит производное тетрагидрохинолина (II-а) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и более предпочтительно использовать в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, нарушения или синдрома, связанного с ингибированием ферроптоза.

[0113]

Заболевание, нарушение или синдром, связанный с ингибированием ферроптоза, будут описаны ниже.

[0114]

Кроме того, каждое из производных тетрагидрохинолина (II-а) или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать в качестве ингибитора ферроптоза, который содержит производное тетрагидрохинолина (II-а) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0115]

Ингибитор ферроптоза будет описан ниже.

[0116]

В одном варианте осуществления, производные тетрагидрохинолина (I) представляют собой, например, производные тетрагидрохинолина, представленные общей формулой (II-b) ниже или их фармацевтически приемлемые соли,

[0117]

[0118]

[где R^1y представляет собой фенил, 4-гидроксиметилфенил, 4-аминокарбонилфенил, 4-ацетамидофенил, 4-аминосульфонилфенил, 4-метилсульфонилфенил или 3-пиридил, и R³ представляет собой водород или галоген, и R⁴ представляет собой водород или галоген (при условии, что 3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин исключен)].

[0119]

Предпочтительно, в производных тетрагидрохинолина, представленных общей формулой (II-b) (далее также называются производные тетрагидрохинолина (II-b)), R^1y представляет собой 4-гидроксиметилфенил, 4-аминокарбонилфенил, 4-ацетамидофенил, 4-аминосульфонилфенил или 4-метилсульфонилфенил, и R³ представляет собой водород, фтор или хлор, и R⁴ представляет собой водород, фтор или хлор; более предпочтительно, R^1y представляет собой 4-аминокарбонилфенил, 4-аминосульфонилфенил или 4-метилсульфонилфенил, и R³ представляет собой водород, и R⁴ представляет собой водород.

[0120]

Для фармацевтически приемлемых солей производных тетрагидрохинолина (II-b) можно сделать ссылку на приведенное ниже описание фармацевтически приемлемых солей производных тетрагидрохинолина (I).

[0121]

Кроме того, каждое из производных тетрагидрохинолина (II-b) или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать в качестве лекарственного средства, которое содержит производное тетрагидрохинолина (II-b) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и более предпочтительно использовать в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, нарушения или синдрома, связанного с ингибированием ферроптоза.

[0122]

[0123]

Кроме того, каждое из производных тетрагидрохинолина (II-b) или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать в качестве ингибитора ферроптоза, который содержит производное тетрагидрохинолина (II-b) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0124]

Ингибитор ферроптоза будет описан ниже.

[0125]

Конкретные примеры производных тетрагидрохинолина (I) показаны в таблицах с 1-1 по 1-7, но настоящее изобретение не ограничивается этими соединениями.

[0126]

[Таблица 1-1]

[0127]

[Таблица 1-2]

[0128]

[Таблица 1-3]

[0129]

[Таблица 1-4]

[0130]

[Таблица 1-5]

[0131]

[Таблица 1-6]

[0132]

[Таблица 1-7]

[0133]

Соединения, показанные в таблицах с 1-1 по 1-7, включают стереоизомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли этих соединений и их смеси.

[0134]

Кроме того, настоящее изобретение включает пролекарства производных тетрагидрохинолина (I). Пролекарство производного тетрагидрохинолина (I), как описано выше, представляет собой соединение, которое ферментативно или химически превращается в производное тетрагидрохинолина (I) в организме. Активным веществом пролекарства производного тетрагидрохинолина (I) является производное тетрагидрохинолина (I), но и само пролекарство производного тетрагидрохинолина (I) может обладать активностью.

[0135]

Группы, используемые для получения пролекарства производного тетрагидрохинолина (I), как описано выше, включают группы, описанные в опубликованной литературе (например, “Development of Pharmaceutical Products,” Hirokawa Shoten Co., 1990, vol. 7, p. 163-198 и Progress in Medicine, vol. 5, 1985, p. 2157-2161).

[0136]

Примеры «фармацевтически приемлемых солей» производных тетрагидрохинолина (I) включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, гидробромид, гидройодид и фосфат; и соли органических кислот, такие как оксалат, малонат, цитрат, фумарат, лактат, малат, сукцинат, тартрат, ацетат, трифторацетат, малеат, глюконат, бензоат, аскорбат, глутарат, манделат, фталат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, камфорсульфонат, аспартат, глутамат и циннамат.

[0137]

Производные тетрагидрохинолина (I) могут быть кристаллами, и эти кристаллы входят в состав производных тетрагидрохинолина (I), независимо от того, являются ли эти кристаллы монокристаллической формой или смесью кристаллических форм.

[0138]

Производные тетрагидрохинолина (I) могут представлять собой их фармацевтически приемлемые сокристаллы или сокристаллические соли. Используемый здесь термин «сокристалл» или «сокристаллическая соль» означает кристаллический материал, состоящий из двух или нескольких уникальных твердых веществ при комнатной температуре, каждое из которых имеет различные физические свойства (например, структуру, температуру плавления, теплоту плавления, гигроскопичность, растворимость и стабильность). Сокристаллы или сокристаллические соли могут быть получены в соответствии с известными способами сокристаллизации.

[0139]

Производные тетрагидрохинолина (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть ангидратами или могут образовывать сольваты, такие как гидраты.

[0140]

Производные тетрагидрохинолина (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно превратить в сольваты, такие как гидраты, известными способами. Например, в известном способе, производное тетрагидрохинолина (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль обрабатывают водой или другим растворителем (например, спиртовым растворителем, таким как метанол, этанол или н-пропанол, N,N-диметилформамид (в дальнейшем именуемый ДМФ), диметилсульфоксид (в дальнейшем именуемый ДМСО) или любой их комбинацией.

[0141]

Производные тетрагидрохинолина (I) могут быть мечены одним или несколькими изотопами, и примеры изотопов для мечения включают ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O и/или ¹²⁵I.

[0142]

Производные тетрагидрохинолина (I) могут быть получены подходящим способом, основанным на признаках, происходящих от их основного скелета, и типах заместителей. Исходные материалы и реагенты, используемые для получения этих соединений, коммерчески доступны или могут быть получены известными способами.

[0143]

Производные тетрагидрохинолина (I), а также промежуточные продукты и исходные материалы для использования в производстве производных, могут быть выделены и очищены известными методами. Примеры известных методов выделения и очистки включают экстракцию растворителем, перекристаллизацию и хроматографию.

[0144]

В случаях, когда производные тетрагидрохинолина (I) включают оптические изомеры или стереоизомеры, каждый изомер может быть получен в виде отдельного соединения известными способами или подобными им способами. Примеры известных способов включают кристаллизацию, ферментативное разделение и хиральную хроматографию.

[0145]

Примеры общих способов получения производных тетрагидрохинолина (I) показаны ниже. Некоторые из соединений, включенных в следующие схемы, находятся в форме солей, и используются соли, подобные, например, солям производных тетрагидрохинолина (I). Способы получения, используемые в настоящем изобретении, не ограничиваются следующими примерами.

[0146]

Способ получения 1

Среди производных тетрагидрохинолина (I), производные тетрагидрохинолина (I-a) могут быть получены способом, показанным на, например, Схеме 1, на которой все из R^1y, R^v и R^w представляют собой водород и R³ представляет собой водород, галоген, C₁-C₃ алкил, в котором любые один - три атома водорода каждый независимо замещены гидроксигруппой(ами) или атомом(ами) фтора, гидрокси, C₁-C₃ алкокси, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, или метоксикарбонил.

[0147]

Схема 1

[0148]

[На схеме, X представляет собой галоген и R^3a представляет собой водород, галоген, C₁-C₃ алкил, в котором любые один - три атома водорода каждый независимо замещены гидроксигруппой(ами) или атомом(ами) фтора, гидрокси, C₁-C₃ алкокси, в котором любые один - три атома водорода необязательно замещены атомом(ами) фтора, или метоксикарбонил и символы на схеме имеют те же определения, как выше].

[0149]

(Стадия 1-1)

Производные хинолина (IX) могут быть получены реакцией сочетания производных 2-галогенхинолина (III) и производных бороновой кислоты (IV) в присутствии металлического катализатора и основания.

[0150]

Производные бороновой кислоты (IV), используемые для реакции сочетания, предпочтительно используются в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 0,8 до 4 эквивалентов по отношению к производным 2-галогенхинолина (III).

[0151]

Примеры металлического катализатора, используемого в реакции сочетания, включают аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) и дихлорметана, хлорид палладия(II), ацетат палладия(II), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(0); и предпочтительным является тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).

[0152]

Металлический катализатор, используемый для реакции сочетания, предпочтительно используют в количестве от 0,01 до 5 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 0,025 до 1 эквивалента по отношению к производным 2-галогенхинолина (III).

[0153]

Лиганд может быть дополнительно использован для реакции сочетания. Примеры используемого лиганда включают трифенилфосфин, трет-бутилфосфин и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил.

[0154]

Примеры основания, используемого в реакции сочетания, включают органические основания, такие как триэтиламин и N, N-диизопропилэтиламин; неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, амиды лития, такие как гексаметилдисилазид лития и диизопропиламид лития; алкоксиды металлов, такие как трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия и их смеси; и предпочтительными является неорганическое основание, такое как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия.

[0155]

Основание, используемое для реакции сочетания, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 4 эквивалентов по отношению к производным 2-галохинолина (III).

[0156]

Растворитель реакции, используемый в реакции сочетания, подходящим образом выбран в зависимости от типов используемых реагентов и подобных, и растворитель реакции не ограничивается конкретным растворителем до тех пор, пока реакция не ингибируется растворителем. Примеры растворителя реакции включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран (в дальнейшем именуемый ТГФ), 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан (в дальнейшем именуемый ДМЭ); нитрильные растворители, такие как ацетонитрил и пропионитрил; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; полярный апротонный растворитель, такой как ДМФ, N,N-диметилацетамид (далее именуемый ДМА) и ДМСО; воду и их смеси; и предпочтительными являются эфирный растворитель, такой как ТГФ, 1,4-диоксан или ДМЭ; полярный апротонный растворитель, такой как ДМФ, ДМА или ДМСО, или смесь воды с любым из растворителей.

[0157]

Температура реакции для реакции сочетания предпочтительно составляет от 0°С до 200°С, более предпочтительно, от 50°С до 150°С.

[0158]

Время реакции для реакции сочетания подходящим образом выбрано в зависимости от условий, таких как температура реакции, и предпочтительное время реакции составляет от 1 часа до 30 часов.

[0159]

Производные 2-галогенхинолина (III) и производные бороновой кислоты (IV), используемые в реакции сочетания, могут быть приобретены или получены в соответствии с известными способами или подобными им способами.

[0160]

(Стадия 1-2)

Производные хинолина (IX) могут быть получены реакцией циклоприсоединения производных 2-аминобензилового спирта (V) и производных кетона (VI) в присутствии основания, например, по способу, описанному в Tetrahedron Letters, 2008, 6893-6895, или способами, подобными ему.

[0161]

Производные кетона (VI), используемые для реакции циклоприсоединения, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 0,8 до 5 эквивалентов по отношению к производным 2-аминобензилового спирта (V).

[0162]

Примеры основания, используемого в реакции циклоприсоединения, включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид цезия; алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; соединения гидридов металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция, и их смеси; и предпочтительным является алкоксид металла, такой как этоксид натрия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия.

[0163]

Основание, используемое для реакции циклоприсоединения, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 3 эквивалентов по отношению к производным 2-аминобензилового спирта (V).

[0164]

Растворитель реакции, используемый в реакции циклоприсоединения, подходящим образом выбран в зависимости от типов используемых реагентов и подобных, и растворитель реакции не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем. Примеры растворителя реакции включают эфирные растворители, такие как ТГФ, 1,4-диоксан и ДМЭ; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМА и ДМСО; и их смеси; и предпочтительным является эфирный растворитель, такой как ТГФ, 1,4-диоксан или ДМЭ.

[0165]

Температура реакции для реакции циклоприсоединения предпочтительно составляет от 0°С до 200°С, более предпочтительно, от 50°С до 150°С.

[0166]

Время реакции для реакции циклоприсоединения подходящим образом выбрано в зависимости от условий, таких как температура реакции, и предпочтительное время реакции составляет от 1 часа до 24 часов.

[0167]

Производные 2-аминобензилового спирта (V) и производные кетона (VI), используемые в реакции циклоприсоединения, могут быть приобретены или получены в соответствии с известными способами или подобными им способами.

[0168]

(Стадия 1-3)

Производные хинолина (IX) могут быть получены реакцией окислительной циклизации производных анилина (VII) и производных аллилового спирта (VIII-а) или производных α,β-ненасыщенных альдегидов (VIII-b) в присутствии металлического катализатора в атмосфере кислорода, например, в соответствии со способом, описанным в RSC Advances, 2017, 36242-36245, или аналогичными ему способами.

[0169]

Производные аллилового спирта (VIII-a) или производные α,β-ненасыщенного альдегида (VIII-b), используемые для реакции окислительной циклизации, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 0,8 до 2 эквивалентов, относительно производных анилина (VII).

[0170]

Примеры металлического катализатора, используемого в реакции окислительной циклизации, включают ацетат палладия(II), ацетат трифторпалладия(II), хлорид палладия(II) и дихлорбис(ацетонитрил)палладий(II); и предпочтительным является ацетат палладия(II).

[0171]

Металлический катализатор, используемый для реакции окислительной циклизации, предпочтительно используют в количестве от 0,01 до 5 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 0,025 до 1 эквивалента по отношению к производным анилина (VII).

[0172]

Атмосфера кислорода, используемая в реакции окислительной циклизации, предпочтительно имеет давление от около 1 до около 20 атмосфер, более предпочтительно, давление от около 1 до около 5 атмосфер.

[0173]

Растворитель реакции, используемый для реакции окислительной циклизации, подходящим образом выбран в зависимости от типов используемых реагентов и подобных, и растворитель реакции не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем. Примеры растворителя реакции включают эфирные растворители, такие как ТГФ, 1,4-диоксан и ДМЭ; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМА и ДМСО; и их смеси; и предпочтительным является полярный апротонный растворитель, такой как ДМФ, ДМА или ДМСО.

[0174]

Температура реакции для реакции окислительной циклизации предпочтительно составляет от 0 до 300°С, более предпочтительно, от 70 до 200°С.

[0175]

Время реакции для реакции окислительной циклизации подходящим образом выбрано в зависимости от условий, таких как температура реакции, и предпочтительное время реакции составляет от 1 до 24 часов.

[0176]

Производные анилина (VII), производные аллилового спирта (VIII-а) и производные α,β-ненасыщенного альдегида (VIII-b), используемые для реакции окислительной циклизации, могут быть приобретены или получены в соответствии с известными способами или подобными им способами.

[0177]

(Стадия 1-4)

Производные тетрагидрохинолина (Ia) могут быть получены реакцией гидрогенизации производных хинолина (IX) в присутствии металлического катализатора в атмосфере водорода или реакцией трансферной гидрогенизации между производными 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилата и производными хинолина (IX).

[0178]

Примеры металлического катализатора, используемого в реакции гидрогенизации, включают соединения палладия, такие как палладий на угле, гидроксид палладия(II) на угле и оксид палладия(II); соединения никеля, такие как губчатый никелевый катализатор; соединения платины, такие как оксид платины(IV) и платина на угле; соединения родия, такие как родий на угле и подобные; и предпочтительным является оксид платины(IV).

[0179]

Металлический катализатор, используемый для реакции гидрогенизации, предпочтительно используется в количестве от 0,001 до 1 эквивалента, более предпочтительно, в количестве от 0,01 до 0,5 эквивалента по отношению к производным хинолина (IX).

[0180]

Атмосфера водорода, используемая для реакции гидрогенизации, предпочтительно имеет давление от около 1 до около 30 атмосфер, более предпочтительно, давление от около 1 до около 10 атмосфер.

[0181]

Растворитель реакции, используемый в реакции гидрогенизации, выбран соответствующим образом в зависимости от типов используемых реагентов и подобных, и растворитель реакции не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем. Примеры растворителя реакции включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт и трет-бутиловый спирт; ароматические углеводородные растворители, такие как толуол и ксилол; хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, ТГФ, ДМЭ и 1,4-диоксан; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат и пропилацетат; полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМА и ДМСО; растворители на основе карбоновых кислот, таких как муравьиная кислота и уксусная кислота; воду и их смеси; и предпочтительной является смесь спиртового растворителя, такого как метанол, этанол, изопропиловый спирт или трет-бутиловый спирт, и растворителя на основе карбоновой кислоты, такой как муравьиная кислота или уксусная кислота.

[0182]

Температура реакции для реакции гидрогенизации предпочтительно составляет от 0 до 200°С, более предпочтительно, от 10 до 100°С.

[0183]

Время реакции гидрогенизации подходящим образом выбрано в зависимости от условий, таких как температура реакции, и предпочтительное время реакции составляет от 0,5 до 40 часов.

[0184]

Примеры производного сложного эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, используемого для реакции трансферной гидрогенизации, включают диметил 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат, диэтил 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат, ди-трет-бутил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат, дидодецил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат и подобные; и предпочтительным является диэтил 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

[0185]

Производное сложного эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, используемое для реакции трансферной гидрогенизации, предпочтительно используют в количестве от 1 до 10 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1,7 до 3 эквивалентов, относительно производных хинолина (IX).

[0186]

Растворитель реакции, используемый в реакции трансферной гидрогенизации, выбран соответствующим образом в зависимости от типов используемых реагентов и подобных, и растворитель реакции не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем. Примеры растворителя реакции включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт и трет-бутиловый спирт; ароматические углеводородные растворители, такие как толуол и ксилол; хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, ТГФ, ДМЭ и 1,4-диоксан; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат и пропилацетат; полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМА и ДМСО; и их смеси; и предпочтительным является хлорированный растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, или эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, ТГФ, ДМЭ или 1,4-диоксан.

[0187]

Температура реакции для реакции трансферной гидрогенизации предпочтительно составляет от 0 до 100°С, более предпочтительно, от 10 до 50°С.

[0188]

Время реакции для реакции трансферной гидрогенизации подходящим образом выбрано в зависимости от условий, таких как температура реакции, и предпочтительное время реакции составляет от 1 до 24 часов.

[0189]

Способ получения 2

Среди производных тетрагидрохинолина (I), производные тетрагидрохинолина (I-b) могут быть получены способом, показанным на, например, схеме 2, на которой все из R^1y, R^v и R^w представляют собой водород и R³ представляет собой -NR⁹R¹⁰ и R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(CH₂)_n-.

[0190]

Схема 2

[0191]

[На схеме, каждый символ имеет определение, указанное выше.]

[0192]

(Стадия 2-1)

Производные аминохинолина (XI) могут быть получены реакцией сочетания производных 6-галогенхинолина (IX-a) и производных вторичного амина (X) в присутствии металлического катализатора и основания.

[0193]

Производные вторичного амина (X), используемые для реакции сочетания, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 20 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 0,8 до 10 эквивалентов по отношению к производным 6-галогенхинолина (IX-а).

[0194]

Примеры металлического катализатора, используемого в реакции сочетания, включают аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) и дихлорметана, хлорид палладия(II), ацетат палладия(II), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(0); и предпочтительным является ацетат палладия(II).

[0195]

Металлический катализатор, используемый для реакции сочетания, предпочтительно используют в количестве от 0,001 до 5 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 0,02 до 0,5 эквивалента по отношению к производным 6-галогенхинолина (IX-а).

[0196]

Лиганд может быть дополнительно использован для реакции связывания. Примеры используемого лиганда включают трифенилфосфин, трет-бутилфосфин, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.

[0197]

В случаях, когда для реакции сочетания используют лиганд, количество лиганда предпочтительно составляет от 0,001 до 5 эквивалентов, более предпочтительно, от 0,02 до 1 эквивалента, по отношению к производным 6-галогенхинолина (IX-а).

[0198]

Примеры основания, используемого в реакции сочетания, включают органические основания, такие как триэтиламин и N, N-диизопропилэтиламин; неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; амиды лития, такие как гексаметилдисилазид лития и диизопропиламид лития; алкоксиды металлов, такие как трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; и их смеси; и предпочтительным является неорганическое основание, такое как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия.

[0199]

Основание, используемое для реакции связывания, предпочтительно используют в количестве от 0,8 до 10 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 5 эквивалентов по отношению к производным 6-галогенхинолина (IX-а).

[0200]

Растворитель реакции, используемый для реакции сочетания, подходящим образом выбран в зависимости от типов используемых реагентов и подобных, и растворитель реакции не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем. Примеры растворителя реакции включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт и трет-бутиловый спирт; эфирные растворители, такие как ТГФ, 1,4-диоксан и ДМЭ; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол, нитрильные растворители, такие как ацетонитрил и пропионитрил; полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМА и ДМСО; хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; и их смеси; и предпочтительным является эфирный растворитель, такой как ТГФ, 1,4-диоксан или ДМЭ.

[0201]

Температура реакции для реакции сочетания предпочтительно составляет от 0 до 200°С, более предпочтительно, от 50 до 150°С.

[0202]

Время реакции для реакции сочетания подходящим образом выбрано в зависимости от условий, таких как температура реакции, и предпочтительное время реакции составляет от 1 до 30 часов.

[0203]

Производные 6-галогенхинолина (IX-а), используемые в реакции сочетания, могут быть приобретены или получены способами, описанными на стадиях 1-1-1-3, известными способами или способами, подобными им.

[0204]

Производные вторичного амина (X), используемые в реакции сочетания, могут быть приобретены или получены в соответствии с известными способами или способами, подобными им.

[0205]

(Стадия 2-2)

Производные тетрагидрохинолина (Ib) могут быть получены реакцией гидрогенизации или реакцией трансферной гидрогенизации аминохинолиновых производных (XI). Условия, выбранные для этой стадии, включая реагенты, катализатор, давление водорода, растворитель реакции и температуру реакции, аналогичны условиям на стадии 1-4.

[0206]

Способ получения 3

Среди производных тетрагидрохинолина (I), производные тетрагидрохинолина (I-c) могут быть получены способом, показанным на, например, схеме 3, на которой все из R^1y, R^v и R^w представляют собой водород и R³ представляет собой NR⁹R¹⁰, и R⁹ представляет собой водород, и R¹⁰ представляет собой -COR¹⁵ и R¹⁵ представляет собой C₁-C₅ алкокси.

[0207]

Схема 3

[0208]

[На схеме, Y представляет собой C₁-C₅ алкил и другие символы имеют те же определения, как выше.]

[0209]

(Стадия 3-1)

Производные хинолин-6-карбоновой кислоты (XII) могут быть получены реакцией гидролиза производных сложного эфира хинолин-6-карбоновой кислоты (IX-b) в присутствии основания.

[0210]

Примеры основания, применяемого при реакции гидролиза, включают гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия и трет-бутоксид натрия, и гидроксид калия или гидроксид натрия являются предпочтительными.

[0211]

Основание, применяемое при реакции гидролиза, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 100 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 0,8 до 30 эквивалентов, относительно производных сложного эфира хинолин-6-карбоновой кислоты (IX-b).

[0212]

Растворитель реакции, применяемый в реакции гидролиза, подходящим образом выбран в зависимости от типов реагентов, и растворитель реакции не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем. Примеры растворителя реакции включают эфирные растворители, такие как ТГФ, 1,4-диоксан и ДМЭ; хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМА и ДМСО; кетоновые растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и 2-пропанол; вода и их смеси; и смесь спиртового растворителя, такого как метанол, этанол или 2-пропанол и воды является предпочтительной.

[0213]

Температура реакции при реакции гидролиза предпочтительно составляет от -50°C до 150°C, более предпочтительно, от -20°C до 100°C.

[0214]

Время реакции для реакции гидролиза соответствующим образом выбрано в зависимости от условий, таких как температура реакции и предпочтительное время реакции составляет от 1 до 30 часов.

[0215]

Производные сложного эфира хинолин-6-карбоновой кислоты (IX-b), применяемые в реакции гидролиза, могут быть приобретены или получены способами, описанными на стадиях 1-1-1-3, известными способами или эквивалентными способами.

[0216]

(Стадия 3-2)

Производные сложного эфира хинолин-6-карбаминовой кислоты (XIV) могут быть получены реакцией производных хинолин-6-карбоновой кислоты (XII) с дифенилфосорилазидом с получением ацилазидов, с последующим подверганием производных изоцианата, которые получают реакцией перегруппировки ацилазидов, реакции переэтерификации.

[0217]

Дифенилфосорилазид, используемый для реакции перегруппировки, предпочтительно используют в количестве от 1 до 10 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 3 эквивалентов, относительно производных хинолин-6-карбоновой кислоты (XII).

[0218]

Примеры оснований, применяемых в реакции перегруппировки, включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и гидроксид кальция; и органические основания, такие как триэтиламин и N, N-диизопропилэтиламин; и органическое основание, такое как триэтиламин или N, N-диизопропилэтиламин, являются предпочтительными.

[0219]

Основание, используемое для реакции перегруппировки, предпочтительно используют в количестве от 1 до 10 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 3 эквивалентов, относительно производных хинолин-6-карбоновой кислоты (XII).

[0220]

Растворитель реакции, используемый для реакции перегруппировки, подходящим образом выбран в зависимости от типов используемых реагентов и подобных, и растворитель реакции не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем. Примеры растворителя реакции включают эфирные растворители, такие как ТГФ, 1,4-диоксан и ДМЭ; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат и пропилацетат; хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; нитрильные растворители, такие как ацетонитрил и пропионитрил; полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМА и ДМСО; и их смеси.

[0221]

Примеры спиртов (XIII), используемых для реакции переэтерификации, включают метанол, этанол, изопропиловый спирт и трет-бутиловый спирт.

[0222]

Спирты (XIII), используемые для реакции переэтерификации, используют в количестве от 1 до 20 эквивалентов относительно производных хинолин-6-карбоновой кислоты (XII) и могут применяться в качестве растворителя реакции вместо растворителя реакции, используемого в реакции перегруппировки.

[0223]

Температура реакции для реакции перегруппировки и реакции переэтерификации предпочтительно составляет от 30 до 200°C, более предпочтительно, от 50 до 150°C.

[0224]

Время реакции для реакции перегруппировки и реакции переэтерификации подходящим образом выбрано в зависимости от условий, таких как температура реакции, и предпочтительное время реакции составляет от 1 до 30 часов.

[0225]

Более того, производные сложного эфира хинолин-6-карбаминовой кислоты (XIV) также могут быть получены аналогично с применением ацилазидов, которые получены превращением карбоксильной группы в производных хинолин-6-карбоновой кислоты (XII) в реакционноспособную функциональную группу и реакцией полученных производных с азидом металла (например, азидом натрия).

[0226]

Примеры соединений с реакционноспособной функциональной группой включают хлорангидриды, смешанные ангидриды кислоты со сложными эфирами хлоркарбоната (например, метилхлоркарбонатом, этилхлоркарбонатом или изобутилхлоркарбонатом), симметричные ангидриды кислоты и активированные амиды с имидазолом.

[0227]

(Стадия 3-3)

Производные тетрагидрохинолина (I-c) могут быть получены реакцией гидрогенизации или реакцией трансферной гидрогенизации производных сложного эфира хинолин-6-карбаминовой кислоты (XIV). Условия, выбранные для этой стадии, включая реагенты, давление водорода, растворитель реакции и температуру реакции, аналогичны условиям со стадии 1-4.

[0228]

Способ получения 4

Среди производных тетрагидрохинолина (I), производные тетрагидрохинолина (I-d) - (I-f) могут быть получены способом, показанным на, например, схеме 4, на которой все из R^1y, R^v и R^w представляют собой водород и R³ представляет собой -NR⁹R¹⁰ и R⁹ представляет собой водород и R¹⁰ представляет собой -COR¹⁵ или C₁-C₃ алкилсульфонил и R¹⁵ представляет собой C₁-C₅ алкил или -NHR¹⁶ и R¹⁶ представляет собой водород или C₁-C₅ алкил.

[0229]

Схема 4

[0230]

[На схеме, каждый L независимо представляет собой уходящую группу и Z представляет собой C₁-C₃ алкил и другие символы имеют те же определения, как выше.]

[0231]

Примеры уходящей группы, представленной L, включают галоген, такой как фтор, хлор, бром или йод; C₁-C₁₂ алкилтио, такой как метилтио, этилтио или додецилтио; арилокси, такой как фенокси; метансульфонилокси, этансульфонилокси или алкилсульфонилокси, в котором атом(ы) водорода необязательно замещен(ы) атомом(ами) галогена, такой как трифторметансульфонилокси; алкилсульфониламино, такой как трифторметансульфониламино; и азолил, такой как имидазол-1-ил или пиразол-1-ил.

[0232]

(Стадия 4-1)

Производные дифенилметанимина (XV) могут быть получены реакцией сочетания производных 6-галогенхинолина (IX-a) и дифенилметанимина в присутствии металлического катализатора и основания. Условия, выбранные для этой стадии, включая реагенты, давление водорода, растворитель реакции и температуру реакции, аналогичны условиям со стадии 2-1.

[0233]

Производные 6-галогенхинолина (IX-a), используемые в реакции сочетания, могут быть приобретены или получены способами, описанными на стадиях 1-1-1-3, известными способами или аналогичными им способами.

[0234]

(Стадия 4-2)

Производные аминохинолина (XVI) могут быть получены реакцией снятия защиты с производных дифенилметанимина (XV).

[0235]

Примеры кислоты, используемой в реакции снятия защиты, включают хлористоводородную кислоту, 10% масс. раствор хлороводорода-метанола, 4 моль/л раствор гидрохлорида-этилацетата, трифторуксусную кислоту и хлористоводородную кислоту; и хлористоводородная кислота является предпочтительной.

[0236]

Кислоту, используемую для реакции снятия защиты, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 100 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 10 эквивалентов относительно производных дифенилметанимина (XV).

[0237]

Растворитель реакции, используемый для реакции снятия защиты, подходящим образом выбран в зависимости от типов используемых реагентов и подобных, и растворитель реакции не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем. Примеры растворителя реакции включают эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, ТГФ, ДМЭ и 1,4-диоксан; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат и пропилацетат; хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; и их смеси; и сложноэфирные растворители, такие как этилацетат или пропилацетат, и хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, являются предпочтительными.

[0238]

Температура реакции для реакции снятия защиты предпочтительно составляет от 0 до 200°C, более предпочтительно, от 0 до 100°C.

[0239]

Время реакции для реакции снятия защиты варьируется в зависимости от условий реакции, и предпочтительное время реакции составляет от 1 до 48 часов.

[0240]

(Стадия 4-3)

Производные амидохинолина (XVIII) могут быть получены реакцией ацилирования производных аминохинолина (XVI) с ацилирующим агентом (XVII).

[0241]

Ацилирующий агент (XVII), используемый для реакции ацилирования, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 3 эквивалентов, относительно производных аминохинолина (XVI).

[0242]

Основание необязательно может быть использовано для реакции ацилирования. Примеры используемого основания включают органические основания, такие как триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин и пиридин; гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития; гидрокарбонаты щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; карбонаты щелочного металла, такие как карбонат натрия и карбонат калия; и их смеси; и гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития, является предпочтительным.

[0243]

Растворитель реакции, используемый для реакции ацилирования подходящим образом выбран в зависимости от типов используемых реагентов, и растворитель реакции не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем. Примеры растворителя реакции включают нитрильные растворители, такие как ацетонитрил и пропионитрил; полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМА и ДМСО; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, ТГФ, ДМЭ и 1,4-диоксан; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат и пропилацетат; кетоновые растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; вода и их смеси; и смесь эфирного растворителя, такого как диэтиловый эфир, ТГФ, ДМЭ, или 1,4-диоксан, и воды является предпочтительной.

[0244]

Температура реакции для реакции ацилирования предпочтительно составляет от -78°C до 100°C, более предпочтительно, от -20°C до 50°C.

[0245]

Время реакции для реакции ацилирования варьируется в зависимости от условий реакции, и предпочтительное время реакции составляет от 1 до 30 часов.

[0246]

Ацилирующий агент (XVII), используемый для реакции ацилирования, может быть приобретен или получен согласно известному способу или аналогичными ему способами.

[0247]

(Стадия 4-4)

Производные тетрагидрохинолина (I-d) могут быть получены реакцией гидрогенизации или реакцией трансферной гидрогенизации производных амидохинолина (XVIII). Условия, выбранные для этой стадии, включая реагенты, давление водорода, растворитель реакции и температуру реакции, аналогичны условиям со стадии 1-4.

[0248]

(Стадия 4-5)

Производные мочевины-хинолина (XX) могут быть получены реакцией образования мочевины между производными аминохинолина (XVI) и агентом для образования мочевины (XIX).

[0249]

Агент для образования мочевины (XIX), используемый для реакции образования мочевины, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 3 эквивалентов, относительно производных аминохинолина (XVI).

[0250]

Основание необязательно может быть использовано для реакции образования мочевины. Примеры используемого основания включают органические основания, такие как триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин и пиридин; гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития; гидрокарбонаты щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; карбонаты щелочного металла, такие как карбонат натрия и карбонат калия; и их смеси; и органическое основание, такое как триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин или пиридин, является предпочтительным.

[0251]

Растворитель реакции, используемый для реакции образования мочевины, подходящим образом выбран в зависимости от типов используемых реагентов, и растворитель реакции не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем. Примеры растворителя реакции включают нитрильные растворители, такие как ацетонитрил и пропионитрил, полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМА и ДМСО; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, ТГФ, ДМЭ и 1,4-диоксан; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат и пропилацетат; кетоновые растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; воду и их смеси; и эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, ТГФ, ДМЭ или 1,4-диоксан, является предпочтительным.

[0252]

Температура реакции для реакции образования мочевины предпочтительно составляет от -78°C до 100°C, более предпочтительно, от -20°C до 50°C.

[0253]

Время реакции для реакции образования мочевины варьируется в зависимости от условий реакции, и предпочтительное время реакции составляет от 1 до 30 часов.

[0254]

Агент для образования мочевины (XIX), используемый для реакции образования мочевины может быть приобретен или получен согласно известному способу или аналогичными ему способами.

[0255]

(Стадия 4-6)

Производные тетрагидрохинолина (I-e) могут быть получены реакцией гидрогенизации или реакцией трансферной гидрогенизации производных мочевины-хинолина (XX). Условия, выбранные для этой стадии, включая реагенты, давление водорода, растворитель реакции и температуру реакции, аналогичны условиям со стадии 1-4.

[0256]

(Стадия 4-7)

Производные сульфониламидохинолина (XXII) могут быть получены реакцией сульфонилирования производных аминохинолина (XVI) с сульфонилирующим агентом (XXI).

[0257]

Сульфонилирующий агент (XXI), используемый для реакции сульфонилирования, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 3 эквивалентов, относительно производных аминохинолина (XVI).

[0258]

Основание необязательно может быть использовано для реакции сульфонилирования. Примеры используемого основания включают органические основания, такие как триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин и пиридин; гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития; гидрокаронаты щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; карбонаты щелочного металла, такие как карбонат натрия и карбонат калия; и их смеси; и органическое основание, такое как триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин или пиридин, является предпочтительным.

[0259]

Растворитель реакции, используемый для реакции сульфонилирования, подходящим образом выбран в зависимости от типов используемых реагентов, и растворитель реакции не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем. Примеры растворителя реакции включают нитрильные растворители, такие как ацетонитрил и пропионитрил; полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМА и ДМСО; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, ТГФ, ДМЭ и 1,4-диоксан; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат и пропилацетат; кетоновые растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; вода и их смеси; и эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, ТГФ, ДМЭ или 1,4-диоксан, являются предпочтительными.

[0260]

Температура реакции для реакции сульфонилирования предпочтительно составляет от -78°C до 100°C, более предпочтительно, от -20°C до 50°C.

[0261]

Время реакции в реакции сульфонилирования варьируется в зависимости от условий реакции, и предпочтительное время реакции составляет от 1 до 30 часов.

[0262]

Сульфонилирующий агент (XXI), используемый в реакции сульфонилирования, может быть приобретен или получен согласно известному способу или аналогичными ему способами.

[0263]

(Стадия 4-8)

Производные тетрагидрохинолина (I-f) могут быть получены реакцией гидрогенизации или реакцией трансферной гидрогенизации производных сульфониламидохинолина (XXII). Условия, выбранные для этой стадии, включая реагенты, давление водорода, растворитель реакции и температуру реакции, аналогичны условиям со стадии 1-4.

[0264]

Способ получения 5

Среди производных тетрагидрохинолина (I), производные тетрагидрохинолина (I-g) могут быть получены способом, показанным на, например, схеме 5, на которой все из R^1y, R^v и R^w представляют собой водород и R³ представляет собой -CH₂NR¹¹R¹².

[0265]

Схема 5

[0266]

[На схеме, символы имеют те же определения, как выше.]

[0267]

(Стадия 5-1)

Производные (метоксикарбонил)тетрагидрохинолина (XXIII) могут быть получены реакцией гидрогенизации или реакцией трансферной гидрогенизации производных сложного эфира хинолин-6-карбоновой кислоты (IX-b). Условия, выбранные для этой стадии, включая реагенты, давление водорода, растворитель реакции и температуру реакции, аналогичны условиям со стадии 1-4.

[0268]

Производные сложного эфира хинолин-6-карбоновой кислоты (IX-b), применяемые в реакции гидрогенизации или реакции трансферной гидрогенизации, могут быть приобретены или получены способами, описанными на стадиях 1-1-1-3, известными способами или аналогичными им способами.

[0269]

(Стадия 5-2)

Производные (гидроксиметил)тетрагидрохинолина (XXIV) могут быть получены реакцией восстановления производных (метоксикарбонил)тетрагидрохинолина (XXIII).

[0270]

Примеры восстанавливающего агента, используемого в реакции восстановления, включают восстанавливающие агенты на основе алюминия, такие как алюмогидрид лития и гидрид диизобутилалюминия; и восстанавливающие агенты на основе бора, такие как боргидрид натрия и боргидрид лития; и восстанавливающий агент на основе алюминия, такой как алюмогидрид лития или гидрид диизобутилалюминия, является предпочтительным.

[0271]

Восстанавливающий агент, используемый в реакции восстановления, предпочтительно используют в количестве от 0,3 до 100 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 0,5 до 20 эквивалентов, относительно производных (метоксикарбонил)тетрагидрохинолина (XXIII).

[0272]

Растворитель реакции, используемый для реакции восстановления, подходящим образом выбран в зависимости от типов используемых реагентов, и растворитель реакции не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем. Примеры растворителя реакции включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт и трет-бутиловый спирт; полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМА и ДМСО; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, ТГФ, ДМЭ и 1,4-диоксан; хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; ароматические углеводородные растворители, такие как толуол и ксилол; и их смеси; и эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, ТГФ, ДМЭ или 1,4-диоксан, или ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол или ксилол, является предпочтительным.

[0273]

Температура реакции для реакции восстановления предпочтительно составляет от -100°C до 200°C, более предпочтительно, от -50°C до 50°C.

[0274]

Время реакции для реакции восстановления варьируется в зависимости от условий реакции, и предпочтительное время реакции составляет от 1 до 30 часов.

[0275]

(Стадия 5-3)

Производные тетрагидрохинолина (I-g) могут быть получены реакцией замещения между производными (гидроксиметил)тетрагидрохинолина (XXIV) и производными вторичного амина (XXV) в присутствии производного фосфина и йода.

[0276]

Производные вторичного амина (XXV), используемые для реакции замещения, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 100 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 20 эквивалентов, относительно производных (гидроксиметил)тетрагидрохинолина (XXIV).

[0277]

Примеры производного фосфина, используемые в реакции замещения, включают трифенилфосфин, триметилфосфин и три-н-бутилфосфин; и трифенилфосфин является предпочтительным.

[0278]

Производные фосфина, используемые для реакции замещения, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 20 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 5 эквивалентов, относительно производных (гидроксиметил)тетрагидрохинолина (XXIV).

[0279]

Йод, используемый для реакции замещения, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 20 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 5 эквивалентов, относительно производных (гидроксиметил)тетрагидрохинолина (XXIV).

