RU2670763C1 - Novel heliomycin derivatives and pharmaceutical compositions thereof inhibiting tumor growth - Google Patents
Novel heliomycin derivatives and pharmaceutical compositions thereof inhibiting tumor growth Download PDFInfo
- Publication number
- RU2670763C1 RU2670763C1 RU2018122413A RU2018122413A RU2670763C1 RU 2670763 C1 RU2670763 C1 RU 2670763C1 RU 2018122413 A RU2018122413 A RU 2018122413A RU 2018122413 A RU2018122413 A RU 2018122413A RU 2670763 C1 RU2670763 C1 RU 2670763C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- heliomycin
- derivative
- formula
- derivatives
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- ABLACSIRCKEUOB-UHFFFAOYSA-N Resistomycin Chemical class O=C1C(C)(C)C2=CC(O)=C3C(C)=CC(O)=C4C3=C2C2=C1C(O)=CC(O)=C2C4=O ABLACSIRCKEUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 title description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 229950011491 heliomycin Drugs 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 claims 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
- 150000003627 tricarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- -1 methoxy, ethoxy, isopropoxy, isobutoxy Chemical group 0.000 description 79
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 23
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- DPUYFRUJYACFFQ-UHFFFAOYSA-N ac1n7x0k Chemical compound O=C1C(C)(C)C(C2=C34)=CC(OC)=C3C(C)=CC(OC)=C4C(=O)C3=C2C1=C(OC)C=C3OC DPUYFRUJYACFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHRANQJXEYKYMD-UHFFFAOYSA-N OC1=C2C(C=3C4=C(C(C(C5=CC(=C(C(=C1)C)C2=C54)OC)(C)C)=O)C(=CC=3OC)OC)=O Chemical compound OC1=C2C(C=3C4=C(C(C(C5=CC(=C(C(=C1)C)C2=C54)OC)(C)C)=O)C(=CC=3OC)OC)=O RHRANQJXEYKYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOBJSCKIZPGEKV-UHFFFAOYSA-N OC=1C=C(C=2C(C(C3=CC(=C4C(=CC(=C5C(C=1C=2C3=C54)=O)OC)C)OC)(C)C)=O)OC Chemical compound OC=1C=C(C=2C(C(C3=CC(=C4C(=CC(=C5C(C=1C=2C3=C54)=O)OC)C)OC)(C)C)=O)OC WOBJSCKIZPGEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical class CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKJYDOHVKIIQP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chlorobenzoyl)phenoxy]-N-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound ClC=1C=C(C(=O)C2=CC=C(OCC(=O)NC=3C=NC=CC=3)C=C2)C=CC=1 KKKJYDOHVKIIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHASZEBEQGPCFM-CJFMBICVSA-N 2-amino-4-[(1r)-1-[[(6r)-6-[(5-chloro-2-methoxyphenyl)methyl]-7-oxo-3-(phenoxyamino)-5,6-dihydro-2h-1,4-diazepine-1-carbonyl]amino]propyl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H]1CNC(CN(C1=O)C(=O)N[C@H](CC)C=1C=C(N)C(C(O)=O)=CC=1)=NOC=1C=CC=CC=1)C1=CC(Cl)=CC=C1OC LHASZEBEQGPCFM-CJFMBICVSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- HZABQDGBUGAFOJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1=CC(O)=C(C(C)=CC(NCCN)=C23)C2=C1C1=C2C(O)=CC(O)=C1C3=O)C2=O Chemical compound CC(C)(C1=CC(O)=C(C(C)=CC(NCCN)=C23)C2=C1C1=C2C(O)=CC(O)=C1C3=O)C2=O HZABQDGBUGAFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- HSWVJQBEXRKOBZ-QGZVFWFLSA-N FC1=C(OC2CCN(CC2)C=2N=C3C(=NC=2N[C@H]2COCC2)CN(CC3)C(C)=O)C=CC(=C1)F Chemical compound FC1=C(OC2CCN(CC2)C=2N=C3C(=NC=2N[C@H]2COCC2)CN(CC3)C(C)=O)C=CC(=C1)F HSWVJQBEXRKOBZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125801 compound 7f Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]butyl]-4-(1,8-naphthyridin-2-yl)butanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=CC=C1C(O1)=NN=C1CCCCNC(=O)CCCC1=CC=C(C=CC=N2)C2=N1 RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и имеет отношение к производным гелиомицина, в которых от одной до трех гидроксигрупп в положениях 3, 5 или 7 независимо замещены на аминоалкиламиногруппы, а также их производные, в которых оставшиеся гидроксигруппы антибиотика (в положениях 3, 5, 7 или 10) независимо трансформированы в алкоксигруппы. Изобретение включает также их фармацевтически приемлемые соли, методы их получения и использование в качестве агентов, блокирующих рост опухолевых клеток.The invention relates to the pharmaceutical industry and relates to derivatives of heliomycin, in which from one to three hydroxy groups in positions 3, 5 or 7 are independently replaced by amino-alkylamino groups, as well as their derivatives, in which the remaining hydroxy groups of the antibiotic (in positions 3, 5, 7 or 10) independently transformed into alkoxy groups. The invention also includes their pharmaceutically acceptable salts, methods for their preparation and use as agents that block the growth of tumor cells.
Уровень техникиThe level of technology
Гелиомицин (резистомицин, 1) - антибиотик, продуцируемый актиномицетами, обладает широким спектром биологической активности. Были выявлены противовирусные [Бражникова М.Г. и др. Антибиотики, 1958, 4, 29], антибактериальные [Roggo В.Е., et al. J. Antibiot, 1994, 47, 136; Zhu H., et al., Microbiol, 2014, 160 (Pt 8), 1714], противогрибковые [Lamberty M, et al., Biochem., 2001, 40(40), 11995], антипротозойные свойства этого антибиотика [Мясникова Л.Г. и др., Антибиотики, 1989, 34, 386]. Недавние исследования продемонстрировали, что этот антибиотик способен подавлять рост опухолевых клеток [Адинараяна Г. и др., Биоорганическая химия, 2006, 32 (3), 334; Sajid I., et al., Nat. Prod. Res., 2011, 25, 549.]. Однако крайне низкая растворимость гелиомицина в водных и в большинстве органических сред ограничивает его практическое применение. Несмотря на высокий потенциал медицинского использования, на сегодняшний день в литературе отсутствуют сведения о методах получения и практического применения производных гелиомицина. Лишь сравнительно недавно было описано получение 4-аминометильных производных гелиомицина формулы 2 (где X означает аминогруппу, остаток диамина или азот-содержащего гетероциклила), ряд которых обладает высокой растворимостью в водных средах и способен ингибировать опухолевый рост, включая линии резистентных опухолевых клеток [RU 2644780; Nadysev G.Y., etal. Eur. J. Med. Chem., 2018, 143, 1553].Heliomycin (resistomycin, 1) - an antibiotic produced by actinomycetes, has a broad spectrum of biological activity. Antivirals were identified [M. Brazhnikov. and others. Antibiotics, 1958, 4, 29], antibacterial [Roggo VE, et al. J. Antibiot, 1994, 47, 136; Zhu H., et al., Microbiol, 2014, 160 (Pt 8), 1714], antifungal [Lamberty M, et al., Biochem., 2001, 40 (40), 11995], antiprotozoal properties of this antibiotic [Myasnikova L .G. et al., Antibiotics, 1989, 34, 386]. Recent studies have demonstrated that this antibiotic can suppress the growth of tumor cells [Adinarayana G. et al., Bioorganic Chemistry, 2006, 32 (3), 334; Sajid I., et al., Nat. Prod. Res., 2011, 25, 549.]. However, the extremely low solubility of heliomycin in aqueous and in most organic media limits its practical application. Despite the high potential of medical use, to date there is no information in the literature about the methods of obtaining and practical use of heliomycin derivatives. Only relatively recently, the preparation of 4-aminomethyl derivatives of heliomycin of formula 2 (where X means an amino group, a diamine residue or a nitrogen-containing heterocyclyl residue) has been described, some of which have high solubility in aqueous media and can inhibit tumor growth, including resistant tumor cell lines [RU 2644780 ; Nadysev G.Y., etal. Eur. J. Med. Chem., 2018, 143, 1553].
Целью настоящего изобретения ставится получение новых полусинтетических производных гелиомицина (1), обладающих улучшенной растворимостью в фармацевтически приемлемых средах и способных блокировать опухолевый рост. Общеизвестно, что использование противоопухолевых агентов может привести к снижению эффективности химиотерапии из-за развития у опухолевых клеток множественной лекарственной устойчивости, поэтому для практического применения особенно перспективны производные гелиомицина (1), активные в отношении резистентных опухолевых клеток.The aim of the present invention is to obtain new semi-synthetic derivatives of heliomycin (1), with improved solubility in pharmaceutically acceptable environments and capable of blocking tumor growth. It is well known that the use of anticancer agents can lead to a decrease in the effectiveness of chemotherapy due to the development of multidrug resistance in tumor cells, therefore, for practical use, heliomycin derivatives (1), which are active against resistant tumor cells, are particularly promising.
Раскрытие изобретенияDISCLOSURE OF INVENTION
Настоящее изобретение призвано получить новые производные антибиотика гелиомицина (1), способные блокировать деление опухолевых клеток, включая клетки с активированными механизмами множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). Более конкретно изобретение включает производные гелиомицина, в которых от одной до трех гидроксигрупп в положениях 3, 5 или 7 независимо замещены на аминоалкиламиногруппы, а также их производные, в которых оставшиеся гидроксигруппы антибиотика (в положениях 3, 5, 7 или 10) независимо трансформированы в алкоксигруппы. Таким образом, настоящее изобретение включает производные гелиомицина (1), содержащие от одной до трех аминоалкиламиногрупп, соответствующие формуле (I)The present invention is intended to obtain new derivatives of the antibiotic heliomycin (1) that can block the division of tumor cells, including cells with activated mechanisms for multidrug resistance (MDR). More specifically, the invention includes heliomycin derivatives in which from one to three hydroxy groups in positions 3, 5 or 7 are independently replaced by amino alkylamino groups, as well as their derivatives in which the remaining hydroxy groups of the antibiotic (in positions 3, 5, 7 or 10) are independently transformed into alkoxy groups. Thus, the present invention includes derivatives of heliomycin (1) containing from one to three aminoalkylamino groups corresponding to formula (I)
где заместители Z1-Z3 независимо выбраны из гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы или аминоС2-6алкиламиногруппы, необязательно замещенной С1-6 алкилами, a Z4 независимо представляют собой гидроксигруппу или С1-6алкоксигруппу.where the substituents Z 1 -Z 3 are independently selected from hydroxy, C 1-6 alkoxy or aminoC 2-6 alkylamino groups, optionally substituted with C 1-6 alkyl, and Z 4 independently represent hydroxy or C 1-6 alkoxy.
Изобретение включает также фармакологически приемлемые соли соединений, соответствующие формуле I, а также их кристаллогидраты и сольваты. Очевидно, что кратные связи в поликонденсированной системе соединений формулы I могут принимать различные положения из-за резонанса и соединение может находиться в различных таутомерных формах.The invention also includes pharmacologically acceptable salts of the compounds according to formula I, as well as their crystalline hydrates and solvates. It is obvious that multiple bonds in the polycondensation system of compounds of the formula I may take different positions due to resonance and the compound may be in different tautomeric forms.
Изобретение включает также применение соединений формулы I в качестве терапевтически активных для профилактики или лечения патологических состояний человека, связанных с повышенной скоростью деления клеток (т.е. гиперпролиферацией), прежде всего различных онкологических заболеваний, включая без ограничения перечисленным, карциномы, лейкемии, лимфомы, меланомы, саркомы и т.п.The invention also includes the use of compounds of the formula I as therapeutically active for the prevention or treatment of human pathological conditions associated with an increased rate of cell division (ie, hyperproliferation), especially various oncological diseases, including, but not limited to, carcinoma, leukemia, lymphoma, melanomas, sarcomas, etc.
Анализ научной и патентной литературы, показал, что на сегодняшний день практически отсутствуют сведения о методах синтеза биологически активных производных гелиомицина (1), являющихся предметом настоящего изобретения. Поэтому, новизна представленного изобретения обусловлена найденным способом модификации гелиомицина (1) и синтезом ранее неизвестных производных, обладающих высокой биологической активностью, перспективных для создания на их основе лекарственных препаратов. Кроме того, большинство производных гелиомицина, соответствующих формуле I, обладают высокой растворимостью в водных фармацевтически приемлемых средах.Analysis of the scientific and patent literature showed that today there is practically no information about the methods of synthesis of biologically active derivatives of heliomycin (1), which are the subject of the present invention. Therefore, the novelty of the presented invention is due to the found method of modification of heliomycin (1) and the synthesis of previously unknown derivatives with high biological activity, promising for the creation of drugs on their basis. In addition, most heliomycin derivatives corresponding to formula I have high solubility in aqueous pharmaceutically acceptable environments.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами. Описанные ниже схемы лишь иллюстрируют возможность синтеза заявленных соединений формулы I. Так, в одном из вариантов реализации изобретения производные, соответствующие формуле I, могут быть получены замещением гидроксигрупп антибиотика 1 при действии диаминоалканов (схема А).The compounds of the present invention can be prepared by various methods. The schemes described below only illustrate the possibility of synthesizing the claimed compounds of formula I. In one of the embodiments of the invention, derivatives corresponding to formula I can be obtained by substituting the hydroxy groups of the antibiotic 1 under the action of diaminoalkanes (Scheme A).
