RU2844557C2 - Способы получения глюфосината - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к области гербицидов, а именно к вариантам способа получения глюфосината, представленного формулой (I), или его соли, или энантиомера, или смеси его энантиомеров в любом соотношении . Один из вариантов способа включает стадию гидролиза соединения формулы (III) с образованием соединения формулы I , где X¹ представляет собой галоген; Y представляет собой -OR³; R¹ и R² каждый независимо выбран из C₁-C₆ алкильной группы или C₆-C₁₀ арильной группы; R³ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу; и * обозначает хиральный атом углерода. Технический результат - оптимизация путей и методик синтеза с мягкими условиями реакции, более высоким выходом и простыми операциями. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 11 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] В настоящем описании заявляется приоритет китайской патентной заявки № 202211440553.X, поданной 17 ноября 2022 г., и китайской патентной заявки № 202310033931.0, поданной 10 января 2023 г., которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к области гербицидов и, в частности, к способам получения глюфосината.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Глюфосинат разработан и производится компанией Hoechst AG в Германии под химическим названием 4-[гидрокси(метил)фосфоно]-DL-гомоаланин, является ингибитором синтеза глутамина и неселективным контактным гербицидом. Его механизм действия заключается в ингибировании активности глутаминсинтетазы в растениях, что приводит к блокировке синтеза глутамина, нарушению обмена азота и накоплению ионов аммония, что препятствует метаболизму растений и вызывает гибель растений.

[0004] Глюфосинат обладает такими характеристиками, как широкий гербицидный спектр действия, высокая активность, низкая токсичность, легкое разложение в почве, безопасность для сельскохозяйственных культур, малый дрейф, хорошая совместимость с окружающей средой и быстрое гербицидное действие, и может контролировать и быстро уничтожать более 100 видов однолетних и многолетних широколиственных сорняков и злаковых сорняков, таких как росичка и плевел.

[0005] Среди рацематов глюфосината только L-изомер обладает гербицидной активностью и легко разлагается в почве и, таким образом, обладает низкой токсичностью для людей и животных, что дополнительно значительно снижает нагрузку на окружающую среду, а также обладает лучшей активностью и профилактическим действием против сорняков с устойчивостью, чем рацематы. Хотя глюфосинат по-прежнему доминирует на мировом рынке, выход L-изомера на основные рынки с технологическими инновациями и прогрессом неизбежен.

[0006] Получение хирально чистого L-глюфосината обычно включает химические и биологические способы, а химические способы включают разделение рацематов, асимметричный синтез и полный синтез на основе L-аминокислот.

[0007] В WO 1995023805 A1 описан способ получения [L]- или [D]-гомоаланин-4-ил-(метил)фосфоновой кислоты и ее солей путем рацемического разделения D,L-гомоаланин-4-ил-(метил)фосфоновой кислоты путем осаждения одной из диастереоизомерных солей с использованием хиральных оснований, таких как хинин или цинхонин. Использование дорогих реагентов для хирального разделения и низкие выходы делают его непрактичным для промышленного применения.

[0008] US5442088A описывает способ получения гидрохлорида L-глюфосината с использованием L-гомосерина и его производных в качестве исходного материала посредством хлорирования с раскрытием цикла, эстерификации, реакции Арбузова с диэфиром метилфосфита и, наконец, гидролиза и очистки, как показано ниже.

[0009] Хотя многостадийная методика является простой и удобной, реакцию Михаэлиса-Арбузова обычно проводят при относительно высокой температуре (например, 130-140°C или выше) из-за низкой активности хлорированного производного аминокислоты. Между тем, при температуре реакции происходит побочная реакция между побочным продуктом этилхлоридом и диэтилметилфосфонитом, что дополнительно значительно увеличивает потребление диэтилметилфосфонита и приводит к низкому ee L-изомера за счет рацемизации исходного материала и продукта in situ.

[0010] CN 113490671 B описывает способ получения L-глюфосината с использованием производных галогенированных эфиров гомосерина с аминозащитной группой или без нее в качестве исходных материалов, включающий конденсацию и циклизацию с монохлорметилфосфинатом и гидролиз, как показано ниже.

[0011] Многостадийные способы, такие как циклизация, хлорирование, эстерификация и защита аминогрупп, осуществляются с использованием L-гомосерина в качестве сырья с явно увеличенным временем получения. Кроме того, в реакции Арбузова неизбежно образуются галогенированные алканы, которые являются канцерогенами III класса, разрушающими озоносферу, особенно низкомолекулярные.

[0012] В последние годы, в связи с растущим спросом на глюфосинат, разработка и оптимизация путей и методик синтеза с мягкими условиями реакции, более высоким выходом, меньшей стоимостью и простыми операциями имеют большое значение для сокращения использования гербицидов и повышения их эффективности.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0013] Для краткости ссылка на соединение формулы (N) (например, соединение формулы (III)), описанное в настоящем документе, может также включать любой оптический изомер, геометрический изомер, таутомер, смесь изомеров или сельскохозяйственно приемлемые соли соединения формулы (N).

[0014] Термин «оптический изомер» относится к различным изомерам, образованным соединением, которое имеет один или несколько хиральных центров, причем каждый хиральный центр имеет R-конфигурацию или S-конфигурацию. Оптические изомеры включают все диастереоизомеры, энантиомеры, мезоформы, рацематы или их смеси. Например, оптический изомер можно разделить с помощью хиральной хроматографической колонки или хирального синтеза.

[0015] Термин «геометрический изомер» относится к цис-изомеру, транс-изомеру, E-изомеру и Z-изомеру соединения, содержащего двойную связь. Геометрический изомер включает цис-изомер, транс-изомер, Е-изомер, Z-изомер или их смесь.

[0016] Термин «таутомер» относится к изомеру, образующемуся в результате быстрого перемещения определенного атома в молекуле между двумя положениями. Специалисту в данной области техники понятно, что таутомеры могут трансформироваться друг в друга и могут сосуществовать при достижении равновесного состояния в конкретном состоянии.

[0017] Если не указано иное, ссылка на соединение формулы (N) (например, соединение формулы (III)), описанное в настоящем документе, также включает меченое изотопом соединение, полученное путем замещения любого атома в соединении его изотопным атомом. То есть соединение формулы (N) в настоящем изобретении включает все приемлемые для сельского хозяйства меченые изотопами соединения формулы (N), где один или несколько атомов замещены атомом, имеющим тот же самый атомный номер, что и обычно встречающийся в природе атом, но другую атомную массу или массовое количество.

[0018] Примеры изотопов, подходящих для включения в соединение настоящего изобретения, включают изотопы водорода, такие как ²H(D) и ³H(T); изотопы углерода, такие как ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С; изотопы хлора, такие как ³⁷Cl; изотопы фтора, такие как ¹⁸F; изотопы йода, такие как ¹²³I и ¹²⁵I; изотопы азота, такие как ¹³N и ¹⁵N; изотопы кислорода, такие как ¹⁵О, ¹⁷О и ¹⁸О; и изотопы серы, такие как ³⁵S.

[0019] Меченое изотопами соединение формулы (N), как правило, может быть получено обычными способами, известными специалисту в данной области техники, или с использованием подходящего реагента, меченного изотопом, вместо ранее использованного немеченого реагента в способе, аналогичном тому что описан в примерах и приготовлениях, прилагаемых к данному документу.

[0020] Соединение формулы (N) может существовать в форме сельскохозяйственно приемлемых солей, таких как кислотно-аддитивную соль и/или основно-аддитивную соль соединения формулы (N). Если не указано иное, «сельскохозяйственно приемлемая соль», используемая в данном документе, включает кислотно-аддитивную соль и основно-аддитивную соль, которые могут существовать в соединении формулы (N).

[0021] Сельскохозяйственно приемлемая соль соединения формулы (N) включает кислотно-аддитивную соль и основно-аддитивную соль соединения формулы (N). Подходящая кислотно-аддитивная соль образована кислотой, которая образует нетоксичную соль. Примеры кислотно-аддитивной соли включают, но не ограничиваются ими: ацетат, адипат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камфорсульфонат, цитрат, цикламат, эдисилат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глюконат, соль глюкуроновой кислоты, гексафторфосфат, 2-(4-гидроксибензил)бензоат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, 2-изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, метилсульфат, нафталат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, глюкарат, стеарат, салицилат, таннат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Подходящее кислотно-аддитивное основание образуется основанием, которое образует нетоксичную соль. Примеры основно-аддитивной соли включают, но не ограничиваются ими, соли аммония, алюминия, аргинина, кальция, холина, диэтиламина, диэтаноламина, глицина, лизина, магния, меглумина, этаноламина, калия, натрия, лития, трометамина и цинка. Также могут образовываться полусоли кислот и оснований, такие как гемисульфаты и гемикальциевые соли. Способ получения сельскохозяйственно приемлемой соли соединения, описанного в данном документе, известен специалисту в данной области техники.