[0280]

Растворитель реакции, используемый для реакции замещения, особенно не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем реакции. Примеры растворителя реакции включают полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМА и ДМСО; кетоновые растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат и пропилацетат; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, ТГФ, ДМЭ и 1,4-диоксан; хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; ароматические углеводородные растворители, такие как толуол и ксилол; и их смеси; и хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, являются предпочтительными.

[0281]

Температура реакции для реакции замещения предпочтительно составляет от 0 до 150°C, более предпочтительно, от 10 до 70°C.

[0282]

Время реакции для реакции замещения варьируется в зависимости от условий реакции, и предпочтительное время реакции составляет от 1 до 24 часов.

[0283]

Способ получения 6

Среди производных тетрагидрохинолина (I), производные тетрагидрохинолина (I-h) и (I-i) могут быть получены способом, показанным на, например, схеме 6, на которой все из R^1y, R^v и R^w представляют собой водород и R³ представляет собой -CH₂CONR¹³R¹⁴.

[0284]

Схема 6

[0285]

[0286]

(Стадия 6-1)

Производные нитрила (XXVI) могут быть получены реакцией Мицунобу между производными (гидроксиметил)тетрагидрохинолина (XXIV) и ацетонцианогидрином с применением производного сложного эфира азодикарбоновой кислоты в присутствии производного фосфина.

[0287]

Примеры производного сложного эфира азодикарбоновой кислоты, применяемого в реакции Мицунобу, включают диэтил азодикарбоксилат, диизопропил азодикарбоксилат, 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин; и 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин является предпочтительным.

[0288]

Производной сложного эфира азодикарбоновой кислоты, применяемое для реакции Мицунобу, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 30 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 10 эквивалентов, относительно производных (гидроксиметил)тетрагидрохинолина (XXIV).

[0289]

Примеры производного фосфина, применяемого в реакции Мицунобу, включают трифенилфосфин, триметилфосфин и три-н-бутилфосфин; и три-н-бутилфосфин является предпочтительным.

[0290]

Производное фосфина, применяемое в реакции Мицунобу, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 30 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 10 эквивалентов, относительно производных (гидроксиметил)тетрагидрохинолина (XXIV).

[0291]

Ацетонцианогидрин предпочтительно используют в реакции Мицунобу в количестве от 0,5 до 50 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 20 эквивалентов, относительно производных (гидроксиметил)тетрагидрохинолина (XXIV).

[0292]

Растворитель реакции, используемый для реакции Мицунобу, особенно не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем реакции. Примеры растворителя реакции включают полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМА и ДМСО; кетоновые растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат и пропилацетат; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, ТГФ, ДМЭ и 1,4-диоксан; хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; ароматические углеводородные растворители, такие как толуол и ксилол; и их смеси; и эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, ТГФ, ДМЭ, или 1,4-диоксан, является предпочтительным.

[0293]

Температура реакции для реакции Мицунобу предпочтительно составляет от -20°C до 200°C, более предпочтительно, от -10°C до 100°C.

[0294]

Время реакции для реакции Мицунобу варьируется в зависимости от условий реакции, и предпочтительное время реакции составляет от 1 до 12 часов.

[0295]

(Стадия 6-2)

Производные тетрагидрохинолина (I-h) могут быть получены реакцией гидролиза производных нитрила (XXVI) в присутствии водного раствора перекиси водорода и основания.

[0296]

Водный раствор перекиси водорода, используемый для реакции гидролиза, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 100 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 30 эквивалентов, относительно производных нитрила (XXVI).

[0297]

Примеры основания, применяемого при реакции гидролиза, включают гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия и трет-бутоксид натрия; и гидроксид калия или гидроксид натрия являются предпочтительными.

[0298]

Основание, применяемое при реакции гидролиза, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 100 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 0,8 до 20 эквивалентов, относительно производных нитрила (XXVI).

[0299]

Растворитель реакции, применяемый в реакции гидролиза, подходящим образом выбран в зависимости от типов реагентов, и растворитель реакции не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем. Примеры растворителя реакции включают эфирные растворители, такие как ТГФ, 1,4-диоксан и ДМЭ; хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМА и ДМСО, кетоновые растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и 2-пропанол и их смеси, и смесь полярного апротонного растворителя, такого как ДМФ, ДМА или ДМСО; и эфирный растворитель, такой как ТГФ, 1,4-диоксан или ДМЭ, является предпочтительным.

[0300]

[0301]

Время реакции для реакции гидролиза соответствующим образом выбрано в зависимости от условий, таких как температура реакции, и предпочтительное время реакции составляет от 1 до 30 часов.

[0302]

(Стадия 6-3)

Производные карбоновой кислоты (XXVII) могут быть получены реакцией гидролиза производных тетрагидрохинолина (I-h) в присутствии основания.

[0303]

[0304]

Основание, применяемое при реакции гидролиза, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 100 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 0,8 до 30 эквивалентов, относительно производных тетрагидрохинолина (I-h).

[0305]

Растворитель реакции, применяемый в реакции гидролиза, подходящим образом выбран в зависимости от типов реагентов, и растворитель реакции не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем. Примеры растворителя реакции включают эфирные растворители, такие как ТГФ, 1,4-диоксан и ДМЭ; хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМА и ДМСО; кетоновые растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и 2-пропанол; воду и их смеси; и смесь спиртового растворителя, такого как метанол, этанол или 2-пропанол и воды является предпочтительной.

[0306]

Температура реакции при реакции гидролиза предпочтительно составляет от 0 до 200°C, более предпочтительно, от 20°C до 100°C.

[0307]

[0308]

(Стадия 6-4)

Производное тетрагидрохинолина (I-i) может быть получено реакцией конденсации между производными карбоновой кислоты (XXVII) и производными амина (XXVIII) в присутствии конденсирующего агента.

[0309]

Производные амина (XXVIII), используемые для реакции конденсации, предпочтительно используют в количестве от 0,1 до 10 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 0,5 до 5 эквивалентов, относительно производных карбоновой кислоты (XXVII).

[0310]

Примеры конденсирующего агента, применяемого в реакции конденсации, включают N, N’-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид N-этил-N’-3-диметиламинопропилкарбодиимида, N, N’-карбодиимидазол, гексафторфосфат {{[(1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиден)амино]окси}-4-морфолинометилен}диметиламмония, гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония и гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N, N,N’,N’-тетраметилурония; и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония является предпочтительным.

[0311]

Конденсирующий агент, используемый для реакции конденсации, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 3 эквивалентов, относительно производных карбоновой кислоты (XXVII).

[0312]

Примеры основания, используемого в реакции конденсации, включают органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин; неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия и карбонат калия; соединения гидрида металла, такие как гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция; соединения алкиллития, такие как метиллитий и бутиллитий; амиды лития, такие как гексаметилдисилазид лития и диизопропиламид лития; и их смеси; и органическое основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин, является предпочтительным.

[0313]

Основание, используемое для реакции конденсации, предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 5 эквивалентов, относительно производных карбоновой кислоты (XXVII).

[0314]

Каждое производное амина (XXVIII) может быть использовано в качестве основания для использования в реакции конденсации. В случаях, когда производное амина (XXVIII) используют в качестве основания для использования в реакции конденсации, производное амина (XXVIII) предпочтительно используют в количестве от 0,6 до 20 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве от 1 до 10 эквивалентов, относительно производных карбоновой кислоты (XXVII).

[0315]

Растворитель реакции, используемый для реакции конденсации, подходящим образом выбран в зависимости от типов используемых реагентов и подобных, и растворитель реакции не ограничен, пока реакция не ингибируется растворителем. Примеры растворителя реакции включают эфирные растворители, такие как ТГФ, 1,4-диоксан и ДМЭ; хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; полярные апротонные растворители, такие как ДМФ и ДМСО; и нитрильные растворители, такие как ацетонитрил и пропионитрил; и хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, или 1,2-дихлорэтан; и полярный апротонный растворитель, такой как ДМФ или ДМСО, является предпочтительным.

[0316]

Температура реакции для реакции конденсации предпочтительно составляет от 0 до 200°C, более предпочтительно, от 20 до 100°C.

[0317]

Время реакции для реакции конденсации подходящим образом выбрано в зависимости от условий, таких как температура реакции, и предпочтительное время реакции составляет от 1 до 30 часов.

[0318]

Производные амина (XXVIII), используемые в реакции конденсации, могут быть в свободной форме или в форме соли, такой как гидрохлорид.

[0319]

Производные амина (XXVIII), используемые в реакции конденсации, могут быть приобретены или получены согласно известными способам или способам, аналогичным им.

[0320]

Способ получения 7

Среди производных тетрагидрохинолина (I), оптические изомеры производных тетрагидрохинолина (I-j’) и (I-j”) могут быть получены способом, показанным на, например, схеме 7, на которой все из R^1y, R^v и R^w представляют собой водород.

[0321]

Стадия 7

[0322]

[0323]

(Стадия 7-1)

Оптические изомеры (I-j’) и (I-j”) производных тетрагидрохинолина (I) могут быть получены реакцией асимметричной трансферной гидрогенизации производных хинолина (XXIX) с производным сложного эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты в присутствии хирального фосфатного катализатора, например, согласно способу, описанному в Tetrahedron: Asymmetry, 2015, p. 1174-1179 или способами, аналогичными ему.

[0324]

Производные хинолина (XXIX), используемые в реакции асимметричной трансферной гидрогенизации, могут быть приобретены или получены способами, описанными на стадиях 1-1-1-3, 2-1, 3-1, 3-2, 4-1-4-3, 4-5 и 4-7, известными способами или аналогичными им способами.

[0325]

Примеры хирального фосфатного катализатора, используемого в реакции асимметричной трансферной гидрогенизации, включают гидрофосфат (S)-1,1’-бинафталин-2,2’-диила, гидрофосфат (R)-1,1’-бинафталин-2,2’-диила, гидрофосфат (S)-3,3’-бис(3,5-бис(трифторметил)фенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила, гидрофосфат (R)-3,3’-бис(3,5-бис(трифторметил)фенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила, гидрофосфат (S)-3,3’-бис(трифенилсилил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила, гидрофосфат (R)-3,3’-бис(трифенилсилил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила, гидрофосфат (S)-3,3’-бис(9-фенантрил)-1,1’-бинафталин-2,2’-диила, гидрофосфат (R)-3,3’-бис(9-фенантрил)-1,1’-бинафталин-2,2’-диила, гидрофосфат (S)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила; и гидрофосфат (R)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила и гидрофосфат (S)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила или гидрофосфат (R)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила являются предпочтительными.

[0326]

Способ получения 8

Среди производных тетрагидрохинолина (I), производные тетрагидрохинолина (I-k) могут быть получены способом, показанным на, например, схеме 8, на которой все из R^1x, R^v и R^w представляют собой водород.

[0327]

Стадия 8

[0328]

[На схеме, X представляет собой галоген и другие символы имеют те же определения, как выше.]

[0329]

(Стадия 8-1)

Производные хинолина (XXXII) могут быть получены реакцией сочетания производных 3-галогенхинолина (XXX) и производных бороновой кислоты (XXXI) в присутствии металлического катализатора и основания. Условия, выбранные для этой стадии, включая реагенты, давление водорода, растворитель реакции и температуру реакции, аналогичны условиям со стадии 1-1.

[0330]

Производные 3-галогенхинолина (XXX) и производные бороновой кислоты (XXXI), используемые в реакции сочетания, могут быть приобретены или получены согласно известным способам или способам, аналогичным им.

[0331]

(Стадия 8-2)

Производные тетрагидрохинолина (I-k) могут быть получены реакцией гидрогенизации или реакцией трансферной гидрогенизации производных хинолина (XXXII). Условия, выбранные для этой стадии, включая реагенты, давление водорода, растворитель реакции и температуру реакции, аналогичны условиям со стадии 1-4.

[0332]

Способ получения 9

Среди производных тетрагидрохинолина (I), оптические изомеры (I-k’) и (I-k”) производных тетрагидрохинолина (I-k) могут быть получены способом, показанным на, например, схеме 9, на которой все из R^1x, R^v и R^w представляют собой водород.

[0333]

Стадия 9

[0334]

[0335]

(Стадия 9-1)

Оптические изомеры (I-k’) и (I-k”) производных тетрагидрохинолина (I-k) могут быть получены препаративной ВЭЖХ с применением хиральной колонки.

[0336]

В одном варианте осуществления, каждое лекарственное средство по настоящему изобретению можно применять в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, нарушения или синдрома, связанного с ингибированием ферроптоза.

[0337]

Термин «ингибирование ферроптоза» означает ингибирование ферроптоза (зависимой от двухвалентного железа контролируемой гибели клеток). Ингибиторы ферроптоза по настоящему изобретению можно применять против заболеваний, нарушений или синдромов, при которых можно ожидать улучшения клинических состояний или ремиссии симптомов за счет ингибирования ферроптоза.

[0338]

Фраза «заболевания, нарушения или синдромы, связанные с ингибированием ферроптоза» означает заболевания, нарушения или синдромы, при которых можно ожидать улучшения клинического состояния или ремиссии симптомов за счет описанного выше ингибирования ферроптоза. Примеры заболеваний, нарушений или синдромов, связанных с ингибированием ферроптоза, включают заболевание почек, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, неалкогольный стеатогепатит, хроническую обструктивную болезнь легких, атаксию Фридрейха и рассеянный склероз; рассеянный склероз является предпочтительным.

[0339]

«Рассеянный склероз» характеризуется демиелинизацией, при которой повреждается миелиновая оболочка, окружающая нервные волокна головного мозга, спинного мозга, зрительного нерва и подобных, и представляет собой заболевание, при котором состояние ухудшается с повторяющимися рецидивами и ремиссиями. Рассеянный склероз проявляется различной патологией в зависимости от локализации поражения, включая различные неврологические симптомы, такие как нарушения зрения, квадриплегия, сенсорные нарушения и нарушения походки. Типы рассеянного склероза включают, например, рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, первично-прогрессирующий рассеянный склероз и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз.

[0340]

Каждое из производных тетрагидрохинолина (I), их фармацевтически приемлемых солей или лекарственное средство по настоящему изобретению можно использовать в качестве ингибитора ферроптоза, который содержит производное тетрагидрохинолина (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. В этом отношении, в качестве ингибитора ферроптоза можно использовать производное тетрагидрохинолина (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин или его фармацевтически приемлемую соль.

[0341]

Термин «ингибитор ферроптоза» означает соединение, которое ингибирует ферроптоз, тем самым повышая выживаемость клеток и усиливая и сохраняя клеточные функции, или композицию, содержащую соединение в качестве активного ингредиента.

[0342]

Сообщается, что наличие действия по захвату свободных радикалов важно для проявления ингибирующего действия против ферроптоза, как описано в не-патентном документе 10. Кроме того, в патентном документе 1 и не-патентном документе 11 описано, что производные тетрагидрохиноксалина обладают сильным действием по захвату свободных радикалов. Напротив, в не-патентном документе 11 описаны производные тетрагидрохинолина с очень низким действием по захвату свободных радикалов. Однако каждое производное тетрагидрохинолина (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль оказывает ингибирующее действие на ферроптоз и, следовательно, может применяться в качестве нового лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, нарушений или синдромов, связанных с ингибированием ферроптоза.

[0343]

Ингибирующее действие на ферроптоз производного тетрагидрохинолина (I) или его фармацевтически приемлемой соли можно оценить с применением in vitro теста. Например, ингибирующее действие можно оценить, используя в качестве показателя ингибирующее действие на гибель клеток, вызванную обработкой прижившихся клеток, таких как клетки фибросаркомы человека (клетки НТ-1080), первично культивируемые клетки, iPS клетки или подобные индуктором ферроптоза, таким как Эрастин, RSL3, FIN56 или бутионин сульфоксимин.

[0344]

Действие тестируемого соединения по захвату свободных радикалов можно оценить с применением in vitro теста и, например, способом (Antioxidants, 2019, vol. 258) с использованием стабильного радикала, 1,1-дифенил-2-пикрилгидразила (DPPH).

[0345]

Эффективность производного тетрагидрохинолина (I) или его фармацевтически приемлемой соли при лечении или профилактике заболевания, нарушения или синдрома, связанного с ингибированием ферроптоза, можно оценить с использованием патологической модели. Примеры патологической модели включают экспериментальную модель аутоиммунного энцефаломиелита (Journal of Neuroscience Research, 2006, vol. 84, p. 1225-1234; International Immunology, 1997, vol. 9, p. 1243-1251). Модель экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита представляет собой животную модель, полученную путем иммунизации лабораторных животных миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином (далее MOG) или протеолипидным белком или его частичным пептидом, чтобы вызвать неврологические нарушения, такие как паралич задних конечностей, вследствие демиелинизации в центральной нервной системе. Патологическая модель широко используется для оценки эффективности терапевтических или профилактических агентов против рассеянного склероза, потому что условия и патологические открытия в патологической модели аналогичны таковым у пациентов с рассеянным склерозом. Эффективность лечения или профилактики рассеянного склероза можно оценить с использованием модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита и, например, можно оценить с использованием, в качестве показателя, снижения неврологической оценки, которая является характеристичным показателем рассеянного склероза.

[0346]

Каждое из производных тетрагидрохинолина (I) или его фармацевтически приемлемая соль обладает ингибирующим действием в отношении ферроптоза и, следовательно, может использоваться в качестве полезного лекарственного средства (в частности, для лечения или профилактики заболевания, нарушения или синдрома, связанного с ингибированием ферроптоза, такого как рассеянный склероз) для млекопитающих (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, коровы, овцы, обезьяны и человека).

[0347]

В случаях, когда производное тетрагидрохинолина (I) или его фармацевтически приемлемая соль используется в качестве лекарственного средства в клинических условиях, производное тетрагидрохинолина (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить перорально, парентерально или местно, непосредственно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем(ями). В лекарственном средстве, добавки, такие как эксципиент, связующий агент, смазывающий агент, разрыхлитель, подсластитель, стабилизатор, агент, маскирующий вкус, ароматизатор, краситель, разжижающий агент, консервант, буферный агент, солюбилизирующий агент, эмульгирующий агент, поверхностно-активное вещество, суспендирующий агент, разбавитель и агент, регулирующий тоничность, могут быть надлежащим образом смешаны, если это необходимо. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают эти добавки. Кроме того, описанное выше лекарственное средство может быть получено обычным способом с использованием соответствующих фармацевтически приемлемых носителей. Дозированные формы лекарственного средства включают, например, пероральные формы, такие как таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, сиропы, эмульсии и суспензии; парентеральные формы, такие как ингалянты, инъекции, суппозитории и жидкости; и формы для местного применения, такие как мази, кремы и пластыри. Кроме того, подходящая основа (например, полимасляная кислота, полигликолевая кислота, поли(масляная кислота-со-гликолевая кислота), смесь полимасляной кислоты и полигликолевой кислоты или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты) эффективно комбинируется для обеспечения препарата с пролонгированным высвобождением.

[0348]

Препарат, содержащий производное тетрагидрохинолина (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль, можно приготовить в соответствии со способом получения, обычно используемым и известным в области фармацевтики. Таблетки могут быть приготовлены в смеси, например, с эксципиентом, связующим агентом, разрыхлителем, смазывающим агентом и подобными; пилюли и гранулы могут быть приготовлены в смеси, например, с эксципиентом, связующим агентом, разрыхлителем и подобными; капсулы и порошки могут быть приготовлены в смеси, например, с эксципиентом и подобными; сиропы могут быть приготовлены в смеси, например, с подсластителем и подобными; и эмульсии и суспензии могут быть приготовлены в смеси, например, с поверхностно-активным веществом, суспендирующим агентом, эмульгирующим агентом и подобными.

[0349]

Примеры наполнителя включают лактозу, декстрозу, крахмал, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую солодку, маннит, гидрокарбонат натрия, фосфат кальция и сульфат кальция.

[0350]

Примеры связующего агента включают раствор крахмальной пасты, раствор аравийской камеди, раствор желатина, раствор трагакантовой камеди, раствор карбоксиметилцеллюлозы, раствор альгината натрия и глицерин.

[0351]

Примеры разрыхлителя включают крахмал и карбонат кальция.

[0352]

Примеры смазывающего агента включают стеарат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, очищенный тальк и диоксид кремния.

[0353]

Примеры подсластителя включают декстрозу, фруктозу, инвертный сахар, сорбит, ксилит, глицерин и простой сироп.

[0354]

Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, сложные эфиры сорбитана и моножирной кислоты и полиоксилстеарат 40.

[0355]

Примеры суспендирующего агента включают аравийскую камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу и бентонит.

[0356]

Примеры эмульгатора включают аравийскую камедь, трагакантовую камедь, желатин и полисорбат 80.

[0357]

Кроме того, в случаях, когда лекарственное средство, содержащее производное тетрагидрохинолина (I) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в состав любой из вышеописанных дозированных форм, агенты, обычно используемые в области фармацевтики, такие как краситель, консервант, ароматизатор, агент, маскирующий вкус, стабилизирующий агент и загуститель, могут быть подходящим образом добавлены туда.

[0358]

Лекарство предпочтительно содержит от 0,00001 до 90% масс., более предпочтительно, от 0,01 до 70% масс. производного тетрагидрохинолина (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Суточная доза лекарственного средства подбирается соответствующим образом в зависимости от состояния, массы тела и возраста пациента, пути введения и подобных. Количество активного ингредиента, вводимого, например, взрослым (с массой тела примерно 60 кг), предпочтительно составляет от 1 мг до 1000 мг для пероральных агентов и от 0,01 мг до 100 мг для инъекций, и может вводиться в виде разовой дозы или разделенных доз.

[0359]

Лекарственное средство можно смешивать или использовать вместе с соответствующим количеством другого лекарственного средства, чтобы дополнить или усилить терапевтические или профилактические эффекты или уменьшить дозировку. Лекарственное средство и другое лекарственное средство можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке. Лекарственное средство можно использовать в комбинации с другими агентами, такими как, но не ограничиваясь ими, следующие терапевтические агенты для лечения рассеянного склероза и агенты для лечения симптомов пациентов с рассеянным склерозом, таких как спазмы и ригидность.

[0360]

Другие терапевтические агенты для лечения рассеянного склероза включают, например, адренокортикостероиды (например, преднизолон и метилпреднизолон), препараты интерферона (например, интерферон-α, интерферон-β-1b, интерферон-β-1a и ПЭГ-интерферон-β-1a), глатирамер ацетат, соединения фумарата (диметилфумарат, дироксимелфумарат, монометилфумарат), терифлуномид, агонисты рецепторов S1P (фингоримодо, сипонимод, озанимод, понесимод), анти-интегрин α4 антитела (натализумаб), анти-CD20 антитела (окрелизумаб, офатумумаб), анти-CD52 антитела (алемтузумаб), кладрибин, митоксантрон, ингибитор тирозинкиназы Брутона, иммуномодуляторы (например, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин А, такролимус, мизорибин и лефлуномид), сополимер I, иммуноглобулин, вакцина на основе Т-клеточного рецептора, ингибитор адгезии, анальгетики (например, индометацин и диклофенак) и миорелаксанты (например, тизанидин, эперизон, афлоквалон, баклофен, диазепам и дантролен натрия).

[0361]

Примеры средств для лечения симптомов пациентов с рассеянным склерозом, таких как спазмы и ригидность, включают противосудорожные агенты (например, карбамазепин, фенитоин, клоназепам и амитриптилин).

ПРИМЕРЫ

[0362]

Настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на эталонные примеры и примеры, но настоящее изобретение ими не ограничивается.

[0363]

Для любых соединений, которые используют для синтеза соединений эталонных примеров и примеров, но способы синтеза которых не описаны, используют коммерчески доступные соединения. «Комнатная температура», используемая в приведенных ниже примерах и эталонных примерах, обычно относится к температуре от примерно 10°C до примерно 35°C. Названия растворителей, указанные в данных ЯМР, представляют собой растворители, используемые для измерения. Кроме того, 400 МГц спектр ЯМР измеряют с использованием спектрометра ядерного магнитного резонанса JNM-ECS400 или спектрометра ядерного магнитного резонанса JNM-ECZ400S (JEOL Ltd.). Химические сдвиги выражают в δ (единица: ч./млн.) по отношению к тетраметилсилану, а множественность каждого сигнала выражают как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), квинт (квинтет), септ (септет), м (мультиплет), ш (широкий), дд (двойной дублет), дт (двойной триплет), ддд (двойной двойной дублет), дкв (двойной квартет), тд (тройной дублет), или тт (тройной триплет). В ¹Н-ЯМР, протоны, такие как гидроксильные группы, аминогруппы и карбоксигруппы, которые дают очень широкие пики, не перечислены. Спектр ИЭР-МС измеряют с использованием Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (Agilent Technologies, Inc.). Силикагель 60 (Merck Co.) используют в качестве силикагеля, и аминосиликагель от Fuji Silysia Chemical Ltd. используют в качестве аминосиликагеля, и YFLCW-prep2XY (Yamazen Co.) используют для флэш-хроматографии. Силикагель 60 (Merck Co.) используют для препаративной тонкослойной хроматографии (далее названной «препаративная ТСХ»).

[0364]

(Пример 1) Синтез гидрохлорида 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0365]

[0366]

2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (7,48 г, 35,7 ммоль) растворяют в этилацетате (100 мл), и 4 моль/л раствор хлороводорода-этилацетата (17,8 мл, 71,5 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, полученное выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют и промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 1») в виде белого твердого вещества (8,07 г, 32,9 ммоль, выход: 92%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,40-7,34 (4H, м), 7,28 (1H, т, J=6,8 Гц), 6,94 (2H, т, J=7,9 Гц), 6,67 (1H, д, J=6,8 Гц), 6,56 (1H, с), 4,44 (1H, дд, J=8,6, 3,2 Гц), 2,81 (1H, дт, J=17,8, 6,1 Гц), 2,55 (1H, ддд, J=25,0, 12,3, 8,7 Гц), 2,03-1,99 (1H, м), 1,91 (1H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 210.

[0367]

(Пример 2) Синтез (R)-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0368]

[0369]

2-Фенилхинолин (0,100 г, 0,487 ммоль) и гидрофосфат (S)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (7,3 мг, 0,0097 ммоль) суспендируют в диэтилкарбонате (5 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (0,296 г, 1,17 ммоль) добавляют к суспензии, и полученную смесь перемешивают при -10°C в течение 24 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 2») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (95,0 мг, 0,457 ммоль, выход: 95%, энантиомерный избыток: 98,5% эи).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,37 (4H, ддт, J=16,0, 8,9, 2,8 Гц), 7,28 (1H, тт, J=7,0, 2,2 Гц), 7,01 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,65 (1H, тд, J=7,4, 1,1 Гц), 6,54 (1H, дд, J=8,4, 1,1 Гц), 4,44 (1H, дд, J=9,3, 3,4 Гц), 4,04 (1H, с), 2,97-2,89 (1H, м), 2,74 (1H, дт, J=16,3, 4,8 Гц), 2,16-2,09 (1H, м), 2,05-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 210.

Время удержания (далее называется Rt): 18,40 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

(внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 250 мм, размер частиц: 5 мкм)

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=5:95

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[0370]

(Пример 3) Синтез (S)-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0371]

[0372]

2-Фенилхинолин (50,0 мг, 0,243 ммоль) и гидрофосфат (R)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (3,7 мг, 0,0048 ммоль) применяют по методике Примера 2 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 3») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (49,0 мг, 0,236 ммоль, выход: 97%, энантиомерный избыток: 97,2% эи).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,41-7,32 (4H, м), 7,31-7,25 (1H, м), 7,01 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,65 (1H, тд, J=7,4, 1,2 Гц), 6,55 (1H, дд, J=7,2, 1,4 Гц), 4,44 (1H, дд, J=9,3, 3,4 Гц), 4,04 (1H, с), 2,97-2,89 (1H, м), 2,74 (1H, дт, J=16,5, 4,9 Гц), 2,16-2,09 (1H, м), 2,04-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 210.

Rt: 14,28 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=5:95

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[0373]

(Пример 4) Синтез 2-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0374]

[0375]

2-(4-Метоксифенил)хинолин (40,0 мг, 0,170 ммоль) растворяют в ТГФ/метаноле (1/1, об/об, 3,0 мл), и уксусную кислоту (0,029 мл, 0,51 ммоль) и оксид платины(IV) (3,8 мг, 0,017 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 6 часов в атмосфере водорода. После завершения реакции, водород меняют на азот, и реакционную смесь фильтруют с применением целита. Остаток промывают хлороформом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 4») в виде белого твердого вещества (26,9 мг, 0,113 ммоль, выход: 66%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,31 (2H, дт, J=9,2, 2,5 Гц), 7,00 (2H, дд, J=7,2, 6,3 Гц), 6,89 (2H, тд, J=5,8, 3,5 Гц), 6,64 (1H, тд, J=7,4, 1,2 Гц), 6,54-6,51 (1H, м), 4,38 (1H, дд, J=9,5, 3,2 Гц), 3,99 (1H, с), 3,81 (3H, с), 2,97-2,89 (1H, м), 2,74 (1H, дт, J=16,3, 4,5 Гц), 2,11-2,05 (1H, м), 2,01-1,91 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[0376]

(Эталонный Пример 1) Синтез 2-(3-метоксифенил)хинолина:

[0377]

[0378]

2-Хлорхинолин (0,120 г, 0,734 ммоль) и 3-метоксифенилбороновую кислоту (0,111 г, 0,734 ммоль) растворяют в ДМЭ (4,0 мл), 1 моль/л водный раствор карбоната натрия (1,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (8,5 мг, 0,0073 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 4 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют гексаном/этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,165 г, 0,702 ммоль, выход: 95%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,23 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,18 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,85 (2H, дт, J=12,5, 5,5 Гц), 7,77-7,69 (3H, м), 7,56-7,51 (1H, м), 7,44 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,02 (1H, тт, J=5,4, 2,4 Гц), 3,94 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 236.

[0379]

(Пример 5) Синтез 2-(3-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0380]

[0381]

2-(3-метоксифенил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 1 (60,0 мг, 0,255 ммоль) применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 5») в виде белого твердого вещества (23,7 мг, 0,0991 ммоль, выход: 39%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,27 (1H, дд, J=8,8, 7,0 Гц), 7,03-6,96 (4H, м), 6,83 (1H, дкв, J=8,2, 1,2 Гц), 6,65 (1H, тд, J=7,4, 1,1 Гц), 6,54 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,42 (1H, дд, J=9,3, 3,4 Гц), 4,01 (1H, шс), 3,81 (3H, с), 2,97-2,88 (1H, м), 2,74 (1H, дт, J=16,3, 4,8 Гц), 2,15-2,09 (1H, м), 2,05-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[0382]

(Эталонный Пример 2) Синтез 2-(2-метоксифенил)хинолина:

[0383]

[0384]

2-Хлорхинолин (0,100 г, 0,611 ммоль) и 2-метоксифенилбороновую кислоту (92,8 мг, 0,611 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,157 г, 0,668 ммоль, выход: 99%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,16 (2H, т, J=8,8 Гц), 7,89 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,84 (2H, дкв, J=7,7, 1,8 Гц), 7,73-7,69 (1H, м), 7,55-7,51 (1H, м), 7,43 (1H, тд, J=7,9, 1,5 Гц), 7,13 (1H, тд, J=7,5, 1,1 Гц), 7,04 (1H, т, J=4,3 Гц), 3,87 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 236

[0385]

(Пример 6) Синтез 2-(2-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0386]

[0387]

2-(2-метоксифенил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 2 (60,0 мг, 0,255 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 6») в виде белого твердого вещества (35,5 мг, 0,148 ммоль, выход: 58%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,43 (1H, дд, J=7,7, 1,8 Гц), 7,28-7,22 (1H, м), 7,05-6,85 (4H, м), 6,63 (1H, тд, J=7,4, 1,2 Гц), 6,56 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,87 (1H, дд, J=8,2, 3,6 Гц), 4,04 (1H, с), 3,85 (3H, с), 2,92-2,84 (1H, м), 2,69 (1H, тд, J=10,8, 5,4 Гц), 2,14 (1H, дтд, J=13,4, 5,0, 2,9 Гц), 2,01-1,92 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[0388]

(Эталонный Пример 3) Синтез 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-6-метоксихинолина:

[0389]

[0390]

2-Хлор-6-метоксихинолин (0,130 г, 0,671 ммоль) и бензо[d][1,3]диоксол-5-илфенилбороновую кислоту (0,111 г, 0,671 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 1, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,128 г, 0,459 ммоль, выход: 68%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,08 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,02 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,70 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,37 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 7,08 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,94 (1H, д, J=4,1 Гц), 6,04 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,95 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 280.

[0391]

(Пример 7) Синтез 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0392]

[0393]

2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-6-метоксихинолин, синтезированный в Эталонном Примере 3 (60,0 мг, 0,215 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 7») в виде белого твердого вещества (24,3 мг, 0,0859 ммоль, выход: 99%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,91 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,84 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 6,77 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,62 (2H, тд, J=7,4, 2,7 Гц), 6,49 (1H, д, J=8,6 Гц), 5,95 (2H, с), 4,28 (1H, дд, J=9,7, 2,9 Гц), 3,74 (3H, с), 2,97-2,88 (1H, м), 2,72 (1H, дт, J=16,5, 4,5 Гц), 2,09-2,03 (1H, м), 1,98-1,88 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 284.

[0394]

(Эталонный Пример 4) Синтез 7-метокси-2-(4-метоксифенил)хинолина:

[0395]

[0396]

2-Хлор-7-метоксихинолин (0,130 г, 0,671 ммоль) и 4-метоксифенилбороновую кислоту (0,102 г, 0,671 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,155 г, 0,585 ммоль, выход: 87%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,13-8,09 (3H, м), 7,69 (2H, дд, J=8,6, 5,0 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,5 Гц), 7,04 (2H, тд, J=6,0, 3,5 Гц), 3,98 (3H, с), 3,89 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 266.

[0397]

(Пример 8) Синтез 7-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0398]

[0399]

7-Метокси-2-(4-метоксифенил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 4 (62,0 мг, 0,234 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 8») в виде белого твердого вещества (62,3 мг, 0,234 ммоль, выход: 99%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,30 (2H, тд, J=5,8, 3,5 Гц), 6,91-6,87 (3H, м), 6,24 (1H, дд, J=8,4, 2,5 Гц), 6,10 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,36 (1H, дд, J=9,5, 3,2 Гц), 4,00 (1H, с), 3,81 (3H, с), 3,75 (3H, с), 2,89-2,81 (1H, м), 2,67 (1H, дт, J=16,2, 4,6 Гц), 2,10-2,03 (1H, м), 1,99-1,89 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 270.

[0400]

(Эталонный Пример 5) Синтез 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)хинолина:

[0401]

[0402]

2-Хлор-хинолин (0,150 г, 0,917 ммоль) и бензо[d][1,3]диоксол-5-илфенилбороновую кислоту (0,167 г, 1,01 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 1, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,218 г, 0,876 ммоль, выход: 87%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,19 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,13 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,82-7,79 (2H, м), 7,72 (2H, тт, J=8,8, 2,9 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,53-7,49 (1H, м), 6,96 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,05 (2H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 250.

[0403]

(Пример 9) Синтез 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0404]

[0405]

2-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 5, (60,0 мг, 0,241 ммоль) применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 9») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (37,7 мг, 0,149 ммоль, выход: 62%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,00 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,90 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,84 (1H, дд, J=8,4, 1,6 Гц), 6,77 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,64 (1H, тд, J=7,4, 1,1 Гц), 6,53 (1H, д, J=7,2 Гц), 5,95 (2H, т, J=1,6 Гц), 4,35 (1H, дд, J=9,5, 3,2 Гц), 3,98 (1H, с), 2,95-2,87 (1H, м), 2,73 (1H, дт, J=16,3, 4,8 Гц), 2,08 (1H, тдд, J=8,4, 4,4, 2,7 Гц), 1,99-1,89 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 254.

[0406]

(Эталонный Пример 6) Синтез 2-(2-(трифторметил)фенил)хинолина:

[0407]

[0408]

2-Хлорхинолин (50,0 мг, 0,306 ммоль), (2-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (87,1 мг, 0,458 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (7,1 мг, 0,0061 ммоль) и карбонат калия (127 мг, 0,917 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане/воде (5/1, об/об, 3 мл) и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 16 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (81,5 мг, 0,298 ммоль, выход: 98%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,23 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,89 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,81 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,77 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,67 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,62-7,54 (4H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 274.

[0409]

(Пример 10) Синтез 2-(2-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0410]

[0411]

2-(2-(Трифторметил)фенил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 6 (62,0 мг, 0,227 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 10») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (52,2 мг, 0,188 ммоль, выход: 83%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,82 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,65 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,56 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,38 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,04-7,01 (2H, м), 6,69 (1H, т, J=7,5 Гц), 6,55 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,82 (1H, д, J=9,6 Гц), 3,97 (1H, шс), 3,03-2,94 (1H, м), 2,81-2,75 (1H, м), 2,17-2,12 (1H, м), 1,97-1,91 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 278.

[0412]

(Эталонный Пример 7) Синтез 2-(1H-пиразол-4-ил)хинолина:

[0413]

[0414]

2-Хлорхинолин (100 мг, 0,611 ммоль) и (1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту (137 мг, 1,22 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 6, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (63,7 мг, 0,326 ммоль, выход: 53%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,29 (2H, с), 8,16 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,70 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,49 (1H, т, J=7,5Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 196.

[0415]

(Пример 11) Синтез 2-(1H-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0416]

[0417]

2-(1H-пиразол-4-ил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 7 (30,0 мг, 0,154 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 11») в виде белого твердого вещества (28,8 мг, 0,145 ммоль, выход: 94%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,58 (2H, с), 7,02-6,98 (2H, м), 6,66 (1H, т, J=7,1 Гц), 6,52 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,50 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 2,96-2,88 (1H, м), 2,80-2,74 (1H, м), 2,17-2,11 (1H, м), 2,04-1,95 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 200.

[0418]

(Пример 12) Синтез одного из оптических изомеров 2-(1H-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0419]

[0420]

В формуле, атом углерода, помеченный звездочкой (*) представляет собой асимметричный центр.

2-(1H-пиразол-4-ил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 7 (50,0 мг, 0,256 ммоль), и гидрофосфат (R)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (3,8 мг, 0,0051 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (2 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (0,155 г, 0,614 ммоль) добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) и полученное твердое вещество подвергают перекристаллизации с гексаном/этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 12») в виде белого твердого вещества (9,0 мг, 0,045 ммоль, выход: 18%, энантиомерный избыток: 98,1% эи).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,58 (2H, с), 6,98 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,65 (1H, т, J=7,2 Гц), 6,52 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,50 (1H, дд, J=9,3, 2,9 Гц), 3,96 (1H, с), 2,96-2,88 (1H, м), 2,76 (1H, дт, J=16,3, 4,8 Гц), 2,17-2,11 (1H, м), 2,05-1,95 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 200.

Rt: 17,78 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OZ-3 хиральная колонка

(внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 150 мм, размер частиц: 3 мкм)

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=10:90

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[0421]

(Пример 13) Синтез другого из оптических изомеров 2-(1H-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0422]

[0423]

2-(1H-пиразол-4-ил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 7 (70,0 мг, 0,359 ммоль), и гидрофосфат (S)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (5,40 мг, 7,17 мкмоль) применяют по методике Примера 12 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 13») в виде белого твердого вещества (30,0 мг, 0,151 ммоль, выход: 42%, энантиомерный избыток: 96,9% эи).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,58 (2H, с), 7,01-6,98 (2H, м), 6,67-6,63 (1H, м), 6,53-6,50 (1H, м), 4,49 (1H, дд, J=9,3, 2,9 Гц), 3,97 (1H, шс), 2,96-2,88 (1H, м), 2,79-2,73 (1H, м), 2,17-2,10 (1H, м), 2,05-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 200.

Rt: 13,11 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OZ-3 хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=10:90

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[0424]

(Пример 14) Синтез 2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0425]

[0426]

2-(1H-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, синтезированный в Примере 11 (25,0 мг, 0,125 ммоль), растворяют в ДМФ (1,2 мл) и карбонат калия (34,7 мг, 0,251 ммоль) и метилйодид (7,8 мкл, 0,125 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол) и колоночной хроматографией (амино-силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 14») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (4,1 мг, 0,019 ммоль, выход: 15%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,46 (1H, с), 7,32 (1H, с), 7,01-6,97 (2H, м), 6,64 (1H, т, J=7,1 Гц), 6,50 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,43 (1H, дд, J=9,4, 3,0 Гц), 3,95 (1H, шс), 3,88 (3H, с), 2,94-2,86 (1H, м), 2,79-2,72 (1H, м), 2,14-2,08 (1H, м), 1,99-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 214.

