RU2572227C2

RU2572227C2 - Способ анализа и прогноза развития эпидемической ситуации, вызываемой социально-значимыми воздушно-капельными инфекциями

Info

Publication number: RU2572227C2
Application number: RU2014112133/15A
Authority: RU
Inventors: Николай Александрович Контаров; Юлия Борисовна Гришунина; Светлана Алексеевна Гришунина; Галина Васильевна Архарова
Original assignee: Николай Александрович Контаров; Юлия Борисовна Гришунина
Priority date: 2014-03-31
Filing date: 2014-03-31
Publication date: 2015-12-27
Also published as: RU2014112133A

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности к эпидемиологии, и предназначено для оценки риска возникновения эпидемической ситуации, вызываемой воздушно-капельной инфекцией. Осуществляют еженедельный отбор проб в границах рассматриваемой территории, определяют количество (К) больных, в отобранных пробах определяют концентрацию (Спроб) РНК вирусных антигенов и инфекционный титр (ИТпроб) вирусного материала и вычисляют среднюю скорость

{\bar{v}}_{t}

развития эпидемической ситуации по формулам. При удовлетворении условий: Спроб превышает нижнее пороговое значение, а ИТпроб превышает фоновое значение, переходят на ежедневный отбор проб, и при одновременном росте абсолютных величин К, Спроб и ИТпроб риск возникновения эпидемической ситуации оценивают как высокий. Изобретение обеспечивает повышение достоверности в оценке эпидемической ситуации, обусловленной вирусными инфекциями. 7 з.п. ф-лы, 11 ил., 4 табл., 2 пр.

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к эпидемиологии, и может быть использовано для выработки прогнозов развития эпидемической ситуации.

Известно, что предупреждение или, по крайней мере, сокращение масштабов ежегодных сезонных эпидемий, наносящих существенный урон экономике, с помощью влияния на факторы, соответственно стимулирующие или подавляющие рост заболеваемости, представляет собой актуальную медицинскую и социальную задачу. Анализ существующих детерминированных и стохастических моделей эпидемий (Бейли Н. Математика в биологии и медицине, пер. с английского Е.Г. Коваленко. М.: Мир, 1970; Бароян О.В., Рвачев Л.А., Иванников Ю.Г. Моделирование и прогнозирование эпидемии гриппа для территории СССР. М.: ИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, 1977; Бароян О.В., Рвачев Л.А. Прогнозирование эпидемий гриппа в условиях СССР. Вопросы вирусологии. М.: Медицина, 1978, №2; Мастихин А.В. Финальные вероятности для марковских процессов эпидемии. М.: МГТУ им. Н.Э. Баумана, 2011; Авилов К. Математическое моделирование в эпидемиологии как задача анализа сложных данных. http://download.yandex.ru/company/experience/seminars/K_Avilov_mat_modelirovanie.pdf; Linda J.S. Allen. An Introduction to Stochastic Epidemic Models, 2006. http://eaton.math.rpi.edu/csums/papers/epidemic/allenstochasticepidemic.pdf; A. Gray, D. Greenhalgh, X. Mao, J. Pan. The SIS Epidemic Model with Markovian Switching. http://strathprints.strath.ac.uk/41322/) свидетельствует о том, что первым этапом моделирования является выбор разбиения популяции на группы: больные и здоровые, больные, иммунные и восприимчивые и т.д.; затем выписывается система уравнений (обычно дифференциальных), которая, в зависимости от типа модели, тем или иным способом описывает динамику перехода индивидуумов из одной группы в другую.

Основными параметрами, входящими в эти уравнения и определяющими развитие эпидемии, являются частота контактов в популяции и интенсивность восстановления (выздоровления); в некоторых моделях учитывается также скорость потери иммунитета и другие характеристики. При этом необходимо отметить, что уравнения, описывающие процесс развития эпидемии в предлагаемых моделях, могут быть решены аналитически в очень редких случаях, что усложняет анализ влияния параметров моделей на эпидемическую ситуацию. Также существенные проблемы вызывает и оценка самих этих параметров: не всегда понятен, а чаще и не указан алгоритм получения оценок на основе имеющихся данных, во всех числовых примерах параметры модели предполагаются известными. Кроме того, ни одна из моделей не учитывает сезонность, которая, безусловно, присуща эпидемиям гриппа и ОРВИ.

Известно, что случаи заболевания ОРВИ встречаются постоянно и в любое время года, а не только во время сезонных эпидемий. Эпидемия (или вспышка заболеваемости) начинается лишь тогда, когда складываются некоторые благоприятные для определенного вируса условия (погодные, санитарно-гигиенические и др.), при которых он способен сохранять жизнеспособность и высокую концентрацию во внешней среде в течение некоторого времени, достаточного для массового заражения людей, т.е. для начала эпидемии. Ни одна из известных моделей не учитывает этот фактор, который является особенно важным для оценки рисков развития периодических вспышек вакциноуправляемых вирусных инфекций: в существующих моделях, как правило, количество источников инфекции совпадает с количеством больных.

