RU2738205C1

RU2738205C1 - Носитель для пероральной доставки

Info

Publication number: RU2738205C1
Application number: RU2019117883A
Authority: RU
Inventors: Хелле Витторфф; Хейди Зиглер БРУУН; Дорте Шаккингер БОСЕН
Original assignee: Фертин Фарма А/С
Priority date: 2016-11-18
Filing date: 2016-11-18
Publication date: 2020-12-09
Also published as: JP2019535821A; CN109963553A; EP3854383A1; AU2016429743A1; PL3541357T3; ES2870142T3; BR112019007798A2; EP3541357B1; EP3541357A1; WO2018091048A1; BR112019007798B1; JP6908717B2; MX2019005827A; CA3040827A1; DK3541357T3; MX390788B; AU2016429743B2; CA3040827C; CN109963553B

Abstract

Изобретение относится к таблетке-носителю для пероральной доставки, причем таблетка-носитель для доставки образуется путем прессования множества частиц, причем таблетка-носитель для пероральной доставки содержит сахарный спирт(спирты) в количестве от 40 до 100% по массе таблетки-носителя для доставки, причем, по меньшей мере, 10% по массе таблетки-носителя для доставки состоят из множества частиц, состоящих из эритрита, и причем таблетка-носитель для доставки содержит множество дополнительных частиц сахарного спирта в количестве, по меньшей мере, 10% по массе таблетки-носителя для доставки, причем указанные дополнительные частицы сахарного спирта содержат, по меньшей мере, один сахарный спирт и причем указанные дополнительные частицы сахарных спиртов имеют композицию, которая отличается от указанных частиц, состоящих из эритрита. 15 з.п. ф-лы, 6 табл., 20 пр.

Description

Область изобретения

Изобретение относится к носителю для пероральной доставки, как определено в пункте 1 формулы изобретения, а также к способу в соответствии с пунктом 40 формулы изобретения.

Уровень техники

Из предшествующего уровня техники хорошо известно, что носители для пероральной доставки получают путем прессования, причем основная часть носителя для доставки состоит из сахарного спирта. Также хорошо известно, что такие носители для доставки могут быть очень привлекательными для пероральной доставки активных ингредиентов. Такие вещества могут включать лекарственные препараты, питательные вещества, ароматизаторы, витамины, вещества, подавляющие желания курить, биодобавки и т.д.

Проблема, связанная с такими носителями для доставки, заключается в том, что потребитель таких носителей, например, таблеток, уделяет все больше внимания удобству и привлекательному вкусу. Такие требования очень часто противоречат техническим возможностям. В частности, это относится к носителям для доставки в форме таблеток из спрессованных частиц.

Задачей изобретения является получение носителя для пероральной доставки, подходящего для доставки указанных активных ингредиентов в полость рта потребителя, а также получение носителя для доставки, который может доставлять такие активные ингредиенты в полость рта потребителя таким образом, чтобы потребитель находил процесс доставки привлекательным.

Сущность изобретения

Изобретение относится к таблетке-носителю для пероральной доставки, причем таблетка-носитель для доставки образована прессованием множества частиц,

причем таблетка-носитель для пероральной доставки содержит сахарный спирт(спирты) в количестве от 40 до 100% по массе таблетки-носителя для доставки,

причем, по меньшей мере, 10% по массе таблетки-носителя для доставки содержат множество частиц, состоящих из эритрита, и

причем таблетка-носитель для доставки содержит множество дополнительных частиц сахарного спирта в количестве, по меньшей мере, 10% от массы таблетки-носителя для доставки,

причем указанные дополнительные частицы сахарного спирта содержат, по меньшей мере, один сахарный спирт, и

причем указанные дополнительные частицы сахарных спиртов имеют композицию, которая отличается от указанных частиц, состоящих из эритрита.

В настоящем контексте, частицы, состоящие из эритрита, называются частицами, которые не были предварительно обработаны путем гранулирования с другими сахарными спиртами или связывающими веществами с целью получения так называемых частиц прямого прессования (DC).

Настоящее изобретение извлекает преимущество из синергии между частицами, состоящими из эритрита, и дополнительными частицами сахарного спирта. Дополнительные сахарные спирты могут представлять собой, например, сорбит, который по своей природе является непосредственно прессуемым, или это могут быть другие сахарные спирты, которые предварительно обрабатывали, например, путем грануляции с подходящим связывающим веществом. В то же время, частицы, состоящие из эритрита, служат средством для саливации, что является привлекательным для пользователя, а также служит для растворения дополнительных частиц сахарного спирта в случае, когда таблетка разжевывается настолько быстро, насколько это возможно.

Авторы настоящего изобретения не ожидали, что применение частиц, состоящих из эритрита, то есть эритрита, не относящегося к сорту DC, окажется эффективным, так как обычно в области прессования таблеток подразумевается, что в таблетках может использоваться эритрит только сорта DC.

Количество подходящих сахарных спиртов обычно составляет от около 40 до около 100% по массе таблетки, например от около 80 до около 99% по массе таблетки.

При включении в композицию гуммиосновы, количество сахарных спиртов обычно составляет от около 5 до около 95% по массе таблетки, более типично от около 20 до около 80% по массе, например от 30 до 70% или от 30 до 60% по массе таблетки.

Также можно использовать искусственные подсластители высокой интенсивности самостоятельно или в сочетании с вышеуказанными подсластителями. Предпочтительные подсластители высокой интенсивности включают, но ими не ограничиваются, сукралозу, аспартам, соли ацесульфама, алитам, сахарин и его соли, цикламиновую кислоту и ее соли, глицирризин, дигидрохалконы, тауматин, монеллин, стевиозид (натуральный интенсивный подсластитель) и тому подобное, самостоятельно или в сочетании. Для обеспечения более продолжительного ощущения сладости и вкуса, может быть желательно инкапсулировать или иным образом контролировать высвобождение, по меньшей мере, часть искусственных подсластителей. Для достижения желаемых характеристик высвобождения могут быть использованы методы, такие как влажное гранулирование, гранулирование с использованием воска, распылительная сушка, распылительное охлаждение, инкапсуляция в псевдоожиженном слое, консервирование, капсулирование в дрожжевых клетках и экструзия, формирующая волокна. Капсулирование подсластителей также может быть обеспечено с использованием другого таблеточного компонента, такого как смолистое соединение.

Уровень применения искусственного подсластителя будет значительно изменяться, и будет зависеть от таких факторов, как активность подсластителя, скорость высвобождения, желаемая сладость продукта, уровень и тип используемого ароматизатора и стоимость. Таким образом, фактический уровень искусственного подсластителя может изменяться от около 0,001 до около 8% по массе (предпочтительно от около 0,02 до около 8% по массе). В случае, когда включены носители, используемые для капсулирования, применяемый уровень капсулированного подсластителя будет пропорционально выше. В композиции жевательной резинки могут применяться сочетания подсластителей сахарной и/или несахарной природы.

Таблетка в соответствии с изобретением может, при необходимости, включать один или несколько наполнителей/текстурирующих агентов, включая, в качестве примеров, карбонат магния и кальция, сульфат натрия, молотый известняк, силикатные соединения, такие как силикат магния и алюминия, каолин и глину, оксид алюминия, оксид кремния, тальк, оксид титана, моно-, ди- и трикальцийфосфаты, полимеры целлюлозы, такие как древесина, и их сочетания.

В одном из вариантов осуществления изобретения, частицы, состоящие из эритрита, представляют собой частицы не относящиеся к сорту DC, где ʺне-DCʺ относится к частицам, которые не подвергаются прямому прессованию во время таблетирования.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения, применяемые частицы, состоящие из эритрита, лучше всего характеризуются как не подлежащие прямому прессованию (не-DC). Использование не-DC эритрита по сравнению с обычно применяемым подлежащим прямому прессованию эритритом (DC), показало замечательные эффекты для восприятия пользователями носителя для доставки при жевании. Отчасти это может быть связано с несколько большим размером не-DC эритрита по сравнению с DC эритритом, но также может быть результатом высокого содержания эритрита в отдельных частицах, применяемых для прессования. DC эритрит, который, по очевидным причинам, продается и используется для прессования, не обеспечивает такой улучшенный эффект саливации и вкус.

Следует отметить, что термин ʺне-DCʺ легко понимается в области техники. Поставщики или сахарный спирт дает ясное руководство пользователю относительно возможности применения в отношении прессования таблеток. При этом не-DC частица указывается как частица, которая определенно не рекомендована поставщиком для прессования. Примером сорта не-DC эритрита является эритрит Zerose™ 16952F, поставляемый Cargill, тогда как пример сорта эритрита, подлежащего прямому прессованию (DC), включает Zerose™ DC 16966, также поставляемый Cargill.

