RU2654062C2 - Derivatives of quinazolin-4(3h)-one inhibiting sodium-hydrogen exchange - Google Patents
Derivatives of quinazolin-4(3h)-one inhibiting sodium-hydrogen exchange Download PDFInfo
- Publication number
- RU2654062C2 RU2654062C2 RU2016129009A RU2016129009A RU2654062C2 RU 2654062 C2 RU2654062 C2 RU 2654062C2 RU 2016129009 A RU2016129009 A RU 2016129009A RU 2016129009 A RU2016129009 A RU 2016129009A RU 2654062 C2 RU2654062 C2 RU 2654062C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- derivatives
- sodium
- nhe
- quinazolin
- exchanger
- Prior art date
Links
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical group [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- GDXBRVCQGGKXJY-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)-1-quinolin-5-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C=1C=NN(C=2C3=CC=CN=C3C=CC=2)C=1C1CC1 GDXBRVCQGGKXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229950008147 zoniporide Drugs 0.000 abstract description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 abstract description 4
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 abstract description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 abstract 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 102000050381 Na+/H+ exchanger Human genes 0.000 description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- -1 N- [2-Methyl-6-bromquinazolin-3 (4H) -yl] acetylguanidine Chemical compound 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 3
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 3
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- MNYWPPKPTICBPZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound BrC1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 MNYWPPKPTICBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-N N-acetylanthranilic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- QAKJXJZBXCVFLX-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-1h-indole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N=C(N)N)=CC2=C1 QAKJXJZBXCVFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- XQYAEIDOJUNIGY-UHFFFAOYSA-N (2-iodo-5-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(I)C(B(O)O)=C1 XQYAEIDOJUNIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVABAFHRLMDDLM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-5-bromobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1C(O)=O QVABAFHRLMDDLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- JRYUDYMQPRWEQW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3h-imidazo[1,2-a]benzimidazol-4-ium-4-yl]ethyl]morpholin-4-ium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C12=CC=CC=C2N2C=C(C=3C=C4OCOC4=CC=3)NC2=[N+]1CC[NH+]1CCOCC1 JRYUDYMQPRWEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010067276 Cytotoxic oedema Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UYQKZKVNYKOXHG-UHFFFAOYSA-N Methyl n-acetylanthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC(C)=O UYQKZKVNYKOXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- NIDRASOKXCQPKX-DFWYDOINSA-L calcium;(2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O NIDRASOKXCQPKX-DFWYDOINSA-L 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N cariporide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000009091 contractile dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- CPARHIBNDSEJGR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-5-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1NC(C)=O CPARHIBNDSEJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OEVJJZYKKPOSDP-UHFFFAOYSA-N n-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanylmethyl)-n-carbamimidoylbenzamide Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1SCN(C(=N)N)C(=O)C1=CC=CC=C1 OEVJJZYKKPOSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UADMBZFZZOBWBB-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonyl-4-pyrrol-1-ylbenzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC(N2C=CC=C2)=C1S(C)(=O)=O UADMBZFZZOBWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITSYJHGEIZBQU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-piperidin-1-ylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C1N1CCCCC1 WITSYJHGEIZBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)acetamide Chemical compound CC(=O)N=C(N)N NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармакологии, к новым средствам, обладающим способностью ингибировать натрий-водородный обмен.The invention relates to the field of pharmacology, to new agents with the ability to inhibit sodium-hydrogen metabolism.
Патобиохимический каскад ишемического повреждения миокарда, нервной ткани представляет собой серию многочисленных взаимосвязанных процессов. В первую очередь, это метаболические нарушения, которые вызывают дисбаланс между процессами гликолиза и окисления глюкозы, приводящие к внутриклеточному накоплению лактата и ацидозу. Понижение рН способствует активации Na+/H+ обменника (NHE) [Orlowski J., Grinstein S. Na+/H+ exchangers // Compr. Physiol. - 2011. - Vol.1. - No. 4. - P. 2083-2100], а дефицит энергии нарушает работу наиболее энергозависимого фермента натрий-калий-АТФазы. Последствием этих процессов является избыточное проникновение в клетку ионов натрия с последующей активацией реверсивного тока кальция, усилению поступления внеклеточного Са2+ в клетку и высвобождению внутриклеточного Са2+ из депо. Перегрузка кальцием клетки активизирует различные ферментные системы, приводит к образованию свободных радикалов, повышает синтез NO, способствует цитотоксическому отеку, развитию оксидантного стресса, что, в конечном итоге, способствует гибели клетки по некротическому или апоптотическому путям. Несмотря на обилие механизмов, приводящих к перегрузке кальцием и гибели клетки, NHE первой изоформы (NHE-1) является одним из основных факторов регуляции гомеостаза в условиях ишемии/реперфузии [Fliegel L. Molecular biology of the myocardial Na+/H+ exchanger // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2008. - Vol. 44. - No. 2. - P. 228-237].The pathobiochemical cascade of ischemic damage to the myocardium, nervous tissue is a series of numerous interrelated processes. First of all, these are metabolic disorders that cause an imbalance between the processes of glycolysis and glucose oxidation, leading to intracellular accumulation of lactate and acidosis. Lowering the pH promotes activation of the Na + / H + exchanger (NHE) [Orlowski J., Grinstein S. Na + / H + exchangers // Compr. Physiol. - 2011 .-- Vol. 1. - No. 4. - P. 2083-2100], and the energy deficit disrupts the most energy-dependent enzyme, sodium-potassium-ATPase. The consequence of these processes is excessive penetration of sodium ions into the cell, followed by activation of a reverse calcium current, increased extracellular Ca 2+ entry into the cell, and the release of intracellular Ca 2+ from the depot. Calcium overload of the cell activates various enzyme systems, leads to the formation of free radicals, increases NO synthesis, promotes cytotoxic edema, and the development of oxidative stress, which ultimately contributes to cell death via necrotic or apoptotic pathways. Despite the abundance of mechanisms leading to calcium overload and cell death, NHE of the first isoform (NHE-1) is one of the main factors in the regulation of homeostasis under conditions of ischemia / reperfusion [Fliegel L. Molecular biology of the myocardial Na + / H + exchanger // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2008. - Vol. 44. - No. 2. - P. 228-237].
