RU2741689C1 - Способ оптимизации кислородзависимых процессов при длительном введении симвастатина животным с использованием липоевой кислоты - Google Patents
Способ оптимизации кислородзависимых процессов при длительном введении симвастатина животным с использованием липоевой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2741689C1 RU2741689C1 RU2020124871A RU2020124871A RU2741689C1 RU 2741689 C1 RU2741689 C1 RU 2741689C1 RU 2020124871 A RU2020124871 A RU 2020124871A RU 2020124871 A RU2020124871 A RU 2020124871A RU 2741689 C1 RU2741689 C1 RU 2741689C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- simvastatin
- animals
- lipoic acid
- oxygen
- hypercholesterolemia
- Prior art date
Links
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 title claims abstract description 32
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims abstract description 26
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 title claims abstract description 10
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 238000005457 optimization Methods 0.000 title abstract 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims abstract description 12
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 abstract description 4
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 abstract 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 abstract 1
- 229940103115 simvastatin 20 mg Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 11
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 8
- 108010063907 Glutathione Reductase Proteins 0.000 description 7
- 102100036442 Glutathione reductase, mitochondrial Human genes 0.000 description 7
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 6
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 3
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- -1 peroxide compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
- G09B—EDUCATIONAL OR DEMONSTRATION APPLIANCES; APPLIANCES FOR TEACHING, OR COMMUNICATING WITH, THE BLIND, DEAF OR MUTE; MODELS; PLANETARIA; GLOBES; MAPS; DIAGRAMS
- G09B23/00—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes
- G09B23/28—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes for medicine
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Mathematical Analysis (AREA)
- Mathematical Physics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Algebra (AREA)
- Computational Mathematics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mathematical Optimization (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Pure & Applied Mathematics (AREA)
- Business, Economics & Management (AREA)
- Educational Administration (AREA)
- Educational Technology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к экспериментальной биологии и медицине и может быть использовано для оптимизации кислородзависимых процессов при длительном введении симвастатина животным. Для этого у беспородных крыс-самцов индуцируют эссенциальную гиперхолестеринемию, а затем животное 1 раз в сутки в течение двух месяцев получает симвастатин 20 мг и липоевую кислоту 600 мг в терапевтической дозировке в пересчете на 100 г массы в виде водной суспензии через пищеводный зонд. Способ позволяет устранить побочные эффекты, связанные с угнетением энергетических процессов при длительной терапии симвастатином, за счет снижения уровня лактата и изменения показателей ферментов глутатионового звена, что свидетельствует о перестройках антиоксидантной защиты. 1 табл.
Description
Изобретение относится к экспериментальной биологии и медицине и касается метаболической коррекции побочных эффектов при длительном применении симвастатина в эксперименте.
На сегодняшний день статины считаются наиболее эффективными препаратами в комплексной терапии заболеваний связанных с патологиями сердечно-сосудистой системы. Доказательств относительно положительного применения статинов достаточно (см. Сусеков А.В. Доказательная база Симвастатина (Зокор): пятнадцать лет спустя / А.В. Сусеков, Н.Б. Горнякова, М.Ю. Зубарева, С.А. Бойцов // Артериальная гипертензия. - 2010; 16 (2)); Шальнова С.А. и др. соавторы. Информированность и особенности терапии статинами у лиц с различным сердечно-сосудистым риском: исследование ЭССЕ-РФ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2016; 15(4)). Клинические исследования свидетельствуют, что на фоне длительной статиновой терапии могут развиться патологические процессы в различных органах, и особенно обращает внимание миопатии (см. Напалков Д.А. Безопасность статинов: что нужно знать практикующему врачу ? // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2014; 10(2)); Румянцев Н.А. Использование фармакогенетического тестирования для предотвращения нежелательных лекарственных реакций при терапии статинами Терапевтический архив. - 2017; 1; P.D. Thompson, G. Panza, A. Zaleski, В. Taylor. Statin-Associated Side Effects // J. Am. Coll. Cardiol. - 2016; 67(20)).
В настоящее время известно четыре поколения статинов, и все они в большей или меньшей степени имеют побочные эффекты, так, например, применение розувастатина (IV поколение) может спровоцировать развитие сахарного диабета и нефропатий. В связи с разнонаправленными плеотропными эффектами выбор статина для терапии подбирается индивидуально для каждого пациента. Симвастатин («Зокор») является наиболее изученным статином с точки зрения долговременной безопасности и переносимости, а также является доступным для пациентов.
