RU2744570C2 - Фармацевтическая композиция на основе трамадола для офтальмологического применения - Google Patents
Фармацевтическая композиция на основе трамадола для офтальмологического применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2744570C2 RU2744570C2 RU2018112239A RU2018112239A RU2744570C2 RU 2744570 C2 RU2744570 C2 RU 2744570C2 RU 2018112239 A RU2018112239 A RU 2018112239A RU 2018112239 A RU2018112239 A RU 2018112239A RU 2744570 C2 RU2744570 C2 RU 2744570C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tramadol
- sodium
- composition
- eye
- composition according
- Prior art date
Links
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 119
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 claims abstract description 29
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 23
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 20
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 18
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 9
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 8
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 8
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 8
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 7
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 7
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 6
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 6
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 6
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 6
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 5
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 5
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 5
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 claims description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004709 chorioretinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 21
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- -1 among others Polymers 0.000 description 6
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 5
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 3
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 3
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 3
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010011039 Corneal perforation Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 2
- 206010036346 Posterior capsule opacification Diseases 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 description 2
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 2
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010011013 Corneal erosion Diseases 0.000 description 1
- 206010054760 Corneal thinning Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K EDTA trisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000003464 asthenopia Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000800 cetrimonium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960002788 cetrimonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100654 ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000027509 sensory receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008691 sensory receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 229960005066 trisodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к водной офтальмологической фармацевтической композиции и к ее применению для местного лечения глазной боли. Композиция содержит трамадол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве единственного активного ингредиента в концентрации от 0,04% вес./об. до 0,07% вес./об., выраженной в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола, изотонирующее вещество, регулирующее pH вещество и воду в качестве среды-носителя. Группа изобретений обеспечивает получение композиции с очень высокой эффективностью для местного лечения глазной боли при содержании трамадола в диапазоне низких концентраций 0,04–0,07% вес./об. и в отсутствие других активных ингредиентов. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для их местного введения посредством офтальмологического способа, которые предназначены для лечения глазной боли и, в частности, к композициям, содержащим трамадол в качестве активного ингредиента.
Известный уровень техники
Глазная боль может быть описана как жгучее, пульсирующее, ноющее или колющее ощущение внутри или вокруг глаза, или как чувство, как будто в глазу присутствует инородный предмет.
Глазная боль может возникать, например, в результате травматических повреждений или хирургического вмешательства в области глаза или в результате инфекций, воспаления, сухости глаза, форм невропатии, проблем с контактными линзами или чрезмерным напряжением глаз.
Среди возможных причин глазной боли можно упомянуть послеоперационные состояния после офтальмологического хирургического вмешательства, например, после хирургического вмешательства для удаления катаракты или рефракционного хирургического вмешательства.
Местное введение лекарственных средств является предпочтительным способом лечения глазной боли, поскольку оно обеспечивает большую концентрацию лекарственного средства локально в поврежденной области, при этом избегая нежелательных системных эффектов, связанных с пероральным введением.
Среди различных лекарственных средств, подходящих для применения посредством офтальмологического способа лечения глазной боли в основном можно выделить нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) и местные анестетики.
NSAID широко применялись в офтальмологии несколько лет назад, как описано, например, в обзорной статье Kim et al. Nonsteroidal Anti-inflammatory drugs in ophthalmology, Survey Ophthalmol., 2010. 55 (2), p 108-133, где подчеркивается применение NSAID в форме для местного применения, например, для уменьшения миоза и воспаления при хирургическом вмешательстве на глазу, для лечения склерита, предупреждения и лечения макулярного отека, связанного с хирургическим вмешательством для удаления катаракты, для облегчения послеоперационной боли и светобоязни, связанной с рефракционным хирургическим вмешательством, и для уменьшения зуда, связанного с аллергическим конъюнктивитом.
Таким образом, на рынке присутствуют различные глазные капли на основе NSAID в качестве активных ингредиентов главным образом с бромфенаком, диклофенаком, флурбипрофеном, кеторолаком и непафенаком.
Другие лекарственные средства для местного применения, описанные в предыдущем уровне техники, для лечения глазной боли представляют собой местные анестетики, такие как тетракаин, прокаин, беноксинат или пропаракаин.
Однако применение данных продуктов не является полностью удовлетворительным, как в результате их ограниченной эффективности для лечения острой глазной боли, так и в отношении риска определенных нежелательных эффектов, связанных с их применением.
В целом, наиболее частое побочное действие глазных капель на основе NSAID, как правило, является мягким, типа глазного жжения, конъюнктивальной гиперемии или реакций гиперчувствительности.
Однако в некоторых случаях, когда пациентов лечат высокими дозами или в течение длительных периодов времени, применение NSAID для местного применения может вызвать более серьезные осложнения, в основном кератит, истончение роговицы, эрозию роговицы, изъязвления роговицы и перфорации роговицы, как описано, например, в статье Guídera et al. Keratitis, ulceration, and perforation associated with topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ophthalmology 2001, 108 (5), p 936-44.
С другой стороны, повторное или длительное применение местной анестезии связано с эффектами повреждения в отношении эпителия роговицы и, в некоторых случаях, они могут вызывать более серьезные токсические эффекты, например, инфильтрацию роговицы, изъязвление или даже перфорацию роговицы, как описано в статье McGee et al. Toxicities of topical ophthalmic anaesthetics. Review. Expert Opin. Drug Safety, 2007, 6 (6), p 637-640.
Трамадол представляет собой синтетический опиоид, который действует в качестве болеутоляющего средства центрального действия в соответствии с механизмом двойного действия: в качестве агониста опиоидного рецептора и в качестве ингибитора обратного захвата норадреналина и серотонина, так что оба механизма действия, опиоидный и неопиоидный, по-видимому, работают синергетически. Кроме того, трамадол, как правило, хорошо переносится, и его зачастую применяют в качестве препарата первого выбора для лечения послеоперационной боли, вместо NSAID и других опиоидных лекарственных средств, таких как морфин, как описано, например, в статье Lehmann KA, Le tramadol dans les douleurs aiguës, Drugs, 1997, 53 (2), Supplement, p 25-33. Трамадол обычно вводят перорально, ректально и парентерально.