NHE-1 принимает участие во многих патологических процессах центральной нервной и сердечно-сосудистой систем: ишемически-реперфузионом повреждении миокарда и головного мозга [Спасов А.А., Муравьева В.Ю., Гурова Н.А., Чепляева Н.И., Резников Е.В., Анисимова В.А. Нейропротекторные свойства нового ингибитора Na+/H+-обменника соединения РУ-1355 на модели фокальной ишемии у крыс // Эксперим. клинич. фармакол. - 2016. - Т. 79. - №4. - С. 3-7; Karmazyn М. NHE-1: still а viable therapeutic target // Rev. Bras. Cir. Cardiovasc. - 2013. - No. 61. - P. 7-82], нарушении ритма [Ayoub I.M., Kolarova J.D. Zoniporide preserves left ventricular compliance during ventricular fibrillation and minimizes postresuscitation myocardial dysfunction through benefits on energy metabolism // Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 35. - No. 10. - P. 2329-2336] и развитии гипертрофии сердца, сердечной недостаточности [Wakabayashi S., Hisamitsu Т., Nakamura T.Y. Regulation of the cardiac Na+/H+ exchanger in health and disease // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2013. - Vol. 61. - No. 1. - P. 68-76], эндотелиальной дисфункции, болезни Альцгеймера [
В настоящее время актуальным направлением является поиск и исследование ингибиторов NHE-1 в качестве потенциальных цитопротекторов, защищающих клетки от ишемического и реперфузионного повреждения. При анализе химической структуры известных ингибиторов NHE-1 выявлено, что большинство из них содержат гуанидиновую группу. Ингибиторы NHE-1 найдены среди производных пиразина (амилорид, DMA, EIPA, MIBA); бензоилгуанидинов (HOE-642, HOE-694, EMD-96785); моноциклических производных гуанидина - производных метакрилоилгуанидина (S1611, S3226); бициклических производных гуанидина: производных индолоилгуанидина (SM-20220) и хинолина (зонипорид) [Orlowski J., Grinstein S. Na+/H+ exchangers // Compr. Physiol. - 2011. - Vol. 1. - No. 4. - P. 2083-2100]. Показана NHE-1-ингибирующая активность у ряда производных бензимидазолов [Патент РФ №2518740. Средство, ингибирующее Na+/Н+-обмен, и дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола // Спасов А.А., Анисимова В.А., Гурова Н.А., Тимофеева А.С., Федорчук В.Ю., Минкин В.И. - Опубл. 10.06.2014. - Бюлл. Изобр. - 2014. - №16; Zhang R., Lei L., Xu Y. Benzimidazol-2-yl or benzimidazol-2-ylthiomethyl benzoylguanidines as novel Na+/H+ exchanger inhibitors, synthesis and protection against ischemic-reperfusion injury // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - Vol. 17. - No. 9. - P. 2430-2433] и аминобензимидазолов [Патент РФ №2518741. Средство, ингибирующее Na+/H+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)фенацил]-2-аминобензимидазолия // Анисимова В.А., Спасов А.А., Гурова Н.А., Толпыгин И.Е., Тимофеева А.С., Федорчук В.Ю., Петров В.И., Минкин В.И. - Опубл. 10.06.2014. - Бюлл. Изобр. - 2014. - №16]. Согласно базе данных [Thomson Reuters Integrity, 2011], известно 481 соединение, проявляющее NHE-ингибирующую активность, которые находятся на различных стадиях доклинических и клинических исследований. В качестве возможных терапевтических групп они рекомендованы для лечения стенокардии, нарушений ритма сердечных сокращений, нарушений мозгового кровотока и сердечной недостаточности.Currently, the current direction is the search and study of NHE-1 inhibitors as potential cytoprotectors that protect cells from ischemic and reperfusion damage. An analysis of the chemical structure of known NHE-1 inhibitors revealed that most of them contain a guanidine group. NHE-1 inhibitors are found among pyrazine derivatives (amiloride, DMA, EIPA, MIBA); benzoylguanidines (HOE-642, HOE-694, EMD-96785); monocyclic derivatives of guanidine - derivatives of methacryloylguanidine (S1611, S3226); bicyclic derivatives of guanidine: indoloylguanidine derivatives (SM-20220) and quinoline (zoniporide) [Orlowski J., Grinstein S. Na + / H + exchangers // Compr. Physiol. - 2011 .-- Vol. 1. - No. 4. - P. 2083-2100]. NHE-1 inhibitory activity was shown in a number of benzimidazole derivatives [RF Patent No. 2518740. Means inhibiting Na + / H + exchange and 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -9-morpholinoethylimidazo [1,2- a ] benzimidazole dihydrochloride // Spasov AA, Anisimova VA, Gurova N .A., Timofeeva A.S., Fedorchuk V.Yu., Minkin V.I. - Publ. 06/10/2014. - Bull. Fig. - 2014. - No. 16; Zhang R., Lei L., Xu Y. Benzimidazol-2-yl or benzimidazol-2-ylthiomethyl benzoylguanidines as novel Na + / H + exchanger inhibitors, synthesis and protection against ischemic-reperfusion injury // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - Vol. 17. - No. 9. - P. 2430-2433] and aminobenzimidazoles [RF Patent No. 2518741. Means inhibiting Na + / H + exchange and 1-dialkylaminoethyl-3- [substituted (disubstituted) phenacyl] -2-aminobenzimidazolium halides // Anisimova V.A., Spasov A.A., Gurova N.A., Tolpygin I.E., Timofeeva A.S., Fedorchuk V.Yu., Petrov V.I., Minkin V.I. - Publ. 06/10/2014. - Bull. Fig. - 2014. - No. 16]. According to the database [Thomson Reuters Integrity, 2011], there are 481 compounds that exhibit NHE-inhibitory activity, which are at various stages of preclinical and clinical studies. As possible therapeutic groups, they are recommended for the treatment of angina pectoris, cardiac arrhythmias, cerebral blood flow disorders and heart failure.