В одном из вариантов осуществления изобретения, частицы, состоящие из эритрита, определяются как не относящиеся к сорту DC с учетом коэффициента прессуемости в соответствии с Европейской фармакопеей 6.0, и где частицы, состоящие из эритрита, имеют коэффициент прессуемости, который превышает 21%.

В одном из вариантов осуществления изобретения, частицы, состоящие из эритрита, определяются как не относящиеся к сорту DC с учетом коэффициента прессуемости в соответствии с Европейской фармакопеей 6.0, и где частицы, состоящие из эритрита, имеют коэффициент прессуемости, который составляет больше 21% и меньше 37%.

В одном из вариантов осуществления изобретения, дополнительные частицы сахарного спирта являются прямо прессуемыми (DC).

Термин ʺпрямо прессуемыеʺ хорошо известен в области таблетирования, то есть в технической области прессования частиц в целую прессованную таблетку. Многие производители таких частиц ʺпрямо прессуемыеʺ обычно обозначают как DC.

В одном из вариантов осуществления изобретения, дополнительные частицы сахарного спирта определяются как DC с учетом коэффициента прессуемости в соответствии с Европейской фармакопеей 6.0, и при этом указанные дополнительные частицы сахарного спирта имеют коэффициент прессуемости, который составляет меньше чем 21%, например, меньше чем 15%, например, меньше чем 10%.

В одном из вариантов осуществления изобретения, дополнительные частицы сахарного спирта включают частицы, содержащие сахарные спирты, выбранные из группы, включающей сорбит, эритрит, ксилит, лактит, мальтит, маннит или изомальт или любое их сочетание.

Пример такого сахарного спирта сорта DC включает ISOMALT DC 101, поставляемый Züdsucker.

Еще один пример сахарного спирта сорта DC включает Zerose™ DC 16966, поставляемый Cargill. В настоящем документе отмечается, что понятие ʺподлежащий прямому прессованиюʺ просто обозначается как DC. Если не указано иное, этот термин будет использоваться по всему объему настоящей заявки.

В одном из вариантов осуществления изобретения, истираемость таблетки-носителя для доставки составляет меньше, чем 2%, например, меньше, чем 1,5%, при этом истираемость измеряют в соответствии с Европейской фармакопеей 9.1 методом испытания 2.9.7. с помощью фармацевтического тестера истираемости PTF 10E от Pharma Test.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения, было показано, что желаемая истираемость фактически может быть достигнута даже со стабильной таблеткой и привлекательным ощущением в ротовой полости и вкусом. Желаемое ощущение в ротовой полости по-прежнему достигается, даже несмотря на то, что связывающие вещества в прессованной таблетке, такие как дополнительные сахарные спирты, обычно, нарушают это ощущение в ротовой полости и вкус, а также несмотря на то, что применение частиц, состоящих из эритрита, должно нарушать истираемость при использовании в таком большом количестве.

В одном из вариантов осуществления изобретения, истираемость таблетки-носителя для доставки больше, чем 0,2%, при этом истираемость измеряют в соответствии с Европейской фармакопеей 9.1 методом испытания 2.9.7. с помощью фармацевтического тестера истираемости PTF 10E от Pharma Test.

В одном из вариантов осуществления изобретения, указанные частицы, состоящие из эритрита, и указанные дополнительные частицы сахарного спирта имеют разную композицию,

причем указанные частицы, состоящие из эритрита, имеют средний размер частиц, который больше, чем средний размер частиц указанных дополнительных частиц сахарного спирта,

причем средний размер частиц определяется в соответствии с Европейской фармакопеей 9.1 при использовании метода испытаний 2.9.38 с оценкой распределения частиц по размерам путем аналитического просеивания.

Композиция как минимум двух разных типов частиц сахарного спирта, первых частиц сахарного спирта и вторых частиц сахарного спирта, может быть различной из-за разной химической природы, разной гигроскопичности, разной растворимости, разного размера частиц, разной текучести и/или разной морфологии, что может обеспечить пользователю уникальное сенсорное восприятие.

В одном из вариантов осуществления изобретения, размер частиц, по меньшей мере, 80% частиц, состоящих из эритрита, составляет больше, чем 200 микрон, например, больше, чем 225 микрон, например, больше, чем 250 микрон, и

где размер частиц определяется в соответствии с Европейской фармакопеей 9.1 при использовании метода испытаний 2.9.38 с оценкой распределения частиц по размерам путем аналитического просеивания.

В соответствии с этим вариантом осуществления, было понятно, что размер частиц, состоящих из эритрита, характеризуется улучшенной саливацией и ощущением в ротовой полости в сочетании с приемлемой прочностью на раздавливание таблетки.

В одном из вариантов осуществления изобретения, размер частиц меньше, чем 20% частиц, состоящих из эритрита, составляет меньше, чем 250 мкм, например, меньше, чем 15% частиц, состоящих из эритрита, составляет меньше, чем 250 мкм, например, меньше, чем 10% частиц, состоящих из эритрита, меньше, чем 250 микрон, и

В одном из вариантов осуществления изобретения, таблетка содержит больше, чем 10% по массе спрессованных частиц, состоящих из эритрита,

причем устойчивость таблеток к раздавливанию больше, чем 60 Н, например, больше, чем 70 Н, например, больше, чем 80 Н, например, больше, чем 90 Н, например, больше, чем 100 Н, например, больше, чем 110 Н, например, больше, чем 130 Н, например, больше, чем 150 Н,

причем устойчивость таблеток к раздавливанию составляет меньше, чем 300 Н, например, меньше, чем 250 Н, например, меньше, чем 200 Н,

причем устойчивость к раздавливанию определяли в соответствии с Европейской фармакопеей 9.1 методом испытаний 2.9.8. посредством модели фармацевтического тестера устойчивости к раздавливанию Pharma Test типа PTB 311.

В одном из вариантов осуществления изобретения, таблетка-носитель для доставки содержит, по меньшей мере, один модуль,

причем модуль содержит больше, чем 10% по массе спрессованных частиц, состоящих из эритрита,

причем устойчивость к раздавливанию модуля составляет больше, чем 60 H, например, больше, чем 70 H, например, больше, чем 80 H, например, больше, чем 90 H например, больше, чем 100 H,

Модуль обычно может быть собран из множества прессованных частиц и иметь массу, которая больше, чем 0,2 г и меньше, чем 10.

В одном из вариантов осуществления изобретения, модуль определяется как множество частиц, спрессованных вместе с формированием целого модуля частиц.

В одном из вариантов осуществления изобретения, таблетка-носитель для доставки содержит множество модулей таблетки-носителя для доставки.

В одном из вариантов осуществления изобретения, множество модулей представляют собой слои, подобные тонким срезам.

В одном из вариантов осуществления изобретения, таблетка-носитель для доставки содержит, по меньшей мере, два модуля,

причем таблетка-носитель для доставки содержит больше, чем 10% по массе спрессованных частиц, состоящих из эритрита,

причем устойчивость к раздавливанию первого модуля, состоящего из спрессованных частиц, состоящих из эритрита, меньше, чем 150 H,

причем устойчивость к раздавливанию второго модуля больше, чем 100 H и больше, чем устойчивость к раздавливанию первого модуля,

причем второй модуль содержит меньше прессованных частиц, состоящих из эритрита, по массе, чем первый модуль,

причем устойчивость к раздавливанию таблетки-носителя для доставки выше, чем устойчивость к раздавливанию второго модуля, в случае, когда второй модуль отделен от таблетки,

В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения, носитель для доставки может быть в форме мультимодульного носителя для доставки. Этот мультимодуль может иметь преимущество, заключающееся в том, что общая твердость прессованного носителя для доставки может быть повышена путем применения модуля, который сам по себе имеет более высокую твердость, чем модуль, содержащий значительное количество не-DC эритрита. Не-DC эритрит может иметь эффект, в том смысле, что модуль, в котором большое количество не-DC эритрита, имеет относительно низкую твердость. При определенных обстоятельствах это может быть нежелательным вследствие того, что такая низкая твердость может соответствовать относительно низкой когезивности носителя, что приводит к повышенной истираемости носителя. С другой стороны, при некоторых обстоятельствах, эта относительно низкая твердость может соответствовать тому, что сорт не-DC присутствует в значительных количествах, и низкая твердость также может сделать не-DC легко и быстро доступным, в частности, для целей второго процесса. При применении дополнительного модуля, имеющего высокую твердость, такого как модуль, образованный значительными количествами прессованных сахарных спиртов, таких как сорбит, ксилит, изомальт и т.д., этот модуль может обеспечивать твердость как при доставке, так и при разламывании на кусочки в процессе первоначального жевания, извлекать преимущество от эффекта саливации, получаемого с помощью не-DC эритрита вспомогательного модуля. Третий процесс, то есть растворение сахарных спиртов, происходит не только в не-DC эритритном модуле, но также в отношении сахарных спиртов вспомогательного модуля, демонстрирующего меньший эффект саливации.