[0022] Некоторые соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в несольватированной форме или в сольватированной форме (включая гидратированную форму). В общем, соединения формулы (N) подпадают под объем настоящего изобретения независимо от того, существуют ли соединения в сольватированной или несольватированной форме.

[0023] Некоторые соединения в настоящем изобретении могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах, и соединения формулы (N) подпадают под объем настоящего раскрытия независимо от формы соединений.

[0024] Во избежание двусмысленности ниже приведены определения используемых в данном документе терминов. Если не указано иное, используемые в данном документе термины имеют те же значения, что и описанные выше.

[0025] Как используется в описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа предназначены также для включения форм множественного числа, если в контексте явно не указано иное.

[0026] Используемый в данном документе термин «замещенный» означает, что один или несколько (предпочтительно от 1 до 5 или более предпочтительно от 1 до 3) атомов водорода в группе независимо заменены соответствующим количеством заместителей.

[0027] Используемый в данном документе термин «независимо» означает, что когда количество заместителей больше одного, эти заместители могут быть одинаковыми или разными.

[0028] Используемый в данном документе термин «необязательно» означает, что событие, описываемое этим термином, может произойти или не произойти. Например, группа «необязательно замещенная» означает, что группа может быть незамещенной или замещенной.

[0029] Используемый в данном документе термин «гетероатом» представляет собой кислород (O), азот (N) или S(O)_m (где m может быть 0, 1 или 2, а именно атом серы S, сульфоксидную группу SO или сульфонильную группу S(O)₂).

[0030] Используемый в данном документе термин «алкильная группа» относится к насыщенным алифатическим углеводородам, включая прямые и разветвленные цепи. В некоторых вариантах реализации алкильная группа имеет, например, 1-6 или 1-3 атома углерода. Например, термин «C₁-C₆ алкильная группа» относится к радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему от 1 до 6 атомов углерода. Определение термина «C₁-C₆ алкильная группа» включает термины «C₁-C₆ алкильная группа», «C₁-C₃ алкильная группа» и «C₁-C₄ алкильная группа». Примеры алкильной группы включают, но не ограничиваются ими, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, 2-пентильную группу, 3-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, (R)-2-метилбутильную группу, (S)-2-метилбутильную группу, 3-метилбутильную группу, 2,3-диметилпропильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, гексильную группу и т.п.

[0031] Используемый в данном документе термин «C₃-C₆ циклоалкильная группа» относится к циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 6 образующих кольцо атомов углерода. Например, C₃-C₆ циклоалкильная группа включает циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу.

[0032] Термин «n-членная гетероциклоалкильная группа», используемый в данном документе, относится к циклоалкильной группе, имеющей m образующих кольцо атомов углерода и (n-m) образующих кольцо гетероатомов, где гетероатом представляет собой по меньшей мере один из N, O и S. Например, трехчленные - шестичленные гетероциклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, оксетан, тиетан, азетидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, пиперидин, морфолин и пиперазин.

[0033] Используемый в данном документе термин «С₆-С₁₀ арильная группа» относится к арильной группе, имеющей ароматическое кольцо, включающее 6-10 атомов углерода, или предпочтительно к фенильной группе.

[0034] Используемый в данном документе термин «n-членная гетероарильная группа» относится к гетероарильной группе, имеющей m атомов углерода, образующих ароматическое кольцо, и (n-m) гетероатомов, образующих ароматическое кольцо, где гетероатом представляет собой по меньшей мере один из N, O и S. Например, пятичленные - десятичленные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, пиразин, пиразол, пиррол, фуран, тиофен, тиазол и пиридин.

[0035] Используемый в данном документе термин «галогеналкильная группа» относится к алкильной группе, имеющей один или несколько галогеновых заместителей (наибольшее количество в пергалогеналкильной группе, то есть, каждый атом водорода алкильной группы замещен атомом галогена). Например, термин «C₁-C₆ галогеналкильная группа» относится к алкильной группе C₁-C₆, имеющей один или несколько галогеновых заместителей (наибольшее количество в пергалогеналкильной группе, то есть, каждый атом водорода алкильной группы замещен атомом галогена). В другом примере термин «C₁ галогеналкильная группа» относится к метильной группе, имеющей 1, 2 или 3 галогеновых заместителя. Примеры галогеналкильной группы включают CF₃, C₂F₅, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CH₂Cl и т.п.

[0036] В данном документе, диапазоны чисел, относящиеся к количеству заместителей, количеству атомов углерода и количеству атомов в кольце, представляют собой перечисление всех целых чисел в пределах диапазона, и диапазон используется только как упрощенное представление. Например, «1-4 заместителя» представляют собой 1, 2, 3 или 4 заместителя; и «3-8 атомов углерода» представляют собой 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Таким образом, диапазоны чисел, относящиеся к количеству заместителей, количеству атомов углерода и количеству атомов в кольце, также охватывают любой из его поддиапазонов, и каждый поддиапазон также рассматривается как раскрытый в данном документе.

[0037] В соответствии с первым аспектом, настоящее изобретение предлагает способ получения глюфосината, представленного формулой (I), или его соли, или энантиомера, или смеси его энантиомеров в любом соотношении, включающий:

гидролиз соединения формулы (III) с образованием соединения формулы (I);

где:

X¹ представляет собой галоген;

Y представляет собой -OR³ или -N(R⁴)(R⁵);

R¹ и R² каждый независимо, выбран из водорода, C₁-C₆ алкильной группы, C₂-C₆ алкенильной группы, C₂-C₆ алкинильной группы, C₃-C₆ циклоалкильной группы, трехчленной - шестичленной гетероциклоалкильной группы, C₆-C₁₀ арильной группы или пятичленной - десятичленной гетероарильной группы, или R¹ и R² образуют трехчленную - шестичленную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом N, к которому они присоединены, где C₁-C₆ алкильная группа, C₂-C₆ алкенильная группа, C₂-C₆ алкинильная группа, C₃-C₆ циклоалкильная группа, трехчленная - шестичленная гетероциклоалкильная группа, C₆-C₁₀ арильная группа или пятичленная - десятичленная гетероарильная группа необязательно замещена галогеном, карбоксильной группой, гидроксильной группой, цианогруппой, аминогруппой, нитрогруппой, C₁-C₃ алкильной группой, C₁-C₃ галогеналкильной группой, C₁-C₃ алкоксигруппой, C₃-C₆ циклоалкильной группой или C₆-C₁₀ арильной группой;

R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, выбран из водорода, C₁-C₆ алкильной группы, C₂-C₆ алкенильной группы, C₂-C₆ алкинильной группы, C₃-C₆ циклоалкильной группы, трехчленной - шестичленной гетероциклоалкильной группы, C₆-C₁₀ арильной группы или пятичленной - десятичленной гетероарильной группы, или R⁴ и R⁵ образуют трехчленную - шестичленную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом N, к которому они присоединены, где C₁-C₆ алкильная группа, C₂-C₆ алкенильная группа, C₂-C₆ алкинильная группа, C₃-C₆ циклоалкильная группа, трехчленная - шестичленная гетероциклоалкильная группа, C₆-C₁₀ арильная группа или пятичленная - десятичленная гетероарильная группа необязательно замещена галогеном, карбоксильной группой, гидроксильной группой, цианогруппой, аминогруппой, нитрогруппой, C₁-C₃ алкильной группой, C₁-C₃ галогеналкильной группой, C₁-C₃ алкоксигруппой, C₃-C₆ циклоалкильной группой или C₆-C₁₀ арильной группой; и

* обозначает хиральный атом углерода.

[0038]Согласно настоящему описанию соединение формулы (I) может присутствовать в форме одного энантиомера. Например, в варианте реализации настоящего изобретения соединение формулы (I) может представлять собой чистый L-глюфосинат или D-глюфосинат. Кроме того, соединение формулы (I) также может присутствовать в виде смеси его энантиомеров, и каждый из энантиомеров может присутствовать в форме смеси энантиомеров в любом соотношении. Например, в варианте реализации настоящего изобретения смесь энантиомеров в любом соотношении соединения формулы (I) включает L-глюфосинат и D-глюфосинат в соотношении от 0,1:99,9 до 99,9:0,1. Однако, поскольку активен только L-глюфосинат, L-энантиомер соединения формулы (I) в настоящем изобретении предпочтительно может присутствовать в смеси энантиомеров в большем соотношении. Например, в варианте реализации смесь энантиомеров в любом соотношении соединения формулы (I) включает L-глюфосинат и D-глюфосинат в соотношении от 50:50 до 99,9:0,1 (например, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95: 5 или 99:1).

