RU2780560C1 - Method for producing (1r,2s)-1-(6-bromo-2-methoxyquinoline-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutane-2-ol and a pharmacologically acceptable salt thereof - Google Patents
Method for producing (1r,2s)-1-(6-bromo-2-methoxyquinoline-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutane-2-ol and a pharmacologically acceptable salt thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2780560C1 RU2780560C1 RU2021118111A RU2021118111A RU2780560C1 RU 2780560 C1 RU2780560 C1 RU 2780560C1 RU 2021118111 A RU2021118111 A RU 2021118111A RU 2021118111 A RU2021118111 A RU 2021118111A RU 2780560 C1 RU2780560 C1 RU 2780560C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimethylamino
- bromo
- methoxyquinolin
- naphthyl
- phenylbutan
- Prior art date
Links
Abstract
Description
[Область техники][Technical field]
Настоящее изобретение относится к способу получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и его фармацевтически приемлемых солей. Конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и его фармацевтически приемлемых солей, которые можно производить массово экономичным способом получения и с высоким выходом.The present invention relates to a process for the preparation of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and its pharmaceutical acceptable salts. Specifically, the present invention relates to a process for the preparation of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and its pharmaceutically acceptable salts, which can be mass-produced in an economical manner and in high yield.
Способ получения согласно настоящему изобретению включает способ выделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола экономичным способом получения и с высоким выходом.The production method according to the present invention includes a method for isolating (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol economically production method and high yield.
[Уровень техники][Prior Art]
(1R,2S)-1-(6-Бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол известен как название соединения, названного бедаквилином, и имеет структуру приведенной ниже формулы А.(1R,2S)-1-(6-Bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol is known as the name of a compound called bedaquiline and has the structure of Formula A below.
<Формула А><Formula A>
Бедаквилин представляет собой лекарственное средство против туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, которое имеет механизм специфического ингибирования АТФ-синтазы, которая необходима для получения энергии туберкулезной палочкой (микобактериями), и впервые раскрыт в Международной публикации непрошедшей экспертизу заявки на патент № 2004-011436.Bedaquiline is a multidrug-resistant tuberculosis drug that has a mechanism to specifically inhibit ATP synthase, which is required for energy production by tubercle bacillus (mycobacteria), and was first disclosed in International Publication Unexamined Patent Application No. 2004-011436.
В Международной публикации непрошедшей экспертизу заявки на патент № 2004-011436 раскрывается способ получения 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола путем взаимодействия 3-бензил-6-бром-2-метоксихинолина с 3-(диметиламино)-1-(нафталин-1-ил)пропан-1-оном.International Publication of Unexamined Patent Application No. 2004-011436 discloses a process for the preparation of 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalene-1-yl)-1-phenylbutane -2-ol by reacting 3-benzyl-6-bromo-2-methoxyquinoline with 3-(dimethylamino)-1-(naphthalen-1-yl)propan-1-one.
1-(6-Бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола имеет два хиральных центра и, таким образом, включает четыре стереоизомера: (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол; (1S,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол; (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол и (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол.1-(6-Bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalen-1-yl)-1-phenylbutan-2-ol has two chiral centers and thus includes four stereoisomer: (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol; (1S,2R)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol; (1R,2R)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and (1S,2S)-1- (6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol.
Каждый из четырех стереоизомеров имеет один энантиомер и два диастереомера.Each of the four stereoisomers has one enantiomer and two diastereomers.
Из четырех стереоизомеров, полученных взаимодействием 3-бензил-6-бром-2-метоксихинолина с 3-(диметиламино)-1-(нафталин-1-ил)пропан-1-оном, материалом, используемым в качестве лекарственного средства против туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью, является бедаквилин, который представляет собой (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол, и таким образом необходимо выполнить процесс эффективного удаления остальных трех стереоизомеров из реакционной смеси.Of the four stereoisomers obtained by reacting 3-benzyl-6-bromo-2-methoxyquinoline with 3-(dimethylamino)-1-(naphthalen-1-yl)propan-1-one, a material used as a drug against tuberculosis with multiple drug resistance is bedaquiline, which is (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol , and thus it is necessary to carry out the process of effectively removing the remaining three stereoisomers from the reaction mixture.
В Международной публикации непрошедшей экспертизу заявки на патент № 2004-011436 раскрывается способ получения диастереомера А и диастереомера В с помощью колоночной хроматографии и кристаллизации, и также способ отделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола от диастереомера А с использованием хиральной колоночной хроматографии. Однако способ очистки с использованием колоночной хроматографии является дорогостоящим и поэтому не подходит для массового производства.International Publication of Unexamined Patent Application No. 2004-011436 discloses a method for preparing diastereomer A and diastereomer B by column chromatography and crystallization, and also a method for separating (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinoline-3- yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol from diastereomer A using chiral column chromatography. However, the purification method using column chromatography is expensive and therefore not suitable for mass production.
В химическом журнале (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 7905) раскрывается способ стереоселективного синтеза (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола путем использования металлического катализатора, такого как комплекс иттрия. Однако этот способ включает длительный синтез в 12 стадий с очень низким выходом - 5% и небольшой масштаб в единицах мг, что затрудняет его применение в массовом производстве.A chemical journal ( J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 7905) discloses a method for the stereoselective synthesis of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2 -(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol by using a metal catalyst such as a yttrium complex. However, this method involves a long synthesis in 12 stages with a very low yield of 5% and a small scale in units of mg, which makes it difficult to use in mass production.
В Международной публикации непрошедшей экспертизу заявки на патент № 2006-125769 раскрывается способ оптического выделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из смеси стереоизомеров путем использования хирального 4-оксида 4-гидроксидинафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепина или его производного в качестве агента разделения. Однако способ имеет такой недостаток, что процесс очень неудобный, и производство занимает много времени. Например, способу требуется способ внесения затравки в реакционную смесь для кристаллизации и необходимость подвергать продукт перекристаллизации для повышения чистоты.International Publication of Unexamined Patent Application No. 2006-125769 discloses a method for optical isolation of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)- 1-phenylbutan-2-ol from a mixture of stereoisomers by using chiral 4-hydroxydinaphtho[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxaphosphepine 4-oxide or a derivative thereof as resolving agent. However, the method has such a disadvantage that the process is very inconvenient and the production takes a long time. For example, the method requires a method of seeding the reaction mixture for crystallization and the need to subject the product to recrystallization to improve purity.
Таким образом, существует необходимость в разработке эффективного способа для массового производства (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола в коммерческом масштабе.Thus, there is a need to develop an efficient process for the mass production of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan- 2-ola on a commercial scale.
[Ссылки на известный уровень техники][References to prior art]
{Патентные документы}{Patent Documents}
(Патентный документ 1) Международная публикация непрошедшей экспертизу заявки на патент № 2004-011436(Patent Document 1) International Publication of Unexamined Patent Application No. 2004-011436
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Техническая проблемаTechnical problem
Одной целью настоящего изобретения является способ получения бедаквилина, т.е., (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола, и его фармацевтически приемлемых солей, который подходит для коммерческого массового производства благодаря экономичному и простому процессу получения вместе с высокой чистотой и высоким выходом.One object of the present invention is a process for the preparation of bedaquiline, i.e., (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1- phenylbutan-2-ol, and its pharmaceutically acceptable salts, which is suitable for commercial mass production due to an economical and simple preparation process along with high purity and high yield.
Другой целью настоящего изобретения является способ выделения бедаквилина, т.е., (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола, который подходит для коммерческого массового производства благодаря экономичному и простому процессу получения вместе с высокой чистотой и высоким выходом.Another object of the present invention is a method for isolating bedaquiline, i.e., (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1- phenylbutan-2-ol, which is suitable for commercial mass production due to an economical and simple preparation process along with high purity and high yield.
[Техническое решение][Technical solution]
Настоящее изобретение относится к способу выделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола путем оптического выделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола с использованием хирального октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепина в качестве агента разделения.The present invention relates to a method for isolating (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol by optical isolation (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol from a mixture of 1-(6-bromo) stereoisomers -2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalen-1-yl)-1-phenylbutan-2-ol using chiral octahydro-4-hydroxy-4-oxide-dinaphtho[2, 1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxaphosphepine as separating agent.
В способе выделения в одном воплощении используют хиральный октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин в качестве агента разделения и поэтому нет необходимости в отдельном способе внесения затравки. Таким образом, способ может обеспечить упрощенный процесс и снизить стоимость процесса и, таким образом, является экономичным и пригодным для массового производства.The isolation method in one embodiment uses chiral octahydro-4-hydroxy-4-oxide-dinaphtho[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxaphosphepine as a resolving agent and therefore does not need to in a separate seeding method. Thus, the method can provide a simplified process and reduce the cost of the process, and thus is economical and suitable for mass production.
