RU2607022C2 - Способы и композиции для лечения волчанки - Google Patents
Способы и композиции для лечения волчанки Download PDFInfo
- Publication number
- RU2607022C2 RU2607022C2 RU2011150495A RU2011150495A RU2607022C2 RU 2607022 C2 RU2607022 C2 RU 2607022C2 RU 2011150495 A RU2011150495 A RU 2011150495A RU 2011150495 A RU2011150495 A RU 2011150495A RU 2607022 C2 RU2607022 C2 RU 2607022C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- tgf
- cells
- patient
- monoclonal anti
- Prior art date
Links
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 3
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims abstract description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 claims description 52
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 29
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 25
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 20
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 16
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 11
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims description 9
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 8
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 6
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 5
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 5
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 claims description 5
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 claims description 5
- 108090000097 Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000056172 Transforming growth factor beta-3 Human genes 0.000 claims description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 5
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 5
- 108010042974 transforming growth factor beta4 Proteins 0.000 claims description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims description 5
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 claims description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 claims 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 62
- 102000013135 CD52 Antigen Human genes 0.000 description 49
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 44
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 29
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 23
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 description 22
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 21
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 10
- 101000980814 Homo sapiens CAMPATH-1 antigen Proteins 0.000 description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 102000043738 human CD52 Human genes 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 9
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 9
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 8
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 4
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 4
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 208000028523 Hereditary Complement Deficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 201000002388 complement deficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 2
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 2
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 2
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229940124296 CD52 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000852 Forkhead Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000004315 Forkhead Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000930477 Mus musculus Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000022463 Pediatric systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- -1 gadolinium (III) Chemical class 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNKHSLKYRMDDNQ-UHFFFAOYSA-N halofenozide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(C(C)(C)C)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CNKHSLKYRMDDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 206010057887 neonatal lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2893—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD52
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1841—Transforming growth factor [TGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2026—IL-4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2066—IL-10
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биохимии. Предложен способ увеличения количества FoxP3+ регуляторных Т-клеток у пациента с волчанкой, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества моноклонального анти-CD52 антитела. Также предложено применение моноклонального анти-CD52 антитела для изготовления лекарственного средства для увеличения количества FoxP3+ регуляторных Т-клеток, а также набор, включающий указанное анти-CD52 антитело и второе средство, стимулирующее FoxP3+ регуляторные Т-клетки. Изобретение позволяет облегчить симптомы волчанки у пациента. 3 н. и 26 з.п. ф-лы, 25 ил., 1 табл., 8 пр.
Description
По данной заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США 61/177924, поданной 13 мая 2009 г. Полное содержание этой заявки включено в данный документ посредством ссылки.
Список последовательностей
Настоящая заявка содержит список последовательностей, поданный через EPS-Web, его полное содержание включено в данный документ посредством ссылки. Указанная копия ASCII, созданная 15 июня 2010, называется 16620020.txt и имеет размер 1035 байтов.
Уровень техники изобретения
Волчанка представляет собой аутоиммунное заболевание, поражающее многие части организма, такие как кровь, центральная нервная система (ЦНС), сердце, печень, суставы, почки, легкие, кожа, кишечник и сосудистая система. В тканях или органах, пораженных волчанкой, обычно наблюдается воспаление. Симптомы волчанки включают аномальные клинические анализы крови, артралгии, атеросклероз, расстройства ЦНС, инфекции, боль в суставах, недомогание, высыпания, язвы, нефрит, сердечно-сосудистые заболевания и выработку аутоантител. Проявления волчанки включают системную красную волчанку, волчаночный нефрит, кожную красную волчанку, волчанку ЦНС, сердечно-сосудистые проявления, легочные проявления, печеночные проявления, гематологические проявления, желудочно-кишечные проявления, скелетно-мышечные проявления, красную волчанку новорожденных, детскую системную красную волчанку, лекарственную красную волчанку, антифосфолипидный синдром и синдромы дефицита комплемента, являющиеся причиной проявлений волчанки. См., например, под редакцией Robert G. Lahita, Systemic Lupus Erythematosus, 4е издание, Elsevier Academic Press, 2004. В Соединенных Штатах примерно 1,5-2 миллиона человек страдает волчанкой. 90% этих пациентов с волчанкой - женщины. В настоящее время волчанку обычно лечат кортикостероидами и иммунодепрессантами. Существует насущная необходимость в усовершенствованных терапевтических методах и композициях для лечения волчанки.
Сущность изобретения
Авторы данного изобретения изобрели новые полезные способы и композиции для лечения волчанки с помощью анти-CD52 антител (например, алемтузумаб). В некоторых вариантах осуществления используют антитела, существенно истощающие лимфоциты. В других вариантах осуществления можно также использовать способы и антитела, которые существенно не истощают лимфоциты.
В одном аспекте изобретение относится к способам увеличения содержания FoxP3+ (например, CD4+CD25+FoxP3+) регуляторных T-клеток у пациента с волчанкой, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества анти-CD52 антитела. В некоторых вариантах осуществления способы дополнительно включают введение пациенту средства, стимулирующего указанные регуляторные T-клетки, например, рапамицина, TGF-β (активного или латентного TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4 или TGF-β5), IL-10, IL-4, IFN-α, витамина D3, дексаметазона или мофетила микофенолята. Регуляторные T-клетки могут инфильтрироваться в зону воспаления у пациента с волчанкой, например, в кровь, центральную нервную систему (ЦНС), сердце, печень, суставы, почки, легкие, кожу, кишечник или сосудистую систему.
В другом аспекте изобретение относится к способам снижения уровня белка и/или альбумина в моче у пациента с волчанкой, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества анти-CD52 антитела.
В другом аспекте изобретение также относится к способам истощения лимфоцитов (например, B-клеток и T-клеток) у пациента с волчанкой, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества анти-CD52 антитела.
В другом аспекте изобретение также относится к способам лечения пациента, нуждающегося в этом (например, пациента с волчанкой), включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества анти-CD52 антитела в сочетании с по меньшей мере еще одним соединением. Второе соединение, как правило, представляет собой соединение, которое используют для лечения волчанки, например, стандартный лечебный препарат или экспериментальный препарат.
Способы по данному изобретению можно использовать для лечения пациента, имеющего одно или несколько проявлений волчанки, включая, без ограничения, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, кожную красную волчанку, волчанку центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистые проявления, легочные проявления, печеночные проявления, гематологические проявления, желудочно-кишечные проявления, скелетно-мышечные проявления, красную волчанку новорожденных, детскую системную красную волчанку, лекарственную красную волчанку, антифосфолипидный синдром и синдромы дефицита комплемента, являющиеся причиной проявлений волчанки.
В способах комбинированной терапии по данному изобретению анти-CD52 антитело и дополнительные терапевтические средства можно вводить в любом порядке, подходящем для пациента. Анти-CD52 антитело и дополнительное средство(ва) можно вводить одновременно или последовательно, либо и так, и так. Например, дополнительное средство(ва) можно вводить до или после анти-CD52 терапии. По данному изобретению также предложены наборы, подходящие для такой комбинированной терапии.
В некоторых вариантах осуществления пациент является человеком, и анти-CD52 антитело направлено против CD52 человека. В этих вариантах осуществления может оказаться предпочтительным, если анти-CD52 антитело будет человеческим антителом, гуманизированным антителом или химерным антителом с Fc-областью человека.
Изобретение также относится к способам использования анти-CD52 антитела для производства лекарственного средства, полезного для методов лечения по данному изобретению.