[0427]

(Эталонный Пример 8) Синтез 2-(6-метоксипиридин-3-ил)хинолина:

[0428]

[0429]

2-Хлорхинолин (100 мг, 0,611 ммоль) и (6-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (140 мг, 0,917 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 6, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (134 мг, 0,568 ммоль, выход: 93%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,91 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,48 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 8,22 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,13 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,83 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,73 (1H, т, J=7,1 Гц), 7,53 (1H, т, J=7,1 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,03 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 237.

[0430]

(Пример 15) Синтез 2-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0431]

[0432]

2-(6-Метоксипиридин-3-ил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 8 (50,0 мг, 0,212 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 15») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (11,0 мг, 0,0458 ммоль, выход: 22%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,14 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7,03-6,99 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,66 (1H, т, J=7,3 Гц), 6,53 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,40 (1H, дд, J=9,6, 3,2 Гц), 3,94 (3H, с), 3,94 (1H, шс), 2,99-2,91 (1H, м), 2,78-2,72 (1H, м), 2,09-1,93 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 241.

[0433]

(Эталонный Пример 9) Синтез 2-(4-(метилсульфонил)фенил)хинолина:

[0434]

[0435]

2-Хлорхинолин (200 мг, 1,22 ммоль) и (4-(метилсульфонил)фенил)бороновую кислоту (489 мг, 2,45 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 6, с получением смеси указанного в заголовке соединения и примесей в виде белого твердого вещества (296 мг).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 284.

[0436]

(Пример 16) Синтез 2-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0437]

[0438]

2-(4-(Метилсульфонил)фенил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 9 (100 мг, 0,353 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 16») в виде белого твердого вещества (65,6 мг, 0,228 ммоль, выход: 65%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,92 (2H, дт, J=8,7, 1,8 Гц), 7,60 (2H, дт, J=8,7, 1,8 Гц), 7,06-7,00 (2H, м), 6,69 (1H, тд, J=7,3, 0,9 Гц), 6,59 (1H, дд, J=7,8, 0,9 Гц), 4,57 (1H, дд, J=8,7, 3,2 Гц), 4,09 (1H, шс), 3,06 (3H, с), 2,95-2,87 (1H, м), 2,70 (1H, тд, J=10,9, 5,5 Гц), 2,19-2,12 (1H, м), 2,01-1,97 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 288.

[0439]

(Эталонный Пример 10) Синтез метил 4-(хинолин-2-ил)бензоата:

[0440]

[0441]

2-Хлорхинолин (1,50 г, 9,17 ммоль) и (4-(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (1,98 г, 11,0 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 6, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,95 г, 7,40 ммоль, выход: 81%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,28-8,24 (3H, м), 8,21-8,18 (3H, м), 7,93 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,86 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,78-7,74 (1H, м), 7,59-7,55 (1H, м), 3,97 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 264.

[0442]

(Пример 17) Синтез метил 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензоата:

[0443]

[0444]

Метил 4-(хинолин-2-ил)бензоат, синтезированный в Эталонном Примере 10 (600 мг, 2,28 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 17») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (267 мг, 0,998 ммоль, выход: 44%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,02 (2H, дт, J=8,2, 1,8 Гц), 7,46 (2H, дт, J=8,2, 1,8 Гц), 7,05-6,99 (2H, м), 6,67 (1H, тд, J=7,3, 0,9 Гц), 6,57 (1H, дд, J=7,8, 0,9 Гц), 4,52 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,07 (1H, шс), 3,92 (3H, с), 2,95-2,87 (1H, м), 2,71 (1H, тд, J=10,7, 5,5 Гц), 2,16-2,12 (1H, м), 2,03-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 268.

[0445]

(Пример 18) Синтез 2-(4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)пропан-2-ола (новое соединение):

[0446]

[0447]

Метил 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензоат, синтезированный в Примере 17 (50,0 мг, 0,187 ммоль), растворяют в ТГФ (1,9 мл) и ТГФ раствор метиллития (0,56 мл, 0,65 ммоль) затем добавляют по каплям к полученному раствору при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при охлаждении льдом. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 18») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (13,1 мг, 0,0490 ммоль, выход: 26%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,48 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,02-7,00 (2H, м), 6,65 (1H, т, J=7,5 Гц), 6,54 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,44 (1H, дд, J=9,5, 3,2 Гц), 4,02 (1H, шс), 2,97-2,89 (1H, м), 2,74 (1H, дт, J=16,3, 4,5 Гц), 2,14-2,10 (1H, м), 2,02-1,96 (1H, м), 1,73 (1H, с), 1,59 (6H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 268.

[0448]

(Эталонный Пример 11) Синтез 3-(хинолин-2-ил)бензолсульфонамида:

[0449]

[0450]

2-Хлорхинолин (100 мг, 0,611 ммоль), (3-сульфамоилфенил)бороновую кислоту (184 мг, 0,917 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (21,2 мг, 0,0183 ммоль) и карбонат калия (169 мг, 1,22 ммоль) растворяют в ДМФ/воде (5/1, об/об, 3 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 17 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (135 мг, 0,474 ммоль, выход: 78%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,78 (1H, т, J=1,6 Гц), 8,41 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,29 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,18 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,03 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,87 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,77 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,70 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,58 (1H, т, J=7,8 Гц), 4,87 (2H, шс).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 285.

[0451]

(Пример 19) Синтез 3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[0452]

[0453]

3-(Хинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 11 (131 мг, 0,461 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 19») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (118 мг, 0,409 ммоль, выход: 89%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,98 (1H, с), 7,85 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,63 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,51 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,04-7,01 (2H, м), 6,69 (1H, т, J=7,1 Гц), 6,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,80 (2H, шс), 4,54 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 2,97-2,89 (1H, м), 2,74-2,69 (1H, м), 2,16-2,12 (1H, м), 2,02-1,97 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 289.

[0454]

(Эталонный Пример 12) Синтез 2-(хинолин-2-ил)бензолсульфонамида:

[0455]

[0456]

2-Хлорхинолин (100 мг, 0,611 ммоль) и (2-сульфамоилфенил)бороновую кислоту (184 мг, 0,917 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (153 мг, 0,540 ммоль, выход: 88%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,54 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,10-8,06 (3H, м), 7,86-7,67 (6H, м), 7,61 (2H, шс).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 285.

[0457]

(Пример 20) Синтез 2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[0458]

[0459]

2-(Хинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 12 (150 мг, 0,528 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 20») в виде белого твердого вещества (28,8 мг, 0,0999 ммоль, выход: 19%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,06 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,60 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,41 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,05-7,01 (2H, м), 6,71 (1H, т, J=7,4 Гц), 6,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 5,25 (1H, дд, J=9,6, 2,3 Гц), 4,96 (2H, шс), 4,00 (1H, шс), 3,04-2,96 (1H, м), 2,82-2,78 (1H, м), 2,32-2,29 (1H, м), 2,05-1,95 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 289.

[0460]

(Эталонный Пример 13) Синтез N-(4-(хинолин-2-ил)фенил)ацетамида:

[0461]

[0462]

2-Хлорхинолин (100 мг, 0,611 ммоль), карбонат калия (211 мг, 1,53 ммоль), ацетат палладия(II) (13,7 мг, 61,1 мкмоль), тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (17,7 мг, 61,1 мкмоль) и 4-ацетоксифенилбороновую кислоту (164 мг, 0,917 ммоль) суспендируют в ацетонитриле/воде (2,3 мл/0,70 мл), и полученную суспензию перемешивают при 100°C в течение 1 часа при микроволновом облучении. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (48,8 мг, 0,186 ммоль, выход: 30%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,21 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,17-8,13 (3H, м), 7,86 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,82 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,74-7,67 (3H, м), 7,54-7,50 (1H, м), 7,39 (1H, шс), 2,22 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 263.

[0463]

(Пример 21) Синтез N-(4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)ацетамида:

[0464]

[0465]

N-(4-(хинолин-2-ил)фенил)ацетамид, синтезированный в Эталонном Примере 13 (40,0 мг, 0,152 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 21») в виде белого аморфного вещества (6,60 мг, 24,8 мкмоль, выход: 16%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,46 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,15 (1H, шс), 7,03-6,99 (2H, м), 6,65 (1H, дд, J=6,8, 8,4 Гц), 6,54 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,41 (1H, дд, J=9,5, 3,2 Гц), 4,01 (1H, шс), 2,95-2,87 (1H, м), 2,76-2,69 (1H, м), 2,19 (3H, с), 2,12-2,06 (1H, м), 2,01-1,91 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 267.

[0466]

(Эталонный Пример 14) Синтез 2-(1H-пиразол-3-ил)хинолина:

[0467]

[0468]

2-Хлорхинолин (100 мг, 0,611 ммоль) и 1H-пиразол-3-бороновую кислоту (164 мг, 0,917 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (56,0 мг, 0,287 ммоль, выход: 47%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,21 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,10 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,86 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,82 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,75-7,71 (2H, м), 7,56-7,52 (1H, м), 6,96 (1H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 196.

[0469]

(Пример 22) Синтез 2-(1H-пиразол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0470]

[0471]

2-(1H-пиразол-3-ил)хинолин синтезированный в Эталонном Примере 14 (56,0 мг, 0,287 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 22») в виде белого аморфного вещества (33,7 мг, 0,169 ммоль, выход: 59%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,52 (1H, с), 7,02-6,98 (2H, м), 6,67 (1H, ддд, J=7,6, 7,6, 1,2 Гц), 6,56 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,27 (1H, с), 4,64 (1H, дд, J=9,1, 3,6 Гц), 4,23 (1H, шс), 2,96-2,86 (1H, м), 2,80-2,72 (1H, м), 2,24-2,17 (1H, м), 2,12-2,02 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 200.

[0472]

(Эталонный Пример 15) Синтез 3’,4’-дигидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-она:

[0473]

[0474]

2-Хлорхинолин (100 мг, 0,611 ммоль) и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он (250 мг, 0,917 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (118 мг, 0,431 ммоль, выход: 71%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10,31 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,15 (1H, с), 8,12-8,08 (2H, м), 8,03 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,97 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,78-7,74 (1H, м), 7,59-7,55 (1H, м), 7,01 (1H, д, J=8,2 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,55-2,51 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 275.

[0475]

(Пример 23) Синтез 1,2,3,3’,4,4’-гексагидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-она (новое соединение):

[0476]

[0477]

3’,4’-Дигидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-он, синтезированный в Эталонном Примере 15 (118 мг, 0,431 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 23») в виде белого твердого вещества (80,6 мг, 0,290 ммоль, выход: 67%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,30 (1H, шс), 7,21-7,18 (2H, м), 7,03-6,99 (2H, м), 6,77-6,74 (1H, м), 6,66 (1H, ддд, J=7,6, 7,2, 1,2 Гц), 6,54 (1H, д, J=7,2 Гц), 4,38 (1H, дд, J=9,5, 3,2 Гц), 3,99 (1H, шс), 2,99-2,89 (3H, м), 2,77-2,71 (1H, м), 2,66-2,62 (2H, м), 2,12-2,05 (1H, м), 2,01-1,91 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 279.

[0478]

(Эталонный Пример 16) Синтез 1’-метил-3’,4’-дигидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-она:

[0479]

[0480]

2-Хлорхинолин (100 мг, 0,611 ммоль), 1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он (263 мг, 0,917 ммоль) и ДМФ/воду (2,4 мл/0,60 мл) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (171 мг, 0,593 ммоль, выход: 97%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,22 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,08-8,07 (1H, м), 8,03 (1H, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 7,88-7,82 (2H, м), 7,76-7,71 (1H, м), 7,55-7,51 (1H, м), 7,13 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,43 (3H, с), 3,06 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,74-2,71 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 289.

[0481]

(Пример 24) Синтез 1’-метил-1,2,3,3’,4,4’-гексагидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-она (новое соединение):

[0482]

[0483]

1’-Метил-3’,4’-дигидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-он, синтезированный в Эталонном Примере 16 (171 мг, 0,593 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 24») в виде белого твердого вещества (54,3 мг, 0,186 ммоль, выход: 31%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,28-7,25 (1H, м), 7,21 (1H, с), 7,03-7,00 (2H, м), 6,95 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,68-6,64 (1H, м), 6,55 (1H, д, J=7,2 Гц), 4,40 (1H, дд, J=9,5, 3,2 Гц), 4,00 (1H, шс), 3,36 (3H, с), 3,00-2,88 (3H, м), 2,78-2,71 (1H, м), 2,67-2,63 (2H, м), 2,13-2,06 (1H, м), 2,02-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 293.

[0484]

(Эталонный Пример 17) Синтез 5-(хинолин-2-ил)изоиндолин-1-она:

[0485]

[0486]

2-Хлорхинолин (100 мг, 0,611 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-он (104 мг, 0,917 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (61,6 мг, 0,237 ммоль, выход: 39%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,69 (1H, шс), 8,54-8,49 (2H, м), 8,40 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,24 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,11 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,85-7,80 (2H, м), 7,66-7,62 (1H, м), 4,51 (2H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 261.

[0487]

(Пример 25) Синтез 5-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)изоиндолин-1-она (новое соединение):

[0488]

[0489]

5-(Хинолин-2-ил)изоиндолин-1-он, синтезированный в Эталонном Примере 17 (61,6 мг, 0,237 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 25») в виде белого твердого вещества (35,7 мг, 0,135 ммоль, выход: 57%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,85 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,53 (1H, с), 7,49 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,06-7,00 (2H, м), 6,70-6,67 (1H, м), 6,58 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,15 (1H, шс), 4,58 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,44 (2H, с), 4,10 (1H, шс), 2,95-2,88 (1H, м), 2,75-2,68 (1H, м), 2,18-2,14 (1H, м), 2,06-1,99 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 265.

[0490]

(Эталонный Пример 18) Синтез 2-(4-фторфенил)хинолина:

[0491]

[0492]

2-Хлорхинолин (50,0 мг, 0,306 ммоль) и (4-фторфенил)бороновую кислоту (64,1 мг, 0,458 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 6, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (65,3 мг, 0,293 ммоль, выход: 96%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,23 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,19-8,14 (3H, м), 7,85-7,82 (2H, м), 7,74 (1H, т, J=7,1 Гц), 7,54 (1H, т, J=7,1 Гц), 7,24-7,19 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 224.

[0493]

(Пример 26) Синтез 2-(4-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0494]

[0495]

2-(4-Фторфенил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 18 (62,0 мг, 0,278 ммоль), растворяют в дихлорметане (2,8 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (148 мг, 0,583 ммоль) и йод (7,0 мг, 0,028 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 26») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (60,2 мг, 0,264 ммоль, выход: 95%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,37-7,33 (2H, м), 7,05-6,99 (4H, м), 6,66 (1H, т, J=7,3 Гц), 6,54 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,42 (1H, дд, J=9,4, 3,0 Гц), 4,00 (1H, шс), 2,96-2,88 (1H, м), 2,76-2,69 (1H, м), 2,12-2,06 (1H, м), 2,00-1,90 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 228.

[0496]

(Эталонный Пример 19) Синтез 2-(3-фторфенил)хинолина:

[0497]

[0498]

2-Хлорхинолин (50,0 мг, 0,306 ммоль) и (3-фторфенил)бороновую кислоту (64,1 мг, 0,458 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 6, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (68,5 мг, 0,307 ммоль, выход: колич.).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,25 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,94-7,92 (2H, м), 7,87-7,85 (2H, м), 7,75 (1H, тд, J=7,5, 1,4 Гц), 7,56 (1H, тд, J=7,5, 1,4 Гц), 7,52-7,47 (1H, м), 7,19-7,14 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 224.

[0499]

(Пример 27) Синтез 2-(3-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0500]

[0501]

2-(3-Фторфенил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 19 (65,0 мг, 0,291 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 27») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (66,3 мг, 0,291 ммоль, выход: 99%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,32-7,28 (1H, м), 7,16-7,09 (2H, м), 7,03-6,95 (3H, м), 6,66 (1H, т, J=7,3 Гц), 6,55 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,44 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 4,04 (1H, шс), 2,94-2,86 (1H, м), 2,74-2,68 (1H, м), 2,15-2,08 (1H, м), 2,01-1,92 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 228.

[0502]

(Эталонный Пример 20) Синтез 2-(2-фторфенил)хинолина:

[0503]

[0504]

2-Хлорхинолин (50,0 мг, 0,306 ммоль) и (2-фторфенил)бороновую кислоту (64,1 мг, 0,458 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 6, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (69,9 мг, 0,309 ммоль, выход: колич.).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,23 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,18 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,10 (1H, тд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,91-7,85 (2H, м), 7,75 (1H, тд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,57 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,46-7,42 (1H, м), 7,33 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,21 (1H, дд, J=10,5, 8,7Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 224.

[0505]

(Пример 28) Синтез 2-(2-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0506]

[0507]

2-(3-Фторфенил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 20 (65,0 мг, 0,291 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 28») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (65,2 мг, 0,287 ммоль, выход: 99%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,47 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,27-7,22 (1H, м), 7,12 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,07-6,99 (3H, м), 6,66 (1H, т, J=7,2 Гц), 6,57 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,85 (1H, д, J=6,8 Гц), 4,00 (1H, шс), 2,93-2,85 (1H, м), 2,72-2,66 (1H, м), 2,20-2,13 (1H, м), 2,04-1,97 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 228.

[0508]

(Эталонный Пример 21) Синтез 2-(4-(трифторметил)фенил)хинолина:

[0509]

[0510]

2-Хлорхинолин (50,0 мг, 0,306 ммоль) и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (87,1 мг, 0,458 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 6, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (80,7 мг, 0,295 ммоль, выход: 97%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,30-8,28 (3H, м), 8,19 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,90 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,79-7,76 (3H, м), 7,58 (1H, т, J=8,2Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 274.

[0511]

(Пример 29) Синтез 2-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0512]

[0513]

2-(4-(Трифторметил)фенил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 21 (80,0 мг, 0,293 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 29») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (77,0 мг, 0,278 ммоль, выход: 95%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,60 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,04-7,00 (2H, м), 6,68 (1H, т, J=7,1 Гц), 6,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,52 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 4,05 (1H, шс), 2,95-2,87 (1H, м), 2,74-2,67 (1H, м), 2,17-2,10 (1H, м), 2,02-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 278.

[0514]

(Эталонный Пример 22) Синтез 2-(3-(трифторметил)фенил)хинолина:

[0515]

[0516]

2-Хлорхинолин (24,0 мг, 0,147 ммоль) и (3-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (30,6 мг, 0,161 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 6, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (40,1 мг, 0,147 ммоль, выход: колич.).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,47 (1H, шс), 8,36 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,27 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,19 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,90 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,86 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,78-7,74 (1H, м), 7,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,65 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,59-7,55 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 274.

[0517]

(Пример 30) Синтез 2-(3-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0518]

[0519]

2-(3-(Трифторметил)фенил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 22 (40,0 мг, 0,146 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 30») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (39,1 мг, 0,141 ммоль, выход: 96%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,66 (1H, с), 7,59 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,55 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,46 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,05-6,99 (2H, м), 6,68 (1H, тд, J=7,4, 1,0 Гц), 6,58 (1H, дд, J=7,8, 1,0 Гц), 4,51 (1H, дд, J=9,1, 2,3 Гц), 4,04 (1H, шс), 2,98-2,90 (1H, м), 2,74 (1H, дт, J=16,5, 4,8 Гц), 2,16-2,10 (1H, м), 2,04-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 278.

[0520]

(Эталонный Пример 23) Синтез 2-(4-(трифторметокси)фенил)хинолина:

[0521]

[0522]

(4-(Трифторметокси)фенил)бороновую кислоту (138 мг, 0,672 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 6, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (158 мг, 0,547 ммоль, выход: 90%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,25 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,22-8,20 (2H, м), 8,16 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,86-7,84 (2H, м), 7,75 (1H, ддд, J=8,7, 6,9, 1,4 Гц), 7,56 (1H, ддд, J=7,8, 6,9, 0,9 Гц), 7,40-7,38 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 290.

[0523]

(Пример 31) Синтез 2-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0524]

[0525]

2-(4-(Трифторметокси)фенил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 23 (158 мг, 0,547 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 31») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (160 мг, 0,544 ммоль, выход: 99%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,43-7,39 (2H, м), 7,19 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,02-7,01 (2H, м), 6,67 (1H, ддд, J=7,8, 7,8, 1,4 Гц), 6,55 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,46 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,03 (1H, шс), 2,92 (1H, ддд, J=16,5, 10,5, 5,5 Гц), 2,72 (1H, ддд, J=16,5, 5,0, 5,0 Гц), 2,15-2,08 (1H, м), 2,01-1,92 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 294.

[0526]

(Эталонный Пример 24) Синтез 4-(хинолин-2-ил)бензолсульфонамида:

[0527]

[0528]

2-Хлорхинолин (50,0 мг, 0,306 ммоль) и (4-сульфамоилфенил)бороновую кислоту (92,1 мг, 0,458 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (66,1 мг, 0,232 ммоль, выход: 76%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,54 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,48 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,25 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,00 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,83 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,65 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,51 (2H, шс).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 285.

[0529]

(Пример 32) Синтез 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[0530]

[0531]

4-(Хинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 24 (70,0 мг, 0,246 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 32») в виде белого твердого вещества (36,1 мг, 0,125 ммоль, выход: 51%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,91 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,55 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,06-7,00 (2H, м), 6,69 (1H, т, J=7,1 Гц), 6,59 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,83 (2H, шс), 4,55 (1H, дд, J=8,7, 3,2 Гц), 4,08 (1H, шс), 2,92-2,87 (1H, м), 2,72-2,67 (1H, м), 2,17-2,11 (1H, м), 2,01-1,95 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 289.

[0532]

(Пример 33) Синтез одного из оптических изомеров 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[0533]

[0534]

4-(Хинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 24 (50,0 мг, 0,176 ммоль), и гидрофосфат (R)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (2,6 мг, 0,0035 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (1,75 мл) и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (106 мг, 0,422 ммоль) затем добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 6 часов. Дополнительно добавляют диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (106 мг, 0,422 ммоль), и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 33») в виде бледно-желтого твердого вещества (22,4 мг, 0,0774 ммоль, выход: 44%, энантиомерный избыток: 98,1% эи).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 289.

Rt: 20,76 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=60:40

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[0535]

(Пример 34) Синтез другого из оптических изомеров 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[0536]

[0537]

4-(Хинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 24 (50,0 мг, 0,176 ммоль) и гидрофосфат (S)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диил (2,6 мг, 0,0035 ммоль) применяют по методике Примера 33 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 34») в виде белого твердого вещества (37,7 мг, 0,131 ммоль, выход: 74%, энантиомерный избыток: 99,0% эи).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 289.

Rt: 17,40 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=60:40

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[0538]

(Эталонный Пример 25) Синтез 4-(хинолин-2-ил)бензонитрила:

[0539]

[0540]

2-Хлорхинолин (150 мг, 0,917 ммоль) и (4-цианофенил)бороновую кислоту (269 мг, 1,83 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 6, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (100 мг, 0,917 ммоль, выход: 47%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,32-8,29 (3H, м), 8,18 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,92-7,86 (2H, м), 7,84-7,82 (2H, м), 7,78 (1H, т, J=7,1 Гц), 7,59 (1H, т, J=7,1Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 231.

[0541]

(Пример 35) Синтез 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензонитрила:

[0542]

[0543]

4-(Хинолин-2-ил)бензонитрил синтезированный в Эталонном Примере 25 (95,0 мг, 0,413 ммоль) применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 35) в виде белого твердого вещества (94,9 мг, 0,405 ммоль, выход: 98%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,64 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,06-7,00 (2H, м), 6,69 (1H, т, J=7,3 Гц), 6,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,53 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,07 (1H, шс), 2,93-2,86 (1H, м), 2,72-2,64 (1H, м), 2,17-2,10 (1H, м), 2,00-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 235.

[0544]

(Пример 36) Синтез 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[0545]

[0546]

4-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-2-ил)бензонитрил, синтезированный в Примере 35 (32,0 мг, 0,137 ммоль), растворяют в ДМСО/ТГФ (1/4, об/об, 1,4 мл) и 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (300 мкл, 0,300 ммоль) и 30% водный раствор перекиси водорода (23 мкл, 0,300 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. A 10% водный раствор тиосульфата натрия добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 36») в виде бледно-желтого твердого вещества (29,9 мг, 0,119 ммоль, выход: 87%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,80 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,48 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,05-7,00 (2H, м), 6,68 (1H, т, J=7,1 Гц), 6,58 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,08 (1H, шс), 5,67 (1H, шс), 4,52 (1H, дд, J=8,9, 3,4 Гц), 4,08 (1H, шс), 2,96-2,87 (1H, м), 2,72-2,68 (1H, м), 2,17-2,10 (1H, м), 2,02-1,95 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 253.

[0547]

(Эталонный Пример 26) Синтез 4-(хлорхинолин-2-ил)-бензамида:

[0548]

[0549]

2-Хлорхинолин (400 мг, 2,45 ммоль) и (4-карбамоилфенил)бороновую кислоту (605 мг, 3,67 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 6, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (329,0 мг, 1,32 ммоль, выход: 54%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,51 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,37 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,24 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,12-8,02 (5H, м), 7,81 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,63 (1H, т, J=7,0 Гц), 7,48 (1H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 249.

[0550]

(Пример 37) Синтез одного из оптических изомеров 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[0551]

[0552]

4-(Хинолин-2-ил)бензамид, синтезированный в Эталонном Примере 26 (50,0 мг, 0,201 ммоль), и гидрофосфат (R)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (3,0 мг, 0,0040 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (2 мл) и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (0,122 г, 0,483 ммоль) добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) и перекристаллизацией (этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 37») в виде белого твердого вещества (11,0 мг, 0,0436 ммоль, выход: 22%, энантиомерный избыток: 98,2% эи).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,80 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,49 (2H, т, J=11,3 Гц), 7,02 (2H, д, J=6,9 Гц), 6,67 (1H, т, J=7,2 Гц), 6,58 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,05 (1H, с), 5,58 (1H, с), 4,52 (1H, д, J=6,8 Гц), 4,07 (1H, с), 2,95-2,87 (1H, м), 2,71 (1H, дт, J=16,6, 5,1 Гц), 2,16-2,11 (1H, м), 2,05-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 253.

Rt: 14,28 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=40:60

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[0553]

(Пример 38) Синтез другого из оптических изомеров 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[0554]

[0555]

4-(Хинолин-2-ил)бензамид, синтезированный в Эталонном Примере 26 (50,0 мг, 0,201 ммоль), и гидрофосфат (S)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (3,0 мг, 0,0040 ммоль) применяют по методике Примера 37 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 38») в виде белого твердого вещества (13,7 мг, 0,0543 ммоль, выход: 46%, энантиомерный избыток: 97,6% эи).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 253.

Rt: 24,14 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=40:60

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[0556]

(Эталонный Пример 27) Синтез 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензойной кислоты:

[0557]

[0558]

Метил 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензоат, синтезированный в Примере 17 (545 мг, 2,04 ммоль), растворяют в ТГФ/метанол (5,0 мл/5,0 мл) и 8 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,764 мл, 6,11 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем экстрагируют этилацетатом. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета (497 мг, 1,96 ммоль, выход: 96%).

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 7,97 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,94-6,89 (2H, м), 6,61-6,52 (2H, м), 4,52-4,49 (1H, м), 2,88-2,80 (1H, м), 2,65-2,58 (1H, м), 2,14-2,07 (1H, м), 2,01-1,91 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 254.

[0559]

(Пример 39) Синтез N, N-диэтил-4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[0560]

[0561]

4-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-2-ил)бензойную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 27 (37,9 мг, 0,150 ммоль), гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (68,3 мг, 0,180 ммоль), диэтиламин (17,0 мкл, 0,165 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (39,1 мкл, 0,224 ммоль) растворяют в ДМФ (1,2 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 39») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (14,5 мг, 47,0 мкмоль, выход: 31%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,04-6,99 (2H, м), 6,68-6,64 (1H, м), 6,56 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,47 (1H, дд, J=9,1, 3,6 Гц), 4,05 (1H, шс), 3,60-3,22 (2H, м), 3,33-3,22 (2H, м), 2,95-2,87 (1H, м), 2,76-2,69 (1H, м), 2,15-2,09 (1H, м), 2,03-1,93 (1H, м), 1,28-1,08 (6H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 309.

[0562]

(Пример 40) Синтез N-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[0563]

[0564]

4-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-2-ил)бензойную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 27 (30,0 мг, 0,118 ммоль), гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (54,0 мг, 0,142 ммоль), 2 моль/л раствор этиламина в метаноле (65,1 мкл, 0,130 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (30,9 мкл, 0,178 ммоль) растворяют в ДМФ (1,2 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 40») в виде белого твердого вещества (24,5 мг, 47,0 мкмоль, выход: 74%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,75-7,72 (2H, м), 7,44 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,04-6,99 (2H, м), 6,68-6,66 (1H, ддд, J=7,6, 7,6, 0,8 Гц), 6,57 (1H, дд, J=7,7, 0,9 Гц), 6,09 (1H, шс), 4,50 (1H, дд, J=9,1, 3,6 Гц), 4,06 (1H, шс), 3,54-3,47 (2H, м), 2,95-2,87 (1H, м), 2,74-2,67 (1H, м), 2,16-2,09 (1H, м), 2,02-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 281.

[0565]

(Пример 41) Синтез пиперидин-1-ил(4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)метанона (новое соединение):

[0566]

[0567]

4-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-2-ил)бензойную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 27 (30,0 мг, 0,118 ммоль), и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (54,0 мг, 0,142 ммоль) растворяют в ДМФ (1,2 мл), и пиперидине (12,9 мкл, 0,130 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (30,9 мкл, 0,178 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 41») в виде белого аморфного вещества (28,6 мг, 89,3 мкмоль, выход: 75%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,42-7,36 (4H, м), 7,04-7,00 (2H, м), 6,66 (1H, ддд, J=7,6, 7,6, 1,2 Гц), 6,56 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,47 (1H, дд, J=9,1, 3,6 Гц), 4,05 (1H, шс), 3,71 (2H, шс), 3,36 (2H, шс), 2,95-2,87 (1H, м), 2,76-2,69 (1H, м), 2,16-2,09 (1H, м), 2,03-1,93 (1H, м), 1,68 (4H, шс), 1,53 (2H, шс).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 321.

[0568]

(Пример 42) Синтез морфолино(4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)метанона (новое соединение):

[0569]

[0570]

4-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-2-ил)бензойную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 27 (30,0 мг, 0,118 ммоль), и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (54,0 мг, 0,142 ммоль) растворяют в ДМФ (1,2 мл), и морфолин (11,2 мкл, 0,130 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (30,9 мкл, 0,178 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 42») в виде белого твердого вещества (33,4 мг, 0,104 ммоль, выход: 88%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,45-7,38 (4H, м), 7,04-6,98 (2H, м), 6,69-6,64 (1H, м), 6,56 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,48 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,05 (1H, шс), 3,77-3,48 (8H, м), 2,95-2,87 (1H, м), 2,75-2,68 (1H, м), 2,21-2,09 (1H, м), 2,02-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 323.

[0571]

(Пример 43) Синтез (4-метилпиперазин-1-ил)(4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)метанона (новое соединение):

[0572]

[0573]

4-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-2-ил)бензойную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 27 (30,0 мг, 0,118 ммоль), и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (54,0 мг, 0,142 ммоль) растворяют в ДМФ (1,2 мл), и 1-метилпиперазин (14,3 мкл, 0,130 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (30,9 мкл, 0,178 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 43») в виде белого аморфного вещества (32,8 мг, 97,8 мкмоль, выход: 83%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,44-7,37 (4H, м), 7,04-7,00 (2H, м), 6,67 (1H, ддд, J=7,5, 1,1, 0,5 Гц), 6,56 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,48 (1H, дд, J=8,8, 3,4 Гц), 4,04 (1H, шс), 3,80 (2H, шс), 3,46 (2H, шс), 2,96-2,87 (1H, м), 2,75-2,69 (1H, м), 2,49-2,33 (7H, м), 2,16-2,09 (1H, м), 2,03-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 336.

[0574]

(Эталонный Пример 28) Синтез N-метил-3-(хинолин-2-ил)бензамида:

[0575]

[0576]

2-Хлорхинолин (100 мг, 0,611 ммоль), (4-(метилкарбамоил)фенил)бороновую кислоту (164 мг, 0,917 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14,1 мг, 0,0122 ммоль) и карбонат калия (253 мг, 1,83 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (2 мл), и полученную суспензию перемешивают при нагревании при 100°C в течение 15 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (156 мг, 0,593 ммоль, выход: 97%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,58 (1H, с), 8,29-8,25 (2H, м), 8,17 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,94-7,84 (3H, м), 7,76 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,62-7,54 (2H, м), 6,44 (1H, шс), 3,07 (3H, д, J=5,0Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 263.

[0577]

(Пример 44) Синтез N-метил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[0578]

[0579]

N-метил-3-(хинолин-2-ил)бензамид, синтезированный в Эталонном Примере 28 (155 мг, 0,591 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 44») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (132 мг, 0,496 ммоль, выход: 84%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,80 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,53 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,41 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,04-7,00 (2H, м), 6,67 (1H, т, J=7,1 Гц), 6,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,16 (1H, шс), 4,50 (1H, дд, J=9,4, 3,0 Гц), 4,06 (1H, шс), 3,02 (3H, д, J=5,0 Гц), 2,97-2,89 (1H, м), 2,75-2,71 (1H, м), 2,16-2,09 (1H, м), 2,04-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 267.

[0580]

(Эталонный Пример 29) Синтез 3-(хинолин-2-ил)бензонитрила:

[0581]

[0582]

2-Хлорхинолин (150 мг, 0,917 ммоль) и (3-цианофенил)бороновую кислоту (269 мг, 1,83 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 6, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (211 мг, 0,917 ммоль, выход: колич.).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 224.

[0583]

(Пример 45) Синтез 3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензонитрила (новое соединение):

[0584]

[0585]

3-(Хинолин-2-ил)бензонитрил, синтезированный в Эталонном Примере 29 (210 мг, 0,912 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 45») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (191 мг, 0,812 ммоль, выход: 89%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,70 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,46 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,05-7,01 (2H, м), 6,69 (1H, т, J=7,3 Гц), 6,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,50 (1H, д, J=6,9 Гц), 4,05 (1H, шс), 2,95-2,87 (1H, м), 2,73-2,67 (1H, м), 2,17-2,10 (1H, м), 2,01-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 235.

[0586]

(Пример 46) Синтез 3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[0587]

[0588]

3-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-2-ил)бензонитрил, синтезированный в Примере 45 (140 мг, 0,598 ммоль), растворяют в ДМСО/ТГФ (1/4, об/об, 6 мл) и 8 моль/л водный раствор гидроксид натрия (164 мкл, 1,31 ммоль) и 30% водный раствор перекиси водорода (103 мкл, 1,31 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. 10% водный раствор тиосульфат натрия добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 46») в виде белого твердого вещества (115 мг, 0,454 ммоль, выход: 76%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,86 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,44 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,04-6,99 (2H, м), 6,68 (1H, т, J=7,5 Гц), 6,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,11 (1H, шс), 5,62 (1H, шс), 4,51 (1H, дд, J=9,4, 3,0 Гц), 4,06 (1H, шс), 2,98-2,90 (1H, м), 2,76-2,70 (1H, м), 2,16-2,10 (1H, м), 2,05-1,95 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 253.

[0589]

(Эталонный Пример 30) Синтез (2-(хинолин-2-ил)фенил)метанола:

[0590]

[0591]

2-Хлорхинолин (100 мг, 0,611 ммоль) и (2-(гидроксиметил)фенил)бороновую кислоту (102 мг, 0,672 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 28, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (139 мг, 0,592 ммоль, выход: 97%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,33 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,12 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,89 (1H, дд, J=8,0, 1,1 Гц), 7,78-7,76 (2H, м), 7,72-7,69 (1H, м), 7,60 (1H, ддд, J=8,2, 6,9, 0,9 Гц), 7,57-7,53 (1H, м), 7,49-7,46 (2H, м), 6,81 (1H, дд, J=6,9, 6,9 Гц), 4,56 (2H, д, J=6,9Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 236.

[0592]

(Пример 47) Синтез (2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)метанола (новое соединение):

[0593]

[0594]

(2-(Хинолин-2-ил)фенил)метанол, синтезированный в Эталонном Примере 30 (139 мг, 0,592 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 47») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (56,6 мг, 0,237 ммоль, выход: 40%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,57 (1H, дд, J=7,3, 1,4 Гц), 7,41-7,27 (4H, м), 7,04-7,00 (2H, м), 6,69 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 1,4 Гц), 6,56 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,79 (2H, дд, J=19,7, 12,3 Гц), 4,73 (1H, дд, J=9,6, 3,2 Гц), 2,99 (1H, ддд, J=16,9, 11,4, 5,5 Гц), 2,81 (1H, ддд, J=16,5, 4,1, 4,1 Гц), 2,19-2,05 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[0595]

(Эталонный Пример 31) Синтез (3-(хинолин-2-ил)фенил)метанола:

[0596]

[0597]

2-Хлорхинолин (100 мг, 0,611 ммоль) и (3-(гидроксиметил)фенил)бороновую кислоту (102 мг, 0,672 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 28, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (143 мг, 0,607 ммоль, выход: 99%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,24 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,18-8,17 (2H, м), 8,06 (1H, ддд, J=7,8, 1,4, 1,4 Гц), 7,89 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,85-7,83 (1H, м), 7,74 (1H, ддд, J=8,2, 6,9, 1,4 Гц), 7,56-7,46 (3H, м), 4,83 (2H, д, J=5,9 Гц), 1,95 (1H, дд, J=5,9, 5,9Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 236.

[0598]

(Пример 48) Синтез (3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)метанола (новое соединение):

[0599]

[0600]

(3-(Хинолин-2-ил)фенил)метанол, синтезированный в Эталонном Примере 31 (143 мг, 0,607 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 48») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (133 мг, 0,554 ммоль, выход: 94%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,37-7,33 (4H, м), 7,02-7,00 (2H, м), 6,66 (1H, дд, J=7,3, 7,3 Гц), 6,55 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,71 (2H, д, J=4,6 Гц), 4,45 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,03 (1H, шс), 2,93 (1H, ддд, J=16,5, 11,0, 5,9 Гц), 2,74 (1H, ддд, J=16,0, 4,6, 4,6 Гц), 2,14-2,10 (1H, м), 2,05-1,95 (1H, м), 1,67 (1H, т, J=5,5Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[0601]

(Эталонный Пример 32) Синтез (4-(хинолин-2-ил)фенил)метанола:

[0602]

[0603]

2-Хлорхинолин (100 мг, 0,611 ммоль) и (4-(гидроксиметил)фенил)бороновую кислоту (102 мг, 0,672 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 28, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (136 мг, 0,576 ммоль, выход: 94%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,23 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,18-8,17 (3H, м), 7,89 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,84 (1H, дд, J=8,0, 1,1 Гц), 7,74 (1H, ддд, J=8,2, 6,9, 12,8 Гц), 7,56-7,52 (3H, м), 4,80 (2H, д, J=5,9 Гц), 1,81 (1H, т, J=5,9Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 236.

[0604]

(Пример 49) Синтез (4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)метанола (новое соединение):

[0605]

[0606]

(4-(Хинолин-2-ил)фенил)метанол, синтезированный в Эталонном Примере 32 (136 мг, 0,576 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 49») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (77,3 мг, 0,323 ммоль, выход: 56%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,02-7,00 (2H, м), 6,66 (1H, ддд, J=7,2, 7,2, 1,4 Гц), 6,55 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,70 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,45 (1H, дд, J=9,3, 3,4 Гц), 4,03 (1H, шс), 2,92 (1H, ддд, J=16,3, 10,4, 5,4 Гц), 2,73 (1H, ддд, J=16,3, 4,5, 4,5 Гц), 2,15-2,08 (1H, м), 2,03-1,93 (1H, м), 1,64 (1H, т, J=5,9Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[0607]

(Эталонный Пример 33) Синтез 4-(хинолин-2-ил)изотиазола:

[0608]

[0609]

2-Хлорхинолин (100 мг, 0,611 ммоль) и изотиазол-4-илбороновую кислоту (118 мг, 0,917 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 6, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (122 мг, 0,574 ммоль, выход: 94%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,28 (1H, с), 9,25 (1H, с), 8,23 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,13 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,83 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,78-7,73 (2H, м), 7,55 (1H, т, J=7,5Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 213.