Однако гидроксигруппы в гелиомицине (1) обладают низкой реакционной способностью, поэтому их замещение протекает в жестких условиях и дает целевые (аминоалкиламино)производные 3 с низким выходом. Это связано с тем, что гидроксигруппы являются плохими уходящими группами, причем их реакционная способность в реакциях нуклеофильного замещения дополнительно снижается их ионизацией под действием аминов. Поэтому в более предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения гидроксигруппы гелиомицина (1) трансформируют в хорошие уходящие группы, например получением простых или сложных эфиров гелиомицина 4 (стадия 1, схема В). Замещение уходящих групп в производном 4 при действии аминов протекает в более мягких условиях и позволяет получить аминопроизводные формулы 5 (стадия 2, схема В). В зависимости от структуры исходного 4 и условий проведения реакции могут быть получены производные 5, содержащие от одной до трех аминоалкиламиногрупп в положения 3, 5, 7, соответствующих формуле I. Кроме того, оставшиеся эфирные группы в производных 5 могут быть гидролизованы до соответствующих гидроксигрупп с образованием производных 6, также соответствующих формуле I (стадия 3, схема В).However, hydroxy groups in heliomycin (1) have a low reactivity, therefore, their substitution takes place under stringent conditions and gives the desired (aminoalkylamino) derivatives 3 with a low yield. This is due to the fact that hydroxy groups are poor leaving groups, and their reactivity in nucleophilic substitution reactions is further reduced by their ionization under the action of amines. Therefore, in more preferred embodiments of the present invention, the hydroxy groups of heliomycin (1) are transformed into good leaving groups, for example, the preparation of heliomycin 4 ethers or esters (stage 1, scheme B). Substitution of leaving groups in derivative 4 under the action of amines proceeds under milder conditions and allows to obtain the amino derivatives of formula 5 (stage 2, scheme B). Depending on the structure of the starting 4 and the reaction conditions, derivatives 5 can be obtained containing from one to three aminoalkylamino groups at positions 3, 5, 7 corresponding to formula I. In addition, the remaining ester groups in derivatives 5 can be hydrolyzed to the corresponding hydroxy groups with the formation of derivatives 6, also corresponding to the formula I (stage 3, scheme B).
Исходные реагенты, а также растворители, которые используются при получении соединений формулы I, являются коммерчески-доступными химическими соединениями, поставляемыми компаниями «Sigma-Aldrich», «Acros», «Химмед» и др., или их можно получить методами, известными специалисту в данной области или описанными в литературе. Если не указано иное, реакции, приведенные в описании заявки, предпочтительно проводят при атмосферном давлении при температуре от 20°С до 160°С в воздушной или инертной среде, в инертном растворителе. При необходимости для обеспечения селективности замещения или удобств очистки и выделения продуктов функциональные группы производных или реагентов могут быть дополнительно блокированы с помощью защитных групп с их последующим удалением.Source reagents, as well as solvents, which are used in the preparation of compounds of the formula I, are commercially available chemical compounds supplied by Sigma-Aldrich, Acros, Himmed and others, or they can be obtained by methods known to a specialist in this field or described in the literature. Unless otherwise indicated, the reactions described in the description of the application, preferably carried out at atmospheric pressure at a temperature of from 20 ° C to 160 ° C in air or inert medium, in an inert solvent. If necessary, to ensure the selectivity of substitution or convenience of cleaning and isolation of products, functional groups of derivatives or reagents can be additionally blocked with the help of protective groups with their subsequent removal.
Если не указано иное, обозначения и термины, используемые в описании заявки и пунктах формулы изобретения, имеют значения, указанные ниже. Следует отметить, что, если не указано иное, используемые в описании и пунктах формулы формы единственного числа включают также формы множественного числа.Unless otherwise indicated, the designations and terms used in the description of the application and the claims have the meanings specified below. It should be noted that, unless otherwise indicated, the singular forms used in the description and claims also include the plural forms.
«Алкил» или «алкильный радикал» означает, если не указано иное, одновалентный насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, включающий только атомы углерода и водорода, содержащий до шести атомов углерода. Примеры алкильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п."Alkyl" or "alkyl radical" means, unless otherwise specified, a monovalent straight or branched chain saturated hydrocarbon radical containing only carbon and hydrogen atoms, containing up to six carbon atoms. Examples of alkyl radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and the like.
«Алкокси» означает радикал -OR, где R означает указанный выше алкильный радикал. Примеры алкоксирадикалов включают, без ограничения перечисленным, метокси, этокси, изопропокси, изобутокси и т.п.“Alkoxy” means an —OR radical, where R is an alkyl radical as defined above. Examples of alkoxy radicals include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, isobutoxy, and the like.
«Амино» означает группы -NH2, -NHR1, -NR1R2, где: R1 и R2 независимо означают необязательно замещенные алкильные радикалы. Примеры аминогрупп включают, без ограничения перечисленным, метиламино, этиламино, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино и т.п.“Amino” means the groups —NH 2 , —NHR 1 , —NR 1 R 2 , where: R 1 and R 2 independently mean optionally substituted alkyl radicals. Examples of amino groups include, without limitation, methylamino, ethylamino, dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, and the like.
«Аминоалкиламино» означает линейный алкильный радикал с двумя необязательно независимо замещенными аминогруппами, выбранными из этилендиамина, 1,3-диаминопропана, 1,4-диаминобутана, N-метилэтилендиамина или N,N-диметилэтилендиамина."Aminoalkylamino" means a linear alkyl radical with two optionally independently substituted amino groups selected from ethylenediamine, 1,3-diaminopropane, 1,4-diaminobutane, N-methylethylenediamine or N, N-dimethylethylenediamine.
Термин "изомеры" означает соединения с одинаковой молекулярной формулой, но отличающиеся природой или последовательностью химических связей или пространственным расположением атомов.The term "isomers" means compounds with the same molecular formula, but differing in the nature or sequence of chemical bonds or spatial arrangement of atoms.
"Инертный растворитель" означает растворитель, инертный в условиях описываемой в тексте реакции, включающий, например, N,N-диметилформамид, хлороформ, ацетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, и т.п. Если не указано иное, растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.“Inert solvent” means a solvent inert under the reaction conditions described herein, including, for example, N, N-dimethylformamide, chloroform, acetone, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxane, and the like. Unless otherwise indicated, the solvents used in the reactions of the present invention are inert solvents.
«Необязательный» или «необязательно» означает, что последующее событие или обстоятельство может произойти, но необязательно произойдет, и, что описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство произойдет, и случаи, когда оно не произойдет. Например, термин "необязательно замещенный" при использовании в связи с термином «алкил», «циклоалкил», «гетероциклил» означает алкил, циклоалкил, гетероциклил, который необязательно и независимо содержит от одного до пяти заместителей, предпочтительно один или два заместителя, выбранных из алкокси, алкоксикарбонильных, амино, аминоалкильных, галогеналкильных, гидрокси, гидроксиалкильных, карбоксильных групп, низшего алкила или атомов галогена.“Optional” or “optional” means that a subsequent event or circumstance may occur, but does not necessarily occur, and that the description includes instances when this event or circumstance occurs, and instances when it does not occur. For example, the term "optionally substituted" when used in connection with the term "alkyl", "cycloalkyl", "heterocyclyl" means alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, which optionally and independently contains from one to five substituents, preferably one or two substituents, selected from alkoxy, alkoxycarbonyl, amino, aminoalkyl, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, carboxyl groups, lower alkyl or halogen atoms.
«Сольваты» означает сольватированные формы соединений, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения способны удерживать в кристаллической решетке фиксированное количество молекул растворителя, образуя сольват. Гидраты образуются в том случае, если в качестве растворителя используется вода, а алкоголяты образуются в том случае, если растворителем является спирт."Solvates" means solvated forms of compounds containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent. Some compounds are capable of holding a fixed number of solvent molecules in the crystal lattice, forming a solvate. Hydrates are formed when water is used as a solvent, and alcoholates are formed if the solvent is alcohol.
«Субъект» означает млекопитающих, т.е. любого члена класса млекопитающих, включая, без ограничения перечисленным, человека, приматов, сельскохозяйственных животных, лабораторных животных и т.п., предпочтительно человека. Термин субъект не означает конкретный возраст или пол."Subject" means a mammal, i.e. any member of the mammalian class, including, but not limited to, humans, primates, farm animals, laboratory animals, and the like, preferably humans. The term subject does not mean a specific age or gender.
«Таутомеры» означает соединения, структуры которых отличаются пространственным расположением атомов, но находятся в равновесном состоянии. Соединения формулы I содержат группы, которые могут находиться в таутомерном равновесии, поэтому подразумевается, что настоящее изобретение включает все таутомерные формы соединений I, а их названия не исключают любые таутомерные формы."Tautomers" means compounds whose structures differ in the spatial arrangement of atoms, but are in an equilibrium state. The compounds of formula I contain groups that may be in tautomeric equilibrium, therefore it is understood that the present invention includes all tautomeric forms of compounds I, and their names do not exclude any tautomeric forms.
Термином «защитная группа» обозначается группа, подходящая для блокирования функциональной группы в условиях проведения реакций, как описано литературе [Green, Т.W.; Wuts, P.G.М. Protective Groups in Organic Synthesis. J. Wiley & Sons, N.-Y., 1991, 351]. Так, для блокирования амино-групп могут быть использованы, без ограничения перечисленным, трет-бутоксикарбонильная (Boc), адамантилоксикарбонильная (Adoc), флуоренилметоксикарбонильная (Fmoc), карбонилбензилокси (Cbz), метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, тозильная группы.The term "protective group" refers to a group suitable for blocking a functional group under reaction conditions, as described in the literature [Green, T.W .; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis. J. Wiley & Sons, N.-Y., 1991, 351]. So, for blocking the amino groups can be used, without limitation, t-butoxycarbonyl (Boc), adamantyloxycarbonyl (Adoc), fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), carbonylbenzyloxy (Cbz), methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tosyl groups.
«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания является достаточным для оказания фармакологического действия. Терапевтически эффективное количество варьируется в зависимости от типа соединения, патологического состояния субъекта, подлежащего лечению, тяжести болезни, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, от способа и формы введения, от мнения лечащего врача или практикующего ветеринара и других факторов.A “therapeutically effective amount” means an amount of a compound that, when administered to a subject for treating a disease, is sufficient to exert a pharmacological action. The therapeutically effective amount varies depending on the type of compound, the pathological condition of the subject to be treated, the severity of the disease, the age and relative health of the subject, the method and form of administration, the opinion of the attending physician or practicing veterinarian and other factors.
«Фармакологическое действие» означает термин, используемый в описании заявки, включает результаты воздействия на субъект, при которых достигается предполагаемая цель терапии. Например, фармакологическое действие означает такие результаты воздействия, которые приводят к излечению или замедлению развития, предупреждению рецидива заболевания."Pharmacological action" means the term used in the description of the application, includes the results of exposure to the subject, in which the intended goal of therapy is achieved. For example, the pharmacological action means the results of exposure, which lead to a cure or delay in development, the prevention of recurrence of the disease.
«Фармацевтически приемлемый» означает материал, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно является безопасным, не токсичным, безопасным в биологическом или ином отношении и включает материал, приемлемый как в ветеринарии, так и в фармацевтике."Pharmaceutically acceptable" means a material that is used in the preparation of a pharmaceutical composition and which is usually safe, non-toxic, biologically or otherwise safe, and includes material that is acceptable in both veterinary medicine and pharmaceuticals.
«Фармацевтически приемлемые соли» соединения означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми и обладают необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких, как уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, толуолсульфоновая кислота и т.п., или (2) соли, образующиеся при замене кислотного протона (в О-Н или N-H группах), присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия, или при образовании координационного соединения с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, триэтаноламин и т.п.Приемлемые неорганические основания включают гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид алюминия, гидроксид кальция и т.п. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли включают сольваты или кристаллические формы (полиморфные образования) указанной кислотно-аддитивной соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли уксусной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, соли натрия, калия, кальция, цинка и магния.“Pharmaceutically acceptable salts” of a compound means salts that are pharmaceutically acceptable and possess the necessary pharmacological activity of the parent compound. Such salts include: (1) acid addition salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, or organic acids, such as acetic acid, benzoic acid, citric acid, fumaric acid, glutamic acid, glycolic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, methanesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, tartaric acid, toluenesulfonic acid, etc., or (2) salts, forming when replacing an acid proton (in O-H or N-H groups) present in the parent compound with a metal ion, for example, an alkali metal ion, alkaline earth metal ion or aluminum ion, or in the formation of a coordination compound with an organic or inorganic base. Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, triethanolamine and the like. Acceptable inorganic bases include potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, aluminum hydroxide, calcium hydroxide, and the like. Pharmaceutically acceptable salts are meant to include solvates or crystalline forms (polymorphic formations) of the indicated acid addition salt. Preferred pharmaceutically acceptable salts are salts of acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, maleic acid, phosphoric acid, tartaric acid, citric acid, sodium, potassium, calcium, zinc and magnesium salts.