В некоторых случаях, трамадол также был предложен для местного офтальмологического введения в качестве альтернативного анальгетика для лечения глазной боли.
Таким образом, в заявке на патент WO-A-2012/136969 описаны композиции, предназначенные для офтальмологического применения, содержащие трамадол при концентрации, составляющей по меньшей мере 0,5%, вместе с офтальмологической смазывающей средой на полимерной основе, которая обязательно должна применяться, поскольку наркотический эффект трамадола приводит к снижению моргания и, следовательно, сухости глаза.
Таким образом, в примерах 6-9 указанной заявки на патент описано введение офтальмологических составов глазных капель, содержащих 0,5% или 1,0% трамадола для лечения пациентов, страдающих от глазной боли, вызванной инфекцией, аллергическими заболеваниями, сухостью глаз и блефаритом, соответственно, подчеркивая, что наиболее эффективные результаты достигаются при концентрации 1,0%.
Несмотря на описанные до сих пор различные альтернативы, все еще существует потребность в композиции для местного офтальмологического применения для лечения глазной боли, которая является терапевтически эффективной и обеспечивает более низкий риск нежелательных побочных эффектов.
Объект изобретения
Объектом настоящего изобретения является офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая трамадол.
Частью объекта настоящего изобретения также является применение указанной композиции для лечения глазной боли.
Подробное описание изобретения
Объектом настоящего изобретения является водная офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая трамадол или его фармацевтически приемлемую соль, где концентрация трамадола составляет от 0,02% (вес/об.) до 0,09% (вес/об.), выраженная в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола.
Авторы настоящего изобретения разработали водную офтальмологическую фармацевтическую композицию, содержащую трамадол, которая неожиданно оказалась очень эффективной для лечения глазной боли, даже несмотря на то, что такой активный ингредиент обнаружен при очень низких концентрациях, в частности от 0,02 до 0,09% (вес/об.), и, следовательно, такая композиция также является особенно безопасной и, по сути, не имеет побочных действий.
В данном описании и если не указано иное, концентрации, выраженные в виде значений процентного содержания, всегда относятся к значениям процентного содержания, выраженных в виде вес/объем (вес/об.) или, другими словами, к весу конкретного компонента в граммах на 100 мл композиции.
Трамадол
Трамадол является международным непатентованным названием (INN), под которым известно соединение (±)-цис-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол.
Трамадол представляет собой лекарственное средство, принадлежащее к группе опиоидов, хотя по механизму действия его обычно классифицируют как «атипичный» опиоид, поскольку он не является ни полностью опиоидом, ни полностью неопиоидом. Трамадол обладает механизмом двойного действия, поскольку, с одной стороны, он действует на µ-опиоидные рецепторы, с которыми он связывается с низкой аффинностью, а с другой стороны, он ингибирует повторный захват норадреналина и серотонина так, что он повышает концентрацию этих нейротрансмиттеров в локализованных областях головного мозга, что снижает болевой порог, как описано, например, в статье Raffa et al., Opioid and nonopioid components independently contribute to the mechanism of actíon of tramadol, an 'atypical' opioid analgesic, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260 (1), p 275-85.
Трамадол распространяется на коммерческой основе и его можно получать, например, в соответствии со способом, описанным в патенте США № 3652589.
В контексте настоящего изобретения термин «трамадол» в широком смысле включает любой из его сольватов, полиморфов, стереоизомеров, смесей стереоизомеров и рацемических форм.
Фармацевтически приемлемые соли трамадола относятся к солям присоединения кислот, которые могут быть получены в соответствии с традиционными способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, с применением фармацевтически приемлемых и, по сути, нетоксичных органических или неорганических кислот. Указанные кислоты включают хлористоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, салициловую кислоту и фталевую кислоту, среди прочих. Предпочтительно применяют хлористоводородную кислоту.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения трамадол находится в виде его гидрохлоридной соли или гидрохлорида трамадола. Более предпочтительно он находится в виде гидрохлорида трамадола в рацемической форме.
Концентрация трамадола в офтальмологической фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 0,02% до 0,09%, предпочтительно составляет от 0,03% до 0,08%, более предпочтительно составляет от 0,04% до 0,07% и еще более предпочтительно составляет от 0,05% до 0,06%, выраженная в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит только трамадол в качестве ее активного ингредиента.
По всему настоящему описанию концентрации трамадола в офтальмологической композиции по настоящему изобретению всегда относится к эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола, независимо от того, используют ли его в форме свободного основания или в форме другой соли. Таким образом, например, концентрация трамадола 0,05%, выраженная в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола, примерно соответствует концентрации 0,044% трамадола в виде свободного основания, что любому специалисту в данной области техники уже известно, как вычислить, в зависимости от молекулярной массы указанных веществ.
Офтальмологическая композиция
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой водную композицию, которая предназначена для местного офтальмологического введения, т. e. которая предназначена для ее местного применения в отношении глаза или смежных областей в соответствии с определением, представленным в Европейской фармакопее, где офтальмологические композиции определены как стерильные препараты (жидкие, полужидкие или твердые), предназначенные для их введения на глазное яблоко или конъюнктиву или для их введения в конъюнктивальный мешок.
Общие характеристики указанных офтальмологических композиций хорошо известны специалисту в данной области техники. Таким образом, например, в разделе «Ophthalmic Preparations», который соответствует разделу 43 известного справочника по фармацевтической технологии «Remington The Science and Practice of Pharmacy», 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000 [ISBN: 0-683-306472] подробно описаны характеристики, состав, способы применения и форма препарата указанных композиций.
Офтальмологическую композицию в соответствии с настоящим изобретением вводят путем местного применения на поверхность глаза, например, в форме капель или путем распыления. В качестве альтернативы, также ее можно вводить с помощью субконъюнктивальной инъекции или ретробульбарной инъекции, как описано в вышеупомянутом разделе «Ophthalmic Preparations».
Предпочтительно композицию по настоящему изобретению вводят путем местного применения на поверхность глаза, в том числе как путем непосредственного введения на указанную поверхность, так и путем ее помещения на края век, как будет известно любому специалисту в данной области техники, и как описано в вышеупомянутом разделе. Например, композицию можно наносить с помощью пипетки, закапывая в нижний конъюнктивальный мешок, что достигается осторожным оттягиванием нижнего века вниз с получением мешка, куда помещают каплю.