[0610]

(Пример 50) Синтез 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)изотиазола:

[0611]

[0612]

4-(Хинолин-2-ил)изотиазол, синтезированный в Эталонном Примере 33 (110 мг, 0,518 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 50») в виде желтого масляного вещества (77,5 мг, 0,357 ммоль, выход: 69%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,51 (1H, с), 8,50 (1H, с), 7,04-6,99 (2H, м), 6,68 (1H, т, J=7,1 Гц), 6,55 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,71 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 4,09 (1H, шс), 2,95-2,87 (1H, м), 2,75-2,70 (1H, м), 2,22-2,15 (1H, м), 2,07-2,01 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 217.

[0613]

(Эталонный Пример 34) Синтез (2-фенилхинолин-5-ил)метанола:

[0614]

[0615]

Метил 2-фенилхинолин-5-карбоксилат (60,0 мг, 0,228 ммоль) растворяют в толуоле (1 мл) в атмосфере аргона, и 1,0 моль/л раствор гидрида диизобутилалюминия в гексане (0,912 мл, 0,912 ммоль) добавляют при -78°C к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при -78°C в течение 1,5 часов. После завершения реакции, реакционную смесь оставляют нагреваться до 0°C, и насыщенный водный раствор тартрата калия-натрия добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (51,7 мг, 0,220 ммоль, выход: 96%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,59 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,19-8,14 (3H, м), 7,94 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (1H, дд, J=8,5, 7,1 Гц), 7,57-7,52 (3H, м), 7,50-7,46 (1H, м), 5,17 (2H, д, J=5,9 Гц), 5,12 (1H, шс).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 236.

[0616]

(Пример 51) Синтез (2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)метанола (новое соединение):

[0617]

[0618]

(2-Фенилхинолин-5-ил)метанол, синтезированный в Эталонном Примере 34 (51,7 мг, 0,220 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 51») в виде бледно-желтого твердого вещества (47,2 мг, 0,197 ммоль, выход: 90%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,36 (5H, м), 7,03 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 6,74 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,54 (1H, д, J=7,8 Гц), 5,09 (1H, шс), 4,65 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,42 (1H, дд, J=9,8, 3,0 Гц), 4,10 (1H, шс), 2,93-2,80 (2H, м), 2,17-2,15 (1H, м), 2,02-1,99 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[0619]

(Пример 52) Синтез (2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метанола (новое соединение):

[0620]

[0621]

(2-Фенилхинолин-7-ил)метанол (40,0 мг, 0,170 моль) применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 52») в виде бесцветного аморфного вещества (38,8 мг, 0,162 ммоль, выход: 95%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,41-7,28 (5H, м), 7,00-6,99 (1H, м), 6,64 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,57 (1H, с), 4,58 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,45 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,10 (1H, шс), 2,90 (1H, ддд, J=16,0, 10,5, 5,5 Гц), 2,73 (1H, ддд, J=16,5, 5,0, 5,0 Гц), 2,16-2,09 (1H, м), 2,05-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[0622]

(Пример 53) Синтез 2-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0623]

[0624]

2-(Пиридин-2-ил)хинолин (30,0 мг, 0,145 ммоль) применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 53») в виде бледно-желтого аморфного вещества (25,3 мг, 0,120 ммоль, выход: 83%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,59-8,58 (1H, м), 7,68 (1H, ддд, J=7,8, 7,8, 1,4 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,20 (1H, дд, J=7,5, 4,8 Гц), 7,05-6,99 (2H, м), 6,67 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,64 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,60 (1H, дд, J=8,5, 3,4 Гц), 4,52 (1H, шс), 2,92 (1H, ддд, J=15,6, 10,1, 5,0 Гц), 2,70 (1H, ддд, J=16,0, 4,6, 4,6 Гц), 2,31-2,24 (1H, м), 2,05-2,02 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 211.

[0625]

(Эталонный Пример 35) Синтез 2-(2-хлорхинолин-6-ил)пропан-2-ола:

[0626]

[0627]

Метил 2-хлорхинолин-6-карбоксилат (100 мг, 0,451 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл) и 1 моль/л Раствор бромида метилмагния в ТГФ (1,35 мл, 1,35 ммоль) добавляют при -78°C к полученному раствору в атмосфере аргона, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции, насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляют к реакционной смеси до достижения реакционной смесью рН 6-7, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (75,5 мг, 0,341 ммоль, выход: 75%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,11 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,00 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,95 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,85 (1H, дд, J=8,9, 2,1 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,2 Гц), 1,88 (1H, с), 1,68 (6H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 222.

[0628]

(Эталонный Пример 36) Синтез 2-(2-фенилхинолин-6-ил)пропан-2-ола:

[0629]

[0630]

2-(2-Хлорхинолин-6-ил)пропан-2-ол, синтезированный в Эталонном Примере 35 (75,5 мг, 0,341 ммоль), и фенилбороновую кислоту (45,7 мг, 0,375 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 28, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (89,2 мг, 0,339 ммоль, выход: 99%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,22 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,16-8,14 (3H, м), 7,94 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,88 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,85 (1H, дд, J=9,1, 2,3 Гц), 7,53-7,47 (3H, м), 1,90 (1H, с), 1,71 (6H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 264.

[0631]

(Пример 54) Синтез 6-изопропил-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0632]

[0633]

2-(2-Фенилхинолин-6-ил)пропан-2-ол, синтезированный в Эталонном Примере 36 (40,0 мг, 0,152 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 54») в виде бесцветного аморфного вещества (21,4 мг, 85,1 мкмоль, выход: 56%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,33 (4H, м), 7,30-7,26 (1H, м), 6,90-6,88 (2H, м), 6,50 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,40 (1H, дд, J=9,5, 3,2 Гц), 3,93 (1H, шс), 2,94 (1H, ддд, J=16,8, 11,3, 5,9 Гц), 2,84-2,70 (2H, м), 2,12-2,09 (1H, м), 2,01-1,97 (1H, м), 1,22 (3H, с), 1,21 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 252.

[0634]

(Эталонный Пример 37) Синтез 2-фенилхинолин-6-ола:

[0635]

[0636]

2-Хлорхинолин-6-ол (50,0 мг, 0,278 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 28, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (47,0 мг, 0,212 ммоль, выход: 76%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,13-8,11 (2H, м), 8,08 (2H, дд, J=8,8, 4,3 Гц), 7,83 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,53-7,51 (2H, м), 7,46-7,42 (1H, м), 7,33 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 7,12 (1H, д, J=2,7 Гц), 5,32 (1H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 222.

[0637]

(Пример 55) Синтез 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ола:

[0638]

[0639]

2-Фенилхинолин-6-ол, синтезированный в Эталонном Примере 37 (20,0 мг, 90,4 мкмоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 55») в виде бесцветного аморфного вещества (20,3 мг, 90,1 мкмоль, выход: >99%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,41-7,24 (5H, м), 6,57-6,38 (3H, м), 4,36 (1H, дд, J=9,5, 2,7 Гц), 4,20 (1H, шс), 2,91 (1H, ддд, J=16,8, 10,9, 5,9 Гц), 2,70 (1H, ддд, J=16,8, 4,5, 4,5 Гц), 2,11-2,09 (1H, м), 2,00-1,96 (1H, м), 1,79 (1H, шс).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 226.

[0640]

(Эталонный Пример 38) Синтез метил 2-фенилхинолин-6-карбоксилата:

[0641]

[0642]

Метил 2-хлорфенилхинолин-6-карбоксилат (100 мг, 0,451 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 28, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (91,0 мг, 0,346 ммоль, выход: 77%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,61 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,33-8,31 (2H, м), 8,21-8,19 (3H, м), 7,96 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,52-7,47 (3H, м), 4,01 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 264.

[0643]

(Пример 56) Синтез метил 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (новое соединение):

[0644]

[0645]

Метил 2-фенилхинолин-6-карбоксилат, синтезированный в Эталонном Примере 38 (120 мг, 0,456 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 56») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (112 мг, 0,420 ммоль, выход: 92%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,71-7,70 (2H, м), 7,39-7,28 (5H, м), 6,50 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,55-4,50 (2H, м), 3,85 (3H, с), 2,89 (1H, ддд, J=16,3, 10,9, 5,4 Гц), 2,75 (1H, ддд, J=16,3, 5,0, 5,0 Гц), 2,16-2,13 (1H, м), 2,02-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 268.

[0646]

(Пример 57) Синтез 2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пропан-2-ола (новое соединение):

[0647]

[0648]

Метил 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат, синтезированный в Примере 56 (25,0 мг, 93,5 мкмоль), растворяют в ТГФ (1 мл), и 1 моль/л раствор бромида метилмагния в ТГФ (0,374 мл, 0,374 ммоль) добавляют при 0°C к полученному раствору в атмосфере аргона, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 57») в виде бледно-желтого аморфного вещества (3,70 мг, 13,8 мкмоль, выход: 15%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,38-7,31 (5H, м), 7,14-7,13 (2H, м), 6,53 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,43 (1H, дд, J=9,5, 3,2 Гц), 4,05 (1H, шс), 2,94 (1H, ддд, J=16,8, 10,9, 6,3 Гц), 2,75 (1H, ддд, J=16,8, 5,0, 5,0 Гц), 2,18-2,10 (1H, м), 2,01-1,98 (1H, м), 1,63 (1H, с), 1,57 (6H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 268.

[0649]

(Пример 58) Синтез (2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)метанола (новое соединение):

[0650]

[0651]

Метил 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат, синтезированный в Примере 56 (38,0 мг, 0,142 ммоль), растворяют в толуоле (2,0 мл), и 1,01 моль/л раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (0,426 мл, 0,426 ммоль) затем медленно по каплям добавляют при -78°C к полученному раствору в атмосфере аргона. Затем, реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 часов. После завершения реакции, водный раствор тартрата натрия-калия (8 мл) добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 58») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (25,6 мг, 0,107 ммоль, выход: 75%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,33 (4H, м), 7,31-7,25 (1H, м), 7,05-7,00 (2H, м), 6,54 (1H, дд, J=6,3, 2,3 Гц), 4,54 (2H, д, J=4,5 Гц), 4,45 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,12 (1H, кв, J=7,1 Гц), 2,95-2,87 (1H, м), 2,73 (1H, тд, J=10,6, 5,6 Гц), 2,16-2,10 (1H, м), 2,05-1,94 (1H, м), 1,44 (1H, т, J=5,4 Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[0652]

(Пример 59) Синтез 4-((2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)метил)морфолина (новое соединение):

[0653]

[0654]

(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)метанол, синтезированный в Примере 58 (30,0 мг, 0,125 ммоль), растворяют в дихлорметане (1,3 мл) и морфолин (55 мкл, 0,63 ммоль), трифенилфосфин (39,5 мг, 0,150 ммоль) и йод (38,2 мг, 0,150 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищают амино-колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 59») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (21,0 мг, 0,0675 ммоль, выход: 54%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,33 (4H, м), 7,30-7,27 (1H, м), 6,95-6,93 (2H, м), 6,50 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,42 (1H, дд, J=9,4, 3,0 Гц), 4,03 (1H, шс), 3,71 (4H, т, J=4,6 Гц), 3,37 (2H, с), 2,96-2,88 (1H, м), 2,76-2,70 (1H, м), 2,44 (4H, шс), 2,15-2,08 (1H, м), 2,03-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР)[M-морфолин]⁺: 222.

[0655]

(Эталонный Пример 39) Синтез 2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетонитрила:

[0656]

[0657]

(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)метанол, синтезированный в Примере 58 (100 мг, 0,418 ммоль), растворяют в ТГФ (4,2 мл) и ацетонцианогидрин (114 мкл, 1,25 ммоль) и три-н-бутилфосфин (207 мкл, 0,836 ммоль) добавляют к полученному раствору. 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидина (211 мг, 0,836 ммоль) добавляют к раствору при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (64,2 мг, 0,259 ммоль, выход: 62%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,37-7,27 (5H, м), 6,96-6,92 (2H, м), 6,52 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,45 (1H, ддд, J=9,1, 3,2, 1,4 Гц), 4,12 (1H, шс), 3,62 (2H, с), 2,94-2,86 (1H, м), 2,72 (1H, дт, J=16,5, 4,8 Гц), 2,15-2,10 (1H, м), 2,02-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 249.

[0658]

(Пример 60) Синтез 2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида (новое соединение):

[0659]

[0660]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетонитрил, синтезированный в Эталонном Примере 39 (62,0 мг, 0,250 ммоль), растворяют в ДМСО/ТГФ/этаноле (1/1/2, об/об/об, 5 мл) и 8 моль/л водный раствор гидроксида натрия (69 мкл, 0,55 ммоль) и 30% водный раствор перекиси водорода (43 мкл, 0,55 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. 30% водный раствор перекиси водорода (43 мкл, 0,55 ммоль) дополнительно добавляют к раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. 10% водный раствор тиосульфата натрия добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 60») в виде белого твердого вещества (59,0 мг, 0,223 ммоль, выход: 89%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,38-7,28 (5H, м), 6,91-6,89 (2H, м), 6,53 (1H, д, J=8,7 Гц), 5,48 (1H, шс), 5,41 (1H, шс), 4,44 (1H, дд, J=9,4, 3,0 Гц), 4,09 (1H, шс), 3,46 (2H, с), 2,94-2,86 (1H, м), 2,72 (1H, дт, J=16,5, 4,8 Гц), 2,14-2,10 (1H, м), 2,02-1,95 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 267.

[0661]

(Эталонный Пример 40) Синтез 2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусной кислоты:

[0662]

[0663]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамид, синтезированный в Примере 60 (57,0 мг, 0,214 ммоль), суспендируют в этаноле (1,05 мл)/воде (1,05 мл), и гидроксид калия (240 мг, 4,28 ммоль) затем добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. После корректировки рН до 5 добавлением 6 моль/л хлористоводородной кислоты к полученному неочищенному продукту, неочищенный продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (40,9 мг, 0,152 ммоль, выход: 71%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,29 (5H, м), 6,94-6,91 (2H, м), 6,51 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,43 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 3,52 (2H, с), 2,95-2,87 (1H, м), 2,72 (1H, дт, J=16,3, 4,7 Гц), 2,14-2,07 (1H, м), 2,02-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 268.

[0664]

(Пример 61) Синтез N-(трет-бутил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида (новое соединение):

[0665]

[0666]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (20,0 мг, 0,0748 ммоль), растворяют в ДМФ (0,75 мл), и N, N-диизопропилэтиламин (39 мкл, 0,22 ммоль), трет-бутиламин (79 мкл, 0,75 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (42,7 мг, 0,112 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. Воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 61») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (9,7 мг, 0,030 ммоль, выход: 40%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,27 (5H, м), 6,87-6,84 (2H, м), 6,51 (1H, дд, J=6,2, 2,5 Гц), 5,29 (1H, шс), 4,44 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,05 (1H, шс), 3,35 (2H, с), 2,95-2,87 (1H, м), 2,72 (1H, дт, J=16,5, 4,8 Гц), 2,16-2,09 (1H, м), 2,05-1,94 (1H, м), 1,29 (9H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 323.

[0667]

(Пример 62) Синтез 1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она (новое соединение):

[0668]

[0669]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (20,0 мг, 0,0748 ммоль), растворяют в ДМФ (0,75 мл), и N, N-диизопропилэтиламин (104 мкл, 0,599 ммоль), азетидин-3-ол (41,0 мг, 0,374 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (42,7 мг, 0,112 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 62») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (9,4 мг, 0,029 ммоль, выход: 39%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,38-7,28 (5H, м), 6,90-6,87 (2H, м), 6,48 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,58 (1H, шс), 4,41 (1H, дд, J=9,4, 3,0 Гц), 4,30 (1H, т, J=8,2 Гц), 4,21 (1H, дд, J=10,4, 7,1 Гц), 4,02 (1H, шс), 3,97 (1H, дд, J=9,4, 3,9 Гц), 3,83 (1H, дд, J=10,4, 4,1 Гц), 3,33 (2H, с), 2,92-2,86 (2H, м), 2,70 (1H, дт, J=16,3, 4,7 Гц), 2,13-2,07 (1H, м), 2,01-1,92 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 323.

[0670]

(Эталонный Пример 41) Синтез 2-фенилхинолин-6-карбоновой кислоты:

[0671]

[0672]

Метил 2-фенилхинолин-6-карбоксилат, синтезированный в Эталонном Примере 38 (0,279 г, 1,06 ммоль), растворяют в растворе ТГФ/метанола (10 мл), и 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (2,12 мл, 2,12 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному неочищенному продукту добавляют 1 моль/л хлористоводородную кислоту (4 мл) и полученное выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют. Твердое вещество промывают водой и сушат под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,246 г, 0,988 ммоль, выход: 93%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,67 (2H, дд, J=10,4, 5,0 Гц), 8,32 (2H, тд, J=4,2, 2,1 Гц), 8,27-8,22 (2H, м), 8,13 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,61-7,52 (3H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 250.

[0673]

(Эталонный Пример 42) Синтез трет-бутил (2-фенилхинолин-6-ил)карбамата:

[0674]

[0675]

2-Фенилхинолин-6-карбоновую кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 41 (0,224 г, 0,898 ммоль), растворяют в трет-бутаноле (4,0 мл) и триэтиламине (0,189 мл, 1,35 ммоль), и дифенилфосорилазид (0,254 мл, 1,17 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 80°C в течение 5 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,269 г, 0,840 ммоль, выход: 94%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,16-8,07 (4H, м), 7,84 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,54-7,35 (4H, м), 7,27-7,24 (1H, м), 6,72 (1H, с), 1,57 (9H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 321.

[0676]

(Пример 63) Синтез трет-бутил (2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)карбамата (новое соединение):

[0677]

[0678]

Трет-бутил (2-фенилхинолин-6-ил)карбамат, синтезированный в Эталонном Примере 42 (72,0 мг, 0,225 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 63») в виде белого твердого вещества (29,0 мг, 0,0895 ммоль, выход: 40%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,32 (4H, м), 7,30-7,20 (1H, м), 7,10 (1H, шс), 6,90 (1H, дд, J=8,4, 2,5 Гц), 6,48 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,40 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 3,95 (1H, с), 2,94-2,86 (1H, м), 2,71 (1H, дт, J=16,5, 4,8 Гц), 2,12-2,07 (1H, м), 1,97 (1H, ддт, J=16,8, 10,6, 3,6 Гц), 1,50 (9H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 325.

[0679]

(Пример 64) Синтез дигидрохлорида 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-амина (новое соединение):

[0680]

[0681]

Трет-бутил (2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)карбамат, синтезированный в Примере 63 (25,0 мг, 0,0771 ммоль), растворяют в этилацетате (1,0 мл) и 4 моль/л раствор хлороводорода-этилацетата (0,50 мл, 1,54 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, полученное выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют и промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 64») в виде белого твердого вещества (20,4 мг, 0,0784 ммоль, выход: 99%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,69 (2H, шс), 7,38-7,33 (4H, м), 7,28 (1H, дкв, J=11,7, 3,1 Гц), 6,89 (2H, дт, J=15,1, 5,3 Гц), 6,66 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,44 (1H, дд, J=7,9, 3,4 Гц), 2,82-2,75 (1H, м), 2,60-2,50 (1H, м), 1,99 (1H, дд, J=9,7, 7,0 Гц), 1,85 (1H, дт, J=14,6, 5,3Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 225.

[0682]

(Эталонный Пример 43) Синтез 5-(хинолин-2-ил)оксазола:

[0683]

[0684]

Хинолин-2-карбальдегид (200 мг, 1,27 ммоль) и карбонат калия (352 мг, 2,55 ммоль) суспендируют в метаноле (6,3 мл), и изоицанид толуолсульфонилметила (273 мг, 1,40 ммоль) затем добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и воду добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (205 мг, 1,04 ммоль, выход: 82%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,23 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,14 (1H, дд, J=8,4, 0,9 Гц), 8,06 (1H, с), 7,86 (1H, с), 7,82 (1H, дд, J=8,4, 1,4 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,77-7,73 (1H, м), 7,58-7,54 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 197.

[0685]

(Пример 65) Синтез 5-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)оксазола:

[0686]

[0687]

5-(Хинолин-2-ил)оксазол, синтезированный в Эталонном Примере 43 (70,0 мг, 0,357 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 65») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (52,1 мг, 0,261 ммоль, выход: 73%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,83 (1H, с), 7,04-6,96 (3H, м), 6,68 (1H, т, J=7,1 Гц), 6,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,63 (1H, шс), 4,11 (1H, шс), 2,90-2,84 (1H, м), 2,77-2,73 (1H, м), 2,27-2,12 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 201.

[0688]

(Эталонный Пример 44) Синтез 5-фтор-2-фенилхинолина:

[0689]

[0690]

Ацетофенон (0,165 мл, 1,42 ммоль) и трет-бутоксид калия (119 мг, 1,06 ммоль) добавляют к раствору (2-амино-6-фторфенил)метанола (100 мг, 0,709 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), и полученную смесь перемешивают при 80°C в течение 1 часа. После завершения реакции, реакционную смесь фильтруют с применением целита, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (74,4 мг, 0,333 ммоль, выход: 47%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,50 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,18-8,17 (2H, м), 7,98 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,95 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,66 (1H, ддд, J=8,2, 8,2, 5,9 Гц), 7,57-7,47 (3H, м), 7,22-7,18 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 224.

[0691]

(Пример 66) Синтез 5-фтор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0692]

[0693]

5-Фтор-2-фенилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 44 (74,4 мг, 0,333 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 66») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (69,3 мг, 0,305 ммоль, выход: 91%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,34-7,32 (5H, м), 6,99-6,92 (1H, м), 6,38 (1H, дд, J=8,6, 8,6 Гц), 6,32 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,40 (1H, дд, J=9,5, 2,7 Гц), 4,17 (1H, шс), 2,86-2,72 (2H, м), 2,17-2,11 (1H, м), 2,00-1,90 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 228.

[0694]

(Эталонный Пример 45) Синтез 5-хлор-2-фенилхинолина:

[0695]

[0696]

(2-Амино-6-хлорфенил)метанол (100 мг, 0,635 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 44, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (86,3 мг, 0,360 ммоль, выход: 57%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,64 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,19-8,17 (2H, м), 8,10 (1H, дд, J=8,2, 0,9 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,67-7,47 (5H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[0697]

(Пример 67) Синтез 5-хлор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0698]

[0699]

5-Хлор-2-фенилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 45 (86,3 мг, 0,360 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 67») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (71,1 мг, 0,292 ммоль, выход: 81%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,38-7,27 (5H, м), 6,93 (1H, дд, J=8,2, 8,2 Гц), 6,72 (1H, дд, J=7,9, 1,1 Гц), 6,45 (1H, дд, J=7,9, 1,1 Гц), 4,39 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 4,15 (1H, шс), 2,93-2,78 (2H, м), 2,20-2,14 (1H, м), 2,03-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 244.

[0700]

(Эталонный Пример 46) Синтез 7-фтор-2-фенилхинолина:

[0701]

[0702]

(2-Амино-4-фторфенил)метанол (100 мг, 0,709 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 44, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (107 мг, 0,478 ммоль, выход: 68%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,22 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,17-8,14 (2H, м), 7,86 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,83-7,81 (1H, м), 7,60-7,43 (4H, м), 7,35-7,30 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 224.

[0703]

(Пример 68) Синтез 7-фтор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0704]

[0705]

7-Фтор-2-фенилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 46 (107 мг, 0,478 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 68») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (95,6 мг, 0,421 ммоль, выход: 88%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,38-7,27 (5H, м), 6,91 (1H, дд, J=6,8, 6,8 Гц), 6,33 (1H, ддд, J=8,6, 8,6, 2,7 Гц), 6,24 (1H, дд, J=10,6, 2,5 Гц), 4,44 (1H, ддд, J=9,1, 3,2, 1,4 Гц), 4,13 (1H, шс), 2,84 (1H, ддд, J=15,9, 10,4, 5,0 Гц), 2,68 (1H, ддд, J=16,3, 5,0, 5,0 Гц), 2,15-2,07 (1H, м), 2,01-1,92 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 228.

[0706]

(Эталонный Пример 47) Синтез 7-хлор-2-фенилхинолина:

[0707]

[0708]

(2-Амино-4-хлорфенил)метанол (100 мг, 0,635 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 44, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (110 мг, 0,457 ммоль, выход: 72%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,21 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,17-8,16 (3H, м), 7,89 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,77 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,59-7,45 (5H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[0709]

(Пример 69) Синтез 7-хлор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0710]

[0711]

7-Хлор-2-фенилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 47 (110 мг, 0,457 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 69») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (107 мг, 0,438 ммоль, выход: 96%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,35-7,31 (5H, м), 6,89 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,59 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 6,52 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,44 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 4,11 (1H, шс), 2,84 (1H, ддд, J=15,9, 10,4, 5,4 Гц), 2,68 (1H, ддд, J=16,3, 5,0, 5,0 Гц), 2,15-2,08 (1H, м), 1,97-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 244.

[0712]

(Эталонный Пример 48) Синтез (2-амино-5-бромфенил)метанола:

[0713]

[0714]

(2-Аминофенил)метанол (2,80 г, 22,7 ммоль) растворяют в ДМФ (11,3 мл), и N-бромсукцинимид (4,05 г, 22,7 ммоль) затем добавляют тремя порциями к полученному раствору каждые 5 минут при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при охлаждении льдом. После завершения реакции, реакционную смесь выливают в ледяную воду (56 мл). Полученное твердое вещество фильтруют. Полученное коричневое твердое вещество растворяют в этилацетате, и полученный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (3,52 г, 17,5 ммоль, выход: 77%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,22-7,20 (2H, м), 6,58 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,63 (2H, д, J=4,1 Гц), 4,19 (2H, с), 1,60 (1H, шс).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 202.

[0715]

(Эталонный Пример 49) Синтез 6-бром-2-фенилхинолина:

[0716]

[0717]

(2-Амино-5-бромфенил)метанол, синтезированный в Эталонном Примере 48 (2,46 г, 12,2 ммоль), растворяют в 1,4-диоксане (36 мл), и ацетофенон (2,91 мл, 25,0 ммоль) и трет-бутоксид калия (2,05 г, 18,3 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 80°C в течение 4 часов. Лед и насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/хлороформ) и промыванием суспензии (гексан), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,49 г, 5,25 ммоль, выход: 43%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,17-8,13 (3H, м), 8,04 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,00 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,79 (1H, дд, J=9,1, 2,3 Гц), 7,56-7,46 (3H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 284.

[0718]

(Пример 70) Синтез 6-бром-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0719]

[0720]

6-Бром-2-фенилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 49 (50,0 мг, 0,176 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 70») в виде желтого масла (47,0 мг, 0,163 ммоль, выход: 93%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,36-7,27 (5H, м), 7,11-7,07 (2H, м), 6,42 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,44-4,41 (1H, м), 4,07 (1H, шс), 2,91-2,83 (1H, м), 2,73-2,66 (1H, м), 2,14-2,07 (1H, м), 2,00-1,91 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 288.

[0721]

(Эталонный Пример 50) Синтез 3-(2-фенилхинолин-6-ил)оксетан-3-ола:

[0722]

[0723]

6-Бром-2-фенилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 49 (100 мг, 0,352 ммоль) растворяют в ТГФ (без добавления стабилизирующего агента, 3,5 мл) и 1,67 моль/л раствор н-бутиллития в гексане (0,25 мл, 0,42 ммоль) затем добавляют по каплям при -78°C к полученному раствору в течение более 3 минут. Оксетан-3-он (26 мкл, 0,026 ммоль) добавляют к раствору, и полученную смесь нагревают от -78°C до комнатной температуры в течение более 15 минут и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляют к реакционной смеси при охлаждении льдом, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (73,7 мг, 0,268 ммоль, выход: 76%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,25-8,23 (2H, м), 8,18-8,16 (2H, м), 8,02-8,01 (2H, м), 7,92 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,55-7,54 (2H, м), 7,48 (1H, т, J=7,1 Гц), 5,04 (2H, д, J=6,9 Гц), 5,01 (2H, д, J=6,9Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 278.

[0724]

(Пример 71) Синтез 3-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)оксетан-3-ола (новое соединение):

[0725]

[0726]

3-(2-Фенилхинолин-6-ил)оксетан-3-ол, синтезированный в Эталонном Примере 50 (70,0 мг, 0,252 ммоль), растворяют в ТГФ/этанол (1/1, об/об, 2,5 мл), и уксусную кислоту (44 мкл, 0,76 ммоль) и оксид платины(IV) (7,0 мг, 0,031 ммоль) добавляют к полученному раствору. Полученную смесь энергично перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтруют с применением целита и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 71») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (49,2 мг, 0,174 ммоль, выход: 69%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,27 (5H, м), 7,18-7,16 (2H, м), 6,58 (1H, д, J=8,9 Гц), 4,94 (2H, д, J=7,1 Гц), 4,87 (2H, д, J=7,1 Гц), 4,46 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,16 (1H, шс), 2,97-2,89 (1H, м), 2,75 (1H, дт, J=16,3, 4,9 Гц), 2,43 (1H, шс), 2,18-2,11 (1H, м), 2,04-1,95 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 282.

[0727]

(Эталонный Пример 51) Синтез 2-фенил-6-(пиперидин-1-ил)хинолина:

[0728]

[0729]

6-Бром-2-фенилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 49 (60,0 мг, 0,211 ммоль), карбонат цезия (241 мг, 0,739 ммоль), ацетат палладия(II) (4,74 мг, 21,1 мкмоль) и 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил (26,3 мг, 42,2 мкмоль) суспендируют в 1,4-диоксане (2,10 мл), и пиперидин (69,7 мкл, 0,633 ммоль) добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 15 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (27,3 мг, 94,7 мкмоль, выход: 45%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,12-8,10 (2H, м), 8,03 (2H, дд, J=8,8, 8,0 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,54-7,48 (3H, м), 7,44-7,40 (1H, м), 7,04 (1H, д, J=2,7 Гц), 3,31 (4H, т, J=7,2 Гц), 1,80-1,75 (4H, м), 1,67-1,61 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 289.

[0730]

(Пример 72) Синтез 2-фенил-6-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0731]

[0732]

2-Фенил-6-(пиперидин-1-ил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 51 (27,3 мг, 94,7 мкмоль), растворяют в диоксане (1,4 мл), и йод (2,40 мг, 9,46 мкмоль) и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (50,4 мг, 0,199 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов в атмосфере аргона. Диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (50,4 мг, 0,199 ммоль) затем добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере аргона. Йод (2,40 мг, 9,46 мкмоль) и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (50,4 мг, 0,199 ммоль) затем добавляют к смеси к смеси, и полученную смесь перемешивают при 40°C в течение 19 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 72») в виде коричневого твердого вещества (6,00 мг, 20,5 мкмоль, выход: 22%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,41-7,39 (2H, м), 7,36-7,32 (2H, м), 7,30-7,26 (1H, м), 6,73-6,70 (2H, м), 6,50 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,37 (1H, дд, J=9,5, 3,2 Гц), 2,99-2,89 (5H, м), 2,72 (1H, ддд, J=12,0, 4,8, 4,4 Гц), 2,13-1,93 (2H, м), 1,75-1,69 (4H, м), 1,56-1,50 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 293.

[0733]

(Эталонный Пример 52) Синтез 1,1-дифенил-N-(2-фенилхинолин-6-ил)метанимина:

[0734]

[0735]

Карбонат цезия (161 мг, 0,493 ммоль), ацетат палладия(II) (1,58 мг, 7,04 мкмоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (6,11 мг, 10,6 мкмоль) суспендируют в диоксане (0,50 мл) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут в атмосфере аргона. Триэтиламин (1,47 мкл, 10,6 мкмоль) затем добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут в атмосфере аргона. 6-Бром-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, синтезированный в Эталонном Примере 49 (100 мг, 0,352 ммоль), и раствор дифенилметанимина (76,5 мг, 0,422 ммоль) в диоксане (0,50 мл) затем добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают при 100°C в течение 17 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного вещества (108 мг, 0,280 ммоль, выход: 80%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,12-8,09 (2H, м), 8,01 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,93 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,82-7,77 (3H, м), 7,53-7,41 (6H, м), 7,25-7,21 (3H, м), 7,19-7,14 (3H, м), 7,11 (1H, д, J=2,3Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 365.

[0736]

(Эталонный Пример 53) Синтез 2-фенилхинолин-6-амина:

[0737]

[0738]

1,1-Дифенил-N-(2-фенилхинолин-6-ил)метанимин, синтезированный в Эталонном Примере 52 (108 мг, 0,280 ммоль), растворяют в ТГФ (1,0 мл) и 2 моль/л хлористоводородную кислоту (0,420 мл, 0,840 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества (47,3 мг, 0,215 ммоль, выход: 77%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,12-8,09 (2H, м), 7,98 (2H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,77 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,52-7,48 (2H, м), 7,44-7,40 (1H, м), 7,18 (1H, дд, J=8,8, 2,5 Гц), 6,93 (1H, д, J=2,7 Гц), 3,96 (2H, шс).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 221.

[0739]

(Эталонный Пример 54) Синтез N-(2-фенилхинолин-6-ил)ацетамида:

[0740]

[0741]

2-Фенилхинолин-6-амин, синтезированный в Эталонном Примере 53 (13,5 мг, 61,3 мкмоль), растворяют в пиридине (0,5 мл) и уксусный ангидрид (6,36 мкл, 67,4 мкмоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (15,5 мг, 59,1 мкмоль, выход: 96%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,37 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,20 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,14-8,12 (3H, м), 7,87 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,55-7,52 (3H, м), 7,47-7,45 (1H, м), 7,36 (1H, с), 2,27 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 263.

[0742]

(Пример 73) Синтез N-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида (новое соединение):

[0743]

[0744]

N-(2-фенилхинолин-6-ил)ацетамид, синтезированный в Эталонном Примере 54 (15,5 мг, 59,1 мкмоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 73») в виде бесцветного аморфного вещества (12,1 мг, 45,4 мкмоль, выход: 77%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,28 (5H, м), 7,16 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,02 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 6,93 (1H, шс), 6,50 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,42 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,02 (1H, шс), 2,91 (1H, ддд, J=16,0, 10,5, 5,5 Гц), 2,72 (1H, ддд, J=16,5, 4,6, 4,6 Гц), 2,14 (3H, с), 2,12-2,08 (1H, м), 2,02-1,92 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 267.

[0745]

(Эталонный Пример 55) Синтез N-(2-фенилхинолин-6-ил)пиваламида:

[0746]

[0747]

2-Фенилхинолин-6-амин, синтезированный в Эталонном Примере 53 (50,0 мг, 0,226 ммоль), растворяют в ТГФ (1,0 мл) и пивалоилхлорид (30,4 мкл, 0,250 ммоль) и триэтиламин (35,0 мкл, 0,250 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (64,8 мг, 0,213 ммоль, выход: 94%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,44 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,18 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,15-8,14 (2H, м), 8,11 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,57-7,50 (4H, м), 7,46-7,44 (1H, м), 1,38 (9H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 305.

[0748]

(Пример 74) Синтез N-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиваламида (новое соединение):

[0749]

[0750]

N-(2-фенилхинолин-6-ил)пиваламид, синтезированный в Эталонном Примере 55 (64,8 мг, 0,213 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 74») в виде белого твердого вещества (62,6 мг, 0,203 ммоль, выход: 95%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,32 (4H, м), 7,30-7,27 (1H, м), 7,26-7,24 (1H, м), 7,12 (1H, шс), 7,04 (1H, дд, J=8,5, 2,5 Гц), 6,50 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,41 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,00 (1H, шс), 2,90 (1H, ддд, J=16,0, 10,1, 5,5 Гц), 2,71 (1H, ддд, J=16,5, 5,0, 5,0 Гц), 2,14-2,08 (1H, м), 2,02-1,92 (1H, м), 1,30 (9H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 309.

[0751]

(Эталонный Пример 56) Синтез N-(2-фенилхинолин-6-ил)метансульфонамида:

[0752]

[0753]

2-Фенилхинолин-6-амин, синтезированный в Эталонном Примере 53 (40,0 мг, 0,182 ммоль), растворяют в дихлорметане (1,8 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°C, и триэтиламин (38,0 мкл, 0,272 ммоль) и метансульфонилхлорид (14,1 мкл, 0,182 ммоль) добавляют к раствору, и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Триэтиламин (25,3 мкл, 0,182 ммоль) и метансульфонилхлорид (16,9 мкл, 0,218 ммоль) затем добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере аргона. 8 моль/л водный раствор гидроксида натрия (230 мкл, 1,81 ммоль) дополнительно добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. 8 моль/л водный раствор гидроксида натрия (230 мкл, 1,81 ммоль) наконец добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (48,7 мг, 0,163 ммоль, выход: 90%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,20-8,14 (4H, м), 7,92 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,56-7,46 (4H, м), 6,59 (1H, шс), 3,10 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 299.

[0754]

(Пример 75) Синтез N-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)метансульфонамида (новое соединение):

[0755]

[0756]

N-(2-фенилхинолин-6-ил)метансульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 56 (48,7 мг, 0,163 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 75») в виде белого твердого вещества (20,2 мг, 66,8 мкмоль, выход: 41%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,38-7,27 (5H, м), 6,93-6,90 (2H, м), 6,51 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,07-6,07 (1H, шм),4,46-4,43 (1H, м), 4,13 (1H, шс), 2,96-2,86 (4H, м), 2,76-2,69 (1H, м), 2,16-2,09 (1H, м), 2,02-1,92 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 303.

[0757]

(Эталонный Пример 57) Синтез 1-(трет-бутил)-3-(2-фенилхинолин-6-ил)мочевины:

[0758]

[0759]

2-Фенилхинолин-6-амин, синтезированный в Эталонном Примере 53 (40,0 мг, 0,182 ммоль), и карбонат калия (201 мг, 1,45 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (1,8 мл), и трет-бутил изоцианат (0,150 мл, 1,27 ммоль) добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при 85°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Кроме того, трет-бутил изоцианат (0,150 мл, 1,27 мл) добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают при 85°C в течение 16 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (58,0 мг, 0,182 ммоль, выход: 100%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,13-8,10 (4H, м), 8,04 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,81 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,51 (2H, дд, J=8,0, 10,8 Гц), 7,46-7,39 (2H, м), 6,94 (1H, шс), 4,98 (1H, шс), 1,41 (9H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 320.

[0760]

(Пример 76) Синтез 1-(трет-бутил)-3-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)мочевины (новое соединение):

[0761]

[0762]

1-(Трет-бутил)-3-(2-фенилхинолин-6-ил)мочевину, синтезированную в Эталонном Примере 57 (58,0 мг, 0,182 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 76») в виде фиолетового аморфного вещества (27,2 мг, 84,1 мкмоль, выход: 46%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,27 (5H, м), 6,88 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,83 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 6,50 (1H, д, J=8,6 Гц), 5,77 (1H, шс), 4,54 (1H, шс), 4,43 (1H, дд, J=9,5, 3,2 Гц), 4,07 (1H, шс), 2,94-2,86 (1H, м), 2,75-2,68 (1H, м), 2,15-2,09 (1H, м), 2,02-1,93 (1H, м), 1,34 (9H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 324.

[0763]

(Эталонный Пример 58) Синтез 1-(2-фенилхинолин-6-ил)мочевины:

[0764]

[0765]

2-Фенилхинолин-6-амин, синтезированный в Эталонном Примере 53 (40,0 мг, 0,182 ммоль), суспендируют в ТГФ (2,2 мл) и трихлорацетилизоцианат (29,6 мкл, 0,250 ммоль) добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Метанол/триэтиламин (2,2 мл/1,1 мл) затем добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают промыванием суспензии (гексан/хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения в виде красновато-фиолетового твердого вещества (49,3 мг, 0,187 ммоль, выход: 83%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,92 (1H, шс), 8,30 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,23 (2H, д, J=6,9 Гц), 8,13 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,94 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,67 (1H, дд, J=9,1, 2,3 Гц), 7,54 (2H, дд, J=7,2, 7,2 Гц), 7,49-7,45 (1H, м), 6,02 (2H, шс).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 264.