Краткое описание фигур
На фиг.1A-1B представлено истощение лимфоцитов у мышей NZB/NZWF1, получавших моноклональное антитело IgG2a крысы против CD52 мыши. Кровь собирали от отдельных мышей в исходный момент времени до первой инъекции контрольных IgG крысы или антител крысы против CD52 мыши и через два дня, перед второй инъекцией антител. Образцы крови окрашивали и анализировали методом проточной цитометрии для получения абсолютного количества CD3+ T-клеток и CD19+ B-клеток.
На фиг.2A-2F показано, что лечение антителом крысы против CD52 мыши успешно снижает уровни белка в моче у мышей NZB/NZWF1. На фиг.2A-2E показано, что у мышей, получавших антитело против CD52 мыши, уровни белка в моче сравнимы с таковыми у мышей из группы положительного контроля, получавших циклофосфамид, тогда как у контрольных мышей, получавших IgG крысы, наблюдали уровни белка в моче, сравнимые с таковыми у контрольных мышей, получавших растворитель (PBS). На фиг.2F показано, что к концу исследования только у 38% мышей, получавших антитело против CD52 мыши, и у 20% мышей, получавших циклофосфамид, начиналась тяжелая протеинурия (>500 мг/дл/сутки), по сравнению с 67% мышей, получавших IgG крысы, и 60% мышей, получавших растворитель.
На фиг.3A-3G показано, что лечение антителом крысы против CD52 мыши успешно снижает уровни альбумина в моче у мышей NZB/NZWF1. Уровни альбумина в моче оценивали полуколичественным методом «Albustix» (фиг.3A) и количественным анализом ELISA (фиг.3B). На фиг.3A-3F показано, что уровни альбумина в моче у мышей, получавших антитело против CD52, были ниже, чем уровни, наблюдаемые у мышей, получавших растворитель (PBS) и контрольные IgG крысы. На фиг.3G показано, что к концу исследования только у 50% мышей, получавших антитело против CD52, развивалась значительная альбуминурия (>40 мг/дл/сутки) по сравнению с 80% мышей, получавших растворитель, и 89% мышей, получавших IgG крысы.
На фиг.4 показано, что лечение антителом крысы против CD52 мыши не оказывало заметного воздействия на появление аутоантител против дсДНК. Титры антител у мышей, получавших антитело против CD52 мыши, были сравнимы с титрами у мышей, получавших растворитель и IgG крысы. Только прием циклофосфамида эффективно уменьшал возрастание количества сывороточных антител к дсДНК.
На фиг.5 показано, что лечение антителом крысы против CD52 мыши в значительной степени способствовало выживанию мышей NZB/NZWF1. Сравнимые уровни выживаемости были получены с двумя дозами антитела против CD52 мыши (выживаемость 75%) относительно еженедельных инъекций циклофосфамида (80%) (значение P=0,9218, антитело против CD52 мыши относительно циклофосфамида). Выживаемость составляла только 20% у мышей, получавших контрольные IgG крысы (значение P=0,0401, антитело против CD52 мыши относительно контрольных IgG крысы) (фиг.5).
На фиг.6A-6C представлены результаты гистологического исследования собранных почек мышей. Хотя не наблюдалось статистически достоверных различий в средних показателях степени тяжести гломерулопатии, интерстициального воспаления или количества белковых цилиндров между экспериментальными группами, лечение антителом против CD52 мыши и циклофосфамидом снижало средние показатели гломерулопатии по сравнению с контрольными группами, принимавшими IgG крысы и растворитель, как показано на фиг.6A. В группе с циклофосфамидом также наблюдали меньшее интерстициальное воспаление, как показано на фиг.6B.
На фиг.7A-7C показано увеличение количества FoxP3+ регуляторных T-клеток, инфильтрирующих почки. Почки мышей окрашивали на присутствие CD4+, CD8+ и FoxP3+ клеток при помощи иммунофлуоресцентно меченных антител. Срезы почек просчитывали вслепую по шкале от 0 до 4 на относительное содержание положительных клеток. Лечение циклофосфамидом приводило к значительному уменьшению CD4+, CD8+ и FoxP3+ клеток, инфильтрирующих почки. Для сравнения, лечение анти-CD52 антителом не позволяло предотвратить инфильтрацию почек CD4+ и CD8+ лимфоцитами, однако увеличивало присутствие клеток, положительных по FoxP3, маркеру регуляторных T-клеток.
На фиг.8A-8B показано эффективное истощение лимфоцитов моноклональным антителом мыши против CD52 мыши (клон W19) у мышей NZB/NZWF1 при различных уровнях доз (1 мг/кг, 5 мг/кг и 10 мг/кг). В крови (фиг.8A) наблюдали дозозависимое истощение во всех лимфоидных популяциях при дозах 5 мг/кг и 10 мг/кг, приводящее к почти полному истощению всех типов клеток (CD4+ клеток, CD8+ клеток, NK клеток и B-клеток). В селезенке (фиг.8B) наблюдали аналогичное дозозависимое истощение. В частности, в селезенке наблюдали значительное истощение как CD4+, так и CD8+ T-клеток, тогда как истощение B-клеток, судя по всему, происходило в меньшей степени при всех исследуемых уровнях доз.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение основано на открытиях авторов изобретения, связанных с введением анти-CD52 антител субъекту. Авторы изобретения обнаружили, что анти-CD52 антитела увеличивают инфильтрацию FoxP3+ регуляторных T-клеток в местные воспаленные ткани (почки) в мышиной модели волчанки. Авторы изобретения также обнаружили, что введение анти-CD52 антител может снижать уровни белка и альбумина в моче в данной мышиной модели.
Соответственно, данное изобретение относится к способам лечения волчанки у пациента (например, пациента-человека) анти-CD52 антителами. В некоторых вариантах осуществления лечение поможет привлекать FoxP3+ регуляторные T-клетки в местные воспаленные ткани, такие как ЦНС, почки, сердце и печень, тем самым облегчая или предотвращая симптомы у пациентов с волчанкой. В некоторых вариантах осуществления лечение поможет снижать уровни белка и/или альбумина в моче у пациентов с волчанкой. В некоторых вариантах осуществления лечение будет истощать лимфоциты у пациентов с волчанкой. В дополнительных вариантах осуществления данного изобретения пациента также лечат средством, стимулирующим рост и/или активацию FoxP3+ регуляторных T-клеток, чтобы улучшать регуляцию иммунной системы пациента и облегчать симптомы аутоиммунного заболевания.
Проявления волчанки
Способы по данному изобретению можно использовать применительно к пациентам, страдающим от различных проявлений волчанки, включая, без ограничения, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, кожную красную волчанку, волчанку ЦНС, сердечно-сосудистые, легочные, печеночные, гематологические, желудочно-кишечные и скелетно-мышечные проявления; красную волчанку новорожденных, детскую системную красную волчанку, лекарственную красную волчанку, антифосфолипидный синдром и синдромы дефицита комплемента, являющиеся причиной проявлений волчанки. Способы по изобретению можно использовать для лечения пациентов, страдающих от острого приступа волчанки, или пациентов с неактивной формой волчанки.
Терапия анти-CD52 антителом
В способах по данному изобретению антитела к CD52 вводят пациенту в терапевтически эффективном количестве для достижения клинического результата, что определяют путем контролирования пораженной системы органов (например, гематурии и/или протеинурии волчаночного нефрита) и/или использования индекса активности болезни, отражающего суммарный балл степени тяжести заболевания по нескольким системам органов (например, BILAG, SLAM, SLEDAI, ECLAM). См., например, Mandl et al., «Monitoring patients with systemic lupus erythematosus» в Systemic Lupus Erythematosus, 4 ое издание, pp. 619-631, под редакцией R. G. Lahita, Elsevier Academic Press, (2004). Терапевтически эффективное количество анти-CD52 антитела представляет собой количество, помогающее проходящему лечение субъекту достичь одного или нескольких желаемых клинических результатов.