[0039] В способе получения в первом аспекте настоящего изобретения соединение формулы (III) можно гидролизовать непосредственно в нейтральных условиях, то есть, реакцию гидролиза можно проводить непосредственно в присутствии воды. Кроме того, гидролиз также предпочтительно можно проводить в присутствии кислоты или щелочи. Более конкретно, кислоты могут быть по меньшей мере одной, выбранной из хлористоводородной кислоты, серной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, муравьиной кислоты и уксусной кислоты, и предпочтительно представляют собой хлористоводородную кислоту или серную кислоту; и щелочь может быть выбрана из гидроксида, карбоната, бикарбоната или основного карбоната щелочного металла или щелочноземельного металла, аммиака, органической щелочи или органического амина, и предпочтительно представляет собой гидроксид натрия или триэтиламин. Кроме того, в варианте реализации настоящего изобретения гидролиз можно проводить, например, при температуре от 30°С до 140°С (например, 40°С, 50°С, 60°С, 70°С, 80°С, 90°С, 100°С, 110°С, 120°С или 130°С) или предпочтительно от 70°С до 110°С.

[0040] В качестве предпочтительного решения соединения формулы (III), каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ может быть независимо выбран из водорода, C₁-C₆ алкильной группы или C₃-C₆ циклоалкильной группы, и предпочтительно представляет собой водород, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу. Кроме того, в предпочтительном варианте при использовании в данном документе галоген может быть выбран из фтора, хлора или брома; C₁-C₆ алкильная группа может быть выбрана из метильной группы, этильной группы, пропильной группы или изопропильной группы; C₂-C₆ алкенильная группа может быть выбрана из винильной группы, пропенильной группы, 1-бутенильной группы, 2-бутенильной группы или изобутенильной группы; C₂-C₆ алкинильная группа может быть выбрана из этинильной группы, пропинильной группы, 1-бутинильной группы или 2-бутинильной группы; C₃-C₆ циклоалкильная группа может быть выбрана из циклопропильной группы, циклобутильной группы, циклопентильной группы или циклогексильной группы; трехчленная - шестичленная гетероциклоалкильная группа может быть выбрана из циклопропильной группы, циклобутильной группы, циклопентильной группы или циклогексильной группы, включающей по меньшей мере один гетероатом N, O или S; C₆-C₁₀ арильная группа может быть выбрана из фенильной группы или нафтильной группы; и/или пятичленная - десятичленная гетероарильная группа может быть выбрана из пиразинильной группы, пиразолильной группы, пирролильной группы, фурильной группы, тиенильной группы, тиазолильной группы или пиридильной группы.

[0041] В качестве альтернативного решения соединения формулы (III), R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из -Si(R⁶)(R⁷)(R⁸) и R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо выбран из водорода, C₁-C₆ алкильной группы, C₂-C₆ алкенильной группы, C₂-C₆ алкинильной группы, C₃-C₆ циклоалкильной группы, трехчленной - шестичленной гетероциклоалкильной группы, C₆-C₁₀ арильной группы или пятичленной - десятичленной гетероарильной группы, где C₁-C₆ алкильная группа, C₂-C₆ алкенильная группа, C₂-C₆ алкинильная группа, C₃-C₆ циклоалкильная группа, трехчленная - шестичленная гетероциклоалкильная группа, C₆-C₁₀ арильная группа или пятичленная - десятичленная гетероарильная группа необязательно замещена галогеном, карбоксильной группой, гидроксильной группой, цианогруппой, аминогруппой, нитрогруппой, C₁-C₃ алкильной группой, C₁-C₃ галогеналкильной группой, C₁-C₃ алкоксигруппой, C₃-C₆ циклоалкильной группой или C₆-C₁₀ арильной группой.

[0042] Кроме того, способ получения в первом аспекте настоящего изобретения может дополнительно включать стадию получения соединения формулы (III).

[0043] В варианте реализации настоящего изобретения соединение формулы (III) получают, путем введения соединения формулы (II)

в реакцию с любым из следующих соединений или смесей: соединение формулы (IV); соединение формулы (V); соединение формулы (IV) и соединение формулы (V); соединение формулы (IV) и соединение формулы (VII); соединение формулы (V) и соединение формулы (VII); или соединение формулы (IV), соединение формулы (V) и соединение формулы (VII);

где:

X² представляет собой галоген;

R¹, R², X¹, Y и * являются такими, как определено выше; и

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо, выбран из водорода, C₁-C₆ алкильной группы, C₂-C₆ алкенильной группы, C₂-C₆ алкинильной группы, C₃-C₆ циклоалкильной группы, трехчленной - шестичленной гетероциклоалкильной группы, C₆-C₁₀ арильной группы или пятичленной - десятичленной гетероарильной группы, или R⁹ и R¹⁰ образуют трехчленную - шестичленную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом N, к которому они присоединены, где C₁-C₆ алкильная группа, C₂-C₆ алкенильная группа, C₂-C₆ алкинильная группа, C₃-C₆ циклоалкильная группа, трехчленная - шестичленная гетероциклоалкильная группа, C₆-C₁₀ арильная группа или пятичленная - десятичленная гетероарильная группа необязательно замещена галогеном, карбоксильной группой, гидроксильной группой, цианогруппой, аминогруппой, нитрогруппой, C₁-C₃ алкильной группой, C₁-C₃ галогеналкильной группой, C₁-C₃ алкоксигруппой, C₃-C₆ циклоалкильной группой или C₆-C₁₀ арильной группой.

[0044] На стадии получения соединения формулы (III), описанной выше, используемое соединение формулы (IV), соединение формулы (V) и/или соединение формулы (VII) можно добавить к реакционной системы в качестве исходных реагентов, или также могут быть получены реакцией in situ из другого соединения. Например, соединение формулы (IV) может быть получено реакцией in situ соединения формулы (VII) и соединения NHR¹R² формулы (VIII) или получено реакцией in situ соединения формулы (V) и соединения формулы (VII); и соединение формулы (V) (в данном документе R⁹ и R¹⁰ могут соответствовать R¹ и R² соответственно) могут быть получены реакцией in situ соединения формулы (VII) и соединения формулы (VIII). В качестве альтернативного решения для получения соединения формулы (III) соединение формулы (III) также можно получить, подвергая соединение формулы (II) реакции с соединением формулы (VII) и соединением формулы (VIII). Кроме того, на вышеописанных различных стадиях получения соединения формулы (III) нет ограничений на порядок подачи различных исходных материалов, то есть различные исходные материалы можно подавать в реакционную систему в любом порядке.

[0045] В соответствии с настоящим описанием, вышеуказанные стадии получения соединения формулы (III) предпочтительно можно проводить в присутствии нейтрализующего кислоту реагента. В частности, нейтрализующий кислоту реагент может быть выбран из группы NR¹¹R¹²R¹³, где каждый из R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбран из водорода, C₁-C₆ алкильной группы, C₂-C₆ алкенильной группы, C₂-C₆ алкинильной группы, C₃-C₆ циклоалкильной группы, трехчленной - шестичленной гетероциклоалкильной группы, C₆-C₁₀ арильной группы или пятичленной - десятичленной гетероарильной группы, или любые два из R¹¹, R¹² и R¹³ образуют трехчленную - шестичленную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом N, к которому они присоединены, где C₁-C₆ алкильная группа, C₂-C₆ алкенильная группа, C₂-C₆ алкинильная группа, C₃-C₆ циклоалкильная группа, трехчленная - шестичленная гетероциклоалкильная группа, C₆-C₁₀ арильная группа или пятичленная - десятичленная гетероарильная группа необязательно замещена галогеном, карбоксильной группой, гидроксильной группой, цианогруппой, аминогруппой, нитрогруппой, C₁-C₃ алкильной группой, C₁-C₃ галогеналкильной группой, C₁-C₃ алкоксигруппой, C₃-C₆ циклоалкильной группой или C₆-C₁₀ арильной группой.

[0046] Кроме того, поскольку соединение NHR¹R² формулы (VIII) соответствует общей формуле вышеуказанного нейтрализующего кислоту реагента, то есть соединение NHR¹R² удовлетворяет требованиям для действия в качестве нейтрализующего кислоту реагента, избыток соединения формула (VIII) может быть добавлена в качестве нейтрализующего кислоту реагента, который предпочтительно присутствует в реакции. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения нейтрализующий кислоту реагент может представлять собой по меньшей мере один реагент, выбранный из избытка соединения формулы (VIII), аммиака, триэтиламина, морфолина и пиперидина.