Другие математические модели и информационные системы, позволяющие оценить риски в эпидемиологии, описаны, например, в публикациях US 2004078228 (A1), FITZGERALD et al., 22.04.2004; RU 2010106248 (А), ЭФ-АЙ-ОУ КОРПОРЕЙШН (CA), 27.08.2011; JP 2011191236 (A), HITACHI SOLUTIONS, 29.09.2011; WO 2011130730 (A1), HARVARD COLLEGE et al., 20.10.2011, которые также имеют указанный недостаток.

Описан способ оценки микробного риска возникновения бактериальных кишечных инфекций, передаваемых водным путем (RU 2449268 C1, Загайнова и др., 07.09.2010). Проводят бактериологический анализ воды по нормируемым показателям с определением патогенных бактерий и дополнительно определяют потенциально-патогенные бактерии и их патогенные и вирулентные свойства, по полученным данным проводят оценку вероятности возникновения у человека инфекционного процесса по приведенной формуле. Затем проводят расчет интегрального показателя вероятности возникновения бактериальных кишечных инфекций, передаваемых водным путем при непосредственном выделении возбудителей, выделенных и идентифицированных при проведении микробиологического анализа воды по приводимой формуле. Осуществляют оценку риска возникновения бактериальных кишечных инфекций, распространяющихся водным путем, считают приемлемым, если его значение не превышает 1×10^-5, при этом микробный риск возникновения бактериальных кишечных инфекций, распространяющихся водным путем, считают низким. Если его значение составляет от 1×10^-5 и выше, микробный риск возникновения бактериальных кишечных инфекций, распространяющихся водным путем, считают высоким. Если его значение составляет больше 1×10^-5, то проводят оценку риска контаминации воды патогенной и потенциально-патогенной микрофлорой на популяционном уровне.

В другом способе количественной оценки факторов, способствующих распространению кишечных инфекций (RU 2335235 C2, Полякова и др., 10.10.2008), осуществляют анкетирование населения путем случайной выборки. Формируют опытную и контрольную группы, различающиеся наличием или отсутствием в них изучаемого фактора. Сравнивают уровень заболеваемости в этих группах. Выделяют фактор риска, вызвавший достоверно повышенный уровень заболеваемости. Количественно оценивают его эпидемиологическую значимость среди прочих причин распространения инфекции. Для этого определяют Е - число заболевших в опытной группе, подвергающейся действию всех прочих факторов, за исключением роли изучаемого фактора; А - число лиц в группе, подвергающейся действию изучаемого фактора; В - число лиц в группе, не подвергающейся действию изучаемого фактора; Д - число заболевших инфекцией в группе лиц с отсутствием изучаемого фактора. Определяют F=C-E, где F - число заболевших в связи с действием изучаемого фактора, которое отражает разницу между числом больных в группе лиц, подвергающихся действию изучаемого фактора (С), и числом заболевших в группе в связи с действием всех прочих факторов за исключением возможной роли изучаемого фактора (Е). Затем рассчитывают коэффициент эпидемиологической значимости изучаемого фактора, по которому осуществляют количественную оценку факторов риска по приведенной формуле. Однако вышеописанные способы не дают возможности перенести эти методы на респираторные инфекции.

Известен способ мониторинга эпидемиологической обстановки и быстрой расшифровки вспышек респираторных вирусных инфекций методом мультиплексной обратной транскрипции и ПЦР с детекцией в режиме реального времени (RU 2460803 С2, Минпромторг России, Файзулоев и др., 10.09.2012 - прототип). Способ предусматривает анализ каждого исследуемого образца на наличие нуклеиновых кислот 11 респираторных вирусов в 3-х реакционных смесях. Способ позволяет дифференцировать в биологических образцах нуклеиновые кислоты основных возбудителей ОРВИ - вирусов гриппа А и В, коронавирусов, вирусов парагриппа 1, 2, 3, 4 типов, аденовирусов, респираторно-синцитиального вируса, риновирусов и энтеровирусов. Наличие в изучаемой пробе нуклеиновых кислот того или иного респираторного вируса определяется ростом сигнала флуоресценции определенного красителя в одной из реакционных смесей.

Этот способ фактически является модификацией метода ПЦР в реальном времени, однако не является прогностическим относительно вирусного процесса в организме.

Настоящее изобретение направлено на повышение достоверности в оценке эпидемической ситуации, обусловленной вирусными инфекциями, поскольку обработка данных по концентрации РНК и инфекционному титру проб воздуха и смывов с поверхности в местах скопления людей позволяет выделить (локализовать) места с наибольшей агрессивностью выявленных вирусов, т.е. места наибольшего риска, что также является техническим результатом изобретения.

Патентуемый способ анализа и прогноза развития эпидемической ситуации, вызываемой воздушно-капельными инфекциями, включает периодический отбор проб в границах рассматриваемой территории, текущий мониторинг количества больных и прогноз для популяции в границах данной территории.