Типичные соединения по изобретению и некоторые схемы их синтеза приводятся в ряде примеров, описанных ниже. В качестве метода модификации гидроксигрупп гелиомицина (1) в лучшие уходящие группы предложено использовать их метилирование метилиодидом в присутствии основания. Так, были получены О-метильные производные гелиомицина (1), причем в зависимости от условий (температура и соотношение реагентов) могут быть получены тетраметильное производное 5а или триметильные аналоги 5b, с (Схема 1).Typical compounds according to the invention and some schemes for their synthesis are given in a number of examples described below. As a method of modifying hydroxy groups of heliomycin (1) in the best leaving groups, it has been proposed to use their methylation with methyl iodide in the presence of a base. Thus, O-methyl derivatives of heliomycin (1) were obtained, and depending on the conditions (temperature and reagent ratio) a tetramethyl derivative 5a or trimethyl analogs 5b, c (Scheme 1) can be obtained.
В полученных О-метильных производных 5а-с от одной до трех метоксигрупп могут быть замещены на остатки алкиламинов или диаминоалканов, что в зависимости от структуры исходного соединения и условий проведения реакции (температура и соотношение реагентов) дает возможность получить широкий ряд моно-, ди- и три(аминоалкиламино)-O-метильных производных гелиомицина, например соединения 6а-l (Схема 2).In the O-methyl derivatives of 5a-c, from one to three methoxy groups can be substituted for residues of alkylamines or diaminoalkanes, which, depending on the structure of the starting compound and the reaction conditions (temperature and ratio of reagents), makes it possible to obtain a wide range of mono-, di- and tri (aminoalkylamino) -O-methyl derivatives of heliomycin, for example, compounds 6a-l (Scheme 2).
Деметилирование метоксигрупп полученных производных 6а-l позволяет в зависимости от условий (например, нагреванием с соляной кислотой или гидрохлоридом пиридина) получать производные гелиомицина, содержащие аминоалкиламиногруппы в различных положениях хромофора (Схема 3).Demethylation of the methoxy groups of the resulting 6a-l derivatives allows, depending on the conditions (for example, heating with hydrochloric acid or pyridine hydrochloride), to obtain heliomycin derivatives containing aminoalkylamino groups in different positions of the chromophore (Scheme 3).
Несмотря на то, что производные формулы I а также их соли, обладают лучше растворимы в воде, чем исходный гелиомицин 1, однако ряд соединений являющихся предметом настоящего изобретения, особенно моно(аминоалкиламино)производные гелиомицина ограничено растворимы в воде при нормальных условиях (<1 мг/мл при 20°С). Таким образом, дальнейшие исследования и практическое применение (аминоалкиламино)производных гелиомицина формулы I затруднено их низкой растворимостью, а также стабильностью водных растворов. Поэтому еще одним аспектом настоящего изобретения, являются фармацевтические композиции на основе производных гелиомицина формулы I, а также их фармацевтически приемлемых солей, полученные например, в виде жидкой лекарственной формы для парентерального применения. Такие фармацевтические композиции для парентерального введения обычно являются водными или неводными стерильными изотоническими растворами для инъекций, которые, помимо терапевтически эффективного количества активного инградиента, содержат фармакологически приемлемый носитель (растворитель), а также различные эксципиенты (вспомогательные вещества). В частности, в настоящем изобретении эксципиенты могут быть выбраны из сорастворителей, солюбилизаторов, соединений, способствующих поддержанию рН и/или изотоничности, наполнителей, эмульгаторов, консервантов, антиоксидантов и других веществ. Эти хорошо известные компоненты фармацевтических композиций способствуют улучшению их потребительских или полезных свойств за счет повышения растворимости активного ингредиента, стабильности композиции, облегчения ее применения, регулирования значения рН [см. например в Modern Pharmaceutics (Fourth Edition). G. Banker et al. (eds.), 2002, 864; Remington's Pharmaceutical Sciences (21th Edition) D B. Troy, P. Beringer (ed.), 2006, 2393, A.J. Spiegel et al. J. Pharm. Sci., 1963, 52 (10), 917-927].Although derivatives of formula I, as well as their salts, are better soluble in water than the original heliomycin 1, but a number of compounds that are the subject of the present invention, especially mono (aminoalkylamino) heliomycin derivatives, are limited to water-soluble under normal conditions (<1 mg / ml at 20 ° C). Thus, further research and practical application of (aminoalkylamino) heliomycin derivatives of the formula I is hampered by their low solubility as well as by the stability of aqueous solutions. Therefore, another aspect of the present invention are pharmaceutical compositions based on heliomycin derivatives of the formula I, as well as their pharmaceutically acceptable salts, obtained, for example, as a liquid dosage form for parenteral administration. Such pharmaceutical compositions for parenteral administration are usually aqueous or non-aqueous sterile isotonic solutions for injection, which, in addition to a therapeutically effective amount of the active ingredient, contain a pharmacologically acceptable carrier (diluent), as well as various excipients (adjuvants). In particular, in the present invention, excipients may be selected from cosolvents, solubilizers, compounds that help maintain pH and / or isotonicity, fillers, emulsifiers, preservatives, antioxidants, and other substances. These well-known components of pharmaceutical compositions contribute to the improvement of their consumer or beneficial properties by increasing the solubility of the active ingredient, the stability of the composition, facilitating its use, and regulating the pH value [see for example in Modern Pharmaceutics (Fourth Edition). G. Banker et al. (eds.), 2002, 864; Remington's Pharmaceutical Sciences (21th Edition) D. B. Troy, P. Beringer (ed.), 2006, 2393, A.J. Spiegel et al. J. Pharm. Sci., 1963, 52 (10), 917-927].
В качестве эксципиентов, повышающих растворимость производных гелиомицина формулы I и стабильность растворов, фармацевтические композиции могут содержать один или несколько фармакологически приемлемых солюбилизирующих агентов, хорошо знакомых специалистам в области фармацевтики, такие как (без ограничения перечисленным) поливинилпирролидон (ПВП), полиэтиленгликоли (ПЭГ400 или ПЭГ200), декстран, полисорбат 80 (твин 80), кремофор ЕН, гидроксиалкилированые β-циклодекстрины и γ-циклодекстрины и т.п.As excipients that increase the solubility of heliomycin derivatives of formula I and the stability of solutions, the pharmaceutical compositions may contain one or more pharmacologically acceptable solubilizing agents familiar to pharmaceutical specialists, such as (but not limited to) polyvinylpyrrolidone (PVP), polyethylene glycols (PEG400 or PEG200) ), dextran, polysorbate 80 (twin 80), cremophor EH, hydroxyalkylated β-cyclodextrins and γ-cyclodextrins, etc.
В соответствии с принципами, хорошо известными из данной области медицинской химии, можно осуществлять модификацию способов получения производных гелиомицина, являющихся предметом настоящего изобретения. Следующие примеры раскрывают одни из возможных методов получения производных формулы I, а также демонстрируют способность соединений подавлять рост опухолевых клеток и приводятся лишь для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема притязаний.In accordance with the principles well known in the field of medicinal chemistry, it is possible to modify the methods of preparing the heliomycin derivatives that are the subject of the present invention. The following examples disclose one of the possible methods for obtaining derivatives of formula I, and also demonstrate the ability of compounds to suppress the growth of tumor cells and are given only to illustrate the present invention, and not to limit the scope of the claims.
Пример 1Example 1
Стадия 1. 1,1,9-Триметил-3,5,7,10-тетраметокси-1H-бензо[сd]пирен-2,6-дион (5а)Stage 1. 1,1,9-Trimethyl-3,5,7,10-tetramethoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione (5a)
Гелиомицин (400 мг, 1.1 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (60 мл), прибавляют безводный карбонат цезия (2.0 г, 6 ммоль), тетрабутиламмоний бромид (35 мг, 0.1 ммоль), метилиодид (2.0 мл, 33 ммоль) и перемешивают смесь 24 ч при 50°С. Реакционную массу выливают в холодную воду, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и высушивают. Продукт кристаллизуют из толуола. Выход 420 мг (95%), желтый порошок. Тпл >250°С (возг.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 7.11 (1Н, с, Н-8); 6.89 (1Н, с, Н-11); 6.56 (1Н, с, Н-4); 4.12 (3Н, с, ОСН3), 4.08 (3H, с, ОСН3), 4.04 (3H, с, ОСН3), 4.03 (3H, с, ОСН3), 2.96 (3H, с, СН3); 1.63 (6Н, м, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для С26Н24O6 [М+Н]+: 433.1573. Найдено: 433.1498.Heliomycin (400 mg, 1.1 mmol) is dissolved in dimethylacetamide (60 ml), anhydrous cesium carbonate (2.0 g, 6 mmol), tetrabutylammonium bromide (35 mg, 0.1 mmol), methyl iodide (2.0 ml, 33 mmol) are added and the mixture is stirred 24 h at 50 ° C. The reaction mass is poured into cold water, the precipitated precipitate is filtered, washed with water and dried. The product is crystallized from toluene. Yield 420 mg (95%), yellow powder. T pl > 250 ° C (vozg.). NMR spectrum 1 N (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 7.11 (1H, s, H-8); 6.89 (1H, s, H-11); 6.56 (1H, s, H-4); 4.12 (3H, s, OCH 3 ), 4.08 (3H, s, OCH 3 ), 4.04 (3H, s, OCH 3 ), 4.03 (3H, s, OCH 3 ), 2.96 (3H, s, CH 3 ); 1.63 (6H, m, 2CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 26 H 24 O 6 [M + H] + : 433.1573. Found: 433.1498.
Стадия 2. 7-(2-Аминоэтиламино)-1,1,9-триметил-3,5,10-триметокси-1H-бензо[сd]пирен-2,6-диона метансульфонат (6а)Stage 2. 7- (2-Aminoethylamino) -1,1,9-trimethyl-3,5,10-trimethoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione methanesulfonate (6a)
Тетраметилгелиомицин 5а (200 мг, 0.46 ммоль) растворяют в диоксане (15 мл), прибавляют этилендиамин (0.2 мл, 3 ммоль) и перемешивают смесь 4 ч при 45°С. К реакционной массе прибавляют воду (6 мл) и соляную кислоту (0.1 мл) и экстрагируют продукт горячим бутанолом (2×30 мл). Экстракт промывают водой (3×20 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в смеси воды (10 мл), изопропилового спирта (15 мл), тетрагидрофурана (15 мл), триэтиламина (0.5 мл), прибавляют ди-трет-бутил дикарбонат (300 мг, 1.4 ммоль) и перемешивают 1 ч при 40°С. Экстрагируют продукт горячим бутанолом (2×30 мл), экстракт промывают соляной кислотой (5%, 20 мл), водой (2×20 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически (силикагель, хлороформ-метанол, 5:1). Полученный продукт растворяют в горячем хлороформе (10 мл), прибавляют метансульфокислоту (0.2 мл) и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме, растворяют в минимальном количестве горячей дистиллированной воды, фильтруют и осаждают продукт из раствора ацетоном. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Выход 6а 151 мг (71%), желтый порошок. Тпл >230°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=260 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→70% (30 мин): Rt=15.9 мин, чистота 97.6%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 11.88 (1Н, уш.с, NH); 8.15 (3H, уш.с, NH3); 7.02 (1Н, с, Н-8); 6.92 (1Н, с, Н-11); 6.67 (1Н, с, Н-4); 4.03 (3H, с, ОСН3); 4.00 (3H, с, ОСН3); 3.98 (3H, с, ОСН3); 3.84 (2Н, м, СН2); 3.21 (2Н, м, СН2); 2.78 (3H, м, СН3); 2.16 (3H, с, Ms); 1.42 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C27H28N2O5 [М+Н]+: 461.1998. Найдено: 461.1995.Tetramethylgelomycin 5a (200 mg, 0.46 mmol) is dissolved in dioxane (15 ml), ethylene diamine (0.2 ml, 3 mmol) is added and the mixture is stirred for 4 hours at 45 ° C. Water (6 ml) and hydrochloric acid (0.1 ml) are added to the reaction mass and the product is extracted with hot butanol (2 × 30 ml). The extract is washed with water (3 × 20 ml) and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in a mixture of water (10 ml), isopropyl alcohol (15 ml), tetrahydrofuran (15 ml), triethylamine (0.5 ml), di-tert-butyl dicarbonate (300 mg, 1.4 mmol) is added and stirred for 1 hour at 40 ° WITH. The product is extracted with hot butanol (2 × 30 ml), the extract is washed with hydrochloric acid (5%, 20 ml), water (2 × 20 ml) and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography (silica gel, chloroform-methanol, 5: 1). The product obtained is dissolved in hot chloroform (10 ml), methanesulfonic acid (0.2 ml) is added and stirred for 2 hours at room temperature. The solution is concentrated in vacuo, dissolved in the minimum amount of hot distilled water, filtered and the product is precipitated from the solution with acetone. The precipitate is filtered off, washed with acetone, diethyl ether and dried in vacuum. Yield 6а 151 mg (71%), yellow powder. T PL > 230 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 260 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 70% ( 30 min): Rt = 15.9 min, purity 97.6%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 11.88 (1H, s br, NH); 8.15 (3H, br.s, NH 3 ); 7.02 (1H, s, H-8); 6.92 (1H, s, H-11); 6.67 (1H, s, H-4); 4.03 (3H, s , OCH 3 ); 4.00 (3H, s, OCH 3 ); 3.98 (3H, s, OCH 3 ); 3.84 (2H, m, CH 2 ); 3.21 (2H, m, CH 2 ); 2.78 (3H, m , CH 3 ); 2.16 (3H, s, Ms); 1.42 (6H, s, 2CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 27 H 28 N 2 O 5 [M + H] + : 461.1998 Found: 461.1995.
