RU2537848C1 - Способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина - Google Patents
Способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2537848C1 RU2537848C1 RU2013154851/04A RU2013154851A RU2537848C1 RU 2537848 C1 RU2537848 C1 RU 2537848C1 RU 2013154851/04 A RU2013154851/04 A RU 2013154851/04A RU 2013154851 A RU2013154851 A RU 2013154851A RU 2537848 C1 RU2537848 C1 RU 2537848C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carboxyl group
- hydroxymethylpyridine
- chloro
- activation
- minutes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- GOXYBEXWMJZLJB-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)N=C1 GOXYBEXWMJZLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- FMEBIWNKYZUWFV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 FMEBIWNKYZUWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 Amide compounds Chemical class 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001646 magnetic resonance method Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина, который включает активацию карбоксильной группы 6-хлорникотиновой кислоты и восстановление 6-хлорникотиноилхлорида. Способ характеризуется тем, что реакцию активации карбоксильной группы проводят цианурхлоридом при температуре реакционной смеси 20°C в присутствии N-метилморфолина, в качестве растворителя используют диметоксиэтан, а восстановление сложного активированного эфира осуществляют раствором боргидрида натрия в воде в течение 10 минут. Технический результат - получение 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина с выходом не менее 87%, повышение безопасности проведения процесса, активацию карбоксильной группы осуществляют при температуре реакционной смеси 20°C, а восстановление сложного активированного эфира сокращают до 10 минут. Полученное соединение находит применение в органическом синтезе биологически активных веществ, моделирующих активность протеинкиназ и иохимбановых алкалоидов. 1 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина.
2-Хлор-5-гидроксиметилпиридин используется в органическом синтезе биологически активных веществ. В частности для синтеза лекарственных препаратов, модулирующих активность протеинкиназ [1], и иохимбановых алкалоидов [2].
Известно несколько способов получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина из коммерчески доступной 6-хлорникотиновой кислоты.
Известен способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина восстановлением 6-хлорникотиновой кислоты в растворе диоксана 1М раствором гидрида бора в тетрагидрофуране при температуре реакционной смеси 75°C в течение 2,5 часов. Реакцию проводят по схеме 1. Выход целевого соединения составляет 54% от теоретического [1].
Недостатками данного способа являются применение пожароопасного раствора гидрида бора в тетрагидрофуране, повышенная температура реакционной смеси, а также невысокий выход целевого 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина.
Наиболее близким к предлагаемому способу получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина является способ, представленный на схеме 2 [2, 3].
По данному способу целевое вещество получают путем последовательного проведения двух реакций, включающих активацию карбоксильной группы 6-хлорникотиновой кислоты пентахлоридом фосфора и оксихлоридом фосфора при температуре реакционной смеси 100°C в течение 1 часа и восстановление 6-хлорникотиноилхлорида раствором боргидрида натрия в воде при температуре реакционной смеси 20°C в течение 1 часа [2]. Общий выход целевого соединения составляет 88% от теоретического.
Недостатком указанного способа является повышенная температура реакции активации, продолжительное время восстановления 6-хлорникотиноилхлорида, а также использование в процессе активации карбоксильной группы оксихлорида фосфора, который относится к чрезвычайно опасным веществам (ПДК 0,05 мг/м3, 1 класс опасности) [4].
Задачей предлагаемого изобретения является повышение безопасности проведения процесса и оптимизация условий получения целевого вещества: снижение температуры реакционной среды при активации карбоксильной группы и сокращение времени восстановления сложного активированного эфира.
Поставленная задача решается за счет того, что реакцию активации карбоксильной группы проводят цианурхлоридом при температуре реакционной смеси 20°C в присутствии N-метилморфолина, в качестве растворителя используют диметоксиэтан, а восстановление сложного активированного эфира осуществляют в течение 10 минут.
Технический результат, достигаемый в заявленном изобретении, выражается в использовании менее опасного для здоровья человека цианурхлорида (ПДК 0,1 мг/м, 2 класс опасности), снижении температуры реакционной среды до 20°C при активации карбоксильной группы и сокращении времени восстановления сложного активированного эфира до 10 минут. Выход целевого соединения по заявленному способу составляет не менее 87% от теоретического.