Еженедельно определяют количество (К) больных в границах территории, параллельно осуществляют еженедельный отбор проб воздуха и/или смывы с поверхности в местах массового скопления людей. В отобранных пробах определяют концентрацию (Спроб) РНК вирусных антигенов и инфекционный титр (ИТпроб) вирусного материала, а среднюю скорость

{\bar{v}}_{t}

развития эпидемической ситуации вычисляют по формулам:

где n_t - количество людей, невосприимчивых к данной инфекции в начале t-й недели, в сыворотке крови которых концентрация или титр специфических антител превосходят нижние пороговые значения; N - общее число людей в границах данной территории, k_t - число больных в начале t-й недели; µ - величина, обратная средней продолжительности заболевания; γ - величина, обратная средней продолжительности сохранения иммунитета к данному заболеванию; λ - среднее число людей, которых один больной заражает в течение недели; А - среднее число людей, заразившихся в течение недели при контакте с внешними источниками инфекции; t - 1, 2, 3… - текущий номер недели наблюдений, и при удовлетворении условий: Спроб превышает нижнее пороговое значение, а ИТпроб превышает фоновое значение, переходят на ежедневный отбор упомянутых проб и при одновременном росте абсолютных величин К, Спроб и ИТпроб риск возникновения эпидемической ситуации оценивают как высокий.

Способ может характеризоваться тем, что воздушно-капельные инфекции включают грипп, корь, краснуху и паротит. Показатель ИТпроб определяют как инфекционный титр обобщенного очищенного концентрированного вирусного материала по цитопатогенному действию (ЦПД), при этом за нижнее пороговое значение ИТпроб принимают экспериментально найденное фоновое значение.

Способ может характеризоваться и тем, что концентрацию Спроб РНК вирусных антигенов определяют посредством полимеразно-цепной реакции с флуоресцентной детекцией в режиме реального времени (ПЦР-РВ).

Способ может характеризоваться также тем, что при гриппе определяют антигемагглютининовые и антинейраминидазные антитела с помощью реакции торможения гемагглютинации (РТГА) с определением видовой принадлежности штамма вируса гриппа, при нижнем пороговом значении 40 отн. ед. для индивидуума, а также и тем, что при кори определяют концентрацию противокоревых антител с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) при нижнем пороговом значении 0,3 МЕ/мл для индивидуума. При краснухе определяют концентрацию противокраснушных антител с помощью ИФА при нижнем пороговом значении 25 МЕ/мл для индивидуума. При паротите определяют концентрацию противопаротитных антител при нижнем пороговом значении 1 отн. ед. для индивидуума.

Технический результат - повышение достоверности в оценке эпидемической ситуации, обусловленной вирусными инфекциями.

Сущность изобретения поясняется на фигурах, где на:

ФИГ. 1 представлена зависимость значения инфекционного титра ИТ (ln ТЦД 50/мл = 2, 3 lg ТЦД 50/мл) вируса гриппа от концентрации вирусной РНК (число копий/мл) в сыворотке крови и логарифмическая аппроксимирующая кривая;

ФИГ. 2 представлена зависимость значения инфекционного титра ИТ (lg ТЦД 50/мл) от lg числа копий и линейная аппроксимирующая прямая.

ФИГ. 3. Модель прогноза. Зависимость заболеваемости от времени (в неделях) при разных значениях агрессивности А внешних рисков. По оси ординат - прогнозируемое число еженедельно заболевающих на 10000 человек.

ФИГ. 4. Модель прогноза. Зависимость заболеваемости от времени (в неделях) при разных значениях исходного (начального) числа n₁ (невосприимчивых к распространяющейся инфекции), обусловленного популяционным иммунитетом. По оси ординат - прогнозируемое число еженедельно заболевающих на 10000 человек.

ФИГ. 5. Модель прогноза по данным роста заболеваемости в первую неделю. Прогнозируемое общее число переболевших на 10000 населения в течение 48 недель в отсутствие терапевтических и санитарно-гигиенических мероприятий (по оси ординат) как функция исходного значения n₁ (начального к первой неделе числа невосприимчивых - по оси абсцисс).

ФИГ. 6. Пример реализации способа анализа и прогноза развития эпидемической ситуации, вызванной ОРВИ-ГРИПП, по реальному мониторингу заболеваемости в регионе с населением 300000 человек, проведенному в течение 23 недель.

ФИГ. 7-11. Графические материалы к примерам 1, 2.

Способ основан на следующих положениях, установленных самими заявителями.

Настоящее изобретение направлено на повышение достоверности в оценке эпидемической ситуации, обусловленной вирусными инфекциями, поскольку способ-прототип не учитывает агрессивность вируса, проявляющуюся в наличии нижнего порога действия концентрации РНК, оцениваемого по числу копий, и проявляющуюся в нарастании инфекционного титра проб с тенденцией к насыщению.

Это новое знание выявлено заявителями в серии исследований сыворотки крови 500 больных с установленным методом ПЦР диагнозом гриппа определенного штамма в период сезонной эпидемии ОРВИ-гриппа. На ФИГ. 1 представлена зависимость значения инфекционного титра ИТ (ln ТЦД 50/мл = 2, 3 lg ТЦД 50/мл) вируса гриппа от концентрации вирусной РНК (число копий/мл) в сыворотке крови и логарифмическая аппроксимирующая кривая. По абсциссе X = Число копий, по ординате Y=ln ТЦД 50/мл. Кривая - логарифмическая аппроксимирующая. Из уравнения аппроксимирующей логарифмической кривой следует Y=0, если ln X=2,69, и тогда число копий пороговое оказывается равным 15 для данного штамма гриппа.