Пример 2Example 2
7-(2-Диметиламиноэтиламино)-1,1,9-триметил-3,5,10-триметокси-1H-бензо[cd]пирен-2,6-диона метансульфонат (6b)7- (2-Dimethylaminoethylamino) -1,1,9-trimethyl-3,5,10-trimethoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione methanesulfonate (6b)
Тетраметилгелиомицин 5а (100 мг, 0.12 ммоль) растворяют в диоксане (10 мл), прибавляют N,N-диметилэтилендиамин (1 мл, 10 ммоль) и перемешивают смесь 24 ч при 45°С. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически (силикагель, хлороформ-метанол, 5:2). Полученный продукт растворяют в смеси горячей воды (10 мл), и метансульфокислоты (0.05 мл), фильтруют и осаждают продукт смесью ацетон-эфир. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Выход 6b 46 мг (31%), желтый порошок. Тпл >230°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=260 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→70% (30 мин): Rt=17.5 мин, чистота 95.3%. HRMS m/z (ESI): Вычислено для С29Н33Н2O5 [М+Н]+: 489.2384. Найдено: 489.2394.Tetramethyl heliomycin 5a (100 mg, 0.12 mmol) is dissolved in dioxane (10 ml), N, N-dimethylethylene diamine (1 ml, 10 mmol) is added and the mixture is stirred for 24 hours at 45 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography (silica gel, chloroform-methanol, 5: 2). The product obtained is dissolved in a mixture of hot water (10 ml) and methanesulfonic acid (0.05 ml), filtered and the product is precipitated with an acetone-ether mixture. The precipitation is filtered off, washed with diethyl ether and dried in vacuum. Yield 6b 46 mg (31%), yellow powder. T pl > 230 ° C. HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 260 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 70% ( 30 min): Rt = 17.5 min, purity 95.3%. HRMS m / z (ESI): Calculated for C 29 H 33 H 2 O 5 [M + H] + : 489.2384 Found: 489.2394.
Пример 3Example 3
7-(3-Аминопропиламино)-1,1,9-триметил-3,5,10-триметокси-1H-бензо[cd]пирен-2,6-диона гидрохлорид (6с)7- (3-Aminopropylamino) -1,1,9-trimethyl-3,5,10-trimethoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione hydrochloride (6c)
Соединение 6с получают из тетраметилгелиомицина 5а и 1,3-диаминопропана, аналогично соединению 6а. Выход производного 6с 72%, желтый порошок. Тпл >250°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=260 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 30→70% (30 мин): Rt=13.2 мин, чистота 94.9%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 7.82 (3H, уш.с, NH3); 6.97 (1Н, с, Н-8); 6.94 (1Н, с, Н-11); 6.74 (1Н, с, Н-4); 4.00 (3H, с, ОСН3); 3.97 (3H, с, ОСН3); 3.95 (3H, с, ОСН3); 3.55 (2Н, м, СН2); 2.94 (2Н, м, СН2); 2.74 (3H, уш.с, СН3); 2.02 (2Н, м, СН2); 1.46 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C28H30N2O5 [М+Н]+: 475.2155. Найдено: 475.2146.Compound 6c is obtained from tetramethyl heliomycin 5a and 1,3-diaminopropane, analogously to compound 6a. The yield of derivative 6c is 72%, yellow powder. T pl > 250 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 260 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 30 → 70% ( 30 min): Rt = 13.2 min, purity 94.9%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 7.82 (3H, s br, NH 3 ) ; 6.97 (1H, s, H-8); 6.94 (1H, s, H-11); 6.74 (1H, s, H-4); 4.00 (3H, s, OCH 3 ); 3.97 (3H, s, OCH 3 ); 3.95 (3H, s, OCH 3 ); 3.55 (2H, m, CH 2 ); 2.94 (2H, m, CH 2 ); 2.74 (3H, br.s, CH 3 ); 2.02 (2H, m, CH 2 ); 1.46 (6H, s, CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 28 H 30 N 2 O 5 [M + H] + : 475.2155. Found: 475.2146.
Пример 4Example 4
5,7-Бис(2-аминоэтиламино)-1,1,9-триметил-3,10-диметокси-1H-бензо[сd]пирен-2,6-диона дигидрохлорид (6d) и 3,7-бис(2-аминоэтиламино)-1,1,9-триметил-5,10-диметокси-1H-бензо[сd]пирен-2,6-диона дигидрохлорид (6е)5,7-Bis (2-amino-ethylamino) -1,1,9-trimethyl-3,10-dimethoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione dihydrochloride (6d) and 3,7-bis (2 -aminoethylamino) -1,1,9-trimethyl-5,10-dimethoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione dihydrochloride (6e)
Тетраметилгелиомицин 5а (200 мг, 0.46 ммоль) растворяют в диоксане (15 мл), прибавляют этилендиамин (0.6 мл, 9 ммоль) и перемешивают реакционную смесь 4 ч при 65°С. К реакционной массе прибавляют воду (6 мл) и соляную кислоту (0.5 мл) и экстрагируют продукты горячим бутанолом (2×30 мл) и промывают экстракт водой (3×20 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в смеси воды (10 мл), изопропилового спирта (15 мл), тетрагидрофурана (15 мл), триэтиламина (1 мл), прибавляют ди-трет-бутилдикарбонат (600 мг, 2.76 ммоль) и перемешивают 1 ч при 40°С. Экстрагируют продукты горячим бутанолом (2×30 мл), экстракт промывают соляной кислотой (5%, 30 мл), водой (2×20 мл) и концентрируют в вакууме. Основные продукты реакции - Вос-производные аминов 6d и 6е разделяют хроматографически (силикагель, хлороформ-метанол, 5:1). Полученные Вос-производные аминов 6d и 6е растворяют в метаноле (10 мл), прибавляют раствор хлороводорода (10%) в метаноле (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Растворы концентрируют в вакууме, растворяют в минимальном количестве горячей дистиллированной воды, фильтруют и осаждают продукты из раствора ацетоном. Выпавшие продукты отфильтровывают, промывают ацетоном, диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме.Tetramethyl heliomycin 5a (200 mg, 0.46 mmol) is dissolved in dioxane (15 ml), ethylene diamine (0.6 ml, 9 mmol) is added and the reaction mixture is stirred for 4 hours at 65 ° C. Water (6 ml) and hydrochloric acid (0.5 ml) are added to the reaction mass and the products are extracted with hot butanol (2 × 30 ml) and the extract is washed with water (3 × 20 ml) and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in a mixture of water (10 ml), isopropyl alcohol (15 ml), tetrahydrofuran (15 ml), triethylamine (1 ml), di-tert-butyl dicarbonate (600 mg, 2.76 mmol) is added and stirred for 1 hour at 40 ° C . The products are extracted with hot butanol (2 × 30 ml), the extract is washed with hydrochloric acid (5%, 30 ml), water (2 × 20 ml) and concentrated in vacuo. The main reaction products - Boc-derivatives of amines 6d and 6e are separated by chromatography (silica gel, chloroform-methanol, 5: 1). The resulting Boc derivatives of amines 6d and 6e are dissolved in methanol (10 ml), a solution of hydrogen chloride (10%) in methanol (10 ml) is added and stirred at room temperature for 2 hours. The solutions are concentrated in vacuo, dissolved in a minimum amount of hot distilled water, filter and precipitate the products from the solution with acetone. The precipitated products are filtered, washed with acetone, diethyl ether and dried under vacuum.
Выход производного 6d 145 мг (56%), оранжевый порошок. Тпл >230°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=265 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=11.4 мин, чистота 94.9%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 8.40 (6Н, уш.с, 2NH3); 7.12 (1Н, с, Н-8); 6.98 (1Н, с, Н-11); 6.26 (1Н, с, Н-4); 4.00 (3H, с, ОСН3); 3.95 (3H, с, ОСН3); 3.85 (2Н, м, СН2); 3.74 (2Н, м, СН2); 3.09 (4Н, м, СН2); 2.83 (3H, с, СН3); 1.45 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C28H32N4O4 [М+Н]+: 489.2424. Найдено: 489.2315.The yield of the derivative 6d 145 mg (56%), orange powder. T PL > 230 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 265 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 11.4 min, purity 94.9%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 8.40 (6H, s br, 2NH 3 ) ; 7.12 (1H, s, H-8); 6.98 (1H, s, H-11); 6.26 (1H, s, H-4); 4.00 (3H, s, OCH 3 ); 3.95 (3H, s, OCH 3 ); 3.85 (2H, m, CH 2 ); 3.74 (2H, m, CH 2 ); 3.09 (4H, m, CH 2 ); 2.83 (3H, s, CH 3 ); 1.45 (6H, s, 2CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 28 H 32 N 4 O 4 [M + H] + : 489.2424 Found: 489.2315.
Выход производного 6е 71 мг (27%), желтый порошок. Тпл >250°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=298 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→70% (30 мин): Rt=17.6 мин, чистота 96.8%. Спектр ЯМР1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 8.41 (6Н, уш.с, 2NH3); 7.20 (1H, с, Н-8); 7.07 (1Н, с, Н-11); 6.43 (1Н, с, Н-4); 4.02 (3H, с, ОСН3); 3.97 (3H, с, ОСН3); 3.83 (4Н, м, 2СН2); 3.09 (4Н, м, 2СН2); 2.83 (3H, с, СН3); 1.52 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C28H32N4O4 [М+Н]+: 489.2424. Найдено: 489.2315.Yield of derivative 6e 71 mg (27%), yellow powder. T pl > 250 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 298 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 70% ( 30 min): Rt = 17.6 min, purity 96.8%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 8.41 (6H, s br, 2NH 3 ) ; 7.20 (1H, s, H-8); 7.07 (1H, s, H-11); 6.43 (1H, s, H-4); 4.02 (3H, s, OCH 3 ); 3.97 (3H, s, OCH 3 ); 3.83 (4H, m, 2CH 2 ); 3.09 (4H, m, 2CH 2 ); 2.83 (3H, s, CH 3 ); 1.52 (6H, s, 2CH 3 ). HRMS m / z (ESI ): Calculated for C 28 H 32 N 4 O 4 [M + H] + : 489.2424 Found: 489.2315.
Пример 5Example 5
5,7-Бис(3-аминопропиламино)-1,1,9-триметил-3,10-диметокси-1H-бензо[сd]пирен-2,6-диона дигидрохлорид (6f) и 3,7-бис(3-аминопропиламино)-1,1,9-триметил-5,10-диметокси-1H-бензо[cd]пирен-2,6-диона дигидрохлорид (6g)5,7-Bis (3-aminopropylamino) -1,1,9-trimethyl-3,10-dimethoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione dihydrochloride (6f) and 3,7-bis (3 -aminopropylamino) -1,1,9-trimethyl-5,10-dimethoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione dihydrochloride (6g)
Соединения 6f и 6g получают из тетраметилгелиомицина 5а и 1,3-диаминопропана, аналогично производным 6d и 6f (пример 4).Compounds 6f and 6g are obtained from tetramethyl heliomycin 5a and 1,3-diaminopropane, analogously to derivatives 6d and 6f (example 4).
Выход производного 6f 58%, оранжевый порошок. Тпл >230°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=265 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=13.1 мин, чистота 98.5%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 8.05 (6Н, уш.с, 2NH3); 7.04 (1H, с, Н-8); 6.97 (1Н, с, Н-11); 6.42 (1Н, с, Н-4); 4.11 (3H, с, ОСН3); 3.95 (3H, с, ОСН3); 3.59 (4Н, м, 2СН2); 3.03 (4Н, м, 2СН2); 2.73 (3H, с, СН3); 2.05 (4Н, м, 2СН2); 1.46 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C30H36N4O4 [М+Н]+: 517.2737. Найдено: 517.2671.The yield of the derivative 6f 58%, orange powder. T PL > 230 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 265 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 13.1 min, purity 98.5%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 8.05 (6H, s br, 2NH 3 ) ; 7.04 (1H, s, H-8); 6.97 (1H, s, H-11); 6.42 (1H, s, H-4); 4.11 (3H, s, OCH 3 ); 3.95 (3H, s, OCH 3 ); 3.59 (4H, m, 2 CH 2 ); 3.03 (4H, m, 2 CH 2 ); 2.73 (3H, s, CH 3 ); 2.05 (4H, m, 2 CH 2 ); 1.46 (6H, s, 2CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 30 H 36 N 4 O 4 [M + H] + : 517.2737 Found: 517.2671.
Выход производного 6g 25%, красный порошок. Тпл >250°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=298 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→70% (30 мин): Rt=11.9 мин, чистота 99.8%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 7.91 (6Н, с, 2NH3); 7.03 (1Н, с, Н-8); 6.92 (1Н, с, Н-11); 6.34 (1Н, с, Н-4); 4.03 (3H, с, ОСН3); 3.99 (3H, с, ОСН3); 3.57 (4Н, м, 2СН2); 2.98 (4Н, м, 2СН2); 2.73 (3H, с, СН3); 2.03 (4Н, м, 2СН2); 1.50 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C30H36N4O4 [М+Н]+: 517.2737. Найдено: 517.2671.The yield of the derivative 6g 25%, red powder. T pl > 250 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 298 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 70% ( 30 min): Rt = 11.9 min, purity 99.8%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 7.91 (6H, s, 2NH 3 ); 7.03 (1H, s, H-8); 6.92 (1H, s, H-11); 6.34 (1H, s, H-4); 4.03 (3H, s, OCH 3 ); 3.99 (3H, s, OCH 3 ); 3.57 (4H, m, 2CH 2 ); 2.98 (4H, m, 2CH 2 ); 2.73 (3H, s, CH 3 ); 2.03 (4H, m, 2CH 2 ); 1.50 (6H, s, 2CH 3 HRMS m / z (ESI): Calculated for C 30 H 36 N 4 O 4 [M + H] + : 517.2737 Found: 517.2671.