Отличие предлагаемого способа, представленного на схеме 3, состоит в том, что активацию карбоксильной группы осуществляют цианурхлоридом в присутствии N-метилморфолина при температуре реакционной смеси 20°C, в качестве растворителя используют диметоксиэтан, а восстановление сложного активированного эфира осуществляют в течение 10 минут.
Чистота и строение полученного соединения подтверждены методами протонного магнитного резонанса с использованием ЯМР-спектрометра модели FT-80A фирмы «Varian», хромато-масс-спектрометрии с использованием ХМС модели Agilent 6890N/5973N.
Для лучшего понимания сущности данного изобретения приводится следующий пример.
Пример
В колбу, снабженную перемешивающим устройством, помещают раствор, содержащий 0,92 г (5 ммоль) цианурхлорида в 30 мл диметоксиэтана. При перемешивании добавляют 0,55 мл (0,55 моль) N-метилморфолина. К полученной суспензии добавляют раствор, содержащий 0,78 г (5 ммоль) 6-хлорникотиновой кислоты в 20 мл диметоксиэтана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют и добавляют при перемешивании к охлаждаемому на бане со льдом раствору, содержащему 0,28 г (7,5 ммоль) боргидрида натрия и 15 мл воды. Выдерживают в течение 10 минут, добавляют 20 мл диэтилового эфира и подкисляют 10% раствором гидросульфата калия. Органический слой отделяют, водный экстрагируют 5 раз по 15 мл диэтиловым эфиром. Органический слой объединяют с эфирными вытяжками, промывают 10% раствором карбоната натрия в воде, насыщенным раствором хлорида натрия в воде, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, растворитель упаривают, остаток перегоняют, собирают фракцию кипящую при температуре 120°C и давлении 0,4 мм рт.ст. Получают 0,62 г 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина с выходом 87% от теоретического и Тпл=39-40°C.
Спектр 1H ЯМР ((CD3)2SO, δ, м.д.): 8,33 (1Н, д, J 1,9 Гц), 7,77 (1Н, дд, J1 8,2, J2 2,7 Гц), 5,35 (1Н, т, J 5,0 Гц), 4,52 (2Н, д, J 5,0 Гц).
Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 143 (70,7) [M+], 78 (100), 114 (79,4), 142 (61,1), 51 (59,2), 50 (36,2), 53 (32,8), 52 (29,6), 108 (25,5), 116 (23,5).
Таким образом, предлагаемый способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина позволяет повысить безопасность проведения процесса, снизить температуру активации карбоксильной группы до 20°C и сократить время восстановления сложно активированного эфира до 10 минут.
Литература
1. Пат. США 2002103203 (А1), МПК 7 A61K 31/519. Amide compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use [Текст] // S.L. Bender, D. Bhumralkar, M.R. Collins и др.; заявитель и патентообладатель Shanks & Herbert TransPotomac Plaza, US-№09/76306 заявл. 19.01.2001. - 203 с.
2. Ziegler F.E., Sweeny J.G. Synthetic studies related to the yohimbine alkaloids // Journal of Organic Chemistry - 1969. - V.34. - №11. P.3545-3548.
3. Ziegler F.E., Sweeny J.G. A Synthesis of dihydrocoryantheol and 3-epi-dihydrocoryantheol // Tetrahedron Lett. - 1969. - №14. - P.1097-1100.
4. Вредные вещества в промышленности. Т.III. - Л.: Химия, 1977. - С.134-135.