Наиболее близким является способ профилактики нарушений липидного обмена разработанный Усановой А.А., Зорькиной А.В. и соавторами (см. RU 2423123 С1, 10.07.2011). Данный способ обеспечивает пролонгацию гиполипидемического эффекта ловастатина после его отмены. Для достижения цели авторы предлагают сочетать введение ловастатина в среднетерапевтической дозе и 3-окси-6-метил-2-этил-пиридина сукцинат в дозе 0,7 мг/кг ежедневно 1 раз в сутки в течение 10 дней.
Недостатком способа являются узкие рамки его применения (липидный обмен) и остается не ясным механизм влияния мексидола, являющегося антиоксидантом, на показатели липидограммы, при этом регистрируется высокий уровень глюкозы. Более того модель гиперхолестеринемии используемая авторами не позволяет исследовать эссенциальную гиперхолестеринемию.
В исследованиях сотрудников нашей лаборатории, проведенных в сыворотке крови и скелетных мышцах беспородных крыс-самцов при моделировании эссенциальной гиперхолестеринемии и длительном применении статинов «Зокор», в мышечной ткани и эритроцитах наблюдались биохимические изменения, которые характеризовали развитие гипоксии (Микашинович З.И., Виноградова Е.В., Белоусова Е.С. Влияние статина (Зокор) на кислородзависимые процессы в мышечной ткани и эритроцитах животных с гиперхолестеринемией // ACTA BIOMEDICA SCIENTIFIC А. - 2019; 4(3)). А также был разработан способ моделирования миопатии (см. RU 2632624 С1).
Длительное введение симвастатина животным с экспериментальной гиперхолестеринемией сопровождается неоднозначными сдвигами в мышцах и эритроцитах на уровне ключевых метаболитов гликолиза. Резкое увеличение лактата по сравнению с исходными данными в эритроцитах свидетельствуют о высокой чувствительности клеток красной крови к изменению кислородного режима. Показатели антиоксидантной защиты указывают на прооксидантное действие симвастатина дисбалансирующего глутатионзависимые ферменты (см. Микашинович З.И., Белоусова Е.С., Виноградова Е.В., Семенец И.А. Ферментативная антиоксидантная защита в мышцах крыс при длительном введении симвастатина // Медицинский вестник Башкортостана. - 2017; 1(67); Ланкин В.З. и др. соавторы. Влияние ингибитора β-гидрокси-β-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы и витаминов-антиоксидантов на свободнорадикальное окисление липидов печени крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007; 143(4)).
В митохондриях мышц при введении симвастатина у животных с эссенциальной гиперхолестеринемией выявлено угнетение работы дыхательной цепи на участке СДГ-ЦХО, что свидетельствует о нарушении хода кислородзависимых процессов и угнетении глутатионового звена антиоксидантной защиты (см. Микашинович З.И., Белоусова Е.С., Виноградова Е.В., Семенец И.А. Нарушение энергетического обмена в мышечной ткани как один из молекулярных механизмов статиновой миопатии // Фундаментальные и прикладные науки сегодня материалы XI международной научно-практической конференции. - 2017; 1). Однако при введении симвастатина в сочетании с липоевой кислотой в мышцах восстанавливается работа дыхательной цепи во II и IV комплексе (см. Семенец И.А. Некоторые особенности изменения обменных процессов в мышцах при длительном введении симвастатина и тиоктовой кислоты в эксперименте / Казанский медицинский журнал. - 2018; 3).
Авторами предлагаемого способа поставлена задача: разработать способ установления побочных эффектов симвастатина, и в качестве метаболического корректора избрана липоевая кислота и установлено ее действие на кислородзависимые процессы, обеспечивающие функциональную полноценность при длительном применении симвастатина.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка способа, позволяющего оптимизировать кислородзависимые процессы в организме животных при длительном введении симвастатина с использованием липоевой кислоты.
Технический результат достигается тем, что у беспородных крыс-самцов индуцируют эссенциальную гиперхолестеринемию, затем в течение двух месяцев животные получают симвастатин, 20 мг и липоевую кислоту, 600 мг в терапевтической дозировке в пересчете на 100 г массы один раз в сутки в виде водной суспензии через пищеводный зонд.