В настоящее время наиболее активным для селективного фармакологического ингибирования NHE-1 считается производное бензоилгуанидина - зонипорид - [1-(хинолин-5-ил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидина гидрохлорид моногидрат. В исследованиях на тромбоцитах кролика данный препарат подавлял NHE-1-зависимое набухание тромбоцитов; на изолированном сердце по Лангендорфу и in vivo уменьшал размер инфаркта, ослаблял постреперфузионную сократительную дисфункцию, а также снижал частоту и продолжительность желудочковых фибрилляций [Tracey W.R., Allen М.С., Frazier D.E. Zoniporide: a potent and selective inhibitor of the human sodium-hydrogen exchanger isoform 1 (NHE-1) // Cardiovasc. Drug Rev. - 2003. - No. 21. - P. 17-32]. Нейропротекторные эффекты зонипорида связаны с ингибированием так называемого глутамат-кальциевого каскада как in vitro, так и in vivo при моделировании фокального ишемического повреждения [Lee В.К., Lee D.H., Park S. Effects of KR-33028, a novel Na+/H+ exchanger-1 inhibitor, on glutamate-induced neuronal cell death and ischemia-induced cerebral infarct // Brain Res. - 2009. - Vol. 1248. - No. 6. - P. 22-30]. В настоящее время проводятся клинические испытания препарата фирмой Pfizer у больных с инфарктом миокарда, заболеваниями коронарных сосудов и атеросклерозом.Currently, the most active for selective pharmacological inhibition of NHE-1 is the benzoylguanidine derivative, zoniporide - [1- (quinolin-5-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride monohydrate. In studies on rabbit platelets, this drug inhibited NHE-1-dependent platelet swelling; on an isolated heart, according to Langendorff and in vivo, reduced the size of myocardial infarction, weakened post-reperfusion contractile dysfunction, and also reduced the frequency and duration of ventricular fibrillation [Tracey W.R., Allen M.S., Frazier D.E. Zoniporide: a potent and selective inhibitor of the human sodium-hydrogen exchanger isoform 1 (NHE-1) // Cardiovasc. Drug Rev. - 2003. - No. 21. - P. 17-32]. The neuroprotective effects of zoniporide are associated with the inhibition of the so-called glutamate-calcium cascade both in vitro and in vivo when modeling focal ischemic damage [Lee V.K., Lee DH, Park S. Effects of KR-33028, a novel Na + / H + exchanger -1 inhibitor, on glutamate-induced neuronal cell death and ischemia-induced cerebral infarct // Brain Res. - 2009. - Vol. 1248. - No. 6. - P. 22-30]. Currently, clinical trials of the drug by Pfizer are being conducted in patients with myocardial infarction, coronary artery disease, and atherosclerosis.
Поиск, изучение и создание новых цитопротекторных средств является актуальной задачей в решении проблемы улучшения прогноза сердечно-сосудистых заболеваний. Используемые в России кардио- и нейропротекторы имеют недостаточно высокую клиническую эффективность. Поиск и изучение соединений с NHE-1-ингибирующими свойствами позволит создать препараты патогенетической терапии ишемического повреждения тканей [Спасов А.А., Гурова Н.А., Харитонова М.В. Структура и биологическая роль NHE-1. Фармакологическая регуляция активности // Эксперим. клинич. фармакол. - 2013. - Т. 76. - №1. - С. 43-48; Madonna R., De Caterina R. Sodium-hydrogen exchangers (NHE) in human cardiovascular diseases: interfering strategies and their therapeutic applications // Vascul. Pharmacol. - 2013. - Vol. 59. - No. 5-6. - P. 127-130].Search, study and creation of new cytoprotective agents is an urgent task in solving the problem of improving the prognosis of cardiovascular diseases. Cardio and neuroprotectors used in Russia have insufficiently high clinical efficacy. Search and study of compounds with NHE-1-inhibitory properties will allow the development of drugs for the pathogenetic therapy of ischemic tissue damage [Spasov A.A., Gurova N.A., Kharitonova M.V. The structure and biological role of NHE-1. Pharmacological regulation of activity // Experiment. the clinic. pharmacol. - 2013. - T. 76. - No. 1. - S. 43-48; Madonna R., De Caterina R. Sodium-hydrogen exchangers (NHE) in human cardiovascular diseases: interfering strategies and their therapeutic applications // Vascul. Pharmacol - 2013 .-- Vol. 59. - No. 5-6. - P. 127-130].
Целью изобретения является разработка новых высокоактивных и низкотоксичных ингибиторов натрий-водородного обмена для создания на их основе эффективных и безопасных нейро- и кардиопротекторных лекарственных средств.The aim of the invention is the development of new highly active and low toxic inhibitors of sodium-hydrogen metabolism to create effective and safe neuro- and cardioprotective drugs based on them.