CD52 представляет собой белок клеточной поверхности, экспрессируемый в больших количествах как нормальными, так и злокачественными B и T-лимфоцитами (Hale et al., J Biol regul Homeost Agents 15: 386-391 (2001); Huh et al., Blood 92: Abstract 4199 (1998); Elsner et al., Blood 88: 4684-4693 (1996); Gilleece et al., Blood 82: 807-812 (1993); Rodig et al., Clin Cancer Res 12: 7174-7179 (2006); Ginaldi et al., Leuk Res 22: 185-191 (1998)). CD52 экспрессируется на низком уровне в моноцитах, макрофагах и эозинофилах, с незначительной экспрессией на зрелых клетках - естественных киллерах (NK), нейтрофилах и гематологических стволовых клетках. Id. CD52 также продуцируется эпителиальными клетками в придатке яичка и семявыводящих протоках, и приобретается спермой при проходе через половые пути (Hale et al., 2001, выше; Domagala et al., Med Sci Monit 7: 325-331 (2001)). Точная биологическая функция CD52 остается неизвестной, однако некоторые данные свидетельствуют о том, что он может быть вовлечен в T-клеточную миграцию и ко-стимуляцию (Rowan et al., Int Immunol 7: 69-77 (1995); Masuyama et al., J Exp Med 189: 979-989 (1999); Watanabe et al., Clin Immunol 120: 247-259 (2006)).
Примером полипептидной последовательности человеческого антигена CD52 является:
MKRFLFLLLT ISLLVMVQIQ TGLSGQNDTS QTSSPSASSN ISGGIFLFFV ANAIIHLFCF S (SEQ ID NO: 1; регистрационный № NCBI NP_001794).
Зрелый человеческий антиген CD52 значительно короче, он состоит всего из 12 аминокислот (Xia et al., Eur J Immunol. 21(7): 1677-84 (1991)) и гликозилирован. Например, зрелый человеческий антиген CD52 может иметь следующую полипептидную последовательность: GQNDTSQTSSPS (SEQ ID NO: 2).
Терапия анти-CD52 антителом, охваченная данным изобретением, включает любые схемы лечения с использованием анти-CD52 антитела, в том числе антитела любого подходящего изотипа, например, IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Полезные антитела также включают те, у которых константные/Fc-области модифицированы и связываются с Fc-рецептором на нейтрофилах и/или NK клетках с такой же или более высокой аффинностью, либо обладают иным способом улучшенными функциями антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и комплементзависимой цитотоксичности (CDC). Анти-CD52 антитела, полезные по данному изобретению, являются такими, которые связывают специфически CD52 и не связывают специфически молекулы, отличные от CD52. Специфическое связывание между анти-CD52 антителом и CD52 можно определять, например, путем измерения EC50 связывания антитела с CD52+ клетками методом проточной цитометрии. На специфическое связывание указывает диапазон значений EC50, например, 0,5-10 мкг/мл. Для клинического применения анти-CD52 антитела предпочтительно могут быть моноклональными, имеющими фармацевтически приемлемую чистоту. Антитела можно вводить любым подходящим способом, не обязательно с фармацевтически приемлемым носителем, в терапевтически эффективном количестве, например, в количестве, которое помогает пациенту достичь желаемого клинического результата.
Если подвергающийся лечению пациент является человеком, предпочтительно, чтобы анти-CD52 антитело связывалось специфически с CD52 человека. Чтобы свести к минимуму иммуногенность при повторном введении пациенту-человеку, также может оказаться предпочтительным, чтобы антитело было химеризовано (например, мышиное анти-CD52 антитело, константные домены которого заменены на таковые из человеческого антитела), гуманизировано (например, человеческое антитело, в котором области CDR заменены на таковые из антитела мыши против CD52 человека), или было полностью человеческим. Примером полезных антител является алемтузумаб (например, CAMPATH-1H® и его варианты). Алемтузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG1, направленное против CD52 человека (hCD52), 28 кД гликозилированного гликозил-фосфатидилинозитол (GPI)-связанного белка клеточной поверхности (Hale et al., Tissue Antigens 35: 118-27 (1990); Hale et al., 2001, supra). Алемтузумаб в настоящее время одобрен в качестве терапии первого ряда против B-клеточного хронического лимфолейкоза и находится в фазе III клинических испытаний в качестве средства для лечения рассеянного склероза. Полезные антитела включают, без ограничения, те, которые конкурируют с алемтузумабом за связывание с hCD52 и/или связывают тот же или перекрывающийся эпитоп, что и алемтузумаб, или другие эпитопы на hCD52. Например, можно использовать гуманизированные антитела, описанные в международной патентной заявке PCT/US2010/034704.
Человеческие анти-hCD52 антитела могут получать специалисты в данной области, используя, например, технологию XENOMOUSE® (Amgen, Thousand Oaks, CA). Химерные и гуманизированные анти-hCD52 антитела можно получать с помощью общепринятой технологии получения антител, например, из анти-hCD52 антитела крысы или анти-hCD52 антитела мыши.
При желании, анти-CD52 антитела, полезные по данному изобретению, могут содержать детектируемую метку, позволяющую, например, осуществлять контроль при лечении, диагностике или анализах. Подходящие детектируемые метки включают, например, радиоизотоп (например, такой как индий-111, технеций-99m или йод-131), позитронно-активные метки (например, фтор-19), парамагнитные ионы (например, гадолиний(III), марганец (II)), эпитопную метку (маркер), аффинную метку (например, биотин, авидин), спиновую метку, фермент, флуоресцентную группу или хемилюминисцентную группу. Если метки не используют, образование комплекса можно определять методами поверхностного плазмонного резонанса, ELISA, проточной цитометрии или другими подходящими методами. Анти-CD52 антитела, используемые по настоящему изобретению, можно конъюгировать с другим терапевтическим средством, таким как биологически активное соединение (например, цитокины и цитотоксические вещества). Анти-CD52 антитела, используемые по изобретению, также можно конъюгировать, посредством, например, химических реакций или генетических модификаций, с другими фрагментами (например, пегилирующими фрагментами), которые улучшают фармакокинетику, например, время полужизни антител. В некоторых вариантах осуществления анти-CD52 антитела, используемые по данному изобретению, можно связывать с подходящим цитокином путем, например, химической конъюгации или генетических модификаций (например, присоединяя кодирующую последовательность цитокина в рамке считывания к кодирующей последовательности антитела, тем самым создавая слитый белок антитело:цитокин).
Возрастающая инфильтрация FoxP3+ регуляторных T-клеток
Авторы изобретения открыли, что анти-CD52 антитела способствуют увеличению количества FoxP3+ регуляторных T-клеток по сравнению с другими T-клетками, включая повышенную инфильтрацию таких клеток в местные ткани, например, зоны воспаления или повреждения ткани. Регуляторные T-клетки (также известные как «Treg» или супрессорные T-клетки) представляют собой клетки, способные ингибировать пролиферацию и/или функцию других лимфоидных клеток при помощи контактно-зависимого или контактно-независимого (например, продукции цитокинов) механизмов. Описано несколько типов регуляторных T-клеток, включая γδ T-клетки, T-клетки - естественные киллеры (NKT), CD8+ T-клетки, CD4+ T-клетки и двойные отрицательные CD4- CD8- T-клетки. См., например, Bach et al., Immunol 3: 189-98 (2003). CD4+CD25+FoxP3+ регуляторные T-клетки называют «естественными» регуляторными T-клетками; они экспрессируют CD4, CD25 и член forkhead-семейства транскрипционный фактор FoxP3 (forkhead бокс p3).