В одном воплощении смесь стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может включать (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол, (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол, (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол и (1S,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол.In one embodiment, the stereoisomer mixture of 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalen-1-yl)-1-phenylbutan-2-ol may include (1R,2R )-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol, (1S,2S)-1-(6-bromo -2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol, (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl )-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and (1S,2R)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2- (1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol.
Далее в настоящем описании смесь (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и (1S,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола представляет собой диастереомер А, и смесь (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола представляет собой диастереомер В. Два соединения, содержащиеся в диастереомере А, имеют энантиомерное соотношение друг с другом, и два соединения, содержащиеся в диастереомере В, имеют энантиомерное соотношение друг с другом. Соединения, содержащиеся в диастереомере А, и соединения, содержащиеся в диастереомере В, имеют диастереомерное соотношение друг с другом.Hereinafter, a mixture of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and (1S, 2R)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol is diastereomer A, and the mixture (1R,2R) -1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and (1S,2S)-1-(6-bromo- 2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol is diastereomer B. The two compounds contained in diastereomer A have an enantiomeric ratio to each other, and two the compounds contained in diastereomer B have an enantiomeric ratio to each other. The compounds contained in diastereomer A and the compounds contained in diastereomer B have a diastereomeric ratio with each other.
Диастереомер А может представлять собой рацемическую смесь. Диастереомер В может представлять собой рацемическую смесь.Diastereomer A may be a racemic mixture. Diastereomer B may be a racemic mixture.
Согласно одному воплощению в смеси стереоизомеров массовая пропорция диастереомера А может составлять примерно 90 мас.% или больше относительно общей массы смеси стереоизомеров. Однако воплощение этим не ограничивается, но массовая пропорция может составлять примерно 70 мас.% или больше или примерно 80 мас.% или больше.According to one embodiment, in a mixture of stereoisomers, the weight proportion of diastereomer A may be about 90 wt.% or more relative to the total weight of the mixture of stereoisomers. However, the embodiment is not limited to this, but the weight proportion may be about 70 wt.% or more, or about 80 wt.% or more.
В одном воплощении хиральный октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин может быть представлен формулой 1, приведенной ниже.In one embodiment, the chiral octahydro-4-hydroxy-4-oxide-dinaphtho[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxaphosphepine may be represented by Formula 1 below.
[Формула 1] [Formula 1]
В приведенной выше формуле 1 R1 - R4 могут представлять собой, каждый независимо, атом водорода, атом дейтерия, атом галогена, алкильную группу, имеющую 1 или больше и 5 или меньше атомов углерода, незамещенную или замещенную арильной группой, или арильную группу, имеющую 6 или больше и 12 или меньше циклических атомов углерода, незамещенную или замещенную алкильной группой. Типичный представитель арильной группы как заместителя для алкильной группы может включать арильную группу, имеющую 6 или больше и 12 или меньше циклических атомов углерода, и типичный представитель алкильной группы как заместителя для арильной группы может включать алкильную группу, имеющую 1 или больше и 5 или меньше атомов углерода.In the above formula 1, R 1 to R 4 may each independently be a hydrogen atom, a deuterium atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 or more and 5 or less carbon atoms, unsubstituted or substituted with an aryl group, or an aryl group, having 6 or more and 12 or less cyclic carbon atoms, unsubstituted or substituted with an alkyl group. A typical representative of an aryl group as a substituent for an alkyl group may include an aryl group having 6 or more and 12 or fewer cyclic carbon atoms, and a typical representative of an alkyl group as a substituent for an aryl group may include an alkyl group having 1 or more and 5 or fewer atoms carbon.
Типичный представитель алкильной группы, имеющей 1 или больше и 5 или меньше атомов углерода, может включать метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, втор-пентильную группу или подобную группу.An exemplary representative of an alkyl group having 1 or more and 5 or fewer carbon atoms may include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, an n- a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, a t-pentyl group, a sec-pentyl group, or the like.
Типичный представитель арильной группы, имеющей 6 или больше и 12 или меньше циклических атомов углерода, может включать фенильную группу, нафтильную группу, бифенильную группу или подобную группу.An exemplary representative of an aryl group having 6 or more and 12 or fewer cyclic carbon atoms may include a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, or the like.
Атом галогена может представлять собой F, Cl, Br или I.The halogen atom may be F, Cl, Br or I.
Подстрочные индексы а и b могут представлять собой, каждый независимо, целое число 1 или больше и 2 или меньше, например, а и b могут равняться 1. Подстрочные индексы с и d могут представлять собой, каждый независимо, целое число 1 или больше и 8 или меньше. Например, с и d могут представлять собой, каждый независимо, целое число 1 или больше и 4 или меньше, 1 или больше и 2 или меньше, или 1.Subscripts a and b may each independently be an integer 1 or greater and 2 or less, for example, a and b may be 1. Subscripts c and d may each independently be an integer 1 or greater and 8 or less. For example, c and d may each independently be the integer 1 or greater and 4 or less, 1 or greater and 2 or less, or 1.
Когда присутствуют несколько R1, несколько R1 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. Даже когда присутствуют несколько R2-R4, к ним можно применить такое же описание, как для R1. В одном воплощении агент разделения может представлять собой (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин или (11bS)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин. Например, агент разделения может представлять собой (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин.When multiple R 1 are present, the multiple R 1 may be the same or different from each other. Even when multiple R 2 -R 4 are present, the same description as for R 1 can be applied to them. In one embodiment, the separating agent may be (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-octahydro-4-hydroxy-4-oxide-dynaphtho[2,1-d:1',2 '-f][1,3,2]dioxaphosphepin or (11bS)-8,9,10,11,12,13,14,15-octahydro-4-hydroxy-4-oxide-dinaphtho[2,1-d :1',2'-f][1,3,2]dioxaphosphepine. For example, the resolving agent may be (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-octahydro-4-hydroxy-4-oxide-dynaphtho[2,1-d:1',2' -f][1,3,2]dioxaphosphepine.
В одном воплощении способ разделения может включать стадию (а) получения смеси, содержащей соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агент разделения в твердом состоянии путем добавления смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения в органический растворитель.In one embodiment, the separation method may include the step of (a) obtaining a mixture containing salts (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)- 1-phenylbutan-2-ol and a solid state separation agent by adding a mixture of stereoisomers 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalene-1-yl)-1 -phenylbutan-2-ol and separation agent into an organic solvent.
На стадии (а) органический растворитель может включать по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей полярный протонный растворитель, полярный апротонный растворитель и смесь таких растворителей.In step (a), the organic solvent may include at least one solvent selected from the group consisting of a polar protic solvent, a polar aprotic solvent, and a mixture of such solvents.
Органический растворитель может представлять собой растворитель, который показывает различную растворяющую способность в отношении стереоизомеров солей 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения.The organic solvent may be a solvent that exhibits different solvent power with respect to the stereoisomers of 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalen-1-yl)-1- phenylbutan-2-ol and a separating agent.
Конкретно, органический растворитель может представлять собой растворитель, который показывает относительно низкую растворяющую способность в отношении солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения, и показывает относительно высокую растворяющую способность в отношении каждой из солей (1S,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения, солей (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения и солей (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения.Specifically, the organic solvent may be a solvent that exhibits a relatively low solubility for salts of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl )-1-phenylbutan-2-ol and a separating agent, and shows a relatively high dissolving power with respect to each of the salts of (1S,2R)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino- 2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and separation agent, salts (1R,2R)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1 -naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and separation agent and salts (1S,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)- 1-phenylbutan-2-ol and separation agent.
Полярный протонный растворитель может включать по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей метанол, этанол, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт, втор-бутиловый спирт, трет-бутиловый спирт и смеси таких растворителей.The polar protic solvent may include at least one solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, sec-butyl alcohol, t-butyl alcohol, and mixtures of such solvents.
Полярный апротонный растворитель может включать по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей этилацетат, ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и смеси таких растворителей.The polar aprotic solvent may include at least one solvent selected from the group consisting of ethyl acetate, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and mixtures of such solvents.