В одном из вариантов осуществления изобретения, таблетка-носитель для пероральной доставки содержит 0-60 процентов по массе гуммиосновы, например 10-60 процентов по массе гуммиосновы.

Преимущество приведенного выше варианта осуществления может заключаться в том, что благодаря относительно быстрой дезинтеграции, совместное жевание гуммиосновы путем разжевывания в полости рта происходит относительно быстро.

В одном из вариантов осуществления изобретения, таблетка-носитель для пероральной доставки не содержит гуммиоснову.

В одном из вариантов осуществления изобретения, таблетка-носитель для пероральной доставки содержит фармацевтически активный ингредиент.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения, полученный вкус и ощущение в ротовой полости способствует эффективной маскировке химических веществ, не обладающих привлекательным вкусом. Одним из таких веществ является никотин, который при доставке через рот может вызывать ощущение, называемое жжением. Настоящее изобретение эффективно для маскировки вкуса. Быстрое слюноотделение и значительное охлаждение могут частично маскировать вкус даже такого, не обладающего привлекательным вкусом вещества. Такая маскировка вкуса, конечно, может быть получена в отношении нескольких других химических веществ.

В одном из вариантов осуществления изобретения, фармацевтически активный ингредиент содержит никотин.

В одном из вариантов осуществления изобретения, таблетка-носитель для пероральной доставки содержит усиливающий агент.

В одном из вариантов осуществления изобретения, усиливающий агент включает pH-контролирующий агент, такой как буферный агент.

В одном из вариантов осуществления изобретения, усиливающий агент включает мукоадгезивное средство.

В одном из вариантов осуществления изобретения, количество связывающих веществ составляет меньше, чем 10 процентов по массе.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения, связывающие вещества в отдельных частицах могут использоваться без нарушения предпочтительного вкуса и ощущения в ротовой полости по изобретению. Неожиданно выяснилось, что присутствие связывающих веществ или других веществ, способствующих прессованию, противодействует желаемому эффекту, то есть улучшению вкуса и ощущения в ротовой полости.

В одном из вариантов осуществления изобретения, таблетка-носитель для доставки содержит ароматизатор в количестве 1-10% по массе носителя для доставки, например 1-6% по массе носителя для доставки, например 2-6% по массе носителя для доставки.

В вариантах осуществления настоящего изобретения, таблетка содержит один или несколько ароматизаторов, выбранных из группы, состоящей из эфирных масел, эссенций, экстрактов, порошков, кислот, кокоса, кофе, шоколада, ванили, грейпфрута, апельсина, лайма, ментола, лакрицы, карамельного аромата, медового аромата, арахиса, грецкого ореха, кешью, фундука, миндаля, ананаса, клубники, малины, яблока, груши, персика, абрикоса, ежевики, вишни, ананаса, эссенции сливы, гвоздичного масла, лаврового масла, аниса, тимьяна, масла листьев кедра, мускатного ореха, корицы, мяты перечной, гаультерии, мяты кудрявой, эвкалипта, мяты или любого их сочетания.

В одном из вариантов осуществления изобретения, ароматизатор представляет собой порошковый ароматизатор.

В одном из вариантов осуществления изобретения, ароматизатор дополнительно включает агент, способствующий саливации.

Агент, способствующий саливации, может, например, включать Optaflow®, поставляемый Symrise AG. Такой агент дополнительно стимулирует выработку слюны, тем самым обеспечивая улучшенное ощущение в ротовой полости и поддерживая базовые и вкусовые характеристики.

В одном из вариантов осуществления изобретения, масса частиц, состоящих из эритрита, содержащихся в таблетке-носителе для пероральной доставки, больше, чем 0,3 г, например, больше, чем 0,4 г, например, больше, чем 0,5 г, например, больше, чем 0,6 г, например, больше, чем 0,7 г, например, больше, чем 0,8 г, например, больше, чем 0,9 г, например, больше, чем 1,0 г.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения, количество частиц не-DC эритрита является относительно высоким. В частности, оно высокое, если учесть, что эритрит в обычном понимании не рассматривается в качестве предпочтительного для прессования, но воспринимаемое пользователем ощущение в ротовой полости и саливация значительно улучшаются по сравнению с низкими количествами или одинаковыми количествами DC эритрита.

В одном из вариантов осуществления изобретения, масса указанных частиц, состоящих из эритрита, содержащегося в таблетке-носителе для пероральной доставки, составляет меньше, чем 3,0 г, например, меньше, чем 2,0 г, например, меньше, чем 1,5 г.

В одном из вариантов осуществления изобретения, таблетка-носитель для пероральной доставки имеет массу от 0,5 до 4,0 г.

В одном из вариантов осуществления изобретения, массовое соотношение между указанными частицами, состоящими из эритрита, и указанными дополнительными частицами сахарного спирта в таблетке составляет больше 0,3, например, больше, чем 0,4, например, больше, чем 0,5.

Массовое соотношение между частицами, состоящими из эритрита, и дополнительными частицами сахарного спирта оказалось значительным в том смысле, что относительно высокое количество частиц, состоящих из эритрита, должно присутствовать для того, чтобы получить ощущение в ротовой полости и вкус, получаемые с помощью изобретения. Однако этот вкус и ощущение в ротовой полости также свойственны так называемым дополнительным частицам сахарного спирта. Примером такой частицы сахарного спирта является ксилит, который вместе с частицами, состоящими из эритрита, может обеспечить ощущение в ротовой полости, которое является уникальным и очень привлекательным для контрольной группы.

В одном из вариантов осуществления изобретения, массовое соотношение между указанными частицами, состоящими из эритрита, и указанными дополнительными частицами сахарного спирта в таблетке-носителе для доставки больше, чем 0,3, например, больше, чем 0,4, например, больше, чем 0,5, и при этом указанные дополнительные частицы сахарного спирта представляют собой частицы DC сахарного спирта.

Как указано выше, массовое соотношение между частицами, состоящими из эритрита, и дополнительными частицами сахарного спирта показано значимым в связи с непосредственным ощущением и ощущением в ротовой полости, которое испытывает пользователь, однако при этом решается задача, связанная с ощущением в ротовой полости, когда частицы DC сахарного спирта крошатся в начале жевания. Когда таблетка находится в своей не разжеванной форме, весьма желательна механическая стабильность таблетки, при этом, когда таблетка разжевывается, желательны быстрая дезинтеграция и растворение, поскольку потребителю таблетки не нравится ощущение песка в ротовой полости, вызванное мелкими твердыми крошками, состоящими из DC сахарного спирта. Применение очень большого количества частиц, состоящих из эритрита, будет способствовать быстрому растворению и распаду таблетки после начала жевания.

В одном из вариантов осуществления изобретения, массовое соотношение между указанными частицами, состоящими из эритрита, и указанными дополнительными частицами сахарного спирта в таблетке-носителе для доставки составляет меньше 0,7, например, меньше 0,6, например, меньше 0,55.

В одном из вариантов осуществления изобретения, массовое соотношение между указанными частицами, состоящими из эритрита, и указанными дополнительными частицами сахарного спирта в таблетке-носителе для доставки меньше, чем 0,7, например, меньше, чем 0,6, например, меньше, чем 0,55, и где указанные дополнительные частицы сахарного спирта представляют собой частицы DC сахарного спирта.

Массовое соотношение между частицами, состоящими из эритрита, и дополнительными частицами сахарного спирта является важным для получения привлекательного вкуса и ощущения в ротовой полости. При наличии верхнего предела этого соотношения, субъект, который жует, будет, кроме того, испытывать ожидаемое ощущение хруста в начале процесса жевания таблетки, причем хруст возникает при применении значительных количеств частиц DC сахарного спирта.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, таблетка может содержать наполнитель.

В вариантах осуществления настоящего изобретения, таблетка содержит наполнитель в количестве от 0,1 до 50% по массе таблетки, причем наполнитель является гидрофобным, при этом, по меньшей мере, 90% наполнителя содержится в таблетке в процессе жевания пользователя в течение периода жевания, составляющего не меньше 10 мин.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, добавляется буфер, причем этот буфер выбран из группы, состоящей из трис-буферов, аминокислотных буферов, карбоната, включая монокарбонат, бикарбонат или сесквикарбонат, глицерината, фосфата, глицерофосфата, ацетата, гликоната или цитрата щелочного металла, такого как калий и натрий, например, тринатрия и трикалия цитрата или аммония, и их смесей.