Увеличение количества Treg может быть желательным для уменьшения симптомов излечиваемого аутоиммунного заболевания. Таким образом, можно вводить пациенту средство, стимулирующее FOXP3+ (например, CD4+CD25+FoxP3+) регуляторные T-клетки. Средство может, например, активировать эти T-клетки, увеличивать популяцию этих клеток, мобилизовать и усиливать циркуляцию этих клеток и/или привлекать эти клетки к целевым зонам. Примерами таких средств являются рапамицин, активный или латентный TGF-β (например, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4 и TGF-β5), IL-10, IL-4, IFN-α, витамин D3, дексаметазон и мофетила микофенолят (см., например, Barrat et al., J Exp Med 195: 603-616 (2002); Gregori et al., J Immunol 167: 1945-1953 (2001); Battaglia et al., Blood 105: 4743-4748 (2005); Battaglia et al., J Immunol 177: 8338-8347 (2010)). В некоторых вариантах осуществления изобретения увеличение количества Treg может происходить в одной или нескольких зонах воспаления (например, в крови, центральной нервной системе, сердце, печени, суставах, почках, коже, кишечнике или сосудистой системе).
Стимулирующее Treg средство можно вводить до, во время или после лечения анти-CD52 антителом. Анти-CD52 антитела, используемые по данному изобретению, предпочтительно удаляют T-эффекторные клетки и B-клетки, при этом предпочтительно сохраняя FoxP3+ Tregs (см., например, Hu et al., Immunology 128: 260-270 (2009)). Таким образом, терапевтическая схема, в которой используют как анти-CD52 антитело, так и стимулирующее Treg средство, будет значительно увеличивать эффективность лечения волчанки или лечения других аутоиммунных заболеваний путем восстановления равновесия в иммунной системе пациента.
Снижение уровня белка и/или альбумина в моче
У пациента с волчанкой может наблюдаться протеинурия или альбуминурия - избыток сывороточного белка или альбумина в моче. Повреждение почек при волчанке, что определяют по уровню белка или альбумина в моче, является одним из самых тяжелых нарушений и становится причиной по меньшей мере 50% смертных случаев. Способы лечения по данному изобретению (одним анти-CD52 антителом или сочетанием анти-CD52 антитела и стимулирующего Treg средства) могут снижать уровень белка и/или альбумина в моче пациента по меньшей мере на 25%, 50%, 75% или 90%, по сравнению с уровнем до лечения. В некоторых вариантах осуществления уровень белка в моче до введения анти-CD52 антитела по меньшей мере превышает или равен 500 мг/л/сутки (например, 1000 мг/л/сутки, 2000 мг/л/сутки или 3000 мг/л/сутки). После первичного лечения анти-CD52 антителом уровень белка в моче может быть снижен до менее чем 500 мг/л/сутки или менее чем 1000 мг/л/сутки.
Комбинированная терапия
В некоторых аспектах данного изобретения анти-CD52 антитело можно вводить пациенту с волчанкой совместно с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами (например, иммунодепрессантом) в комбинированной терапии. Второе терапевтическое средство может представлять собой, например, кортикостероид, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, модифицирующие заболевание противоревматические лекарственные средства (DMARD) (например, циклофосфамид или микофеноловую кислоту), иммунодепрессант (например, метотрексат и азатиоприн), молекулы, нацеленные на B или T-лимфоциты (например, антитело к CD20, например, ритуксимаб, также известный как Rituxan®, анти-BLys антитело или анти-BAFF-R антитело). В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой, например, цитокин (например, IL-7), антитело против цитокинового рецептора или растворимый рецептор, которые изменяют, управляют и/или усиливают процесс восстановления, имеющий место после истощения лимфоцитов, опосредованного анти-CD52 антителом (см., например, Sportes et al., «Cytokine Therapies»: Ann. N. Y. Acad Sci 1182: 28-38 (2009)). Дополнительное терапевтическое средство(ва) можно вводить до, во время или после лечения анти-CD52 антителом.
Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в данном документе, имеют то же значение, которое им обычно придают рядовые специалисты в области, к которой относится изобретение. Типичные методы и материалы описаны ниже, хотя методы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, что описаны в данном документе, также можно использовать в практике или тестировании настоящего изобретения. Полное содержание всех публикаций и других литературных источников, упомянутых в данном документе, включено в данный документ посредством ссылок. В случае возникновения противоречий, настоящая спецификация, включая определения, будет иметь преимущественную силу. Хотя в данном документе цитируется целый ряд документов, данное цитирование не является признанием того факта, что любой из этих документов составляет часть общедоступных сведений в данной области. Во всем тексте данной спецификации и формулы изобретения слово «включать» или такие его вариации, как «включает» или «включающий», следует понимать как обозначающие включение указанного числа или группы чисел, но не исключение любого другого числа или группы чисел. Материалы, методы и примеры являются исключительно иллюстративными и не должны быть ограничивающими.
Примеры
Следующие примеры призваны проиллюстрировать методы и материалы по настоящему изобретению. Соответствующие модификации и адаптации описанных условий и параметров, обычно встречающиеся в данной области и очевидные для специалиста в данной области, находятся в пределах сущности и объема изобретения.
Мышиная модель волчанки
Мыши NZB/NZWF1 представляют собой спонтанную модель волчанки. С возрастом у животных вырабатываются аутоантитела против различных клеточных антигенов, что, в конечном итоге, приводит к отложению иммунных комплексов в почках и развитию прогрессирующего летального заболевания почек (Peutz-Kootstra et al., J Lab Clin Med 137: 244-260 (2001)). В следующих примерах авторы изобретения использовали самок мышей NZB/NZWF1 для изучения влияния анти-CD52 антител на течение системной волчанки.
Анти-CD52 антитело
В примерах 1-6 использовали моноклональное антитело IgG2a крысы против CD52 мыши. Этот крысиный изотип не был оптимальным изотипом для эффекторной функции (например, связывания комплемента и антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности) у мышей. В примерах 7-8 использовали моноклональное антитело IgG2a мыши против CD52 мыши.