[0047] Кроме того, указанную выше стадию получения соединения формулы (III) можно проводить в отсутствие растворителя или в присутствии органического растворителя. В варианте реализации настоящего изобретения органический растворитель выбран из ароматических углеводородных растворителей (например, бензола, ксилола, триметилбензола, этилбензола, диэтилбензола, кумола, диизопропилбензола, галогенированного бензола или дигалогенбензола), алкановых растворителей (например, н-гексан, циклогексан, н-гептан, метилциклогексан или этилциклогексан), галогенированных углеводородных растворителей (например, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ или четыреххлористый углерод), эфирных растворителей (например, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, метилциклопентиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, гексациклический диоксиген или диглим), сложноэфирных растворителей (например, этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат), амидных растворителей (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, N-метилпирролидон или 1,3-диметил-2-имидазолинон) или серосодержащих растворителей (например, диметилсульфоксид или сульфолан). Предпочтительно, органический растворитель выбран, по меньшей мере, из толуола и хлорбензола.

[0048] Расход каждого реагента и условия реакции на предшествующей стадии получения соединения формулы (III) можно регулировать, исходя из реальных потребностей и знаний специалиста в данной области техники. В варианте реализации настоящего изобретения молярное соотношение между соединением формулы (II), используемыми соединениями формулы (IV), (V) и (VII) и дезактивирующим кислоту реагентом может составлять 1: (0,9-5): (0,9-5), или предпочтительно 1: (1,05-1,5): (1,05-1,5). В другом варианте реализации настоящего изобретения реакцию можно проводить при температуре от -20°С до 10°С (например, -10°С, -5°С, 0°С или 5°С) в течение 1 до 15 часов (например, 2 часа, 4 часа, 6 часов или 12 часов), а затем от 10°C до 120°C (например, 20°C, 40°C, 60°C, 80°C или 100°C) на протяжении от 0,5 до 24 часов (например, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов или 18 часов).

[0049] В качестве альтернативного решения получения соединения формулы (III), соединение формулы (III) может быть дополнительно получено способом, включающим стадии:

а) введение соединения формулы (II) в реакцию с любым из следующих соединений или смесей: соединение формулы (IV); соединение формулы (V); соединение формулы (IV) и соединение формулы (V); соединение формулы (IV) и соединение формулы (VII); соединение формулы (V) и соединение формулы (VII); или соединение формулы (IV), соединение формулы (V) и соединение формулы (VII);

с получением соединения формулы (VI);

и,

б) получение соединения формулы (III) посредством реакции с соединением формулы (VI);

где X¹, X², Y, R¹, R², R⁹, R¹⁰ и * являются такими как определено выше.

[0050] В альтернативном решении, сырье для реакции в основном такое же, как и в предыдущем решении, за исключением того, что поясняется, что полученное соединение формулы (VI) используют в качестве промежуточного продукта для последующей реакции. Следовательно, для выбора исходного материала для реакции, реакционной системы, условий реакции и т.п. в альтернативном решении, делается ссылка на вышеприведенное решение для получения соединения формулы (III). Детали не описываются в этом документе снова, во избежание ненужной избыточности. Взяв условия реакции в качестве примера для описания, реакцию на стадии а) можно проводить при температуре от -20°С до 10°С в течение от 1 до 15 часов; и реакцию на стадии б) проводят при температуре от 10°C до 120°C в течение от 0,5 до 24 часов.

[0051] В соответствии со вторым аспектом, настоящее изобретение предлагает способ получения глюфосината, представленного формулой (I), или его соли, или энантиомера, или смеси его энантиомеров в любом соотношении, включая стадии:

в отсутствии растворителя или в присутствии органического растворителя, введение соединения формулы (II)

в реакцию с любым из следующих соединений или смесей: соединение формулы (IV), соединение формулы (V), соединение формулы (IV) и соединение формулы (V), соединение формулы (IV) и соединение формулы (VII), соединение формулы (V) и соединение формулы (VII) или соединение формулы (IV), соединение формулы (V) и соединение формулы (VII), с получением промежуточного продукта;

и гидролиз промежуточного соединения в кислой, нейтральной или щелочной среде с получением соединения формулы (I);

где X¹, X², Y, R¹, R², R⁹, R¹⁰ и * являются такими как определено выше.

[0052] В отношении органического растворителя, условий гидролиза и т.п. в способе получения во втором аспекте настоящего изобретения, делается ссылка на первый аспект настоящего изобретения. Детали не описываются в этом документе снова, во избежание ненужной избыточности.

[0053] В соответствии с третьим аспектом, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (III), или его соль, или энантиомер, или смесь его энантиомеров в любом соотношении;

где X¹, Y, R¹, R² и * являются такими как определено выше.

[0054] Предпочтительно, соединение формулы (III) может быть получено согласно первому аспекту настоящего изобретения.

[0055] В соответствии с четвертым аспектом, настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы (III), или его соли, или энантиомера, или смеси его энантиомеров в любом соотношении, включающий стадию:

введения соединения формулы (II)

в реакцию с любым из следующих соединений или смесей: соединение формулы (IV); соединение формулы (V); соединение формулы (IV) и соединение формулы (V); соединение формулы (IV) и соединение формулы (VII); соединение формулы (V) и соединение формулы (VII); или соединение формулы (IV), соединение формулы (V) и соединение формулы (VII);

где X¹, X², Y, R¹, R², R⁹, R¹⁰ и * являются такими как определено выше.

[0056] В соответствии с пятым аспектом, настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы (III), или его соли, или энантиомера, или смеси его энантиомеров в любом соотношении,

и способ включает получение соединения формулы (III) из реакции с соединением формулы (VI),

где X¹, Y, R¹, R² и * являются такими как определено выше.

[0057] В соответствии с шестым аспектом, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (VI), или его соль, или энантиомер, или смесь его энантиомеров в любом соотношении;

где X¹, Y, R¹, R² и * являются такими как определено выше.

[0058] Предпочтительно, соединение формулы (VI) может быть получено в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения.

[0059] В соответствии с седьмым аспектом, настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы (VI), или его соли, или энантиомера, или смеси его энантиомеров в любом соотношении,

и способ включает введение соединения формулы (II)

в реакцию с любым из следующих соединений или смесей: соединение формулы (IV); соединение формулы (V); соединение формулы (IV) и соединение формулы (V); соединение формулы (IV) и соединение формулы (VII); соединение формулы (V) и соединение формулы (VII); или соединение формулы (IV), соединение формулы (V) и соединение формулы (VII);

где X¹, X², Y, R¹, R², R⁹, R¹⁰ и * являются такими как определено выше.

[0060] В соответствии с восьмым аспектом, настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы (VI), или его соли, или энантиомера, или смеси его энантиомеров в любом соотношении,

и способ включает введение в реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (VII) и соединением формулы (VIII);

где X¹, X², Y, R¹, R² и * являются такими как определено выше.

[0061] В соответствии с девятым аспектом, настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую соединение формулы (IV) и соединение формулы (V); соединение формулы (IV) и соединение формулы (VII); или соединение формулы (IV), соединение формулы (V) и соединение формулы (VII);

где X², R¹, R², R⁹, R¹⁰ и * являются такими как определено выше.

[0062] В соответствии с десятым аспектом, настоящее изобретение обеспечивает применение композиции девятого аспекта для получения глюфосината, представленного формулой (I), или его соли, или энантиомера, или смеси его энантиомеров в любом соотношении:

.

[0063] Специалист в данной области техники может понять, что определение и предпочтительный элемент, описанные в одном аспекте настоящего описания, также применимы к другим аспектам. Специалисту в данной области техники понятно, что варианты реализации различных аспектов настоящего описания могут комбинироваться различными способами без отклонения от предмета и концепции настоящего описания, и эти комбинации также входят в объем настоящего описания.

[0064] По сравнению с предшествующим уровнем техники настоящее описание имеет преимущества, по меньшей мере, в том, что:

[0065] 1. Благодаря особому механизму реакции можно избежать образования галогенированного углеводородного побочного продукта в реакции Михаэлиса-Арбузова. Побочным галогенированным углеводородом обычно является этилхлорид и метилхлорид, оба из которых являются канцерогенами класса III и оказывают разрушительное воздействие на озон в атмосфере. Соответственно, оборудование и технические инвестиции, необходимые для разделения, очистки и сбора вышеупомянутых побочных продуктов, исключаются, а также устраняются потенциальные опасности для окружающей среды и безопасности, связанные с вышеупомянутыми побочными продуктами.