[0766]

(Пример 77) Синтез 1-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)мочевины (новое соединение):

[0767]

[0768]

1-(2-Фенилхинолин-6-ил)мочевину, синтезированную в Эталонном Примере 58 (47,9 мг, 0,182 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 77») в виде белого аморфного вещества (40,6 мг, 0,152 ммоль, выход: 84%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,37-7,28 (5H, м), 6,91-6,88 (2H, м), 6,52 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,14 (1H, шс), 4,64 (2H, шс), 4,45 (1H, дд, J=9,1, 3,6 Гц), 2,93-2,85 (1H, м), 2,75-2,68 (1H, м), 2,16-2,09 (1H, м), 2,02-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 268.

[0769]

(Эталонный Пример 59) Синтез 3,3-диметил-N-(2-фенилхинолин-6-ил)бутанамида:

[0770]

[0771]

2-Фенилхинолин-6-амин, синтезированный в Эталонном Примере 53 (40,0 мг, 0,182 ммоль) растворяют в дихлорметане (0,90 мл), и 3,3-диметилбутурилхлорид (26,5 мкл, 0,191 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере аргона. Кроме того, трет-бутил изоцианат (0,150 мл, 1,27 мл) добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (53,7 мг, 0,169 ммоль, выход: 93%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,20-8,09 (4H, м), 7,87 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,55-7,51 (3H, м), 7,48-7,44 (1H, м), 2,31 (2H, с), 1,16 (9H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 319.

[0772]

(Пример 78) Синтез 3,3-диметил-N-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)бутанамида (новое соединение):

[0773]

[0774]

3,3-Диметил-N-(2-фенилхинолин-6-ил)бутанамид, синтезированный в Эталонном Примере 59 (53,7 мг, 0,169 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 78») в виде белого аморфного вещества (18,7 мг, 58,0 мкмоль, выход: 34%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,27 (5H, м), 7,22 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,02 (1H, дд, J=8,8, 2,8 Гц), 6,85 (1H, шс), 6,49 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,41 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 2,94-2,86 (1H, м), 2,75-2,68 (1H, м), 2,18 (2H, с), 2,14-2,97 (1H, м), 2,01-1,92 (1H, м), 1,10 (9H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 323.

[0775]

(Эталонный Пример 60) Синтез 8-хлор-2-фенилхинолина:

[0776]

[0777]

2-Хлоранилин (0,325 мл, 3,91 ммоль) и коричный альдегид (0,493 ммоль, 3,91 ммоль) растворяют в ДМСО (2 мл), и ацетат палладия(II) (87,9 мг, 0,391 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 130°C в течение 18 часов в атмосфере кислорода. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (109 мг, 0,456 ммоль, выход: 12%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,31-8,28 (2H, м), 8,24 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,85 (1H, дд, J=7,5, 1,1 Гц), 7,76 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,57-7,42 (4H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[0778]

(Пример 79) Синтез 8-хлор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0779]

[0780]

8-Хлор-2-фенилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 60 (109 мг, 0,456 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 79») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (93,8 мг, 0,385 ммоль, выход: 84%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,41-7,29 (4H, м), 7,12 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,56 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 4,67 (1H, шс), 4,53 (1H, ддд, J=9,2, 3,6,1,2),2,91 (1H, ддд, J=16,0, 10,4, 5,2 Гц), 2,74 (1H, ддд, J=16,8, 5,2, 4,7 Гц), 2,16-2,12 (1H, м), 2,02-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 244.

[0781]

(Эталонный Пример 61) Синтез 8-фтор-2-фенилхинолина:

[0782]

[0783]

2-Фторанилин (0,325 мл, 4,50 ммоль) и коричный альдегид (0,566 ммоль, 4,50 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 60, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (68,9 мг, 0,309 ммоль, выход: 7%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,25 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 8,23-8,20 (2H, м), 7,96 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,62 (1H, дд, J=7,1, 1,6 Гц), 7,56-7,39 (5H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 224.

[0784]

(Пример 80) Синтез 8-фтор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0785]

[0786]

8-Фтор-2-фенилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 61 (68,9 мг, 0,309 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 80») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (51,2 мг, 0,225 ммоль, выход: 73%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,41-7,28 (5H, м), 6,84 (1H, дд, J=11,4, 8,2 Гц), 6,79 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,55 (1H, ддд, J=8,0, 5,2, 5,2 Гц), 4,46 (1H, ддд, J=9,2, 3,2, 1,2 Гц), 4,26 (1H, шс), 2,93 (1H, ддд, J=16,0, 10,8, 5,6 Гц), 2,76 (1H, ддд, J=16,4, 5,2, 4,4 Гц), 2,16-2,13 (1H, м), 2,05-1,96 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 228.

[0787]

(Эталонный Пример 62) Синтез 2-фенил-6-(трифторметокси)хинолина:

[0788]

[0789]

4-(Трифторметокси)анилин (0,325 мл, 2,82 ммоль) и коричный альдегид (0,355 ммоль, 2,82 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 60, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (70,1 мг, 0,242 ммоль, выход: 9%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,23-8,21 (2H, м), 8,18-8,15 (2H, м), 7,95 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,66 (1H, с), 7,60-7,47 (4H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 290.

[0790]

(Пример 81) Синтез 2-фенил-6-(трифторметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0791]

[0792]

2-Фенил-6-(трифторметокси)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 62 (83,1 мг, 0,287 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 81») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (83,1 мг, 0,283 ммоль, выход: 99%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,38-7,28 (5H, м), 6,89-6,86 (2H, м), 6,49-6,48 (1H, м), 4,44 (1H, дд, J=9,4, 3,4 Гц), 4,11 (1H, шс), 2,91 (1H, ддд, J=16,5, 10,5, 5,9 Гц), 2,73 (1H, ддд, J=16,5, 4,6, 5,0 Гц), 2,16-2,09 (1H, м), 2,02-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 294.

[0793]

(Эталонный Пример 63) Синтез 6-фтор-2-фенилхинолина:

[0794]

[0795]

4-Фторанилин (0,431 мл, 4,50 ммоль) и коричный альдегид (0,566 ммоль, 4,50 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 60, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (48,2 мг, 0,216 ммоль, выход: 5%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,20-8,13 (3H, м), 7,91-7,89 (2H, м), 7,57-7,44 (5H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 224.

[0796]

(Пример 82) Синтез 6-фтор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0797]

[0798]

6-Фтор-2-фенилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 63 (48,2 мг, 0,216 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 82») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (29,7 мг, 0,131 ммоль, выход: 61%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,32 (5H, м), 6,74-6,71 (2H, м), 6,47 (1H, дд, J=9,1, 5,0 Гц), 4,39 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 3,94 (1H, шс), 2,92 (1H, ддд, J=16,5, 10,5, 5,5 Гц), 2,72 (1H, ддд, J=16,9, 4,6, 4,6 Гц), 2,14-2,08 (1H, м), 2,02-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 228.

[0799]

(Эталонный Пример 64) Синтез 6-хлор-2-фенилхинолина:

[0800]

[0801]

4-Хлоранилин (100 мг, 0,784 ммоль) и (E)-коричный спирт (105 мг, 0,784 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 60, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (28,0 мг, 0,117 ммоль, выход: 15%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,17-8,14 (3H, м), 8,11 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,82 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,9, 2,5 Гц), 7,56-7,46 (3H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[0802]

(Пример 83) Синтез 6-хлор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0803]

[0804]

6-Хлор-2-фенилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 64 (28,0 мг, 0,117 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 83») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (28,0 мг, 0,114 ммоль, выход: 98%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,35-7,31 (5H, м), 6,96-6,95 (2H, м), 6,46 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,43 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,06 (1H, шс), 2,88 (1H, ддд, J=15,9, 10,4, 5,4 Гц), 2,70 (1H, ддд, J=16,3, 5,0, 5,0 Гц), 2,14-2,08 (1H, м), 2,01-1,91 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 244.

[0805]

(Эталонный Пример 65) Синтез 2-фенил-6-(трифторметил)хинолина:

[0806]

[0807]

4-(Трифторметил)анилин (76,9 мкл, 0,621 ммоль) и (E)-коричный спирт (83,3 мг, 0,621 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 60, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (42,0 мг, 0,154 ммоль, выход: 25%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,32 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,28 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,19 (2H, д, J=7,8 Гц), 8,15 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,90 (1H, дд, J=8,9, 1,6 Гц), 7,56-7,51 (3H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 274.

[0808]

(Пример 84) Синтез 2-фенил-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0809]

[0810]

2-Фенил-6-(трифторметил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 65 (42,0 мг, 0,154 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 84») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (30,8 мг, 0,111 ммоль, выход: 72%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,37-7,29 (5H, м), 7,25-7,23 (2H, м), 6,54 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,51 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 4,38 (1H, шс), 2,90 (1H, ддд, J=15,6, 10,1, 5,0 Гц), 2,74 (1H, ддд, J=16,5, 5,0, 5,0 Гц), 2,18-2,12 (1H, м), 2,06-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 278.

[0811]

(Эталонный Пример 66) Синтез 6,7-дифтор-2-фенилхинолина:

[0812]

[0813]

3,4-Дифторанилин (150 мг, 1,16 ммоль) и (E)-коричный спирт (156 мг, 1,16 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 60, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (57,7 мг, 0,239 ммоль, выход: 21%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,16-8,14 (3H, м), 7,92 (1H, дд, J=11,6, 7,6 Гц), 7,89 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,56-7,46 (4H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 242.

[0814]

(Пример 85) Синтез 6,7-дифтор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0815]

[0816]

6,7-Дифтор-2-фенилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 66 (57,7 мг, 0,239 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 85») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (41,6 мг, 0,170 ммоль, выход: 71%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,38-7,28 (5H, м), 6,78 (1H, дд, J=10,6, 8,8 Гц), 6,31 (1H, дд, J=12,0, 7,0 Гц), 4,39 (1H, ддд, J=9,1, 3,2, 0,9 Гц), 3,97 (1H, шс), 2,83 (1H, ддд, J=16,3, 10,9, 5,4 Гц), 2,65 (1H, ддд, J=16,3, 5,0, 5,0 Гц), 2,13-2,07 (1H, м), 2,00-1,90 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 246.

[0817]

(Эталонный Пример 67) Синтез 6,8-дифтор-2-фенилхинолина:

[0818]

[0819]

2,4-Дифторанилин (150 мг, 1,16 ммоль) и (E)-коричный спирт (156 мг, 1,16 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 60, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (13,5 мг, 56,0 мкмоль, выход: 5%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,21-8,17 (3H, м), 7,98 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,93-7,88 (1H, м), 7,56-7,44 (4H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 242.

[0820]

(Пример 86) Синтез 6,8-дифтор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0821]

[0822]

6,8-Дифтор-2-фенилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 67 (13,5 мг, 56,0 мкмоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 86») в виде оранжевого твердого вещества (7,70 мг, 31,4 мкмоль, выход: 56%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,41-7,30 (5H, м), 6,65 (1H, ддд, J=11,3, 8,6, 3,2 Гц), 6,57 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,41 (1H, дд, J=9,5, 3,2 Гц), 4,07 (1H, шс), 2,92 (1H, ддд, J=16,3, 10,4, 5,9 Гц), 2,74 (1H, ддд, J=17,2, 5,0, 5,0 Гц), 2,16-2,13 (1H, м), 2,05-1,95 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 246.

[0823]

(Эталонный Пример 68) Синтез 4-(6-нитрохинолин-2-ил)бензонитрила:

[0824]

[0825]

2-Хлор-6-нитрохинолин (700 мг, 3,36 ммоль), 4-цианофенилбороновую кислоту (641 мг, 4,36 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (77,5 мг, 0,0671 ммоль) и карбонат калия (1,39 г, 10,1 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане/воде (5/1, об/об, 17 мл), и полученную смесь затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 16 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь и полученное твердое вещество фильтруют с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (647 мг, 2,35 ммоль, выход: 70%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,14 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,90 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,56-8,51 (3H, м), 8,49 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,31 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,09 (2H, дт, J=8,2, 1,8Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 276.

[0826]

(Эталонный Пример 69) Синтез 4-(6-аминохинолин-2-ил)бензонитрила:

[0827]

[0828]

4-(6-Нитрохинолин-2-ил)бензонитрил, синтезированный в Эталонном Примере 68 (100 мг, 0,363 ммоль), растворяют в уксусной кислоте (3,6 мл) и порошок железа (81,2 мг, 1,45 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 14 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, корректируют до pH 12 добавлением 1 моль/л водного раствора гидроксид натрия и экстрагируют этилацетатом. После удаления полученного красновато-коричневого твердого вещества фильтрацией, фильтрат сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (31,8 мг, 0,131 ммоль, выход: 36%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,24 (2H, дт, J=8,4, 1,8 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,97 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,80-7,76 (3H, м), 7,20 (1H, дд, J=8,9, 2,6 Гц), 6,93 (1H, д, J=2,6 Гц), 4,05 (2H, шс).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 246.

[0829]

(Эталонный Пример 70) Синтез 1-(трет-бутил)-3-(2-(4-цианофенил)хинолин-6-ил)мочевины:

[0830]

[0831]

4-(6-Аминохинолин-2-ил)бензонитрил, синтезированный в Эталонном Примере 69 (30,0 мг, 0,122 ммоль), растворяют в ацетонитриле/ТГФ (2/1, об/об, 1,8 мл) и карбонат калия (33,8 мг, 0,245 ммоль) и трет-бутил изоцианат (86,6 мкл, 0,733 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 23 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду добавляют к реакционной смеси и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (амино-силикагель, хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества (37,2 мг, 0,107 ммоль, выход: 88%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,23 (2H, дт, J=8,5, 1,7 Гц), 8,15-8,12 (2H, м), 8,02 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,80-7,77 (3H, м), 7,42 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 6,72 (1H, шс), 4,84 (1H, шс), 1,43 (9H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 345.

[0832]

(Эталонный Пример 71) Синтез 4-(6-(3-(трет-бутил)уреидо)хинолин-2-ил)бензамида:

[0833]

[0834]

1-(Трет-бутил)-3-(2-(4-цианофенил)хинолин-6-ил)мочевину, синтезированную в Эталонном Примере 70 (37,0 мг, 0,107 ммоль), растворяют в ТГФ (1,1 мл) и 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (60 мкл, 0,453 ммоль) и 30% водный раствор перекиси водорода (37 мкл, 0,453 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. A 10% водный раствор тиосульфата натрия добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергают промыванию суспензии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (32,4 мг, 0,0888 ммоль, выход: 83%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,71 (1H, шс), 8,32-8,30 (3H, м), 8,16 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,11 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,10 (1H, шс), 8,02 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,95 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,59 (1H, дд, J=9,1, 2,3 Гц), 7,44 (1H, шс), 6,21 (1H, шс), 1,33 (9H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 363.

[0835]

(Пример 87) Синтез 4-(6-(3-(трет-бутил)уреидо)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[0836]

[0837]

4-(6-(3-(Трет-бутил)уреидо)хинолин-2-ил)бензамид, синтезированный в Эталонном Примере 71 (31,0 мг, 0,0855 ммоль), суспендируют в ТГФ/метаноле (1/1, об/об, 0,85 мл) и уксусной кислоте (0,015 мл, 0,26 ммоль), и оксид платины(IV) (3,0 мг, 0,13 ммоль) добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 48 часов в атмосфере водорода. После завершения реакции, водород меняют на азот и реакционную смесь фильтруют с применением целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 87») в виде белого твердого вещества (26,1 мг, 0,0564 ммоль, выход: 66%).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 288.

[0838]

(Пример 88) Синтез метил (2R*,4R*)-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоксилата (новое соединение):

[0839]

[0840]

Метил 2-фенилхинолин-4-карбоксилат (300 мг, 1,14 ммоль) растворяют в ТГФ/этаноле (1/1, об/об, 5,7 мл) и уксусной кислоте (0,197 мл, 3,42 ммоль), и оксид платины(IV) (30 мг, 0,043 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 23 часов в атмосфере водорода. После завершения реакции, водород меняют на азот и реакционную смесь фильтруют с применением целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 88») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (274 мг, 1,03 ммоль, выход: 90%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,44-7,42 (2H, м), 7,39-7,35 (2H, м), 7,33-7,29 (1H, м), 7,08-7,02 (2H, м), 6,70 (1H, тд, J=7,5, 1,1 Гц), 6,57 (1H, дд, J=8,2, 1,1 Гц), 4,42 (1H, дд, J=10,5, 3,2 Гц), 4,11 (1H, дд, J=11,2, 6,2 Гц), 4,05 (1H, шс), 3,71 (3H, с), 2,40-2,31 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 268.

[0841]

(Пример 89) Синтез ((2R*,4R*)-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)метанола (новое соединение):

[0842]

[0843]

Метил (2R*,4R*)-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоксилат, синтезированный в Примере 88 (70,0 мг, 0,262 ммоль), растворяют в ТГФ (2,6 мл) и 2 моль/л Раствор боргидрида лития в ТГФ (0,656 мл, 1,31 ммоль) затем добавляют по каплям к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения реакции, насыщенный водный раствор тартрата натрия-калия добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 89») в виде белого твердого вещества (32,3 мг, 0,135 ммоль, выход: 52%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,45-7,42 (2H, м), 7,39-7,35 (2H, м), 7,33-7,28 (1H, м), 7,23 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,05 (1H, т, J=7,4 Гц), 6,73 (1H, тд, J=7,4, 1,2 Гц), 6,58 (1H, дд, J=8,0, 1,2 Гц), 4,44 (1H, дд, J=11,0, 2,7 Гц), 4,01-3,93 (3H, м), 3,28-3,25 (1H, м), 2,26-2,23 (1H, м), 2,04 (1H, дт, J=12,8, 11,0 Гц), 1,41 (1H, дд, J=7,3, 4,6Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[0844]

(Эталонный Пример 72) Синтез 4-метил-2-фенилхинолина:

[0845]

[0846]

2-Хлор-4-метилхинолин (300 мг, 1,69 ммоль) и фенилбороновую кислоту (227 мг, 1,86 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 6, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (360 мг, 1,64 ммоль, 97%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,18-8,15 (3H, м), 8,01 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,74-7,71 (2H, м), 7,56-7,53 (3H, м), 7,47-7,45 (1H, м), 2,78 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 220.

[0847]

(Пример 90) Синтез (2R*,4R*)-4-метил-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0848]

[0849]

4-Метил-2-фенилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 72 (100 мг, 0,456 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 90») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (46,1 мг, 0,206 ммоль, 45%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,43-7,42 (2H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,30-7,28 (1H, м), 7,19 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,01 (1H, ддд, J=7,2, 7,2, 0,9 Гц), 6,71 (1H, ддд, J=7,2, 7,2, 0,9 Гц), 6,53 (1H, дд, J=8,2, 0,9 Гц), 4,47 (1H, дд, J=11,3, 2,7 Гц), 3,97 (1H, шс), 3,13 (1H, ддд, J=6,3, 12,2, 6,3 Гц), 2,11 (1H, ддд, J=12,7, 5,0, 2,7 Гц), 1,76 (1H, ддд, J=11,8, 11,8, 11,8 Гц), 1,35 (3H, д, J=6,8Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 224.

[0850]

(Эталонный Пример 73) Синтез трет-бутил 2-фенил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-карбоксилата:

[0851]

[0852]

2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (30,0 мг, 0,143 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (1 мл), и 1,64 моль/л раствор н-бутиллития в гексане (0,140 мл, 0,229 ммоль) добавляют при -78°C к полученному раствору в атмосфере аргона, и полученную смесь перемешивают в течение 0,5 часа. Затем, раствор ди-трет-бутилдикарбоната (93,9 мг, 0,430 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют к реакционной смеси и органический слой отделяют. Полученную водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (амино-силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (44,3 мг, 0,143 ммоль, выход: 99%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,80 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,28-7,16 (6H, м), 7,08 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,01 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 1,4 Гц), 5,35 (1H, дд, J=8,5, 7,1 Гц), 2,70-2,58 (2H, м), 2,45-2,41 (1H, м), 1,84-1,81 (1H, м), 1,34 (9H, с).

[0853]

(Эталонный Пример 74) Синтез трет-бутил 2-метил-2-фенил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-карбоксилата:

[0854]

[0855]

Трет-бутил 2-фенил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-карбоксилат, синтезированный в Эталонном Примере 73 (22,2 мг, 71,1 мкмоль), растворяют в тетрагидрофуране (1,0 мл) и 1,64 моль/л раствор н-бутиллития в гексане (73,9 мкл, 0,121 ммоль) добавляют при -78°C к полученному раствору в атмосфере аргона, и полученную смесь перемешивают в течение 10 часа. Затем, йодметан (13,4 мкл, 0,215 ммоль) добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, метанол добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (16,5 мг, 51,0 мкмоль, выход: 71%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,67 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,36-7,29 (4H, м), 7,23-7,18 (2H, м), 7,07 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,97 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 2,71 (1H, ддд, J=14,2, 9,1, 4,6 Гц), 2,48 (1H, ддд, J=14,6, 5,9, 2,7 Гц), 2,01 (3H, с), 1,95-1,91 (2H, м), 1,17 (9H, с).

[0856]

(Пример 91) Синтез 2-метил-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[0857]

[0858]

Трет-бутил 2-метил-2-фенил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-карбоксилат, синтезированный в Эталонном Примере 74 (16,5 мг, 51,0 мкмоль), растворяют в дихлорметане (1 мл), и трифторуксусную кислоту (37,9 мкл, 0,510 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (амино-силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 91») в виде бесцветного аморфного вещества (8,10 мг, 36,3 мкмоль, выход: 71%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,38 (2H, м), 7,31-7,27 (2H, м), 7,21-7,19 (1H, м), 7,03-7,01 (1H, м), 6,90 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,61-6,59 (2H, м), 2,60 (1H, ддд, J=16,5, 4,6, 4,6 Гц), 2,32 (1H, ддд, J=16,5, 11,4, 5,5 Гц), 2,21 (1H, ддд, J=12,8, 5,0, 5,0 Гц), 1,91 (1H, ддд, J=12,8, 11,0, 5,0 Гц), 1,58 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 224.

[0859]

(Эталонный Пример 75) Синтез 1-(трет-бутил) 2-метил 2-фенил-3,4-дигидрохинолин-1,2(2H)-дикарбоксилата:

[0860]

[0861]

Трет-бутил 2-фенил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-карбоксилат, синтезированный в Эталонном Примере 73 (300 мг, 0,970 ммоль), растворяют в тетрагидрофуране (6 мл) в атмосфере аргона, и 1,64 моль/л раствор н-бутиллитий в гексане (0,887 мл, 1,45 ммоль) добавляют по каплям при -78°C к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при -78°C в течение 10 минут. Затем, метил хлорформиат (0,261 мл, 3,39 ммоль) добавляют при -78°C к смеси, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции, метанол (1 мл) добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (250 мг, 0,681 ммоль, выход: 70%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,87 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,61-7,59 (2H, м), 7,32-7,28 (2H, м), 7,23-7,21 (2H, м), 7,03-6,99 (2H, м), 3,78 (3H, с), 2,81 (1H, ддд, J=14,5, 9,9, 3,1 Гц), 2,57-2,43 (2H, м), 2,18-2,11 (1H, м), 1,29 (9H, с).

[0862]

(Эталонный Пример 76) Синтез трет-бутил 2-(гидроксиметил)-2-фенил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-карбоксилата:

[0863]

[0864]

1-(Трет-бутил) 2-метил 2-фенил-3,4-дигидрохинолин-1,2(2H)-дикарбоксилат, синтезированный в Эталонном Примере 75 (141 мг, 0,383 ммоль), растворяют в дихлорметане (4,0 мл) в атмосфере аргона, и 1 моль/л раствор гидрида диизобутилалюминия в гексане (1,53 мл, 1,53 ммоль) добавляют при -78°C к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при -78°C в течение 4 часов. После завершения реакции, реакционную смесь оставляют нагреваться до 0°C и a насыщенный водный раствор тартрата калия-натрия добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Органический слой отделяют из полученной смеси, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (95,9 мг, 0,283 ммоль, выход: 74%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,36-7,33 (5H, м), 7,25-7,23 (1H, м), 7,17-7,15 (1H, м), 7,05 (1H, д, J=6,9 Гц), 6,99 (1H, ддд, J=7,8, 7,8, 1,4 Гц), 4,42 (1H, дд, J=11,4, 7,3 Гц), 4,29 (1H, дд, J=7,1, 4,3 Гц), 4,12-4,08 (2H, м), 2,82-2,74 (1H, м), 2,40 (1H, ддд, J=15,1, 3,7, 3,7 Гц), 2,00-1,96 (1H, м), 1,33 (9H, с).

[0865]

(Пример 92) Синтез (2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)метанола (новое соединение):

[0866]

[0867]

Трет-бутил 2-(гидроксиметил)-2-фенил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-карбоксилат, синтезированный в Эталонном Примере 76 (95,9 мг, 0,283 ммоль), растворяют в дихлорметане (2 мл), и трифторуксусную кислоту (0,104 мл, 1,41 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 92») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (37,0 мг, 0,154 ммоль, выход: 55%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,31 (4H, м), 7,25-7,20 (1H, м), 7,07-7,01 (1H, м), 6,89 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,70 (1H, дд, J=8,2, 0,9 Гц), 6,61 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 1,4 Гц), 4,70 (1H, шс), 4,42 (1H, с), 3,95 (1H, дд, J=10,7, 3,0 Гц), 3,77 (1H, т, J=10,5 Гц), 2,58 (1H, ддд, J=16,0, 4,6, 3,2 Гц), 2,31 (1H, ддд, J=16,5, 12,8, 5,0 Гц), 2,15 (1H, ддд, J=12,8, 5,0, 2,7 Гц), 2,01 (1H, ддд, J=12,8, 12,8,5,0Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[0868]

(Пример 93) Синтез метил 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (новое соединение):

[0869]

[0870]

1-(Трет-бутил) 2-метил 2-фенил-3,4-дигидрохинолин-1,2(2H)-дикарбоксилат, синтезированный в Эталонном Примере 75 (100 мг, 0,272 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 92, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 93») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (70,0 мг, 0,262 ммоль, выход: 96%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,51-7,49 (2H, м), 7,36-7,27 (3H, м), 7,06-7,04 (1H, м), 6,93 (1H, дд, J=7,5, 1,1 Гц), 6,71 (1H, дд, J=7,8, 0,9 Гц), 6,65 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 0,9 Гц), 3,75 (3H, с), 2,72 (1H, ддд, J=16,0, 5,9, 5,9 Гц), 2,52-2,36 (3H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 268.

[0871]

(Эталонный Пример 77) Синтез трет-бутил 2-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-фенил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-карбоксилата:

[0872]

[0873]

Трет-бутил 2-фенил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-карбоксилат (600 мг, 1,94 ммоль) и метилбромацетат (0,625 мл, 6,79 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 75, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (275 мг, 0,722 ммоль, выход: 37%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,55 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,36-7,27 (4H, м), 7,25-7,23 (1H, м), 7,16 (1H, ддд, J=8,2, 8,2, 1,8 Гц), 7,04 (1H, д, J=6,9 Гц), 6,95 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 0,9 Гц), 3,83 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,54 (3H, с), 3,20 (1H, д, J=12,3 Гц), 2,77-2,73 (1H, м), 2,58 (1H, ддд, J=13,3, 13,3, 2,7 Гц), 2,29 (1H, ддд, J=14,6, 2,7, 2,7 Гц), 1,97 (1H, ддд, J=13,3, 3,2, 3,2 Гц), 1,19 (9H, с).

[0874]

(Пример 94) Синтез 2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)метилацетата:

[0875]

[0876]

Трет-бутил 2-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-фенил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-карбоксилат, синтезированный в Эталонном Примере 77 (57,4 мг, 0,150 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 93, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 94») в виде бесцветного маслянистого вещества (34,4 мг, 0,262 ммоль, выход: 81%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,37-7,34 (2H, м), 7,30-7,28 (2H, м), 7,20-7,19 (1H, м), 7,05-7,03 (1H, м), 6,88 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,70 (1H, дд, J=8,2, 0,9 Гц), 6,60 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 0,9 Гц), 5,58 (1H, шс), 3,49 (3H, с), 3,09 (1H, д, J=15,6 Гц), 2,86 (1H, д, J=15,6 Гц), 2,57 (1H, ддд, J=16,0, 4,1, 4,1 Гц), 2,31 (1H, ддд, J=16,0, 11,4, 5,0 Гц), 2,22-2,17 (1H, м), 2,02 (1H, ддд, J=12,3, 11,4,4,6Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 282.

[0877]

(Эталонный Пример 78) Синтез 5-(6-хлорхинолин-2-ил)индолин-2-она:

[0878]

[0879]

2,6-Дихлорхинолин (200,0 мг, 1,010 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-он (287,8 мг, 1,111 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (35,0 мг, 0,030 ммоль) и карбонат калия (348,9 мг, 2,525 ммоль) растворяют в ДМФ/воде (4/1, об/об, 10 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь, и полученную смесь фильтруют. Полученное твердое вещество промывают водой, ацетоном и хлороформом/гексаном (9/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (243,4 мг, 0,828 ммоль, выход: 82%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10,63 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,19-8,14 (3H, м), 8,11 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,03 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,76 (1H, дд, J=9,1, 2,3 Гц), 6,97 (1H, д, J=8,2 Гц), 3,62 (2H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 295.

[0880]

(Пример 95) Синтез 5-(6-хлор-2,3,4,4-тетрагидрохинолин-2-ил)индолин-2-она (новое соединение):

[0881]

[0882]

5-(6-Хлорхинолин-2-ил)индолин-2-он, синтезированный в Эталонном Примере 78 (243,0 мг, 0,824 ммоль), растворяют в ТГФ (8 мл) и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (501 мг, 1,98 ммоль) и йод (20,9 мг, 0,082 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 2 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) и суспендируют и промывают хлороформом (6,0 мл) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 95») в виде бледно-красного твердого вещества (157 мг, 0,526 ммоль, выход: 64%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10,35 (1H, с), 7,18 (1H, с), 7,13 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,90-6,89 (2H, м), 6,77 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,57 (1H, дд, J=6,6, 2,5 Гц), 6,18 (1H, с), 4,35-4,33 (1H, м), 3,45 (2H, с), 2,79-2,58 (1H, м), 2,58-2,52 (1H, м), 1,95-1,91 (1H, м), 1,82-1,73 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 299.

[0883]

(Эталонный Пример 79) Синтез 6-хлор-2-(1H-пиразол-4-ил)хинолина:

[0884]

[0885]

2,6-Дихлорхинолин (200,0 мг, 1,010 ммоль), (1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту (212,0 мг, 1,616 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (70,0 мг, 0,060 ммоль) и карбонат калия (348,9 мг, 2,525 ммоль) растворяют в ДМФ/воде (5/1, об/об, 10 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 18 часов. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (49,7 мг, 0,214 ммоль, выход: 21%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,27 (2H, с), 8,07 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,99 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,77 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,63 (1H, дд, J=9,1, 2,3Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 230.

[0886]

(Пример 96) Синтез 6-хлор-2-(1H-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0887]

[0888]

6-Хлор-2-(1H-пиразол-4-ил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 79 (49,7 мг, 0,216 ммоль), растворяют в ТГФ (2,16 мл) и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (131,6 мг, 0,519 ммоль) и йод (5,5 мг, 0,022 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 2 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 96») в виде бледно-желтого аморфного вещества (37,4 мг, 0,160 ммоль, выход: 74%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,57 (2H, с), 7,00-6,93 (2H, м), 6,44 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,48 (1H, дд, J=9,4, 3,0 Гц), 3,98 (1H, шс), 2,92-2,84 (1H, м), 2,73 (1H, дт, J=16,8, 4,9 Гц), 2,16-2,09 (1H, м), 2,01-1,92 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 234.

[0889]

(Эталонный Пример 80) Синтез 6-метил-2-(1H-пиразол-4-ил)хинолина:

[0890]

[0891]

2-Хлор-6-метилхинолин (200,0 мг, 1,126 ммоль), (1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту (278,0 мг, 2,484 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (70,0 мг, 0,060 ммоль) и карбонат калия (348,9 мг, 2,525 ммоль) растворяют в ДМФ/воде (5/1, об/об, 10 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 18 часов. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (49,9 мг, 0,236 ммоль, выход: 21%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,26 (1H, с), 8,26 (1H, с), 8,06 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,62-7,52 (3H, м), 2,53 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 210.

[0892]

(Пример 97) Синтез 6-метил-2-(1H-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0893]

[0894]

6-Метил-2-(1H-пиразол-4-ил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 80 (49,9 мг, 0,238 ммоль), растворяют в ТГФ (2,38 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (145,0 мг, 0,572 ммоль) и йод (6,1 мг, 0,024 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 2 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 97») в виде бледно-желтого твердого вещества (37,2 мг, 0,174 ммоль, выход: 73%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,58 (2H, с), 6,82-6,81 (2H, м), 6,45 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,46 (1H, дд, J=9,4, 3,0 Гц), 2,94-2,85 (1H, м), 2,73 (1H, дт, J=16,5, 4,8 Гц), 2,22 (3H, с), 2,16-2,09 (1H, м), 2,03-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 214.

[0895]

(Эталонный Пример 81) Синтез 6-фтор-2-(1H-пиразол-4-ил)хинолина:

[0896]

[0897]

2-Хлор-6-фторхинолин (200,0 мг, 1,101 ммоль), (1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту (272,0 мг, 2,431 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (70,0 мг, 0,060 ммоль) и карбонат калия (348,9 мг, 2,525 ммоль) растворяют в ДМФ/воде (5/1, об/об, 10 мл) и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 18 часов. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (69,9 мг, 0,330 ммоль, выход: 30%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,27 (2H, с), 8,10 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,05 (1H, дд, J=9,1, 5,5 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,47 (1H, тд, J=8,7, 3,0 Гц), 7,40 (1H, дд, J=8,7, 3,0Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 214.

[0898]

(Пример 98) Синтез 6-фтор-2-(1H-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0899]

[0900]

6-Фтор-2-(1H-пиразол-4-ил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 81 (69,9 мг, 0,328 ммоль), растворяют в ТГФ (3,28 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (199,3 мг, 0,787 ммоль) и йод (8,3 мг, 0,033 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 3,5 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 98») в виде бледно-желтого аморфного вещества (49,9 мг, 0,230 ммоль, выход: 70%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,58 (2H, с), 6,74-6,69 (2H, м), 6,47-6,43 (1H, м), 4,45 (1H, дд, J=9,4, 3,0 Гц), 2,95-2,87 (1H, м), 2,74 (1H, дт, J=16,8, 4,8 Гц), 2,16-2,10 (1H, м), 2,02-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 218.

[0901]

(Эталонный Пример 82) Синтез 4-(6-метилхинолин-2-ил)бензамида:

[0902]

[0903]

2-Хлор-6-метилхинолин (250 мг, 1,41 ммоль), 4-аминокарбонилфенилбороновую кислоту (348 мг, 2,11 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (48,8 мг, 0,0422 ммоль) и карбонат калия (486 мг, 3,52 ммоль) растворяют в ДМФ/воде (5/1, об/об, 12 мл) и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 3 часов. Воду добавляют при комнатной температуре к реакционной смеси и выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют. Полученное твердое вещество промывают хлороформом/гексаном и фильтруют, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (283 мг, 1,08 ммоль, выход: 77%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,26 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,18 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,88 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,59 (1H, дд, J=8,2, 2,0 Гц), 6,15 (1H, шс), 5,62 (1H, шс), 2,57 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 262.

[0904]

(Пример 99) Синтез 4-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[0905]

[0906]

4-(6-Метилхинолин-2-ил)бензамид, синтезированный в Эталонном Примере 82 (280 мг, 1,07 ммоль), растворяют в тетрагидрофуране (8,0 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (649 мг, 2,56 ммоль) и йод (27,1 мг, 0,107 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 17 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 99») в виде белого твердого вещества (188 мг, 0,706 ммоль, выход: 66%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,79 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,86-6,83 (2H, м), 6,51 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,06 (1H, шс), 5,56 (1H, шс), 4,48 (1H, дд, J=8,8, 3,4 Гц), 4,02 (1H, шс), 2,93-2,85 (1H, м), 2,68 (1H, тд, J=10,8, 5,6 Гц), 2,24 (3H, с), 2,15-2,09 (1H, м), 2,02-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 267.

[0907]

(Эталонный Пример 83) Синтез 4-(6-метилхинолин-2-ил)бензолсульфонамида:

[0908]

[0909]

2-Хлор-6-метилхинолин (250 мг, 1,41 ммоль), 4-аминосульфонилфенилбороновую кислоту (424 мг, 2,11 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (48,8 мг, 0,0422 ммоль) и карбонат калия (486 мг, 3,52 ммоль) растворяют в ДМФ/водой (5/1, об/об, 12 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 3 часов. Воду добавляют при комнатной температуре к реакционной смеси и выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют и промывают гексаном/хлороформом с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (320 мг, 1,07 ммоль, выход: 76%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,32 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,20 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,07 (3H, д, J=8,6 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,63-7,59 (2H, м), 4,82 (2H, шс), 2,57 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 299.

[0910]

(Пример 100) Синтез 4-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[0911]

[0912]

4-(6-Метилхинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 83 (310 мг, 1,04 ммоль), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (631 мг, 2,49 ммоль) и йод (26,4 мг, 0,104 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 18 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 100») в виде белого твердого вещества (186 мг, 0,615 ммоль, выход: 59%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,90 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,55 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,87-6,84 (2H, м), 6,51 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,77 (2H, с), 4,51 (1H, дд, J=8,8, 3,4 Гц), 3,96 (1H, с), 2,92-2,84 (1H, м), 2,66 (1H, тд, J=10,8, 5,6 Гц), 2,15-2,09 (1H, м), 2,01-1,92 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 303.

[0913]

(Эталонный Пример 84) Синтез 6-метил-3’,4’-дигидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-она:

[0914]

[0915]

2-Хлор-6-метилхинолин (250 мг, 1,41 ммоль), 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он (576 мг, 2,11 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (48,8 мг, 0,0422 ммоль) и карбонат калия (486 мг, 3,52 ммоль) растворяют в ДМФ/воде (5/1, об/об, 12 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 3 часов. Воду добавляют при комнатной температуре к реакционной смеси, и выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют и промывают хлороформом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (357 мг, 1,24 ммоль, выход: 88%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,06-8,02 (2H, м), 7,94 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,72 (1H, шс), 7,59 (1H, с), 7,56 (1H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,2 Гц), 3,11 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,71 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,55 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 289.

[0916]

(Пример 101) Синтез 6-метил-1,2,3,3’,4,4’-гексагидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-она (новое соединение):

[0917]

[0918]

6-Метил-3’,4’-дигидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-он, синтезированный в Эталонном Примере 84 (240 мг, 0,832 ммоль), растворяют в тетрагидрофуране (8 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (506 мг, 2,00 ммоль) и йод (21,1 мг, 0,0832 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 26 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 101») в виде белого твердого вещества (200 мг, 0,684 ммоль, выход: 82%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,49 (1H, шс), 7,22-7,17 (2H, м), 6,84-6,83 (2H, м), 6,70 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,50-6,47 (1H, м), 4,34 (1H, дд, J=9,5, 3,2 Гц), 3,88 (1H, шс), 2,98-2,87 (3H, м), 2,75-2,68 (1H, м), 2,63 (2H, дд, J=8,4, 6,6 Гц), 2,23 (3H, с), 2,11-1,93 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 293.

[0919]

(Эталонный Пример 85) Синтез 2-(фуран-3-ил)-6-метилхинолина:

[0920]

[0921]

2-Хлор-6-метилхинолин (100 мг, 0,563 ммоль), 3-фурилбороновую кислоту (94,5 мг, 0,844 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (19,5 мг, 0,0169 ммоль) и карбонат калия (195 мг, 1,41 ммоль) растворяют в ДМФ/воде (5/1, об/об, 3,6 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (118 мг, 0,563 ммоль, выход: 100%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, дд, J=1,8, 0,9 Гц), 8,03 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,97 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,56-7,51 (4H, м), 7,09 (1H, дд, J=1,8, 0,9 Гц), 2,52 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 210.

