RU2571299C1

RU2571299C1 - 3-methyl-6-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-3-en-1,2-diol- epoxides - new antiparkinsonian drugs and anti-convulsants

Info

Publication number: RU2571299C1
Application number: RU2014128721/04A
Authority: RU
Inventors: Олег Васильевич Ардашов; Алла Викторовна Павлова; Дина Владимировна Корчагина; Татьяна Генриховна Толстикова; Константин Петрович Волчо; Нариман Фаридович Салахутдинов
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "Рионис"
Priority date: 2014-07-11
Filing date: 2014-07-11
Publication date: 2015-12-20
Also published as: WO2016007042A2; WO2016007042A3

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention concerns using 3-methyl-6-(1-methylethinyl)cyclohex-3-en-1,2-diol epoxides described by formulas 1-3

including their stereoisomers, optically active forms as well, as medicinal products for treating Parkinson disease, and anti-convulsants, and can be used in medicine.

EFFECT: medicinal products possess high activity and can be produced from an accessible herbal raw material.

2 cl, 2 tbl, 9 ex

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно, к органическим соединениям, конкретно к эпоксидам 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, описываемым формулами 1-3 (включая их пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы),The invention relates to the field of organic chemistry, namely to organic compounds, specifically to epoxides of 3-methyl-6- (prop-1-en-2-yl) cyclohex-3-en-1,2-diol described by formulas 1- 3 (including their spatial isomers, including optically active forms),

которые могут применяться для лечения болезни Паркинсона и в качестве противосудорожных средств.which can be used to treat Parkinson's disease and as anticonvulsants.

Болезнь Паркинсона - одно из наиболее распространенных неврологических заболеваний с преимущественно двигательными нарушениями, обусловленное утратой дофаминсодержащих клеток нигростриального пути. Число людей, страдающих болезнью Паркинсона, составляет 1% среди взрослого населения в возрасте до 60 лет, 5-10% - в группе 60-80-летних [1]. Лечение болезни Паркинсона проводят длительно, иногда в течение всей жизни пациентов, комбинируя между собой различные препараты, в основном дофаминомиметики и центральные холиноблокаторы.Parkinson's disease is one of the most common neurological diseases with predominantly motor impairment due to the loss of dopamine-containing cells of the nigrostrial pathway. The number of people suffering from Parkinson's disease is 1% among adults under the age of 60 years, 5-10% - in the group of 60-80 year olds [1]. Parkinson's disease is treated for a long time, sometimes throughout the life of patients, combining various drugs, mainly dopaminomimetics and central anticholinergic drugs.

Для лечения болезни Паркинсона применяются разные по механизму действия вещества. Более широко и чаще применяются средства, в состав которых входит предшественник дофамина L-ДОФА (леводопа). Эти средства используются как заместительная терапия, т.к. патогенез развития данного заболевания связан с прогрессирующим разрушением и гибелью нейронов, продуцирующих нейромедиатор дофамин, что приводит к резкому снижению содержания дофамина в головном мозге. Недостатками препаратов, содержащих L-ДОФА, являются [1, 2]: 1) недостаточно высокий процент эффективности; 2) наличие большого количества побочных эффектов (анорексия, рвота, тахикардия, дискинезия, психические нарушения и т.д.); 3) колебания реакции на препарат, заключающиеся во флуктуации двигательных симптомов (синдром «включения-выключения»); 4) привыкание.For the treatment of Parkinson's disease, substances different in the mechanism of action are used. More widely and more often used drugs, which include the precursor of dopamine L-DOPA (levodopa). These drugs are used as replacement therapy, as the pathogenesis of the development of this disease is associated with the progressive destruction and death of neurons producing the dopamine neurotransmitter, which leads to a sharp decrease in the dopamine content in the brain. The disadvantages of drugs containing L-DOPA are [1, 2]: 1) insufficiently high percentage of effectiveness; 2) the presence of a large number of side effects (anorexia, vomiting, tachycardia, dyskinesia, mental disorders, etc.); 3) fluctuations in the reaction to the drug, consisting in fluctuations in motor symptoms ("on-off" syndrome); 4) addictive.