Офтальмологическая композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой водный состав, т. e. средой-носителем является вода.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может находиться в форме раствора или суспензии. В офтальмологическом растворе все ингредиенты полностью растворены в водной среде, тогда как в офтальмологической суспензии они диспергированы в водной среде-носителе в виде мелкодисперсных частиц лекарственного средства, относительно нерастворимого.
Предпочтительно офтальмологическая композиция в соответствии с настоящим изобретением находится в форме раствора.
Композиция может необязательно содержать загуститель и обычно может присутствовать в жидком состоянии или слегка гелеобразном в зависимости от степени вязкости.
Офтальмологическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать другие необязательные ингредиенты.
Загуститель
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может необязательно содержать загуститель.
Загуститель представляет собой вещество, которое повышает вязкость композиции, что обеспечивает увеличение времени, в течение которого активный ингредиент находится в контакте с поверхностью глаза, что в свою очередь может способствовать его поглощению. В итоге, загуститель может иметь мукоадгезивный и/или мукомиметический эффект, который означает, что существует взаимодействие между таким загустителем и слизистыми оболочками роговицы и/или конъюнктивы, что также продлевает время, в течение которого композиция остается на поверхности глаза, и усиливает поглощение активного ингредиента. Кроме того, загуститель также может иметь смазывающий эффект в отношении глаза.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит загуститель.
Вязкость композиции в соответствии с настоящим изобретением, как правило, составляет от 1 до 100 сП, предпочтительно от 2 до 50 сП, более предпочтительно составляет от 3 до 40 сП, еще более предпочтительно составляет от 4 до 30 сП и еще более предпочтительно составляет от 5 до 20 сП.
Относительно ее большей или меньшей вязкости, офтальмологическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может присутствовать в полностью жидком или слегка гелеобразном состоянии.
Загустители, которые являются наиболее подходящими для их включения в офтальмологическую композицию, включают, например, производные целлюлозы и их возможные ассоциации, в том числе метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, помимо прочего, поливиниловый спирт, карбомер, поликарбофил, полиакриламид, полиоксиэтилен, поливинилпирролидон, гиалуроновую кислоту, гиалуронат натрия, натриевую соль хондроитинсульфата, геллановую камедь, ксантановую камедь, каррагинан, альгинат натрия, пектин или их смеси.
Любому специалисту в данной области техники не составит труда составить офтальмологическую композицию возможно с применением загустителя в соответствующих пропорциях с получением композиции с оптимальной степенью вязкости и/или мукоадгезивности.
В предпочтительном варианте осуществления загуститель выбран из тех, которые характеризуются наилучшими мукоадгезивными свойствами, следовательно, его предпочтительно выбирают из метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, альгината натрия, каррагинана, гуаровой камеди, карбомера, полиакриламида, поликарбофила, гиалуроновой кислоты, гиалуроната натрия и их смесей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления загуститель выбран из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гиалуроновую кислоту, гиалуронат натрия и их смеси.
Как правило, загуститель добавляют в пропорции, которая составляет от 0,1% до 1,0%, предпочтительно составляет от 0,2% до 0,8% в случае гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0,1% до 1,0% в случае карбоксиметилцеллюлозы и от 0,1% до 0,5% в случае гиалуроновой кислоты или гиалуроната натрия.
Изотонирующее вещество
Композиция необязательно содержит средство для регуляции осмоляльности или изотонирующее вещество, например, которое выбрано из группы, включающей хлорид натрия, хлорид калия, сульфат натрия, нитрат калия, маннит, глицерин, пропиленгликоль, сорбит, глюкозу, декстрозу, сахарозу и их смеси. Предпочтительно применяемое изотонирующее вещество представляет собой хлорид натрия.
Функция изотонирующего вещества заключается в модификации осмоляльности композиции, приспосабливая ее к характеристикам тоничности глаза, во избежание дискомфорта при ее нанесении, так что она предпочтительно является изотоничной относительно слезной жидкости глаза или слегка гипертоничной или гипотоничной.
Как правило композиция в соответствии с настоящим изобретением характеризуется осмоляльностью, составляющей от 200 до 330 мОсм/кг. Предпочтительно, осмоляльность композиции составляет от 280 мОсм/кг до 330 мОсм/кг, более предпочтительно составляет от 290 мОсм/кг до 320 мОсм/кг, еще более предпочтительно составляет от 295 мОсм/кг до 305 мОсм/кг и еще более предпочтительно примерно 300 мОсм/кг для всех указанных показаний, за исключением гиперосмолярного синдрома сухого глаза, где осмоляльность композиция по настоящему изобретению предпочтительно составляет от 200 мОсм/кг до 320 мОсм/кг, более предпочтительно составляет от 220 мОсм/кг до 280 мОсм/кг, еще более предпочтительно составляет от 240 мОсм/кг до 260 мОсм/кг и еще более предпочтительно примерно 250 мОсм/кг.
В случае если в композицию добавляют изотонирующее вещество, его необходимо добавлять в соответствующей пропорции с получением значений осмоляльности в диапазоне указанных предпочтительных значений.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит хлорид натрия в качестве изотонирующего вещества в пропорции, составляющей от 0,5% до 1,5%, более предпочтительно составляющей от 0,75% до 1,25%.
Регулирующее pH вещество
Композиция в соответствии с настоящим изобретением необязательно содержит вещество для регуляции pH, которое является офтальмологически приемлемым. Данное вещество применяют для регуляции значения pH композиции в соответствии с предпочтительными значениями, обычно в области физиологического значения рН слезной жидкости.
Как правило, значение pH композиции составляет от 6,0 до 8,0, предпочтительно от 6,7 до 7,8, более предпочтительно от 7,0 до 7,7, еще более предпочтительно от 7,3 до 7,5 и еще более предпочтительно композиция характеризуется pH 7,4.