[0066] 2. Реакция протекает мягче, чем реакция Михаэлиса-Арбузова, и температура реакции может быть снижена на 30-80°С по сравнению с реакцией Михаэлиса-Арбузова, и благодаря этому рацемизация L конфигурации при высокой температуре также может быть уменьшена при получении L-глюфосината, тем самым повышая чистоту продукта в L конфигурации.

[0067] 3. Упрощен источник сырья, и метилдихлорфосфин используется непосредственно в качестве сырья без использования диэфира метилфосфита в качестве промежуточного продукта, что снижает стоимость сырья.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ

[0068] Настоящее описание дополнительно описано ниже со ссылкой на примеры, но эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего описания. Если не указано иное, все реагенты, использованные в примерах, коммерчески доступны; а инструменты и устройства, используемые в экспериментах по синтезу, а также при анализе и обнаружении продуктов, представляют собой обычные инструменты и устройства, обычно используемые в органическом синтезе.

[0069] Пример 1: Синтез гидрохлорида L-глюфосината (I-1)

[0070] (1) Синтез соединения (IV-1)

[0071] Диэтиламин (26,28 г, 0,359 моль, 2,1 экв.) добавляли к 100 г толуола, смесь охлаждали до -5°C до 5°C в атмосфере азота и затем по каплям добавляли метилдихлорфосфин (20 г, 0,171 моль, 1,0 экв.), поддерживая температуру смеси от -5°C до 5°C. После завершения добавления получали соединение (IV-1), которое непосредственно использовали для следующей реакции через 0,5 часа после завершения реакции при постоянной температуре.

[0072] m/z (ЭСИ) 154,08 ([M+1]⁺, 100%); ³¹P ЯМР (33 МГц) δ: 144,57.

[0073] (2) Синтез соединения (VI-1)

[0074] В атмосфере азота соединение (II-1) (26,92 г, 0,163 моль, 0,95 экв.) и диэтиламин (11,89 г, 0,163 моль, 0,95 экв.) последовательно добавляли к 50 г толуола. После равномерного перемешивания по каплям добавляли указанное выше соединение (IV-1) при охлаждении на бане со льдом. Внутреннюю температуру реакционного раствора контролировали на уровне от 5 до 10°С, и реакцию поддерживали в течение 2 часов после завершения добавления по каплям. Выполняли фильтрацию под давлением азота и осадок на фильтре дважды промывали толуолом. Объединенный фильтрат представлял собой раствор соединения (VI-1), который может быть непосредственно использован для следующей реакции.

[0075] m/z (ЭСИ) 283,11 ([M+1]⁺, 100%).

[0076] (3) Синтез соединения (III-1)

[0077] В атмосфере азота указанный выше раствор соединения (VI-1) медленно нагревали до 80-85°C в течение 10 часов с получением раствора соединения (III-1), который можно непосредственно использовать для следующей реакции.

[0078] m/z (ЭСИ) 247,18 ([M-Cl]⁺, 100%); ³¹P ЯМР (33 МГц) δ: 71,40.

[0079] (4) Синтез соединения (I-1)

[0080] Добавляли 150 г 30%-ной хлористоводородной кислоты в указанный выше раствор соединения (III-1) и нагревали его до 95-105°C для реакции. После завершения реакции полученную смесь перегоняли при пониженном давлении, затем добавляли 150 г абсолютного этанола, смесь кратковременно кипятили и охлаждали до кристаллизации, фильтровали и сушили с получением белого кристаллического вещества, а именно 30,1 г целевого продукта (I-1), выход: 83,5%, анализ: 98,1% и значение ee 97,3%.

[0081] m/z (ЭСИ) 182,07 ([M+1]⁺, 100%);

[0082] ³¹P ЯМР (243 МГц, D₂O) δ: 53,67;

[0083] ¹H ЯМР (600 МГц, D₂O) δ: 4,10 (т, J = 6,1 Гц, 1H), 2,25 - 2,05 (м, 2H), 1,99 - 1,75 (м, 2H), 1,47 (д, J = 14,1 Гц, 3H);

[0084] ¹³C ЯМР (151 МГц, D₂O) δ: 171,29, 52,96 (д, J = 16,6 Гц), 25,25 (д, J = 93,0 Гц), 22,72 (д, J = 2,6 Гц), 13,61 (д, J = 92,5 Гц).

[0085]

[0086] Пример 2: Синтез гидрохлорида L-глюфосината (I-1)

[0087] (1) Синтез соединения (IV-2)

[0088] Медленно добавляли диметиламин (16,20 г, 0,360 моль, 2,1 экв.) в 100 г предварительно охлажденного до температуры от -5°C до 5°C толуола в атмосфере азота, а затем по каплям добавляли метилдихлорфосфин (20 г, 0,171 моль, 1,0 экв.), поддерживая температуру смеси от -5°С до 5°С. После завершения добавления по каплям получали соединение (IV-2), которое непосредственно использовали для следующей реакции через 0,5 часа после завершения реакции при постоянной температуре.

[0089] m/z (ЭСИ) 126,04 ([M+1]⁺, 100%); ³¹P ЯМР (33 МГц) δ: 150,61.

[0090] (2) Синтез соединения (VI-2)

[0091] В атмосфере азота соединение (II-1) (27,20 г, 0,164 моль, 0,96 экв.) добавляли к 50 г толуола. Медленно добавляли диметиламин (7,41 г, 0,164 моль, 0,96 экв.) при охлаждении на бане со льдом, и внутреннюю температуру реакционного раствора регулировали на уровне от 5°C до 10°C, затем по каплям добавляли раствор вышеуказанного соединения (IV-2). Реакцию поддерживали в течение 2 часов после завершения добавления по каплям. Выполняли фильтрацию под давлением азота и осадок на фильтре дважды промывали толуолом. Объединенный фильтрат представляет собой раствор соединения (VI-2), который может быть непосредственно использован для следующей реакции.

[0092] m/z (ЭСИ) 255,12 ([M+1]⁺, 100%).

[0093] (3) Синтез соединения (III-2)

[0094] В атмосфере азота указанный выше раствор соединения (VI-2) медленно нагревали до температуры от 80°C до 85°C в течение 7 часов с получением раствора соединения (III-2), который можно непосредственно использовать для следующей реакции.

[0095] m/z (ЭСИ) 219,14 ([M-Cl]⁺, 100%); ³¹P ЯМР (33 МГц) δ: 78,20.

[0096] (4) Синтез соединения (I-1)

[0097] Добавляли 150 г 30%-ной хлористоводородной кислоты в раствор вышеуказанного соединения (III-2) и нагревали его до 95-105°C для реакции. После завершения реакции полученную смесь перегоняли при пониженном давлении, затем добавляли 150 г абсолютного этанола, смесь кратковременно кипятили и охлаждали до кристаллизации, фильтровали и сушили с получением белого кристаллического вещества, а именно 28,7 г целевого продукта (I-1), выход: 78,5%, анализ: 97,6% и значение ee 95,3%.

[0098]

[0099] Пример 3: Синтез гидрохлорида L-глюфосината (I-1)

[00100] (1) Синтез соединения (V-1)

[00101] Диэтиламин (51,30 г, 0,701 моль, 4,1 экв.) добавляли к 150 г толуола, смесь охлаждали до -5°C до 5°C в атмосфере азота и затем по каплям добавляли метилдихлорфосфин (20 г, 0,171 моль, 1,0 экв.), поддерживая температуру смеси от -5°C до 5°C. После завершения добавления по каплям получали соединение (V-1), которое непосредственно использовали для следующей реакции через 0,5 часа после завершения реакции при постоянной температуре.

[00102] m/z (ЭСИ) 191,17 ([M+1]⁺, 100%); ³¹P ЯМР (33 МГц) δ: 79,29.

[00103] (2) Синтез соединения (VI-1)

[00104] В атмосфере азота соединение (II-2) (32,84 г, 0,163 моль, 0,95 экв.) добавляли к 50 г толуола, и по каплям при охлаждении на ледяной бане добавляли указанное выше соединение (V-1). Внутреннюю температуру реакционного раствора контролировали на уровне от 5°С до 10°С. Реакцию проводили в течение 2 часов после завершения добавления по каплям. Выполняли фильтрацию под давлением азота и осадок на фильтре дважды промывали толуолом. Объединенный фильтрат представлял собой раствор соединения (VI-1), который может быть непосредственно использован для следующей реакции.

[00105] m/z (ЭСИ) 283,13 ([M+1]⁺, 100%).

[00106] (3) Синтез соединения (III-1)

[00107] В атмосфере азота указанный выше раствор соединения (VI-1) медленно нагревали до 80-85°C в течение 10 часов с получением раствора соединения (III-1), который можно непосредственно использовать для следующей реакции.