Для снижения дозы и уменьшения побочных эффектов L-ДОФА обычно комбинируют с другими препаратами: ингибиторы периферической допа-декарбоксилазы (карбидопа), средства, снижающие стимулирующее действие кортикальных глутаматных рецепторов, которое развивается на фоне снижения уровня дофамина (мидантан), либо агонисты дофаминовых (периферических) рецепторов (ропинирол), ингибиторы МАО-В (селегин) и центральные холиноблокирующие средства, которые, однако, не устраняют полностью указанные недостатки [1, 2], а без L-ДОФА эти препараты недостаточно эффективны.To reduce the dose and reduce side effects, L-DOPA is usually combined with other drugs: peripheral dopa decarboxylase (carbidopa) inhibitors, drugs that reduce the stimulating effect of cortical glutamate receptors, which develops against a background of a decrease in dopamine (midantan) levels, or dopamine agonists (peripheral ) receptors (ropinirole), MAO-B inhibitors (selegin) and central anticholinergic drugs, which, however, do not completely eliminate the indicated disadvantages [1, 2], and without L-DOPA these drugs are insufficient oh effective.

Эпилепсия - другое распространенное хроническое неврологическое заболевание, в основе которого могут лежать те же патогенетические механизмы, которые задействованы при болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваниях. В частности, это касается митохондриальных повреждений, обусловленных окислительным стрессом, образованием свободных радикалов при окислительном метаболизме дофамина, что может приводить как к нейродегенеарции, так и формированию очага возбуждения и судорожных приступов.Epilepsy is another common chronic neurological disease, which can be based on the same pathogenetic mechanisms that are involved in Parkinson's disease and other neurodegenerative diseases. In particular, this applies to mitochondrial damage caused by oxidative stress, the formation of free radicals during the oxidative metabolism of dopamine, which can lead to both neurodegeneration and the formation of a focus of excitement and convulsive attacks.

Для лечения эпилепсии используют различные противосудорожные средства (антиконвульсанты). Большинство противосудорожных средств являются агонистами ГАМК рецепторов (или блокаторами обратного захвата и катаболизма ГАМК), а также антагонистами NMDA-рецепторов (или ингибиторами высвобождения глутамата из окончаний возбуждающих нейронов). Вследствие того, что антиконвульсанты обладают тормозящим действием на ЦНС, часто развиваются множественные побочные эффекты: сонливость, астения, головокружение, нарушения когнитивных функций. Другой серьезной проблемой эпилепсии остаются резистентность более трети больных к медикаментозному лечению [3].Various anticonvulsants (anticonvulsants) are used to treat epilepsy. Most anticonvulsants are GABA receptor agonists (or GABA reuptake and catabolism blockers), as well as NMDA receptor antagonists (or glutamate release inhibitors from excitatory neuron endings). Due to the fact that anticonvulsants have an inhibitory effect on the central nervous system, multiple side effects often develop: drowsiness, asthenia, dizziness, and cognitive impairment. Another serious problem of epilepsy remains the resistance of more than a third of patients to drug treatment [3].

Таким образом, поиск и создание новых высокоэффективных и низкотоксичных противопаркинсонических и противосудорожных средств продолжают оставаться актуальными в настоящее время.Thus, the search and creation of new highly effective and low-toxic anti-Parkinsonian and anticonvulsants continue to be relevant at present.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске новых соединений, обладающих противопаркинсонической и противосудорожной активностью.The problem to which the invention is directed, is to search for new compounds with antiparkinsonian and anticonvulsant activity.

Поставленная задача решается использованием в качестве противопаркинсонических средств соединений, описываемых формулами 1-3,The problem is solved by using as anti-Parkinsonian drugs compounds described by formulas 1-3,

включая их пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы.including their spatial isomers, including optically active forms.