Офтальмологически приемлемые вещества, применяемые для регуляции pH, хорошо известны специалисту в данной области техники, и включают без ограничения кислоты, такие как хлористоводородная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота или борная кислота; и основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия или цитрат натрия. Также можно применять буферную систему, которая является приемлемой для офтальмологического применения, для регуляции pH до необходимых значений, которые также хорошо известны специалисту в данной области техники, например, ацетатный буфер, цитратный буфер, фосфатный буфер, боратный буфер или карбонатный буфер или их смеси.
Специалисту в данной области техники не составит труда выбрать соответствующее регулирующее pH вещество и ввести его в необходимом количестве с получением значения pH в вышеупомянутых предпочтительных диапазонах.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, применяемое для регуляции значения pH, будет представлять собой гидроксид натрия и/или хлористоводородную кислоту.
Консерванты
Необязательно, композиция по настоящему изобретению содержит офтальмологически приемлемый ингредиент, представляющий собой консервант, в частности, если композицию размещают в обычных многодозовых контейнерах во избежание загрязнения микробами композиции при открывании контейнера.
Как правило, присутствие консерванта не является необходимым, если применяют однодозовые контейнеры или многодозовые контейнер, которые поддерживают их содержимое стерильным, или контейнеры, содержащие 0,22 микронный фильтр для распределения стерильного продукта.
Среди консервантов, которые могут быть наиболее подходящим образом использованы в офтальмологической композиции в соответствии с настоящим изобретением, следует упомянуть, например, соединения четвертичного аммония, такие как хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорид цетилпиридиния, хлорид цетримония, бромид цетримония или полимеры на основе четвертичного амина, известные как поликватерниум-1 (коммерчески доступный под названием Polyquad®, Alcon); ртутьорганические соединения, такие как нитрат фенилртути, ацетат фенилртути, борат фенилртути или тимеросал; парабены, такие как метилпарабен или пропилпарабен; спирты или замещенные фенолы, такие как хлорбутанол, фенетиловый спирт или бензиловый спирт; или другие, такие как хлоргексидин, сорбиновая кислота, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия или перборат натрия; а также определенные коммерчески доступные консерванты, в том числе так называемый SofZia®, который содержит борат, сорбит, пропиленгликоль и цинк; или их смеси.
Предпочтительно консервант выбран из полимеров на основе четвертичного амина, известных как поликватерниум-1 (коммерчески доступный под названием Polyquad®, Alcon); и некоторых коммерчески доступных композиций в виде консервантов, в том числе композиции, известной как SofZia®, которая содержит борат, сорбит, пропиленгликоль и цинк.
Другие компоненты
Необязательно, композиция по настоящему изобретению содержит хелатообразующее вещество, например, цитрат натрия или эдетатные соли, такие как эдетат динатрия, эдетат динатрия-кальция, эдетат тринатрия или эдетат дикалия или их смеси.
Необязательно композиция по настоящему изобретению содержит антиоксидант. Среди антиоксидантов, подходящих для применения в композиции в соответствии с настоящим изобретением, например, присутствуют бисульфит натрия, аскорбиновая кислота или ацетилцистеин или их смеси.
Подобным образом, композиция по настоящему изобретению необязательно содержит поверхностно-активное вещество, обычной функцией которого является способствование нахождению в контакте активного ингредиента с поверхностью глаза, поскольку оно содействует повышению поверхностного натяжения жидкости и способствует ее проникновению.
Среди поверхностно-активных веществ, подходящих для применения в композиции по настоящему изобретению, например, присутствуют сложные эфиры жирных кислот и сорбитанполиоксиэтилена (полисорбаты), алкилфенолэтоксилаты, блок-сополимеры этиленгликоля и пропиленгликоля, лецитины или фосфолипиды.
Далее приводится ссылка на известный справочник вспомогательных веществ для фармацевтического применения, «Handbook of Pharmaceutical Excipients» Rowe RC, Sheskey P J and Quinn M E, sixth edition, 2009, в котором можно найти определения и характеристики различных упомянутых в данном документе ингредиентов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:
- трамадол или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид трамадола, где концентрация трамадола составляет от 0,02% до 0,09%, предпочтительно составляет от 0,03% до 0,08%, более предпочтительно составляет от 0,04% до 0,07% и еще более предпочтительно составляет от 0,05% до 0,06%, выраженная в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола;
- изотонирующее вещество, выбранное из группы, включающей хлорид натрия, хлорид калия, сульфат натрия, нитрат калия, маннит, глицерин, пропиленгликоль, сорбит, глюкозу, декстрозу, сахарозу и их смеси; предпочтительно применяемое изотонирующее вещество представляет собой хлорид натрия;
- загуститель, выбранный из метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта, карбомера, поликарбофила, полиакриламида, полиоксиэтилена, поливинилпирролидона, гиалуроновой кислоты, гиалуроната натрия, натриевой соли хондроитинсульфата, геллановой камеди, ксантановой камеди, каррагинана, альгината натрия, пектина или их смесей, и предпочтительно выбранный из метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, альгината натрия, каррагинана, гуаровой камеди, карбомера, полиакриламида, поликарбофила, гиалуроновой кислоты, гиалуроната натрия и их смесей; и
- необязательно регулирующее pH вещество, выбранное из группы, включающей хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту или борную кислоту, гидроксид натрия, фосфат натрия или цитрат натрия, ацетатный буфер, цитратный буфер, фосфатный буфер, боратный буфер или бикарбонатный буфер и их смеси, и предпочтительно из группы, включающей хлористоводородную кислоту, гидроксид натрия и их смеси;
где осмоляльность композиции составляет от 200 мОсм/кг до 330 мОсм/кг;
- предпочтительно составляет от 280 мОсм/кг до 330 мОсм/кг, более предпочтительно составляет от 290 мОсм/кг до 320 мОсм/кг, еще более предпочтительно составляет от 295 мОсм/кг до 305 мОсм/кг, и еще более предпочтительно осмоляльность составляет примерно 300 мОсм/кг или