[00108] m/z (ЭСИ) 247,17 ([M-Cl]⁺, 100%); ³¹P ЯМР (33 МГц) δ: 71,10.

[00109] (4) Синтез соединения (I-1)

[00110] Добавляли 150 г 30%-ной хлористоводородной кислоты в раствор вышеуказанного соединения (III-1) и нагревали его до 95-105°C для реакции. После завершения реакции полученную смесь перегоняли при пониженном давлении, затем добавляли 150 г абсолютного этанола, смесь кратковременно кипятили и охлаждали до кристаллизации, фильтровали и сушили с получением белого кристаллического вещества, а именно 26,7 г целевого продукта (I-1), выход: 73,5%, анализ: 97,5% и значение ee 97,5%.

[00111]

[00112] Пример 4: Синтез гидрохлорида L-глюфосината (I-1)

[00113] (1) Синтез соединения (V-2)

[00114] Медленно добавляли диметиламин (31,63 г, 0,701 моль, 4,1 экв.) в 150 г толуола, снижая температуру до -5°C - 5°C в атмосфере азота. Добавляли по каплям метилдихлорфосфин (20 г, 0,171 моль, 1,0 экв.), поддерживая температуру системы от -5°C до 5°C. После завершения добавления по каплям получали соединение (V-2), которое непосредственно использовали для следующей реакции через 0,5 часа после завершения реакции при постоянной температуре.

[00115] m/z (ЭСИ) 135,09 ([M+1]⁺, 100%); ³¹P ЯМР (33 МГц) δ: 87,63.

[00116] (2) Синтез соединения (VI-2)

[00117] В атмосфере азота соединение (II-2) (32,84 г, 0,163 моль, 0,95 экв.) добавляли к 50 г толуола, и указанное выше соединение (V-2) добавляли по каплям при охлаждении на ледяной бане. Внутреннюю температуру реакционного раствора контролировали на уровне от 5°С до 10°С. Реакцию поддерживали в течение 2 часов после завершения добавления по каплям. Выполняли фильтрацию под давлением азота и осадок на фильтре дважды промывали толуолом. Объединенный фильтрат представлял собой раствор соединения (VI-2), который может быть непосредственно использован для следующей реакции.

[00118] m/z (ЭСИ) 255,11 ([M+1]⁺, 100%).

[00119] (3) Синтез соединения (III-2)

[00120] В атмосфере азота указанный выше раствор соединения (VI-2) медленно нагревали до температуры от 80°C до 85°C в течение 8 часов с получением раствора соединения (III-2), который можно непосредственно использовать для следующей реакции.

[00121] m/z (ЭСИ) 219,12 ([M-Cl]⁺, 100%); ³¹P ЯМР (33 МГц) δ: 77,90.

[00122] (4) Синтез соединения (I-1)

[00123] Добавляли 150 г 30%-ной хлористоводородной кислоты в раствор вышеуказанного соединения (III-2) и нагревали его до 95-105°C для реакции. После завершения реакции полученную смесь перегоняли при пониженном давлении, затем добавляли 150 г абсолютного этанола, смесь кратковременно кипятили и охлаждали до кристаллизации, фильтровали и сушили с получением белого кристаллического вещества, а именно 25,9 г целевого продукта (I-1), выход: 70,5%, анализ: 96,2% и значение ee 97,3%.

[00124]

[00125] Пример 5: Синтез гидрохлорида DL-глюфосината (I-2)

[00126] (1) Синтез соединения (IV-1)

[00127] Диэтиламин (27,53 г, 0,376 моль, 2,2 экв.) добавляли к 100 г толуола, смесь охлаждали до -5°C - 5°C в атмосфере азота и затем по каплям добавляли метилдихлорфосфин (20 г, 0,171 моль, 1,0 экв.), поддерживая температуру смеси от -5°C до 5°C. После завершения добавления получали соединение (IV-1), которое непосредственно использовали для следующей реакции через 0,5 часа после завершения реакции при постоянной температуре.

[00128] (2) Синтез соединения (VI-3)

[00129] В атмосфере азота соединение (II-3) (27,77 г, 0,168 моль, 0,98 экв.) и диэтиламин (12,26 г, 0,168 моль, 0,98 экв.) последовательно добавляли к 50 г толуола. После равномерного перемешивания по каплям добавляли указанное выше соединение (IV-1) при охлаждении на бане со льдом. Внутреннюю температуру реакционного раствора контролировали на уровне от 5°С до 10°С, и реакцию поддерживали в течение 2 часов после завершения добавления. Выполняли фильтрацию под давлением азота и осадок на фильтре дважды промывали толуолом. Объединенный фильтрат представлял собой раствор соединения (VI-3), который может быть непосредственно использован для следующей реакции.

[00130] (3) Синтез соединения (III-3)

[00131] В атмосфере азота указанный выше раствор соединения (VI-3) медленно нагревали до температуры от 80°C до 85°C в течение 10 часов с получением раствора соединения (III-3), который можно непосредственно использовать для следующей реакции.

[00132] (4) Синтез соединения (I-2)

[00133] Добавляли 150 г 30%-ной хлористоводородной кислоты в раствор вышеуказанного соединения (III-3) и нагревали его до 95-105°C для реакции. После завершения реакции полученную смесь перегоняли при пониженном давлении, затем добавляли 150 г абсолютного этанола, смесь кратковременно кипятили и охлаждали до кристаллизации, фильтровали и сушили с получением белого кристаллического вещества, а именно 30,2 г целевого продукта (I-2), выход: 81,5%, анализ: 98,5%.

[00134]

[00135] Пример 6: Синтез гидрохлорида DL-глюфосината (I-2)

[00136] (1) Синтез соединения (IV-2)

[00137] Медленно добавляли диметиламин (16,20 г, 0,359 моль, 2,1 экв.) в 100 г толуола, снижая температуру до -5 - 5°C в атмосфере азота. Добавляли по каплям метилдихлорфосфин (20 г, 0,171 моль, 1,0 экв.), поддерживая температуру системы от -5 до 5°C. После завершения добавления получали соединение (IV-2), которое непосредственно использовали для следующей реакции через 0,5 часа после завершения реакции при постоянной температуре.

[00138] (2) Синтез соединения (VI-4)

[00139] В атмосфере азота соединение (II-3) (27,48 г, 0,166 моль, 0,97 экв.) добавляли к 50 г толуола, затем медленно добавляли диметиламин (7,48 г, 0,166 моль, 0,97 экв.) при охлаждение на бане со льдом, внутреннюю температуру реакционного раствора контролировали на уровне от 5°C до 10°C, затем по каплям добавляли раствор вышеуказанного соединения (IV-2). Реакцию проводили в течение 2 часов после завершения добавления по каплям. Выполняли фильтрацию под давлением азота и осадок на фильтре дважды промывали толуолом. Объединенный фильтрат представлял собой раствор соединения (VI-4), который может быть непосредственно использован для следующей реакции.

[00140] (3) Синтез соединения (III-4)

[00141] В атмосфере азота указанный выше раствор соединения (VI-4) медленно нагревали до температуры от 80°C до 85°C в течение 6 часов с получением раствора соединения (III-4), который можно непосредственно использовать для следующей реакции.

[00142] (4) Синтез соединения (I-2)

[00143] Добавляли 150 г 30%-ной хлористоводородной кислоты в раствор вышеуказанного соединения (III-4) и нагревали его до 95-105°C для реакции. После завершения реакции полученную смесь перегоняли при пониженном давлении, затем добавляли 150 г абсолютного этанола, смесь кратковременно кипятили и охлаждали до кристаллизации, фильтровали и сушили с получением белого кристаллического вещества, а именно 28,9 г целевого продукта (I-2), выход: 77,5%, анализ: 96,8%.

[00144]

[00145] Пример 7: Синтез гидрохлорида DL-глюфосината (I-2)

[00146] (1) Синтез соединения (V-1)

[00147] Диэтиламин (52,55 г, 0,719 моль, 4,2 экв.) добавляли к 150 г толуола, смесь охлаждали до -5°C - 5°C в атмосфере азота и затем по каплям добавляли метилдихлорфосфин (20 г, 0,171 моль, 1,0 экв.), поддерживая температуру смеси от -5°C до 5°C. После завершения добавления получали соединение (V-1), которое непосредственно использовали для следующей реакции через 0,5 часа после завершения реакции при постоянной температуре.