При использовании буфера, предпочтительным буфером является бикарбонат натрия и/или карбонат натрия. В некоторых вариантах осуществления, буфер не является частью композиции жевательной резинки. В некоторых других вариантах осуществления, буфер является частью композиции жевательной резинки.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, количество буфера составляет от 0,5 до 10% по массе таблетки.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, буфер выбран из группы, состоящей из карбоната, включая монокарбонат, бикарбонат или сесквикарбонат, глицерината, фосфата, глицерофосфата, ацетата, гликоната или цитрата щелочного металла, такого как калий и натрий, например, тринатрия и трикалия цитрата или аммония, трис-буфера, аминокислот и их смесей.

В одном из вариантов осуществления изобретения, таблетка-носитель для пероральной доставки содержит

указанные частицы, состоящие из эритрита в количестве от 30 до 60% по массе таблетки,

указанные дополнительные частицы сахарного спирта в количестве от 55 до 20% по массе таблетки,

причем указанные дополнительные частицы сахарного спирта содержат ксилит, изомальт или сорбит по отдельности или в любом их сочетании, и при этом указанные дополнительные частицы сахарного спирта являются прямо прессуемыми (DC),

наполнитель в количестве от 5 до 15% по массе таблетки, причем таблетка содержит

порошкообразный ароматизатор в количестве от 2 до 6% по массе таблетки.

В одном из вариантов осуществления изобретения, указанный дополнительный сахарный спирт включает ксилит в количестве более 85% по массе дополнительных сахарных спиртов.

В одном из вариантов осуществления изобретения, таблетка для пероральной доставки содержит два отдельных модуля,

причем указанные модули являются слоями,

причем первый слой содержит указанные частицы, состоящие из эритрита, в количестве от 30 до 60% по массе модулей, и при этом указанные частицы, состоящие из эритрита, имеют размер больше 250 микрон,

причем размер частиц определяли согласно Европейской фармакопее 9.1 при использовании метода испытаний 2.9.38 с оценкой распределения частиц по размерам путем аналитического просеивания,

причем второй слой содержит частицы DC сахарного спирта в количестве 80-100%,

причем первый слой имеет устойчивость к раздавливанию, которая меньше, чем устойчивость к раздавливанию второго слоя, и

Кроме того, изобретение относится к способу получения перорального носителя для доставки по любому из пунктов 1-39.

Из вышеописанного можно понять, что можно получить носитель для доставки, который при применении в качестве жевательной таблетки может быстро разлагаться в трех разных процессах. Три процесса по существу не запускаются одновременно, и следует понимать, что совмещение может происходить вследствие логического взаимодействия между этими процессами.

Первый процесс в настоящем варианте осуществления изобретения заключается в том, что пользователь помещает носитель для доставки в ротовую полость и разжевывает его. Это разжевывание предполагает механическое перемалывание носителя для доставки. Это приводит к тому, что носитель постепенно, но все же очень быстро, распадается на более мелкие отдельные частицы.

Второй процесс, который важен для получения эффекта настоящего варианта осуществления изобретения, заключается в том, что не-DC эритрит обладает приемлемым эффектом в ротовой полости пользователя. Он обеспечивает эффект охлаждения и очень привлекательное ощущение в ротовой полости и вкус для пользователя. Не менее важно то, что применяемый не-DC эритрит приводит к значительному эффекту саливации в ротовой полости пользователя. Он дополняет воспринимаемое пользователем ощущение в ротовой полости, так как этот эффект саливации является неожиданно удобным.

Третий процесс имеет место быть в результате общего эффекта саливации. Эффект саливации имеет еще одно преимущество, заключающееся в том, что меньшие кусочки прессованных частиц быстрорастворимых сахарных спиртов растворяются быстрее благодаря большому количеству слюны. Быстрое растворение отдельных частиц в ротовой полости пользователя очень привлекательно для пользователя. Отдельные частицы в ротовой полости пользователя, применительно к жеванию носителя для доставки, плохо воспринимаются пользователем. Это может произойти, если ощущение в ротовой полости длится слишком долго, приводя к ощущению песка/песчинок в ротовой полости.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, неожиданно, носитель для доставки может прессоваться в виде одномодульного носителя для доставки, при этом не-DC эритрит смешивается с другим сахарным спиртом(ами) и необязательно другими соответствующими веществами, такими как фармацевтические препараты, ароматизаторы, связывающие вещества и т.д. Таким образом, было показано, что может быть получен носитель для доставки, обладающий приемлемой твердостью и, в то же время, желаемым вкусом и ощущением в ротовой полости в процессе жевания.

В одном из вариантов осуществления изобретения, таблетка-носитель для доставки может, кроме того, включать ароматизаторы, сухие связывающие вещества, таблетирующие добавки, средства против слеживания, эмульгаторы, антиоксиданты, усилители, усилители абсорбции, буферы, подсластители высокой интенсивности, смягчители, красители или любое их сочетание.

Подробное описание изобретения

Далее, если не указано иное, исходные вещества будут относиться к смешанным частицам, подлежащим прессованию в таблетку согласно вариантам осуществления изобретения.

В следующем далее описании приведены пояснения того, как может быть изготовлена таблетка-носитель для пероральной доставки по настоящему изобретению, и дополнительные пояснения того, что может быть добавлено к композиции по изобретению.

Обычно, процесс изготовления таблетки-носителя для пероральной доставки по изобретению может быть выполнен, по финансовым соображениям, на одном таблеточном прессе, таком как роторный таблеточный пресс. Однако, при некоторых обстоятельствах, может быть эффективно применение отдельного таблеточного пресса.

Предпочтительно, верхний пуансон является выпуклым, что придает верхней поверхности прессованной таблетки вогнутую форму.

Конечно, следует отметить, что форма пуансонов может изменяться в зависимости от желаемой формы таблетки.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, прессование указанного первого вещества основы таблетки осуществляется с усилием от 0,01 до 20 кН.

Соответственно, в некоторых вариантах осуществления усилие может быть относительно низким. Преимущество низкого усилия заключается в том, что порошковая часть первого вещества основы таблетки может формировать четкую линию на границе раздела матрицы.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, прессование указанного первого вещества основы таблетки выполняется с усилием от 0,1 до 15 кН.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, прессование указанного первого вещества основы таблетки выполняется с усилием от 1 до 10 кН.

Необходимыми веществами таблетки по настоящему изобретению являются частицы, состоящие из эритрита и одной или нескольких других частиц сахарного спирта. Дополнительные частицы сахарных спиртов являются предпочтительными сахарными спиртами, отличными от частиц, состоящих из эритрита.

В настоящем контексте, частицы, состоящие из эритрита, относятся к частицам, которые не были предварительно обработаны посредством гранулирования с другими сахарными спиртами или связывающими веществами с целью получения так называемых подлежащих прямому прессованию частиц.

Дополнительные частицы сахарного спирта обычно могут относиться к сахарным спиртам, известным в данной области техники как ʺподлежащие прямому прессованиюʺ (DC).

В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения, применяемые частицы, состоящие из эритрита, лучше всего характеризуются как не подлежащие прямому прессованию (не-DC). Использование не-DC эритрита, по сравнению с обычно применяемым подлежащим прямому прессованию эритрита (DC), показало замечательные эффекты для восприятия пользователем носителя для доставки при пережевывании. Отчасти это может быть связано с несколько большим размером не-DC эритрита по сравнению с DC эритритом, но это также может быть результатом высокого содержания эритрита в отдельных частицах, применяемых для прессования. DC эритрит, который, по очевидным причинам, продается и применяется для целей прессования, не приводит к такому улучшенному эффекту саливации и ощущению в ротовой полости.

Следует отметить, что термин ʺне-DCʺ легко понимается в области техники. Поставщиками, или с сахарным спиртом, предоставляется ясное руководство пользователю относительно возможности применения в отношении прессования таблеток. В этом контексте, не-DC частица относится к частице, которая однозначно не рекомендуется поставщиком для прессования. Примером не относящегося к сорту DC эритрита является эритрит Zerose (TM) 16952F, поставляемый Cargill, тогда как пример подлежащего прямому прессованию (DC) сорта эритрита включает Zerose™ DC 16966, также поставляемый Cargill.

Подлежащие прямому прессованию сахарные спирты могут включать сорбит, который соответствует сорту DC по своим свойствам, сортам DC ксилита, сортам DC эритрита, сортам DC маннита, сортам DC мальтита, сортам DC лактита, изомальта или другим подходящим сортам DC сахарных спиртов.

Настоящее изобретение извлекает эффект из синергии между частицами, состоящими из эритрита, и другими частицами сахарного спирта. Дополнительными сахарными спиртами могут быть, например, сорбит, который по своей природе является пригодным для прессования, или это могут быть другие сахарные спирты, которые были предварительно обработаны, например, путем гранулирования с подходящим связывающими веществами для получения частиц, которые при прессовании могут инкапсулировать частицы, состоящие из эритрита, в механически стабильную таблетку. В то же время частицы, состоящие из эритрита, используются в качестве средства для саливации, что является привлекательным для пользователя, а также используются для растворения дополнительных частиц сахарного спирта при максимально быстром разжевывании таблетки.