- предпочтительно составляет от 200 мОсм/кг до 320 мОсм/кг, более предпочтительно составляет от 220 мОсм/кг до 280 мОсм/кг, еще более предпочтительно составляет от 240 мОсм/кг до 260 мОсм/кг, и еще более предпочтительно осмоляльность составляет примерно 250 мОсм/кг;
где вязкость композиции, как правило, составляет от 1 до 100 сП, предпочтительно от 2 до 50 сП, более предпочтительно составляет от 3 до 40 сП, еще более предпочтительно составляет от 4 до 30 сП и еще более предпочтительно составляет от 5 до 20 сП;
где pH композиции составляет от 6,0 до 8,0, предпочтительно от 6,7 до 7,8, более предпочтительно от 7,0 до 7,7, еще более предпочтительно от 7,3 до 7,5 и еще более предпочтительно композиция характеризуется pH 7,4; и
где композиция предпочтительно содержит трамадол в качестве единственного активного ингредиента.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:
- трамадол или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид трамадола, где концентрация трамадола составляет от 0,02% до 0,09%, предпочтительно составляет от 0,03% до 0,08%, более предпочтительно составляет от 0,04% до 0,07% и еще более предпочтительно составляет от 0,05% до 0,06%, выраженная в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола;
- хлорид натрия, где концентрация хлорида натрия составляет от 0,5% до 1,5% и предпочтительно составляет от 0,75% до 1,25%;
- гидроксипропилметилцеллюлозу при концентрации в диапазоне от 0,2% до 0,8% и предпочтительно в диапазоне от 0,3% до 0,5%;
- необязательно регулирующее pH вещество, выбранное из хлористоводородной кислоты, гидроксида натрия и их смесей;
где pH композиции составляет от 6,0 до 8,0, предпочтительно от 6,7 до 7,8, более предпочтительно от 7,0 до 7,7, еще более предпочтительно от 7,3 до 7,5 и еще более предпочтительно композиция характеризуется pH 7,4; и
где композиция предпочтительно содержит трамадол в качестве единственного активного ингредиента.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:
- трамадол или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид трамадола, где концентрация трамадола составляет от 0,02% до 0,09%, предпочтительно составляет от 0,03% до 0,08%, более предпочтительно составляет от 0,04% до 0,07% и еще более предпочтительно составляет от 0,05% до 0,06%, выраженная в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола;
- хлорид натрия, где концентрация хлорида натрия составляет от 0,5% до 1,5% и предпочтительно составляет от 0,75% до 1,25%;
- натрий-карбоксиметилцеллюлозу при концентрации в диапазоне от 0,1% до 1,0% и предпочтительно в диапазоне от 0,5% до 0,8%;
- необязательно регулирующее pH вещество, выбранное из хлористоводородной кислоты, гидроксида натрия и их смесей;
где pH композиции составляет от 6,0 до 8,0, предпочтительно от 6,7 до 7,8, более предпочтительно от 7,0 до 7,7, еще более предпочтительно от 7,3 до 7,5 и еще более предпочтительно композиция характеризуется pH 7,4; и
где композиция предпочтительно содержит трамадол в качестве единственного активного ингредиента.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:
- трамадол или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид трамадола, где концентрация трамадола составляет от 0,02% до 0,09%, предпочтительно составляет от 0,03% до 0,08%, более предпочтительно составляет от 0,04% до 0,07% и еще более предпочтительно составляет от 0,05% до 0,06%, выраженная в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола;
- хлорид натрия, где концентрация хлорида натрия составляет от 0,5% до 1,5% и предпочтительно составляет от 0,75% до 1,25%;
- гиалуроновую кислоту или гиалуронат натрия при концентрации в диапазоне от 0,1% до 0,5% и предпочтительно в диапазоне от 0,2% до 0,4%;
- необязательно регулирующее pH вещество, выбранное из хлористоводородной кислоты, гидроксида натрия и их смесей;
где pH композиции составляет от 6,0 до 8,0, предпочтительно от 6,7 до 7,8, более предпочтительно от 7,0 до 7,7, еще более предпочтительно от 7,3 до 7,5 и еще более предпочтительно композиция характеризуется pH 7,4; и
где композиция предпочтительно содержит трамадол в качестве единственного активного ингредиента.
Применение офтальмологической композиции, содержащей трамадол
Эффективность офтальмологической композиции в соответствии с настоящим изобретением для лечения глазной боли тестировали в ходе испытания, направленного на определение активности композиции в отношении нервных окончаний многофункциональных сенсорных рецепторов и холодовых рецепторов роговицы, как описано в статье Acosta et al., Comparative effects of the nonsteroidal anti-inflammatory drug nepafenac on corneal sensory nerve fibers responding to chemical irritation, lnvest Ophthalmol Vis Sci. 2007 Jan; 48(1):182-8.
Авторы настоящего изобретения подтвердили, что офтальмологические композиции в соответствии с настоящим изобретением, которые содержат низкую концентрацию активного ингредиента, представляющего собой трамадол, неожиданно являются очень эффективными при применении в соответствии с такой моделью.
Таким образом, объект настоящего изобретения также включает применение композиции в соответствии с настоящим изобретением для получения лекарственного средства для местного офтальмологического введения для лечения глазной боли.
В качестве альтернативы, такой объект может быть составлен в виде композиции в соответствии с настоящим изобретением для применения в лечении глазной боли посредством местного офтальмологического введения.
В пределах объема настоящего изобретения термин «лечение» включает лечение с терапевтической целью, т. e. направленное на устранение, уменьшение, улучшение или облегчение симптомов, когда они уже проявились, а также включает лечение с предупреждающей или профилактической целью, т. e. направленное на предупреждение или задержку возникновения глазной боли или на снижение частоты их возникновения.
Лечение в соответствии с применением по настоящему изобретению предназначено для применения по отношению к любому млекопитающему животному, которому необходимо указанное лечение, и предпочтительно людям.
Кроме того, глазную боль согласно объекту настоящего изобретения понимают в широком смысле, включая нарушения обоих глаз, в том числе всех частей глаза, таких как радужная оболочка, хрусталик, роговица, конъюнктива, склера, сосудистая оболочка, сетчатка, диск зрительного нерва или стекловидное тело, а также окружающих областей, например, век.
С другой стороны, этиология указанной боли может быть разной, например, как реакция на травмы или хирургическое вмешательство на глазу, или вследствие инфекционных процессов, форм аллергии, иммунологических реакций, или вследствие других причин, все они включены в объем настоящего изобретения.