Например, органический растворитель может включать только полярный протонный растворитель. Например, органический растворитель может включать только метанол. Например, органический растворитель может включать смешанный растворитель. Смешанный растворитель может включать метанол как часть полярного протонного растворителя. Смешанный растворитель может включать по меньшей мере один растворитель, выбранный из тетрагидрофурана, диметилформамида и N-метил-2-пирролидона как полярных апротонных растворителей. Смешанный растворитель может включать метанол как часть полярного протонного растворителя и включать по меньшей мере один растворитель, выбранный из тетрагидрофурана, диметилформамида и N-метил-2-пирролидона как полярных апротонных растворителей. Например, смешанный растворитель может включать метанол как часть полярного протонного растворителя и включать диметилформамид как часть полярного апротонного растворителя.For example, an organic solvent may include only a polar protic solvent. For example, the organic solvent may include only methanol. For example, an organic solvent may include a mixed solvent. The mixed solvent may include methanol as part of the polar protic solvent. The mixed solvent may include at least one solvent selected from tetrahydrofuran, dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone as polar aprotic solvents. The mixed solvent may include methanol as part of the polar protic solvent and include at least one solvent selected from tetrahydrofuran, dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone as polar aprotic solvents. For example, the mixed solvent may include methanol as part of the polar protic solvent and include dimethylformamide as part of the polar aprotic solvent.
В смешанном растворителе объемное соотношение между полярным протонным растворителем и полярным апротонным растворителем может изменяться в зависимости от типов растворителей, но могут составлять 10:0,5-10:2, 10:0,7-10:2, 10:0,9-10:2, 10:1-10:2, 10:0,5-10:1,5, 10:0,7-10:1,5, 10:0,9-10:1,5 или 10:1-10:1,5. Например, объемное соотношение между полярным протонным растворителем и полярным апротонным растворителем может составлять примерно 10:1.In the mixed solvent, the volume ratio between the polar protic solvent and the polar aprotic solvent may vary depending on the types of solvents, but may be 10:0.5-10:2, 10:0.7-10:2, 10:0.9- 10:2, 10:1-10:2, 10:0.5-10:1.5, 10:0.7-10:1.5, 10:0.9-10:1.5 or 10: 1-10:1.5. For example, the volume ratio between a polar protic solvent and a polar aprotic solvent may be about 10:1.
Например, объемное соотношение между метанолом и диметилформамидом в смешанном растворителе, содержащем метанол и диметилформамид, может составлять 10:0,5-10:2, 10:0,7-10:2, 10:0,9-10:2, 10:1-10:2, 10:0,5-10:1,5, 10:0,7-10:1,5, 10:0,9-10:1,5 или 10:1-10:1,5.For example, the volume ratio between methanol and dimethylformamide in a mixed solvent containing methanol and dimethylformamide may be 10:0.5-10:2, 10:0.7-10:2, 10:0.9-10:2, 10 :1-10:2, 10:0.5-10:1.5, 10:0.7-10:1.5, 10:0.9-10:1.5 or 10:1-10:1 ,5.
В смешанном растворителе соотношение между объемом (мл) полярного протонного растворителя и массой (г) смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять 5:1-30:1, 8:1-25:1, 10:1-20:1 или 15:1-25:1. Например, в смешанном растворителе соотношение между объемом (мл) полярного протонного растворителя и массой (г) смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять 10:1 или 20:1. В смешанном растворителе соотношение между объемом (мл) полярного апротонного растворителя и массой (г) смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять 0,5:1-3:1, 0,8:1-2,5:1, 1:1-2:1 или 1,5:1-2,5:1. В смешанном растворителе соотношение между объемом (мл) полярного апротонного растворителя и массой (г) смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять, например, 1:1 или 2:1. Например, объем (мл) полярного протонного растворителя : объем (мл) полярного апротонного растворителя : масса (г) смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять 5:0,5:1-30:3:1, 8:0,8:1-25:2,5:1, 10:1:1-20:2:1 или 15:1,5:1-25:2,5:1. Например, объем (мл) полярного протонного растворителя : объем (мл) полярного апротонного растворителя : масса (г) смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять 10:1:1 или 20:2:1.In a mixed solvent, the ratio between the volume (ml) of the polar protic solvent and the mass (g) of the mixture of stereoisomers 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalene-1-yl) -1-phenylbutan-2-ol can be 5:1-30:1, 8:1-25:1, 10:1-20:1 or 15:1-25:1. For example, in a mixed solvent, the ratio between the volume (mL) of a polar protic solvent and the mass (g) of a mixture of stereoisomers 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalene-1- yl)-1-phenylbutan-2-ol may be 10:1 or 20:1. In a mixed solvent, the ratio between the volume (ml) of the polar aprotic solvent and the mass (g) of the mixture of stereoisomers 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalene-1-yl) -1-phenylbutan-2-ol can be 0.5:1-3:1, 0.8:1-2.5:1, 1:1-2:1 or 1.5:1-2.5: one. In a mixed solvent, the ratio between the volume (ml) of the polar aprotic solvent and the mass (g) of the mixture of stereoisomers 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalene-1-yl) -1-phenylbutan-2-ol can be, for example, 1:1 or 2:1. For example, volume (ml) of a polar protic solvent : volume (ml) of a polar aprotic solvent : mass (g) of a mixture of stereoisomers 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalene -1-yl)-1-phenylbutan-2-ol can be 5:0.5:1-30:3:1, 8:0.8:1-25:2.5:1, 10:1:1 -20:2:1 or 15:1.5:1-25:2.5:1. For example, volume (ml) of a polar protic solvent : volume (ml) of a polar aprotic solvent : mass (g) of a mixture of stereoisomers 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalene -1-yl)-1-phenylbutan-2-ol may be 10:1:1 or 20:2:1.
Соотношение между объемом (мл) органического растворителя и массой (г) смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять 5,5:1-33:1, 8,8:1-27,5:1, 11:1-22:1 или 16.5:1-27.5:1.The ratio between the volume (ml) of an organic solvent and the mass (g) of a mixture of stereoisomers -2-ol can be 5.5:1-33:1, 8.8:1-27.5:1, 11:1-22:1 or 16.5:1-27.5:1.
На стадии (а) соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения имеют меньшую растворимость в органическом растворителе и таким образом могут быть получены в твердом состоянии.In step (a) salt of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and separating agent have a lower solubility in an organic solvent and thus can be obtained in the solid state.
На стадии (а) каждая из солей (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения, солей (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения и солей (1S,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения имеет относительно высокую растворимость в органическом растворителе и таким образом может раствориться в органическом растворителе.In step (a), each of the salts of (1R,2R)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and separating agent, (1S,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol salts and separating agent and salts (1S,2R)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and separation agent has a relatively high solubility in organic solvent and thus can be dissolved in an organic solvent.
Таким образом, согласно способу разделения одного воплощения соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения можно селективно выделить. В одном воплощении соль агента разделения может представлять собой соль (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепина.Thus, according to the method of separating one embodiment of the salt (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and the separating agent can be selectively isolated. In one embodiment, the salt of the separating agent may be the salt of (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-octahydro-4-hydroxy-4-oxide-dinaphtho[2,1-d:1' ,2'-f][1,3,2]dioxaphosphepine.
Например, стадия (а) может включать стадию получения смеси, содержащей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол в твердом состоянии и соли (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепина, путем добавления смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола и (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепина в смешанный растворитель из метанола и диметилформамида, имеющих объемное соотношение 10:0,5-10:2, 10:0,7-10:2, 10:0,9-10:2, 10:1-10:2, 10:0,5-10:1,5, 10:0,7-10:1,5, 10:0,9-10:1,5 или 10:1-10:1,5. В этом случае, объем (мл) метанола : объем (мл) диметилформамида : масса (г) смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять 5:0,5:1-30:3:1, 8:0,8:1-25:2,5:1, 10:1:1-20:2:1 или 15:1,5:1-25:2,5:1, например, 10:1:1 или 20:2:1.For example, step (a) may include the step of obtaining a mixture containing (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutane -2-ol in the solid state and salts (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-octahydro-4-hydroxy-4-oxide-dinaphtho[2,1-d:1', 2'-f][1,3,2]dioxaphosphepine, by adding a mixture of stereoisomers 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalene-1-yl)- 1-phenylbutan-2-ol and (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-octahydro-4-hydroxy-4-oxide-dinaphtho[2,1-d:1',2 '-f][1,3,2]dioxaphosphepine in a mixed solvent of methanol and dimethylformamide having a volume ratio of 10:0.5-10:2, 10:0.7-10:2, 10:0.9-10 :2, 10:1-10:2, 10:0.5-10:1.5, 10:0.7-10:1.5, 10:0.9-10:1.5 or 10:1 -10:1.5. In this case, volume (ml) of methanol : volume (ml) of dimethylformamide : mass (g) of the mixture of stereoisomers 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalene-1 -yl)-1-phenylbutan-2-ol can be 5:0.5:1-30:3:1, 8:0.8:1-25:2.5:1, 10:1:1-20 :2:1 or 15:1.5:1-25:2.5:1, e.g. 10:1:1 or 20:2:1.