Пример 6Example 6
3,5,7-Три(2-аминоэтиламино)-1,1,9-триметил-10-метокси-1H-бензо[сd]пирен-2,6-диона тригидрохлорид (6h)3,5,7-Tri (2-aminoethylamino) -1,1,9-trimethyl-10-methoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione trihydrochloride (6h)
Тетраметилгелиомицин 5а (200 мг, 0.46 ммоль) растворяют в диоксане (15 мл), прибавляют этилендиамин (1.1 мл, 18 ммоль) и перемешивают реакционную смесь 5 ч при 90°С. К реакционной массе прибавляют воду (6 мл) и соляную кислоту (1.0 мл) и экстрагируют продукт горячим бутанолом (2×30 мл) и промывают экстракт водой (3×20 мл). Раствор концентрируют в вакууме, остаток растворяют в смеси воды (10 мл), изопропилового спирта (15 мл), тетрагидрофурана (15 мл), триэтиламина (2 мл), прибавляют ди-трет-бутил дикарбонат (900 мг, 4.1 ммоль) и перемешивают 2 ч при 40°С. Экстрагируют продукт горячим бутанолом (2×30 мл), экстракт промывают соляной кислотой (5%, 20 мл), водой (2×20 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически (силикагель, хлороформ-метанол, 5:1). Полученный продукт растворяют в горячей смеси хлороформ - метанол, прибавляют раствор хлороводорода (10%) в метаноле (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме, растворяют в минимальном количестве горячей дистиллированной воды, фильтруют и осаждают продукт из раствора ацетоном. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Выход производного 6h 71 мг (24%), желтый порошок. Тпл >250°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=298 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=13.8 мин, чистота 98.3%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 7.89 (9Н, уш. с, 3NH3); 7.27 (1H, с, Н-8); 6.64 (1H, с, Н-11); 6.33 (1H, с, Н-4); 4.13 (3H, с, ОСН3); 3.74 (4Н, м, 2СН2); 3.44 (4Н, м, 3СН2); 3.28 (4Н, м, СН2); 2.75 (3H, с, СН3); 1.45 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C26H26N2O5 [М+Н]+: 517.2849. Найдено: 517.2832.Tetramethyl heliomycin 5a (200 mg, 0.46 mmol) is dissolved in dioxane (15 ml), ethylene diamine (1.1 ml, 18 mmol) is added and the reaction mixture is stirred for 5 hours at 90 ° C. Water (6 ml) and hydrochloric acid (1.0 ml) are added to the reaction mass and the product is extracted with hot butanol (2 × 30 ml) and the extract is washed with water (3 × 20 ml). The solution is concentrated in vacuo, the residue is dissolved in a mixture of water (10 ml), isopropyl alcohol (15 ml), tetrahydrofuran (15 ml), triethylamine (2 ml), di-tert-butyl dicarbonate (900 mg, 4.1 mmol) is added and stirred 2 h at 40 ° C. The product is extracted with hot butanol (2 × 30 ml), the extract is washed with hydrochloric acid (5%, 20 ml), water (2 × 20 ml) and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography (silica gel, chloroform-methanol, 5: 1). The product obtained is dissolved in chloroform-methanol hot mixture, a solution of hydrogen chloride (10%) in methanol (10 ml) is added and stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is concentrated in vacuo, dissolved in a minimum amount of hot distilled water, filtered and the product is precipitated from solution acetone. The precipitate is filtered off, washed with acetone, diethyl ether and dried in vacuum. Yield of derivative 6h 71 mg (24%), yellow powder. T pl > 250 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 298 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 13.8 min, purity 98.3%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 7.89 (9H, br. S, 3NH 3 ) ; 7.27 (1H, s, H-8); 6.64 (1H, s, H-11); 6.33 (1H, s, H-4); 4.13 (3H, s, OCH 3 ); 3.74 (4H, m, 2 CH 2 ; 3.44 (4H, m, 3 CH 2 ); 3.28 (4H, m, CH 2 ); 2.75 (3H, s, CH 3 ); 1.45 (6H, s, 2 CH 3 ). HRMS m / z (ESI ): Calculated for C 26 H 26 N 2 O 5 [M + H] + : 517.2849 Found: 517.2832.
Пример 7Example 7
3,5,7-Три(3-аминопропиламино)-1,1,9-триметил-10-метокси-1H-бензо[сd]пирен-2,6-диона тригидрохлорид (6i)3,5,7-Three (3-aminopropylamino) -1,1,9-trimethyl-10-methoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione trihydrochloride (6i)
Соединение 6i получают из тетраметилгелиомицина 5а и 1,3-диаминопропана, аналогично соединению 6h. Выход производного 6i 15%, красный порошок. Тпл >250°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=298 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→70% (30 мин): Rt=19.2 мин, чистота 99.1%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 8.17 (9Н, уш.с, 3NH3); 7.09 (1H, с, Н-8); 6.95 (1Н, с, Н-11); 6.40 (1Н, с, Н-4); 4.05 (3H, м, ОСН3); 3.84 (4Н, м, 2СН2); 3.58 (6Н, м, 3СН2); 3.34 (2Н, м, СН2); 2.76 (3H, с, СН3); 2.08 (6Н, м, 3СН2); 1.50 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C26H26N2O5 [М+Н]+: 559.3318. Найдено: 559.3316.Compound 6i is obtained from tetramethyl heliomycin 5a and 1,3-diaminopropane, analogously to compound 6h. Yield of derivative 6i 15%, red powder. T pl > 250 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 298 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 70% ( 30 min): Rt = 19.2 min, purity 99.1%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 8.17 (9H, ss, 3NH 3 ) ; 7.09 (1H, s, H-8); 6.95 (1H, s, H-11); 6.40 (1H, s, H-4); 4.05 (3H, m, OCH 3 ); 3.84 (4H, m, 2 CH 2 ; 3.58 (6H, m, 3 CH 2 ); 3.34 (2H, m, CH 2 ); 2.76 (3H, s, CH 3 ); 2.08 (6H, m, 3 CH 2 ); 1.50 (6H, s, 2CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 26 H 26 N 2 O 5 [M + H] + : 559.3318 Found: 559.3316.
Пример 8Example 8
Стадия 1. 7-Гидрокси-1,1,9-триметил-3,5,10-триметокси-1H-бензо[сd]пирен-2,6-дион (5b)Stage 1. 7-Hydroxy-1,1,9-trimethyl-3,5,10-trimethoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione (5b)
Гелиомицин (200 мг, 0.53 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (30 мл), прибавляют безводный карбонат калия (185 мг, 1.33 ммоль), тетрабутиламмоний бромид (17 мг, 0.053 ммоль), метилиодид (1.0 мл, 16.2 ммоль) и перемешивают смесь 8 ч при 40°С. Реакционную массу выливают в холодную воду, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Продукт очищают хроматографически (силикагель, хлороформ-метанол, 5:1). Выход производного 5b 193 мг (87%), желтый порошок. Тпл >250°С (возг.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 6.92 (1H, с, Н-8); 6.89 (1Н, с, Н-11); 6.59 (1Н, с, Н-4); 4.15 (3H, с, ОСН3); 4.08 (3H, с, ОСН3); 4.03 (3H, с, ОСН3); 2.79 (3H, с, СН3); 1.54 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для С25Н22O6 [М+Н]+: 419.1416. Найдено: 419.1413.Heliomycin (200 mg, 0.53 mmol) is dissolved in dimethylacetamide (30 ml), anhydrous potassium carbonate (185 mg, 1.33 mmol), tetrabutylammonium bromide (17 mg, 0.053 mmol), methyl iodide (1.0 ml, 16.2 mmol) are added and the mixture is stirred 8 h at 40 ° C. The reaction mass is poured into cold water, the precipitated precipitate is filtered, washed with water and dried. The product is purified by chromatography (silica gel, chloroform-methanol, 5: 1). The yield of derivative 5b is 193 mg (87%), yellow powder. T pl > 250 ° C (vozg.). NMR spectrum 1 N (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 6.92 (1H, s, H-8); 6.89 (1H, s, H-11); 6.59 (1H, s, H-4); 4.15 (3H, s, OCH 3 ); 4.08 (3H, s, och 3 ); 4.03 (3H, s, OCH 3 ); 2.79 (3H, s, CH 3 ); 1.54 (6H, s, 2CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 25 H 22 O 6 [M + H] + : 419.1416. Found 419.1413.
Стадия 2. 5-(2-Аминоэтиламино)-7-гидрокси-1,1,9-триметил-3,10-диметокси-1H-бензо[cd]пирен-2,6-диона метансульфонат (6j) и 3-(2-аминоэтиламино)-7-гидрокси-1,1,9-триметил-5,10-диметокси-1H-бензо[cd]пирен-2,6-диона гидрохлорид (6k)Stage 2. 5- (2-Aminoethylamino) -7-hydroxy-1,1,9-trimethyl-3,10-dimethoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione methanesulfonate (6j) and 3- ( 2-aminoethylamino) -7-hydroxy-1,1,9-trimethyl-5,10-dimethoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione hydrochloride (6k)
Триметилгелиомицин 5b (200 мг, 0.48 ммоль) растворяют в диоксане (15 мл), прибавляют этилендиамин (0.2 мл, 3 ммоль) и перемешивают реакционную смесь 4 ч при 65°С. К реакционной массе прибавляют воду (6 мл) и соляную кислоту (0.5 мл) и экстрагируют продукты горячим бутанолом (2×30 мл) и промывают экстракт водой (3×20 мл). Экстракт концентрируют в вакууме и растворяют в смеси воды (10 мл), изопропилового спирта (15 мл), тетрагидрофурана (15 мл), триэтиламина (1 мл), прибавляют ди-трет-бутилдикарбонат (300 мг, 1.4 ммоль) и перемешивают 1 ч при 40°С. Экстрагируют продукты горячим бутанолом (2×30 мл), экстракт промывают соляной кислотой (5%, 30 мл), водой (2×20 мл) и концентрируют в вакууме. Основные продукты реакции - Вос-производные аминов 6j и 6k разделяют хроматографически (силикагель, хлороформ-метанол, 5:1).Trimethylheliomycin 5b (200 mg, 0.48 mmol) is dissolved in dioxane (15 ml), ethylenediamine (0.2 ml, 3 mmol) is added and the reaction mixture is stirred at 65 ° C for 4 hours. Water (6 ml) and hydrochloric acid (0.5 ml) are added to the reaction mass and the products are extracted with hot butanol (2 × 30 ml) and the extract is washed with water (3 × 20 ml). The extract is concentrated in vacuo and dissolved in a mixture of water (10 ml), isopropyl alcohol (15 ml), tetrahydrofuran (15 ml), triethylamine (1 ml), di-tert-butyl dicarbonate (300 mg, 1.4 mmol) is added and stirred for 1 h. at 40 ° C. The products are extracted with hot butanol (2 × 30 ml), the extract is washed with hydrochloric acid (5%, 30 ml), water (2 × 20 ml) and concentrated in vacuo. The main reaction products - Boc-derivatives of amines 6j and 6k are separated by chromatography (silica gel, chloroform-methanol, 5: 1).
Вос-производное амина 6j растворяют в горячем хлороформе, прибавляют метансульфокислоту (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Раствор концентрируют в вакууме, растворяют в минимальном количестве горячей дистиллированной воды, фильтруют и осаждают продукт из раствора ацетоном. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Выход производного 6j 116 мг (51%), желтый порошок. Тпл >250°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=345 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→90% (30 мин): Rt=16.9 мин, чистота 95.1%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 6.95 (1Н, с, Н-8); 6.89 (1Н, с, Н-11); 6.51 (1Н, с, Н-4); 4.01 (3H, с, ОСН3); 3.94 (3H, с, ОСН3); 3.76 (2Н, м, СН2); 3.28 (2Н, м, СН2); 2.75 (3H, с, СН3); 1.41 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C26H26N2O5 [М+Н]+: 447.1842. Найдено: 447.1729.The Boc-amine derivative 6j is dissolved in hot chloroform, methanesulfonic acid (1 ml) is added and stirred at room temperature for 2 hours. The solution is concentrated in vacuo, dissolved in the minimum amount of distilled water, filtered and the product is precipitated from the solution with acetone. The precipitate is filtered off, washed with acetone, diethyl ether and dried in vacuum. The yield of the derivative 6j 116 mg (51%), yellow powder. T pl > 250 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 345 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 90% ( 30 min): Rt = 16.9 min, purity 95.1%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 6.95 (1H, s, H-8); 6.89 (1H, s, H-11); 6.51 (1H, s, H-4); 4.01 (3H, s, OCH 3 ); 3.94 (3H, s, OCH 3 ); 3.76 (2H, m, CH 2 ); 3.28 (2H, m, CH 2 ); 2.75 (3H, s, CH 3 ); 1.41 (6H, s, 2 CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 26 H 26 N 2 O 5 [M + H] + : 447.1842 Found: 447.1729.