Таким образом, применение, которое образует часть настоящего изобретения, относится к лечению глазной боли, связанной с различными заболеваниями или патологическими состояниями, включая без ограничения следующие:
- послеоперационные состояния после хирургического вмешательства на глазу
- воспалительные состояния различного происхождения и локализации, такие как аллергический конъюнктивит, вирусный конъюнктивит, бактериальный конъюнктивит, блефарит, увеит, иридоциклит, промежуточный увеит, хориоретинит, склерит, эписклерит, ретинит или кератит, среди прочих;
- синдром сухого глаза;
- повреждение глаза вследствие травмы, ожог, облучение, попадание инородного тела или контакт с химическими веществами или
- применение контактных линз.
В рамках настоящего изобретения хирургическое вмешательство на глазу включает любую хирургическую методику, осуществленную на глазу, в том числе, например, хирургическое вмешательство для удаления катаракты, трансплантация роговицы, окулопластика или любые другие методики рефракционного хирургического вмешательства. С другой стороны, рефракционное хирургическое вмешательство предусматривает методики, такие как радиальная кератотомия (RK), астигматическая кератотомия (AK), фоторефракционная кератэктомия (PRK) или лазерный кератомилез in situ (LASIK), все из которых включены в пределах области настоящего изобретения. Среди причин боли, возникающей вследствие хирургического вмешательства на глазу, также конкретно должны быть включены макулярный отек после хирургического вмешательства для удаления катаракты и светобоязнь после операции на глазах, особенно светобоязнь после рефракционного хирургического вмешательства.
В особенно предпочтительном варианте осуществления применение в соответствии с настоящим изобретением относится к лечению глазной боли, связанной с послеоперационными состояниями после хирургического вмешательства на глазу.
В еще более предпочтительном варианте осуществления применение в соответствии с настоящим изобретением относится к лечению глазной боли, связанной с послеоперационными состояниями после хирургического вмешательства для удаления катаракты, радиальной кератотомии (RK), фоторефракционной кератэктомии (PRK) или лазерного кератомилеза In-Situ (LASIK), в том числе макулярного отека после хирургического вмешательства для удаления катаракты, светобоязни после радиальной кератотомии (RK), а также светобоязни после фоторефракционной кератэктомии (PRK).
В другом предпочтительном варианте осуществления применение в соответствии с настоящим изобретением относится к лечению глазной боли, связанной с повреждением глаза.
В другом предпочтительном варианте осуществления применение в соответствии с настоящим изобретением относится к лечению глазной боли, связанной с синдромом сухого глаза.
Получение композиции
Водную композицию для офтальмологического применения в соответствии с настоящим изобретением получают с использованием стандартных процедур, которые хорошо известны любому специалисту в данной области техники, как описано, например, в разделе «Ophthalmic Formulations» вышеупомянутого справочника «Remington The Scíence and Practice of Pharmacy».
Таким образом, одним из требований, которым должны соответствовать офтальмологические композиции, является стерильность. Можно применять различные методики для стерилизации офтальмологических композиций по настоящему изобретению, все из которых достаточно известны специалистам в данной области техники, например, с помощью пара под высоким давлением при 121°C (в автоклаве), путем стерилизационной фильтрации, стерилизации с помощью этиленоксида или облучения.
Предпочтительно офтальмологическую композицию по настоящему изобретению стерилизуют путем стерилизационной фильтрации и/или с помощью пара под высоким давлением при 121°C.
Водную композицию в соответствии с настоящим изобретением можно получать с очищенной водой согласно характеристикам, определенным в Spanish Royal Pharmacopoeia, second edition, или с водой для инъекции, которые легко коммерчески доступны.
Очищенную воду обычно получают посредством дистилляции, ионного обмена или любого другого соответствующего способа с применением питьевой воды в качестве основы.
Воду для инъекций обычно получают путем стерилизации дистиллированной апирогенной воды.
Таким образом, композицию для офтальмологического применения в соответствии с настоящим изобретением можно получать, например, в соответствии со способом, включающим растворение или диспергирование трамадола или его соли в очищенной воде/воде для инъекций вместе с другими возможными необязательными ингредиентами, такими как изотонирующее вещество, консервирующее вещество или загуститель, помимо прочего, как описано выше, или с их комбинацией.
pH композиции можно регулировать до значения, составляющего от 6,0 до 8,0, добавляя при необходимости соответствующее регулирующее pH вещество.
В заключение, при необходимости, дополнительную очищенную воду/воду для инъекций добавляют до необходимого конечного объема, а также может быть подтверждено, что значения осмоляльности представляют собой рекомендованные значения, т. e. от 200 до 330 мОсм/кг и более предпочтительно от 280 мОсм/кг до 330 мОсм/кг для всех предлагаемых показаний, за исключением гиперосмолярного синдрома сухого глаза, где значения осмоляльности предпочтительно должны находиться в диапазоне от 200 мОсм/кг до 320 мОсм/кг.
Полученный раствор можно стерилизовать, например, путем стерилизационной фильтрации.
В заключение, полученный в результате раствор можно дозировать в многодозовые или однодозовые контейнеры, подходящие для офтальмологического введения, как хорошо известно специалисту в области фармацевтической технологии. Необязательно указанные упаковки, содержащие композицию по настоящему изобретению, стерилизуют в автоклаве, например, путем обработки при 121°C в течение приблизительно 20 минут.
Композицию по настоящему изобретению также можно получать в нестерильных условиях, упаковывая ее в контейнер, включающий 0,22 микронный фильтр, с получением стерильного продукта во время введения.
Ниже показан ряд иллюстративных вариантов осуществления настоящего изобретения в целях иллюстрации, но без ограничения.
Примеры
Пример 1. Глазные капли, содержащие 0,05% гидрохлорида трамадола
Водный раствор получали с применением ингредиентов, приведенных в следующей таблице.
Часть очищенной воды в количестве приблизительно 75% от общего количества помещали в реактор. Затем при постоянном перемешивании, последовательно добавляли гидрохлорид трамадола и хлорид натрия до полного растворения.