[00148] (2) Синтез соединения (VI-3)

[00149] В атмосфере азота соединение (II-4) (32,84 г, 0,163 моль, 0,95 экв.) добавляли к 50 г толуола, и указанное выше соединение (V-1) добавляли по каплям при охлаждении на ледяной бане. Внутреннюю температуру реакционного раствора контролировали на уровне от 5°С до 10°С. Реакцию поддерживали в течение 2 часов после завершения добавления. Выполняли фильтрацию под давлением азота и осадок на фильтре дважды промывали толуолом. Объединенный фильтрат представлял собой раствор соединения (VI-3), который может быть непосредственно использован для следующей реакции.

[00150] (3) Синтез соединения (III-3)

[00151] В атмосфере азота указанный выше раствор соединения (VI-3) медленно нагревали до 80-85°C в течение 10 часов с получением раствора соединения (III-3), который можно непосредственно использовать для следующей реакции.

[00152] (4) Синтез соединения (I-2)

[00153] Добавляли 150 г 30%-ной хлористоводородной кислоты в раствор вышеуказанного соединения (III-3) и нагревали его до 95-105°C для реакции. После завершения реакции полученную смесь перегоняли при пониженном давлении, затем добавляли 150 г абсолютного этанола, смесь кратковременно кипятили и охлаждали до кристаллизации, фильтровали и сушили с получением белого кристаллического вещества, а именно 25,7 г целевого продукта (I-2), выход: 71,1%, анализ: 97,8%.

[00154]

[00155] Пример 8: Синтез гидрохлорида DL-глюфосината (I-2)

[00156] (1) Синтез соединения (V-2)

[00157] Диметиламин (31,24 г, 0,693 моль, 4,05 экв.) медленно добавляли к 150 г толуола, смесь охлаждали до -5°C - 5°C в атмосфере азота и затем по каплям добавляли метилдихлорфосфин (20 г, 0,171 моль, 1,0 экв.), поддерживая температуру смеси от -5°C до 5°C. После завершения добавления получали соединение (V-2), которое непосредственно использовали для следующей реакции через 0,5 часа после завершения реакции при постоянной температуре.

[00158] (2) Синтез соединения (VI-4)

[00159] В атмосфере азота соединение (II-4) (32,84 г, 0,163 моль, 0,95 экв.) добавляли к 50 г толуола и по каплям при охлаждении на ледяной бане добавляли указанное выше соединение (V-2). Внутреннюю температуру реакционного раствора контролировали на уровне от 5°С до 10°С. Реакцию поддерживали в течение 2 часов после завершения добавления по каплям. Выполняли фильтрацию под давлением азота и осадок на фильтре дважды промывали толуолом. Объединенный фильтрат представлял собой раствор соединения (VI-4), который может быть непосредственно использован для следующей реакции.

[00160] (3) Синтез соединения (III-4)

[00161] В атмосфере азота указанный выше раствор соединения (VI-4) медленно нагревали до температуры от 80°C до 85°C в течение 8 часов с получением раствора соединения (III-4), который можно непосредственно использовать для следующей реакции.

[00162] (4) Синтез соединения (I-2)

[00163] Добавляли 150 г 30%-ной хлористоводородной кислоты в раствор вышеуказанного соединения (III-4) и нагревали его до 95-105°C для реакции. После завершения реакции полученную смесь перегоняли при пониженном давлении, затем добавляли 150 г абсолютного этанола, смесь кратковременно кипятили и охлаждали до кристаллизации, фильтровали и сушили с получением белого кристаллического вещества, а именно 26,4 г целевого продукта (I-2), выход: 72,5%, анализ: 97,2%.

[00164]

[00165] Пример 9: Синтез гидрохлорида L-глюфосината (I-1)

[00166] (1) Синтез соединения (VI-1)

[00167] В атмосфере азота соединение (II-1) (40,37 г, 0,244 моль, 0,95 экв.) и диэтиламин (57,24 г, 0,783 моль, 3,05 экв.) последовательно добавляли к 150 г толуола. После равномерного перемешивания по каплям при охлаждении на бане со льдом добавляли метилдихлорфосфин (30,0 г, 0,257 моль, 1,0 экв.). Внутреннюю температуру реакционного раствора контролировали на уровне от 5 до 10°С. Реакцию поддерживали в течение 2 часов после завершения добавления по каплям, затем проводили фильтрацию под давлением азота и осадок на фильтре дважды промывали толуолом. Объединенный фильтрат представлял собой раствор соединения (VI-1), который может быть непосредственно использован для следующей реакции.

[00168] (2) Синтез соединения (III-1)

[00169] В атмосфере азота указанный выше раствор соединения (VI-1) медленно нагревали до 80-85°C в течение 10 часов с получением раствора соединения (III-1), который можно непосредственно использовать для следующей реакции.

[00170] (3) Синтез соединения (I-1)

[00171]Добавляли 150 г 30%-ной хлористоводородной кислоты в раствор вышеуказанного соединения (III-1) и нагревали его до 95-105°C для реакции. После завершения реакции полученную смесь перегоняли при пониженном давлении, затем добавляли 150 г абсолютного этанола, смесь кратковременно кипятили и охлаждали до кристаллизации, фильтровали и сушили с получением белого кристаллического вещества, а именно 46,0 г целевого продукта (I-1), выход: 85,5%, анализ: 98,5% и значение ee 97,5%.

[00172]

[00173] Пример 10: Синтез гидрохлорида L-глюфосината (I-1)

[00174] (1) Синтез соединения (VI-5)

[00175] В атмосфере азота соединение (II-1) (33,78 г, 0,204 моль, 0,95 экв.) добавляли к 150 г толуола. Затем по каплям при охлаждении на бане со льдом добавляли метилдихлорфосфин (25,1 г, 0,215 моль, 1,0 экв.), одновременно медленно впрыскивая в смесь газообразный аммиак (18,46 г, 1,084 моль, 5,05 экв.). Внутреннюю температуру реакционного раствора контролировали на уровне от 5°С до 10°С. Реакцию поддерживали в течение 2 часов после завершения добавления по каплям, затем проводили фильтрацию под давлением азота и осадок на фильтре дважды промывали толуолом. Объединенный фильтрат представлял собой раствор соединения (VI-5), который может быть непосредственно использован для следующей реакции.

[00176] m/z (ЭСИ) 227,07 ([M+1]⁺, 100%).

[00177] (2) Синтез соединения (III-5)

[00178] В атмосфере азота указанный выше раствор соединения (VI-5) медленно нагревали до температуры от 60°C до 65°C в течение 10 часов с получением раствора соединения (III-5), который можно непосредственно использовать для следующей реакции.

[00179] m/z (ЭСИ) 191,11 ([M-Cl]⁺, 100%);

[00180] (3) Синтез соединения (I-1)

[00181] Добавляли 150 г 30%-ной хлористоводородной кислоты в раствор вышеуказанного соединения (III-5) и нагревали его до 95-105°C для реакции. После завершения реакции полученную смесь перегоняли при пониженном давлении, затем добавляли 150 г абсолютного этанола, смесь кратковременно кипятили и охлаждали до кристаллизации, фильтровали и сушили с получением белого кристаллического вещества, а именно 31,5 г целевого продукта (I-1), выход: 69,5%, анализ: 97,5% и значение ee 97,2%.

[00182]

[00183] Пример 11: Синтез гидрохлорида L-глюфосината (I-1)

[00184] (1) Синтез соединения (IV-3)

[00185] N-метиланилин (50,73 г, 0,473 моль, 2,05 экв.) растворяли в 100 г толуола и охлаждали до температуры от -5°C до 5°C в инертной атмосфере, затем по каплям добавляли метилдихлорфосфин (27 г, 0,231 моль, 1,0 экв.), поддерживая внутреннюю температуру от -5°С до 5°С. После завершения добавления получали соединение (IV-3), которое непосредственно использовали для следующей реакции через 0,5 часа после завершения реакции при постоянной температуре.

[00186] m/z (ХИ) 188,05 ([M+1]⁺, 100%); ЯМР 31P (33 МГц) δ: 140,51.

[00187] (2) Синтез соединения (VI-6)

[00188] В атмосфере азота соединение (II-1) (37,48 г, 0,226 моль, 0,98 экв.) добавляли к 50 г толуола и добавляли N-метиланилин (24,25 г, 0,226 моль, 0,98 экв.). После равномерного перемешивания при охлаждении на бане со льдом добавляли по каплям указанный выше раствор соединения (IV-3), внутреннюю температуру реакционного раствора контролировали на уровне от 5°C до 10°C. Реакцию поддерживали в течение 5 часов после завершения добавления по каплям. Выполняли фильтрацию под давлением азота и осадок на фильтре дважды промывали толуолом. Объединенный фильтрат представлял собой раствор соединения (VI-6), который может быть непосредственно использован для следующей реакции.

[00189] m/z (ЭСИ) 317,13 ([M+1]⁺, 100%).