Сущность изобретения заключается в синтезе и использовании в качестве ингибиторов натрий-водородного обмена новых производных хиназолин-4(3H)-она, содержащих фрагменты N-ацетилгуанидина в качестве заместителей при атоме азота N3 хиназолиновой гетероциклической системы. Синтез целевых соединений был осуществлен путем аминирования сложных эфиров 2-[ханазолин-3(4H)-ил]уксусной или пропионовой кислоты, содержащих различные заместители в положениях 2, 6 и 8 хиназолин-4(3H)-она, гуанидином-основанием, получаемым in situ из соответствующего гидрохлорида в среде безводного метилового спирта в присутствии калия гидроксида.The invention consists in the synthesis and use as inhibitors of sodium-hydrogen exchange of new derivatives of quinazolin-4 (3H) -one containing fragments of N-acetylguanidine as substituents at the nitrogen atom N 3 of the quinazoline heterocyclic system. The target compounds were synthesized by amination of 2- [chanazolin-3 (4H) -yl] acetic or propionic acid esters containing various substituents at positions 2, 6 and 8 of quinazolin-4 (3H) -one with the guanidine base obtained in situ from the corresponding hydrochloride in anhydrous methyl alcohol in the presence of potassium hydroxide.
Представленные ниже примеры иллюстрируют сущность предлагаемого изобретения.The following examples illustrate the essence of the invention.
Пример 1. N-[2-Метил-6-бромхиназолин-3(4H)-ил]ацетилгуанидин (соединение VI).Example 1. N- [2-Methyl-6-bromquinazolin-3 (4H) -yl] acetylguanidine (compound VI).
А. Метиловый эфир 2-ацетиламинобензойной кислоты. К раствору 25,0 мл (0,193 моль) метилового эфира антраниловой кислоты и 20,0 мл (0,247 моль) безводного пиридина в 100 мл безводного 1,2-дихлорэтана, охлаждаемому на ледяной бане, при интенсивном перемешивании добавляют в течение 15 мин 25,0 мл (0,265 моль) уксусного ангидрида. Перемешивают при охлаждении еще 15 мин и оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционную массу последовательно промывают 100 мл воды, 100 мл 1 М хлористоводородной кислоты, 100 мл воды, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают на роторном испарителе при температуре 70-80°С в вакууме водоструйного насоса. Охлаждают, закристаллизовавшийся остаток сушат на воздухе в течение суток при комнатной температуре и получают 36,6 г (98%) белого кристаллического вещества, Т. пл. 98-100°С, которое используют далее без дополнительной очистки.A. Methyl ester of 2-acetylaminobenzoic acid. To a solution of 25.0 ml (0.193 mol) of anthranilic acid methyl ester and 20.0 ml (0.247 mol) of anhydrous pyridine in 100 ml of anhydrous 1,2-dichloroethane, cooled in an ice bath, was added with vigorous stirring over 15 minutes 25, 0 ml (0.265 mol) of acetic anhydride. Stir while cooling for another 15 minutes and leave overnight at room temperature. The reaction mass is washed successively with 100 ml of water, 100 ml of 1 M hydrochloric acid, 100 ml of water, dried with magnesium sulfate, filtered and evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 70-80 ° C in a vacuum of a water-jet pump. It is cooled, the crystallized residue is dried in air for one day at room temperature and 36.6 g (98%) of a white crystalline substance are obtained, mp. 98-100 ° C, which is used further without further purification.
Б. Метиловый эфир 5-бром-2-ацетиламинобензойной кислоты. К перемешиваемому раствору 15,0 г (0,078 моль) метилового эфира 2-ацетиламинобензойной кислоты в 100 мл безводного диметилформамида добавляют при комнатной температуре в один прием 14,2 г (0,082 моль) N-бромсукцинимида, перемешивают 1 ч и оставляют на сутки в защищенном от света месте. Реакционную массу выливают в 500 мл ледяной воды, через 15 мин образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 3 раза по 50 мл воды, сушат на воздухе в течение суток при комнатной температуре и получают 19,9 г (94%) белого игольчатого кристаллического вещества, Т. пл. 132,5-134°С.B. Methyl ester of 5-bromo-2-acetylaminobenzoic acid. To a stirred solution of 15.0 g (0.078 mol) of 2-acetylaminobenzoic acid methyl ester in 100 ml of anhydrous dimethylformamide, 14.2 g (0.082 mol) of N-bromosuccinimide are added at room temperature in one step, stirred for 1 hour and left for one day in protected from the light of the place. The reaction mass is poured into 500 ml of ice water, after 15 minutes the precipitate formed is filtered off, washed on the filter 3 times with 50 ml of water, dried in air at room temperature for 24 hours, and 19.9 g (94%) of a white needle-like crystalline substance are obtained, T. pl. 132.5-134 ° C.
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д. (ДМСO-D6): 2,12 с (3Н, СН3); 3,87 с (3Н, СН3); 7,69-7,74 м (1Н, Н3); 7,95 т (1Н, 4 Гц, Н6); 8,17-8,21 м (1Н, Н4); 10,38 уш. с (1Н, NH). 1 H NMR spectrum, δ, ppm (DMSO-D 6 ): 2.12 s (3H, CH 3 ); 3.87 s (3H, CH 3 ); 7.69-7.74 m (1H, H 3 ); 7.95 t (1H, 4 Hz, H 6 ); 8.17-8.21 m (1H, H 4 ); 10.38 ears s (1H, NH).