Затем pH регулировали с помощью NaOH/HCl до значения 7,4, и остаток очищенной воды добавляли с промыванием до конечного объема. Полученный таким образом раствор стерилизовали фильтрацией через 0,22 микронный фильтр.
Раствор характеризовался осмоляльностью 300 мОсм.
Пример 2. Глазные капли, содержащие 0,05% гидрохлорида трамадола
Водный раствор получали с применением ингредиентов, приведенных в следующей таблице.
Часть очищенной воды в количестве приблизительно 75% от общего количества помещали в реактор. Затем при постоянном перемешивании последовательно добавляли гидрохлорид трамадола, хлорид натрия и соответствующее количество раствора, содержащего гидроксиметилцеллюлозу, предварительно растворенную в холодной очищенной воде, до полного растворения.
Затем pH регулировали с помощью NaOH/HCl до значения 7,4, и остаток очищенной воды добавляли с промыванием до конечного объема. Полученный таким образом раствор стерилизовали фильтрацией через 0,22 микронный фильтр.
Раствор характеризовался осмоляльностью 300 мОсм.
Claims (27)
1. Водная офтальмологическая фармацевтическая композиция для местного лечения глазной боли, содержащая трамадол или его фармацевтически приемлемую соль, изотонирующее вещество, регулирующее pH вещество, которое регулирует рН композиции до значений, составляющих от 6,0 до 8,0, и воду в качестве среды-носителя, отличающаяся тем, что концентрация трамадола составляет от 0,04% вес/об. до 0,07% вес/об., выраженная в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола, причем трамадол является единственным активным ингредиентом композиции.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что трамадол присутствует в форме его хлористоводородной соли.
3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит загуститель, выбранный из группы, включающей метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, карбомер, поликарбофил, полиакриламид, полиоксиэтилен, поливинилпирролидон, гиалуроновую кислоту, гиалуронат натрия, натриевую соль хондроитинсульфата, геллановую камедь, ксантановую камедь, каррагинан, альгинат натрия, пектин и их смеси.
4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что загуститель выбран из группы, включающей метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, каррагинан, гуаровую камедь, карбомер, полиакриламид, поликарбофил, гиалуроновую кислоту, гиалуронат натрия и их смеси.
5. Композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что она содержит изотонирующее вещество, выбранное из группы, включающей хлорид натрия, хлорид калия, сульфат натрия, нитрат калия, маннит, глицерин, пропиленгликоль, сорбит, глюкозу, декстрозу, сахарозу и их смеси.
6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что изотонирующее вещество представляет собой хлорид натрия.
7. Композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит консервант.
8. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит загуститель, и тем, что она содержит:
- трамадол или его фармацевтически приемлемую соль при концентрации в диапазоне от 0,04% вес/об. до 0,07% вес/об., выраженной в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола;
- хлорид натрия при концентрации в диапазоне от 0,5% вес/об. до 1,5% вес/об. и
- гидроксипропилметилцеллюлозу при концентрации в диапазоне от 0,2% вес/об. до 0,8% вес/об.
9. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит загуститель, и тем, что она содержит:
- трамадол или его фармацевтически приемлемую соль при концентрации в диапазоне от 0,04% вес/об. до 0,07% вес/об., выраженной в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола;
- хлорид натрия при концентрации в диапазоне от 0,5% вес/об. до 1,5% вес/об. и
- натрий-карбоксиметилцеллюлозу при концентрации в диапазоне от 0,1% вес/об. до 1,0% вес/об.
10. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит загуститель, и тем, что она содержит:
- трамадол или его фармацевтически приемлемую соль при концентрации в диапазоне от 0,04% вес/об. до 0,07% вес/об., выраженной в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола;
- хлорид натрия при концентрации в диапазоне от 0,5% вес/об. до 1,5% вес/об. и
- гиалуроновую кислоту или гиалуронат натрия при концентрации в диапазоне от 0,1% вес/об. до 0,5% вес/об.
11. Применение композиции по любому из пп. 1-10 для местного лечения глазной боли.
12. Применение по п. 11, где глазная боль связана с
- послеоперационными состояниями после хирургического вмешательства на глазу;
- аллергическим конъюнктивитом, вирусным конъюнктивитом, бактериальным конъюнктивитом, блефаритом, увеитом, иридоциклитом, промежуточным увеитом, хориоретинитом, склеритом, эписклеритом, ретинитом или кератитом; или
- синдромом сухого глаза; или
- повреждением глаза вследствие травмы, ожогом, облучением, попаданием инородного тела или контактом с химическими веществами; или
- применением контактных линз.