[00190] (3) Синтез соединения (III-6)

[00191] В атмосфере азота указанный выше раствор соединения (VI-6) медленно нагревали до 80-85°C в течение 12 часов с получением раствора соединения (III-6), который можно непосредственно использовать для следующей реакции.

[00192] m/z (ЭСИ) 281,15 ([M-Cl]⁺, 100%); ЯМР 31P (33 МГц) δ: 60,31.

[00193] (4) Синтез соединения (I-1)

[00194] Добавляли 150 г 30%-ной хлористоводородной кислоты в раствор вышеуказанного соединения (III-6) и нагревали его до 95-105°C для реакции. После завершения реакции полученную смесь перегоняли при пониженном давлении, затем добавляли 150 г абсолютного этанола, смесь кратковременно кипятили и охлаждали до кристаллизации, фильтровали и сушили с получением белого кристаллического вещества, а именно 36,1 г целевого продукта (I-1), выход: 71,5%, анализ: 97,5% и значение ee 96,1%.

[00195] Предпочтительные варианты реализации настоящего описания подробно описаны выше. Однако настоящее описание не ограничивается конкретными деталями вышеупомянутых вариантов реализации. В пределах объема технической концепции настоящего описания может быть сделано множество простых модификаций технического решения настоящего описания, и все они входят в заявленный объем настоящего описания.

[00196] Кроме того, следует отметить, что различные конкретные технические признаки, описанные в приведенных выше конкретных вариантах реализации, могут без противоречия комбинироваться любым подходящим образом. Во избежание ненужного повторения настоящее описание не будет объяснять различные возможные комбинации по отдельности.

[00197] Кроме того, между различными вариантами реализации настоящего описания может быть сделана любая комбинация, если это не нарушает идею настоящего описания, ее также следует рассматривать как раскрытие настоящего описания.

Claims (57)

1. Способ получения глюфосината, представленного формулой (I), или его соли, или энантиомера, или смеси его энантиомеров в любом соотношении, включающий:

гидролиз соединения формулы (III) с образованием соединения формулы (I);

где:

X¹ представляет собой галоген;

Y представляет собой -OR³;

R¹ и R² каждый независимо выбран из C₁-C₆ алкильной группы или C₆-C₁₀ арильной группы;

R³ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу; и

* обозначает хиральный атом углерода.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят в присутствии кислоты или щелочи.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что кислота представляет собой по меньшей мере одну кислоту, выбранную из хлористоводородной кислоты, серной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, муравьиной кислоты и уксусной кислоты, и предпочтительно представляет собой хлористоводородную кислоту или серную кислоту.

4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что щелочь выбрана из гидроксида, карбоната, бикарбоната или основного карбоната щелочного металла или щелочноземельного металла, аммиака, органической щелочи или органического амина и предпочтительно представляет собой гидроксид натрия или триэтиламин.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят при температуре от 30°С до 140°С или предпочтительно от 70°С до 110°С.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что энантиомером глюфосината является L-глюфосинат или D-глюфосинат.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь его энантиомеров в любом соотношении содержит L-глюфосинат и D-глюфосинат в соотношении от 0,1:99,9 до 99,9:0,1, или предпочтительно в соотношении от 50:50 до 99,9:0,1.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

галоген выбран из фтора, хлора или брома;

C₁-C₆ алкильная группа выбрана из метильной группы, этильной группы, пропильной группы или изопропильной группы; и/или

C₆-C₁₀ арильная группа выбрана из фенильной группы или нафтильной группы.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что каждый из R¹, R², и R³ независимо выбран из C₁-C₆ алкильной группы и предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу или гексильную группу.

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (III) получают, вводя соединение формулы (II)

в реакцию с любым из следующих соединений или смесей: соединение формулы (IV); соединение формулы (V); соединение формулы (IV) и соединение формулы (V); соединение формулы (IV) и соединение формулы (VII); соединение формулы (V) и соединение формулы (VII); или соединение формулы (IV), соединение формулы (V) и соединение формулы (VII);

где:

X² представляет собой галоген;

R¹, R², X¹, Y и * являются такими как определено в любом из пп. 1-9; и

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо выбран из C₁-C₆ алкильной группы или C₆-C₁₀ арильной группы.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии нейтрализующего кислоту реагента.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что нейтрализующий кислоту реагент выбран из NR¹¹R¹²R¹³, где каждый из R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбран из водорода, C₁-C₆ алкильной группы, C₂-C₆ алкенильной группы, C₂-C₆ алкинильной группы, C₃-C₆ циклоалкильной группы, трехчленной-шестичленной гетероциклоалкильной группы, C₆-C₁₀ арильной группы или пятичленной-десятичленной гетероарильной группы, или любые два из R¹¹, R¹² и R¹³ образуют трехчленную-шестичленную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом N, к которому они присоединены, где C₁-C₆ алкильная группа, C₂-C₆ алкенильная группа, C₂-C₆ алкинильная группа, C₃-C₆ циклоалкильная группа, трехчленная-шестичленная гетероциклоалкильная группа, C₆-C₁₀ арильная группа или пятичленная-десятичленная гетероарильная группа необязательно замещена галогеном, карбоксильной группой, гидроксильной группой, цианогруппой, аминогруппой, нитрогруппой, C₁-C₃ алкильной группой, C₁-C₃ галогеналкильной группой, C₁-C₃ алкоксигруппой, C₃-C₆ циклоалкильной группой или C₆-C₁₀ арильной группой.

13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что молярное соотношение между соединением формулы (II), используемыми соединениями формул (IV), (V) и (VII) и нейтрализующим кислоту реагентом составляет 1:(0,9-5):(0,9-5), или предпочтительно 1:(1,05-1,5):(1,05-1,5).

14. Способ по п. 10, отличающийся тем, что реакцию проводят в отсутствие растворителя или в присутствии органического растворителя.

15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из ароматического углеводородного растворителя, алканового растворителя, галогенированного углеводородного растворителя, эфирного растворителя, сложноэфирного растворителя, амидного растворителя или серосодержащего растворителя, и предпочтительно органический растворитель представляет собой по меньшей мере один из толуола и хлорбензола.

16. Способ по п. 10, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от -20°С до 10°С в течение от 1 до 15 часов, а затем при температуре от 10°С до 120°С в течение от 0,5 до 24 часов.

17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (III) получают способом, включающим следующие стадии:

а) введение соединения формулы (II) в реакцию с любым из следующих соединений или смесей: соединение формулы (IV); соединение формулы (V); соединение формулы (IV) и соединение формулы (V); соединение формулы (IV) и соединение формулы (VII); соединение формулы (V) и соединение формулы (VII); или соединение формулы (IV), соединение формулы (V) и соединение формулы (VII);

с получением соединения формулы (VI);

и

б) получение соединения формулы (III) посредством реакции с соединением формулы (VI);

где X¹, X², Y, R¹, R², R⁹, R¹⁰ и * имеют значения, определенные в п. 10.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что реакцию на стадии а) проводят при температуре от -20°С до 10°С в течение от 1 до 15 часов.

19. Способ по п. 17, отличающийся тем, что реакцию на стадии б) проводят при температуре от 10°C до 120°C в течение от 0,5 до 24 часов.

20. Способ получения глюфосината, представленного формулой (I), или его соли, или энантиомера, или смеси его энантиомеров в любом соотношении, включающий следующие стадии:

в отсутствие растворителя или в присутствии органического растворителя введение соединения формулы (II)

в реакцию с любым из следующих соединений или смесей: соединение формулы (IV); соединение формулы (V); соединение формулы (IV) и соединение формулы (V); соединение формулы (IV) и соединение формулы (VII); соединение формулы (V) и соединение формулы (VII); или соединение формулы (IV), соединение формулы (V) и соединение формулы (VII) с получением промежуточного соединения; и

гидролиз промежуточного соединения в кислой, нейтральной или щелочной среде с получением соединения формулы (I);

где X¹, X², Y, R¹, R², R⁹, R¹⁰ и * имеют значения, определенные в п. 10.

21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что соединение формулы (IV), соединение формулы (V) и соединение формулы (VII) получают реакцией in situ, предпочтительно соединение формулы (IV) получают реакцией in situ соединения формулы (VII) и соединения формулы (VIII) NHR¹R²; соединение формулы (IV) получают реакцией in situ соединения формулы (V) и соединения формулы (VII); и/или соединение формулы (V) получают реакцией in situ соединения формулы (VII) и соединения формулы (VIII) NHR¹R², и R⁹ и R¹⁰ соответствуют R¹ и R², соответственно.

22. Соединение формулы (III):

где X¹, Y, R¹, R² и * имеют значения, определенные в любом из пп. 1-9.