Спектр ЯМР 13С, δ, м. д. (ДMCO-D6): 27,86; 55,94; 117,79; 123,02; 126,53; 135,87; 139,64; 142,34; 169,58; 171,83. 13 C NMR spectrum, δ, ppm (DMCO-D 6 ): 27.86; 55.94; 117.79; 123.02; 126.53; 135.87; 139.64; 142.34; 169.58; 171.83.
В. 2-Метил-6-бромхиназолин-4(3H)-он. Смесь 15,0 г (0,055 моль) метилового эфира 5-бром-2-ацетиламинобензойной кислоты и 50 мл концентрированного гидроксида аммония нагревают в стальном герметичном сосуде на кипящей водяной бане в течение 8 ч при периодическом перемешивании и оставляют на ночь при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 2 раза по 10 мл холодной воды, сушат на воздухе в течение суток и получают 7,3 г (55%) белого кристаллического вещества, Т. пл. 298-302°С.B. 2-Methyl-6-bromquinazolin-4 (3H) -one. A mixture of 15.0 g (0.055 mol) of 5-bromo-2-acetylaminobenzoic acid methyl ester and 50 ml of concentrated ammonium hydroxide is heated in a steel sealed vessel in a boiling water bath for 8 hours with periodic stirring and left overnight at room temperature. The precipitate formed is filtered off, washed on the filter 2 times with 10 ml of cold water, dried in air for a day and 7.3 g (55%) of a white crystalline substance are obtained, so pl. 298-302 ° C.
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д. (ДМСО-D6): 2,33 с (3Н, СН3); 7,47 д (1H, 4 Гц, Н8); 7,84 д (1Н, 4 Гц, Н7); 8,12 с (1Н, Н5); 11,85 уш. с (1Н, NH). 1 H NMR spectrum, δ, ppm (DMSO-D 6 ): 2.33 s (3H, CH 3 ); 7.47 d (1H, 4 Hz, H 8 ); 7.84 d (1H, 4 Hz, H 7 ); 8.12 s (1H, H 5 ); 11.85 ears s (1H, NH).
Спектр ЯМР 13С, δ, м. д. (ДМСО-D6): 24,84; 121,41; 125,73; 131,18; 132,27; 140,26; 151,32; 158,42; 163,94. 13 C NMR spectrum, δ, ppm (DMSO-D 6 ): 24.84; 121.41; 125.73; 131.18; 132.27; 140.26; 151.32; 158.42; 163.94.
Г. Бензиловый эфир [2-метил-6-бромхиназолин-3(4H)-ил]уксусной кислоты. 3,0 г (0,013 моль) 2-метил-6-бромхиназолин-4(3H)-она и 4,0 г (0,029 моль) безводного карбоната калия перемешивают в 40 мл безводного диметилформамида при температуре 80-85°С в течение 15 мин, добавляют раствор 3,0 г (0,013 моль) бензилового эфира бромуксусной кислоты в 10 мл диметилформамида и перемешивают при той же температуре 1 ч. Реакционную массу охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают на роторном испарителе при остаточном давлении 10 мм рт. ст. при температуре бани 90-95°С, остаток охлаждают, растирают с 25 мл воды, фильтруют, промывают на фильтре 2 раза по 10 мл холодной воды, сушат на воздухе в течение суток и кристаллизуют из 100 мл изопропилового спирта. Получают 3,0 г (62%) золотисто-желтых игольчатых кристаллов, Т. пл. 158,5-160,5°С.D. [2-Methyl-6-bromoquinazolin-3 (4H) -yl] acetic acid benzyl ester. 3.0 g (0.013 mol) of 2-methyl-6-bromoquinazolin-4 (3H) -one and 4.0 g (0.029 mol) of anhydrous potassium carbonate are stirred in 40 ml of anhydrous dimethylformamide at a temperature of 80-85 ° C. for 15 min, add a solution of 3.0 g (0.013 mol) of bromoacetic acid benzyl ester in 10 ml of dimethylformamide and stir at the same temperature for 1 h. The reaction mass is cooled, filtered, the filtrate is evaporated on a rotary evaporator at a residual pressure of 10 mm Hg. Art. at a bath temperature of 90-95 ° C, the residue is cooled, triturated with 25 ml of water, filtered, washed on the filter 2 times with 10 ml of cold water, dried in air for one day and crystallized from 100 ml of isopropyl alcohol. Obtain 3.0 g (62%) of golden yellow needle crystals, T. pl. 158.5-160.5 ° C.
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д. (ДМСО-D6): 2,51 с (3Н, СН3); 5,00 с (2Н, СН2); 5,22 с (2Н, СН2); 7,30-7,42 м (5Н, фенил); 7,56 д (1Н, 4 Гц, Н8); 7,95 д (1Н, 4 Гц, Н7); 8,16 с (1Н, Н5). 1 H NMR spectrum, δ, ppm (DMSO-D 6 ): 2.51 s (3H, CH 3 ); 5.00 s (2H, CH 2 ); 5.22 s (2H, CH 2 ); 7.30-7.42 m (5H, phenyl); 7.56 d (1H, 4 Hz, H 8 ); 7.95 d (1H, 4 Hz, H 7 ); 8.16 s (1H, H 5 ).
Спектр ЯМР 13С, δ, м. д. (ДМСО-D6): 26,21; 49,06; 70,16; 122,31; 124,38; 131,36; 131,61; 131,63; 131,85; 132,53; 138,83; 141,01; 145,39; 158,90; 163,39; 171,22. 13 C NMR spectrum, δ, ppm (DMSO-D 6 ): 26.21; 49.06; 70.16; 122.31; 124.38; 131.36; 131.61; 131.63; 131.85; 132.53; 138.83; 141.01; 145.39; 158.90; 163.39; 171.22.