Стадия (а) может включать стадию перемешивания смеси. Стадию перемешивания смеси можно выполнять при температуре примерно 60°С или выше и примерно 100°С или ниже (например, примеерно 80°С) в течение примерно 30 минут или дольше и примерно 3 часов или меньше (например, примерно 1 час).Stage (a) may include the stage of mixing the mixture. The step of mixing the mixture can be performed at a temperature of about 60°C or more and about 100°C or less (for example, about 80°C) for about 30 minutes or longer and about 3 hours or less (for example, about 1 hour).
В одном воплощении стадия (а) может также включать, после перемешивания смеси, стадию охлаждения смеси до 0°С или выше и 5°С или ниже и перемешивание смеси в течение примерно 30 минут или дольше и примерно 3 часов или меньше.In one embodiment, step (a) may also include, after stirring the mixture, the step of cooling the mixture to 0°C or more and 5°C or less, and stirring the mixture for about 30 minutes or longer and about 3 hours or less.
Стадия (а) может включать стадию фильтрации и промывки солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения.Stage (a) may include the stage of filtering and washing salts (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2 -ol and separation agent.
Одно воплощение способа разделения может также включать стадию очистки солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения.One embodiment of the separation process may also include the step of purifying salts (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2- ol and separation agent.
Стадия очистки может также включать стадию (аа) добавления отфильтрованных солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения к органическому растворителю. На стадии очистки органический растворитель может представлять собой вышеуказанные полярный протонный растворитель, полярный апротонный растворитель или смесь таких растворителей. На стадии (а) и стадии очистки органический растворитель может быть одинаковым.The purification step may also include step (aa) adding filtered salts (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan- 2-ol and separation agent to an organic solvent. In the purification step, the organic solvent may be the aforementioned polar protic solvent, polar aprotic solvent, or a mixture of such solvents. In step (a) and the purification step, the organic solvent may be the same.
Стадия очистки может включать стадию перемешивания. Стадию перемешивания можно выполнять при температуре примерно 60°С или выше и примерно 100°С или ниже (например, примерно 80°С) в течение примерно 15 минут или дольше и примерно 1 часа или меньше (например, примерно 30 мин). В одном воплощении стадия очистки может также включать, после перемешивания, стадию охлаждения смеси до 0°С или выше и 5°С или ниже и перемешивание смеси в течение примерно 30 минут или дольше и примерно 3 часов или меньше.The purification step may include a mixing step. The mixing step can be performed at a temperature of about 60°C or more and about 100°C or less (eg, about 80°C) for about 15 minutes or longer and about 1 hour or less (eg, about 30 minutes). In one embodiment, the purification step may also include, after mixing, the step of cooling the mixture to 0°C or more and 5°C or less, and stirring the mixture for about 30 minutes or longer and about 3 hours or less.
Стадия очистки может включать стадию фильтрации и промывки солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения. С помощью стадии очистки можно повысить чистоту солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения.The purification step may include a step of filtering and washing salts (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and separation agent. By means of a purification step, the purity of salts (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and separation agent.
Согласно одному воплощению, на стадии (а) агент разделения может представлять собой (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин.According to one embodiment, in step (a) the resolving agent may be (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-octahydro-4-hydroxy-4-oxide-dinaphtho[2,1- d:1',2'-f][1,3,2]dioxaphosphepine.
В одном воплощении способ разделения может также включать стадию (b) получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения. Стадия (b) может представлять собой стадию получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения.In one embodiment, the separation process may also include step (b) of obtaining (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutane -2-ol from (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol salts and separating agent . Step (b) may be a step for preparing (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol from salts of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and resolving agent.
В одном воплощении стадия (b) может включать стадию получения кристаллизованных солей и стадию добавления карбоната или фосфата к суспензии.In one embodiment, step (b) may include the step of obtaining crystallized salts and the step of adding carbonate or phosphate to the slurry.
В одном воплощении растворитель в суспензии на стадии (b) может включать неполярный органический растворитель. Например, растворитель в суспензии может включать толуол. В одном воплощении в случае использования в качестве растворителя в суспензии неполярного органического растворителя, такого как толуол, появление родственных материалов может быть уменьшено.In one embodiment, the solvent in suspension in step (b) may include a non-polar organic solvent. For example, the solvent in the suspension may include toluene. In one embodiment, by using a non-polar organic solvent such as toluene as the solvent in the slurry, the appearance of related materials can be reduced.
В одном воплощении карбонат может представлять собой по меньшей мере один карбонат, выбранный из K2CO3, KHCO3, Na2CO3 и NaHCO3. Фосфат может представлять собой по меньшей мере один фосфат, выбранный из Na3PO4 и Na2HPO4. Например, на стадии (b) в суспензию может быть добавлен карбонат. Например, как карбонат может быть добавлен K2CO3.In one embodiment, the carbonate may be at least one carbonate selected from K 2 CO 3 , KHCO 3 , Na 2 CO 3 and NaHCO 3 . The phosphate may be at least one phosphate selected from Na 3 PO 4 and Na 2 HPO 4 . For example, in step (b), carbonate may be added to the slurry. For example, K 2 CO 3 can be added as carbonate.
Стадия (b) может включать стадию добавления в суспензию со стадии (b) водного раствора карбоната или фосфата и перемешивания, разделения слоев и удаление водного слоя. После этого стадию добавления водного раствора карбоната или фосфата и перемешивания, разделения слоев и удаление водного слоя можно выполнить по меньшей мере еще один раз. Стадия (b) может включать стадию промывки, сушки, фильтрации и концентрирования органического слоя, остающегося после удаления водного слоя. Стадия (b) может представлять собой стадию кристаллизации (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из концентрата, полученного на стадии концентрирования.Step (b) may include the step of adding an aqueous solution of carbonate or phosphate to the slurry from step (b) and stirring, separating the layers, and removing the aqueous layer. Thereafter, the step of adding an aqueous solution of carbonate or phosphate and stirring, separating the layers and removing the aqueous layer can be performed at least one more time. Stage (b) may include the stage of washing, drying, filtering and concentrating the organic layer remaining after removal of the aqueous layer. Step (b) may be a crystallization step of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol from the concentrate obtained at the stage of concentration.
Согласно одному воплощению, в настоящем изобретении используют хиральный октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепина в качестве агента разделения, и (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол, имеющий высокую оптическую чистоту, можно выделить без процесса внесения затравки для разделения. Соответственно, (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол можно выделить благодаря простому процессу с меньшими затратами и высокой чистотой. В частности, согласно одному воплощению способа разделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол можно получать массово в коммерческом масштабе. Конкретно, согласно одному воплощению способа разделения можно получить (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол, имеющий по меньшей мере 99% чистоту, с высоким выходом.According to one embodiment, the present invention uses chiral octahydro-4-hydroxy-4-oxide-dinaphtho[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxaphosphepine as a resolving agent, and ( 1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol having high optical purity can be isolated without process seeding for separation. Accordingly, (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol can be isolated through a simple process with less cost and high purity. In particular, according to one embodiment of the separation process, (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol can be receive in bulk on a commercial scale. Specifically, according to one embodiment of the separation process, (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol can be obtained , having at least 99% purity, with a high yield.
В одном воплощении смесь стереоизомеров может представлять собой смесь, полученную способом получения смеси стереоизомеров, который включает стадию (а1) взаимодействия 3-бензил-6-бром-2-метоксихинолина с основанием и 3-(диметиламино)-1’-пропионафтоном и добавления кислоты и стадию (b1) кристаллизации реакционной смеси, полученной на стадии (a1), с образованием кристаллического вещества.In one embodiment, the mixture of stereoisomers may be a mixture obtained by a method for preparing a mixture of stereoisomers, which includes the step (a1) of reacting 3-benzyl-6-bromo-2-methoxyquinoline with a base and 3-(dimethylamino)-1'-propionaphthone and adding an acid and a step (b1) of crystallizing the reaction mixture obtained in step (a1) to form a crystal.