Соединения 1-3 могут быть получены из 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 4 следующими путями:Compounds 1-3 can be prepared from 3-methyl-6- (prop-1-en-2-yl) cyclohex-3-en-1,2-diol 4 in the following ways:

1) окислением соединения 4 эпоксидирующими агентами,1) oxidation of compound 4 with epoxidizing agents,

например, мета-хлорнадбензойной кислотой;for example meta-chloroperbenzoic acid;

2) через промежуточное получение галогенгидринов с последующим образованием эпоксидного цикла, например:2) through the intermediate production of halides with the subsequent formation of an epoxy cycle, for example:

Моноэпоксиды 1 и 2 могут быть далее окислены в диэпоксид 3 с использованием эпоксидирующих агентов, например, мета-хлорнадбензойной кислоты.Monoepoxides 1 and 2 can be further oxidized to diepoxide 3 using epoxidizing agents, for example, meta-chloroperbenzoic acid.

Исходное соединение 4 может быть синтезировано исходя из широко распространенного в отечественном растительном сырье монотерпена α-пинена с использованием доступных реагентов [4], или другими способами (например, из карвона в соответствии с работой [5]).The starting compound 4 can be synthesized on the basis of α-pinene monoterpene widely used in domestic plant materials using available reagents [4], or by other methods (for example, from carvone according to [5]).

Для получения соединений 1-3 в виде различных стереоизомеров, в том числе и оптически активном виде, можно использовать в качестве исходных веществ различные пространственные изомеры соединения 4 в сочетании, при необходимости, с хроматографическим разделением изомерных эпоксидов и/или их предшественников.To obtain compounds 1-3 in the form of various stereoisomers, including the optically active form, various spatial isomers of compound 4 can be used as starting materials in combination, if necessary, with chromatographic separation of isomeric epoxides and / or their precursors.

Для изучения противопаркинсонической активности in vivo широко используется 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП), вызывающий развитие болезни Паркинсона у людей, обезьян и грызунов [2, 5, 6].To study the antiparkinsonian activity in vivo, 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) is widely used, which causes the development of Parkinson's disease in humans, monkeys and rodents [2, 5, 6].

Противопаркинсоническая активность соединений 1-3 изучалась in vivo на модели болезни Паркинсона, индуцированной введением МФТП. Индукцию паркинсонического синдрома осуществляли путем четырехкратного внутрибрюшинного введения МФТП в дозе 20 мг/кг на мышах самцах линии С57В 1/6.The anti-Parkinsonian activity of compounds 1-3 was studied in vivo in a model of Parkinson's disease induced by the administration of MPTP. Parkinson's syndrome was induced by four times intraperitoneal administration of MPTP at a dose of 20 mg / kg in male mice of the C57B 1/6 line.

Противопаркинсоническую активность агентов оценивали по олигокинезии по двигательно-ориентировочной активности в установке TraScan (США). В качестве эталона сравнения использовался (1R,2R,6S)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол (1R,2R,6S)-4, обладающий высокой противопаркинсонической активностью [5, 7]. Результаты экспериментов приведены в Табл. 1 (Пример 8).Anti-Parkinsonian activity of the agents was evaluated by oligokinesia according to locomotor activity in the TraScan unit (USA). The reference standard used was (1R, 2R, 6S) -3-methyl-6- (prop-1-en-2-yl) cyclohex-3-en-1,2-diol (1R, 2R, 6S) -4 with high antiparkinsonian activity [5, 7]. The experimental results are shown in Table. 1 (Example 8).