Подробное описание способа.
Способ оптимизации кислородзависимых процессов при длительном введении симвастатина животным с использованием липоевой кислоты, заключается в воздействии на экспериментальное животное (крыса-самец), которому в течение двух месяцев ежедневно один раз в день вводят суспензию из комбинации препаратов через пищевой зонд.
Для приготовления водной суспензии отдельно в разных ступках растирают таблетки симвастатина «Зокор, 20 мг» и липоевой кислоты «Тиоктацид БВ, 600 мг» в мелкий порошок. Далее взвешивают крысу, и в соответствии с индивидуальным весом животного рассчитывают необходимое количество порошка для приготовления суспензии: «Зокор, 20 мг» в терапевтической дозировке в пересчете на 100 г массы (по 0,001 г/100 г) и «Тиоктацид БВ, 600 мг» в терапевтической дозировке в пересчете на 100 г массы (по 0,857 мг/ 100 г). Затем навески смешивают и разбавляют 1-2 мл дистиллированной воды и сразу вводят животному через пищеводный зонд.
Практическая реализуемость предлагаемого способа подтверждается данными экспериментального исследования проведенного на 85 животных.
Эксперимент проводился на беспородных крысах-самцах в возрасте 12-13 месяцев (300-350 г). В ходе эксперимента животных разделили на 3 группы: в первую группу входили интактным животные (контрольная) - 20 животных, которых кормили натуральными и брикетированными кормами в соответствии с нормами, утвержденными приказом №755 от 12.08.77 (см. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2010 №708н «Об утверждении Правил лабораторной практики»); у крыс второй группы - 35 животных (группа сравнения) индуцировали эссенциальную гиперхолестеринемию путем кормления в течение трех месяцев манной кашей, сваренной на воде таким образом, что на 1 кг крупы, добавляли 2 кг тростникового сахара и 2 кг топленного сливочного масла, при этом индивидуально каждому животному давали 50 г белого несоленого свиного сала в сутки, затем эти животные получали в течение двух месяцев симвастатин (Zocor, 20 мг) по 0,001 г/100 г массы один раз в сутки в виде водной суспензии через пищеводный зонд; у крыс 3 группы, также индуцировали эссенциальную гиперхолестеринемию таким же путем, затем в течение двух месяцев эти животные получали симвастатин (Zocor, 20 мг) в терапевтической дозировке в пересчете на 100 г массы (по 0,001 г/ 100 г) и липоевую кислоту (Тиоктацид БВ, 600 мг) в терапевтической дозировке в пересчете на 100 г массы (по 0,857 мг/ 100 г) один раз в сутки в виде водной суспензии через пищеводный зонд (экспериментальная группа).
По окончанию эксперимента, т.е. через 2 месяца у животных забирали кровь для проведения биохимического анализа в соответствии с «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных», «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» и «Правилами лабораторной практики в Российской Федерации» (см. Приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003).
Эритроциты получали из крови, стабилизированной гепарином (10 ед/мл), отделяли от лейкоцитов и тромбоцитов в 3% желатиновом растворе с последующим центрифугированием (320 g 15 минут). После отделения плазмы и верхнего слоя клеток эритроциты отмывали охлажденным физиологическим раствором (2-3 раза). Для получения плотного осадка при определении субстратов отмытые эритроциты центрифугировали при 640 g в течение 30 минут.
Происходящие в эритроцитах биохимические изменения оценивали по концентрации лактата и по активности ферментов глутатионпероксидазы (ГПО) (см. Справочник по лабораторным методам исследований. Под ред. Л.А. Даниловой. Издательский Дом ПИТЕР; 2003), глутатионредуктазы (ГР) (см. Юсупова Л.Б. О повышении точности определения активности глутатионредуктазы эритроцитов // Лабораторное дело. - 1989; 4).
Так как эксперимент проводили на лабораторных животных (крысах-самцах), то статистическую обработку проводили с использованием пакета прикладной программы STATISTICA версия 10.0 и Microsoft Office Excel Worksheet. После проверки распределения на нормальность о достоверности отличий учитываемых показателей сравниваемых групп судили по величине t-критерия Стьюдент, при ненормальности распределения - U критерия Манна-Уитни. Статистически достоверными считали отличия, соответствующие оценке ошибки вероятности р<0,05.