НА ФИГ. 2 представлена зависимость значения инфекционного титра ИТ (lg ТЦД 50/мл) от lg числа копий. А именно, отложены: по абсциссе lg числа копий, по ординате - инфекционный титр = lg ТЦД 50/мл. Прямая - линейная аппроксимирующая. Из уравнения линейной аппроксимирующей следует Y=0, если lg числа копий = 1,1683, и тогда число копий пороговое оказывается равным 15 для данного штамма гриппа. Оба вида приближения дают близкие значения нижнего порога числа копий РНК, начиная с которого проявляется инфицирующее действие штамма вируса гриппа.

В большинстве существующих моделей эпидемии основными показателями эпидемической ситуации в каждый момент времени является количество больных и невосприимчивых, тогда как на практике статистические данные собираются совсем по другому показателю - заболеваемости, поэтому при моделировании следует рассматривать именно эту характеристику, которая, конечно, зависит и от количества К больных, и от количества людей, невосприимчивых к данной инфекции, в сыворотке крови которых концентрация или титр специфических антител превосходят нижние пороговые значения.

Заражение может происходить двумя путями: непосредственно от больных (носителей) или от внешних источников (вода, воздух, загрязненные поверхности и т.д.). Отметим, что такое разделение является условным, поскольку практически никогда нельзя с уверенностью выделить основную причину заболевания; оно продиктовано необходимостью учета внешних рисков, о которых было сказано выше. Кроме того, на заболеваемость существенное влияние оказывает и уровень иммунитета населения. Поэтому при оценке средней заболеваемости следует учитывать все эти факторы.

Далее, при пояснении сущности изобретения используются термины риски, протекторы и популяционный иммунитет - известные из уровня медицинской техники и медицинских (вирусологических) технологий понятия: риски - факторы, способствующие росту заболеваемости; протекторы - факторы, сдерживающие рост заболеваемости; протектирование (протективный иммунитет) - это ответ на реинфицирование путем распознавания антигенов предсуществующими антителами и эффекторными Т-клетками с последующим удалением возбудителя. Популяционный иммунитет - это приобретенное состояние специфической защищенности популяции, слагающееся из иммунитета индивидуумов, входящих в популяцию.

Концептуально способ представляет собой выявление статистически достоверных факторов влияния на развитие эпидемической ситуации, а именно рисков и протекторов, синхронный мониторинг динамики заболеваемости и динамики факторов влияния и прогнозирование на основе получаемых результатов характера развития эпидемической ситуации с целью оперативного принятия адекватных санитарно-гигиенических мер в отношении рисков и/или дополнительных медико-профилактических мер в отношении протекторов.

Для анализа текущего состояния рисков отбирают пробы воздуха и/или смывы с поверхности в местах скопления людей, а именно: на конечных и привокзальных станциях метро, а также в поездах метро в часы пик; в зданиях вокзалов, автовокзалов и аэропортов, а затем отслеживают наличие или отсутствие положительного линейного тренда этих показателей как фактора угрозы развития эпидемии.

Для уточнения прогноза развития эпидемии по району предлагается использовать не усредненное на общее число жителей района значение числа заболевших, а оценивать состояние эпидемической ситуации в районе путем учета числа заболевших выборочной поликлиники на общее число обратившихся в данную поликлинику за прошедший год. Увеличение числа выборочных поликлиник повысит точность прогноза по району и округу в целом.

Способ применяет впервые разработанную модель эпидемии, определяя отдельно влияние внутренних протекторов и рисков, связанных с состоянием внутренней среды индивидуума и его непосредственным контактом с больным-вирусоносителем, и внешних рисков, связанных с пребыванием индивидуума в неблагоприятной по содержанию вирусов внешней среде. Для выявления локализации внешних рисков предлагается проведение вирусологических наблюдений в отдельных пунктах по округу.

В предлагаемой модели динамика эпидемической ситуации определяется следующими параметрами: λ - интенсивность заражения от одного больного, А - агрессивность вируса во внешней среде, µ - интенсивность выздоровления одного больного, γ - скорость потери иммунитета одним человеком.

Интенсивность заражения от одного больного λ - это среднее число людей, которых один больной может заразить в единицу времени (в течение недели или суток). Величина λ определяется, прежде всего, частотой контактов в рассматриваемом регионе, а также зависит и от свойств вируса, особенно контагиозности: если она близка к 1, как, например, при ОРВИ, то λ можно интерпретировать как среднее число контактов в единицу времени (под контактом понимается взаимодействие между двумя людьми, продолжительность которого достаточна для заражения).

Внешний риск характеризуется параметром А, определяющим агрессивность вируса во внешней среде. Под агрессивностью вируса понимается среднее количество заболевших в течение недели (суток) людей, заражение которых обусловлено контактом с внешними источниками инфекции (вода, воздух и т.д.). Это параметр определяется частотой контактов с внешними источниками инфекции, а также свойствами самого вируса, а именно: выживаемостью, вирулентностью, патогенностью вируса в заданных внешних условиях.

На ФИГ. 3. представлена моделируемая зависимость заболеваемости от агрессивности внешних рисков, где отложены по оси абсцисс время в неделях, по оси ординат - прогнозируемое число еженедельно заболевающих на 10000 человек при разных значениях агрессивности А внешних рисков.