Из таблицы 1 видно, что соединения 1-3 в дозе 20 мг/кг достоверно увеличивают двигательную (двигательная активность, дистанция движения и скорость движения) и исследовательскую (количество вертикальных стоек и исследованных отверстий) активности, сниженные в результате действия нейротоксина МФТП, до уровня интактных животных. Соединение (1S,2S,3R,4S,6R)-1 превосходит по эффективности препарат сравнения (1R,2R,6S)-4, более существенно увеличивая дистанцию движения (двигательная активность) и достоверно повышая количество вертикальных стоек (исследовательская активность). В целом, соединения 1-3 оказывают более выраженное положительное действие на исследовательскую активность животных, чем препарат сравнения 4. Необходимо отметить, что болезнь Паркинсона характеризуется многочисленными психическими или поведенческими расстройствами (депрессия, повышенная тревожность, нарушения сна, психозы и т.д.) [8], что делает важным создание лекарственных средств, которые устраняли бы и двигательные, и психические симптомы болезни.From table 1 it can be seen that compounds 1-3 at a dose of 20 mg / kg significantly increase motor (motor activity, distance of movement and speed of movement) and research (number of vertical struts and holes studied) activity, reduced as a result of the action of MPTP neurotoxin, to the level intact animals. The compound (1S, 2S, 3R, 4S, 6R) -1 is superior in effectiveness to the comparison drug (1R, 2R, 6S) -4, more significantly increasing the distance of movement (motor activity) and significantly increasing the number of uprights (research activity). In general, compounds 1-3 have a more pronounced positive effect on the research activity of animals than comparison drug 4. It should be noted that Parkinson's disease is characterized by numerous mental or behavioral disorders (depression, increased anxiety, sleep disturbances, psychoses, etc.) [8], which makes it important to create drugs that would eliminate both motor and mental symptoms of the disease.

Судорожные состояния, также как и болезнь Паркинсона, проявляются в виде нарушения моторных, вегетативных и психических функций. В этой связи была изучена противосудорожная активность соединений 1-3 в тесте максимального электрошока (МЭШ). Результаты экспериментов приведены в Таблице 2 (Пример 9).Convulsive conditions, as well as Parkinson's disease, are manifested in the form of impaired motor, autonomic and mental functions. In this regard, the anticonvulsant activity of compounds 1-3 was studied in the test of maximum electroshock (MES). The experimental results are shown in Table 2 (Example 9).

Из таблицы 2 видно, что соединения 1-3 в дозе 1 мг/кг достоверно уменьшали количество животных с тонико-экстензорной реакцией, вызванной электрошоком, с 78,6% до 30,0%, 37,5% и 25% соответственно. Соединение (1R,2S,3R,4R,6S)-(R)-3 в дозе 10 мг/кг также достоверно уменьшало количество животных с тонико-экстензорной реакцией до 37,5%. Соединения 1-2 в дозе 10 мг/кг существенно не снижало количество животных с реакцией. Полученные результаты показывают, что агенты 1, 2 и 3 в дозе 1 мг/кг обладают противосудорожной активностью, не уступая по эффективности карбамазепину (10 мг/кг).From table 2 it is seen that compounds 1-3 at a dose of 1 mg / kg significantly reduced the number of animals with a tonic-extensor reaction caused by electric shock from 78.6% to 30.0%, 37.5% and 25%, respectively. The compound (1R, 2S, 3R, 4R, 6S) - (R) -3 at a dose of 10 mg / kg also significantly reduced the number of animals with a tonic-extensor reaction to 37.5%. Compounds 1-2 at a dose of 10 mg / kg did not significantly reduce the number of animals with the reaction. The results show that agents 1, 2 and 3 at a dose of 1 mg / kg have anticonvulsant activity, not inferior in effectiveness to carbamazepine (10 mg / kg).

Острая токсичность соединений (1R,2S,3R,4S,6R)-1 и (1R,2R,6R)-(R)-2 определялась на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединения (1R,2S,3R,4S,6R)-1 и (1R,2R,6R)-(R)-2 являются умерено токсичными веществами: ЛД₅₀ превышает 1000 мг/кг.Acute toxicity of compounds (1R, 2S, 3R, 4S, 6R) -1 and (1R, 2R, 6R) - (R) -2 was determined on outbred mice weighing 20-22 g with a single intragastric administration according to the Kerber method. It was shown that compounds (1R, 2S, 3R, 4S, 6R) -1 and (1R, 2R, 6R) - (R) -2 are moderately toxic substances: LD ₅₀ exceeds 1000 mg / kg.