Результаты, полученные при анализе биохимических изменений в крови экспериментальных групп, отражены в таблице 1.
При введении симвастатина животным с эссенциальной гиперхолестеринемией относительно контрольной группы отмечали значительное увеличение лактата на 265,40% (р<0,001), что свидетельствует о наличии метаболического ацидоза. Относительно антиоксидантной защиты в группе «гиперхолестеринемия + симвастатин» было выявлено резкое снижение активности ГПО на 87,20% (р<0,001) и ГР на 22,45% (р>0,05) относительно контрольной группы. Полученные данные отражают нарушение работы антиоксидантной защиты в форменных элементах системы крови.
При сравнении полученных результатов крови экспериментальной группы (гиперхолестеринемия + симвастатин + липоевая кислота) с группой сравнения (гиперхолестеринемия + симвастатин) регистрировали снижение уровня лактата на 69,13% (p1<0,001), а относительно группы контроля незначительное повышение на 17,80% (р>0,05).
При анализе ферментов глутатионового звена у экспериментальной группы выявлено значительное повышение активности ГПО на 675,80% (p1<0,001) и ГР на 44,74% (p1<0,001) относительно группы сравнения. В то время как у группы «гиперхолестеринемия + симвастатин + липоевая кислота» выявлено увеличение активности ГР на 112,24% (р>0,05), а активность ГПО достоверно не отличалась от показателей контрольной группы.
Выявленное снижение уровня лактата, указывает на усиление вовлечения глюкозы в обмен эритроцитов. Наряду с этим изменения показателей ферментов глутатионового звена свидетельствуют о перестройках работы антиоксидантной защиты за счет нормализации активности ГР и ГПО, ответственной за устранения пероксидных соединений, что можно рассматривать как результат биохимической адаптации.
Таким образом, предлагаемый способ оптимизации кислородзависимых процессов при длительном введении симвастатина животным с использованием липоевой кислоты в эксперименте прост в исполнении, не инвазивен и обеспечивает работу адаптивных процессов, направленных на снижение побочных эффектов симвастатина (Зокор).
Технико-экономическая эффективность способа заключается в том, что его применение позволяет устранить побочные эффекты, связанные с угнетением энергетических процессов при длительной терапии симвастатином.
Claims (1)
- Способ оптимизации кислородзависимых процессов при длительном введении симвастатина животным с использованием липоевой кислоты заключается в том, что первоначально у беспородных крыс-самцов индуцируют эссенциальную гиперхолестеринемию, затем в течение двух месяцев животные получают симвастатин, 20 мг и липоевую кислоту, 600 мг в терапевтической дозировке в пересчете на 100 г массы один раз в сутки в виде водной суспензии через пищеводный зонд.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020124871A RU2741689C1 (ru) | 2020-07-17 | 2020-07-17 | Способ оптимизации кислородзависимых процессов при длительном введении симвастатина животным с использованием липоевой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020124871A RU2741689C1 (ru) | 2020-07-17 | 2020-07-17 | Способ оптимизации кислородзависимых процессов при длительном введении симвастатина животным с использованием липоевой кислоты |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2741689C1 true RU2741689C1 (ru) | 2021-01-28 |
Family
ID=74554297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020124871A RU2741689C1 (ru) | 2020-07-17 | 2020-07-17 | Способ оптимизации кислородзависимых процессов при длительном введении симвастатина животным с использованием липоевой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2741689C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2423123C1 (ru) * | 2009-10-26 | 2011-07-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева" | Способ профилактики нарушений липидного обмена |
| CN101854931B (zh) * | 2007-11-12 | 2012-11-07 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物 |
-
2020
- 2020-07-17 RU RU2020124871A patent/RU2741689C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101854931B (zh) * | 2007-11-12 | 2012-11-07 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物 |