В примерах 1-6 авторы изобретения разделили мышей NZB/NZWF1 (возраст 15 недель, Jackson Labs) на четыре группы и лечили их различными тестируемыми препаратами (таблица 1). Циклофосфамид, алкилирующий агент на основе азотистого иприта, использовали в качестве положительного контроля в примерах 1-6. Циклофосфамид использовался для лечения различных видов рака и некоторых аутоиммунных заболеваний, включая волчанку.
| Таблица 1 | |||
| Экспериментальная группа № | Тестируемые препараты | Дозировка | Количество животных на группу |
| 1 | PBS (контроль с растворителем) | Внутрибрюшинная инъекция: 400 мкл | 5 |
| 2 | Нормальные IgG крысы (Sigma) | Внутрибрюшинная инъекция: 400 мкл 350 мкг/мл маточного раствора (140 мкг/мышь или ~3 мг/кг) | 10 |
| 3 | Моноклональное антитело крысы против CD52 мыши | Внутрибрюшинная инъекция: 400 мкл измеренного 350 мкг/мл* маточного раствора (140 мкг/мышь или ~3 мг/кг) | 9 |
| 4 | Циклофосфамид | Внутрибрюшинная инъекция: 50 мг/кг в 200 мкл физиологического раствора еженедельно. Взвешивать мышей для корректировки дозы | 5 |
| * Анализ ELISA на IgG2a показал, что из общего содержания белка в маточном растворе только 184 мкг/мл состояли из IgG2a крысы, из чего следует, что эффективная доза может составлять всего лишь 1,7 мг/кг. | |||
Временные точки в примерах 1-6 были следующими:
i) Начиная с 19-недельного возраста и затем через каждые четыре недели кровь собирали от отдельных мышей для оценки титров IgG антитела против двуспиральной ДНК (анти-дсДНК) и проводили 24-часовой сбор мочи в метаболических клетках для измерения степени протеинурии и альбуминурии;
ii) Лечение тестируемыми препаратами начинали в возрасте 31 недели, когда у животных начинали появляться значительные титры антител к дсДНК и/или повышенная протеинурия. Группе 2, получавшей нормальные IgG крысы, и группе 3, получавшей антитело крысы против CD52 мыши, делали в общей сложности по две соответствующих инъекции. Группе 4, получавшей циклофосфамид, делали еженедельные инъекции до окончания исследования;
iii) Перед первой инъекцией антител собирали кровь от группы 2 и группы 3 для исходного анализа методом сортировки флуоресцентно-активированных клеток (FACS) (окрашивание на CD3, CD19 положительные клетки, подсчет абсолютного числа лимфоцитов);
iv) Через два дня после первой инъекции антител группе 2 и группе 3 делали вторую инъекцию антител. Перед второй инъекцией собирали кровь от группы 2 и группы 3 для анализа методом проточной цитометрии (окрашивание на CD3, CD19 положительные клетки, подсчет абсолютных количеств). Также забирали селезенки от одной мыши из группы 2 и одной мыши из группы 3 для окрашивания методом проточной цитометрии.
На протяжении исследования любых животных в предсмертном состоянии умерщвляли и по возможности забирали одну почку. Исследование заканчивали, когда мыши достигали возраста 43 недель, и одну почку от каждого животного забирали для гистологического анализа.
Пример 1: Отсутствие истощения лимфоцитов у мышей NZB/NZWF1, получавших актитело крысы против CD52 мыши
Для определения того, приводит ли лечение моноклональным антителом крысы против CD52+ мыши к истощению CD52+ лимфоцитов, кровь собирали от отдельных мышей в исходном состоянии, до первой инъекции IgG крысы или антитела крысы против CD52 мыши, и через два дня, перед второй инъекцией антител. Образцы крови окрашивали и анализировали методом проточной цитометрии для получения абсолютных количеств CD3+ T-клеток и CD19+ B-клеток. Образцы по 50 мкл цельной крови блокировали 10% нормальной мышиной сывороткой и 0,05% азидом натрия в среде RPMI, а затем окрашивали антителами крысы против мышиных CD3-APC и антителами крысы против мышиных CD19-PE (BD Pharmingen, San Diego, CA). Лимфоциты анализировали на окрашивание с помощью системы FACSCalibur™ (Becton-Dickinson, San Diego, CA). Анализ данных проводили с помощью программы Cell Quest Pro (Becton-Dickinson). Результаты указывали на отсутствие существенного истощения B или T-лимфоцитов (фиг.1A и 1B).
Пример 2: Уровни протеинурии и альбуминурии
A. Уровни протеинурии
Уровни белка в моче отдельных мышей измеряли с помощью колориметрического анализа, разработанного для измерения концентрации суммарного белка, в соответствии с инструкциями производителя (Microprotein-PR, Sigma). Для расчета концентрации белка в исследуемых образцах использовали эталонный образец. Несмотря на отсутствие истощения лимфоцитов в момент измерения, лечение антителом крысы против CD52 мыши было успешным с точки зрения ингибирования прогрессирования заболевания почек, исходя из измеренных уровней суммарного белка в моче (фиг.2A-2E). На протяжении исследования у мышей, получавших антитело против мышиного CD52, наблюдали уровни белка в моче, сопоставимые с таковыми у мышей в группе положительного контроля, получавших циклофосфамид, тогда как у контрольных мышей, получавших IgG крысы, наблюдали уровни белка в моче, сопоставимые с таковыми у контрольных мышей, получавших растворитель (фиг.2A-2E). Только у 38% мышей, получавших антитело против CD52 мыши, и у 20% мышей, получавших циклофосфамид, возникала тяжелая протеинурия (>500 мг/дл/сутки), по сравнению с 67% мышей, получавших IgG крысы, и 60% мышей, получавших растворитель (фиг.2F).
B. Уровни альбуминурии
Уровни альбумина в моче оценивали при помощи набора для непрямого конкурентного анализа ELISA согласно инструкциям производителя (Albuwell-M, ExocelL Inc.). Концентрацию альбумина в образцах мочи выводили из стандартной кривой, полученной с известными концентрациями мышиного альбумина (фиг.3B). Также использовали полуколичественный метод «Albustix» (Roche Diagnostics) (фиг.3A), в котором мочу наносили на индикаторную фильтровальную бумагу, изменяющую цвет в зависимости от количества альбумина, присутствующего в моче, а затем присваивали соответствующий балл по шкале от 0 до 6. В соответствии с данными по уровням суммарного белка, лечение антителом против CD52 мыши также было эффективным для ингибирования развития альбуминурии у мышей NZB/NZWF1 (фиг.3A-3G). Уровни альбумина в моче у мышей, получавших анти-CD52 антитело, были ниже, чем уровни, наблюдаемые у мышей, получавших растворитель и IgG крысы. Однако подавление альбуминурии, наблюдаемое в этой группе, не было настолько велико, как в группе, получавшей циклофосфамид. Только у 50% мышей, получавших анти-CD52 антитело, развивалась значительная альбуминурия (>40 мг/дл/сутки), по сравнению с 80% у мышей, получавших растворитель, и 89% мышей, получавших IgG крысы, к концу исследования (фиг.3G).
Пример 3: Уровни антител к двуспиральной ДНК
Титры IgG антител к дсДНК в образцах сыворотки отдельных мышей измеряли методом ELISA. Мышиную дсДНК (The Jackson Laboratory, BarHarbor, ME) расщепляли нуклеазой S1 (Invitrogen, Carlsbad, CA) для удаления любой осДНК, а затем использовали для нанесения в лунки 96-луночного планшета для ELISA (100 мкл/лунку 1 мкг/мл дсДНК) в течение ночи при 4°C. Планшеты предварительно обрабатывали 0,01% протамина сульфатом в воде для усиления адгезии ДНК. После покрытия лунок планшеты инкубировали с блокирующим буфером, содержащим 2,5% бычий сывороточный альбумин, в течение 1 часа при 37°C и промывали. Затем в лунки добавляли в двойном повторе по 100 мкл серийных 2-кратных разведений сыворотки и инкубировали при 37°C в течение 1 часа. Планшеты промывали и добавляли конъюгированные с пероксидазой хрена (HRP) антитела козы против IgG мыши (Pierce, Rockford, IL) для выявления антител, связанных с дсДНК (37°C в течение 1 часа). После промывания добавляли субстрат HRP, и оптическую плотность (OD) колориметрического продукта определяли при 490 нм с референсной длиной волны 650 нм на планшетном анализаторе с двойной длиной волны (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Титр антител определяли как обратную величину разведения сыворотки, приводящего к величине OD, большей или равной 0,1. Нормальную мышиную сыворотку использовали в качестве отрицательного контроля (титр ≤200, наименьшее тестируемое разведение), и объединенную сыворотку от старых мышей с волчанкой использовали в качестве положительного контроля (титр 25600). Лечение антителом крысы против CD52 мыши не оказывало заметного эффекта на развитие аутоантител против дсДНК (фиг.4). Титры антител мышей, получавших антитело против CD52 мыши, были сопоставимы с титрами мышей, получавших растворитель, и мышей, получавших IgG крысы. Только лечение циклофосфамидом эффективно уменьшало возрастание количества сывороточных антител к дсДНК (фиг.4).