Таким образом, можно заключить, что соединения 1-3 обладают высокой противопаркинсонической и противосудорожной активностью, не уступающей таковой у препаратов сравнения, и могут, после проведения соответствующих испытаний, использоваться в чистом виде или в качестве компонента новых высокоэффективных лекарственных форм для лечения болезни Паркинсона, а также в качестве противосудорожных средств. Назначаемые разовые дозы будут варьировать в зависимости от пола, возраста, веса, тяжести заболевания и могут составлять предпочтительно от 1 до 500 мг.Thus, it can be concluded that compounds 1-3 have high antiparkinsonian and anticonvulsant activity, not inferior to that of comparison drugs, and can, after conducting appropriate tests, be used in pure form or as a component of new highly effective dosage forms for the treatment of Parkinson’s disease, as well as anticonvulsants. Prescribed single doses will vary depending on gender, age, weight, severity of the disease and may preferably be from 1 to 500 mg.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. Синтез соединений 1 и 2 эпоксидированием 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 4.Example 1. The synthesis of compounds 1 and 2 by epoxidation of 3-methyl-6- (prop-1-en-2-yl) cyclohex-3-en-1,2-diol 4.

Раствор 0.312 г (1.86 ммоль) соединения (1R,2R,6S)-4 ( ${[α]}_{D}^{31}$

-49.1 (с 2.6, CHCl₃)), в 40 мл CH₂Cl₂ охладили до 0°С. Добавили 1.55 г (18.5 ммоль) NaHCO₃ и 0.589 г (~2.5 ммоль) мета-хлорнадбензойной кислоты (70-75%, «Acros Organics») и выдержали при 4°С в течение 7 сут. Добавили 30 мл H₂O, отфильтровали, отделили органическую фазу. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические фазы промыли 15 мл насыщ. Na₂S₂O₃ и 20 мл насыщ. NaCl. Сушили над Na₂SO₄. Растворитель отогнали. Остаток (0.293 г) делили на колонке с 9 г SiO₂ (Macherey-Nagel, 60-200 µ, градиент этилацетата в гексане 0-100%). Вьщелили 0.028 г (0.17 ммоль, конверсия 91%) исходного соединения 4, 0.082 г (0.446 ммоль, 26% в пересчете на прореагировавшее соединение 4) (1S,2S,3R,4S,6R)-1-метил-4-(1-метилэтенил)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2,3-диола (1S,2S,3R,4S,6R)-1 0.034 г (0.185 ммоль, 11%) (1R,2S,3R,4S,6S)-1-метил-4-(1-метилэтенил)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2,3-диола (1R,2S,3R,4S,6S)-1 и 0.010 г (0.054 ммоль, 3%) (1R,2R,6R)-3-метил-6-((R)-2-метилоксиран-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола (1R,2R,6R)-(R)-2.A solution of 0.312 g (1.86 mmol) of compound (1R, 2R, 6S) -4 (