В соответствии с вариантами осуществления изобретения, капсулированные ароматизаторы или активные ингредиенты могут добавляться в конечную смесь исходных веществ перед прессованием.

Различные способы инкапсулирования ароматизаторов или активных ингредиентов, которые могут относиться как к ароматизаторам, так и к активным ингредиентам, смешанным с исходными веществами, которые должны быть спрессованы в жевательную резинку, могут включать, например, распылительную сушку, распылительное охлаждение, пленочное покрытие, коацервацию, метод двойной эмульсии (технология экструзии) или приллирование.

Вещества, которые будут использоваться для вышеуказанных способов инкапсуляции, могут включать, например, желатин, пшеничный белок, соевый белок, казеинат натрия, казеин, гуммиарабик, модифицированный крахмал, гидролизованные крахмалы (мальтодекстрины), альгинаты, пектин, каррагинан, ксантановую камедь, камедь бобов рожкового дерева, хитозан, пчелиный воск, канделильский воск, карнаубский воск, гидрогенизированные растительные масла, зеин и/или сахарозу.

Предпочтительно, указанные ингредиенты должны добавляться после любого значительного нагревания или перемешивания. Другими словами, активные ингредиенты предпочтительно следует добавлять непосредственно перед прессованием конечной таблетки.

При применении настоящего изобретения в отношении жевательной резинки, непосредственно перед конечным прессованием таблетки, активные ингредиенты могут быть осторожно перемешаны с предварительно смешанными гранулами гуммиосновы и другими ингредиентами, такими как ингредиенты, предусмотренные настоящей формулой изобретения.

В одном из вариантов осуществления, таблетка по изобретению содержит фармацевтически, косметически или биологически активное вещество. Примеры таких активных веществ, полный перечень которых можно найти, например, в WO 00/25598, который включен в настоящем документе посредством ссылки, включают лекарственные средства, биодобавки, антисептические средства, агенты, регулирующие рН, вещества, подавляющие желание курить и вещества для ухода за полостью рта и зубами, такие как перекись водорода, и соединения способные выделять мочевину в процессе жевания. Примеры эффективных активных веществ в форме антисептиков включают соли и производные гуанидина и бигуанидина (например, диацетат хлоргексидина) и следующие типы веществ с ограниченной растворимостью в воде: соединения четвертичного аммония (например, церамин, хлороксиленол, гексаметилпарарозанилин, хлорамин), альдегиды (например, параформальдегид), производные деквалина, полиноксилин, фенолы (например, тимол, п-хлорфенол, крезол), гексахлорофен, соединения салицилового анилида, триклозан, галогены (йод, йодофоры, хлорамин, соли дихлорциануровой кислоты), спирты (3,4-дихлорбензиловый спирт, бензиловый спирт, феноксиэтанол, фенилэтанол), см. также Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28-ое издание, стр. 547-578; соли металлов, комплексы и соединения с ограниченной растворимостью в воде, такие как соли алюминия (например, сульфат алюминия-калия AlK(SO₄)₂⋅12H₂O) и соли, комплексы и соединения бора, бария, стронция, железа, кальция, цинка (ацетат цинка, хлорид цинка, глюконат цинка), меди (хлорид меди, сульфат меди), свинца, серебра, магния, натрия, калия, лития, молибдена, ванадия; другие композиции для ухода за полостью рта и зубами: например; соли, комплексы и соединения, содержащие фтор (такие как фторид натрия, монофторфосфат натрия, аминофториды, фторид олова), фосфаты, карбонаты и селен. Другие активные вещества можно найти в J. Dent. Res. Vol. 28 No. 2, pages 160-171, 1949.

Примеры активных веществ в форме агентов, регулирующих рН в полости рта, включают: кислоты, такие как адипиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота или их соли, или соли лимонной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, фосфорной кислоты и глутаровой кислоты, и приемлемые основания, такие как карбонаты, гидрокарбонаты, фосфаты, сульфаты или оксиды натрия, калия, аммония, магния или кальция, в частности магния и кальция.

Активные ингредиенты могут включать, но ими не ограничиваясь, указанные ниже соединения или их производные: ацетаминофен, ацетилсалициловую кислоту, бупренорфин, бромгексин, целекоксиб, кодеин, дифенгидрамин, диклофенак, эторикоксиб, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, лумиракоксиб, морфин, напроксен, оксикодон, парекоксиб, пироксикам, псевдоэфедрин, рофекоксиб, теноксикам, трамадол, вальдекоксиб, кальцийкарбонат, магалдрат, дисульфирам, бупропион, никотин, азитромицин, кларитромицин, клотримазол, эритромицин, тетрациклин, гранисетрон, ондансетрон, прометазин, трописетрон, бромфенирамин, цетеризин, леко-цетеризин, хлорциклизин, хлорфенирамин, хлорфенирамин, дифенгидрамин, доксиламин, фенофенадин, гвайфенезин, лоратидин, дезлоратидин, фенилтолоксамин, прометазин, пиридамин, терфенадин, троксерутин, метилдопа, метилфенидат, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, экабет-натрий, галоперидол, аллопуринол, колхицин, теофиллин, пропранолол, преднизолон, преднизон, фторид, мочевина, актот, глибенкламид, глипизид, метформин, миглитол, репаглинид, росиглитазон, апоморфин, сиалис, силденафил, варденафил, дифеноксилат, симетикон, циметидин, фамотидин, ранитидин, ратинидин, цетризин, лоратадин, аспирин, бензокаин, декстрометорфан, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, цизаприд, домперидон, метоклопрамид, ацикловир, диоктилсульфосукцинат, фенолфталеин, алмотриптан, элетриптан, эрготамин, мигея, наратриптан, ризатриптан, суматриптан, золмитриптан, соли алюминия, соли кальция, соли железа, соли серебра, соли цинка, амфотерицин В, хлоргексидин, миконазол, триамцинолонацетонид, мелатонин, фенобарбитал, кофеин, бензодиазепин, гидроксизин, мепробамат, фенотиазин, буклизин, брометазин, циннаризин, циклизин, дифенгидрамин, дименгидринат, буфломедил, амфетамин, кофеин, эфедрин, орлистат, фенилэфедрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, сибутрамин, кетоконазол, нитроглицерин, нистатин, прогестерон, тестостерон, витамин В12, витамин С, витамин А, витамин Д, витамин Е, пилокарпин, алюминийаминоацетат, циметидин, эзомепразол, фамотидин, лансопразол, оксид магния, низатид и/или ратинидин.

Изобретение подходит для повышенного или ускоренного высвобождения активных веществ, выбранных из группы биодобавок, пероральных и стоматологических композиций, антисептических средств, средств, регулирующих pH, веществ, подавляющих желание курить, подсластителей, ароматизаторов, ароматических или лекарственных средств. Некоторые из этих веществ будут описаны ниже.

Активные вещества, для применения в связи с настоящим изобретением, могут представлять собой любое вещество, которое необходимо высвобождать из таблетки. Активные вещества, для которых требуется контролируемое и/или ускоренное высвобождение, представляют собой, прежде всего, вещества с ограниченной растворимостью в воде, обычно ниже 10 г/100 мл, включая вещества, которые полностью нерастворимы в воде. Примерами являются лекарственные средства, биодобавки, пероральные композиции, вещества, подавляющие желание курить, высокоэффективные подсластители, вещества, регулирующие рН, ароматизаторы и т.д.

Другими активными ингредиентами являются, например, парацетамол, бензокаин, циннаризин, ментол, карвон, кофеин, хлоргексидин-диацетат, гидрохлорид циклизина, 1,8-цинеол, нандролон, миконазол, мистатин, фторид натрия, никотин, хлорид цетилпиридиния, другие соединения четвертичного аммония, витамин Е, витамин А, витамин D, глибенкламид или его производные, прогестерон, ацетилсалициловая кислота, дименгидринат, циклизин, метронидазол, гидрокарбонат натрия, активные компоненты из гинкго, активные компоненты из прополиса, активные компоненты из женьшеня, метадон, масло мяты перечной, салициламид, гидрокортизон или астемизол.

Примерами активных веществ в форме биодобавок являются, например, соли и соединения, обладающие питательным эффектом витамина В2 (рибофлавин), В12, фолиниевой кислоты, фолиевой кислоты, ниацина, биотина, плохо растворимых глицерофосфатов, аминокислот, витаминов А, D, E и K, минералы в форме солей, комплексов и соединений, содержащих кальций, фосфор, магний, железо, цинк, медь, йод, марганец, хром, селен, молибден, калий, натрий или кобальт.