| RU2423123C1 (ru) * | 2009-10-26 | 2011-07-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева" | Способ профилактики нарушений липидного обмена |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| SCHUSTER G. The GALAXY Program: an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk// Expert Rev Cardiovasc Ther 2007 Mar;5(2):177-93. doi: 10.1586/14779072.5.2.177. * |
| Semenets I.A. Some features of changes in metabolic processes in muscles during prolonged administration of simvastatin and thioctic acid in the experiment // Experimental Medicine. Kazan Medical Journal, 2018, Volume 99, No 3, pp. 450-455. * |
| СЕМЕНЕЦ И. А. Некоторые особенности изменения обменных процессов в мышцах при длительном введении симвастатина и тиоктовой кислоты в эксперименте// Экспериметальная медицина. Казанский медицинский журнал, 2018, том 99, No 3, с.450-455. SCHUSTER G. The GALAXY Program: an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk// Expert Rev Cardiovasc Ther 2007 Mar;5(2):177-93. doi: 10.1586/14779072.5.2.177. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cozzolino et al. | Cardiovascular disease in dialysis patients | |
| Keith et al. | Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure | |
| Liao et al. | Myricetin alleviates pathological cardiac hypertrophy via TRAF6/TAK1/MAPK and Nrf2 signaling pathway | |
| Muschitz et al. | The impact of vitamin D, calcium, protein supplementation, and physical exercise on bone metabolism after bariatric surgery: the BABS study | |
| Eggebeen et al. | One week of daily dosing with beetroot juice improves submaximal endurance and blood pressure in older patients with heart failure and preserved ejection fraction | |
| Cao et al. | Endothelial dysfunction in adiponectin deficiency and its mechanisms involved | |
| Prakoso et al. | Phosphoinositide 3-kinase (p110α) gene delivery limits diabetes-induced cardiac NADPH oxidase and cardiomyopathy in a mouse model with established diastolic dysfunction | |
| De Boer et al. | Paricalcitol does not improve glucose metabolism in patients with stage 3–4 chronic kidney disease | |
| Jo et al. | Eugenol ameliorates hepatic steatosis and fibrosis by down-regulating SREBP1 gene expression via AMPK-mTOR-p70S6K signaling pathway | |
| Xiong et al. | Decreased MFN2 activates the cGAS-STING pathway in diabetic myocardial ischaemia–reperfusion by triggering the release of mitochondrial DNA | |
| Falach-Malik et al. | N-Acetyl-L-Cysteine inhibits the development of glucose intolerance and hepatic steatosis in diabetes-prone mice | |
| Arora et al. | Acute metabolic influences on the natriuretic peptide system in humans | |
| Han et al. | Protective effect of β-casomorphin-7 on cardiomyopathy of streptozotocin-induced diabetic rats via inhibition of hyperglycemia and oxidative stress | |
| Qu et al. | Theaflavin promotes mitochondrial abundance and glucose absorption in myotubes by activating the CaMKK2-AMPK signal axis via calcium-ion influx | |
| Abdulrhman | Honey as a sole treatment of type 2 diabetes mellitus | |
| He et al. | An effective sodium-dependent glucose transporter 2 inhibition, canagliflozin, prevents development of hypertensive heart failure in dahl salt-sensitive rats | |
| Zhang et al. | Effect of typhaneoside on ventricular remodeling and regulation of PI3K/Akt/mTOR pathway | |
| Sun et al. | Propofol pretreatment inhibits ferroptosis and alleviates myocardial ischemia-reperfusion injury through the SLC16A13-AMPK-GPX4 pathway | |
| Berenyiova et al. | Vascular Effects of Low-Dose ACE2 Inhibitor MLN-4760—Benefit or Detriment in Essential Hypertension? | |
| Chu et al. | β-hydroxybutyrate administered at reperfusion reduces infarct size and preserves cardiac function by improving mitochondrial function through autophagy in male mice | |
| Lin et al. | Retinoid X receptor agonists alleviate fibroblast activation and post-infarction cardiac remodeling via inhibition of TGF-β1/Smad pathway | |
| RU2741689C1 (ru) | Способ оптимизации кислородзависимых процессов при длительном введении симвастатина животным с использованием липоевой кислоты | |
| Jeon et al. | Seapolynol and dieckol improve insulin sensitivity through the regulation of the PI3K pathway in C57BL/KsJ-db/db mice | |
| US20230106742A1 (en) | Composition for inducing browning, containing milk exosomes | |
| KR20150076229A (ko) | 인간과 환자의 영양 요구를 측정, 평가하고 그 영양 요구의 충족을 돕는 방법 및 시스템 |