{[α]}_{D}^{31}

-49.1 (c 2.6, CHCl ₃ )), in 40 ml of CH ₂ Cl ₂ cooled to 0 ° C. 1.55 g (18.5 mmol) of NaHCO ₃ and 0.589 g (~ 2.5 mmol) of meta-chloroperbenzoic acid (70-75%, Acros Organics) were added and kept at 4 ° С for 7 days. Added 30 ml of H ₂ O, filtered, the organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with EtOAc (3 × 15 ml). The combined organic phases were washed with 15 ml of sat. Na ₂ S ₂ O ₃ and 20 ml sat. NaCl. Dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was distilled off. The residue (0.293 g) was divided on a column with 9 g of SiO ₂ (Macherey-Nagel, 60-200 µ, gradient of ethyl acetate in hexane 0-100%). 0.028 g (0.17 mmol, 91% conversion) of starting material 4, 0.082 g (0.446 mmol, 26% based on the reacted compound 4) (1S, 2S, 3R, 4S, 6R) -1-methyl-4- (1 -methylethyl) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane-2,3-diol (1S, 2S, 3R, 4S, 6R) -1.034 g (0.185 mmol, 11%) (1R, 2S, 3R, 4S, 6S) -1-methyl-4- (1-methylenethenyl) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane-2,3-diol (1R, 2S, 3R, 4S, 6S) -1 and 0.010 g (0.054 mmol, 3%) (1R, 2R, 6R) -3-methyl-6 - ((R) -2-methyloxyran-2-yl) cyclohex-3-en-1,2-diol (1R, 2R, 6R) - ( R) -2.

Соединение (1S,2S,3R,4S,6R)-1. [α]_D ²⁴ -19.8 (с 1.06, CHCl₃). ¹Н NMR (CDCl₃+CCl₄, 1:1): δ 1.44 (s, C¹⁰H₃), 1.77 (br.s, C⁹H₃), (1.88 ddd, Н^5е, J_5e,5a=14.7 Hz, J_5e,6a=4.5 Hz, J_5e,4=2.2 Hz), 2.07 (ddd, H^5a, J_5a,5e=14.7 Hz, J_5a,6a=12.0 Hz, J_5a,4=1.9 Hz), 2.21 (br.dd, H^6a, J_6a,5a=12.0 Hz, http://J6a.se=4.5 Hz), 2.29 (br.d, OH-C¹, J_OH,1e=10.0 Hz), 3.31 (dd, H⁴, J_4,5e=2.2 Hz, J_4,5a=1.9 Hz), 3.58 (br.s, H^2e), 3.76 (dd, H^1e, J_1e,OH=10.0 Hz, J_1e,2e=2.5 Hz), 4.79 (br.s, H⁸), 4.94 (br.s, H^9′). ¹³C NMR: δ 71.32 (d, C¹), 69.43 (d, C²), 58.44 (s, C³), 63.32 (d, C⁴), 23.12 (t, C⁵), 35.95 (d, C⁶), 144.98 (s, C⁷), 111.78 (t, C⁸), 22.92 (q, C⁹), 22.17 (q, С¹⁰). Найдено M-H₂O 166.1000. C₁₀H₁₄O₂. Вычислено: M-H₂O 166.0988.Compound (1S, 2S, 3R, 4S, 6R) -1. [α] _D ²⁴ -19.8 (c 1.06, CHCl ₃ ). ¹ H NMR (CDCl ₃ + CCl ₄ , 1: 1): δ 1.44 (s, C ¹⁰ H ₃ ), 1.77 (br.s, C ⁹ H ₃ ), (1.88 ddd, H ^5e , J _{5e, 5a} = 14.7 Hz, J _{5e, 6a} = 4.5 Hz, J _{5e, 4} = 2.2 Hz), 2.07 (ddd, H ^5a , J _{5a, 5e} = 14.7 Hz, J _{5a, 6a} = 12.0 Hz, J _{5a, 4} = 1.9 Hz ), 2.21 (br.dd, H ^6a , J _{6a, 5a} = 12.0 Hz, http: //J6a.se=4.5 Hz), 2.29 (br.d, OH-C ¹ , J _{OH, 1e} = 10.0 Hz) , 3.31 (dd, H ⁴ , J _4,5e = 2.2 Hz, J _4,5a = 1.9 Hz), 3.58 (br.s, H ^2e ), 3.76 (dd, H ^1e , J _{1e, OH} = 10.0 Hz, J _{1e, 2e} = 2.5 Hz), 4.79 (br.s, H ⁸ ), 4.94 (br.s, H ^{9 ′} ). ¹³ C NMR: δ 71.32 (d, C ¹ ), 69.43 (d, C ² ), 58.44 (s, C ³ ), 63.32 (d, C ⁴ ), 23.12 (t, C ⁵ ), 35.95 (d, C ⁶ ), 144.98 (s, C ⁷ ), 111.78 (t, C ⁸ ), 22.92 (q, C ⁹ ), 22.17 (q, C ¹⁰ ). Found MH ₂ O 166.1000. C ₁₀ H ₁₄ O ₂ . Calculated: MH ₂ O 166.0988.