[0922]

(Пример 102) Синтез 2-(фуран-3-ил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[0923]

[0924]

2-(Фуран-3-ил)-6-метилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 85 (115 мг, 0,550 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 72, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 102») в виде белого твердого вещества (113 мг, 0,531 ммоль, выход: 97%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,38 (2H, м), 6,82-6,80 (2H, м), 6,45 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,41 (1H, дд, J=1,6, 1,1 Гц), 4,37 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 2,92-2,83 (1H, м), 2,72 (1H, дт, J=16,5, 4,8 Гц), 2,22 (3H, с), 2,13-2,06 (1H, м), 2,01-1,91 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 214.

[0925]

(Эталонный Пример 86) Синтез 4-(6-метилхинолин-2-ил)тиазола:

[0926]

[0927]

2-Хлор-6-метилхинолин (70,0 мг, 0,394 ммоль), тиазол-4-илбороновую кислоту (76,2 мг, 0,591 ммоль), дихлорид 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) (32,2 мг, 0,0394 ммоль) и карбонат калия (109 мг, 0,788 ммоль) растворяют в 1,2-диметоксиэтане/воде (8/1, об/об, 2,25 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 90°C в течение 5 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,00 мг, 0,0221 ммоль, выход: 5,6%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,94 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,34 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,60 (1H, с), 7,56 (1H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 2,55 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 227.

[0928]

(Пример 103) Синтез 4-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)тиазола (новое соединение):

[0929]

[0930]

4-(6-метилхинолин-2-ил)тиазол, синтезированный в Эталонном Примере 86 (5,00 мг, 0,0221 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 72, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 103») в виде бледно-желтого маслянистого вещества (2,00 мг, 0,00869 ммоль, выход: 39%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,80 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,22 (1H, дд, J=2,0, 1,1 Гц), 6,85-6,82 (2H, м), 6,54 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,73 (1H, дд, J=8,2, 3,6 Гц), 2,91-2,83 (1H, м), 2,66 (1H, тд, J=11,1, 5,4 Гц), 2,34-2,26 (1H, м), 2,23 (3H, с), 2,19-2,10 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 231.

[0931]

(Эталонный Пример 87) Синтез 4-(6-метилхинолин-2-ил)изоксазола:

[0932]

[0933]

2-Хлор-6-метилхинолин (70,0 мг, 0,394 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-илизоксазол (115 мг, 0,591 ммоль), дихлорид 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) (32,2 мг, 0,0394 ммоль) и карбонат калия (109 мг, 0,788 ммоль) растворяют в ДМФ/воде (5/1, об/об, 3,6 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 90°C в течение 5 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (17,0 мг, 0,0808 ммоль, выход: 21%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,05 (1H, шс), 8,97 (1H, с), 8,12 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,59-7,55 (3H, м), 2,55 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 211.

[0934]

(Пример 104) Синтез 4-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)изоксазола (новое соединение):

[0935]

[0936]

4-(6-Метилхинолин-2-ил)изоксазол, синтезированный в Эталонном Примере 87 (17,0 мг, 0,0808 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 72, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 104») в виде белого твердого вещества (12,0 мг, 0,0560 ммоль, выход: 69%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,38 (1H, с), 8,30 (1H, с), 6,85-6,83 (2H, м), 6,47 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,47 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 2,93-2,84 (1H, м), 2,71 (1H, тд, J=10,9, 5,7 Гц), 2,23 (3H, с), 2,17-2,10 (1H, м), 2,03-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 215.

[0937]

(Эталонный Пример 88) Синтез 4-(7-метилхинолин-2-ил)бензолсульфонамида:

[0938]

[0939]

2-Хлор-7-метилхинолин (110 мг, 0,619 ммоль) и (4-сульфамоилфенил)бороновую кислоту (187 мг, 0,929 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (185 мг, 0,619 ммоль, выход: 100%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,46 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,44-8,40 (2H, м), 8,15 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,99-7,95 (2H, м), 7,94-7,90 (2H, м), 7,48 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 2,56 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 299.

[0940]

(Пример 105) Синтез 4-(7-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[0941]

[0942]

4-(7-Метилхинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 88 (185 мг, 0,619 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 72, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 105») в виде белого твердого вещества (135 мг, 0,447 ммоль, выход: 72%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,92-7,88 (2H, м), 7,56-7,52 (4H, м), 6,90 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,52 (1H, дд, J=7,8, 0,9 Гц), 6,42-6,41 (1H, м), 4,81 (2H, с), 4,53 (1H, дд, J=8,7, 3,7 Гц), 4,01 (1H, шс), 2,90-2,81 (1H, м), 2,69-2,61 (1H, м), 2,26 (3H, с), 2,16-2,08 (1H, м), 2,00-1,90 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 303.

[0943]

(Эталонный Пример 89) Синтез 4-(7-метилхинолин-2-ил)бензамида:

[0944]

[0945]

2-Хлор-7-метилхинолин (126 мг, 0,709 ммоль) и (4-карбамоилфенил)бороновую кислоту (176 мг, 1,06 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (173 мг, 0,658 ммоль, выход: 93%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,44 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,36-8,33 (2H, м), 8,15 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,12-8,09 (1H, м), 8,06-8,03 (2H, м), 7,93-7,90 (2H, м), 7,49-7,46 (2H, м), 2,56 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 263.

[0946]

(Пример 106) Синтез 4-(7-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[0947]

[0948]

4-(7-Метилхинолин-2-ил)бензамид, синтезированный в Эталонном Примере 89 (170 мг, 0,648 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 72, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 106») в виде белого твердого вещества (170 мг, 0,638 ммоль, выход: 98%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,81-7,77 (2H, м), 7,48-7,45 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,52-6,49 (1H, м), 6,42-6,40 (1H, м), 6,07 (1H, шс), 5,64 (1H, шс), 4,50 (1H, дд, J=8,7, 3,2 Гц), 4,01 (1H, шс), 2,91-2,82 (1H, м), 2,70-2,63 (1H, м), 2,25 (3H, с), 2,15-2,08 (1H, м), 2,01-1,91 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 367.

[0949]

(Эталонный Пример 90) Синтез 4-(6-фторхинолин-2-ил)бензолсульфонамида:

[0950]

[0951]

2-Хлор-6-фторхинолин (300 мг, 1,65 ммоль) и (4-сульфамоилфенил)бороновую кислоту (498 мг, 2,48 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (267 мг, 0,883 ммоль, выход: 54%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,53 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,47-8,43 (2H, м), 8,29 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,21-8,16 (1H, м), 8,01-7,98 (2H, м), 7,88-7,85 (1H, м), 7,77-7,71 (1H, м), 7,40 (2H, шс).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 267.

[0952]

(Пример 107) Синтез 4-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[0953]

[0954]

4-(6-Фторхинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 90 (265 мг, 0,877 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 72, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 107») в виде белого твердого вещества (211 мг, 0,689 ммоль, выход: 70%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,93-7,89 (2H, м), 7,56-7,52 (2H, м), 6,78-6,72 (2H, м), 6,53-6,49 (1H, м), 4,84-4,81 (2H, м), 4,50 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 3,97 (1H, шс), 2,95-2,86 (1H, м), 2,72-2,65 (1H, м), 2,16-2,09 (1H, м), 2,01-1,92 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 307.

[0955]

(Пример 108) Получение одного из оптических изомеров 4-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[0956]

[0957]

4-(6-Фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Примере 107 (58,0 мг, 0,189 ммоль), растворяют в пропан-2-оле (5,8 мл) и оптически разделяют с применением ВЭЖХ в следующих условиях с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 108») в виде белого твердого вещества (24,0 мг, 0,0783 ммоль, выход: 41%, энантиомерный избыток: 99,8% эи).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 307.

Условия для оптического разделения с применением ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OZ-H хиральная колонка

(внутренний диаметр: 20 мм, длина: 250 мм, размер частиц: 5 мкм)

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=70:30

Общий объем впрыска: 6,8 мл (0,80-1,0 мл/инъекцию)

Скорость потока: 10 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 11,34 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OZ-3 хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=40:60

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 9,26 мин

[0958]

(Пример 109) Получение другого из оптических изомеров 4-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[0959]

[0960]

4-(6-Фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Примере 107 (58,0 мг, 0,189 ммоль), растворяют в пропан-2-оле (5,8 мл) и оптически разделяют с применением ВЭЖХ в следующих условиях, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 109») в виде белого твердого вещества (23,2 мг, 0,0757 ммоль, выход: 39%, энантиомерный избыток: 99,9% эи).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 307.

Колонка: Daicel Chiralcel OZ-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=70:30

Общий объем впрыска: 6,8 мл (0,80-1,0 мл/инъекцию)

Скорость потока: 10 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 16,55 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OZ-3 хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=40:60

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 15,96 мин

[0961]

(Пример 110) Получение одного из оптических изомеров 4-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[0962]

[0963]

4-(6-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамид, синтезированный в Примере 99 (60,0 мг, 0,225 ммоль), растворяют в пропан-2-оле (30 мл) и оптически разделяют с применением ВЭЖХ в следующих условиях, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 110») в виде белого твердого вещества (21,0 мг, 0,0788 ммоль, выход: 35%, энантиомерный избыток: 100% эи).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 267.

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=70:30

Общий объем впрыска: 30 мл (1,0-5,0 мл/инъекцию)

Скорость потока: 10 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 12,51 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=40:60

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 11,30 мин

[0964]

(Пример 111) Получение другого из оптических изомеров 4-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[0965]

[0966]

4-(6-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамид, синтезированный в Примере 99 (60,0 мг, 0,225 ммоль), растворяют в пропан-2-оле (30 мл) и оптически разделяют с применением ВЭЖХ в следующих условиях, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 111») в виде белого твердого вещества (25,5 мг, 0,0957 ммоль, выход: 43%, энантиомерный избыток: 99,9% эи).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 267.

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=70:30

Общий объем впрыска: 30 мл (1,0-5,0 мл/инъекцию)

Скорость потока: 10 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 15,51 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

(внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 150 мм, размер частиц: 5 мкм)

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=40:60

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 15,51 мин

[0967]

(Эталонный Пример 91) Синтез 4-(5-метилхинолин-2-ил)бензолсульфонамида:

[0968]

[0969]

2-Хлор-5-метилхинолин (30,0 мг, 0,169 ммоль) и (4-сульфамоилфенил)бороновую кислоту (37,3 мг, 0,186 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (46,3 мг, 0,155 ммоль, выход: 92%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,61 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,50-8,46 (2H, м), 8,25 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,02-7,98 (2H, м), 7,97-7,94 (1H, м), 7,72-7,68 (2H, м), 7,49-7,47 (3H, м), 2,71 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 299.

[0970]

(Пример 112) Синтез 4-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[0971]

[0972]

4-(5-метилхинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 91 (44,0 мг, 0,147 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 72, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 112») в виде белого твердого вещества (23,3 мг, 0,0771 ммоль, выход: 52%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,92-7,89 (2H, м), 7,57-7,53 (2H, м), 6,95 (1H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 6,59 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,47 (1H, д, J=7,6 Гц), 4,81 (2H, с), 4,50-4,46 (1H, м), 4,04 (1H, шс), 2,79-2,71 (1H, м), 2,67-2,60 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,19-2,13 (1H, м), 2,04-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 303.

[0973]

(Эталонный Пример 92) Синтез 2-фтор-4-(6-метилхинолин-2-ил)бензолсульфонамида:

[0974]

[0975]

2-Хлор-6-метилхинолин (30,0 мг, 0,169 ммоль) и (3-фтор-4-сульфамоилфенил)бороновую кислоту (40,7 мг, 0,186 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30,4 мг, 0,0961 ммоль, выход: 92%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,46-8,42 (1H, м), 8,31-8,20 (2H, м), 8,05-8,00 (1H, м), 7,98-7,93 (1H, м), 7,84-7,76 (3H, м), 7,70-7,65 (1H, м), 2,54 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 317.

[0976]

(Пример 113) Синтез 2-фтор-4-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[0977]

[0978]

2-Фтор-4-(6-метилхинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 92 (38,0 мг, 0,120 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 72, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 113») в виде белого твердого вещества (21,0 мг, 0,0655 ммоль, выход: 55%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,88-7,83 (1H, м), 7,31-7,27 (2H, м), 6,87-6,82 (2H, м), 6,52 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,07 (2H, с), 4,52-4,48 (1H, м), 3,97 (1H, шс), 2,90-2,81 (1H, м), 2,68-2,60 (1H, м), 2,23 (3H, с), 2,16-2,07 (1H, м), 1,99-1,89 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 321.

[0979]

(Эталонный Пример 93) Синтез N-(4-(6-метилхинолин-2-ил)фенил)сульфамоиламина:

[0980]

[0981]

Хлорсульфонилизоцианат (36,2 мг, 0,256 ммоль) добавляют при 0°C к раствору 2-метилпропан-2-ола (21,5 мг, 0,290 ммоль) в дихлорметане (0,70 мл), и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь добавляют к раствору 4-(6-метилхинолин-2-ил)анилина (40,0 мг, 0,171 ммоль) и триэтиламина (0,0432 мл, 0,307 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяют в дихлорметане (1 мл), и трифторуксусную кислоту (0,0916 мл) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (37,8 мг, 0,121 ммоль, выход: 71%).

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,25 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,06-8,02 (2H, м), 7,98 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,88 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,68-7,66 (1H, м), 7,60 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 7,39-7,35 (2H, м), 2,55 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 314.

[0982]

(Пример 114) Синтез N-(4-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)сульфамоиламина (новое соединение):

[0983]

[0984]

N-(4-(6-метилхинолин-2-ил)фенил)сульфамоиламин, синтезированный в Эталонном Примере 93 (37,8 мг, 0,121 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 72, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 114») в виде белого твердого вещества (17,3 мг, 0,0545 ммоль, выход: 45%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,40 (1H, с), 7,26-7,22 (2H, м), 7,13-7,10 (2H, м), 7,04 (2H, с), 6,70-6,67 (2H, м), 6,48 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,70 (1H, с), 4,30-4,26 (1H, м), 2,79-2,70 (1H, м), 2,54-2,47 (1H, м), 2,12 (3H, с), 1,96-1,89 (1H, м), 1,83-1,73 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 318.

[0985]

(Эталонный Пример 94) Синтез 4-(6-хлорхинолин-2-ил)бензолсульфонамида:

[0986]

[0987]

2,6-Дихлорхинолин (1,00 г, 5,05 ммоль) и (4-сульфамоилфенил)бороновую кислоту (964 мг, 4,80 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового твердого вещества (1,38 г, 4,34 ммоль, выход: 86%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,52 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,47 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,30 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,13 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,00 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,83 (1H, дд, J=9,1, 2,3 Гц), 7,50 (2H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 319.

[0988]

(Пример 115) Синтез 4-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[0989]

[0990]

4-(6-Хлорхинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 94 (200 мг, 0,627 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 72, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 115») в виде бледно-розового твердого вещества (127 мг, 0,394 ммоль, выход: 63%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,91 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,99-6,98 (2H, м), 6,51 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,79 (2H, шс), 4,54 (1H, ддд, J=8,7, 3,2, 1,8 Гц), 4,09 (1H, шс), 2,86 (1H, ддд, J=15,6, 9,6, 5,5 Гц), 2,66 (1H, ддд, J=16,5, 5,5, 5,5 Гц), 2,15-2,11 (1H, м), 2,00-1,91 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 323.

[0991]

(Пример 116) Синтез одного из оптических изомеров 4-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[0992]

[0993]

4-(6-Хлорхинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 94 (600 мг, 1,88 ммоль), и гидрофосфат (R)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (28,3 мг, 0,0376 ммоль) применяют по методике Примера 37 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 116») в виде бледно-розового твердого вещества (431 мг, 1,34 ммоль, выход: 71%, энантиомерный избыток: 94,8% эи).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,91 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,99-6,98 (2H, м), 6,51 (1H, дд, J=5,9, 3,2 Гц), 4,79 (2H, с), 4,54 (1H, дд, J=11,0, 3,7 Гц), 4,09 (1H, шс), 2,86 (1H, ддд, J=15,6, 9,6, 5,0 Гц), 2,66 (1H, ддд, J=16,5, 5,0, 5,9 Гц), 2,16-2,09 (1H, м), 1,97-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 323.

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

(внутренний диаметр: 0,46 мм, длина: 250 мм, размер частиц: 5 мкм)

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=50:50

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 15,47 мин

[0994]

(Пример 117) Синтез другого из оптических изомеров 4-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[0995]

[0996]

4-(6-Хлорхинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 94 (600 мг, 1,88 ммоль), и гидрофосфат (S)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (28,3 мг, 0,0376 ммоль) применяют по методике Примера 37 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 117») в виде бледно-розового твердого вещества (380 мг, 1,18 ммоль, выход: 63%, энантиомерный избыток: 99,1% эи).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,91 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,00-6,96 (2H, м), 6,51 (1H, дд, J=5,9, 3,2 Гц), 4,79 (2H, с), 4,56-4,52 (1H, м), 4,09 (1H, шс), 2,86 (1H, ддд, J=15,6, 9,6, 4,6 Гц), 2,66 (1H, ддд, J=16,5, 5,0, 5,0 Гц), 2,16-2,09 (1H, м), 2,00-1,90 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 323.

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=50:50

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 18,58 мин

[0997]

(Эталонный Пример 95) Синтез 4-(7-фторхинолин-2-ил)бензолсульфонамида:

[0998]

[0999]

2-Хлор-7-фторхинолин (200 мг, 1,10 ммоль) и (4-сульфамоилфенил)бороновую кислоту (266 мг, 1,32 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (297 мг, 0,982 ммоль, выход: 89%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,33 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,29 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,09 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,89-7,86 (2H, м), 7,81 (1H, дд, J=10,0, 2,7 Гц), 7,38 (1H, ддд, J=8,2, 8,2, 2,3 Гц), 4,84 (2H, шс).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 303.

[1000]

(Пример 118) Синтез 4-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[1001]

[1002]

4-(7-Фторхинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 95, применяют по методике, аналогичной Примеру 72, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 118») в виде белого твердого вещества (182 мг, 0,595 ммоль, выход: 90%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,91 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,92 (1H, дд, J=6,9, 7,3 Гц), 6,37 (1H, ддд, J=8,2, 8,2, 2,3 Гц), 6,28 (1H, дд, J=10,5, 2,3 Гц), 4,80 (2H, шс), 4,55 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,17 (1H, шс), 2,83 (1H, ддд, J=15,1, 9,6, 5,0 Гц), 2,63 (1H, ддд, J=16,0, 5,5, 5,5 Гц), 2,17-2,10 (1H, м), 1,97-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 307.

[1003]

(Пример 119) Синтез одного из оптических изомеров 4-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[1004]

4-(6-Метилхинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 83 (600 мг, 2,01 ммоль), и гидрофосфат (R)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила ((R)-TRIP,30,3 мг, 0,0402 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (6,7 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (1,53 г, 6,03 ммоль) добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 24 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 119») в виде белого твердого вещества (443 мг, 1,47 ммоль, выход: 73%,энантиомерный избыток: 99,4% эи).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 303.

Rt: 6,92 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OZ-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=50:50

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[1005]

(Пример 120) Синтез другого из оптических изомеров 4-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[1006]

4-(6-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Примере 100 (40,5 мг, 0,134 ммоль), растворяют в пропан-2-оле (4,2 мл) и оптически разделяют с применением ВЭЖХ в следующих условиях, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 120») в виде белого твердого вещества (14,9 мг, 49,3 мкмоль, выход: 37%, энантиомерный избыток: 99,9%).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 303.

Колонка: Daicel Chiralcel OZ-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=70:30

Общий объем впрыска: 4,0 мл (1,0 мл х 4)

Скорость потока: 10 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 17,00 to 22,00 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OZ-3 хиральная колонка

(внутренний диаметр: 0,46 мм, длина: 150 мм, размер частиц: 3 мкм)

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=50:50

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 12,17 мин

[1007]

(Пример 121) Синтез одного из оптических изомеров 4-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[1008]

[1009]

4-(6-Хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамид, синтезированный в Примере 131 (40,8 мг, 0,125 ммоль), растворяют в пропан-2-оле (13 мл) и оптически разделяют с применением ВЭЖХ в следующих условиях с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 121») в виде белого твердого вещества (17,1 мг, 50,2 мкмоль, выход: 42%, энантиомерный избыток: 99,9%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,80 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,97 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,50 (1H, д, J=4,5 Гц), 4,51 (1H, д, J=6,8 Гц), 4,11 (1H, шс), 2,91-2,83 (1H, м), 2,72-2,63 (1H, м), 2,16-2,08 (1H, м), 2,11-1,90 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 287.

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=70:30

Общий объем впрыска: 12,0 мл (5,0 мл х 2, 1,0 мл х 2)

Скорость потока: 10 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 9,00 to 13,50 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

(внутренний диаметр: 0,46 мм, длина: 150 мм, размер частиц: 5 мкм)

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=50:50

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 11,26 мин

[1010]

(Пример 122) Синтез другого из оптических изомеров 4-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[1011]

[1012]

4-(6-Хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамид, синтезированный в Примере 131 (40,8 мг, 0,125 ммоль), растворяют в пропан-2-оле (13 мл) и оптически разделяют с применением ВЭЖХ в следующих условиях, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 122») в виде белого твердого вещества (17,0 мг, 44,0 мкмоль, выход: 42%, энантиомерный избыток: 99,9%).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 287.

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=70:30

Общий объем впрыска: 12,0 мл (5,0 мл х 2, 1,0 мл х 2)

Скорость потока: 10 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 14,00 to 18,00 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=50:50

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 18,55 мин

[1013]

(Пример 123) Синтез одного из оптических изомеров 5-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)изоиндолин-1-она (новое соединение):

[1014]

[1015]

5-(Хинолин-2-ил)изоиндолин-1-он, синтезированный в Эталонном Примере 17 (100 мг, 0,384 ммоль), и гидрофосфат (R)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (5,79 мг, 0,00768 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (4 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (234 мг, 0,922 ммоль) добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и при 60°C в течение 24 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 123») в виде белого твердого вещества (49,3 мг, 0,187 ммоль, выход: 49%, энантиомерный избыток: 97,0% эи).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,85 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,53 (1H, с), 7,49 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,04 (2H, дд, J=12,9, 7,0 Гц), 6,69 (1H, дд, J=7,2, 7,2 Гц), 6,59 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,49 (1H, с), 4,62-4,55 (1H, м), 4,44 (2H, с), 4,12 (1H, с), 2,96-2,88 (1H, м), 2,72 (1H, дд, J=10,6, 5,4, 5,4 Гц), 2,21-2,11 (1H, м), 2,06-1,96 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 265.

Rt: 22,04 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=40:60

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[1016]

(Пример 124) Синтез другого из оптических изомеров 5-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)изоиндолин-1-она (новое соединение):

[1017]

[1018]

5-(Хинолин-2-ил)изоиндолин-1-он, синтезированный в Эталонном Примере 17 (50,0 мг, 0,192 ммоль), и гидрофосфат (S)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (2,89 мг, 0,00384 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (2 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (117 мг, 0,461 ммоль) добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и при 60°C в течение 4 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 124») в виде белого аморфного вещества (32,9 мг, 0,187 ммоль, выход: 65%, энантиомерный избыток: 97,0% эи).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 265.

Rt: 26,97 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=40:60

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[1019]

(Пример 125) Синтез одного из оптических изомеров 1,2,3,3’,4,4’-гексагидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-она (новое соединение):

[1020]

[1021]

3’,4’-Дигидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-он, синтезированный в Эталонном Примере 15 (100 мг, 0,364 ммоль), и гидрофосфат (R)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (5,49 мг, 0,00729 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (4 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (222 мг, 0,875 ммоль) добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 125») в виде белого твердого вещества (74,0 мг, 0,266 ммоль, выход: 73%, энантиомерный избыток: 99,1% эи).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,63 (1H, с), 7,24-7,17 (2H, м), 7,04-7,68 (2H, м), 6,72-6,64 (2H, м), 6,54 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,38 (1H, дд, J=9,3, 2,9 Гц), 3,98 (1H, с), 2,99-2,89 (3H, м), 2,79-2,70 (1H, м), 2,68-2,60 (2H, м), 2,11-2,07 (1H, м), 2,02-1,90 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 279.

Rt: 27,76 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OZ-3 хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=10:90

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[1022]

(Пример 126) Синтез другого из оптических изомеров 1,2,3,3’,4,4’-гексагидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-она (новое соединение):

[1023]

[1024]

3’,4’-Дигидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-он, синтезированный в Эталонном Примере 15 (90,0 мг, 0,328 ммоль), и гидрофосфат (S)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (4,94 мг, 0,00656 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (2 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (199 мг, 0,787 ммоль) добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 126») в виде белого твердого вещества (41,0 мг, 0,147 ммоль, выход: 45%, энантиомерный избыток: 99,0% эи).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 279.

Rt: 21,04 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OZ-3 хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=10:90

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[1025]

(Пример 127) Синтез одного из оптических изомеров 1-(трет-бутил)-3-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)мочевины (новое соединение):

[1026]

[1027]

1-(Трет-бутил)-3-(2-фенилхинолин-6-ил)мочевина, синтезированный в Эталонном Примере 57 (75,0 мг, 0,235 ммоль), и гидрофосфат (R)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (3,54 мг, 0,00470 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (3 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (143 мг, 0,564 ммоль) добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и при 60°C в течение 8 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (амин-силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 127») в виде белого аморфного вещества (73,0 мг, 0,226 ммоль, выход: 96%, энантиомерный избыток: 97,3% эи).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,25 (5H, м), 6,88-6,82 (2H, м), 6,50 (1H, д, J=8,6 Гц), 5,69 (1H, с), 4,50 (1H, с), 4,43 (1H, дд, J=9,5, 3,2 Гц), 4,09 (1H, с), 2,94-2,86 (1H, м), 2,72 (1H, дт, J=16,5, 4,8 Гц), 2,15-2,10 (1H, м), 2,05-1,93 (1H, м), 1,34 (9H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 324.

Rt: 8,64 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=50:50

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[1028]

(Пример 128) Синтез другого из оптических изомеров 1-(трет-бутил)-3-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)мочевины (новое соединение):

[1029]

[1030]

1-(Трет-бутил)-3-(2-фенилхинолин-6-ил)мочевину, синтезированную в Эталонном Примере 57 (52,0 мг, 0,163 ммоль), и гидрофосфат (S)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (2,45 мг, 0,00326 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (2 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (99,0 мг, 0,391 ммоль) добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и при 60°C в течение 8 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (амин-силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 128») в виде белого аморфного вещества (50,0 мг, 0,155 ммоль, выход: 95%, энантиомерный избыток: 97,1% эи).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 324.

Rt: 24,37 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=50:50

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[1031]

(Пример 129) Синтез одного из оптических изомеров 3,3-диметил-N-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)бутанамида (новое соединение):

[1032]

[1033]

3,3-Диметил-N-(2-фенилхинолин-6-ил)бутанамид, синтезированный в Эталонном Примере 59 (100 мг, 0,314 ммоль), и гидрофосфат (R)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (4,73 мг, 0,00628 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (3 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (191 мг, 0,736 ммоль) добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 129») в виде белого твердого вещества (57,7 мг, 0,179 ммоль, выход: 57%, энантиомерный избыток: 99,3% эи).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,38-7,32 (3H, м), 7,30-7,25 (2H, м), 7,23-7,20 (1H, м), 7,04-7,00 (1H, м), 6,85 (1H, с), 6,49 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,42 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,01 (1H, с), 2,94-2,86 (1H, м), 2,72 (1H, дт, J=16,5, 4,8 Гц), 2,20 (2H, с), 2,14-2,07 (1H, м), 2,02-1,92 (1H, м), 1,12 (9H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 323.

Rt: 10,36 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=50:50

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[1034]

(Пример 130) Синтез другого из оптических изомеров 3,3-диметил-N-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)бутанамида (новое соединение):

[1035]

[1036]

3,3-Диметил-N-(2-фенилхинолин-6-ил)бутанамид, синтезированный в Эталонном Примере 59 (100 мг, 0,314 ммоль), и гидрофосфат (S)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила (4,73 мг, 0,00628 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (3 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (191 мг, 0,736 ммоль) добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 130») в виде белого аморфного вещества (41,2 мг, 0,128 ммоль, выход: 40%, энантиомерный избыток: 99,0% эи).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 323.

Rt: 12,89 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=50:50

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

[1037]

(Эталонный Пример 96) Синтез 4-(6-хлорхинолин-2-ил)бензамида:

[1038]

[1039]

2,6-Дихлорхинолин (300 мг, 1,51 ммоль), (4-карбамоилфенил)бороновую кислоту (325 мг, 1,97 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (17,5 мг, 0,0151 ммоль) и карбонат калия (419 мг, 3,03 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане/воде (5/1, об/об, 7 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь, и выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют. Полученный неочищенный продукт промывают водой, ацетоном и гексаном/хлороформом, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (338 мг, 1,20 ммоль, выход: 79%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,50 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,36 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,30 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,19 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,12 (2H, д, J=9,1 Гц), 8,06 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,82 (1H, дд, J=8,8, 2,5 Гц), 7,50 (1H, шс).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 283.

[1040]

(Пример 131) Синтез 4-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[1041]

[1042]

4-(6-Хлорхинолин-2-ил)бензамид, синтезированный в Эталонном Примере 96 (280 мг, 0,990 ммоль), растворяют в ТГФ (10,0 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (602 мг, 2,38 ммоль) и йод (25,1 мг, 0,0990 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 131») в виде бледно-розового твердого вещества (230 мг, 0,909 ммоль, выход: 81%).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 287.

[1043]

(Эталонный Пример 97) Синтез 4-(6-фторхинолин-2-ил)бензамида:

[1044]

[1045]

2-Хлор-6-фторхинолин (250 мг, 1,38 ммоль), (4-карбамоилфенил)бороновую кислоту (295 мг, 1,79 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (31,3 мг, 0,0275 ммоль) и карбонат калия (381 мг, 2,75 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане/воде (5/1, об/об, 7 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 5 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь и выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют. Полученный неочищенный продукт промывают водой, ацетоном и гексаном/хлороформом, с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (280 мг, 1,05 ммоль, выход: 77%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,50 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,36-8,34 (2H, м), 8,28 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,17 (1H, дд, J=9,1, 5,4 Гц), 8,12 (1H, шс), 8,07-8,04 (2H, м), 7,85 (1H, дд, J=9,3, 2,9 Гц), 7,73 (1H, дд, J=8,9, 3,0 Гц), 7,49 (1H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 267.

[1046]

(Пример 132) Синтез 4-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[1047]

[1048]

4-(6-Фторхинолин-2-ил)бензамид, синтезированный в Эталонном Примере 97 (180 мг, 0,676 ммоль), растворяют в ТГФ (7,0 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (620 мг, 2,45 ммоль) и йод (34,2 мг, 0,135 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 24 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 132») в виде бледно-розового твердого вещества (141 мг, 0,522 ммоль, выход: 77%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,80 (2H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,75 (2H, дд, J=13,4, 5,7 Гц), 6,54-6,46 (1H, м), 4,47 (1H, д, J=6,8 Гц), 3,97 (1H, шс), 2,95-2,86 (1H, м), 2,74-2,65 (1H, м), 2,15-2,09 (1H, м), 2,02-1,92 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 271.

[1049]

(Эталонный Пример 98) Синтез 6-фтор-3’,4’-дигидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-она:

[1050]

[1051]

2-Хлор-6-фторхинолин (200 мг, 1,10 ммоль), 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он (325 мг, 1,65 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (40,5 мг, 0,0350 ммоль) и карбонат калия (304 мг, 2,21 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане/воде (5/1, об/об, 7 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 18 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь и выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют. Полученный неочищенный продукт промывают водой, ацетоном и гексаном/хлороформом с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (234 мг, 0,801 ммоль, выход: 73%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10,31 (1H, с), 8,40 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,16-8,06 (4H, м), 7,78 (1H, дд, J=9,3, 2,9 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,9, 3,0 Гц), 7,00 (1H, д, J=8,2 Гц), 3,05-2,97 (2H, м), 2,55-2,45 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 293.

[1052]

(Пример 133) Синтез 6-фтор-1,2,3,3’,4,4’-гексагидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-она (новое соединение):

[1053]

[1054]

6-Фтор-3’,4’-дигидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-он, синтезированный в Эталонном Примере 98 (200 мг, 0,684 ммоль), растворяют в ТГФ (7 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (516 мг, 2,04 ммоль) и йод (17,4 мг, 0,0684 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 48 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 133») в виде бледно-розового твердого вещества (144 мг, 0,486 ммоль, выход: 71%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,54-7,68 (1H, м), 7,22-7,15 (2H, м), 6,76-6,70 (3H, м), 6,47 (1H, дд, J=9,5, 5,0 Гц), 4,33 (1H, дд, J=9,7, 2,9 Гц), 3,87 (1H, шс), 3,00-2,89 (3H, м), 2,77-2,68 (1H, м), 2,66-2,62 (2H, м), 2,10-2,03 (1H, м), 2,00-1,89 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 297.

[1055]

(Эталонный Пример 99) Синтез 4-(5-хлорхинолин-2-ил)бензолсульфонамида:

[1056]

[1057]

2,5-Дихлорхинолин (180 мг, 0,909 ммоль), (4-сульфамоилфенил)бороновую кислоту (274 мг, 1,36 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (31,5 мг, 0,0273 ммоль) и карбонат калия (251 мг, 1,82 ммоль) растворяют в ДМФ/воде(5/1, об/об, 7 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь и выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют. Полученный неочищенный продукт промывают водой, ацетоном и гексаном/хлороформом с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (160 мг, 0,503 ммоль, выход: 55%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,71 (1H, д, J=4,5 Гц), 8,48 (3H, дд, J=10,4, 3,6 Гц), 8,40 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,14-8,11 (1H, м), 8,02 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,85-7,80 (3H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 319.

[1058]

(Пример 134) Синтез 4-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[1059]

[1060]

4-(5-Хлорхинолин-2-ил)бензамид, синтезированный в Эталонном Примере 99 (160 мг, 0,502 ммоль), растворяют в ТГФ (5,0 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (305 мг, 1,20 ммоль) и йод (12,7 мг, 0,0502 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 134») в виде бледно-желтого твердого вещества (105 мг, 0,326 ммоль, выход: 65%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,93-7,90 (2H, м), 7,55-7,50 (2H, м), 6,97 (1H, дд, J=14,7, 6,6 Гц), 6,76 (1H, дд, J=7,9, 1,1 Гц), 6,49 (1H, дд, J=3,9, 3,9 Гц), 4,77 (2H, шс), 4,50 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,18 (1H, шс), 2,86-2,80 (2H, м), 2,20-2,14 (1H, м), 2,05-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 323.

[1061]

(Эталонный Пример 100) Синтез 4-(5-фторхинолин-2-ил)бензолсульфонамида:

[1062]

[1063]

2-Хлор-5-фторхинолин (160 мг, 0,881 ммоль), (4-сульфамоилфенил)бороновую кислоту (266 мг, 1,32 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30,5 мг, 0,0264 ммоль) и карбонат калия (243 мг, 1,76 ммоль) растворяют в ДМФ/воде (5/1, об/об, 6 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь и выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют. Полученный неочищенный продукт промывают водой, ацетоном и гексаном/хлороформом с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (215 мг, 0,712 ммоль, выход: 81%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,65 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,48 (2H, дд, J=6,8, 1,8 Гц), 8,34 (1H, дд, J=7,5, 7,5 Гц), 8,05-7,90 (4H, м), 7,86-7,79 (1H, м), 7,55-7,45 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 303.

[1064]

(Пример 135) Синтез 4-(5-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[1065]

[1066]

4-(5-Фторхинолин-2-ил)бензамид, синтезированный в Эталонном Примере 100 (210 мг, 0,660 ммоль), растворяют в ТГФ (12,0 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (401 мг, 1,58 ммоль) и йод (16,7 мг, 0,0660 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 135») в виде бледно-желтого твердого вещества (155 мг, 0,507 ммоль, выход: 77%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,93-7,90 (2H, м), 7,56-7,50 (2H, м), 7,00-6,95 (1H, м), 6,44-6,36 (2H, м), 4,79 (2H, шс), 4,52 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,19 (1H, шс), 2,85-2,70 (2H, м), 2,20-2,10 (1H, м), 2,00-1,90 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 307.

[1067]

(Эталонный Пример 101) Синтез N-(4-(хинолин-2-ил)фенил)метансульфонамида:

[1068]

[1069]

2-Хлорхинолин (140 мг, 0,859 ммоль), (4-(метилсульфонамид)фенил)бороновую кислоту (256 мг, 1,19 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (27,5 мг, 0,0238 ммоль) и карбонат калия (275 мг, 1,99 ммоль) растворяют в ДМФ/воде (5/1, об/об, 5 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь, и полученную смесь экстрагируют гексаном/этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (267 мг, 0,896 ммоль, выход: количественный).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,23 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,20-8,14 (2H, м), 7,86-7,83 (2H, м), 7,76-7,65 (2H, м), 7,57-7,52 (1H, м), 7,50-7,47 (1H, м), 7,40-7,35 (1H, м), 6,69 (1H, с), 3,06 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 299.

[1070]

(Пример 136) Синтез N-(4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)метансульфонамида (новое соединение):

[1071]

[1072]

N-(4-(хинолин-2-ил)фенил)метансульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 101 (180 мг, 0,573 ммоль), растворяют в ТГФ (6,0 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (348 мг, 1,38 ммоль) и йод (14,5 мг, 0,0573 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 136») в виде бледно-желтого твердого вещества (113 мг, 0,374 ммоль, выход: 65%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,37 (2H, м), 7,21-7,18 (2H, м), 7,05-7,68 (2H, м), 6,66 (1H, дд, J=7,5, 1,1 Гц), 6,55 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,39 (1H, с), 4,46-4,40 (1H, м), 4,00 (1H, с), 3,02 (3H, с), 2,96-2,88 (1H, м), 2,77-2,68 (1H, м), 2,13-2,07 (1H, м),2,01-1,91 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 303.

[1073]

(Эталонный Пример 102) Синтез 4-(5-фторхинолин-2-ил)бензамида:

[1074]

[1075]

2-Хлор-5-фторхинолин (150 мг, 0,826 ммоль), (4-карбамоилфенил)бороновую кислоту (204 мг, 1,24 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (28,6 мг, 0,0248 ммоль) и карбонат калия (228 мг, 1,65 ммоль) растворяют в ДМФ/воде (5/1, об/об, 6 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь и выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют. Полученный неочищенный продукт промывают водой, ацетоном и гексаном/хлороформом с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (206 мг, 0,774 ммоль, выход: 94%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,61 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,38 (2H, дд, J=4,3, 4,3 Гц), 8,33 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,15-8,05 (3H, м), 7,98 (2H, дд, J=8,4, 2,9 Гц), 7,85-7,78 (1H, м), 7,50-7,43 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 267.

[1076]

(Пример 137) Синтез 4-(5-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[1077]

[1078]

4-(5-Фторхинолин-2-ил)бензамид, синтезированный в Эталонном Примере 102 (180 мг, 0,642 ммоль), растворяют в ТГФ (6,0 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (390 мг, 1,54 ммоль) и йод (16,3 мг, 0,0642 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 137») в виде белого твердого вещества (131 мг, 0,485 ммоль, выход: 76%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,80 (2H, дд, J=8,5, 1,9 Гц), 7,48-7,45 (2H, м), 6,99-6,93 (1H, м), 6,43-6,35 (2H, м), 4,51-4,45 (1H, м), 4,20 (1H, шс), 2,80-2,75 (2H, м), 2,18-2,11 (1H, м), 2,00-1,90 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 271.