Параметры λ и А, очевидно, относятся к рискам. Отметим, что на λ повлиять довольно сложно (если только введением карантина, что не всегда бывает возможно, особенно среди взрослого населения), тогда как для уменьшения А достаточно организовать своевременные санитарно-гигиенические профилактические мероприятия (дезинфекция в местах массового скопления людей, очистка воды, поверхностей и т.д.).

Параметр µ - интенсивность выздоровления одного больного, величина, обратная средней продолжительности заболевания; γ - скорость потери иммунитета одним человеком, величина, обратная средней продолжительности сохранения иммунитета к данному заболеванию.

Указанные параметры, определяющие предлагаемую модель эпидемии, позволяют оценить динамику заболеваемости (т.е. среднего числа заболевших в течение недели), числа больных и числа невосприимчивых.

Если в начале текущей недели известно число больных k и количество невосприимчивых к данной инфекции n, то прогнозируемое среднее число людей, которые заболеют за неделю, будет равно

где N - общее число людей в границах данной территории;

- доля восприимчивых среди населения (или вероятность того, что человек, контактирующий с инфекцией, к ней восприимчив). Величина

- напряженность популяционного иммунитета; этот фактор, очевидно, относится к протекторам. Заболеваемость можно снизить и путем влияния на этот параметр, например, с помощью вакцинации населения или рекомендаций по профилактическому приему противовирусных препаратов.

В начале первой недели наблюдения n₁ и k₁ - соответственно число невосприимчивых и больных. По формуле (1) за эту неделю заболеет в среднем

человек, а выздоровеет соответственно k₁µ. Тогда в начале следующей недели среднее число больных станет равным

, а среднее число невосприимчивых увеличится на v₁ и уменьшится на среднее число потерявших иммунитет за эту неделю:

. Тогда среднее число заболевших за вторую неделю находят по формуле (1):

и т.д. Таким образом, получаем рекуррентные соотношения для моделирования эпидемической ситуации:

Вычисления показателей эпидемической ситуации по соотношениям (2) достаточно просты и могут быть выполнены, например, в Excel.

Поскольку ежегодные эпидемии (например, гриппа и ОРВИ) вызываются различными типами вирусов и, кроме того, частота контактов может варьироваться в зависимости от территории, для каждой конкретной территории необходимы свои оценки параметров λ и А.

При построения оценок параметров λ и А в предлагаемой модели используют метод наименьших квадратов (МНК). По имеющимся данным строят график заболеваемости и визуально выделяют на нем участок временного интервала I, на котором не происходит резких скачков заболеваемости, т.е. заражение происходит только при контактах с больными, а агрессивность вируса во внешней среде близка к нулю. Тогда для построения оценки параметра λ достаточно решить задачу

;

здесь v_t - результаты наблюдений (статистические данные).

Для оценки параметра А решается задача

,

где значение λ найдено при решении задачи (3). Затем полученные оценки λ и А используют для прогнозирования эпидемической ситуации в соответствии с соотношениями (2).

Исходное число людей, невосприимчивых к распространяющейся инфекции, обусловленное популяционным иммунитетом, существенно влияет на заболеваемость.

На ФИГ. 4 представлена моделируемая зависимость еженедельно заболевающих, на 10000 человек, при разных значениях исходного (начального) числа n₁ невосприимчивых к распространяющейся инфекции, обусловленного популяционным иммунитетом; по оси абсцисс - время в неделях. Заболеваемость можно снизить путем влияния на популяционный иммунитет, увеличивая число невосприимчивых, например, с помощью вакцинации населения или рекомендаций по оперативному профилактическому приему противовирусных препаратов.

На ФИГ. 5 представлен прогноз заболеваемости по данным роста заболеваемости за первую неделю. По оси ординат моделируется прогнозируемое общее число заболевших на 10000 населения в течение 48 недель в отсутствие терапевтических и санитарно-гигиенических мероприятий как функция исходного значения n₁, т.е. начального к первой неделе, числа невосприимчивых, отложенного по оси абсцисс.

На ФИГ. 6 представлен пример реализации патентуемого способа анализа и прогноза развития эпидемической ситуации, вызванной воздушно-капельной инфекцией ОРВИ-ГРИПП, по реальному мониторингу заболеваемости в регионе с населением 300 тыс. человек в течение 23 недель.

0-й этап. Определение фона заболеваемости.

1-й этап развития эпидемической ситуации. Возникший на 15 неделе наблюдений всплеск заболеваемости спровоцирован возникшим в регионе резким скачком агрессивности внешнего риска и практическим отсутствием популяционного иммунитета к данной инфекции. Прогноз: рост заболеваемости - значительный.

2-й этап развития эпидемической ситуации. На 16-17 неделях наблюдения растет текущее число невосприимчивых за счет приобретших иммунитет переболевших, Агрессивность внешнего риска падает. Прогноз: рост заболеваемости - умеренный.

3-й этап развития эпидемической ситуации. Устремление к нулю агрессивности внешнего риска при t>18 недель оказывает стабилизирующее влияние на заболеваемость.

Прогноз: рост заболеваемости - нулевой с тенденцией к завершению вспышки.

Отсутствие роста числа больных К в течение двух и более недель при увеличении величин Спроб и ИТпроб будет свидетельствовать о высоком уровне популяционного иммунитета и низком риске возникновения эпидемии.