Кроме того, делается ссылка на перечени диетологов, одобренные властями в разных странах, такие как, например, Свод федеральных правил США, раздел 21, часть 182.5013.182 5997 и 182.8013-182.8997.

Примерами активных веществ в форме соединений для ухода или лечения полости рта и зубов являются, например, связанный пероксид водорода и соединения, способные высвобождать мочевину в процессе жевания.

Примерами активных веществ в форме антисептиков являются, например, соли и соединения гуанидина и бигуанидина (например, диацетат хлоргексидина) и следующие типы веществ с ограниченной растворимостью в воде: соединения четвертичного аммония (например, церамин, хлороксиленол, гексаметилпарарозанилин, хлорамин), альдегиды (например, параформальдегид), соединения деквалина, полиноксилина, фенолы (например, тимол, парахлорфенол, крезол), гексахлорфен, соединения анилиды салициловой кислоты, триклозан, галогены (йод, йодофоры, хлорамин, соли дихлоризоциануровой кислоты), спирты (3,4-дихлорбензиловый спирт, бензиловый спирт, феноксиэтанол, фенилэтанол), см. также Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th edition, pages 547-578; соли металлов, комплексы и соединения с ограниченной растворимостью в воде, такие как соли алюминия (например, сульфат алюминия-калия AlK(SO4)2⋅12H2O) и, кроме того, соли, комплексы и соединения бора, бария, стронция, железа, кальция, цинка (ацетат цинка, хлорид цинка, глюконат цинка), меди (хлорид меди, сульфат меди), свинца, серебра, магния, натрия, калия, лития, молибдена, ванадия; другие композиции для ухода за полостью рта и зубами: например; соли, комплексы и соединения, содержащие фтор (такие как фторид натрия, монофторфосфат натрия, аминофториды, фторид олова), фосфаты, карбонаты и селен.

См. также J. Dent.Res. Vol. 28 No. 2, pages 160-171, 1949, где описан широкий ряд исследуемых соединений.

Примеры активных агентов в форме веществ, регулирующих рН в полости рта, включают, например: приемлемые кислоты, такие как адипиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота или их соли, или соли лимонной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, фосфорной кислоты и глутаровой кислоты, а также приемлемые основания, такие как карбонаты, гидрокарбонаты, фосфаты, сульфаты, или оксиды натрия, калия, аммония, магния или кальция, в частности магния и кальция.

Примеры активных агентов в форме веществ, подавляющих желание курить, включают, например: никотин, табачный порошок или соли серебра, например ацетат серебра, карбонат серебра и нитрат серебра.

В дополнительном варианте осуществления, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот также могут быть использованы для повышенного высвобождения подсластителей, включая, например, так называемые высокоэффективные подсластители, такие как, например, сахарин, цикламат, аспартам, тауматин, дигидрохалконы, стевиозид, глицирризин или их соли или соединения. Для повышенного высвобождения подсластителя, жирные кислоты сахарозы предпочтительно содержат пальмитат в количестве, составляющем, по меньшей мере, 40%, например, по меньшей мере, 50%.

Другими примерами активных веществ являются лекарственные средства любого типа.

Примеры активных веществ в форме лекарственных средств включают кофеин, салициловую кислоту, салициламид и родственные вещества (ацетилсалициловую кислоту, холина салицилат, салицилат магния, салицилат натрия), парацетамол, соли пентазоцина (гидрохлорид пентазоцина и пентазоцинелактат), гидрохлорид бупренорфина, гидрохлорид кодеина и фосфат кодеина, морфин и соли морфина (гидрохлорид, сульфат, тартрат), гидрохлорид метадона, кетобемидон и соли кетобемидона (гидрохлорид), бета-блокаторы, (пропранолол), антагонисты кальция, гидрохлорид верапамила, нифединпин, а также подходящие вещества и их соли, указанные в Pharm. Int., Nov.85, pages 267-271, Barney H. Hunter and Robert L. Talbert, нитроглицерин, эритритилтетранитрат, стрихнин и его соли, лидокаин, гидрохлорид тетракаина, гидрохлорид эторфина, атропин, инсулин, ферменты (например, папаин, трипсин, амилоглюкозидаза, глюкозоксидаза, стрептокиназа, стрептодорназа, декстраназа, альфа-амилаза), полипептиды (окситоцин, гонадорелин, (LH.RH), ацетат десмопрессина (DDAVP), гидрохлорид изоксуприна, соединения эрготамина, хлорохин (фосфат, сульфат), изосорбид, демокситоцин, гепарин.

Другие активные ингредиенты включают бета-лупеол, летиген®, цитрат силденафила и их производные.

Стоматологические продукты включают карбамид, CPP казеин фосфопептид; хлоргексидин, хлоргексидина диацетат, хлоргексидина хлорид, хлоргексидин диглюконат, гексетедин, хлорид стронция, хлорид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, фторсодержащие ингредиенты, фториды, фторид натрия, фторид алюминия.

Фторид аммония, фторид кальция, фторид олова, другие фторсодержащие ингредиенты фторсиликат аммония, фторсиликат калия, фторсиликат натрия, монофторфосфат аммония, монофторфосфат кальция, монофторфосфат калия, монофторфосфат натрия, октадецетил-аммоний фторид, стеарилтригидроксиэтилпропилендиамин дигидрофторид,

Витамины включают витамины A, B1, B2, B6, B12, фолиниевую кислоту, фолиевую кислоту, ниацин, пантотеновую кислоту, биотин, C, D, E, K. Минералы включают кальций, фосфор, магний, железо, цинк, медь, йод, марганец, хром, селен, молибден. Другие активные ингредиенты включают:

Q10®, ферменты. Натуральные препараты, включая гинкго билобу, имбирь и рыбий жир.

Изобретение также относится к применению лекарственных средств от мигрени, таких как антагонисты серотонина: суматриптан, золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, элетриптан; лекарства от тошноты, такие как циклизин, циннаризин, дименгидрамин, дифенгидринат; лекарственные средства против поллиноза, такие как цетризин, лоратидин, обезболивающие лекарственные средства, такие как бупренорфин, трамадол, лекарственные средства для лечения заболеваний полости рта, такие как миконазол, амфотерицин В, триамцинолонацетон; и препараты: цизаприд, домперидон, метоклопрамид. В предпочтительном варианте осуществления, изобретение относится к высвобождению никотина и его солей.

В одном из вариантов осуществления изобретения, порошкообразные вещества для таблеток, помимо уже описанных сахарных спиртов, выбраны из группы, состоящей из нерасфасованных подсластителей, ароматизаторов, сухих связывающих веществ, таблетирующих добавок, антислеживающих веществ, эмульгаторов, антиоксидантов, усилителей, усилителей абсорбции, буферов, подсластителей высокой эффективности, смягчителей, красителей или любого их сочетания.

При включении гуммиоснова в композицию, количество сахарных спиртов обычно составляет от около 5 до около 95% по массе таблетки, более типично, от около 20 до около 80% по массе таблетки, например, от 30 до 70% или от 30 до 60% по массе таблетки.

Искусственные подсластители высокой интенсивности также можно использовать отдельно или в сочетании с вышеуказанными подсластителями. Предпочтительные подсластители высокой интенсивности включают, но ими не ограничиваются, сукралозу, аспартам, соли ацесульфама, алитам, сахарин и его соли, цикламиновую кислоту и ее соли, глицирризин, дигидрохалконы, тауматин, монеллин, стевиозид (натуральный интенсивный подсластитель) и тому подобное, самостоятельно или в сочетании. Чтобы обеспечить более продолжительное ощущение сладости и вкуса, может быть желательно инкапсулировать или иным образом контролировать высвобождение, по меньшей мере, части искусственных подсластителей. Способы, такие как влажное гранулирование, гранулирование с использованием воска, распылительная сушка, распылительное охлаждение, инкапсуляция в псевдоожиженном слое, консервирование, капсулирование в дрожжевых клетках и экструзия, формирующая волокна, могут использоваться для достижения желаемых характеристик высвобождения. Капсулирование подсластителей также может быть обеспечено с использованием другого компонента таблетки, такого как смолистое соединение.

Уровень применения искусственного подсластителя будет значительно различаться, и будет зависеть от факторов, таких как активность подсластителя, скорость высвобождения, желаемая сладость продукта, уровень и тип используемого ароматизатора, а также стоимость. Таким образом, фактический уровень искусственного подсластителя может изменяться от около 0,001 до около 8% по массе (предпочтительно от около 0,02 до около 8% по массе). Если носители, используемые для капсулирования, включены, уровень применения инкапсулированного подсластителя будет пропорционально выше. Сочетания сахарных и/или несахарных подсластителей могут быть использованы в композиции для перорального носителя для доставки.