[1079]

(Эталонный Пример 103) Синтез 4-(5-хлорхинолин-2-ил)бензамида:

[1080]

[1081]

2,5-Дихлорхинолин (150 мг, 0,757 ммоль), (4-карбамоилфенил)бороновую кислоту (149 мг, 0,903 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (26,2 мг, 0,0227 ммоль) и карбонат калия (209 мг, 1,51 ммоль) растворяют в ДМФ/воде (5/1, об/об, 7 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь и выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют. Полученный неочищенный продукт промывают водой, ацетоном и гексаном/хлороформом с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (209 мг, 0,741 ммоль, выход: 98%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,68 (1H, д, J=4,5 Гц), 8,40-8,36 (3H, м), 8,15-8,05 (4H, м), 7,81 (2H, дд, J=11,2, 4,1 Гц), 7,48 (1H, шс).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 283.

[1082]

(Пример 138) Синтез 4-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида (новое соединение):

[1083]

[1084]

4-(5-Хлорхинолин-2-ил)бензамид, синтезированный в Эталонном Примере 103 (180 мг, 0,605 ммоль), растворяют в ТГФ (6,0 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (547 мг, 2,16 ммоль) и йод (15,3 мг, 0,0605 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 48 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 138») в виде белого твердого вещества (155 мг, 0,542 ммоль, выход: 89%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,82-7,79 (2H, м), 7,48-7,42 (2H, м), 6,95 (1H, дд, J=8,0, 8,0 Гц), 6,75 (1H, дд, J=8,0, 1,1 Гц), 6,48 (1H, дд, J=8,2, 0,9 Гц), 4,50-4,45 (1H, м), 4,17 (1H, шс), 2,84 (2H, дд, J=7,5, 5,3 Гц), 2,21-2,15 (1H, м), 2,05-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 287.

[1085]

(Эталонный Пример 104) Синтез 7-фтор-3’,4’-дигидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-она:

[1086]

[1087]

2-Хлор-7-фторхинолин (60,0 мг, 0,330 ммоль), 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он (135 мг, 0,496 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11,4 мг, 0,00991 ммоль) и карбонат калия (91,3 мг, 0,660 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане/воде (5/1, об/об, 3 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь и выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют. Полученный неочищенный продукт промывают водой, ацетоном и гексаном/хлороформом с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (96,7 мг, 0,331 ммоль, выход: 100%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10,32 (1H, с), 8,46 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,14-8,05 (4H, м), 7,75 (1H, дд, J=10,4, 2,7 Гц), 7,50 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,05-2,99 (2H, м), 2,55-2,45 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 293.

[1088]

(Пример 139) Синтез 7-фтор-1,2,3,3’,4,4’-гексагидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-она (новое соединение):

[1089]

[1090]

7-Фтор-3’,4’-дигидро-[2,6’-бихинолин]-2’(1’H)-он, синтезированный в Эталонном Примере 104 (71,0 мг, 0,231 ммоль), растворяют в ТГФ (3,0 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (140 мг, 0,554 ммоль) и йод (5,8 мг, 0,023 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 18 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 139») в виде белого твердого вещества (35,7 мг, 0,121 ммоль, выход: 52%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,81 (1H, шс), 7,20-7,12 (2H, м), 6,91 (1H, дд, J=7,2, 7,2 Гц), 6,72 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,34 (1H, дд, J=8,5, 2,6 Гц), 6,24 (1H, дд, J=10,9, 2,7 Гц), 4,40-4,35 (1H, м), 4,07 (1H, с), 3,00-2,93 (2H, м), 2,89-2,81 (1H, м), 2,73-2,62 (3H, м), 2,11-2,05 (1H, м), 1,98-1,88 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 297.

[1091]

(Эталонный Пример 105) Синтез 7-фтор-2-(1H-пиразол-4-ил)хинолина:

[1092]

[1093]

2-Хлор-7-фторхинолин (70,0 мг, 0,385 ммоль), 1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту (64,0 мг, 0,576 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (13,3 мг, 0,0115 ммоль) и карбонат калия (106 мг, 0,768 ммоль) растворяют в ДМФ/воде (5/1, об/об, 2 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 6 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь и выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют. Полученный неочищенный продукт промывают водой, ацетоном и гексаном/хлороформом с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (20,0 мг, 0,0938 ммоль, выход: 24%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,28 (2H, с), 8,14 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,77 (1H, дд, J=9,1, 5,9 Гц), 7,69 (1H, дд, J=10,4, 2,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,30-7,25 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 214.

[1094]

(Пример 140) Синтез 7-фтор-(1H-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[1095]

[1096]

7-Фтор-2-(1H-пиразол-4-ил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 105 (20,0 мг, 0,0891 ммоль), растворяют в ТГФ (2,0 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (54,2 мг, 0,214 ммоль) и йод (2,26 мг, 0,00891 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 18 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 140») в виде желтого масляного вещества (14,1 мг, 0,0650 ммоль, выход: 73%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,57 (2H, с), 6,92-6,89 (1H, м), 6,34 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 6,21 (1H, дд, J=10,6, 2,5 Гц), 4,50 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 2,89-2,80 (1H, м), 2,75-2,67 (1H, м), 2,16-2,10 (1H, м), 2,02-1,92 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 218.

[1097]

(Эталонный Пример 106) Синтез 2-фтор-4-(хинолин-2-ил)бензонитрила:

[1098]

[1099]

2-Хлорхинолин (70,0 мг, 0,428 ммоль), (4-циано-3-фторфенил)бороновую кислоту (106 мг, 0,642 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14,8 мг, 0,0128 ммоль) и карбонат калия (118 мг, 0,856 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане/воде (5/1, об/об, 3 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь, и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (92,0 мг, 0,371 ммоль, выход: 86%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,31 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,19-8,07 (3H, м), 7,88 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,81-7,76 (2H, м), 7,63-7,59 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 249.

[1100]

(Пример 141) Синтез 4-фтор-4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензонитрила (новое соединение):

[1101]

[1102]

2-Фтор-4-(хинолин-2-ил)бензонитрил, синтезированный в Эталонном Примере 106 (50,0 мг, 0,201 ммоль), растворяют в ТГФ (2,0 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (122 мг, 0,483 ммоль) и йод (5,11 мг, 0,0201 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 141») в виде желтого масляного вещества (36,6 мг, 0,145 ммоль, выход: 72%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,61-7,58 (1H, м), 7,31-7,25 (2H, дд, J=7,7, 5,4 Гц), 7,08-7,68 (2H, м), 6,72-6,66 (1H, м), 6,61-6,57 (1H, м), 4,57-4,50 (1H, м), 4,10 (1H, шс), 2,93-2,83 (1H, м), 2,70-2,62 (1H, м), 2,18-2,10 (1H, м), 2,00-1,90 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 253.

[1103]

(Эталонный Пример 107) Синтез 4-(6-(трифторметил)хинолин-2-ил)бензолсульфонамида:

[1104]

[1105]

2-Хлор-6-(трифторметил)хинолин (200 мг, 0,864 ммоль), (4-сульфамоилфенил)бороновую кислоту (260 мг, 1,30 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (29,9 мг, 0,0259 ммоль) и карбонат калия (239 мг, 1,73 ммоль) растворяют в ДМФ/воде (5/1, об/об, 4,3 мл), и полученный раствор затем перемешивают при нагревании при 100°C в течение 17 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, воду выливают в реакционную смесь, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают перекристаллизацией (гексан/хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (220 мг, 0,624 ммоль, выход: 72%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,75 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,59 (1H, с), 8,52 (2H, дт, J=8,7, 1,8 Гц), 8,41 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,31 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,07 (1H, дд, J=8,9, 2,1 Гц), 8,02 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,52 (2H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 353.

[1106]

(Пример 142) Синтез 4-(6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[1107]

[1108]

4-(6-(Трифторметил)хинолин-2-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 107 (218 мг, 0,619 ммоль), растворяют в ТГФ (6,2 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (376 мг, 1,49 ммоль) и йод (15,7 мг, 0,0619 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 142») в виде белого твердого вещества (166 мг, 0,466 ммоль, выход: 75%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,92 (2H, ддд, J=8,5, 8,5, 1,8 Гц), 7,51 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,28-7,24 (2H, м), 6,60 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,79 (2H, с), 4,63 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,41 (1H, шс), 2,93-2,85 (1H, м), 2,73-2,68 (1H, м), 2,20-2,15 (1H, м), 2,02-1,96 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 357.

[1109]

(Эталонный Пример 108) Синтез этил 2-(2-фенилхинолин-6-ил)ацетата:

[1110]

[1111]

Этил 2-(4-аминофенил)ацетат (10,0 г, 55,8 ммоль) растворяют в ацетонитриле (56 мл), и бензальдегид (6,2 мл, 61 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 19 часов с потоком газообразного азота в открытом воздухе. После подтверждения полного растворения исходного материала, раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Ацетонитрил/дихлорметан (1/1, об/об, 56 мл) добавляют к раствору, и этилвиниловый эфир (0,75 мл, 67 ммоль) и гидрат трифлата иттербия(III) (769 мг, 1,12 ммоль) добавляют к полученной смеси при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Затем, реакционную смесь дистиллируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением смеси в виде белого твердого вещества (14,9 г, неочищенный выход: 79%), которое содержит этил 2-(4-этокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетат в качестве основного компонента.

Полученную смесь (14,9 г) растворяют в уксусной кислоте/толуоле (1/2, об/об, 220 мл), и полученный раствор затем перемешивают при 60°C в течение 20 часов на открытом воздухе. Затем, реакционную смесь дистиллируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (6,31 г,21,7 ммоль, выход за 2 стадии: 39%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,19-8,13 (4H, м), 7,87 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,73 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,7, 1,6 Гц), 7,55-7,50 (2H, м), 7,46 (1H, тт, J=7,3, 1,8 Гц), 4,19 (2H, кв, J=7,2 Гц), 3,81 (2H, с), 1,27 (3H, т, J=7,2Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 292.

[1112]

(Эталонный Пример 109) Синтез 2-(2-фенилхинолин-6-ил)уксусной кислоты:

[1113]

[1114]

Этил 2-(2-фенилхинолин-6-ил)ацетат, синтезированный в Эталонном Примере 108 (6,31 г, 21,7 ммоль), растворяют в этаноле/тетрагидрофуране (1/1, об/об, 86 мл), и 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (45,5 мл, 45,5 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь корректируют до pH 6 добавлением 1 моль/л хлористоводородной кислоты (примерно 30 мл) и затем разбавляют этилацетатом (86 мл). После отделения органического слоя, водную фазу экстрагируют три раза этилацетатом (170 мл). Органические слои объединяют, промывают водой (170 мл) и насыщенным раствором соли (85 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и затем дистиллируют при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (6,31 г, 21,7 ммоль, выход: 39%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,19-8,12 (4H, м), 7,87 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,74 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 7,54-7,50 (2H, м), 7,48-7,44 (1H, м), 3,85 (2H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 264.

[1115]

(Эталонный Пример 110) Синтез 1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-(2-фенилхинолин-6-ил)этан-1-она:

[1116]

[1117]

2-(2-Фенилхинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 109 (4,90 г, 18,6 ммоль), растворяют в ДМФ (93 мл), и N, N-диизопропилэтиламин (11,3 мл, 65,1 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 10,6 г, 27,9 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем, 3-гидроксиазетидин гидрохлорид (2,65 г, 24,2 ммоль) добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 15 часов. Воду (280 мл) добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут и полученную суспензию затем фильтруют. Фильтрат экстрагируют три раза этилацетатом (180 мл) и затем экстрагируют четыре раза этилацетатом (90 мл). Органический слой дважды промывают насыщенным раствором соли (180 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и затем дистиллируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол) и колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,43 г, 4,50 ммоль, выход: 24%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,19-8,11 (4H, м), 7,87 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,72 (1H, с), 7,63 (1H, дд, J=8,5, 2,1 Гц), 7,55-7,47 (3H, м), 4,62 (1H, шс), 4,34 (1H, дд, J=8,0, 6,6 Гц), 4,27 (1H, дд, J=10,3, 6,6 Гц), 4,01 (1H, дд, J=9,6, 3,8 Гц), 3,89 (1H, дд, J=10,7, 3,8 Гц), 3,65 (2H, с), 2,60 (1H, шс).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 319.

[1118]

(Пример 143) Синтез одного из оптических изомеров гидрохлорида 1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она (новое соединение):

[1119]

[1120]

1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-(2-фенилхинолин-6-ил)этан-1-он, синтезированный в Эталонном Примере 110 (50,0 мг, 0,157 ммоль), и гидрофосфат (S)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диила ((S)-TRIP, 2,4 мг, 0,0031 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (0,8 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (87,5 мг, 0,346 ммоль) затем добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь дистиллируют при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол) с получением одного из оптических изомеров 1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она в виде бледно-желтого аморфного вещества (44,7 мг).

Полученный оптический изомер 1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она (44,7 мг), который представляет собой один из оптических изомеров, растворяют в этилацетате (2 мл), и 4 моль/л раствор хлороводорода-этилацетата (0,136 мл) затем добавляют к полученному раствору при перемешивании. Полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и полученное твердое вещество затем фильтруют, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 143») в виде белого твердого вещества (40,5 мг, 0,113 ммоль, выход: 72%,энантиомерный избыток: 95,6% эи).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,49-7,47 (2H, м), 7,41-7,39 (2H, м), 7,34-7,31 (1H, м), 6,93 (2H, шс), 6,83 (1H, шс), 4,51-4,49 (1H,шм),4,44-4,43 (1H, м), 4,34 (1H, дд, J=8,5, 6,8 Гц), 4,01 (1H, дд, J=10,3, 6,8 Гц), 3,88 (1H, дд, J=8,5, 4,4 Гц), 3,56 (1H, дд, J=10,3, 4,4 Гц), 3,29 (2H, с), 2,88-2,85 (1H,шм),2,71-2,67 (1H, шм), 2,09-2,03 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 323.

Rt: 12,27 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=60:40

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Injection volume: 10 мкл

Обнаружение: УФ (254 нм)

[1121]

(Пример 144) Синтез другого из оптических изомеров гидрохлорида 1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она (новое соединение):

[1122]

[1123]

1-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-2-(2-фенилхинолин-6-ил)этан-1-он, синтезированный в Эталонном Примере 110 (1,43 г, 4,49 ммоль), и гидрофосфат (R)-3,3’-бис(2,4,6-триизопропилфенил)-1,1’-бинафтил-2,2’-диил ((R)-триР, 67,6 мг,0,0898 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (22 мл), и диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат (2,50 г, 9,88 ммоль) затем добавляют к полученной суспензии, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь дистиллируют при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (амино-силикагель, хлороформ/метанол) и колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат/метанол) с получением другого из оптических изомеров 1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она в виде бледно-желтого аморфного вещества (1,13 г).

Полученный оптический изомер 1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она (1,13 г), который является другим из оптических изомеров, растворяют в этилацетате (45 мл), и 4 моль/л раствор хлороводорода-этилацетата (3,5 мл) затем добавляют к полученному раствору при перемешивании. Полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и полученное твердое вещество затем фильтруют с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 144») в виде белого твердого вещества (1,13 г, 3,15 ммоль, выход: 70%,энантиомерный избыток: 95,4% эи).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,49-7,47 (2H, м), 7,41-7,39 (2H, м), 7,34-7,31 (1H, м), 6,93 (2H, шс), 6,83 (1H, шс), 4,51-4,49 (1H, шм), 4,44-4,43 (1H, м), 4,34 (1H, дд, J=8,5, 6,8 Гц), 4,01 (1H, дд, J=10,3, 6,8 Гц), 3,88 (1H, дд, J=8,5, 4,4 Гц), 3,56 (1H, дд, J=10,3, 4,4 Гц), 3,29 (2H, с), 2,88-2,85 (1H,шм),2,71-2,67 (1H,шм),2,09-2,03 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 323.

Rt: 9,30 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=60:40

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Injection volume: 10 мкл

Обнаружение: УФ (254 нм)

[1124]

(Пример 145) Синтез 1-морфолино-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она (новое соединение):

[1125]

[1126]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (92,0 мг, 0,344 ммоль), растворяют в ДМФ (0,75 мл), и N, N-диизопропилэтиламин (89,8 мкл, 0,516 ммоль), морфолин (24,8 мкл, 0,413 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 157 мг, 0,413 ммоль) затем добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и затем дистиллируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол) и колоночной хроматографией (амино-силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 145») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (83,3 мг, 0,248 ммоль, выход: 72%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,33 (4H, м), 7,31-7,27 (1H, м), 6,89-6,84 (2H, м), 6,50 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,42 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,02 (1H, шс), 3,65 (4H, с), 3,60 (2H, с), 3,54-3,52 (2H, м), 3,48-3,46 (2H, м), 2,94-2,86 (1H, м), 2,71 (1H, дт, J=16,5, 4,8 Гц), 2,14-2,08 (1H, м), 2,02-1,93 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 337.

[1127]

(Пример 146) Синтез 1-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она (новое соединение):

[1128]

[1129]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (20,0 мг, 0,0748 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (39,0 мкл, 0,224 ммоль), 3,3-диметилазетидин (10,9 мг, 0,0898 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 34,1 мг, 0,0898 ммоль) применяют по методике Примера 145 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 146») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (20,0 мг, 0,0598 ммоль, выход: 80%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,32 (4H, м), 7,30-7,27 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,89 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 6,49 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,42 (1H, дд, J=9,5, 3,2 Гц), 4,01 (1H, шс), 3,78 (2H, с), 3,69 (2H, с), 3,33 (2H, с), 2,96-2,86 (1H, м), 2,72 (1H, дт, J=16,3, 4,8 Гц), 2,14-2,07 (1H, м), 2,02-1,93 (1H, м), 1,25 (6H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 335.

[1130]

(Пример 147) Синтез 1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она (новое соединение):

[1131]

[1132]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (20,0 мг, 0,0748 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (19,5 мкл, 0,112 ммоль), 3-метоксиазетидин (7,82 мг,0,0898 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 34,1 мг, 0,0898 ммоль) применяют по методике Примера 145 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 147») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (8,00 мг, 0,0238 ммоль, выход: 32%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,33 (4H, м), 7,30-7,27 (1H, м), 6,91 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,88 (1H, дд, J=8,2, 2,0 Гц), 6,49 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,42 (1H, дд, J=8,8, 3,4 Гц), 4,26-4,22 (1H, м), 4,18-4,13 (2H, м), 3,98 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 3,91-3,86 (1H, м), 3,35 (2H, с), 3,28 (3H, с), 2,94-2,86 (1H, м), 2,71 (1H, дт, J=16,6, 4,8 Гц), 2,14-2,07 (1H, м), 2,02-1,92 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 337.

[1133]

(Пример 148) Синтез N-(оксетан-3-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида (новое соединение):

[1134]

[1135]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (20,0 мг, 0,0748 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (19,5 мкл, 0,112 ммоль), оксетан-3-амин (6,56 мг, 0,0898 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 34,1 мг, 0,0898 ммоль) применяют по методике Примера 145 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 148») в виде белого твердого вещества (2,50 мг, 0,00775 ммоль, выход: 10%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,37-7,31 (4H, м), 7,27-7,23 (1H, м), 6,73-6,70 (2H, м), 6,52 (1H, дд, J=8,2, 3,6 Гц), 5,95 (1H, шс), 4,98-4,87 (1H, м), 4,48-4,36 (2H, м), 3,99-3,86 (1H, м), 3,71-3,64 (1H, м), 3,49-3,34 (4H, м), 2,80-2,69 (1H, м), 2,02-1,94 (1H, м), 1,86-1,77 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 323.

[1136]

(Пример 149) Синтез 1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она (новое соединение):

[1137]

[1138]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (19,1 мг, 0,0715 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (37 мкл, 0,21 ммоль), гидрохлорид 3,3-дифторазетидина (18,5 мг, 0,143 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 32,6 мг, 0,0857 ммоль) применяют по методике Примера 145 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 149») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (15,4 мг, 0,0715 ммоль, выход: 63%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,33 (4H, м), 7,31-7,27 (1H, м), 6,89-6,86 (2H, м), 6,50 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,43 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,34 (4H, кв, J=11,4 Гц), 4,06 (1H, шс), 3,43 (2H, с), 2,94-2,86 (1H, м), 2,72 (1H, дт, J=16,6, 4,7 Гц), 2,15-2,09 (1H, м), 2,01-1,96 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 343.

[1139]

(Пример 150) Синтез N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида (новое соединение):

[1140]

[1141]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (18,0 мг, 0,0673 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (35 мкл, 0,20 ммоль), 2-(метиламино)этанол (10,1 мг, 0,135 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 30,7 мг, 0,0808 ммоль) применяют по методике Примера 145 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 150») в виде белого твердого вещества (20,1 мг, 0,0620 ммоль, выход: 92%).

¹H-ЯМР применяют для наблюдения смеси двух ротамеров.

Основной ротамер:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,33 (4H, м), 7,30-7,28 (1H, м), 6,92-6,87 (2H, м), 6,51 (1H, д, J=7,9 Гц), 4,42 (1H, дд, J=9,4, 3,0 Гц), 4,02 (1H, шс), 3,79 (2H, кв, J=5,0 Гц), 3,61 (2H, с), 3,57 (2H, т, J=5,0 Гц), 3,19 (1H, т, J=5,0 Гц), 3,08 (3H, с), 2,95-2,87 (1H, м), 2,75-2,70 (1H, м), 2,13-2,09 (1H, м), 2,00-1,95 (1H, м).

Незначительный ротамер:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,33 (4H, м), 7,30-7,28 (1H, м), 6,92-6,87 (2H, м), 6,50 (1H, д, J=7,9 Гц), 4,42 (1H, дд, J=9,4, 3,0 Гц), 4,02 (1H, шс), 3,72 (2H, кв, J=5,6 Гц), 3,67 (2H, с), 3,50 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,19 (1H, т, J=5,0 Гц), 2,98 (3H, с), 2,95-2,87 (1H, м), 2,75-2,70 (1H, м), 2,13-2,09 (1H, м), 2,00-1,95 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 325.

[1142]

(Пример 151) Синтез 1-(азетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она (новое соединение):

[1143]

[1144]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (18,5 мг, 0,0692 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (36 мкл, 0,21 ммоль), гидрохлорид азетидина (12,9 мг, 0,138 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 31,6 мг, 0,0830 ммоль) применяют по методике Примера 145 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 151») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (21,0 мг, 0,0685 ммоль, выход: 99%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,33 (4H, м), 7,30-7,27 (1H, м), 6,93 (1H, с), 6,90 (1H, дд, J=7,9, 2,1 Гц), 6,49 (1H, д, J=7,9 Гц), 4,42 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,14 (2H, т, J=7,5 Гц), 4,03 (2H, т, J=7,8 Гц), 4,02 (1H, шс), 3,32 (2H, с), 2,94-2,88 (1H, м), 2,72 (1H, дт, J=16,3, 4,7 Гц), 2,26-2,18 (2H, м), 2,14-2,08 (1H, м), 2,02-1,92 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 307.

[1145]

(Пример 152) Синтез N-циклопропил-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида (новое соединение):

[1146]

[1147]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (20,7 мг, 0,0774 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (20,2 мкл, 0,116 ммоль), циклопропиламин (6,5 мкл, 0,093 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 35,3 мг, 0,0929 ммоль) применяют по методике Примера 145 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 152») в виде белого аморфного вещества (20,2 мг, 0,0658 ммоль, выход: 85%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,30 (5H, м), 6,84-6,83 (2H, м), 6,51 (1H, д, J=8,7 Гц), 5,55 (1H, шс), 4,44 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,08 (1H, шс), 3,42 (2H, с), 2,91-2,88 (1H, м), 2,73-2,65 (2H, м), 2,16-2,11 (1H, м), 2,04-1,97 (1H, м), 0,73 (2H, тд, J=7,0, 5,3 Гц), 0,43-0,39 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 307.

[1148]

(Пример 153) Синтез N-(циклопропилметил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида (новое соединение):

[1149]

[1150]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (20,9 мг, 0,0782 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (20,4 мкл, 0,117 ммоль), циклопропилметиламин (8,0 мкл, 0,094 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 35,7 мг, 0,0938 ммоль) применяют по методике Примера 145 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 153») в виде бледно-желтого аморфного вещества (13,0 мг, 0,0407 ммоль, выход: 52%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,28 (5H, м), 6,89-6,88 (2H, м), 6,53 (1H, д, J=8,7 Гц), 5,58 (1H, шс), 4,45 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 4,08 (1H, шс), 3,45 (2H, с), 3,09 (2H, дд, J=6,9, 5,9 Гц), 2,96-2,88 (1H, м), 2,73 (1H, дт, J=16,9, 5,0 Гц), 2,16-2,10 (1H, м), 2,04-1,98 (1H, м), 0,91-0,87 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,16-0,12 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 321.

[1151]

(Пример 154) Синтез N-(оксетан-3-илметил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида (новое соединение):

[1152]

[1153]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (20,9 мг, 0,0782 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (20,4 мкл, 0,117 ммоль), 3-(аминометил)оксетан (8,1 мкл, 0,094 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 35,7 мг, 0,0938 ммоль) применяют по методике Примера 145 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 154») в виде бледно-желтого аморфного вещества (19,1 мг, 0,0571 ммоль, выход: 73%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,26 (5H, м), 6,87-6,85 (2H, м), 6,53 (1H, д, J=8,7 Гц), 5,68 (1H, шс), 4,73 (2H, дд, J=7,8, 6,4 Гц), 4,45 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 4,34 (2H, дд, J=5,9, 6,4 Гц), 4,09 (1H, шс), 3,46 (2H, с), 3,19-3,12 (1H, м), 2,96-2,86 (1H, м), 2,80 (2H, с), 2,72 (1H, дт, J=16,5, 4,8 Гц), 2,17-2,10 (1H, м), 2,03-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 337.

[1154]

(Пример 155) Синтез N-циклобутил-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида (новое соединение):

[1155]

[1156]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (18,0 мг, 0,0673 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (17,5 мкл, 0,101 ммоль), циклобутиламин (23,9 мкл, 0,336 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 33,2 мг, 0,0875 ммоль) применяют по методике Примера 145 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 155») в виде белого аморфного вещества (11,4 мг, 0,0356 ммоль, выход: 53%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,41-7,34 (4H, м), 7,30 (1H, тт, J=6,8, 2,0 Гц), 6,86 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,53 (1H, дд, J=5,7, 2,9 Гц), 5,57 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,41 (2H, ддд, J=25,5, 13,0, 5,8 Гц), 4,08 (1H, шс), 3,40 (2H, с), 2,97-2,88 (1H, м), 2,74 (1H, дт, J=16,5, 4,6 Гц), 2,29 (2H, ддт, J=14,2, 7,7, 2,5 Гц), 2,15 (1H, тд, J=8,8, 4,2 Гц), 2,05-1,95 (1H, м), 1,80-1,61 (4H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 321.

[1157]

(Пример 156) Синтез 2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-(пирролидин-1-ил)этан-1-она (новое соединение):

[1158]

[1159]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (20,0 мг, 0,0748 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (65,1 мкл, 0,374 ммоль), пирролидин (12,2 мкл, 0,150 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 56,9 мг, 0,150 ммоль) применяют по методике Примера 145 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 156») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (24,0 мг, 0,0748 ммоль, выход: 100%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,31 (4H, м), 7,30-7,27 (1H, м), 6,94-6,89 (2H, м), 6,49 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,43-4,39 (1H, м), 4,01 (1H, шс), 3,52-3,42 (6H, м), 2,96-2,85 (1H, м), 2,75-2,67 (1H, м), 2,13-2,06 (1H, м), 2,02-1,88 (3H, м), 1,86-1,79 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 321.

[1160]

(Пример 157) Синтез 2-(2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)acetyl)пиперазин-2-она (новое соединение):

[1161]

[1162]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (20,0 мг, 0,0748 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (65,1 мкл, 0,374 ммоль), пиперазин-2-он (15,0 мг, 0,150 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 56,9 мг, 0,150 ммоль) применяют по методике Примера 145 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 157») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (22,8 мг, 0,0652 ммоль, выход: 87%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,32 (4H, м), 7,31-7,27 (1H, м), 6,98 (0H, с), 6,89-6,83 (2H, м), 6,77 (1H, шс), 6,49 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,44-4,40 (1H, м), 4,26 (1H, с), 4,14 (1H, с), 4,06 (1H, шс), 3,83-3,80 (1H, м), 3,67-3,58 (3H, м), 3,38-3,34 (1H, м), 3,22-3,18 (1H, м), 2,93-2,84 (1H, м), 2,74-2,66 (1H, м), 2,14-2,07 (1H, м), 2,01-1,91 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 350.

[1163]

(Пример 158) Синтез 2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-(пиперазин-1-ил)этан-1-она (новое соединение):

[1164]

[1165]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (18,0 мг, 0,0673 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (35 мкл, 0,20 ммоль), пиперазин (116,0 мг, 1,35 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 30,7 мг, 0,0808 ммоль) применяют по методике Примера 145 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 158») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (17,7 мг, 0,0528 ммоль, выход: 78%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,33 (4H, м), 7,30-7,28 (1H, м), 6,89-6,85 (2H, м), 6,49 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,42 (1H, дд, J=9,6, 3,2 Гц), 4,00 (1H, шс), 3,63-3,60 (2H, м), 3,60 (2H, с), 3,44 (2H, т, J=5,0 Гц), 2,94-2,86 (1H, м), 2,82 (2H, т, J=5,3 Гц), 2,73-2,68 (3H, м), 2,14-2,07 (1H, м), 2,02-1,92 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 336.

[1166]

(Пример 159) Синтез N-метил-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида (новое соединение):

[1167]

[1168]

2-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)уксусную кислоту, синтезированную в Эталонном Примере 40 (25,0 мг, 0,0935 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (97,6 мкл, 0,561 ммоль), гидрохлорид метиламина (31,6 мг, 0,468 ммоль) и гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 42,7 мг, 0,112 ммоль) применяют по методике Примера 145 с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 159») в виде бесцветного прозрачного масляного вещества (24,9 мг, 0,0888 ммоль, выход: 95%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,35 (4H, м), 7,31-7,28 (1H, м), 6,87-6,86 (2H, м), 6,53 (1H, д, J=8,7 Гц), 5,47 (1H, шс), 4,44 (1H, дд, J=9,6, 3,2 Гц), 4,09 (1H, шс), 3,45 (2H, с), 2,95-2,87 (1H, м), 2,77-2,69 (2H, м), 2,76 (2H, д, J=5,0 Гц), 2,16-2,12 (1H, м), 2,03-1,94 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 281.

[1169]

(Пример 160) Получение одного из оптических изомеров (новое соединение) 1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она:

[1170]

[1171]

1-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-он, синтезированный в Примере 149 (91,2 мг, 0,266 ммоль), растворяют в пропан-2-оле (4,8 мл) и оптически разделяют с применением ВЭЖХ в следующих условиях, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 160») в виде белого твердого вещества (33,4 мг, 0,0975 ммоль, выход: 37%, энантиомерный избыток: 100% эи).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 343.

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=90:10

Общий объем впрыска: 4,8 мл (0,8-1,0 мл/инъекцию)

Скорость потока: 10 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 15,45 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=50:50

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 14,54 мин

[1172]

(Пример 161) Получение другого из оптических изомеров 1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она (новое соединение):

[1173]

[1174]

1-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-он, синтезированный в Примере 149 (91,2 мг, 0,266 ммоль), растворяют в пропан-2-оле (4,8 мл) и оптически разделяют с применением ВЭЖХ в следующих условиях, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 161») в виде белого твердого вещества (31,0 мг, 0,0905 ммоль, выход: 34%, энантиомерный избыток: 99,6% эи).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 343.

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=90:10

Общий объем впрыска: 4,8 мл (0,8-1,0 мл/инъекцию)

Скорость потока: 10 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 21,67 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OD-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=50:50

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 21,44 мин

[1175]

(Пример 162) Получение и синтез 3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[1176]

[1177]

Для 3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (далее называется «соединение Примера 162»), может применяться коммерческий продукт от, например, Enamine Ltd., или соединение может быть синтезировано согласно известному способу или эквивалентным способам.

[1178]

(Эталонный Пример 111) Синтез 6-хлор-3-фенилхинолина:

[1179]

[1180]

4-Хлоранилин (0,202 мл, 1,57 ммоль) растворяют в ДМСО (4 мл), и 2-фенилацетальдегид (0,264 мл, 2,35 ммоль), бромид меди(I) (22,5 мг, 0,157 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (13,9 мкл, 0,157 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 110°C в течение 1 часа. После завершения реакции, этилацетат добавляют к реакционной смеси. Полученную реакционную смесь промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) и препаративной тонкослойной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (41,8 мг, 0,174 ммоль, выход: 11%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,17 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,08 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,88 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,72-7,69 (2H, м), 7,66 (1H, дд, J=8,8, 2,5 Гц), 7,55-7,54 (2H, м), 7,47-7,46 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[1181]

(Пример 163) Синтез 6-хлор-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[1182]

[1183]

6-Хлор-3-фенилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 111 (20,0 мг, 83,4 мкмоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 163») в виде бледно-желтого твердого вещества (18,9 мг, 77,5 мкмоль, выход: 93%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,36-7,33 (2H, м), 7,28-7,27 (1H, м), 7,24-7,22 (2H, м), 7,00-6,94 (2H, м), 6,47 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,04 (1H, шс), 3,46 (1H, ддд, J=11,0, 3,2, 1,4 Гц), 3,32 (1H, дд, J=11,4, 11,0 Гц), 3,15-3,07 (1H, м), 3,02-2,90 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 244.

[1184]

(Эталонный Пример 112) Синтез 7-хлор-3-фенилхинолина:

[1185]

[1186]

(2-Амино-4-хлорфенил)метанол (100 мг, 0,635 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), и 2-фенилацетальдегид (0,141 мл, 1,27 ммоль) и трет-бутоксид калия (107 мг, 0,952 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 80°C в течение 4 часов. После завершения реакции, реакционную смесь фильтруют с применением целита, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (7,20 мг, 30,0 мкмоль, выход: 5%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,19 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,29 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,83 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,72-7,69 (2H, м), 7,56-7,52 (3H, м), 7,47-7,45 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[1187]

(Пример 164) Синтез 7-хлор-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[1188]

[1189]

7-Хлор-3-фенилхинолин, синтезированный в Эталонном Примере 112 (7,20 мг, 30,0 мкмоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 164») в виде бледно-желтого твердого вещества (6,20 мг, 25,4 мкмоль, выход: 85%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,37-7,33 (2H, м), 7,26-7,24 (3H, м), 6,90 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,59 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 6,52 (1H, д, J=1,8 Гц), 4,10 (1H, шс), 3,46 (1H, дд, J=11,0, 3,2 Гц), 3,32 (1H, дд, J=11,0, 11,0 Гц), 3,12-3,09 (1H, м), 2,95-2,93 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 244.

[1190]

(Эталонный Пример 113) Синтез (4-(хинолин-3-ил)фенил)метанола:

[1191]

[1192]

3-Хлорхинолин (200 мг, 1,22 ммоль) и (4-(гидроксиметил)фенил)бороновую кислоту (186 мг, 1,22 ммоль) растворяют в толуоле (5 мл), и ацетат палладия(II) (5,49 мг, 24,5 мкмоль), 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диизопропоксибифенил (RuPhos, 22,8 мг, 48,9 мкмоль), карбонат калия (507 мг, 3,67 ммоль) и воду (0,5 мл) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при 80°C в течение 17 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, воду добавляют к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (111 мг, 0,471 моль, выход: 39%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,15 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,89 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,76-7,71 (3H, м), 7,59 (1H, ддд, J=8,2, 6,9, 0,9 Гц), 7,55-7,52 (2H, м), 4,80 (2H, д, J=5,5 Гц), 1,91 (1H, т, J=5,5Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 236.

[1193]

(Пример 165) Синтез (4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)фенил)метанола (новое соединение):

[1194]

[1195]

(4-(Хинолин-3-ил)фенил)метанол, синтезированный в Эталонном Примере 113 (30,0 мг, 0,128 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 165») в виде белого твердого вещества (16,2 мг, 67,7 мкмоль, выход: 53%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,35 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,25-7,23 (2H, м), 7,03-7,01 (2H, м), 6,65 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 0,9 Гц), 6,56-6,55 (1H, м), 4,69 (2H, с), 4,03 (1H, шс), 3,45 (1H, ддд, J=11,4, 3,7, 1,8 Гц), 3,33 (1H, дд, J=11,4, 11,4 Гц), 3,20-3,12 (1H, м), 3,06-2,94 (2H, м), 1,63 (1H, шс).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 240.

[1196]

(Эталонный Пример 114) Синтез 4-(хинолин-3-ил)бензамида:

[1197]

[1198]

3-Бромхинолин (150 мг, 0,721 ммоль) и (4-карбамоилфенил)бороновую кислоту (178 мг, 1,08 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 6, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (32,7 мг, 0,132 моль, выход: 18%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,20 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,37 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,17-8,15 (1H, м), 8,00-7,98 (2H, м), 7,92 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,84-7,81 (2H, м), 7,77 (1H, ддд, J=8,7, 6,9, 1,8 Гц), 7,62 (1H, ддд, J=7,8, 6,9,0,9Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 249.

[1199]

(Пример 166) Синтез 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)бензамида (новое соединение):

[1200]

[1201]

4-(Хинолин-3-ил)бензамид, синтезированный в Эталонном Примере 114 (32,7 мг, 0,132 моль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 166») в виде белого твердого вещества (11,1 мг, 44,0 мкмоль, выход: 33%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,81-7,77 (2H, м), 7,34-7,32 (2H, м), 7,04-7,02 (2H, м), 6,66 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 0,9 Гц), 6,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 5,59-5,56 (2H, шм), 4,74 (1H, шс), 3,49-3,47 (1H, м), 3,36 (1H, дд, J=10,5, 11,0 Гц), 3,24-3,20 (1H, м), 3,07-2,98 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 253.

[1202]

(Эталонный Пример 115) Синтез 4-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамида:

[1203]

[1204]

3-Бромхинолин (5,00 г, 24,0 ммоль) и (4-сульфамоилфенил)бороновую кислоту (6,76 г, 33,6 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (6,10 г, 21,5 ммоль, выход: 89%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,29 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,74 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,09-8,06 (4H, м), 7,97-7,95 (2H, м), 7,80 (1H, ддд, J=8,2, 6,9, 1,4 Гц), 7,67-7,65 (1H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 285.

[1205]

(Пример 167) Синтез 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[1206]

[1207]

4-(Хинолин-3-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 115 (500 мг, 1,75 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 72, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 167») в виде белого твердого вещества (363 мг, 1,26 ммоль, выход: 72%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,89 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,05-7,00 (2H, м), 6,68-6,66 (1H, м), 6,56 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,75 (2H, с), 3,49 (1H, дд, J=10,7, 3,4 Гц), 3,36 (1H, дд, J=11,0, 12,8 Гц), 3,27-3,25 (1H, м), 3,03-3,01 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 289.

[1208]

(Эталонный Пример 116) Синтез N-(4-(хинолин-3-ил)фенил)ацетамида:

[1209]

[1210]

3-Бромхинолин (150 мг, 0,721 ммоль) и (4-ацетамидофенил)бороновую кислоту (194 мг, 1,08 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (178 мг, 0,680 ммоль, выход: 94%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10,13 (1H, с), 9,25 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,04 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,85 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,76 (3H, дд, J=12,1, 4,8 Гц), 7,64 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 2,09 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 263.

[1211]

(Пример 168) Синтез N-(4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)фенил)ацетамида (новое соединение):

[1212]

[1213]

N-(4-(хинолин-3-ил)фенил)ацетамид, синтезированный в Эталонном Примере 116 (50,0 мг, 0,191 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 168») в виде белого твердого вещества (17,5 мг, 65,7 мкмоль, выход: 34%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,45 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,11 (1H, шс), 7,02-7,00 (2H, м), 6,65 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 1,4 Гц), 6,55 (1H, д, J=7,8 Гц), 3,44 (1H, ддд, J=11,0, 3,2, 1,4 Гц), 3,30 (1H, дд, J=11,0, 10,5 Гц), 3,13-3,12 (1H, м), 2,99-2,97 (2H, м), 2,18 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 267.