При росте числа больных К и показателях Спроб и ИТпроб, не превышающих пороговых значений, риск возникновения эпидемии оценивается как средний. При этом следует увеличить количество мест забора проб с целью локализации внешних источников инфекции и проведения соответствующих противоэпидемических мероприятий.

Технология отбора проб - стандартная. Пробы воздуха отбирают трехкратным всасыванием воздуха в шприц без иглы, закрывают шприц колпачком, перевозят, затем пробу «впрыскивают» в среду-раствор и далее используют в качестве анализируемого образца. Смывы с поверхности отбирают с помощью стерильных увлажненных ватных тампонов по рутинной методике. Смывы берут с поверхности 100 см², для ограничения поверхностей используют шаблон (трафарет), сделанный из проволоки. Далее взятый раствор-смыв используют в качестве анализируемого образца.

Текущее состояние рисков в местах скопления людей определяют, измеряя в пробах воздуха и/или смывах с поверхности инфекционный титр обобщенного очищенного концентрированного материала, а именно: для гриппа в культуре MDCK, для кори в культуре Vero, для краснухи в культуре RK-13 и для паротита в культуре Vero, используя стандартную методику титрования вируса, и выраженный в единицах lg ТЦД₅₀/МЛ (ТЦД₅₀ - тканевая цитопатическая доза, при которой погибает 50% клеток культуры). За нижнее пороговое значение принимают фоновое значение, экспериментально найденное вне эпидемии.

В анализируемых образцах также определяют концентрации РНК вирусных антигенов с помощью полимеразно-цепной реакции с флуоресцентной детекцией в режиме реального времени (ПЦР-РВ), используя тест-системы фирмы Нарвак для гриппа, фирмы Синтол для кори, фирмы АмплиСенс для краснухи, фирмы Синтол для паротита, и выраженные в единицах Число копий/мл. Нижнее пороговое значение для пробы воздуха или смыва с поверхности - ноль.

Текущее состояние протекторов определяют, оценивая исходный к моменту начала мониторинга вспышки заболевания популяционный иммунитет. Для этого анализируют в выборках по району относительное число людей, в сыворотке крови которых концентрация или титр специфических антител превосходит соответствующие общепринятые международным и/или отечественным здравоохранением нижние пороговые значения показателя протектирования. Затем вычисляют показатель невосприимчивости выборки и/или популяции в целом к данному инфекционному заболеванию как «относительное число людей, концентрация или титр специфических антител в сыворотке крови которых превосходят соответствующие нижние пороговые значения показателя протектирования».

Для гриппа в качестве показателя протектирования используют титр противогриппозных (антигемагглютининовых и антинейраминидазных) антител (для всех штаммов), измеренный с помощью реакции торможения гемагглютинации (РТГА) с использованием тест-системы для РТГА с определением видовой принадлежности (штамма) вируса гриппа фирмы РеЛеС, нижнее пороговое значение для индивидуума - 40 отн. ед.

Для кори в качестве показателя протектирования используют концентрацию противокоревых антител, определяемых с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием иммуноферментной тест-системы Корь Скрин ЗАО «Биосервис», нижнее пороговое значение для индивидуума - 0,3 МЕ/мл (Международные единицы, рассчитываемые в соответствии с Международным стандартом определения защитных антител).

Для краснухи в качестве показателя протектирования используют концентрацию противокраснушных антител, определяемых с помощью ИФА с использованием иммуноферментной тест-системы «ЭКОлаб - Краснуха-lgG», нижнее пороговое значение для индивидуума - 25 МЕ/мл.

Для паротита в качестве показателя протектирования используют концентрацию противопаротитных антител, определяемых с помощью ИФА с использованием иммуноферментной тест-системы Паротит Скрин ЗАО «Биосервис», нижнее пороговое значение для индивидуума - оптическая единица. Параллельно во времени отслеживают число еженедельно заболевших, а при угрозе развития эпидемии - число ежедневно заболевших.

Модель позволяет прогнозировать предполагаемое пиковое значение числа заболевающих, полуширину длительности эпидемической ситуации и оперативно корректировать прогноз по мере поступления данных вирусологических наблюдений о состоянии внешних рисков.

Для каждого исследованного заболевания по рассчитанным линейным трендам и коэффициентам корреляции интервальной эпидемической переменной с инфекционным титром проб воздуха и/или смывов поверхности как риском и/или с напряженностью популяционного иммунитета как протектором результаты могут быть отображены на картах эпидемической ситуации региона с использованием, например, квазицветов. Карты уровня угрозы развития эпидемии выводятся на монитор и в сеть Интернет.

Ежесуточно регистрируют число пациентов детей, заболевших респираторной инфекцией. Параллельно во времени оценивают текущее протектирование, т.е. обеспечивающее невосприимчивость выборки и/или популяции к данному инфекционному заболеванию. Для оценки текущего протектирования отслеживают показатели протектирования у случайно выбранных как вакцинированных, так и непривитых детей, а затем усредняют значения показателей по выборке (району) и/или по популяции (региону) в целом. Также отслеживают число детей, прошедших однократную профилактическую вакцинацию по данному заболеванию, и число прошедших двукратную профилактическую вакцинацию по данному заболеванию.