Таблетка по изобретению может, при необходимости, включать один или несколько наполнителей/текстурирующих веществ, включая, в качестве примеров, карбонат магния и кальция, сульфат натрия, молотый известняк, силикатные соединения, такие как силикат магния и алюминия, каолин и глину, оксид алюминия, оксид кремния, тальк, оксид титана, моно-, ди- и трикальцийфосфаты, полимеры целлюлозы и их сочетания.

Примеры

Примеры 1-6. Получение содержащих никотин таблеток-носителей для пероральной доставки.

	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4	Пример 5	Пример 6
Исходное вещество	T9	T10	T11	T14	T15	T16
Эритрит	30	30	30	30	50
DC эритрит	-	-	-	-	-	50
Сорбит	-	-	56,15
DC ксилит	55,03	-	-	23
DC изомальт	-	56,15	-	31,15	36,12	36,12
DC CaCO₃	10	10	10	10	10	10
Ароматизатор	4	3	3	5	3	3
Ack	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
Сукралоза	0,02	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25
Глиттер	0,35	-	-	-	0,03	0,03
Никотин 16,5%	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5

Таблица 1 - Пероральные композиции носителя для доставки для таблеток массой 1,2 г, содержащих никотин. Количества приведены в масс% таблетки.

Описанные выше исходные вещества обычно хорошо известны специалисту в данной области. Никотин относится к никотину-полакрилексу, содержащему 16,5% по массе никотина. Для устранения неправильного понимания, также отмечается, что эритрит, в приведенных выше и следующих далее таблицах, относится к эритриту, не относящемуся к сорту DC.

Последовательность технологических операций

Композиции, приведенные в таблице 1 выше, обрабатывают с получением шести соответствующих таблеток, представленных в примерах 1-6.

Для каждого из примеров 1-6 исходные вещества просеивают через сито с диаметром ячейки 1600 микрон и затем отмеряют необходимое количество в соответствии с примерами композиций из таблицы 1. Следует отметить, что целевые таблетки примеров 1-6 представляют собой таблетки массой 1,2 г.

Затем отмеренные количества добавляют в смеситель Turbula в контейнер из нержавеющей стали и перемешивают со скоростью 50 об/мин в течение 5 минут.

Далее смеси таблетируются с помощью машины Manesty BB4 с двумя станциями.

Используемые пресс-формы имеют круглое поперечное сечение диаметром 16 мм и являются полыми для изготовления таблеток, которые имеют вогнутую и/или выгнутую поверхность. Очевидно, что в рамках изобретения могут применяться другие формы и размеры прессформы.

Затем полученные таблетки, в соответствии с примерами 1-6, получают путем таблетирования с подходящей силой давления. Применяемая таблетирующая машина не может обеспечить показания силы давления, но сила давления была выбрана в соответствии с используемыми исходными веществами. Другими словами, определяющий выбор силы давления был связан с используемыми сахарными спиртами, как относящимся к сорту DC, так и не относящимся к сорту DC.

Примеры 7-12. Получение таблеток-носителей с улучшенным вкусом для пероральной доставки.

	Пример 7	Пример 8	Пример 9	Пример 10	Пример 11	Пример 12
Исходное вещество	T9	T10	T11	T14	T15	T16
Эритрит	30	30	30	30	50
DC ритрит	-	-	-	-	-	50
Сорбит	-	-	56,65
DC ксилит	55,53	-	-	23
DC изомальт	-	56,65	-	31,65	36,62	36,62
DC CaCO₃	10	10	10	10	10	10
Ароматизатор	4	3	3	5	3	3
Ацесульфам-K	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
Сукралоза	0,02	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25
Глиттер	0,35	-	-	-	0,03	0,03
Устойчивость к раздавливанию	70 H	110 Н	141 Н	106 Н	90 Н	138 Н
Истираемость	2,5%	0,82%	0,56%	2,0%	2,2%	0,55%

Таблица 2 - Пероральные композиции носителя для доставки для таблеток массой 1,2 г, содержащих ароматизатор. Количество приведено в масс% таблеток.

Композиции, приведенные в таблице 2 выше, обрабатывают с получением шести соответствующих таблеток, представленных в примерах 7-12, в соответствии с тем же самым способом, который рассмотрен со ссылкой на примеры 1-6. Основное отличие заключается в том, что никотин не добавляется в композицию таблицы 2.

Пример	Хорошо - приемлемо - плохо	Пригодность в качестве жевательной таблетки	Эффект увлажнения 1-5, 1 низкий, 5 высокий
7	Приемлемо	Рыхлая структура, крошится	4
8	Приемлемо	Немного с усилием, но ощущение ломкости	3
9	Плохо	Слишком твердая структура	2
10	Приемлемо	Ощущение ломкости с быстрым растворением	4
11	Хорошо	Разжевывание с приятным ощущением ломкости	5
12	Плохо	Слишком твердая структура	4

Таблица 2A - Оценка примеров 7-12.

Примеры оценивали в соответствии с двумя конкретными параметрами оценки: пригодность в качестве жевательной таблетки и эффект увлажнения. Следует отметить, что оценка аналогичных параметров в отношении примеров 1-6 в итоге обеспечивает тот же самый результат, что и результаты, указанные в таблице 2А.

Одним интересным наблюдением является то, что пример 11, в качестве жевательной таблетки, имеет очень привлекательное ощущение в ротовой полости. Другое еще более интересное наблюдение заключается в том, что оба примера 8 и 10 имеют более высокую оценку, чем пример 12, даже несмотря на то, что количество эритрита выше в примере 12.

Примеры 13-20. Получение двухслойных с улучшенным вкусом таблеток-носителей для пероральной доставки.

	Пример 13	Пример 14	Пример 15	Пример 16	Пример 17	Пример 18	Пример 19	Пример 20
Исходное вещество	T1-L1	T2-L1	T3-L1	T4-L1	T5-L1	T6-L1	T7-L1	T8-L1
Эритрит	-	20	30	50	50	50	-	20
DC эритрит	-	-	-	-	-	-	50	-
Сорбит	50	40	-	44,65	-	-	-	-
DC ксилит	10	-	-	-	30	11	-	-
DC изомальт	-	-	50	-			40	-
DC CaCO3	36,62	36,65	16,65	-	16,62	35,62	6,65	6,62
DC мальтит	-	-	-	-	-	-	-	70
Ароматизатор	3	3	3	5	3	3	3	3
Ацесульфам-K	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
Сукралоза	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25
Краситель	0,03	-	-	-	0,03	0,03	-	0,03

Таблица 3 - Пероральные композиции носителя для доставки для первого слоя двухслойных таблеток, содержащих ароматизатор. Количество приведено в масс% таблетки.

	Пример 13	Пример 14	Пример 15	Пример 16	Пример 17	Пример 18	Пример 19	Пример 20
Исходное вещество	T1-L2	T2-L2	T3-L2	T4-L2	T5-L2	T6-L2	T7-L2	T8-L2
Эритрит	-	40	30	20	30	-	-	50
DC эритрит	62	-	-	-	-	-	40	-
Сорбит	-	48	-	65	-	-	-	-
DC ксилит	-	-	-	-	-	61	-	-
DC изомальт	-	-	55	-	50	-	40	-
DC мальтит	-	-	-	-	-	-	-	30
DC CaCO₃	36,50	10,5	12,5	13,55	18,05	37,40	16,5	15,55
Ароматизатор	1	1	2	1	1,5	1,2	3	4
Ацесульфам-K	0,1	0,1	0,1	-	-	-	0,1	-
Сукралоза	0,05	0,05	0,05	0,1	0,1	0,05	0,05	0,1
Глиттер	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35

Таблица 4 - Пероральные композиции носителя для доставки для второго слоя двухслойных таблеток, содержащих ароматизатор. Количество приведено в масс% таблетки.

Композиции, указанные в приведенных выше таблицах 3 и 4, обрабатывают с получением восьми соответствующих двухслойных таблеток с помощью композиций, указанных в примере 13-20.

Для каждого из примеров 13-20 исходные вещества просеивают через сито с размером ячейки 1600 микрон и затем отмеряют необходимое количество в соответствии с приведенными в качестве примеров композиций из таблицы 1.

Далее отмеренные количества добавляют в смеситель Turbula в контейнер из нержавеющей стали и перемешивают со скоростью 50 об/мин в течение 5 минут.

Затем смеси таблетируются посредством машины Manesty BB4 с двумя станциями.

Применяемые пресс-формы имеют круглое поперечное сечение диаметром 16 мм и являются полыми для изготовления таблеток, которые имеют вогнутую и/или выгнутую поверхность. Очевидно, что в рамках изобретения могут применяться прессформы других размеров и форм.