Стадия получения смеси стереоизомеров может также включать стадию (с1) получения смешанного раствора стереоизомеров путем удаления смеси (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из кристаллического вещества со стадии (b1).The step of obtaining a mixture of stereoisomers may also include step (c1) of obtaining a mixed solution of stereoisomers by removing the mixture of (1R,2R)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl )-1-phenylbutan-2-ol and (1S,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2- ol from the crystalline substance from step (b1).
В одном воплощении стадия (с1) может включать стадию добавления кристаллического вещества со стадии (b1) в смешанный растворитель, содержащий этанол и по меньшей мере один растворитель, выбранный из этилацетата, тетрагидрофурана и дихлорметана.In one embodiment, step (c1) may include the step of adding the crystal from step (b1) to a mixed solvent containing ethanol and at least one solvent selected from ethyl acetate, tetrahydrofuran and dichloromethane.
Согласно одному воплощению на стадии (а1) кислота может представлять собой уксусную кислоту, и основание может представлять собой н-бутиллитий. В одном воплощении, когда в качестве основания используют н-бутиллитий, можно добиться высокого выхода даже при применении в массовом производстве.According to one embodiment in step (a1), the acid may be acetic acid and the base may be n-butyllithium. In one embodiment, when n-butyllithium is used as the base, high yields can be achieved even when used in mass production.
Стадия (а1) может включать стадию получения реакционного раствора путем добавления по каплям раствора, содержащего н-бутиллитий, к раствору, содержащему 3-бензил-6-бром-2-метоксихинолин, при примерно -80°С или выше и примерно -70°С или ниже, стадию добавления по каплям реакционного раствора к раствору, содержащему 3-(диметиламино)-1’-пропионафтон, при примерно -80°С или выше и примерно -70°С или ниже, и перемешивания, и стадию нагревания раствора при перемешивании до примерно 0°С или выше и примерно 5°С или ниже и добавления кислоты и перемешивания.Step (a1) may include the step of obtaining a reaction solution by adding dropwise a solution containing n-butyllithium to a solution containing 3-benzyl-6-bromo-2-methoxyquinoline at about -80° C. or higher and about -70° C or lower, the step of adding dropwise the reaction solution to the solution containing 3-(dimethylamino)-1'-propionaphthone at about -80°C or more and about -70°C or less, and stirring, and the step of heating the solution at stirring to about 0°C or higher and about 5°C or lower and adding acid and mixing.
Стадия (b1) может включать стадию добавления воды к реакционной смеси, полученной на стадии (а1), и перемешивания, стадию отделения органического слоя, сушки и концентрирования, и стадию добавления органического растворителя к концентрату и перемешивания. Стадия добавления органического растворителя (например, смешанного растворителя из этилацетата и этанола) к концентрату и перемешивания может включать стадию первого перемешивания при нагревании при примерно 50°С или выше и примерно 90°С или ниже (например, примерно 75°С или выше и примерно 80°С или ниже) и перемешивания, и стадию второго перемешивания при охлаждении до комнатной температуры (например, примерно 15°С или выше и примерно 30°С или ниже или примерно 25°С) и перемешивания.Step (b1) may include a step of adding water to the reaction mixture obtained in step (a1) and stirring, a step of separating the organic layer, drying and concentrating, and a step of adding an organic solvent to the concentrate and stirring. The step of adding an organic solvent (e.g., a mixed solvent of ethyl acetate and ethanol) to the concentrate and mixing may include a step of first stirring while heating at about 50° C. or more and about 90° C. or less (e.g., about 75° C. or more and about 80° C. or lower) and stirring, and a second stirring step while cooling to room temperature (eg, about 15° C. or higher and about 30° C. or lower, or about 25° C.) and stirring.
Стадия (с1) может включать стадию суспендирования кристаллического вещества со стадии (b1) в растворителе, содержащем тетрагидрофуран, стадию добавления этанола к суспензии, стадию перемешивания и стадию фильтрации после перемешивания для получения смешанного раствора стереоизомеров.Step (c1) may include a step of suspending the crystal from step (b1) in a solvent containing tetrahydrofuran, a step of adding ethanol to the suspension, a stirring step, and a step of filtering after stirring to obtain a mixed solution of stereoisomers.
В одном воплощении кристаллическое вещество, содержащее смесь (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола, можно удалить и получить смесь стереоизомеров, имеющую высокую пропорцию смеси (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и (1S,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола. Таким образом (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол может быть выделен из смеси стереоизомеров с более высокой чистотой и более высоким выходом.In one embodiment, a crystalline substance containing a mixture of (1R,2R)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and (1S,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol can be removed to give a mixture of stereoisomers having a high proportion of a mixture of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and (1S,2R) -1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol. Thus, (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol can be isolated from a mixture of stereoisomers with higher purity and higher yield.
Согласно одному воплощению, на стадии (с1) показатель удаления смеси диастереомера (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять примерно 80 мас.% или больше или примерно 90 мас.% или больше относительно общей массы смеси (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола, содержащейся в кристаллическом веществе, полученном на стадии (b1).According to one embodiment, in step (c1), the removal rate of the diastereomer mixture (1R,2R)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutane -2-ol and (1S,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol can be about 80 wt.% or more or about 90 wt.% or more relative to the total weight of the mixture (1R,2R)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl) -1-phenylbutan-2-ol and (1S,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol contained in the crystalline substance obtained in step (b1).
Способ разделения в одном воплощении может также включать стадию (d1) кристаллизации смеси стереоизомеров, содержащейся в смешанном растворе стереоизомеров, полученном на стадии (с1). Способ разделения в одном воплощении может включать стадию фильтрации смеси стереоизомеров, полученной на стадии (d1), и сушки отфильтрованного кристаллического вещества. Полученное кристаллическое вещество может содержать по меньшей мере 80 мас.% или по меньшей мере 90 мас.% диастереомера А относительно общей массы кристаллического вещества.The separation method in one embodiment may also include the step (d1) of crystallizing the mixture of stereoisomers contained in the mixed stereoisomer solution obtained in step (c1). The separation method in one embodiment may include the step of filtering the mixture of stereoisomers obtained in step (d1) and drying the filtered crystalline material. The obtained crystalline substance may contain at least 80 wt.% or at least 90 wt.% diastereomer And relative to the total weight of the crystalline substance.
Стадии кристаллизации на стадии (b1) и на стадии (d1) могут являться стадиями с использованием этанола или смешанного растворителя из этилацетата и этанола.The crystallization steps in step (b1) and step (d1) may be steps using ethanol or a mixed solvent of ethyl acetate and ethanol.
Диастереомер А может иметь относительно высокую растворимость в органическом растворителе, используемом на стадии (с1), а диастереомер В может иметь относительно низкую растворимость в органическом растворителе, используемом на стадии (с1). Например, органический растворитель, используемый на стадии (с1), может представлять собой смешанный растворитель, содержащий этанол и по меньшей мере один растворитель, выбранный из этилацетата, тетрагидрофурана и дихлорметана. Например, органический растворитель, используемый на стадии (с1), может представлять собой смешанный растворитель из этанола и тетрагидрофурана. Иными словами, согласно одному воплощению при получении смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола диастереомер А может хорошо раствориться в смешанном растворителе, а диастереомер В может почти весь остаться в состоянии кристаллического вещества. После этого оставшееся кристаллическое вещество удаляют, и смесь стереоизомеров, содержащая диастереомер А, оставшийся в смешанном растворителе, можно перекристаллизовать и получить смесь стереоизомеров, имеющую высокую пропорцию диастереомера А. Таким образом, так как отдельный процесс внесения затравки не является необходимым, стадия процесса может упроститься, и можно получить смесь стереоизомеров, имеющую высокую пропорцию диастереомера А.Diastereomer A may have a relatively high solubility in the organic solvent used in step (c1) and diastereomer B may have a relatively low solubility in the organic solvent used in step (c1). For example, the organic solvent used in step (c1) may be a mixed solvent containing ethanol and at least one solvent selected from ethyl acetate, tetrahydrofuran and dichloromethane. For example, the organic solvent used in step (c1) may be a mixed solvent of ethanol and tetrahydrofuran. In other words, according to one embodiment, upon receipt of a mixture of stereoisomers A can dissolve well in a mixed solvent, while diastereomer B can remain nearly all in the crystalline state. Thereafter, the remaining crystalline substance is removed, and the stereoisomer mixture containing diastereomer A remaining in the mixed solvent can be recrystallized, and a stereoisomer mixture having a high proportion of diastereomer A is obtained. Thus, since a separate seeding process is not necessary, the process step can be simplified , and a mixture of stereoisomers having a high proportion of diastereomer A can be obtained.