Способ позволяет на раннем этапе эпидемии построить оценки для параметров λ и А, определяющих эпидемический процесс, что, соответственно, даст возможность адекватно спрогнозировать развитие эпидемии и своевременно провести необходимые профилактические и санитарно-гигиенические мероприятия.

ПРИМЕР 1. Заболевание ОРВИ-ГРИПП. Сводки понедельной заболеваемости ОРВИ-ГРИПП (далее заболевание (1)) в регионе Р(1) с населением 272390 человек имеют следующий характер.

Параллельно с регистрацией числа заболевших определялись характеристики внешних рисков в границах региона Р(1), а именно: определение Спроб воздушно-капельной среды (т.е. концентрации РНК антигенов респираторно патогенных вирусов) в пробах воздуха и в смывах с поверхностей, измеренной с помощью полимеразно-цепной реакции с флуоресцентной детекцией в режиме реального времени (ПЦР-РВ) и выраженной в единицах Число копий/мл, и определении ИТпроб воздушно-капельной среды (инфекционного титра респираторно-патогенных вирусов в пробах воздуха и в смывах с поверхностей, измеренного по цитопатогенному действию (ЦПД) и выраженного в единицах lg ТЦД₅₀/мл), получены следующие числовые значения:

Исходные параметры: Общая численность населения в регионе P(1)-N=272390 человек; Общее время наблюдений - 23 недели; Исходное число невосприимчивых R₀=0% N; Средняя продолжительность рассматриваемого заболевания (1) - 1,5 недели, откуда µ=0,667 нед^-1; Средняя продолжительность сохранения индивидуального иммунитета после перенесенной болезни (1) или вакцинации - 6 недель, откуда γ=0,1667 нед^-1.

Рассчитанные параметры: На ФИГ. 7 представлен график заболеваемости, построенный по результатам наблюдений. Визуально на нем определяются 3 этапа эволюции эпидемической ситуации:

1 этап - отсутствие резких скачков заболеваемости, 1-14 неделя наблюдений. На этом этапе заражение происходит только при контактах с больными, а агрессивность вируса во внешней среде близка к нулю. По результатам наблюдений с помощью метода наименьших квадратов вычислена оценка интенсивности заражения от одного больного λ для заболевания (1) в регионе Р при нулевой агрессивности внешних рисков; она составляет 0,712 человек/в неделю; также построен 3 сигма-диапазон фоновых значений заболеваемости (1) в регионе Р - фоновая заболеваемость составляет 1029-1821 заболевших в неделю.

2 этап - резкий рост заболеваемости, выход значений заболеваемости за границы диапазона фоновых значений, 15-17 неделя наблюдений. На этом этапе рост заболеваемости обусловлен появлением внешних источников заражения и недостаточным уровнем популяционного иммунитета, который формировался на 1 этапе только у перенесших заболевание. Оценка параметра А, характеризующего агрессивность внешних рисков, вычисленная с помощью метода наименьших квадратов, на этом этапе составила 1012 человек в неделю.

3 этап - постепенное снижение заболеваемости - 18-23 неделя наблюдений. Спад заболеваемости обусловлен, во-первых, уменьшением агрессивности внешних рисков, во-вторых, повышением уровня популяционного иммунитета. На этом этапе рост числа невосприимчивых происходит не только за счет переболевших, но и за счет лиц, принимающих противовирусные препараты, витамины и предпринимающих другие профилактические меры, вакцинируемых, а также тех, у кого иммунитет формируется естественным путем на фоне воздействия внешних факторов риска. Оценка для параметра А на этом этапе составила 773 чел./нед, а доля прироста невосприимчивых - 20728 человек в неделю, что составляет примерно 7,6% от общего населения региона. По полученным данным построен прогноз дальнейшего развития эпидемической ситуации (ФИГ. 8).

Из полученных результатов следует, что рост агрессивности внешних рисков носил кратковременный характер, затем последовало ее снижение, возможно, вследствие изменения погодных и других внешних условий, и/или благодаря проведенным своевременным достаточным лечебно-профилактическим мероприятиям. Наличие отрицательных трендов Агрессивности внешних рисков и Характеристик внешних рисков - достаточное основание считать отсутствующей угрозу перерастания вспышки заболевания в эпидемию. Естественно накопленный и/или сформированный своевременно проведенными достаточными лечебно-профилактическими мероприятиями популяционный иммунитет удержал эпидемическую ситуацию в рамках допустимых значений в регионе Р с населением 272390 человек. Эпидемическая ситуация носила обычный сезонный характер.

ПРИМЕР 2. Заболевание КРАСНУХА (К). при исследовании Сравнительной заболеваемости К детей в населенном регионе Р(2) с детским населением 90000 человек до и после однократной и двукратной вакцинации:

Параллельно исследовались характеристики популяционного иммунитета среди детского населения в границах региона Р(2) путем определения концентрации противокраснушных антител класса G в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) при нижнем пороговом значении 25 МЕ/мл для индивидуума, измеренной с помощью иммуноферментных тест-систем: «Эколаб-Краснуха-lgG» и «ВСМ-Diagnostics-lgG» (США). Ниже приведены сведения о напряженности популяционного иммунитета к краснухе у привитых разных возрастных групп в населенном регионе Р(2) с детским населением 90000 человек в 2009 году.