Пример 4: Улучшение показателей выживаемости
Лечение антителом крысы против CD52 мыши хорошо переносилось мышами NZB/NZWF1. Сравнимые уровни выживаемости были получены при использовании двух доз антитела против CD52 мыши (выживаемость 75%) относительно еженедельных инъекций циклофосфамида (выживаемость 80%) (значение P=0,9218, антитело против CD52 мыши относительно циклофосфамида) (фиг.5). Выживаемость составляла только 20% у мышей, получавших контрольные IgG крысы (значение P=0,0401, антитело против CD52 мыши относительно контрольных IgG крысы) (фиг.5). Для сравнения, у мышей, получавших растворитель, наблюдали 60% выживаемость (фиг.5), из чего следует, что инъекция большого количества белка иммуноглобулина в контрольной группе с применением IgG крысы может усугублять болезнь, возможно из-за стресса, которому подвергаются почки, при том, что такое же количество антител против CD52 мыши давало терапевтический эффект.
Пример 5: Гистологическое исследование почек
Почки забирали в момент умерщвления животных, фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине, затем заливали в парафин. Делали срезы толщиной 5 мкм и окрашивали красителями гематоксилином и эозином (H&E), фосфовольфрамовым кислым гематоксилином (PTAH) и периодной кислотой - реактивом Шиффа (PAS). Несколько животных в группах отрицательного контроля (растворитель и IgG крысы) пришлось умертвить или были найдены мертвыми в процессе исследования. Вследствие этого, мало почек было доступно для анализа в конце исследования, что снизило статистическую достоверность.
Затем собранные почки подвергли исследованию. Не наблюдалось статистически достоверных различий в средних показателях степени тяжести гломерулопатии, интерстициального воспаления или количества белковых цилиндров между экспериментальными группами (фиг.6A-6C). Однако некоторые тенденции были очевидны. Лечение антителом против CD52 мыши и циклофосфамидом уменьшало средние показатели степени тяжести гломерулопатии по сравнению с группами, получавшими IgG крысы и растворитель (фиг.6A). Также наблюдали менее выраженное интерстициальное воспаление в группе, получавшей циклофосфамид (фиг.6B).
Пример 6: Повышенное количество FoxP3+ регуляторных T-клеток в почках
Срезы почек, полученные в примере 5, окрашивали на присутствие CD4+, CD8+ и FoxP3+ клеток, используя флуоресцентно меченные антитела. Для окрашивания положительных по CD4 и CD8 клеток замороженные срезы почек фиксировали ацетоном, инкубировали последовательно с блоками пероксидазы (Dako), авидина, биотина (Biocare) и белка (Dako), а затем с биотинилированными антителами крысы против CD4 мыши (клон L3T4; BD Pharmingen) или биотинилированными антителами козы против CD8 мыши (клон Ly-2; BD Pharmingen), стрептавидин-HRP и DAB (3-3'-диаминобензидин) для окрашивания в коричневый цвет положительных клеток. Для окрашивания положительных по FoxP3 клеток замороженные срезы почек фиксировали 10% нейтральным забуференным формалином и инкубировали последовательно с блоками пероксидазы и белка. Затем добавляли антитело крысы против FoxP3 мыши (eBioscience) с последующим добавлением Mach-2 HRP-конъюгированного антитела кролика против иммуноглобулинов крысы (Biocare) и DAB для окрашивания в коричневый цвет положительных клеток. Затем все срезы окрашивали также гематоксилином для визуализации клеток. Срезы оценивали вслепую по шкале баллов от 0 до 4 на относительное содержание положительных клеток. Лечение циклофосфамидом приводило к значительному уменьшению числа CD4+, CD8+ и FoxP3+ клеток, инфильтрирующих почки (фиг.7A-7C). Для сравнения, лечение анти-CD52 антителом не предотвращало инфильтрацию почек CD4+ и CD8+ лимфоцитами, но увеличивало присутствие клеток, положительных по FoxP3, маркеру регуляторных T-клеток (фиг.7A-7C).
Пример 7: Истощение лимфоцитов у мышей NZB/NZWF1, получавших моноклональное мышиное антитело против CD52 мыши
Проводили эксперимент по истощению для определения того, подвержены ли мыши с волчанкой истощению лимфоцитов в результате нацеливания на мышиный CD52 моноклонального мышиного IgG2a антитела против CD52 мыши, полученного в лаборатории авторов изобретения (клон W19). Мыши NZB/NZWF1 получали растворитель, 1 мг/кг, 5 мг/кг или 10 мг/кг моноклонального мышиного антитела против CD52 мыши. Через три дня после введения спленоциты и периферическую кровь собирали, и определяли степень истощения лимфоцитов методом проточной цитометрии. Наблюдали значительную степень истощения лимфоцитов как в крови, так и в селезенке при всех уровнях доз антитела. В крови (фиг.8A) наблюдали дозозависимое истощение во всех лимфоидных популяциях при дозах 5 и 10 мг/кг, приводящее к почти полному истощению всех типов клеток. Аналогичное дозозависимое истощение также наблюдали в селезенке (фиг.8B). Хотя в селезенке наблюдали значительное истощение как CD4+, так и CD8+ T-клеток, B-клетки, судя по всему, были истощены в меньшей степени при всех исследуемых уровнях доз.
Пример 8: Анализ эффективности антитела против CD52 мыши у самок мышей NZB/NZW
Моноклональное антитело против CD52 мыши, использованное в примере 7, дополнительно тестировали на его участие в развитии и/или прогрессировании заболевания в модели волчанки на мышах NZB/NZWF1. Сначала группы по десять мышей получали две инъекции контрольного антитела или моноклонального мышиного антитела против CD52 мыши в дозе 10 мг/кг за одну неделю до развития явных признаков заболевания в возрасте примерно 21 недели. Затем отдельные группы по десять мышей получали две инъекции контрольного антитела или моноклонального мышиного антитела против CD52 мыши в дозе 10 мг/кг через неделю в процессе протекания заболевания в возрасте примерно 32 недели. Группа положительного контроля получала циклофосфамид в дозе 50 мг/кг еженедельно, начиная примерно с возраста 21 недели. Авторы изобретения изучали следующие параметры: 1) истощение лимфоцитов, определяемое методом проточной цитометрии; 2) появление аутоантител к дсДНК, определяемое методом ELISA; 3) протеинурию и 4) гистологический анализ почек; и дополнительно определяли степень, до которой такое нацеливание на CD52 уменьшает поражение почек.
Claims (29)
1. Способ увеличения количества FoxP3+ регуляторных Т-клеток у пациента с волчанкой, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества моноклонального анти-CD52 антитела.
2. Способ по п.1, в котором моноклональное анти-CD52 антитело лечит волчанку.
3. Способ по п.1, в котором моноклональное анти-CD52 антитело снижает уровень белка в моче, или альбумина в моче, или и того и другого у пациента.
4. Способ по п.1, дополнительно включающий введение пациенту средства, стимулирующего указанные регуляторные Т-клетки.