Согласно одному воплощению настоящего изобретения способ получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола или его фармацевтически приемлемых солей может включать стадию оптического выделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола путем использования вышеуказанного хирального октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепина в качестве агента разделения.According to one embodiment of the present invention, a process for the preparation of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol or its pharmaceutically acceptable salts may include the step of optically isolating (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol from mixtures of stereoisomers of 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalen-1-yl)-1-phenylbutan-2-ol by using the above chiral octahydro-4-hydroxy -4-oxide-dinaphtho[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxaphosphepine as separating agent.
В одном воплощении такое же описание, как описание вышеуказанной стадии разделения, можно применить к стадии оптического разделения.In one embodiment, the same description as the above separation step can be applied to the optical separation step.
Например, агент разделения может представлять собой (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин.For example, the resolving agent may be (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-octahydro-4-hydroxy-4-oxide-dynaphtho[2,1-d:1',2' -f][1,3,2]dioxaphosphepine.
Стадия оптического разделения может включать стадию (а) получения смеси, содержащей соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения в твердом состоянии путем добавления смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения к органическому растворителю. На стадии (а) органический растворитель может включать метанол или метанол и диметилформамид. На стадии (а) объемное соотношение метанола и диметилформамида может быть таким же, как описано выше. Например, объемное соотношение метанола и диметилформамида может составлять 10:0,5-10:2.The optical separation step may include the step of (a) obtaining a mixture containing salts (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1- phenylbutan-2-ol and a solid state separation agent by adding a mixture of stereoisomers 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalene-1-yl)-1-phenylbutane -2-ol and separation agent to an organic solvent. In step (a), the organic solvent may include methanol or methanol and dimethylformamide. In step (a), the volume ratio of methanol to dimethylformamide may be the same as described above. For example, the volume ratio of methanol to dimethylformamide may be 10:0.5-10:2.
Способ получения может также включать стадию (b) получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения. Стадия (b) может представлять собой стадию получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения.The production method may also include step (b) of obtaining (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2- ol from salts of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and a separating agent. Step (b) may be a step for preparing (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol from salts of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and resolving agent.
Способ получения может также включать стадию взаимодействия (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола с кислотой.The preparation method may also include the step of reacting (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol with an acid .
Стадия взаимодействия с кислотой может включать стадию добавления и перемешивания полученного (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола с органическим растворителем (например, изопропиловым спиртом) и добавление кислоты при перемешивании при кипячении с обратным холодильником.The acid reaction step may include the step of adding and stirring the resulting (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2 -ol with an organic solvent (eg isopropyl alcohol) and adding acid with stirring at reflux.
В одном воплощении кислота может представлять собой неорганическую кислоту, такую как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота; органическую карбоновую кислоту, такую как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота или яблочная кислота; сульфоновую кислоту, такую как метансульфоновая кислота или пара-толуолсульфоновая кислота; или различные кислоты, известные как способные образовывать другие фармацевтически приемлемые соли. Например, кислота может представлять собой фумаровую кислоту.In one embodiment, the acid may be an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, or sulfuric acid; an organic carboxylic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, ascorbic acid, or malic acid; a sulfonic acid such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid; or various acids known to be capable of forming other pharmaceutically acceptable salts. For example, the acid may be fumaric acid.
Соль (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола можно получить путем фильтрации, промывки, охлаждения и перемешивания раствора, прореагировавшего с кислотой, и отфильтровывания и сушки твердого вещества.(1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol salt can be obtained by filtration, washing, cooling and stirring the solution reacted with the acid, and filtering and drying the solid.
В одном воплощении неограничивающий пример фармацевтически приемлемой соли может включать соль неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота; соль органической карбоновой кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота или яблочная кислота; или соль сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота или пара-толуолсульфоновая кислота; соли различных кислот, известных как способных образовывать другие фармацевтически приемлемые соли, или подобную соль.In one embodiment, a non-limiting example of a pharmaceutically acceptable salt may include an inorganic acid salt such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, or sulfuric acid; a salt of an organic carboxylic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, ascorbic acid, or malic acid; or a salt of a sulfonic acid such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid; salts of various acids known to be capable of forming other pharmaceutically acceptable salts, or a similar salt.
В одном воплощении фармацевтически приемлемая соль может представлять собой фумарат (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола.In one embodiment, the pharmaceutically acceptable salt may be (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2- ola.
ПреимуществаAdvantages
Согласно настоящему изобретению способ получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и его фармацевтически приемлемых солей подходит для коммерческого массового производства, так как способ является экономичным и простым и ведет к меньшему появлению родственных материалов и высокой чистоте продукта с высоким выходом.According to the present invention, a process for the preparation of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and its pharmaceutically acceptable salt is suitable for commercial mass production as the process is economical and simple and results in less related materials and high product purity in high yield.
Согласно настоящему изобретению способ выделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола подходит для коммерческого массового производства, так как способ является экономичным и простым и ведет к меньшему появлению родственных материалов и высокой чистоте продукта с высоким выходом.According to the present invention, the method for isolating (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol is suitable for commercial bulk production since the process is economical and simple and leads to less related materials and high product purity with high yield.
Способ осуществления изобретенияMethod for carrying out the invention
Далее настоящее изобретение будет описываться подробно с помощью примеров для лучшего понимания настоящего изобретения. Однако следующие далее примеры приводятся только с целью пояснения настоящего изобретения, и таким образом объем настоящего изобретения не ограничивается ими. Примеры осуществления настоящего изобретения приводятся для более полного описания настоящего изобретения для специалистов в данной области техники.Hereinafter, the present invention will be described in detail with the help of examples for a better understanding of the present invention. However, the following examples are given only for the purpose of explaining the present invention, and thus the scope of the present invention is not limited thereto. The exemplary embodiments of the present invention are provided to more fully describe the present invention to those skilled in the art.
<Методы измерения>< Methods of measurement >
Следующие далее методы измерения обычно применяются в каждом примере согласно настоящему изобретению.The following measurement methods are typically used in each example according to the present invention.
1. Анализ чистоты1. Purity analysis
Чистоту соединения измеряют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с использованием Agilent Technologies 1260 Infinity. Используют неподвижную фазу (Agilent SB-CN C18, 250 × 4,6 мм, 5 мкм), подвижную фазу A (0,1% водный раствор фосфорной кислоты) и подвижную фазу B (метанол : ацетонитрил : изопропанол=45:45:10).Compound purity is measured by high performance liquid chromatography (HPLC) using an Agilent Technologies 1260 Infinity. Stationary phase (Agilent SB-CN C18, 250 x 4.6 mm, 5 µm), mobile phase A (0.1% aqueous phosphoric acid) and mobile phase B (methanol:acetonitrile:isopropanol=45:45:10) are used. ).
2. Анализ оптической чистоты2. Analysis of optical purity
Оптическую чистоту соединения измеряют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с использованием Agilent Technologies 1260 Infinity. Используют неподвижную фазу (Cyclobond I RSP-250 × 4,6 мм, 5 мкм) и подвижную фазу, приведенную к pH 7 уксусной кислотой (метанол : вода : ацетат аммония=60 мл : 40 мл : 0,154 г).The optical purity of a compound is measured by high performance liquid chromatography (HPLC) using an Agilent Technologies 1260 Infinity. A stationary phase (Cyclobond I RSP-250 x 4.6 mm, 5 µm) and a mobile phase adjusted to pH 7 with acetic acid (methanol: water: ammonium acetate=60 ml: 40 ml: 0.154 g) are used.
<Пример 1> Получение смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола<Example 1> Preparation of a stereoisomer mixture of 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalene-1-yl)-1-phenylbutan-2-ol
К гидрохлориду 3-(диметиламино)-1'-пропионафтона (50,6 г, 192 ммоль) добавляют воду (60 мл), растворяют, разбавляют путем добавления толуола (500 мл) и перемешивают при комнатной температуре, и получают реакционный раствор А. Гидроксид натрия (8,23 г, 206 ммоль) растворяют в воде (60 мл), охлаждают до комнатной температуры, добавляют к реакционному раствору А и перемешивают в течение 30 минут. Органический слой реакционного раствора отделяют, промывают водой (60 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия (25 г). Высушенный раствор фильтруют при пониженном давлении и концентрируют при пониженном давлении при наружной температуре 45°С. Концентрат сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 2 часов, и получают продукт А.To 3-(dimethylamino)-1'-propionaphthone hydrochloride (50.6 g, 192 mmol) was added water (60 ml), dissolved, diluted by adding toluene (500 ml), and stirred at room temperature to obtain reaction solution A. Sodium hydroxide (8.23 g, 206 mmol) was dissolved in water (60 ml), cooled to room temperature, added to reaction solution A, and stirred for 30 minutes. The organic layer of the reaction solution was separated, washed with water (60 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate (25 g). The dried solution is filtered under reduced pressure and concentrated under reduced pressure at an outside temperature of 45°C. The concentrate is dried in vacuo at room temperature for 2 hours to give product A.