[1214]

(Эталонный Пример 117) Синтез 3-(4-(метилсульфонил)фенил)хинолина:

[1215]

[1216]

3-Бромхинолин (90,8 мг, 0,437 ммоль) и (4-(метилсульфонил)фенил)бороновую кислоту (131 мг, 0,655 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (124 мг, 0,437 ммоль, выход: 99%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,19 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,38 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,18 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,11 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,94-7,92 (3H, м), 7,80 (1H, ддд, J=8,2, 6,9, 1,4 Гц), 7,64 (1H, ддд, J=8,2, 6,9, 1,4 Гц), 3,13 (3H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 284.

[1217]

(Пример 169) Синтез 3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (новое соединение):

[1218]

[1219]

3-(4-(Метилсульфонил)фенил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 117 (124 мг, 0,437 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 26, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 169) в виде белого твердого вещества (94,1 мг, 0,327 ммоль, выход: 75%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,91 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,05-7,01 (2H, м), 6,67 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 0,5 Гц), 6,57 (1H, дд, J=7,8, 0,9 Гц), 4,05 (1H, шс), 3,49-3,47 (1H, м), 3,37 (1H, дд, J=10,5, 10,5 Гц), 3,28-3,25 (1H, м), 3,06 (3H, с), 3,03 (2H, д, J=7,8Гц).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 288.

[1220]

(Эталонный Пример 118) Синтез 3-(пиридин-3-ил)хинолина:

[1221]

[1222]

3-Бромхинолин (200 мг, 0,961 ммоль) и пиридин-3-илбороновую кислоту (177 мг, 1,44 ммоль) применяют по методике, аналогичной Эталонному Примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (196 мг, 0,949 моль, выход: 99%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,17 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,99 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,70 (1H, дд, J=5,0, 1,4 Гц), 8,35 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,04-8,02 (1H, м), 7,92 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,78 (1H, ддд, J=8,7, 6,9, 1,8 Гц), 7,63 (1H, ддд, J=8,2, 6,9, 0,9 Гц), 7,48-7,47 (2H, м).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 207.

[1223]

(Пример 170) Синтез 3-(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина:

[1224]

[1225]

3-(Пиридин-3-ил)хинолин, синтезированный в Эталонном Примере 118 (100 мг, 0,484 ммоль), применяют по методике, аналогичной Примеру 4, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 170») в виде бледно-желтого твердого вещества (52,3 мг, 0,249 моль, выход: 52%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,54 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,50 (1H, дд, J=4,8, 1,6 Гц), 7,55 (1H, ддд, J=7,8, 1,8, 1,8 Гц), 7,30-7,26 (1H, м), 7,04-7,02 (2H, м), 6,67 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 0,9 Гц), 6,56 (1H, дд, J=8,2, 0,9 Гц), 3,51-3,48 (1H, м), 3,35 (1H, дд, J=11,2, 9,8 Гц), 3,24-3,17 (1H, м), 3,02-2,99 (2H, м), 2,10 (1H, с).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 211.

[1226]

(Пример 171) Синтез одного из оптических изомеров 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[1227]

[1228]

4-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-3-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Примере 167 (1,00 г, 3,47 ммоль), растворяют в пропан-2-оле (1,0 л) и оптически разделяют с применением ВЭЖХ в следующих условиях, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 171») в виде белого твердого вещества (394,9 мг, 1,37 ммоль, выход: 39%, энантиомерный избыток: 97,9%).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 289.

Колонка: Daicel Chiralcel OZ-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=90:10

Общий объем впрыска: 975 мл (5,0 мл/инъекцию)

Скорость потока: 5 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 23,00 to 26,00 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OZ-3 хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=50:50

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 18,83 мин

[1229]

(Пример 172) Синтез другого из оптических изомеров 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)бензолсульфонамида (новое соединение):

[1230]

[1231]

4-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-3-ил)бензолсульфонамид, синтезированный в Эталонном Примере 167 (1,00 г, 3,47 ммоль), растворяют в пропан-2-оле (1,0 л) и оптически разделяют с применением ВЭЖХ в следующих условиях, с получением указанного в заголовке соединения (далее называется «соединение Примера 172») в виде белого твердого вещества (378,6 мг, 1,31 ммоль, выход: 38%, энантиомерный избыток: 94,0%).

МС(ИЭР) [M+H]⁺: 289.

Колонка: Daicel Chiralcel OZ-H хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=90:10

Общий объем впрыска: 975 мл (5,0 мл/инъекцию)

Скорость потока: 5 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 26,50 to 31,50 мин

Условия анализа ВЭЖХ:

Колонка: Daicel Chiralcel OZ-3 хиральная колонка

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: пропан-2-ол:гексан=50:50

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Обнаружение: УФ (254 нм)

Rt: 22,46 мин

[1232]

(Сравнительный Пример 1) Получение и синтез 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин:

[1233]

[1234]

Для 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина (далее называется «соединение Сравнительного Примера 1»), может применяться коммерческий продукт от, например, Enamine Ltd., или соединение может быть синтезировано согласно известному способу или эквивалентным способам.

[1235]

(Пример 173) В vitro ингибирующее действие на ферроптоз:

Ингибирующее действие на ферроптоз производного тетрагидрохинолина (I) или его фармацевтически приемлемой соли оценивают на клетках фибросаркомы человека (клетки НТ-1080), используя в качестве показателя ингибирующее действие на гибель клеток, вызванную обработкой индуктором ферроптоза, Эрастином.

[1236]

Клетки HT-1080 (ATCC) культивируют в смеси (далее именуемой носителем), состоящей из DMEM/F12 (Thermo Fisher Scientific, Inc.), конечной концентрации 10% эмбриональной бычьей сыворотки (Thermo Fisher Scientific, Inc.) и конечной концентрации 1% раствора пенициллина-стрептомицина (Nacalai Tesque, Inc.). Клетки высевают в 96-луночные планшеты (Corning Inc.) в количестве 5х10⁴ клеток/лунку и культивируют в течение ночи.

[1237]

Тестируемое соединение растворяют в ДМСО, полученный раствор разводят носителем до конечной концентрации 1% ДМСО и затем используют. На следующий день после посева клеток, в лунки добавляют тестируемое соединение, разведенное вносителе, до конечной тестируемой концентрации 25, 30 или 50 мкмоль/л. Через тридцать минут после добавления тестируемого соединения, в лунки добавляют Эрастин (Cayman Chemical Co.), разведенный в носителе до конечной концентрации 3 мкмоль/л. Лунки с добавленным тестируемым соединением и Эрастином группируют как «тестируемое соединение», и лунки без добавления тестируемого соединения и без Эрастина группируют как «фон», и лунки без добавления тестируемого соединения, но с Эрастином группируют как «контроль». Через двадцать четыре часа после добавления Эрастина, в каждую лунку добавляют 5 мкл набора Cell Counting Kit-8 (Dojindo Laboratories) и инкубируют в течение 4 часов, и затем измеряют поглощение при 450 нм для каждой лунки (N=2). Среднее значение поглощения при 450 нм рассчитывают из значений абсорбции лунок, и затем рассчитывают степень ингибирования ферроптоза тестируемым соединением (далее именуемую как степень ингибирования ферроптоза, %), исходя из приведенного ниже уравнения 1.

[1238]

Степень ингибирования ферроптоза (%)=[1 - {(Среднее значение абсорбции при 450 нм, измеренное при добавлении тестируемого соединения) - (Среднее значение абсорбции при 450 нм, измеренное в фоне)} / {(Среднее значение абсорбции при 450 нм, измеренное в контроле) - (Среднее значение абсорбции при 450 нм, измеренное в фоне)}] х 100

Уравнение 1

[1239]

Показатели ингибирования ферроптоза (%) для лечения тестируемыми соединениями показаны в таблицах с 2-1 по 2-6.

[1240]

Таблица 2-1
Тестируемое соединение	Степень ингибирования ферроптоза (%)	Оцениваемая концентрация
Соединение из Примера 1	110,5	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 2	117,4	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 3	110,2	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 4	99,10	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 5	99,69	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 6	90,22	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 7	93,95	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 8	100,6	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 9	88,84	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 10	103,9	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 11	106,0	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 12	110,9	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 13	119,6	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 14	97,39	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 15	89,22	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 16	90,31	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 17	98,12	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 18	66,52	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 19	100,5	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 20	95,88	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 21	88,33	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 22	103,2	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 23	68,45	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 24	59,67	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 25	105,3	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 26	107,7	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 27	113,1	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 28	109,4	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 29	95,38	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 30	83,09	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 31	98,99	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 32	100,5	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 33	84,88	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 34	86,96	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 35	106,5	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 36	98,76	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 37	98,69	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 38	104,0	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 39	101,5	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 40	111,1	30 мкмоль/л

[1241]

Таблица 2-2
Тестируемое соединение	Степень ингибирования ферроптоза (%)	Оцениваемая концентрация
Соединение из Примера 41	102,2	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 42	98,89	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 43	107,1	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 44	114,3	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 45	109,1	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 46	109,0	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 47	85,21	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 48	81,80	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 49	99,20	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 50	103,2	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 51	84,55	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 52	74,96	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 53	111,3	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 54	109,9	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 55	93,72	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 56	100,1	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 57	89,18	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 58	91,37	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 59	76,73	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 60	98,74	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 61	103,9	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 62	103,2	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 63	68,73	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 64	82,89	25 мкмоль/л
Соединение из Примера 65	89,25	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 66	101,5	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 67	102,4	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 68	101,9	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 69	106,4	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 70	97,10	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 71	108,9	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 72	110,6	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 73	88,18	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 74	85,08	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 75	110,6	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 76	85,43	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 77	101,6	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 78	88,56	25 мкмоль/л
Соединение из Примера 79	104,4	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 80	103,9	30 мкмоль/л

[1242]

Таблица 2-3
Тестируемое соединение	Степень ингибирования ферроптоза (%)	Оцениваемая концентрация
Соединение из Примера 81	103,9	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 82	112,6	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 83	103,8	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 84	107,1	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 85	94,94	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 86	98,80	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 87	95,20	50 мкмоль/л

[1243]

Таблица 2-4
Тестируемое соединение	Степень ингибирования ферроптоза (%)	Оцениваемая концентрация
Соединение из Примера 88	97,70	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 89	99,12	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 90	102,4	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 91	105,2	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 92	66,40	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 93	89,78	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 94	93,68	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 95	68,84	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 96	98,01	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 97	83,94	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 98	98,95	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 99	98,85	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 100	103,5	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 101	109,6	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 102	77,96	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 103	76,76	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 104	64,65	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 105	99,03	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 106	111,7	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 107	100,8	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 108	83,78	10 мкмоль/л
Соединение из Примера 109	83,63	10 мкмоль/л
Соединение из Примера 110	103,0	10 мкмоль/л
Соединение из Примера 111	98,91	10 мкмоль/л
Соединение из Примера 112	105,5	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 113	97,54	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 114	87,04	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 115	105,8	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 116	80,69	10 мкмоль/л
Соединение из Примера 117	76,27	10 мкмоль/л
Соединение из Примера 118	95,28	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 119	89,67	10 мкмоль/л
Соединение из Примера 120	87,34	10 мкмоль/л

[1244]

Таблица 2-5
Тестируемое соединение	Степень ингибирования ферроптоза (%)	Оцениваемая концентрация
Соединение из Примера 121	92,10	10 мкмоль/л
Соединение из Примера 122	97,59	10 мкмоль/л
Соединение из Примера 123	113,4	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 124	106,3	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 125	102,6	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 126	97,29	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 127	87,93	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 128	91,83	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 129	88,31	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 130	104,2	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 131	102,5	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 132	105,6	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 133	98,54	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 134	77,77	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 135	62,32	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 136	75,50	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 137	93,06	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 138	65,15	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 139	60,63	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 140	72,81	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 141	59,10	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 142	64,86	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 143	93,97	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 144	96,14	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 145	102,0	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 146	112,8	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 147	93,00	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 148	86,55	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 149	99,36	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 150	106,9	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 151	108,2	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 152	108,1	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 153	110,1	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 154	114,6	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 155	106,1	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 156	57,76	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 157	69,89	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 158	55,98	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 159	76,27	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 160	99,11	10 мкмоль/л

[1245]

Таблица 2-6
Тестируемое соединение	Степень ингибирования ферроптоза(%)	Оцениваемая концентрация
Соединение из Примера 161	94,01	10 мкмоль/л
Соединение из Примера 162	108,4	50 мкмоль/л
Соединение из Примера 163	89,32	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 164	72,33	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 165	96,77	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 166	96,52	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 167	76,82	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 168	86,46	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 169	85,58	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 170	93,41	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 171	90,71	30 мкмоль/л
Соединение из Примера 172	92,87	30 мкмоль/л

[1246]

Эти результаты показывают, что производные тетрагидрохинолина (I) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующим действием против ферроптоза.

[1247]

(Пример 174) In vitro действие по захвату свободных радикалов:

Действие по захвату свободных радикалов оценивают с использованием способа DPPH на соединении Сравнительного Примера 1, которое представляет собой производное тетрагидрохиноксалина, и на производных тетрагидрохинолина (I) или их фармацевтически приемлемых солях. Способ DPPH проводят с использованием набора для измерения антиоксидантной способности (Dojindo Laboratories).

[1248]

Тестируемое соединение растворяют в ДМСО, и затем полученный раствор смешивают с буфером для анализа и раствором DPPH, которые входят в набор, до общего объема 200 мкл, чтобы получить конечную концентрацию 10% ДМСО, и реакцию оставляют протекать. Лунки, в которые добавляют 100 мкмоль/л ферростатина-1, акцептора радикалов, группируют как «контроль», и лунки, в которые не добавляют тестируемое соединение, группируют как «фон». Тестируемое соединение серийно разводят в 3 раза, начиная с максимальной концентрации 100 мкмоль/л, добавляют разведенное тестируемое соединение (1,2, 3,7, 11,1, 33,3 или 100 мкмоль/л) и оставляют реагировать при комнатной температуре. Через тридцать минут после реакции измеряют поглощение при 517 нм и рассчитывают среднее значение поглощения (N=2). Действие испытуемого соединения по захвату свободных радикалов (далее именуемое как скорость захвата свободных радикалов, %) рассчитывают на основе приведенного ниже уравнения 2. Значение EC₅₀ тестируемого соединения рассчитывают по скорости захвата свободных радикалов.

[1249]

Скорость захвата свободных радикалов (%)=[1 - {(Среднее значение абсорбции при 517 нм, измеренное при добавлении тестируемого соединения) - (Среднее значение абсорбции при 517 нм, измеренное в фоне)} / {(Среднее значение абсорбции при 517 нм, измеренное в контроле) - (Среднее значение абсорбции при 517 нм, измеренное в фоне)}] х 100

Уравнение 2

[1250]

Показатели удаления радикалов (%) при обработке тестируемыми соединениями показаны в таблицах 3-1 и 3-2. Пометка «не обнаружено действия по захвату свободных радикалов (N.D.)» дается для соединений с EC₅₀ >100 мкмоль/л.

[1251]

Таблица 3-1
Тестируемое соединение	Действие по захвату свободных радикалов, EC₅₀ (мкмоль/л)
Соединение из Сравнительного Примера 1	8,54
Соединение из Примера 1	N.D.
Соединение из Примера 2	N.D.
Соединение из Примера 3	N.D.
Соединение из Примера 16	N.D.
Соединение из Примера 21	N.D.
Соединение из Примера 26	N.D.
Соединение из Примера 29	N.D.
Соединение из Примера 31	N.D.
Соединение из Примера 32	N.D.
Соединение из Примера 33	N.D.
Соединение из Примера 34	N.D.
Соединение из Примера 35	N.D.
Соединение из Примера 36	N.D.
Соединение из Примера 37	N.D.
Соединение из Примера 38	N.D.
Соединение из Примера 58	N.D.
Соединение из Примера 60	N.D.
Соединение из Примера 61	N.D.
Соединение из Примера 62	N.D.
Соединение из Примера 66	N.D.
Соединение из Примера 67	N.D.
Соединение из Примера 68	N.D.
Соединение из Примера 69	N.D.
Соединение из Примера 81	N.D.
Соединение из Примера 82	N.D.
Соединение из Примера 83	N.D.
Соединение из Примера 85	N.D.
Соединение из Примера 99	N.D.
Соединение из Примера 105	N.D.
Соединение из Примера 106	N.D.
Соединение из Примера 107	N.D.
Соединение из Примера 108	N.D.
Соединение из Примера 109	N.D.
Соединение из Примера 112	N.D.
Соединение из Примера 115	N.D.

[1252]

Таблица 3-2
Тестируемое соединение	Действие по захвату свободных радикалов, EC₅₀ (мкмоль/л)
Соединение из Примера 116	N.D.
Соединение из Примера 117	N.D.
Соединение из Примера 118	N.D.
Соединение из Примера 119	N.D.
Соединение из Примера 120	N.D.
Соединение из Примера 121	N.D.
Соединение из Примера 122	N.D.
Соединение из Примера 131	N.D.
Соединение из Примера 132	N.D.
Соединение из Примера 134	N.D.
Соединение из Примера 135	N.D.
Соединение из Примера 136	N.D.
Соединение из Примера 137	N.D.
Соединение из Примера 138	N.D.
Соединение из Примера 143	N.D.
Соединение из Примера 144	N.D.
Соединение из Примера 145	N.D.
Соединение из Примера 146	N.D.
Соединение из Примера 147	N.D.
Соединение из Примера 148	N.D.
Соединение из Примера 149	N.D.
Соединение из Примера 150	N.D.
Соединение из Примера 151	N.D.
Соединение из Примера 152	N.D.
Соединение из Примера 155	N.D.
Соединение из Примера 157	N.D.
Соединение из Примера 158	N.D.
Соединение из Примера 160	N.D.
Соединение из Примера 161	N.D.

[1253]

Эти результаты показывают, что соединение Сравнительного Примера 1, которое представляет собой производное тетрагидрохиноксалина, демонстрирует действие по захвату свободных радикалов. Напротив, производные тетрагидрохинолина (I) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли не обладают действием по захвату свободных радикалов.

[1254]

(Пример 175) Оценка активности 1 в мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного MOG:

Влияние соединения примера 1 на увеличение неврологической оценки оценивают на мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного MOG. Модель экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного MOG, получают в соответствии со способом Jianfeng et al. (The Journal of Immunology, 2009, vol. 182, p. 4036-4045) с частичной модификацией.

[1255]

Раствор PBS, содержащий синтетический неполный пептид MOG (MOG35-55; CSBio) в концентрации 4 мг/мл, смешивают с равным объемом полного адъюванта Фрейнда, и всего 0,1 мл (0,05 мл на бок) полученного дозирующего раствора MOG35-55 инокулируют интрадермально в билатеральные бока мышей C57BL/6J (самцы, возраст 10 недель, Charles River Laboratories Japan, Inc.). В день инокуляции дозирующего раствора MOG35-55 и на второй день после инокуляции, мышам дополнительно внутрибрюшинно вводят 200 мкл коклюшного токсина (Sigma Co. LLC), приготовленного в концентрации 1 мкг/мл.

[1256]

Тестируемое соединение вводят перорально в дозе 30 мг/кг два раза в день в течение 15 дней, начиная с 55 дня после инокуляции раствора для дозирования MOG35-55. Тестируемое соединение суспендируют в 0,5% растворе метилцеллюлозы (далее именуемое носителем) и используют полученную суспензию. Группу мышей, которым вводят соединение примера 1, называют группой дозирования соединения из Примера 1. Дополнительно, группу мышей, которым вводят носитель, называют группой дозирования растворителя. Носитель вводят группе дозирования носителя в том же объеме, количестве и способом введения, что группе дозирования тестируемого соединения.

[1257]

Определение неврологической оценки (0: норма, 1: расслабление хвоста или слабость задних конечностей, 2: расслабление хвоста и слабость задних конечностей, 3: частичный паралич задних конечностей, 4: полный паралич задних конечностей, 5: умирающее состояние) начинают через 15 дней после инокуляции дозирующего раствора MOG35-55 для оценки паралитических симптомов у мышей. Определение оценки проводят по способу Jianfeng et al. (The Journal of Immunology, 2009, vol. 182, p. 4036-4045) с частичной модификацией.

[1258]

На ФИГ. 1 показана неврологическая оценка, определенная на следующий день после последнего введения тестируемого соединения. Вертикальная ось представляет неврологическую оценку (среднее ± стандартная ошибка, n=7). На горизонтальной оси, «Носитель» представляет группу дозирования носителя, и «Соединение из Примера 1» представляет группу дозирования соединения из Примера 1.

[1259]

Введение дозирующего раствора MOG35-55 увеличивает среднюю неврологическую оценку до 2,43 в группе дозирования носителя. Напротив, неврологическая оценка в группе дозирования Примера 1 составляет 1,29, что указывает на снижение неврологической оценки по сравнению с неврологической оценкой в группе дозирования носителя. Скорость снижения неврологической оценки составляет 46,9%.

[1260]

Этот результат указывает на то, что соединение из Примера 1 оказывает смягчающее действие на неврологические симптомы рассеянного склероза.

[1261]

(Пример 176) Оценка активности 2 в мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного MOG:

Соединение из Примера 11, соединение из Примера 32 и соединение из Примера 36 используют в качестве тестируемых соединений для оценки влияния тестируемых соединений на увеличение неврологической оценки в мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного MOG. Исследование проводят так же, как в примере 175, за исключением того, что день начала введения тестируемого соединения, способ оценки и время определения неврологической оценки изменены по сравнению с таковыми в примере 175. Каждое тестируемое соединение вводят перорально. в дозе 30 мг/кг два раза в день в течение 15 дней, начиная с 50 дня после инокуляции дозирующего раствора MOG35-55. Кроме того, оценку определяют по следующим критериям: 0, норма; 0,5, частично опущенный хвост; 1, полное свисание хвоста или слабость задних конечностей; 2, полное свисание хвоста и слабость задних конечностей; 3, частичный паралич задних конечностей; 4, полный паралич задних конечностей; 5, полный паралич передних и задних конечностей.

[1262]

На ФИГ. 2 показана неврологическая оценка, определенная на следующий день после последнего введения тестируемого соединения. Вертикальная ось представляет неврологическую оценку (среднее ± стандартная ошибка, n=7 или 8). На горизонтальной оси «Носитель» представляет группу дозирования носителя, и «Соединение из Примера 11» представляет группу дозирования соединения из Примера 11, а «Соединение из Примера 32» представляет группу дозирования соединения из Примера 32, и «Соединение из Примера 36» представляет собой группу дозирования соединения из Примера 36.

[1263]

Введение дозирующего раствора MOG35-55 увеличивает среднюю неврологическую оценку до 1,93 в группе, получающей носитель. Напротив, неврологическая оценка снижена в группе, получающей соединение из Примера 11, в группе, получающей соединение из Примера 32 и в группе, получающей соединение из Примера 36. Скорость снижения неврологической оценки под действием тестируемых соединений составляет 54,4% для соединения из Примера 11, 55,4% для соединения из Примера 32 и 45,1% для соединения из Примера 36.

[1264]

Этот результат показывает, что соединение из Примера 11, соединение из Примера 32 и соединение из Примера 36 оказывают смягчающее действие на неврологические симптомы рассеянного склероза.

[1265]

(Пример 177) Оценка активности 3 в мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного MOG:

Соединение из Примера 144, соединение из Примера 171 и соединение из Примера 172 используют в качестве тестируемых соединений для оценки влияния тестируемых соединений на увеличение неврологической оценки в мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного MOG. Исследование проводят так же, как в примере 176, за исключением дня начала введения тестируемого соединения, введенной дозы тестируемого соединения и количества дней введения тестируемого соединения. Каждое тестируемое соединение вводят перорально в дозе 10 мг/кг два раза в день в течение 10 дней, начиная с 53 дня после инокуляции раствора для дозирования MOG35-55. Группу мышей, которым вводят соединение из Примера 144, называют группой дозирования соединения из Примера 144, и группу мышей, которым вводят соединение из Примера 171, называют группой дозирования соединения из Примера 171, и группу мышей, которым вводят соединение из Примера 172, называют группой дозирования соединения из Примера 172. Кроме того, группу мышей, которым вводят носитель, называли группой дозирования носителя.

На ФИГ. 3 показана неврологическая оценка, определенная на следующий день после последнего введения тестируемого соединения. Вертикальная ось представляет неврологическую оценку (среднее значение ± стандартная ошибка, n=8). На горизонтальной оси «Носитель» представляет группу дозирования носителя, и «Соединение из Примера 144» представляет собой группу дозирования соединения из Примера 144, и «Соединение из Примера 171» представляет группу дозирования соединения из Примера 171, и «Соединение из Примера 172» представляет собой группу дозирования соединения из Примера 172.

Введение дозирующего раствора MOG35-55 увеличивает среднюю неврологическую оценку до 2,25 в группе дозирования носителя. Напротив, неврологическая оценка снижена в группе дозирования соединения из Примера 144, в группе дозирования соединения из Примера 171, и в группе дозирования соединения из Примера 172. Скорость снижения неврологической оценки под действием тестируемых соединений составляет 25,0% для соединения из Примера 144, 47,2% для соединения из Примера 171 и 27,8% для соединения из Примера 172.

Этот результат показал, что соединение из Примера 144, соединение из Примера 171 и соединение из Примера 172 оказывают смягчающее действие на неврологические симптомы рассеянного склероза.

[1266]

(Пример 178) Оценка активности 4 в мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного MOG:

Соединение из Примера 38 и соединение из Примера 119 используют в качестве тестируемых соединений для оценки эффекта тестируемых соединений на увеличение неврологической оценки в мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного MOG. Исследование проводят так же, как в примере 176, за исключением дня начала введения тестируемого соединения, введенной дозы тестируемого соединения и количества дней введения тестируемого соединения.

Каждое тестируемое соединение вводят перорально в дозе 10 мг/кг два раза в день в течение 16 дней, начиная с 52 дня после инокуляции раствора для дозирования MOG35-55. Группу мышей, которым вводят соединение из Примера 38, называют группой дозирования соединения из Примера 38, и группу мышей, которым вводят соединение из Примера 119, называют группой дозирования соединения из Примера 119. Кроме того, группу мышей, которым вводят носитель, называют группой дозирования носителя.

На ФИГ. 4 показана неврологическая оценка, определенная на следующий день после последнего введения тестируемого соединения. Вертикальная ось представляет неврологическую оценку (среднее значение ± стандартная ошибка, n=8). На горизонтальной оси «Растворитель» представляет группу дозирования растворителя, «Соединение из Примера 38» представляет группу дозирования соединения из Примера 38, и «Соединение из Примера 119» представляет группу дозирования соединения из Примера 119.

Введение дозирующего раствора MOG35-55 увеличивает среднюю неврологическую оценку до 2,25 в группе, получающей носитель. Напротив, неврологическая оценка снижена в группе дозирования соединения из Примера 38 и в группе дозирования соединения из Примера 119. Скорость снижения неврологической оценки под действием тестируемых соединений составляет 27,8% в для соединения из Примера 38 и 33,3% для соединения из Примера 119.

Этот результат указывает на то, что соединение из Примера 38 и соединение из Примера 119 оказывают смягчающее действие на неврологические симптомы рассеянного склероза.

[1267]

(Пример 179) Оценка активности 5 в мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного MOG:

Соединение из Примера 33 используют в качестве тестируемого соединения для оценки эффекта тестируемого соединения на увеличение неврологической оценки в мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного MOG. Исследование проводят так же, как в Примере 176, за исключением дня начала введения тестируемого соединения, введенной дозы тестируемого соединения и количества дней для введения тестируемого соединения.

Тестируемое соединение вводят перорально в дозе 10 мг/кг два раза в день в течение 15 дней, начиная с 52 дня после инокуляции раствора для дозирования MOG35-55. Группу мышей, которым вводят соединение из Примера 33, называют группой дозирования соединения из Примера 33. Кроме того, группу мышей, которым вводят носитель, называют группой дозирования носителя.

На ФИГ. 5 показана неврологическая оценка, определенная на следующий день после последнего введения тестируемого соединения. Вертикальная ось представляет неврологическую оценку (среднее значение ± стандартная ошибка, n=8). На горизонтальной оси «Носитель» представляет группу дозирования носителя, и «Соединение из Примера 33» представляет группу дозирования соединения из Примера 33.

Введение дозирующего раствора MOG35-55 увеличивает среднюю неврологическую оценку до 2,13 в группе дозирования носителя. Напротив, неврологическая оценка снижена в группе дозирования соединения из Примера 33. Скорость снижения неврологической оценки для соединения из Примера 33 составляет 38,2%.

Этот результат указывает на то, что соединение из Примера 33 оказывает смягчающее действие на неврологические симптомы рассеянного склероза.

[1268]

(Пример 180) Оценка активности 6 в мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного MOG:

Соединение из Примера 108 и соединение из Примера 117 используют в качестве тестируемых соединений для оценки влияния тестируемых соединений на увеличение неврологической оценки в мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного MOG. Исследование проводят так же, как в Примере 176, за исключением дня начала введения тестируемого соединения, введенной дозы тестируемого соединения и количества дней для введения тестируемого соединения.

Каждое тестируемое соединение вводят перорально в дозе 10 мг/кг два раза в день в течение 12 дней, начиная с 52 дня после инокуляции раствора для дозирования MOG35-55. Группу мышей, которым вводят соединение из примера 108, называют группой дозирования соединения из Примера 108, и группу мышей, которым вводят соединение из Примера 117, называют группой дозирования соединения из Примера 117. Кроме того, группу мышей, которым вводят носитель, называют группой дозирования носителя.

На ФИГ. 6 показана неврологическая оценка, определенная на следующий день после последнего введения тестируемого соединения. Вертикальная ось представляет неврологическую оценку (среднее значение ± стандартная ошибка, n=8). На горизонтальной оси «Носитель» представляет группу дозирования носителя, «Соединение из Примера 108» представляет собой группу дозирования соединения из Примера 108, и «Соединение из Примера 117» представляет группу дозирования соединения из Примера 117.

Введение дозирующего раствора MOG35-55 увеличивает среднюю неврологическую оценку до 2,13 в группе дозирования носителя. Напротив, неврологическая оценка снижена в группе дозирования соединения из Примера 108, и в группе дозирования соединения из Примера 117. Скорость снижения неврологической оценки под действием тестируемых соединений составляет 29,4% для соединения из Примера 108 и 32,4% для соединения из Примера 117.

Этот результат указывает на то, что соединение из Примера 108 и соединение из Примера 117 оказывают смягчающее действие на неврологические симптомы рассеянного склероза.

[1269]

На основании приведенных выше результатов было показано, что производные тетрагидрохинолина (I) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующим действием в отношении ферроптоза и оказывают терапевтическое или профилактическое действие на заболевания, нарушения или синдромы, связанные с ингибированием ферроптоза.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[1270]

Производные тетрагидрохинолина (I) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующим действием в отношении ферроптоза и, следовательно, могут применяться в качестве терапевтических или профилактических средств при заболеваниях, нарушениях или синдромах, связанных с ингибированием ферроптоза, таких как рассеянный склероз.

Claims

1. Производное тетрагидрохинолина, представленное общей формулой (I) ниже или его фармацевтически приемлемая соль,

,

где R^ly представляет собой водород;

для комбинации R², R⁴ и R⁵ все из R², R⁴ и R⁵ представляют собой водород; в другом случае один из R² и R⁴ представляет собой фтор, хлор или метил и оба другой и R⁵ представляют собой водород;

R^v представляет собой водород;

R^w представляет собой водород;

в случаях, когда R^1x представляет собой фенил,

R³ представляет собой трифторметил, гидроксиметил, 2-гидроксипропан-2-ил, изопропил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, трифторметокси, -NR⁹R¹⁰, морфолинометил или -CH₂CONR¹³R¹⁴; или

в случаях, когда R^1x представляет собой фенил (атом водорода в пара- или мета-положении фенильной группы замещен аминокарбонилом, аминосульфонилом, метилсульфониламино, аминосульфониламино или метилсульфонилом; в другом случае атом водорода в мета-положении фенильной группы замещен цианогруппой; в другом случае атом водорода в пара-положении фенильной группы замещен трифторметоксигруппой), 2-оксоиндолин-5-ил или 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил,

R³ представляет собой водород, фтор, хлор или метил;

R⁹ представляет собой водород;

R¹⁰ представляет собой водород, -COR¹⁵ или метилсульфонил; или

R⁹ и R¹⁰ вместе представляют -(СН₂)₅-;

R¹³ представляет собой водород или метил;

R¹⁴ представляет собой водород, метил, трет-бутил, 2-гидроксиэтил, циклопропил, циклобутил, оксетан-3-ил, циклопропилметил или оксетан-3-илметил; или

R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, который связан с R¹³ и R¹⁴, необязательно образуют пирролидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиперазин-2-оновое кольцо, азетидиновое кольцо, 3,3-дифторазетидиновое кольцо, 3,3-диметилазетидиновое кольцо, 3-гидроксиазетидин или 3-метоксиазетидин;

R¹⁵ представляет собой метил, трет-бутил, неопентил, трет-бутокси или - NHR¹⁶; и

R¹⁶ представляет собой водород или трет-бутил.

2. Производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:

трет-бутил (2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)карбамата,

2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-амина,

4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензонитрила,

6-изопропил-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

N-(трет-бутил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида,

1-(трет-бутил)-3-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)мочевины,

1,2,3,3',4,4'-гексагидро-[2,6'-бихинолин]-2'(1'Н)-она,

и их фармацевтически приемлемых солей.

3. Производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:

4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

3,3-диметил-N-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил) бутанамида,

и их фармацевтически приемлемых солей.

4. Производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где

R^1y представляет собой водород;

R^v представляет собой водород;

R^w представляет собой водород;

в случаях, когда R^lx представляет собой фенил,

R³ представляет собой трифторметокси, гидроксиметил или -CH₂CONR¹³R¹⁴; или

в случаях, когда R^lx представляет собой фенил (атом водорода в пара-положении фенильной группы замещен трифторметокси, аминокарбонилом, аминосульфонилом, метилсульфониламино или метилсульфонильной группой),

R¹³ представляет собой водород или метил;

R¹⁴ представляет собой трет-бутил, 2-гидроксиэтил, циклопропил, циклобутил или оксетан-3-ил; или

R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, который связан с R¹³ и R¹⁴, необязательно образуют пиперазиновое кольцо, пиперазин-2-оновое кольцо, азетидиновое кольцо, 3,3-дифторазетидиновое кольцо, 3,3-диметилазетидиновое кольцо, 3-гидроксиазетидиновое кольцо или 3-метоксиазетидиновое кольцо.

5. Производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 4, где производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:

4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

N-циклобутил-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида и

2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-(пиперазин-1-ил)этан-1-она,

и их фармацевтически приемлемых солей.

6. Применение производного тетрагидрохинолина, представленного общей формулой (I) ниже, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, нарушения или синдрома, связанного с ингибированием ферроптоза,

[где R^ly представляет собой водород;

для комбинации R², R⁴ и R⁵ все из R², R⁴ и R⁵ представляют собой водород, в другом случае один из R² и R⁴ представляет собой фтор, хлор или метил и оба другой и R⁵ представляют собой водород;

R^v представляет собой водород; и

R^w представляет собой водород;

в случае, когда R^lx представляет собой фенил,

R³ представляет собой водород, фтор, хлор, трифторметил, гидроксиметил, 2-гидроксипропан-2-ил, изопропил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, гидрокси, трифторметокси, -NR⁹R¹⁰, морфолинометил или -CH₂CONR¹³R¹⁴;

в случае, когда R^1x представляет собой фенил (атом водорода в пара- или мета-положении фенильной группы замещен атомом фтора, трифторметилом, метокси, трифторметокси, циано, аминокарбонилом, ацетамидом, аминосульфонилом, метилсульфониламино, аминосульфониламино или метилсульфонильной группой), 3-фурил, 1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 1Н-пиразол-3-ил, тиазол-4-ил, изотиазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-4-ил, 2-оксоиндолин-5-ил или 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил,

R⁹ представляет собой водород;

R⁹ и R¹⁰ вместе представляют собой -(СН₂)₅-;

R¹³ представляет собой водород или метил;

R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, который связан R¹³ и R¹⁴, необязательно образуют пирролидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиперазин-2-оновое кольцо, азетидиновое кольцо, 3,3-дифторазетидиновое кольцо, 3,3-диметилазетидиновое кольцо, 3-гидроксиазетидиновое кольцо или 3-метоксиазетидиновое кольцо;

R¹⁵ представляет собой метил, трет-бутил, неопентил, трет-бутокси или -NHR¹⁶; и

R¹⁶ представляет собой водород или трет-бутил при условии, что 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин исключен].

7. Применение по п. 6, где производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:

2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-амина,

6,7-дифтор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензонитрила,

6-изопропил-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

1,2,3,3',4,4'-гексагидро-[2,6'-бихинолин]-2' (1'Н)-она,

и их фармацевтически приемлемых солей.

8. Применение по п. 6 или 7, где производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:

4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

N-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиваламида и

1-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)мочевины.

9. Применение по п. 6, где

R^ly представляет собой водород;

R^v представляет собой водород;

R^w представляет собой водород;

в случае, когда R^lx представляет собой фенил, R³ представляет собой -CH₂CONR¹³R¹⁴;

в случае, когда R^lx представляет собой фенил (атом водорода в пара-положении фенильной группы замещен фтором, трифторметилом, трифторметокси, циано, аминокарбонилом, ацетамидом, аминосульфонилом, метилсульфониламино или метилсульфонильной группой), R³ представляет собой водород, фтор, хлор или метил;

R¹³ представляет собой водород или метил; и

R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, который связывает R¹³ и R¹⁴, необязательно образуют пиперазиновое кольцо, пиперазин-2-оновое кольцо, азетидиновое кольцо, 3,3-дифторазетидиновое кольцо, 3,3-диметилазетидиновое кольцо, 3-гидроксиазетидиновое кольцо или 3-метоксиазетидиновое кольцо.

10. Применение по п. 6 или 9, где производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:

4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

и их фармацевтически приемлемых солей.

11. Применение по любому из пп. 6-10, где заболевание, нарушение или синдром представляет собой рассеянный склероз.

12. Производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль, где производное тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:

2-(бензо[d] [1,3] диоксол-5-ил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

1,2,3,3',4,4'-гексагидро-[2,6'-бихинолин]-2'(1'Н)-она,

1'-метил-1,2,3,3',4,4'-гексагидро-[2,6'-бихинолин]-2'(1'Н)-она,

4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

N,N-диэтил-4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

пиперидин-1-ил(4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)метанона,

морфолино(4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)метанона,

3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензонитрила,

3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

6-изопропил-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

N-(трет-бутил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил) ацетамида,

трет-бутил(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)карбамата,

2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-амина,

5-фтор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

8-хлор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

8-фтор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

2-фенил-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

6.7-дифтор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

6.8-дифтор-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

4-(6-(3-(трет-бутил)уреидо)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензамида,

метил (2R*,4R*)-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоксилата,

((2R*,4R*)-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)метанола,

(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)метанола,

метил 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата,

5-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)индолин-2-она,

6-хлор-2-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

6-метил-2-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

6-фтор-2-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

6-метил-1,2,3,3',4,4'-гексагидро-[2,6'-бихинолин]-2'(1'Н)-она,

2-(фуран-3-ил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

4-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)тиазола,

4-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)изоксазола,

2-фтор-4-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида,

N-(4-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)сульфамоиламина,

6-фтор-1,2,3,3',4,4'-гексагидро-[2,6'-бихинолин]-2'(1'Н)-она,

4-(5-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида,

N-(4-(l,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)метансульфонамида,

7-фтор-1,2,3,3',4,4'-гексагидро-[2,6'-бихинолин]-2'(1'Н)-она,

7-фтор-2-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

2-фтор-4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензонитрила,

4-(6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензолсульфонамида,

1-морфолино-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она,

1-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этан-1-она,

N-(циклопропилметил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида,

N-(оксетан-3-илметил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил) цетамида,

2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-(пирролидин-1-ил)этан-1-она,

4-(2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетил)пиперазин-2-она,

N-метил-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамида,

(4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)фенил)метанола,

4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)бензамида,

4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)бензолсульфонамида,

N-(4-(l,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)фенил)ацетамида и

3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,

и их фармацевтически приемлемых солей.

13. Применение производного тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемой соли по п. 12 в качестве активного ингредиента для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, расстройств или синдромов, связанных с ферроптозом.