Claims (1)
- Способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина взаимодействием 6-хлорникотиновой кислоты с активатором карбоксильной группы и последующим восстановлением полученного соединения раствором боргидрида натрия в воде, отличающийся тем, что реакцию активации карбоксильной группы проводят цианурхлоридом при температуре реакционной смеси 20°C в присутствии N-метилморфолина, в качестве растворителя используют диметоксиэтан, а восстановление сложного активированного эфира осуществляют в течение 10 минут.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013154851/04A RU2537848C1 (ru) | 2013-12-10 | 2013-12-10 | Способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013154851/04A RU2537848C1 (ru) | 2013-12-10 | 2013-12-10 | Способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2537848C1 true RU2537848C1 (ru) | 2015-01-10 |
Family
ID=53287888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013154851/04A RU2537848C1 (ru) | 2013-12-10 | 2013-12-10 | Способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2537848C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115772121A (zh) * | 2021-09-06 | 2023-03-10 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 2-甲胺基-3-羟甲基吡啶的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2351590C2 (ru) * | 2003-02-10 | 2009-04-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способ получения диариламина |
| WO2010132999A1 (en) * | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Chlorion Pharma, Inc. | Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics |
| WO2013082661A1 (en) * | 2011-12-06 | 2013-06-13 | The University Of Melbourne | Metal complexes as imaging agents |
-
2013
- 2013-12-10 RU RU2013154851/04A patent/RU2537848C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2351590C2 (ru) * | 2003-02-10 | 2009-04-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способ получения диариламина |
| WO2010132999A1 (en) * | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Chlorion Pharma, Inc. | Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics |
| WO2013082661A1 (en) * | 2011-12-06 | 2013-06-13 | The University Of Melbourne | Metal complexes as imaging agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Frederick E. Ziegler , James G. Sweeny, "Synthetic studies related to the yohimbine alkaloids", J. Org. Chem., 1969, 34 (11), pp 3545–3548 . * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115772121A (zh) * | 2021-09-06 | 2023-03-10 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 2-甲胺基-3-羟甲基吡啶的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6980648B2 (ja) | ３−ヒドロキシ−３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オンおよびその誘導体の製造 | |
| CN103304437A (zh) | 一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法 | |
| Anderson et al. | A general one-step synthesis of β-Nitronitriles | |
| DE3783694T2 (de) | Verfahren zur herstellung von myoinositolabkoemmlingen. | |
| RU2537848C1 (ru) | Способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина | |
| Zhang et al. | Copper-catalyzed synthesis of 2, 2-difluoro-1, 3-benzoxathioles (selenoles) and their insecticidal activities: the selenium effect | |
| Das et al. | A short synthesis of the anti-leukemic sesquiterpene (+)-caparratriene employing aqueous Wittig chemistry | |
| DE102012202885B4 (de) | Herstellung von Menthancarbonaldehyd, Menthancarbonsäure und Folgeprodukten | |
| Leonova et al. | Reactions of γ-sultones containing a polycyclic fragment | |
| RU2565786C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-(м,n-ГАЛОГЕНФЕНИЛ)-1,11-ДИОКСА-4,8-ДИТИА-6-АЗАЦИКЛОТРИДЕКАНОВ | |
| JP5192856B2 (ja) | オセルタミビル及びその類縁化合物の製造方法 | |
| JP2016204270A (ja) | デカルバモイルサキシトキシン及びその類縁体の製造方法 | |
| CN101932545B (zh) | 取代的环己烯酮 | |
| CN109503578A (zh) | 1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯合成方法 | |
| CN102660753A (zh) | 2-（n-4-甲基苄基）甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯的合成方法 | |
| CN110041161A (zh) | (3r)-2,4-二碘代-3-甲基丁-1-烯化合物及其制备方法和应用 | |
| SU618036A3 (ru) | Способ получени аминов или их солей | |
| KR100625649B1 (ko) | β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법 | |
| CN113501828B (zh) | 2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮及其制备方法和应用 | |
| CN102276650A (zh) | 一种唑来膦酸的制备方法 | |
| CN104860978A (zh) | 软海绵素b类似物的合成中间体 | |
| RU2673461C2 (ru) | Способ получения 4-метил-1-нитропентена-1 | |
| FR3071495A1 (fr) | Nouveau procede de fabrication du resorcinol | |
| RU2285005C1 (ru) | Способ получения 3,6-диазагомоадамантана | |
| EP0325967B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von enantiomereneinen 2,2,4-trisubstituierten 1,3-Dioxolanen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151211 |