В первую реакционную камеру в атмосфере азота загружают тетрагидрофуран (300 мл), после чего добавляют диэтиламин (12,6 мл, 122 ммоль) и N, N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (18,2 мл, 122 ммоль) и охлаждают до -20°С, и затем добавляют н-бутиллитий (1,6 М раствор, 76 мл, 122 ммоль), перемешивают в течение 30 минут, охлаждают до -70 - -80°С, и получают реагент. Во вторую реакционную камеру загружают 3-бензил-6-бром-2-метоксихинолин (30 г, 91 ммоль), после чего добавляют тетрагидрофуран (300 мл), растворяют и охлаждают до -70 - -80°С в атмосфере азота, и получают реакционный раствор В. Реагент, полученный в первой реакционной камере, постепенно, по каплям, добавляют к реакционному раствору В и перемешивают в течение 1 часа, и получают реакционный раствор С. К продукту А добавляют толуол (300 мл), растворяют, охлаждают до -70 - -80°С в атмосфере азота, постепенно, по каплям, добавляют к реакционному раствору С и перемешивают в течение 24 часов, и получают реакционный раствор D. После этого реакционный раствор D нагревают до 0-5°С, после чего уксусную кислоту (13,1 мл, 229 ммоль) разбавляют тетаргидрофураном (15 мл), постепенно добавляют в раствор и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Затем добавляют воду (150 мл) и перемешивают при 0-5°С в течение 1 часа. Органический слой раствора отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия (45 г) и концентрируют при пониженном давлении при наружной температуре 45°С с тем, чтобы получить концентрат А. К концентрату А добавляют этанол (90 мл) и также концентрируют при той же температуре, и получают концентрат В. К концентрату В добавляют этилацетат (30 мл) и растворяют, после чего добавляют этанол (270 мл), греют и перемешивают при наружной температуре 75-80°С в течение 1 часа в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов, и получают кристаллическое вещество, содержащее диастереомер А и диастереомер В. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают при пониженном давлении, промывают этанолом (90 мл) и сушат. Промытое и сухое кристаллическое вещество сушат в вакууме в течение ночи при внутренней температуре 30°С. После добавления к сухому кристаллическому веществу тетрагидрофурана (480 мл) и суспендирования добавляют этанол (480 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота, после чего кристаллическое вещество отфильтровывают при пониженном давлении, промывают этанолом (90 мл), и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении при наружной температуре 45°С. Добавляют этилацетат (32 мл) к концентрату, который суспендируют, после чего добавляют этанол (320 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота, и получают продукт, содержащий высокую пропорцию диастереомера А. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают при пониженном давлении, промывают этанолом (90 мл) и сушат. После этого полученное кристаллическое вещество сушат в вакууме в течение ночи при внутренней температуре 30°С, и получают 18,8 г белого порошка. Выход 37%, диастереомер А 93,9% (мас./мас.), диастереомер В 4,2% (мас./мас.).Tetrahydrofuran (300 ml) is charged to the first reaction chamber under nitrogen atmosphere, after which diethylamine (12.6 ml, 122 mmol) and N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine (18.2 ml, 122 mmol) are added and cooled to -20°C, and then add n-butyl lithium (1.6 M solution, 76 ml, 122 mmol), stir for 30 minutes, cool to -70 - -80°C, and get the reagent. The second reaction chamber is charged with 3-benzyl-6-bromo-2-methoxyquinoline (30 g, 91 mmol), after which tetrahydrofuran (300 ml) is added, dissolved and cooled to -70 - -80 ° C under nitrogen atmosphere, and get reaction solution B. The reagent obtained in the first reaction chamber was gradually added dropwise to reaction solution B and stirred for 1 hour, and reaction solution C was obtained. Toluene (300 ml) was added to product A, dissolved, cooled to - 70 - -80°C under nitrogen atmosphere, gradually dropwise added to the reaction solution C and stirred for 24 hours, and the reaction solution D is obtained. After that, the reaction solution D is heated to 0-5°C, after which acetic acid (13.1 ml, 229 mmol) was diluted with tetrahydrofuran (15 ml), gradually added to the solution and stirred at the same temperature for 1 hour. Then add water (150 ml) and stirred at 0-5°C for 1 hour. The organic layer of the solution was separated, dried over anhydrous sodium sulfate (45 g), and concentrated under reduced pressure at an ambient temperature of 45° C. to obtain concentrate A. Ethanol (90 ml) was added to concentrate A and also concentrated at the same temperature, and concentrate B is obtained. Ethyl acetate (30 ml) is added to concentrate B and dissolved, after which ethanol (270 ml) is added, heated and stirred at an external temperature of 75-80° C. for 1 hour under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the resulting mixture was stirred at this temperature for 2 hours, and a crystal containing diastereomer A and diastereomer B was obtained. The resulting crystal was filtered off under reduced pressure, washed with ethanol (90 ml) and dried. The washed and dry crystalline substance is dried in vacuo overnight at an internal temperature of 30°C. After tetrahydrofuran (480 ml) was added to the dry crystal and suspended, ethanol (480 ml) was added and stirred at room temperature for 1 hour under nitrogen, after which the crystal was filtered off under reduced pressure, washed with ethanol (90 ml), and then the filtrate is concentrated under reduced pressure at an external temperature of 45°C. Ethyl acetate (32 ml) was added to the concentrate, which was suspended, after which ethanol (320 ml) was added and stirred at room temperature for 1 hour under nitrogen atmosphere, and a product containing a high proportion of diastereomer A was obtained. The resulting crystalline substance was filtered off under reduced pressure , washed with ethanol (90 ml) and dried. Thereafter, the obtained crystalline substance was dried under vacuum overnight at an internal temperature of 30° C. to obtain 18.8 g of a white powder. Yield 37%, diastereomer A 93.9% (w/w), diastereomer B 4.2% (w/w).
<Пример 2> Выделение (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола<Example 2> Isolation of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol from stereoisomer mixture 1 -(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphthalen-1-yl)-1-phenylbutan-2-ol
А. Получение солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения A. Preparation of salts of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and separation agent
Порошок, полученный в примере 1 (2,8 г, 5,04 ммоль). загружают в реакционную камеру, добавляют метанол (56 мл) и диметилформамид (5,6 мл) и перемешивают. Добавляют (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин, нагревают до 80°С и перемешивают в течение 1 часа. После этого полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и снова до 0-5°С и перемешивают в течение 90 минут. Твердое вещество отфильтровывают и промывают метанолом (14 мл). Промытое твердое вещество суспендируют в метаноле (21 мл) и диметилформамиде (2,1 мл), нагревают до 80°С и перемешивают в течение 30 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры и снова до 0-5°С и перемешивают в течение 90 минут. Твердое вещество отфильтровывают и промывают метанолом (10 мл). Промытое твердое вещество сушат в вакууме при 30°С, и получают 1,96 г (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и солей (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепина. Выход 43%, чистота 93,3%, оптическая чистота 99,9%.Powder prepared in Example 1 (2.8 g, 5.04 mmol). loaded into the reaction chamber, add methanol (56 ml) and dimethylformamide (5.6 ml) and mix. (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-octahydro-4-hydroxy-4-oxide-dinaphtho[2,1-d:1',2'-f][1, 3,2]dioxaphosphepin, heated to 80°C and stirred for 1 hour. After that, the resulting mixture is cooled to room temperature and again to 0-5°C and stirred for 90 minutes. The solid is filtered off and washed with methanol (14 ml). The washed solid is suspended in methanol (21 ml) and dimethylformamide (2.1 ml), heated to 80°C and stirred for 30 minutes. The mixture is cooled to room temperature and again to 0-5°C and stirred for 90 minutes. The solid is filtered off and washed with methanol (10 ml). The washed solid is dried in vacuo at 30° C. to give 1.96 g of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl) -1-phenylbutan-2-ol and salts (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-octahydro-4-hydroxy-4-oxide-dinaphtho[2,1-d:1' ,2'-f][1,3,2]dioxaphosphepine. Yield 43%, purity 93.3%, optical purity 99.9%.