Вос-производное амина 6k растворяют в смеси метанол - хлороформ, прибавляют раствор хлороводорода (10%) в метаноле (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Раствор концентрируют в вакууме, растворяют в минимальном количестве горячей дистиллированной воды, фильтруют и осаждают продукт из раствора ацетоном. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Выход производного 6k 56 мг (31%), желтый порошок. Тпл >250°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=290 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→70% (30 мин): Rt=20.6 мин, чистота 96.2%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 7.05 (1H, с, Н-8); 6.93 (1Н, с, Н-11); 6.35 (1Н, с, Н-4); 4.07 (3H, с, ОСН3); 3.99 (3H, с, ОСН3); 3.73 (2Н, м, СН2); 3.25 (2Н, м, СН2); 2.74 (3H, с, СН3); 1.44 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C26H26N2O5 [М+Н]+: 447.1842. Найдено: 447.1679.The Boc-amine derivative 6k is dissolved in methanol-chloroform, a solution of hydrogen chloride (10%) in methanol (10 ml) is added and stirred at room temperature for 2 hours. The solution is concentrated in vacuo, dissolved in the minimum amount of hot distilled water, filtered and the product is precipitated from solution with acetone. The precipitate is filtered off, washed with acetone, diethyl ether and dried in vacuum. The output of the derivative 6k 56 mg (31%), yellow powder. T pl > 250 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 290 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 70% ( 30 min): Rt = 20.6 min, purity 96.2%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 7.05 (1H, s, H-8); 6.93 (1H, s, H-11); 6.35 (1H, s, H-4); 4.07 (3H, s, OCH 3 ); 3.99 (3H, s, OCH 3 ); 3.73 (2H, m, CH 2 ); 3.25 (2H, m, CH 2 ); 2.74 (3H, s, CH 3 ); 1.44 (6H, s, 2 CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 26 H 26 N 2 O 5 [M + H] + : 447.1842 Found: 447.1679.
Пример 9Example 9
Стадия 1. 5-Гидрокси-1,1,9-триметил-3,7,10-триметокси-1H-бензо[сd]пирен-2,6-дион (5с)Stage 1. 5-Hydroxy-1,1,9-trimethyl-3,7,10-trimethoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione (5c)
Гелиомицин (200 мг, 0.53 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (30 мл), прибавляют безводный карбонат калия (110 мг, 0.8 ммоль), тетрабутиламмоний бромид (17 мг, 0.053 ммоль) и метилиодид (1.0 мл, 16.2 ммоль) и перемешивают смесь 8 ч при 40°С. Реакционную массу выливают в холодную воду, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме. Продукт очищают хроматографически (силикагель, хлороформ-метанол, 5:1). Выход производного 5с 89 мг (41%), красный порошок. Тпл >250°С (возг.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 7.13 (1H, с, Н-8); 6.99 (1Н, с, Н-11); 6.53 (1Н, с, Н-4); 4.19 (3H, с, ОСН3); 4.06 (3H, с, ОСН3); 4.01 (3H, с, ОСН3); 2.94 (3H, с, СН3); 1.60 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C25H22O6 [М+Н]+: 419.1416. Найдено: 419.1413.Heliomycin (200 mg, 0.53 mmol) is dissolved in dimethylacetamide (30 ml), anhydrous potassium carbonate (110 mg, 0.8 mmol), tetrabutylammonium bromide (17 mg, 0.053 mmol) and methyl iodide (1.0 ml, 16.2 mmol) are added and the mixture is stirred 8 h at 40 ° C. The reaction mass is poured into cold water, the precipitated precipitate is filtered, washed with water and dried in vacuum. The product is purified by chromatography (silica gel, chloroform-methanol, 5: 1). The yield of the derivative 5c 89 mg (41%), red powder. T pl > 250 ° C (vozg.). NMR spectrum 1 N (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 7.13 (1H, s, H-8); 6.99 (1H, s, H-11); 6.53 (1H, s, H-4); 4.19 (3H, s, OCH 3 ); 4.06 (3H, s, OCH 3 ); 4.01 (3H, s, OCH 3 ); 2.94 (3H, s, CH 3 ); 1.60 (6H, s, 2CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 25 H 22 O 6 [M + H] + : 419.1416. Found 419.1413.
Стадия 2. 7-(2-Аминоэтиламино)-5-гидрокси-1,1,9-триметил-3,10-диметокси-1Н-бензо[cd]пирен-2,6-диона гидрохлорид (6l)Stage 2. 7- (2-Aminoethylamino) -5-hydroxy-1,1,9-trimethyl-3,10-dimethoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione hydrochloride (6l)
Триметилгелиомицин 5 с (50 мг, 0.12 ммоль) растворяют в диоксане (4 мл), прибавляют этилендиамин (0.1 мл, 3 ммоль) и перемешивают смесь 4 ч при 45°С. К реакционной массе прибавляют воду (3 мл) и соляную кислоту (36%, 0.08 мл) и экстрагируют продукт горячим бутанолом (2×15 мл), промывают экстракт водой (3×20 мл). Экстракт концентрируют в вакууме и растворяют в смеси воды (10 мл), изопропилового спирта (15 мл), тетрагидрофурана (15 мл), триэтиламина (1 мл), прибавляют ди-трет-бутилдикарбонат (100 мг, 0.5 ммоль) и перемешивают 1 ч при 40°С. Экстрагируют продукты горячим бутанолом (2×30 мл), экстракт промывают соляной кислотой (5%, 30 мл), водой (2×20 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически (силикагель, хлороформ-метанол, 5:1). Полученный продукт растворяют в горячей смеси хлороформ - метанол, прибавляют раствор хлороводорода (10%) в метаноле (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Раствор концентрируют в вакууме, остаток растворяют в горячей дистиллированной воде, фильтруют и осаждают продукт из раствора ацетоном. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Выход производного 6l 36 мг (69%), желтый порошок. Тпл >250°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=298 нм, элюент: А -Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→70% (30 мин): Rt=17.7 мин, чистота 96.8%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 7.22 (1Н, с, Н-8); 7.19 (1Н, с, Н-11); 6.64 (1Н, с, Н-4); 4.08 (3H, с, ОСН3); 3.93 (3H, с, ОСН3); 3.86 (2Н, м, СН2); 3.12 (2Н, м, СН2); 2.87 (3H, с, СН3); 1.51 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для С26Н26N2O5 [М+Н]+: 447.1842. Найдено: 447.1840.Trimethylheliomycin 5 (50 mg, 0.12 mmol) is dissolved in dioxane (4 ml), ethylene diamine (0.1 ml, 3 mmol) is added and the mixture is stirred for 4 hours at 45 ° C. Water (3 ml) and hydrochloric acid (36%, 0.08 ml) are added to the reaction mass and the product is extracted with hot butanol (2 × 15 ml) and the extract is washed with water (3 × 20 ml). The extract is concentrated in vacuo and dissolved in a mixture of water (10 ml), isopropyl alcohol (15 ml), tetrahydrofuran (15 ml), triethylamine (1 ml), di-tert-butyl dicarbonate (100 mg, 0.5 mmol) is added and stirred for 1 h. at 40 ° C. The products are extracted with hot butanol (2 × 30 ml), the extract is washed with hydrochloric acid (5%, 30 ml), water (2 × 20 ml) and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography (silica gel, chloroform-methanol, 5: 1). The product obtained is dissolved in chloroform-methanol hot mixture, a solution of hydrogen chloride (10%) in methanol (10 ml) is added and stirred at room temperature for 2 hours. The solution is concentrated in vacuo, the residue is dissolved in hot distilled water, filtered and the product is precipitated from the solution with acetone . The precipitate is filtered off, washed with acetone, diethyl ether and dried in vacuum. The yield of derivative 6l is 36 mg (69%), yellow powder. T pl > 250 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 298 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 70% ( 30 min): Rt = 17.7 min, purity 96.8%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 7.22 (1H, s, H-8); 7.19 (1H, s, H-11); 6.64 (1H, s, H-4); 4.08 (3H, s, OCH 3 ); 3.93 (3H, s, OCH 3 ); 3.86 (2H, m, CH 2 ); 3.12 (2H, m, CH 2 ); 2.87 (3H, s, CH 3 ); 1.51 (6H, s, 2CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 26 H 26 N 2 O 5 [M + H] + : 447.1842 Found: 447.1840.
Пример 10Example 10
7-(2-Аминоэтиламино)-3,5-дигидрокси-1,1,9-триметил-10-метокси-1H-бензо[cd]пирен-2,6-диона гидрохлорид (7а)7- (2-Aminoethylamino) -3,5-dihydroxy-1,1,9-trimethyl-10-methoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione hydrochloride (7a)
Производное 6а (90 мг, 0.2 ммоль) растворяют в соляной кислоте (3 мл), кипятят 2 ч и концентрируют в вакууме. Растворяют продукт в воде (10 мл), прибавляют изопропиловый спирт (15 мл), тетрагидрофуран (10 мл), триэтиламин (0.5 мл), ди-трет-бутилдикарбонат (300 мг, 1.38 ммоль) и перемешивают 1 ч при 40°С. Экстрагируют продукт горячим бутанолом (2×30 мл), экстракт промывают соляной кислотой (5%, 20 мл), водой (2×20 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически (силикагель, толуол-этилацетат, 3:1). Полученный продукт растворяют в горячей смеси метанол - хлороформ, прибавляют раствор хлороводорода (10%) в метаноле (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Раствор концентрируют в вакууме, растворяют в горячей дистиллированной воде, фильтруют и осаждают продукт из раствора избытком ацетоном. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Выход производного 7а 62 мг (81%), желтый порошок. Тпл >250°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.0×250 мм, LW=272 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 30→60% (30 мин): Rt=14.1 мин, чистота 98.4%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, d6), δ, м. д., J (Гц): 8.41 (3H, уш.с, NH3); 7.23 (1Н, с, Н-8); 7.19 (1Н, с, Н-11); 6.23 (1Н, с, Н-4); 4.09 (3H, с, ОСН3); 3.85 (2Н, м, СН2); 3.09 (2Н, м, СН2); 2.84 (3H, с, СН3); 1.58 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C25H24N2O5 [М+Н]+: 433.1685. Найдено: 433.1679.Derivative 6a (90 mg, 0.2 mmol) was dissolved in hydrochloric acid (3 ml), boiled for 2 hours and concentrated in vacuo. Dissolve the product in water (10 ml), add isopropyl alcohol (15 ml), tetrahydrofuran (10 ml), triethylamine (0.5 ml), di-tert-butyl dicarbonate (300 mg, 1.38 mmol) and stir for 1 h at 40 ° C. The product is extracted with hot butanol (2 × 30 ml), the extract is washed with hydrochloric acid (5%, 20 ml), water (2 × 20 ml) and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography (silica gel, toluene-ethyl acetate, 3: 1). The product obtained is dissolved in methanol-chloroform hot mixture, a solution of hydrogen chloride (10%) in methanol (10 ml) is added and stirred at room temperature for 2 hours. The solution is concentrated in vacuo, dissolved in hot distilled water, filtered and the product is precipitated from the solution in excess acetone . The precipitate is filtered off, washed with acetone, diethyl ether and dried in vacuum. The yield of derivative 7a is 62 mg (81%), yellow powder. T pl > 250 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm column C-18 4.0 × 250 mm, LW = 272 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 30 → 60% ( 30 min): Rt = 14.1 min, purity 98.4%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 8.41 (3H, s br, NH 3 ); 7.23 (1H, s, H-8); 7.19 (1H, s, H-11); 6.23 (1H, s, H-4); 4.09 (3H, s, OCH 3 ); 3.85 (2H, m, CH 2 ); 3.09 (2H, m, CH 2 ); 2.84 (3H, s, CH 3 ); 1.58 (6H, s, 2CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 25 H 24 N 2 O 5 [M + H] + : 433.1685 Found: 433.1679.
Пример 11Example 11
7-(2-Аминоэтиламино)-3,5,10-тригидрокси-1,1,9-триметил-1H-бензо[сd]пирен-2,6-диона метансульфонат (7b)7- (2-Aminoethylamino) -3,5,10-trihydroxy-1,1,9-trimethyl-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione methanesulfonate (7b)
Смесь производного 6а (50 мг, 0.12 ммоль) и гидрохлорида пиридина (10 г, 0.08 моль) нагревают при перемешивании 3 ч при 160°С. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют продукт горячим бутанолом (2×20 мл) и промывают экстракт водой (3×20 мл). Раствор концентрируют в вакууме и растворяют в смеси изопропилового спирта (15 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и дистиллированной воды (4 мл), прибавляют триэтиламин (0.5 мл), ди-трет-бутилдикарбонат (130 мг, 11.6 ммоль) и перемешивают 1 ч при 40°С. Экстрагируют продукт горячим бутанолом (2×30 мл), экстракт промывают соляной кислотой (5%, 20 мл), водой (2×20 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически (силикагель, толуол-этилацетат, 3:1). Полученный продукт растворяют в горячем хлороформе, прибавляют метансульфокислоту (0.1 мл) и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме, растворяют в горячей дистиллированной воде, фильтруют и осаждают продукт из воды ацетоном. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Выход производного 7b 22 мг (47%), желтый порошок. Тпл >230°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=260 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=21.5 мин, чистота 96.6%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 7.18 (1Н, с, Н-8); 7.05 (1Н, с, Н-11); 6.20 (1Н, с, Н-4); 3.82 (2Н, м, СН2); 3.14 (2Н, м, СН2); 2.88 (3H, с, СН3); 2.38 (2Н, с, Ms); 1.53 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C24H22N2O5 [М+Н]+: 419.1529. Найдено: 419.1525.A mixture of the derivative 6a (50 mg, 0.12 mmol) and pyridine hydrochloride (10 g, 0.08 mol) is heated under stirring for 3 hours at 160 ° C. The reaction mixture is cooled, diluted with water and extracted with hot butanol (2 × 20 ml) and the extract is washed with water (3 × 20 ml). The solution is concentrated in vacuo and dissolved in a mixture of isopropyl alcohol (15 ml), tetrahydrofuran (10 ml) and distilled water (4 ml), triethylamine (0.5 ml), di-tert-butyl dicarbonate (130 mg, 11.6 mmol) is added and stirred 1 h at 40 ° C. The product is extracted with hot butanol (2 × 30 ml), the extract is washed with hydrochloric acid (5%, 20 ml), water (2 × 20 ml) and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography (silica gel, toluene-ethyl acetate, 3: 1). The product obtained is dissolved in hot chloroform, methanesulfonic acid (0.1 ml) is added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The solution is concentrated in vacuo, dissolved in hot distilled water, filtered and the product is precipitated from water with acetone. The precipitate is filtered off, washed with acetone, diethyl ether and dried in vacuum. Yield of derivative 7b 22 mg (47%), yellow powder. T PL > 230 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 260 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 21.5 min, purity 96.6%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 7.18 (1H, s, H-8); 7.05 (1H, s, H-11); 6.20 (1H, s, H-4); 3.82 (2H, m, CH 2 ); 3.14 (2H, m, CH 2 ); 2.88 (3H, s, CH 3 ); 2.38 (2H, s, Ms); 1.53 (6H, s, 2CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 24 H 22 N 2 O 5 [M + H] + : 419.1529. Found: 419.1525.