13. Применение по п. 12, где глазная боль связана с послеоперационными состояниями после хирургического вмешательства на глазу, синдромом сухого глаза или повреждением глаза.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201500657A ES2604816B1 (es) | 2015-09-09 | 2015-09-09 | Composición farmacéutica de tramadol para uso oftálmico |
| ESP201500657 | 2015-09-09 | ||
| PCT/ES2016/000092 WO2017042404A1 (es) | 2015-09-09 | 2016-09-05 | Composición farmacéutica de tramadol para uso oftálmico |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018112239A RU2018112239A (ru) | 2019-10-09 |
| RU2018112239A3 RU2018112239A3 (ru) | 2020-01-30 |
| RU2744570C2 true RU2744570C2 (ru) | 2021-03-11 |
Family
ID=58208846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018112239A RU2744570C2 (ru) | 2015-09-09 | 2016-09-05 | Фармацевтическая композиция на основе трамадола для офтальмологического применения |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20190224114A1 (ru) |
| EP (1) | EP3348260B1 (ru) |
| CY (1) | CY1124596T1 (ru) |
| DK (1) | DK3348260T3 (ru) |
| ES (2) | ES2604816B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20211181T1 (ru) |
| HU (1) | HUE054930T2 (ru) |
| PL (1) | PL3348260T3 (ru) |
| PT (1) | PT3348260T (ru) |
| RU (1) | RU2744570C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017042404A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2604816B1 (es) | 2015-09-09 | 2018-01-29 | Farmalider, S.A. | Composición farmacéutica de tramadol para uso oftálmico |
| US11103452B2 (en) * | 2019-11-08 | 2021-08-31 | Athena Bioscience, Llc | Tramadol hydrochloride solution |
| IT202000015457A1 (it) * | 2020-06-26 | 2021-12-26 | Sifi Spa | Composizione oftalmica e suo uso nel trattamento di patologie dell’occhio |
| JPWO2024010044A1 (ru) * | 2022-07-06 | 2024-01-11 | ||
| JPWO2024010040A1 (ru) * | 2022-07-06 | 2024-01-11 | ||
| WO2024010045A1 (ja) * | 2022-07-06 | 2024-01-11 | 学校法人金沢医科大学 | 疼痛抑制剤 |
| JPWO2024010043A1 (ru) * | 2022-07-06 | 2024-01-11 | ||
| JPWO2024010039A1 (ru) * | 2022-07-06 | 2024-01-11 | ||
| WO2025146828A1 (ja) * | 2024-01-05 | 2025-07-10 | ロート製薬株式会社 | 眼科組成物 |
| WO2025159099A1 (ja) * | 2024-01-24 | 2025-07-31 | 国立大学法人北海道大学 | 医薬組成物、眼瞼けいれん処置薬、知覚過敏またはジストニア処置薬、および症状モデルマウス |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007048523A1 (en) * | 2005-10-26 | 2007-05-03 | Solartium Enterprises Limited | Ophthalmic pharmaceutical compositions based on amino acids and sodium hyaluronate |
| WO2012136969A2 (en) * | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Anant Sharma | Ophthalmic treatments |
| US20130142791A1 (en) * | 2005-07-22 | 2013-06-06 | Oculis Ehf | Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery |
| WO2013150277A1 (en) * | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Anant Sharma | Ophthalmic therapy |
| US20150105468A1 (en) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Farmalider, S.A. | Pharmaceutical Composition of Ibuprofen and Tramadol for Ophthalmic Use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6017963A (en) | 1995-11-14 | 2000-01-25 | Euro-Celtique, S.A. | Formulation for intranasal administration |
| ES2604816B1 (es) | 2015-09-09 | 2018-01-29 | Farmalider, S.A. | Composición farmacéutica de tramadol para uso oftálmico |
-
2015
- 2015-09-09 ES ES201500657A patent/ES2604816B1/es active Active
-
2016
- 2016-09-05 DK DK16843709.3T patent/DK3348260T3/da active
- 2016-09-05 PL PL16843709T patent/PL3348260T3/pl unknown
- 2016-09-05 PT PT168437093T patent/PT3348260T/pt unknown
- 2016-09-05 EP EP16843709.3A patent/EP3348260B1/en active Active
- 2016-09-05 WO PCT/ES2016/000092 patent/WO2017042404A1/es not_active Ceased
- 2016-09-05 ES ES16843709T patent/ES2882116T3/es active Active
- 2016-09-05 HU HUE16843709A patent/HUE054930T2/hu unknown
- 2016-09-05 US US15/758,849 patent/US20190224114A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-05 HR HRP20211181TT patent/HRP20211181T1/hr unknown
- 2016-09-05 RU RU2018112239A patent/RU2744570C2/ru active
-
2021
- 2021-07-16 CY CY20211100642T patent/CY1124596T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130142791A1 (en) * | 2005-07-22 | 2013-06-06 | Oculis Ehf | Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery |
| WO2007048523A1 (en) * | 2005-10-26 | 2007-05-03 | Solartium Enterprises Limited | Ophthalmic pharmaceutical compositions based on amino acids and sodium hyaluronate |
| WO2012136969A2 (en) * | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Anant Sharma | Ophthalmic treatments |
| WO2013150277A1 (en) * | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Anant Sharma | Ophthalmic therapy |
| US20150105468A1 (en) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Farmalider, S.A. | Pharmaceutical Composition of Ibuprofen and Tramadol for Ophthalmic Use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017042404A1 (es) | 2017-03-16 |
| PL3348260T3 (pl) | 2021-12-06 |
| EP3348260A1 (en) | 2018-07-18 |
| HRP20211181T1 (hr) | 2021-10-15 |
| PT3348260T (pt) | 2021-08-06 |
| US20190224114A1 (en) | 2019-07-25 |
| DK3348260T3 (da) | 2021-07-05 |
| CY1124596T1 (el) | 2022-07-22 |
| EP3348260B1 (en) | 2021-06-02 |
| ES2604816B1 (es) | 2018-01-29 |
| ES2882116T3 (es) | 2021-12-01 |
| EP3348260A4 (en) | 2019-04-17 |
| RU2018112239A (ru) | 2019-10-09 |
| RU2018112239A3 (ru) | 2020-01-30 |
| ES2604816A1 (es) | 2017-03-09 |
| HUE054930T2 (hu) | 2021-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2744570C2 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе трамадола для офтальмологического применения | |
| CA2507375C (en) | Use of rimexolone in the treatment of dry eye | |
| RU2694369C2 (ru) | Фармацевтическая композиция ибупрофена и трамадола для офтальмологического применения | |
| JP5877885B2 (ja) | 防腐剤を含まない非粘性プロスタグランジン系点眼液用のポリマー送達システム | |
| CN106999543B (zh) | 包含环孢霉素和海藻糖的眼用组合物 | |
| EP2316420B1 (en) | Topical ophthalmic composition to reduce pain | |
| US12167999B2 (en) | Anti-inflammatory and mydriatic intracameral solutions for inhibition of postoperative ocular inflammatory conditions | |
| JP2025513090A (ja) | 眼疾患の治療のためのミコフェノール酸及び／又はベタメタゾンの医薬組成物 | |
| RU2434633C2 (ru) | Фармацевтические препаративные формы латрункулина | |
| KR20220089106A (ko) | 도르졸라마이드 또는 폴리소르베이트80을 유효성분으로 포함하는 점안용 조성물 | |
| US11273141B2 (en) | Low-dose carbachol compositions and methods for treatment of night vision disturbance | |
| CN116270442A (zh) | 一种用于矫正近距离视力的眼用制剂 | |
| HK40068749A (en) | Anti-inflammatory and mydriatic intracameral solutions for inhibition of postoperative ocular inflammatory conditions |