Д. N-[2-Метил-6-бромхиназолин-3(4H)-ил]ацетилгуанидин (соединение VI). К кипящему раствору 2,50 г (6,46 ммоль) бензилового эфира [2-метил-6-бромхиназолин-3(4H)-ил]уксусной кислоты и 0,75 г (7,85 ммоль) гуанидина гидрохлорида в 50 мл безводного метилового спирта добавляют в один прием 0,55 г (8,84 ммоль) гранулированного калия гидроксида и кипятят в течение 30 мин. Горячий раствор фильтруют, отделяя образовавшийся осадок калия хлорида, фильтрат охлаждают и выдерживают в течение суток при комнатной температуре. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл холодного метилового спирта, 10 мл диэтилового эфира, сушат на воздухе в течение суток при комнатной температуре и получают 1,8 г (83%) белого кристаллического вещества, Т. пл. 281-284°С (разл.).D. N- [2-Methyl-6-bromoquinazolin-3 (4H) -yl] acetylguanidine (compound VI). To a boiling solution of 2.50 g (6.46 mmol) of [2-methyl-6-bromquinazolin-3 (4H) -yl] acetic acid benzyl ester and 0.75 g (7.85 mmol) of guanidine hydrochloride in 50 ml of anhydrous methyl alcohol is added in one go 0.55 g (8.84 mmol) of granular potassium hydroxide and boiled for 30 minutes The hot solution is filtered, separating the precipitate of potassium chloride formed, the filtrate is cooled and incubated for one day at room temperature. The precipitated precipitate is filtered off, washed 2 times with 10 ml of cold methyl alcohol, 10 ml of diethyl ether, dried in the air for 24 hours at room temperature and 1.8 g (83%) of a white crystalline substance are obtained, so pl. 281-284 ° C (decomp.).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д. (ДMCO-D6): 2,46 с (3Н, СН3); 4,47 с (2Н, СН2); 7,51 д (1Н, 8 Гц, Н8); 7,60 уш. с (4Н, NH); 7,88 д (1Н, 8 Гц, Н7); 8,13 с (1Н, Н5). 1 H NMR spectrum, δ, ppm (DMSO-D 6 ): 2.46 s (3H, CH 3 ); 4.47 s (2H, CH 2 ); 7.51 d (1H, 8 Hz, H 8 ); 7.60 ears. s (4H, NH); 7.88 d (1H, 8 Hz, H 7 ); 8.13 s (1H, H 5 ).
Спектр ЯМР 13С, δ, м. д. (ДМСО-D6): 23,24; 47,76; 118,44; 121,86; 128,56; 129,20; 137,14; 146,53; 156,98; 159,13; 160,22; 170,91. 13 C NMR spectrum, δ, ppm (DMSO-D 6 ): 23.24; 47.76; 118.44; 121.86; 128.56; 129.20; 137.14; 146.53; 156.98; 159.13; 160.22; 170.91.
Остальные соединения получают аналогично. Выход и физико-химические свойства веществ представлены в табл. 1, спектральные характеристики - в табл. 2 и 3.The remaining compounds are obtained in a similar manner. The output and physico-chemical properties of the substances are presented in table. 1, spectral characteristics are given in table. 2 and 3.
Пример 2. Изучение влияния новых производных хиназолина на активность Na+/H+-обменника (ингибиторование NHE-1). Изучение влияния соединений на активность Nа+/Н+-обменника проведено in vitro на тромбоцитах кролика, на мембране которых активно экспрессируют NHE-1, по методу [Rosskopf D., Morgenstern Е., Scholz W. Rapid determination of the elevated Na+/Н+ exchanger in platelets of patients with essential hypertension using an optical swelling assay // J. Hypertens. - 1991. - No. 9. - P. 231-238; Kusumoto K., Igata H., Abe A. In vitro and in vivo pharmacology of a structurally novel Na+/H+ exchanger inhibitor, T-162559 // Brit. J. Pharmacol. - 2002. - No. 135. - P. 1995-2003]. Образцы крови забирали из краевой вены уха кролика в пробирку, содержащие 3,8% цитрата натрия, в соотношении 1:10. Для получения плазмы, богатой тромбоцитами (ПБогТ), кровь центрифугировали при 1000 об/мин в течение 12 мин. Для проведения калибровки использовали ПБогТ с ЭДТА и раствор Кребса (NaCl - 120 мМ, КСl - 4,8 мМ, КН2РO4 - 1,2 мМ, MgSO4 - 2,5 мМ, NaHCO3 - 25 мМ, СаСl2 - 2,6 мМ, глюкоза - 5,4 мМ, рН - 7,4). В контрольной серии экспериментов к 200 мкл ПБогТ для снижения внутриклеточного рН добавляли 600 мкл раствора пропионата натрия (в ммоль/л: пропионат натрия -135, HEPES - 20, СаСl2 - 1, MgCl2 - 1, глюкоза - 10; рН 6,7; температура 37°С). При этом происходила активация Na+/H+-обменника и увеличение притока натрия, связанное с выделением цитозольного, ведущее к отеку (сферуляции), тромбоцита в результате аккумуляции воды в цитоплазме. Наблюдалось облегчение светопропускания. Для контроля изменения светопропускания в условиях физиологического значения рН использовали раствор Кребса (600 мкл). Изменения формы тромбоцитов регистрировали по изменению уровня светопропускания с помощью лазерного агрегометра «БИОЛА-220 ЛА» (Россия). При изучении новых соединений и препарата сравнения зонипорида (SIGMA, США) 10 мкл вещества добавляли в кювету с ПБогТ (200 мкл) за 3-5 мин до добавления раствора пропионата натрия, инкубировали при температуре 37°С и постоянном перемешивании с помощью магнитной мешалки (1000 об/мин). Исследования проводили в диапазоне концентраций 1×10-8-1×10-12 М. Для исследуемых веществ и препарата сравнения экспериментально определяли величины IС50 с использованием метода регрессионного