Пример 12Example 12
5,7-Бис(2-аминоэтиламино)-3-гидрокси-1,1,9-триметил-10-метокси-1H-бензо[cd]пирен-2,6-диона дигидрохлорид (7с)5,7-Bis (2-amino-ethylamino) -3-hydroxy-1,1,9-trimethyl-10-methoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione dihydrochloride (7c)
Производное 6d (100 мг, 0.22 ммоль) растворяют в соляной кислоте (3 мл), кипятят 2 ч и концентрируют в вакууме. Растворяют продукт в воде (10 мл), прибавляют изопропиловый спирт (15 мл), тетрагидрофуран (10 мл), триэтиламин (1 мл), ди-трет-бутилдикарбонат (600 мг, 1.38 ммоль) и перемешивают 1 ч при 40°С. Экстрагируют продукт горячим бутанолом (2×30 мл), экстракт промывают соляной кислотой (5%, 20 мл), водой (2×20 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически (силикагель, толуол-этилацетат, 3:1). Полученный продукт растворяют в горячей смеси метанол - хлороформ, прибавляют раствор хлороводорода (10%) в метаноле (15 мл) и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в горячей дистиллированной воде, фильтруют и осаждают продукт из раствора избытком ацетоном. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Выход производного 7с 166 мг (84%), желтый порошок. Тпл >250°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=260 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=15.7 мин, чистота 98.8%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 7.80 (6Н, уш.с, 2NH3); 6.99 (1Н, с, Н-8); 6.95 (1Н, с, Н-11); 6.56 (1Н, с, Н-4); 3.97 (3H, с, ОСН3); 3.76 (2Н, м, СН2); 3.58 (2Н, м, СН2); 2.98 (4Н, уш.с, 2СН2); 2.77 (3H, с, СН3); 1.50 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C26H26N2O5 [М+Н]+: 475.2267. Найдено: 475.2198.Derivative 6d (100 mg, 0.22 mmol) was dissolved in hydrochloric acid (3 ml), boiled for 2 hours and concentrated in vacuo. Dissolve the product in water (10 ml), add isopropyl alcohol (15 ml), tetrahydrofuran (10 ml), triethylamine (1 ml), di-tert-butyl dicarbonate (600 mg, 1.38 mmol) and stir for 1 h at 40 ° C. The product is extracted with hot butanol (2 × 30 ml), the extract is washed with hydrochloric acid (5%, 20 ml), water (2 × 20 ml) and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography (silica gel, toluene-ethyl acetate, 3: 1). The product obtained is dissolved in methanol-chloroform hot mixture, a solution of hydrogen chloride (10%) in methanol (15 ml) is added and stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is concentrated in vacuo, the residue is dissolved in hot distilled water, filtered and the product is precipitated from the solution in excess acetone. The precipitate is filtered off, washed with acetone, diethyl ether and dried in vacuum. The yield of the derivative 7c is 166 mg (84%), a yellow powder. T pl > 250 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 260 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 15.7 min, purity 98.8%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 7.80 (6H, s br, 2NH 3 ) ; 6.99 (1H, s, H-8); 6.95 (1H, s, H-11); 6.56 (1H, s, H-4); 3.97 (3H, s, OCH 3 ); 3.76 (2H, m, CH 2 ); 3.58 (2H, m, CH 2 ); 2.98 (4H, s br. 2CH 2 ); 2.77 (3H, s, CH 3 ); 1.50 (6H, s, 2 CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 26 H 26 N 2 O 5 [M + H] + : 475.2267 Found: 475.2198.
Пример 13Example 13
5,7-Бис(3-аминопропиламино)-3-гидрокси-1,1,9-триметил-10-метокси-1H-бензо[сd]пирен-2,6-диона дигидрохлорид (7d)5,7-Bis (3-aminopropylamino) -3-hydroxy-1,1,9-trimethyl-10-methoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione dihydrochloride (7d)
Соединение 7d получают из производного 6f аналогично соединению 7с. Выход 78%, желтый порошок. Тпл >250°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=298 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=16.9 мин, чистота 98.1%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 8.09 (6Н, уш.с, 2NH3); 7.10 (1Н, с, Н-8); 6.96 (1Н, с, Н-11); 6.37 (1Н, с, Н-4); 4.00 (3H, с, ОСН3); 3.51 (2Н, м, СН2); 2.86 (6Н, уш.с, 3СН2); 2.72 (3H, с, СН3); 1.92 (4Н, уш. м, СН2); 1.50 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C26H26N2O5 [М+Н]+: 503.2580. Найдено: 503.2540.Compound 7d is prepared from derivative 6f similarly to compound 7c. Yield 78%, yellow powder. T pl > 250 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 298 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 16.9 min, purity 98.1%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 8.09 (6H, s br, 2NH 3 ) ; 7.10 (1H, s, H-8); 6.96 (1H, s, H-11); 6.37 (1H, s, H-4); 4.00 (3H, s, OCH 3 ); 3.51 (2H, m, CH 2 ); 2.86 (6H, br.s, 3 CH 2 ); 2.72 (3H, s, CH 3 ); 1.92 (4H, br. M, CH 2 ); 1.50 (6H, s, 2 CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 26 H 26 N 2 O 5 [M + H] + : 503.2580 Found: 503.2540.
Пример 14Example 14
3,7-Бис(2-аминоэтиламино)-5-гидрокси-1,1,9-триметил-10-метокси-1H-бензо[cd]пирен-2,6-диона дигидрохлорид (7е)3,7-Bis (2-aminoethylamino) -5-hydroxy-1,1,9-trimethyl-10-methoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione dihydrochloride (7e)
Соединение 7е получают из производного 6е аналогично соединению 7с. Выход 81%, желтый порошок. Тпл >250°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=298 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=12.2 мин, чистота 95.3%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 8.07 (6Н, уш.с, 2NH3); 7.30 (1Н, м, Н-8); 7.21 (1Н, с, Н-11); 6.37 (1Н, с, Н-4); 4.15 (3H, с, ОСН3); 3.91 (2Н, м, 2СН2); 3.73 (2Н, м, СН2); 3.16 (4Н, уш. м, 2СН2); 2.93 (3H, с, СН3); 1.64 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C26H26N2O5 [М+Н]+: 475.2267. Найдено: 475.2198.Compound 7e is prepared from derivative 6e in a manner similar to compound 7c. Yield 81%, yellow powder. T pl > 250 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 298 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 12.2 min, purity 95.3%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 8.07 (6H, s br, 2NH 3 ) ; 7.30 (1H, m, H-8); 7.21 (1H, s, H-11); 6.37 (1H, s, H-4); 4.15 (3H, s, OCH 3 ); 3.91 (2H, m, 2CH 2 ); 3.73 (2H, m, CH 2 ); 3.16 (4H, br. M, 2 CH 2 ); 2.93 (3H, s, CH 3 ); 1.64 (6H, s, 2 CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 26 H 26 N 2 O 5 [M + H] + : 475.2267 Found: 475.2198.
Пример 15Example 15
3,7-Бис(3-аминопропиламино)-5-гидрокси-1,1,9-триметил-10-метокси-1H-бензо[сd]пирен-2,6-диона дигидрохлорид (7f)3,7-Bis (3-aminopropylamino) -5-hydroxy-1,1,9-trimethyl-10-methoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione dihydrochloride (7f)
Соединение 7f получают из производного 6g аналогично соединению 7с. Выход 84%, оранжевый порошок. Тпл >250°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=298 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=14.1 мин, чистота 96.1%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 8.12 (6Н, уш.с, 2NH3); 7.26 (1Н, с, Н-8); 7.10 (1Н, с, Н-11); 6.25 (1H, с, Н-4); 4.12 (3H, с, ОСН3); 3.69 (4Н, м, 2СН2); 3.02 (4Н, м, 2СН2); 2.87 (3H, с, СН3); 2.07 (4Н, м, 2СН2); 1.62 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C26H26N2O5 [М+Н]+: 503.2580. Найдено: 503.2540.Compound 7f is prepared from derivative 6g similarly to compound 7c. Output 84%, orange powder. T pl > 250 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 298 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 14.1 min, purity 96.1%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 8.12 (6H, s br, 2NH 3 ) ; 7.26 (1H, s, H-8); 7.10 (1H, s, H-11); 6.25 (1H, s, H-4); 4.12 (3H, s, OCH 3 ); 3.69 (4H, m, 2 CH 2 ); 3.02 (4H, m, 2 CH 2 ); 2.87 (3H, s, CH 3 ); 2.07 (4H, m, 2 CH 2 ); 1.62 (6H, s, 2 CH 3 ). HRMS m / z (ESI ): Calculated for C 26 H 26 N 2 O 5 [M + H] + : 503.2580 Found: 503.2540.
Пример 16Example 16
5,7-Бис(3-аминопропиламино)-3,10-дигидрокси-1,1,9-триметил-1H-бензо[cd]пирен-2,6-диона дигидрохлорид (7g)5,7-Bis (3-aminopropylamino) -3,10-dihydroxy-1,1,9-trimethyl-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione dihydrochloride (7g)
Соединение 7g получают из производного 6f аналогично соединению 7b. Выход производного 7g 43%, желтый порошок. Тпл >250°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=298 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=12.3 мин, чистота 97.8%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 8.24 (6Н, уш.с, 2NH3); 7.13 (1Н, с, Н-8); 7.07 (1Н, с, Н-11); 6.62 (1Н, с, Н-4); 3.62 (4Н, м, 2СН2); 3.11 (4Н, м, 2СН2); 2.76 (3H, с, СН3); 2.02 (4Н, м, 2СН2); 1.58 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для С26Н26N2O5 [М+Н]+: 489.2424. Найдено: 489.2377.Compound 7g is prepared from derivative 6f similarly to compound 7b. The yield of derivative 7g is 43%, yellow powder. T pl > 250 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 298 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 12.3 min, purity 97.8%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 8.24 (6H, s br, 2NH 3 ) ; 7.13 (1H, s, H-8); 7.07 (1H, s, H-11); 6.62 (1H, s, H-4); 3.62 (4H, m, 2CH 2 ); 3.11 (4H, m, 2CH 2 ); 2.76 (3H, s, CH 3 ); 2.02 (4H, m, 2 CH 2 ); 1.58 (6H, s, 2 CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 26 H 26 N 2 O 5 [M + H] + : 489.2424. Found: 489.2377.
Пример 17Example 17
5-(2-Аминоэтиламино)-3,7-дигидрокси-1,1,9-триметил-10-метокси-1H-бензо[cd]пирен-2,6-диона гидрохлорид (7h)5- (2-Aminoethylamino) -3,7-dihydroxy-1,1,9-trimethyl-10-methoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione hydrochloride (7h)
Соединение 7h получают из производного 6j аналогично соединению 7а. Выход 86%, желтый порошок. Тпл >250°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=254 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→90% (30 мин): Rt=23.0 мин, чистота 99.6%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 7.11 (1Н, с, Н-8); 6.66 (1Н, с, Н-11); 6.28 (1Н, с, Н-4); 4.05 (3H, с, ОСН3); 3.72 (2Н, м, СН2); 3.11 (2Н, м, СН2); 2.66 (3H, с, СН3); 1.49 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C25H24N2O5 [М+Н]+: 433.1685. Найдено: 433.1727.Compound 7h is obtained from derivative 6j similarly to compound 7a. Yield 86%, yellow powder. T pl > 250 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil-100-5 μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 254 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 90% ( 30 min): Rt = 23.0 min, purity 99.6%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 7.11 (1H, s, H-8); 6.66 (1H, s, H-11); 6.28 (1H, s, H-4); 4.05 (3H, s, OCH 3 ); 3.72 (2H, m, CH 2 ); 3.11 (2H, m, CH 2 ); 2.66 (3H, s, CH 3 ); 1.49 (6H, s, 2CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 25 H 24 N 2 O 5 [M + H] + : 433.1685. Found : 433.1727.