В. Получение (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения B. Preparation of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol from salts (1R,2S )-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol and separating agent
Твердое вещество, полученное на стадии А (1,9 г, 2,08 ммоль), загружают в реакционную камеру, добавляют толуол (38 мл) и перемешивают. Растворяют карбонат калия (0,86 г, 0,25 ммоль) в воде (38 мл), добавляют в реакционную камеру и перемешивают в течение 10 минут. Слои разделяют, и водный слой смеси удаляют. Органический слой промывают водой (38 мл) и крепким рассолом (38 мл) в указанном порядке. Полученный продукт сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при 55°С. К концентрату добавляют этилацетат (1 мл) и метанол (10 мл) и перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и снова до 0-5°С и перемешивают в течение 90 минут. Твердое вещество отфильтровывают и промывают метанолом (5 мл). Полученный продукт сушат в вакууме при 30°С, и получают 0,78 г (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола. Выход 67%, чистота 97,6%.The solid obtained in step A (1.9 g, 2.08 mmol) is charged into the reaction chamber, toluene (38 ml) is added and stirred. Dissolve potassium carbonate (0.86 g, 0.25 mmol) in water (38 ml), add to the reaction chamber and stir for 10 minutes. The layers are separated and the aqueous layer of the mixture is removed. The organic layer was washed with water (38 ml) and strong brine (38 ml) in that order. The resulting product is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure at 55°C. Ethyl acetate (1 ml) and methanol (10 ml) were added to the concentrate, and stirred at 50° C. for 1 hour. The resulting mixture is cooled to room temperature and again to 0-5°C and stirred for 90 minutes. The solid is filtered off and washed with methanol (5 ml). The product obtained is dried in vacuo at 30° C. to give 0.78 g of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)- 1-phenylbutan-2-ol. Yield 67%, purity 97.6%.
<Пример 3> Получение фумарата (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола<Example 3> Preparation of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol fumarate
Твердое вещество, полученное на стадии В в примере 2 (0,75 г, 1,35 ммоль), загружают в реакционную камеру, добавляют изопропиловый спирт (15 мл) и перемешивают. После добавления фумаровой кислоты (0,17 г, 1,43 ммоль) полученный раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь фильтруют и промывают изопропиловым спиртом (3,8 мл). Смесь охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 2 часов. Твердое вещество отфильтровывают и промывают изопропиловым спиртом (3,8 мл). Полученный продукт сушат в вакууме при 30°С, и получают 0,78 г фумарата (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола. Выход 86%, чистота 99,9%, оптическая чистота 100%.The solid obtained in step B in example 2 (0.75 g, 1.35 mmol) is charged into the reaction chamber, isopropyl alcohol (15 ml) is added and stirred. After fumaric acid (0.17 g, 1.43 mmol) was added, the resulting solution was stirred at reflux for 1 hour. The mixture is filtered and washed with isopropyl alcohol (3.8 ml). The mixture is cooled to 0-5°C and stirred for 2 hours. The solid is filtered off and washed with isopropyl alcohol (3.8 ml). The resulting product is dried in vacuo at 30° C. to give 0.78 g of (1R,2S)-1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl) fumarate -1-phenylbutan-2-ol. Yield 86%, purity 99.9%, optical purity 100%.
Хотя конкретные части настоящего изобретения описаны выше подробно, для специалистов в данной области техники очевидно, что такие подробные описания приводятся только для иллюстрации примерных воплощений, но не рассматриваются как ограничивающие объем настоящего изобретения. Таким образом, следует иметь в виду, что реальный объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения и эквивалентами в ней.Although specific parts of the present invention are described above in detail, those skilled in the art will appreciate that such detailed descriptions are provided only to illustrate exemplary embodiments, and are not construed as limiting the scope of the present invention. Thus, it is to be understood that the true scope of the present invention is defined by the appended claims and their equivalents.
Claims (36)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2020-0081133 | 2020-07-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2780560C1 true RU2780560C1 (en) | 2022-09-27 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004011436A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors |
| WO2004060889A1 (en) * | 2003-01-07 | 2004-07-22 | Glaxo Group Limited | 5-thiazole substituted 2-pyrrolidine-carboxylic acids |
| WO2006125769A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for preparing (alpha s, beta r)-6-bromo-alpha-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-alpha-1-naphthalenyl-beta-phenyl-3-quinolineethanol |
| RU2705591C1 (en) * | 2018-08-10 | 2019-11-11 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 5-methyl-7-(3-nitro-[1,2,4]triazol-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine, having anti-tuberculosis activity against the agent with multiple drug resistance, and a method for production thereof |
| CN110804016A (en) * | 2019-12-05 | 2020-02-18 | 福建省微生物研究所 | Diarylquinoline derivatives against Mycobacterium tuberculosis |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004011436A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors |
| WO2004060889A1 (en) * | 2003-01-07 | 2004-07-22 | Glaxo Group Limited | 5-thiazole substituted 2-pyrrolidine-carboxylic acids |
| WO2006125769A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for preparing (alpha s, beta r)-6-bromo-alpha-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-alpha-1-naphthalenyl-beta-phenyl-3-quinolineethanol |
| RU2705591C1 (en) * | 2018-08-10 | 2019-11-11 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 5-methyl-7-(3-nitro-[1,2,4]triazol-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine, having anti-tuberculosis activity against the agent with multiple drug resistance, and a method for production thereof |
| CN110804016A (en) * | 2019-12-05 | 2020-02-18 | 福建省微生物研究所 | Diarylquinoline derivatives against Mycobacterium tuberculosis |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8350040B2 (en) | Process for preparing (alpha S, beta R)-6-bromo-alpha-[2-(dimethylamino)ethyl]-2- methoxy-alpha-1-naphthalenyl-beta-phenyl-3-quinolineethanol | |
| EP2985277B1 (en) | Method for preparing an atropisomer of a pyrrole derivative | |
| CZ2008512A3 (en) | Process for preparing extremely pure vildagliptin | |
| CN102985416B (en) | Process for preparing thrombin-specific inhibitors | |
| RU2167153C2 (en) | Method of synthesis of ropivacaine hydrochloride monohydrate | |
| KR20030077523A (en) | Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives | |
| RU2780560C1 (en) | Method for producing (1r,2s)-1-(6-bromo-2-methoxyquinoline-3-yl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutane-2-ol and a pharmacologically acceptable salt thereof | |
| JP2008540496A (en) | Method for resolution of 2-amino-6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole and intermediate compounds | |
| CN114085185B (en) | Method for preparing bedaquiline and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JP5406194B2 (en) | Process for preparing R-gossypol L-phenylalaninol dienamine | |
| EP1430049B1 (en) | Polymorphs of a 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin | |
| CN118324648A (en) | (R) -terbuta Lin Ben sulfonate A crystal form and B crystal form and preparation method thereof | |
| US5808088A (en) | Preparation of mibefradil via an acetamide anion | |
| CN105636938B (en) | The method for preparing 3- alkylthio group -2- bromopyridines | |
| JP4975738B2 (en) | 2-alkenyl-3-aminothiophene derivative and method for producing the same | |
| Kurkin et al. | Synthesis of Nonracemic 9-(1-Methoxycarbonylethyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydrocarbazole | |
| JP2020535192A (en) | Crystal form of lenalidomide | |
| HU223138B1 (en) | A novel process for the preparation of racemic alkyl 4,6,7,8,9,9a-hexahydro-2H, 3H-pyrido- [1,2-a] pyrazine-1-one-7-carboxylic acid esters | |
| EP0500952A1 (en) | Process for producing nitrogenous heterocycle | |
| HU189946B (en) | Process for preparing substituted 2-imino-3,4,6,7-tetrahydro-/4h/-pyrimido/6,1-a/isoquinolin4-one derivatives | |
| WO2022232060A1 (en) | Processes for the synthesis of valbenazine | |
| EP2938595B1 (en) | Method for the synthesis of a hydrazine that can be used in the treatment of the papilloma virus | |
| FI68830B (en) | DL-ELLER D-TRANS-8-FLUORO-5- (P-FLUORPHENYL) -2,3,4,4A, 5,9B-HEXSAHYDRO-1H-PYRIDO (4,3-B) INDOL SOM ANVAENDS SOM MELLANPROTUKT VID FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTIC ANVAENDBARA 2-SUBSTITUERADE DL- OCH D-TRANS-8-FLUOR-5- (P-FLUORPHENYL) -2,3,4,4A, 5,9B-HEXSAHYDRO-1H-PYRIDO (4,3-B) INDOLER | |
| EA026170B1 (en) | Process for the manufacture of ivabradine and of intermediates of synthesis thereof | |
| WO2003068728A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE β-PHENYLALANINE |