Получены следующие результаты.

1. Статистически достоверное (коэффициент корреляции 0,9), снижение детской заболеваемости К после однократной и двукратной вакцинации (ФИГ. 9);

2. Однократная вакцинация обеспечивает снижение заболеваемости К до 10%-ного уровня (угловой коэффициент линейной регрессии составляет 0,107) по сравнению с уровнем заболеваемости К у непривитых детей (ФИГ. 10);

3. Двукратная вакцинация снижает этот уровень до 3% (угловой коэффициент линейной регрессии составляет 0,029) по сравнению с уровнем заболеваемости К непривитых детей (ФИГ. 11);

4. Наибольший процент, 12,5%, серонегативных детей, выявленный в возрастной группе 3-4 года, свидетельствует о недостаточной эффективности однократной вакцинации;

5. Тогда как у непривитых детей региона Р(2) в 2009 году отмечен относительный «всплеск» заболеваемости К, двукратная вакцинация обеспечила в 2009 году близкую к нулевой заболеваемость К привитых детей.

Приведенные примеры свидетельствуют, что только комплексный трехуровневый мониторинг эпидемической ситуации, включающий мониторинг заболеваемости населения с последующим Анализом и Прогнозом развития эпидемической ситуации, мониторинг трендов Агрессивности внешней среды с исследованием Спроб и ИТпроб, мониторинг внутренней среды индивидуумов популяции с определением концентрации и/или титра антител к специфическим антигенам, в состоянии обеспечить достоверный контроль за переходом эпидемической ситуации в эпидемии и пандемии.

Таким образом, представленные материалы подтверждают возможность достижения технического результата - повышение достоверности в оценке эпидемической ситуации, обусловленной вирусными инфекциями. Анализ вида зависимости инфекционного титра от концентрации РНК вируса в сыворотке крови, определенной методом ПЦР, позволяет соотнести размножение вируса в тканях (инфекционный титр) с уровнем вирусемии (концентрация РНК в сыворотке крови) в плане прогноза вирусного процесса и заболевания в целом. Обработка данных по концентрации РНК и инфекционному титру проб воздуха и смывов с поверхности в местах скопления людей позволяет выделить (локализовать) места с наибольшей агрессивностью выявленных вирусов, т.е. места наибольшего риска, что также является преимуществом изобретения.

Claims

1. Способ оценки риска возникновения эпидемической ситуации, вызываемой воздушно-капельной инфекцией, включающий периодический отбор проб в границах рассматриваемой территории, текущий мониторинг больных и прогноз для популяции в границах данной территории, характеризующийся тем, что еженедельно определяют количество (К) больных в границах территории, параллельно осуществляют еженедельный отбор проб воздуха и/или смывы с поверхности в местах массового скопления людей, при этом в отобранных пробах определяют концентрацию (Спроб) РНК вирусных антигенов и инфекционный титр (ИТпроб) вирусного материала, где среднюю скорость

,
где n_t - количество людей, невосприимчивых к данной инфекции в начале t-й недели, в сыворотке крови которых концентрация или титр специфических антител превосходят нижние пороговые значения; N - общее число людей в границах данной территории, k_t - число больных в начале t-й недели; µ - величина, обратная средней продолжительности заболевания; γ - величина, обратная средней продолжительности сохранения иммунитета к данному заболеванию; λ - среднее число людей, которых один больной заражает в течение недели; А - среднее число людей, заразившихся в течение недели при контакте с внешними источниками инфекции; t - 1, 2, 3… - текущий номер недели наблюдений, и при удовлетворении условий: Спроб превышает нижнее пороговое значение, а ИТпроб превышает фоновое значение, переходят на ежедневный отбор упомянутых проб, и при одновременном росте абсолютных величин К, Спроб и ИТпроб риск возникновения эпидемической ситуации оценивают как высокий.

2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что воздушно-капельные инфекции включают грипп, корь, краснуху и паротит.

3. Способ по п.1, характеризующийся тем, что показатель ИТпроб определяют как инфекционный титр обобщенного очищенного концентрированного вирусного материала по цитопатогенному действию (ЦПД), при этом за нижнее пороговое значение ИТпроб принимают экспериментально найденное фоновое значение.

4. Способ по п.1, характеризующийся тем, что концентрацию Спроб РНК вирусных антигенов определяют посредством полимеразно-цепной реакции с флуоресцентной детекцией в режиме реального времени (ПЦР-РВ).

5. Способ по п.2, характеризующийся тем, что при гриппе определяют антигемагглютининовые и антинейраминидазные антитела с помощью реакции торможения гемагглютинации (РТГА) с определением видовой принадлежности штамма вируса гриппа, при нижнем пороговом значении 40 отн. ед. для индивидуума.

6. Способ по п.2, характеризующийся тем, что при кори определяют концентрацию противокоревых антител с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) при нижнем пороговом значении 0,3 МЕ/мл для индивидуума.

7. Способ по п.2, характеризующийся тем, что при краснухе определяют концентрацию противокраснушных антител с помощью ИФА при нижнем пороговом значении 25 МЕ/мл для индивидуума.

8. Способ по п.2, характеризующийся тем, что при паротите определяют концентрацию противопаротитных антител при нижнем пороговом значении 1 о.е. для индивидуума.