Пример 18Example 18
3-(2-Аминоэтиламино)-5,7-дигидрокси-1,1,9-триметил-10-метокси-1H-бензо[сd]пирен-2,6-диона гидрохлорид (7i)3- (2-Aminoethylamino) -5,7-dihydroxy-1,1,9-trimethyl-10-methoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione hydrochloride (7i)
Соединение 7i получают из производного 6к аналогично соединению 7а. Выход 83%, желтый порошок. Тпл >250°С (возг.). ВЭЖХ (колонка Kromasil- 100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=268 нм, элюент: А - Н3РO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→90% (30 мин): Rt=21.3 мин, чистота 98.8%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д., J (Гц): 7.97 (3H, уш.с, NH3); 7.30 (1H, с, Н-8); 6.96 (1Н, с, Н-11); 6.29 (1Н, с, Н-4); 4.20 (3H, с, ОСН3); 3.72 (2Н, м, СН2); 3.15 (2Н, м, СН2); 2.85 (3H, с, СН3); 1.65 (6Н, с, 2СН3). HRMS m/z (ESI): Вычислено для C25H24N2O5 [М+Н]+: 433.1685. Найдено: 433.1611.Compound 7i is obtained from derivative 6k similarly to compound 7a. Yield 83%, yellow powder. T pl > 250 ° C (vozg.). HPLC (Kromasil column - 100-5 μm C-18 4.6 × 250 mm, LW = 268 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 90% ( 30 min): Rt = 21.3 min, purity 98.8%. NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J (Hz): 7.97 (3H, s br, NH 3 ) ; 7.30 (1H, s, H-8); 6.96 (1H, s, H-11); 6.29 (1H, s, H-4); 4.20 (3H, s, OCH 3 ); 3.72 (2H, m, CH 2 ); 3.15 (2H, m, CH 2 ); 2.85 (3H, s, CH 3 ); 1.65 (6H, s, 2 CH 3 ). HRMS m / z (ESI): Calculated for C 25 H 24 N 2 O 5 [M + H] + : 433.1685. Found: 433.1611.
Пример 19Example 19
Фармацевтические композиции на основе производных гелиомицинаPharmaceutical compositions based on heliomycin derivatives
Растворы фармацевтически-приемлемых солей производных гелиомицина формулы I для получения фармацевтических композиций, готовят в водосодержащих фармацевтически приемлемых носителях в стерильной посуде. В стерильную емкость помещают навеску соответствующего производного формулы I, добавляют вспомогательные эксципиенты и растворяют в дистиллированной воде для инъекций или изотонических растворах глюкозы или натрия хлорида при помешивании смеси, нагревая при необходимости, для ускорения растворения. Полученный раствор фильтруют для удаления механических примесей и стерилизации через мембранный фильтр (0.25 μм) в стерильные флаконы из нейтрального стекла, укупоривают флаконы резиновыми пробками и обкатывают алюминиевыми колпачками. Иллюстративные рецептуры фармацевтических композиций для приготовления растворов для парентерального применения производных гелиомицина формулы I приведены ниже.Solutions of pharmaceutically acceptable salts of heliomycin derivatives of the formula I for preparing pharmaceutical compositions are prepared in water-containing pharmaceutically acceptable carriers in a sterile container. A sample of the corresponding derivative of the formula I is placed in a sterile container, auxiliary excipients are added and dissolved in distilled water for injection or isotonic solutions of glucose or sodium chloride while stirring the mixture, heating, if necessary, to accelerate the dissolution. The resulting solution is filtered to remove mechanical impurities and sterilization through a membrane filter (0.25 μm) in sterile vials of neutral glass, sealed the vials with rubber stoppers and rolled around with aluminum caps. Illustrative formulations of pharmaceutical compositions for the preparation of solutions for parenteral administration of heliomycin derivatives of the formula I are given below.
Состав 1: 50 мг дигидрохлорида 5,7-бис(2-аминоэтиламино)-1,1,9-триметил-3,10-диметокси-1H-бензо[сd]пирен-2,6-диона (6d); 10.0 мл 5%-ного водного изотонического раствора глюкозы.Composition 1: 50 mg of 5,7-bis (2-amino-ethylamino) -1,1,9-trimethyl-3,10-dimethoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione dihydrochloride (6d); 10.0 ml of 5% aqueous isotonic glucose solution.
Состав 2: 20 мг тригидрохлорида 3,5,7-три(2-аминоэтиламино)-1,1,9-триметил-10-метокси-1H-бензо[cd]пирен-2,6-диона (6h), 5.0 мл изотонического раствора хлорида натрия.Ingredients 2: 20 mg of 3,5,7-tri (2-aminoethylamino) -1,1,9-trimethyl-10-methoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione (6h) trihydrochloride, 5.0 ml isotonic solution of sodium chloride.
Состав 3: 10 мг гидрохлорида 7-(2-аминоэтиламино)-3,5-дигидрокси-1,1,9-триметил-10-метокси-1H-бензо[сd]пирен-2,6-диона (7а), 250 мг маннита, 15.0 мг поливинилпирролидона, 1.0 мг цитрата натрия; 1 мл ПЭГ 400, 9 мл воды дистиллированной для инъекций.Composition 3: 10 mg of 7- (2-amino-ethylamino) -3,5-dihydroxy-1,1,9-trimethyl-10-methoxy-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione hydrochloride (7a), 250 mg mannitol, 15.0 mg polyvinylpyrrolidone, 1.0 mg sodium citrate; 1 ml of PEG 400, 9 ml of distilled water for injection.
Состав 4: 10 мг метансульфоната 7-(2-аминоэтиламино)-3,5,10-тригидрокси-1,1,9-триметил-1H-бензо[сd]пирен-2,6-диона (7а); 250 мг 3-гидроксипропил-β-циклодекстрина (степень замещения 5), 1.0 мг полисорбата (твина 80), 400 мг маннита, 10 мл воды дистилированной для инъекций.Ingredients 4: 10 mg of 7- (2-amino-ethylamino) -3,5,10-trihydroxy-1,1,9-trimethyl-1H-benzo [cd] pyrene-2,6-dione (7a) methanesulfonate; 250 mg of 3-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (degree of substitution 5), 1.0 mg of polysorbate (Tween 80), 400 mg of mannitol, 10 ml of distilled water for injection.
Готовые к применению жидкие фармацевтические композиции составов 1-4 стабильны при хранении при +4°С: снижение действующего вещества не превышает 5% в год.Ready-to-use liquid pharmaceutical compositions of compositions 1-4 are stable when stored at + 4 ° C: the reduction of the active substance does not exceed 5% per year.
Пример 20Example 20
Исследование антипролиферативной активности заявленных соединений выполнено на культурах клеток промиелоцитарный лейкоз человека К562, аденокарциномы кишки НСТ-116 и сублинии НСТ-116р53kо (р53-/-) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), обусловленной делецией гена р53, в сравнении со стандартным противоопухолевым препаратом доксорубицином (DOX). Данные об антипролиферативной активности (IC50 - концентрация, ингибирующая рост клеток на 50%) заявленных по изобретению соединений приводятся в таблице 1. Определение IC50 проводилось с помощью МТТ-теста по стандартной методике, описанной в литературе [Mossman Т.J. Immunol. Methods, 1983, 65, 55].The study of the antiproliferative activity of the claimed compounds was performed on cell cultures of human promyelocytic leukemia K562, bowel adenocarcinoma HCT-116 and the subline HCT-116p53ko (p53 - / - ) multidrug-resistant (MDR) caused by deletion of the p53 gene, compared to the standard antitumor drug dock (DOX). Data on antiproliferative activity (IC 50 - concentration inhibiting cell growth by 50%) of the compounds claimed according to the invention are given in Table 1. The determination of IC 50 was carried out using the MTT test according to the standard method described in the literature [Mossman T.J. Immunol. Methods, 1983, 65, 55].
Как видно из представленных данных, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения и описанные в примерах, ингибируют пролиферацию опухолевых клеток в низких микромолярных и субмикромолярных концентрациях. Большинство новых производных одинаково эффективно блокирует рост клеток, как дикого типа, так и сублинии с множественной лекарственной устойчивостью (НСТ116-р53kо), механизм резистентности которых является одной из клинически значимых причин снижения активности химиотерапевтических агентов [Krohn K. (Ed.) Topics Curr. Chem., 2008, 283, 136].As can be seen from the presented data, the compounds that are the subject of the present invention and described in the examples inhibit the proliferation of tumor cells in low micromolar and submicromolar concentrations. Most of the new derivatives equally effectively block the growth of cells, both wild-type and multidrug-resistant subline (HCT116-p53ko), the resistance mechanism of which is one of the clinically significant causes of reduced activity of chemotherapeutic agents [Krohn K. (Ed.) Topics Curr. Chem., 2008, 283, 136].
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018122413A RU2670763C1 (en) | 2018-06-20 | 2018-06-20 | Novel heliomycin derivatives and pharmaceutical compositions thereof inhibiting tumor growth |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018122413A RU2670763C1 (en) | 2018-06-20 | 2018-06-20 | Novel heliomycin derivatives and pharmaceutical compositions thereof inhibiting tumor growth |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2670763C1 true RU2670763C1 (en) | 2018-10-25 |
Family
ID=63923431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018122413A RU2670763C1 (en) | 2018-06-20 | 2018-06-20 | Novel heliomycin derivatives and pharmaceutical compositions thereof inhibiting tumor growth |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2670763C1 (en) |
-
2018
- 2018-06-20 RU RU2018122413A patent/RU2670763C1/en active
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Ueberschaar N. et al., Bipiperidine conjugates as soluble sugar surrogates in DNA-intercalating antiproliferative polyketides.Chemical Communications, 2016, 52(27), 4894-4897. * |
| Г. Адинарайана и др., Цитотоксические соединения из морского актиномицета Streptomyces chibaensis var. dokipur AUBN 1 /7. Биоорганическая химия, 2006, 32(3), 328-334. * |
| Надысев Г.Я. и др. Синтез и исследование антипролиферативной активности аминометильных производных гелиомицина. Тезисы докладов Научно-практической конференции молодых ученых "Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики инфекционных и онкологических заболеваний". Москва, 2017, стр.26. * |
| Надысев Г.Я. и др. Синтез и исследование антипролиферативной активности аминометильных производных гелиомицина. Тезисы докладов Научно-практической конференции молодых ученых "Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики инфекционных и онкологических заболеваний". Москва, 2017, стр.26. Ueberschaar N. et al., Bipiperidine conjugates as soluble sugar surrogates in DNA-intercalating antiproliferative polyketides.Chemical Communications, 2016, 52(27), 4894-4897. Г. Адинарайана и др., Цитотоксические соединения из морского актиномицета Streptomyces chibaensis var. dokipur AUBN 1 /7. Биоорганическая химия, 2006, 32(3), 328-334. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2021042237A (en) | Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity | |
| CA3096790A1 (en) | Target protein degradation compounds, their anti-tumor use, their intermediates and use of intermediates | |
| KR102410373B1 (en) | Hemisulfate salt of 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid | |
| US20080090816A1 (en) | Anti-infective biaryl compounds | |
| CN111961034A (en) | Compounds as RET kinase inhibitors and their applications | |
| CN115028648B (en) | Tri-fused ring compound and pharmaceutical composition and application thereof | |
| EP3917926A1 (en) | Imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical composition, use thereof | |
| US11512068B2 (en) | Process for the preparation of crystalline ridinilazole using acid addition salts | |
| ES2373172B1 (en) | PROCESS OF OBTAINING SOLUBLE DERIVATIVES IN WATER OF 20 (S) CAMPTOTECHINA AS ANTITUMOR AGENTS. | |
| WO2023208018A1 (en) | Substituted pyrimidine hydrazide compound, method for preparing same, and use thereof | |
| RU2670763C1 (en) | Novel heliomycin derivatives and pharmaceutical compositions thereof inhibiting tumor growth | |
| Litvinova et al. | A facile access to 2-substituted naphtho [2, 3-g] quinoline-3-carboxylic acid esters via intramolecular cyclization and PyBOP-promoted functionalization | |
| WO2024138292A1 (en) | Novel phenylquinolone compound having antibacterial and anticancer functions, and preparation thereof | |
| EP4402128A1 (en) | Ahr agonists | |
| CN114736203A (en) | Heterocyclic compounds as BCL-2 inhibitors | |
| CN114057728A (en) | Heterocyclic compounds as BCL-2 inhibitors | |
| CA2193704A1 (en) | New brefeldin a derivatives and their utility in the treatment of cancer | |
| RU2644780C2 (en) | Semi-synthetic derivatives of heliomycin inhibiting tumor growth | |
| KR0174373B1 (en) | Novel quinoline carboxylic acid derivatives having 7- (4-aminomethyl-4-alkyl-3-alkyloxime) pyrrolidine substituents and methods for their preparation | |
| KR970004044B1 (en) | Aromatic acid intermediates | |
| EP3812384B1 (en) | Maleate of benzothiophene compound, crystalline form thereof and use thereof | |
| KR0174372B1 (en) | Novel quinoline carboxylic acid derivatives having 7- (4-aminomethyl-3-fluoroalkyloxime) pyrrolidine substituents and preparation methods thereof | |
| FR2814166A1 (en) | New 5-phenoxy indole derivatives used for treating inflammation, venous insufficiency, hemorrhoids, urological disorders, pain, migraine, and cutaneous disorders | |
| US20230141887A1 (en) | Crystal form of diazaspiropyran compound | |
| EP4512809A1 (en) | Method for producing 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-amine derivative |