5. Способ по п.4, в котором средство представляет собой рапамицин, TGF-β, IL-10, IL-4, IFN-α, витамин D3, дексаметазон или мофетила микофенолят.
6. Способ по п.5, в котором TGF-β является активной или латентной формой любого из TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4 и TGF-β5.
7. Способ по п.1, в котором количество указанных регуляторных Т-клеток увеличено по меньшей мере в одном участке воспаления.
8. Способ по п.7, в котором участок воспаления представляет собой кровь, центральную нервную систему (ЦНС), сердце, печень, сустав, почки, легкие, кожу, кишечник или сосудистую систему.
9. Способ по п.1, в котором моноклональное анти-CD52 антитело существенно не истощают лимфоциты.
10. Способ по п.1, в котором моноклональное анти-CD52 антитело вводят как средство монотерапии.
11. Способ по любому из пп.1-10, в котором пациент является человеком и моноклональное анти-CD52 антитело является гуманизированным или человеческим антителом против CD52 человека.
12. Способ по п.11, в котором моноклональное анти-CD52 антитело представляет собой алемтузумаб.
13. Применение моноклонального анти-CD52 антитела для изготовления лекарственного средства для увеличения количества FoxP3+ регуляторных Т-клеток у пациента с волчанкой.
14. Применение по п.13, в котором моноклональное анти-CD52 антитело лечит волчанку.
15. Применение по п.13, в котором моноклональное анти-CD52 антитело снижает уровень белка в моче, или альбумина в моче, или и того и другого у пациента.
16. Применение по п.13, в котором указанному пациенту вводят средство, стимулирующее указанные регуляторные Т-клетки.
17. Применение по п.16, в котором указанное средство представляет собой рапамицин, TGF-β, IL-10, IL-4, IFN-α, витамин D3, дексаметазон или мофетила микофенолят.
18. Применение по п.17, в котором TGF-β является активной или латентной формой любого из TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4 и TGF-β5.
19. Применение по п.13, в котором увеличение количества указанных регуляторных Т-клеток происходит по меньшей мере в одной зоне воспаления.
20. Применение по п.19, в котором зона воспаления представляет собой кровь, центральную нервную систему (ЦНС), сердце, печень, сустав, почки, легкое, кожу, кишечник или сосудистую систему.
21. Применение по п.13, в котором моноклональное анти-CD52 антитело существенно не истощают лимфоциты.
22. Применение по п.13, в котором моноклональное анти-CD52 антитело вводят как средство монотерапии.
23. Применение по любому из пп.13-22, в котором пациент является человеком и моноклональное анти-CD52 антитело является гуманизированным или человеческим антителом против CD52 человека.
24. Применение по п.23, в котором моноклональное анти-CD52 антитело представляет собой алемтузумаб.
25. Набор для увеличения количества FoxP3+ регуляторных Т-клеток у пациента с волчанкой, включающий моноклональное анти-CD52 антитело и средство, стимулирующее FoxP3+ регуляторные Т-клетки.
26. Набор по п.25, в котором указанное средство представляет собой рапамицин, TGF-β, IL-10, IL-4, IFN-α, витамин D3, дексаметазон или мофетила микофенолят.
27. Набор по п.26, в котором TGF-β является активной или латентной формой любого из TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4 и TGF-β5.
28. Набор по любому из пп.25-27, в котором анти-CD52 антитело является гуманизированным или человеческим антителом против CD52 человека.
29. Набор по п.28, в котором моноклональное анти-CD52 антитело представляет собой алемтузумаб.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17792409P | 2009-05-13 | 2009-05-13 | |
| US61/177,924 | 2009-05-13 | ||
| PCT/US2010/034741 WO2010132683A1 (en) | 2009-05-13 | 2010-05-13 | Methods and compositions for treating lupus |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011150495A RU2011150495A (ru) | 2013-06-20 |
| RU2607022C2 true RU2607022C2 (ru) | 2017-01-10 |
Family
ID=43085330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011150495A RU2607022C2 (ru) | 2009-05-13 | 2010-05-13 | Способы и композиции для лечения волчанки |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9617343B2 (ru) |
| EP (2) | EP2429583A4 (ru) |
| JP (3) | JP5834004B2 (ru) |
| KR (1) | KR101800467B1 (ru) |
| CN (2) | CN110179989B (ru) |
| AU (2) | AU2010248935B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI1013927A2 (ru) |
| CA (1) | CA2761885A1 (ru) |
| IL (1) | IL216146A0 (ru) |
| MX (1) | MX342907B (ru) |
| RU (1) | RU2607022C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010132683A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110016081A (zh) | 2009-05-13 | 2019-07-16 | 基酶有限公司 | 抗人cd52免疫球蛋白 |
| WO2013107413A1 (zh) * | 2012-01-19 | 2013-07-25 | 中国科学院上海巴斯德研究所 | 磷酸化途径相关因子在调控调节性t细胞功能中的应用 |
| WO2014124098A1 (en) * | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Allegheny-Singer Research Institute | Cell-bound complement activation products as diagnostic biomarkers for pre-lupus |
| AR095199A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Genzyme Corp | Anticuerpos anti-cd52 |
| EP2986990B1 (en) * | 2013-03-20 | 2018-08-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Specific detection of rat antibodies in mouse serum |
| PL3105317T3 (pl) * | 2014-02-14 | 2019-02-28 | Cellectis | Komórki do immunoterapii zaprojektowane do celowania antygenu obecnego zarówno na komórkach odpornościowych, jak i komórkach patologicznych |
| PL3261651T3 (pl) * | 2015-02-27 | 2022-08-22 | Icell Gene Therapeutics Llc | Chimeryczne receptory antygenowe (car) ukierunkowane na nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego, kompozycje i sposoby ich stosowania |
| US11173179B2 (en) | 2015-06-25 | 2021-11-16 | Icell Gene Therapeutics Llc | Chimeric antigen receptor (CAR) targeting multiple antigens, compositions and methods of use thereof |
| TW202444897A (zh) | 2015-06-25 | 2024-11-16 | 美商生物細胞基因治療有限公司 | 嵌合抗原受體(car)、組合物及其使用方法 |
| CA3029197A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Icell Gene Therapeutics Llc | Chimeric antigen receptors (cars), compositions and methods thereof |
| CN111247242B (zh) | 2017-06-21 | 2024-07-19 | 美商生物细胞基因治疗有限公司 | 嵌合抗原受体(CARs)、组合物及其使用方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007125362A1 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Isis Innovation Ltd | Production and use of regulatory t cells |
| US20080038223A1 (en) * | 2006-07-19 | 2008-02-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | WSX-1/P28 as a target for anti-inflammatory responses |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9022547D0 (en) | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Purified immunoglobulin |
| GB9022543D0 (en) | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Antibody production |
| GB9125768D0 (en) | 1991-12-04 | 1992-02-05 | Hale Geoffrey | Therapeutic method |