Далее полученные таблетки в соответствии с примерами 13-20 получают путем таблетирования с подходящей силой давления.

Для каждой таблетки примеров 13-20 первый слой, как показано в таблице 3, спрессовывают сначала при первоначальном относительно низком давлении. Потом смешанную композицию второго слоя подают в пресс-форму и целевую двухслойную таблетку прессуют при более высоком давлении, чем давление, приложенное к первым слоям, в результате чего получают целевые двухслойные таблетки в соответствии с примерами 13-20. Следует отметить, что целевые двухслойные таблетки примеров 13-20 представляют собой таблетки массой 1,8 г, при этом масса первого слоя таблеток составляет 1,26, а масса второго слоя таблеток составляет 0,54 г.

Пример	Устойчивость к раздавливанию	Истираемость (%)	Хорошо/ Приемлемо (Acc)/ Плохо	Подходяшая быстро растворяющаяся жевательная таблетка	Эффект увлажнения 1-5 1 - низкий 5 - высокий
13	146 Н	0,8	Плохо	Слишком твердая Крошится Ощущение песка	2
14	155 Н	1,1	Плохо	Слишком твердая Ощущение песка	3
15	110 Н	1,6	Acc	Быстрое растворение Легкое чувство песка	3
16	167 Н	0,4	Плохо	Слишком твердая	4
17	112 Н	2,8	Acc	Рыхлая структура Легкое чувство песка	4
18	90 Н	2,9	Acc	Рыхлая структура Быстро растворяется Ощущение песка	4
19	135 Н	0,55	Плохо	Слишком твердая для жевательной таблетки	4
20	103 Н	1,36	Хорошо	Приятное ощущение ломкости	3

Таблица 4A - Оценка примеров 13-20.

Приведенные выше двухслойные примеры 13-20 оценивались контрольной группой по четырем параметрам.

Кроме того, два параметра соответствовали пригодности в качестве жевательной таблетки и воспринимаемому эффекту увлажнения. Из-за более сложной природы двухслойной таблетки, оценивали два других параметра, а именно: устойчивость к раздавливанию и истираемость.

Устойчивость к раздавливанию определяли в соответствии с Европейской фармакопеей 9.1 методом испытаний 2.9.8. посредством модели фармацевтического тестера устойчивости к раздавливанию Pharma Test типа PTB 311.

Истираемость измеряли в соответствии с Европейской фармакопеей 9.1 методом испытания 2.9.7. с помощью фармацевтического тестера истираемости PTF 10E от Pharma Test.

При выборе предпочтительной, контрольная группа указывала на таблетки примеров 18 и 20. Разница между примером 18 и примерами 20 может, в числе прочих параметров, относиться к различному количеству CaCO3. В проиллюстрированном варианте осуществления, CaCO3 обычно придает таблетке привлекательную рыхлую структуру, однако слишком большое его количество может придавать ощущение песка в ротовой полости.

Обе таблетки примеров 15 и 17 с более низким, чем в таблетке примера 18, содержанием CaCO3, имеют приемлемую оценку, несмотря на легкое ощущение песка.

Оценка таблеток примеров 13 и 19 была признана плохой из-за требующей больших усилий и плохой разжевываемости, вызванной большим количеством DC эритрита.

Оценка таблеток примеров 14 и 16 также соответствовала ʺплохоʺ из-за слишком больших усилий для разжевывания, вызванной, на этот раз, слишком высоким содержанием вторичного сахарного спирта, являющегося сорбитом, который известен своими превосходными связывающими свойствами.

Claims

1. Таблетка для пероральной доставки, причем таблетка для доставки сформирована прессованием множества частиц,

причем таблетка для пероральной доставки содержит сахарный спирт(спирты) в количестве от 40 до 100% по массе таблетки для доставки,

причем, по меньшей мере, 10% по массе таблетки для доставки содержат множество частиц, состоящих из эритрита, и

причем таблетка для доставки содержит множество дополнительных частиц сахарного спирта в количестве, по меньшей мере, 10% по массе таблетки для доставки,

причем указанные дополнительные частицы сахарного спирта содержат, по меньшей мере, один сахарный спирт,

причем указанные дополнительные частицы сахарного спирта отличаются от указанных частиц, состоящих из эритрита, и

причем указанные частицы, состоящие из эритрита, представляют собой частицы, не относящиеся к сорту DC (не-DC), и где не-DC обозначает частицы, которые не подвергаются прямому прессованию в процессе таблетирования.

2. Таблетка для пероральной доставки по п.1,

причем указанные дополнительные частицы сахарного спирта являются прямо прессуемыми (DC).

3. Таблетка для пероральной доставки по любому из пп.1, 2,

причем указанные дополнительные частицы сахарного спирта включают частицы, содержащие сахарные спирты, выбранные из группы сорбита, эритрита, ксилита, лактита, мальтита, маннита или изомальта или любого их сочетания.

4. Таблетка для пероральной доставки по любому из пп.1-3,

причем истираемость таблетки для доставки составляет меньше чем 2%, например меньше чем 1,5%.

5. Таблетка для пероральной доставки по любому из пп.1-4, причем истираемость таблетки для доставки больше чем 0,2%.

6. Таблетка для пероральной доставки по любому из пп.1-5,

причем указанные частицы, состоящие из эритрита, имеют средний размер частиц, который больше среднего размера частиц указанных дополнительных частиц сахарного спирта.

7. Таблетка для пероральной доставки по любому из пп.1-6,

причем размер частиц, по меньшей мере, 80% частиц, состоящих из эритрита, составляет больше чем 200 микрон, например больше чем 225 микрон, например больше чем 250 микрон.

8. Таблетка для пероральной доставки по любому из пп.1-7,

причем размер частиц менее 20% частиц, состоящих из эритрита, составляет меньше чем 250 микрон, например меньше чем 15% частиц, состоящих из эритрита, составляет меньше чем 250 микрон, например меньше чем 10% частиц, состоящих из эритрита, составляет меньше чем 250 микрон.

9. Таблетка для пероральной доставки по любому из пп.1-8,

причем таблетка содержит больше чем 10% по массе спрессованных частиц, состоящих из эритрита,

причем устойчивость таблеток к раздавливанию больше чем 60 H, например больше чем 70 H, например больше чем 80 H, например больше чем 90 H, например больше чем 100 H, например больше чем 110, например больше чем 130 H, например больше чем 150 H,

причем устойчивость таблеток к раздавливанию меньше чем 300 H, например меньше чем 250 H, например меньше чем 200 H.

10. Таблетка для пероральной доставки по любому из пп.1-9,

причем таблетка для доставки содержит, по меньшей мере, два модуля,

причем таблетка для доставки содержит больше чем 10% по массе прессованных частиц, состоящих из эритрита,

причем устойчивость к раздавливанию первого модуля, содержащего прессованные частицы, состоящие из эритрита, меньше чем 150 H,

причем устойчивость к раздавливанию второго модуля больше чем 100 H и больше, чем устойчивость к раздавливанию первого модуля,

причем второй модуль содержит меньше прессованных частиц, состоящих из эритрита, по массе, чем первый модуль, и

причем устойчивость к раздавливанию таблетки для доставки выше, чем устойчивость к раздавливанию второго модуля, в случае когда второй модуль отделен от таблетки.

11. Таблетка для пероральной доставки по любому из пп.1-10,

причем таблетка для пероральной доставки содержит 0-60% по массе гуммиосновы, например 10-60% по массе гуммиосновы.

12. Таблетка для пероральной доставки по любому из пп.1-11,

причем указанная таблетка для пероральной доставки содержит активный фармацевтический ингредиент.

13. Таблетка для пероральной доставки по любому из пп.1-12, дополнительно включающая мукоадгезивное средство.

14. Таблетка для пероральной доставки по любому из пп.1-13, причем массовое соотношение между указанными частицами, состоящими из эритрита, и указанными дополнительными частицами сахарного спирта в таблетке-носителе для доставки больше чем 0,3, например больше чем 0,4, например больше чем 0,5.

15. Таблетка для пероральной доставки по любому из пп.1-14, причем массовое соотношение между указанными частицами, состоящими из эритрита, и указанными дополнительными частицами сахарного спирта в таблетке для доставки меньше чем 0,7, например меньше чем 0,6, например меньше чем 0,55.

16. Таблетка для пероральной доставки по любому из пп.1-15, причем таблетка для пероральной доставки содержит два отдельных модуля,

причем указанные модули являются слоями,

причем первый слой содержит указанные частицы, состоящие из эритрита, в количестве от 30 до 60% по массе модулей и причем указанные частицы, состоящие из эритрита, имеют размер больше 250 микрон,

причем первый слой имеет устойчивость к раздавливанию, которая меньше, чем устойчивость к раздавливанию второго слоя.