анализа зависимости между lg концентрации и процентом ингибирования активности обменника в программе Microsoft Excel (пакет Office ХР, Microsoft, США). В экспериментах были использованы кролики-самцы (n=15) весом 2,5-3,5 кг (Филиал «Электрогорский» ФГБУ НЦБМТ РАН, ветеринарное свидетельство 250 №0380791 от 14.01.2013 г.). Результаты исследований представлены в табл. 4.Example 2. The study of the effect of new derivatives of quinazoline on the activity of the Na + / H + exchanger (NHE-1 inhibition). The effect of the compounds on the activity of the Na + / H + exchanger was studied in vitro on rabbit platelets, on the membrane of which NHE-1 is actively expressed, according to the method of [Rosskopf D., Morgenstern E., Scholz W. Rapid determination of the elevated Na + / H + exchanger in platelets of patients with essential hypertension using an optical swelling assay // J. Hypertens. - 1991. - No. 9. - P. 231-238; Kusumoto K., Igata H., Abe A. In vitro and in vivo pharmacology of a structurally novel Na + / H + exchanger inhibitor, T-162559 // Brit. J. Pharmacol. - 2002. - No. 135. - P. 1995-2003]. Blood samples were taken from the marginal vein of the rabbit ear into a tube containing 3.8% sodium citrate, in a ratio of 1:10. To obtain platelet rich plasma (PBHT), blood was centrifuged at 1000 rpm for 12 minutes. For calibration, PBogT with EDTA and Krebs solution (NaCl - 120 mM, KCl - 4.8 mM, KH 2 PO 4 - 1.2 mM, MgSO 4 - 2.5 mM, NaHCO 3 - 25 mM, CaCl 2 - 2.6 mM, glucose 5.4 mM, pH 7.4). In a control series of experiments, 600 μl of sodium propionate solution (in mmol / L: sodium propionate -135, HEPES - 20, CaCl 2 - 1, MgCl 2 - 1, glucose - 10; pH 6, was added to 200 μl of PBogT to reduce intracellular pH) 7; temperature 37 ° C). In this case, the activation of the Na + / H + exchanger and an increase in the influx of sodium, associated with the release of the cytosolic, leading to edema (spherulation), of the platelet as a result of the accumulation of water in the cytoplasm, took place. Light transmittance was observed. To control changes in light transmission under physiological pH values, Krebs solution (600 μl) was used. Changes in the shape of platelets were recorded by changes in the level of light transmission using a laser aggregometer "BIOLA-220 LA" (Russia). When studying new compounds and a zoniporide comparison drug (SIGMA, USA), 10 μl of the substance was added to a cuvette with PBogT (200 μl) 3-5 min before the addition of sodium propionate solution, incubated at 37 ° C and with constant stirring using a magnetic stirrer ( 1000 rpm). The studies were carried out in a concentration range of 1 × 10 -8 -1 × 10 -12 M. For the test substances and the reference drug, IC 50 values were experimentally determined using the method of regression analysis of the relationship between the concentration lg and the percent inhibition of the exchanger activity in Microsoft Excel (Office suite XP, Microsoft, USA). In the experiments, male rabbits (n = 15) weighing 2.5-3.5 kg were used (Elektrogorsky Branch of FSBI NTsBMT RAS, Veterinary Certificate 250 No. 0380791 of January 14, 2013). The research results are presented in table. four.
Исследования проведены в соответствии с применимыми требованиями ГОСТ ИСО/МЭК 17025-2009, ГОСТ Р ИСО 5725-2002 и ГОСТ 33044-2014 «Межгосударственный стандарт. Принципы надлежащей лабораторной практики» (введен в действие Приказом Росстандарта от 20.11.2014 г. №1700-ст) с соблюдением «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» [Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. - Official Journal. - L 276, 20.10.2010. - P. 33-79] (revising Directive 86/609/EEC). Все эксперименты были одобрены локальным Этическим комитетом (протокол №126-2011 от 02 февраля 2011 г.).The studies were conducted in accordance with the applicable requirements of GOST ISO / IEC 17025-2009, GOST R ISO 5725-2002 and GOST 33044-2014 “Interstate Standard. Principles of Good Laboratory Practice ”(enforced by the Order of Rosstandart of November 20, 2014 No. 1700-st) in compliance with the“ European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experiments or for Other Scientific Purposes ”[Directive 2010/63 / EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. - Official Journal. - L 276, 10.20.2010. - P. 33-79] (revising Directive 86/609 / EEC). All experiments were approved by the local Ethics Committee (protocol No. 126-2011 of February 2, 2011).
Как следует из данных табл. 4, наиболее активные соединения VI и VII по своей способности ингибировать NHE-1 in vitro соответственно в 3250 и 8500 раз превосходят препарат сравнения.As follows from the data table. 4, the most active compounds VI and VII in their ability to inhibit NHE-1 in vitro, respectively, are 3250 and 8500 times superior to the reference drug.
Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что на основе новых производных хиназолина, содержащих гуанидиновые фрагменты, возможно создание новых, более эффективных и безопасных нейро- и кардиопротекторных лекарственных средств, реализующих свои лечебные эффекты посредством влияния на натрий-водородный обмен.Thus, the research results indicate that, based on new quinazoline derivatives containing guanidine fragments, it is possible to create new, more effective and safe neuro- and cardioprotective drugs that realize their therapeutic effects by affecting sodium-hydrogen metabolism.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016129009A RU2654062C2 (en) | 2016-07-14 | 2016-07-14 | Derivatives of quinazolin-4(3h)-one inhibiting sodium-hydrogen exchange |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016129009A RU2654062C2 (en) | 2016-07-14 | 2016-07-14 | Derivatives of quinazolin-4(3h)-one inhibiting sodium-hydrogen exchange |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2654062C2 true RU2654062C2 (en) | 2018-05-16 |
Family
ID=62152793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016129009A RU2654062C2 (en) | 2016-07-14 | 2016-07-14 | Derivatives of quinazolin-4(3h)-one inhibiting sodium-hydrogen exchange |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2654062C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2847503C1 (en) * | 2024-07-23 | 2025-10-06 | Мария Олеговна Финагеева | Adenine derivatives inhibiting sodium-hydrogen exchange |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004046115A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Japan Tobacco Inc. | 4-oxoquinoline compounds and utilization thereof as hiv integrase inhibitors |
| RU2358969C2 (en) * | 2004-02-13 | 2009-06-20 | Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. | Condensed 4-oxopyrimidine derivative |
| RU2507198C1 (en) * | 2012-09-10 | 2014-02-20 | Владимир Иванович Петров | Quinazoline derivatives, possessing nootropic and antihypoxic activity |
| RU2507199C1 (en) * | 2012-09-10 | 2014-02-20 | Владимир Иванович Петров | Quinazoline derivatives, possessing antidepressant, anxiolytic and nootropic activity |
-
2016
- 2016-07-14 RU RU2016129009A patent/RU2654062C2/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004046115A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Japan Tobacco Inc. | 4-oxoquinoline compounds and utilization thereof as hiv integrase inhibitors |
| RU2358969C2 (en) * | 2004-02-13 | 2009-06-20 | Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. | Condensed 4-oxopyrimidine derivative |
| RU2507198C1 (en) * | 2012-09-10 | 2014-02-20 | Владимир Иванович Петров | Quinazoline derivatives, possessing nootropic and antihypoxic activity |
| RU2507199C1 (en) * | 2012-09-10 | 2014-02-20 | Владимир Иванович Петров | Quinazoline derivatives, possessing antidepressant, anxiolytic and nootropic activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SHABEL'NIK, K. P.et al., Synthesis and physicochemical and biological properties of amides of (6-R-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)alkyl(aryl)carboxylic acids. Communication 1. Synthesis, physico-chemical properties and antioxidant activity of anilides of (6-R-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetic acid, Farmatsevtichnii Zhurnal (Kiev, Ukraine), 2005, (6), 38-45. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2847503C1 (en) * | 2024-07-23 | 2025-10-06 | Мария Олеговна Финагеева | Adenine derivatives inhibiting sodium-hydrogen exchange |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5618547B2 (en) | Imidazo [1,2-a] azines and their use as drugs | |
| TW201639574A (en) | Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases | |
| SK10112003A3 (en) | 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical | |
| JPH05366B2 (en) | ||
| CA2926224A1 (en) | Substituted piperidyl-ethyl-pyrimidine as ghrelin o-acyl transferase inhibitor | |
| KR20150035585A (en) | 4-[5-(pyridine-4-yl)-1h-1,2,4-triazole-3-yl]pyridine-2-carbonitrile crystalline polymorph and production method therefor | |
| JP5128959B2 (en) | New histidine derivatives | |
| JP2004517086A (en) | Substituted 2-anilinobenzimidazoles and their use as NHE inhibitors | |
| CA2798419C (en) | 8-hydroxy-quinoline derivatives | |
| RU2654062C2 (en) | Derivatives of quinazolin-4(3h)-one inhibiting sodium-hydrogen exchange | |
| CN109020921B (en) | A kind of histone deacetylase HDAC6 inhibitor and preparation method and application thereof | |
| RU2847503C1 (en) | Adenine derivatives inhibiting sodium-hydrogen exchange | |
| CN102274211A (en) | New purpose of coumarin compound | |
| KR20220047807A (en) | Compounds suitable for the treatment and prevention of muscle wasting and other conditions | |
| CN106977474B (en) | Substituted 2-cyano-3-phenyl furan-acrylamide derivative and preparation method and application thereof | |
| CN101735211B (en) | Applications of 2,3-dihydro[1,5] benzothiazepine compounds or salts thereof in preparation of GSK-3beta inhibitor | |
| RU2768587C2 (en) | Urea derivative | |
| RU2518741C1 (en) | MEDICATION, INHIBITING Na+/H+-EXCHANGE, AND HALOGENIDES OF 1-DIALKYLAMINOETHYL-3-[SUBSTITUTED(DISUBSTITUTED)PHENACYL]-2-AMINOBENZIMIDAZOLIUM | |
| AU2020276204B2 (en) | Sodium-hydrogen exchanger 3 inhibitor compounds | |
| RU2622638C1 (en) | Derivatives of quinazoline-4 (3h)-one, with neuro- and cardioprotective activity | |
| CN106632065B (en) | Benzimidazole compounds and their applications | |
| CN104370853B (en) | GSK-3β inhibitor or salt thereof and pharmaceutical use thereof | |
| CN110156704B (en) | 1,2,4-Triazole Thioether Derivatives and Their Crystal Structures and Applications | |
| WO2021114315A1 (en) | Use of heterocyclic derivatives with cardiomyocyte proliferation activity for treatment of heart diseases | |
| CN104086498B (en) | Compound, the Preparation Method And The Use of the triazole schiff bases class formation that end replaces |