| US7119248B1 (en) | 1994-04-12 | 2006-10-10 | Miltenyi Biotec Gmbh | Antibodies against epitopes with homology to self antigens, methods of preparation and applications thereof |
| US7060802B1 (en) * | 2000-09-18 | 2006-06-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tumor-associated marker |
| US7465790B2 (en) | 2000-10-09 | 2008-12-16 | Isis Innovation, Inc. | Therapeutic antibodies |
| AU2003291281A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-06-07 | The Ohio State University Research Foundation | Cytogenetic abnormalities that are predictive of response to therapy for chronic lymphocytic leukemia |
| US7534427B2 (en) | 2002-12-31 | 2009-05-19 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins |
| WO2004087210A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | 抗cd52抗体による調節性t細胞分化誘導･増殖方法およびそのための医薬組成物 |
| CA2544365A1 (en) | 2003-11-01 | 2005-05-12 | Biovation, Ltd. | Modified anti-cd52 antibody |
| US7691379B2 (en) | 2004-04-12 | 2010-04-06 | Medimmune, Llc | Anti-IL-9 antibody formulations |
| CN101443040A (zh) * | 2006-03-16 | 2009-05-27 | 基因技术股份有限公司 | 用cd4抗体治疗狼疮的方法 |
| US8067011B2 (en) | 2006-04-07 | 2011-11-29 | Chimeros, Inc. | Compositions and methods for treating B-cell malignancies |
| DK2380585T3 (en) * | 2006-04-12 | 2015-10-05 | Genzyme Corp | Methods of treating autoimmune diseases |
| US20100034782A1 (en) * | 2006-05-31 | 2010-02-11 | Nader Najafian | Methods of Using Anti-Thymocyte Globulin and Related Agents |
| EP2102367A2 (en) | 2006-11-09 | 2009-09-23 | XDX, Inc. | Methods for diagnosing and monitoring the status of systemic lupus erythematosus |
| CN110016081A (zh) | 2009-05-13 | 2019-07-16 | 基酶有限公司 | 抗人cd52免疫球蛋白 |
| AR095199A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Genzyme Corp | Anticuerpos anti-cd52 |
-
2010
- 2010-05-13 AU AU2010248935A patent/AU2010248935B2/en active Active
- 2010-05-13 BR BRPI1013927A patent/BRPI1013927A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-05-13 US US13/320,001 patent/US9617343B2/en active Active
- 2010-05-13 CN CN201910644240.8A patent/CN110179989B/zh active Active
- 2010-05-13 EP EP10775545.6A patent/EP2429583A4/en not_active Withdrawn
- 2010-05-13 EP EP17206028.7A patent/EP3345620B1/en active Active
- 2010-05-13 MX MX2011012048A patent/MX342907B/es active IP Right Grant
- 2010-05-13 CN CN2010800209534A patent/CN102438654A/zh active Pending
- 2010-05-13 WO PCT/US2010/034741 patent/WO2010132683A1/en not_active Ceased
- 2010-05-13 KR KR1020117029688A patent/KR101800467B1/ko active Active
- 2010-05-13 RU RU2011150495A patent/RU2607022C2/ru active
- 2010-05-13 JP JP2012511015A patent/JP5834004B2/ja active Active
- 2010-05-13 CA CA2761885A patent/CA2761885A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-11-03 IL IL216146A patent/IL216146A0/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-12-11 JP JP2014250861A patent/JP2015052021A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-10-06 JP JP2016197833A patent/JP2017008106A/ja active Pending
-
2017
- 2017-03-01 US US15/446,162 patent/US20170369583A1/en not_active Abandoned
- 2017-03-15 AU AU2017201771A patent/AU2017201771A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007125362A1 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Isis Innovation Ltd | Production and use of regulatory t cells |
| US20080038223A1 (en) * | 2006-07-19 | 2008-02-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | WSX-1/P28 as a target for anti-inflammatory responses |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BLOOM D.D. et al., CD4+CD25+FOXP3+ Regulatory T Cells Increase De Novo in Kidney Transplant Patients After Immunodepletion with Campath-1H, American Journal of Transplantation, 2008, vol.8(2), pp.793-802. * |
| BLOOM D.D. et al., CD4+CD25+FOXP3+ Regulatory T Cells Increase De Novo in Kidney Transplant Patients After Immunodepletion with Campath-1H, American Journal of Transplantation, 2008, vol.8(2), pp.793-802. КРАСНОВА Т.Н., Поражение почек при системной красной волчанке: современные представления о патогенезе, клинике, подходы к лечению, Современная Ревматология, 2008, N3, с.18-21. * |
| КРАСНОВА Т.Н., Поражение почек при системной красной волчанке: современные представления о патогенезе, клинике, подходы к лечению, Современная Ревматология, 2008, N3, с.18-21. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3345620A1 (en) | 2018-07-11 |
| US9617343B2 (en) | 2017-04-11 |
| CN110179989A (zh) | 2019-08-30 |
| CA2761885A1 (en) | 2010-11-18 |
| US20170369583A1 (en) | 2017-12-28 |
| MX342907B (es) | 2016-10-17 |
| WO2010132683A1 (en) | 2010-11-18 |
| RU2011150495A (ru) | 2013-06-20 |
| AU2010248935B2 (en) | 2016-12-15 |
| JP5834004B2 (ja) | 2015-12-16 |
| AU2017201771A1 (en) | 2017-04-06 |
| EP2429583A1 (en) | 2012-03-21 |
| EP2429583A4 (en) | 2013-10-16 |
| CN110179989B (zh) | 2022-06-24 |
| MX2011012048A (es) | 2011-12-12 |
| KR20140014392A (ko) | 2014-02-06 |
| EP3345620B1 (en) | 2024-08-28 |
| AU2010248935A1 (en) | 2011-11-17 |
| BRPI1013927A2 (pt) | 2016-04-05 |
| JP2015052021A (ja) | 2015-03-19 |
| KR101800467B1 (ko) | 2017-11-22 |
| US20120070408A1 (en) | 2012-03-22 |
| JP2012526846A (ja) | 2012-11-01 |
| CN102438654A (zh) | 2012-05-02 |
| IL216146A0 (en) | 2012-01-31 |
| JP2017008106A (ja) | 2017-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2607022C2 (ru) | Способы и композиции для лечения волчанки | |
| US5741488A (en) | Treatment of rheumatoid arthritis with anti-CD4 antibodies in conjunction with anti-TNF antibodies | |
| JP2008507555A (ja) | シェーグレン症候群の治療方法 | |
| WO2010132697A2 (en) | Methods and compositions for treatment | |
| CN113784985A (zh) | T1dm和胰岛炎的治疗中使用的抗cd40抗体 | |
| WO1995009652A1 (en) | Treatment of autoimmune and inflammatory disorders | |
| CA2738598C (en) | Composition for treating disease | |
| JPH09502184A (ja) | 体液性免疫の持続性抑制方法 | |
| Moszczuk et al. | The Role of Glomerular and Serum Expression of Lymphocyte Activating Factors BAFF and APRIL in Patient with Membranous and IgA Nephropathies | |
| US20020068057A1 (en) | Treatment of autoimmune and inflammatory disorders | |
| WO2011031676A2 (en) | Depleting immunosuppressive monocytes within a mammal | |
| JP2024517796A (ja) | 抗ｂａｆｆｒ抗体を使用するループス腎炎の治療 | |
| HK1255653A1 (en) | Methods and compositions for treating lupus | |
| HK1255653B (en) | Methods and compositions for treating lupus | |
| CN118662628A (zh) | 抗ox40抗体在治疗炎症或免疫性疾病中的应用 | |
| JP2025523874A (ja) | Ｂａｆｆ又はｂａｆｆ受容体阻害抗体でのａｉｈａの治療 | |
| CN114980901A (zh) | 使用针对浆细胞的抑制剂或细胞毒性剂治疗慢性疲劳综合征的方法 | |
| JP2024516019A (ja) | 抗ｂａｆｆｒ抗体を使用する全身性エリテマトーデスのための治療 | |
| HK1103669A (en) | Method of treating sjorgren's syndrome | |
| EP0765171A1 (en) | Treatment of autoimmune and inflammatory disorders |