Соединение (1R,2S,3R,4S,6S)-1. [α]_D ²⁶ - 24.1 (c 0.64, CHCl₃). ¹H NMR (CDCl₃+CCl₄, 1:1): δ 1.38 (s, C¹⁰H₃), 1.75 (s, C⁹H₃), 2.02 (dddd, H^5e, J_5e,5a=15.8 Hz, J_5e,6a=7.5 Hz, J_5e,4=5.0 Hz, J_5e,1e 0.6 Hz), 2.07 (dd, H^5a, J_5a,5e=15.8 Hz, J_5a,6a=12.0 Hz), 2.37 (br.dd, H^6a, J_6a,5a=12.0 Hz, http://J6a.se_5e=7.5 Hz), 3.09 (d, OH-C¹, J_OH,1e=11.3 Hz), 3.16 (d, H⁴, J_4,5e=5.0 Hz), 3.32 (br.s, OH-C²), 3.62 (dddd, H^1e, J_1e,OH=11.3 Hz, J_1e,2e=3.2 Hz, J_1e,6a=1.5 Hz, J_1e,5e=0.6 Hz), 3.93 (br.d, H^2e, J_2e,1e=3.2 Hz), 4.78 (dd, H⁸, J_8,8′=1.7 Hz, J_8,6a=0.7 Hz), 4.84 (dqd, H^8′, J_8′,8=1.7 Hz, J_8′,9-Me=1.4 Hz, J_8′,6a=0.7 Hz). ¹³C NMR: δ 73.39 (d, C¹), 70.19 (d, C²), 60.83 (s, C³), 60.43 (d, C⁴), 23.67 (t, C⁵), 37.42 (d, C⁶), 145.24 (s, C⁷), 111.74 (t, C⁸), 22.01 (q, C⁹), 19.85 (q, С¹⁰). Найдено M 184.1100. Вычислено M 184.1094.Compound (1R, 2S, 3R, 4S, 6S) -1. [α] _D ²⁶ - 24.1 (c 0.64, CHCl _3). ¹ H NMR (CDCl ₃ + CCl ₄ , 1: 1): δ 1.38 (s, C ¹⁰ H ₃ ), 1.75 (s, C ⁹ H ₃ ), 2.02 (dddd, H ^5e , J _{5e, 5a} = 15.8 Hz , J _{5e, 6a} = 7.5 Hz, J _{5e, 4} = 5.0 Hz, J _{5e, 1e} 0.6 Hz), 2.07 (dd, H ^5a , J _{5a, 5e} = 15.8 Hz, J _{5a, 6a} = 12.0 Hz), 2.37 (br.dd, H ^6a , J _{6a, 5a} = 12.0 Hz, http://J6a.se _5e = 7.5 Hz), 3.09 (d, OH-C ¹ , J _{OH, 1e} = 11.3 Hz), 3.16 (d , H ⁴ , J _4,5e = 5.0 Hz), 3.32 (br.s, OH-C ² ), 3.62 (dddd, H ^1e , J _{1e, OH} = 11.3 Hz, J _{1e, 2e} = 3.2 Hz, J _{1e , 6a} = 1.5 Hz, J _{1e, 5e} = 0.6 Hz), 3.93 (br.d, H ^2e , J _{2e, 1e} = 3.2 Hz), 4.78 (dd, H ⁸ , J _{8.8 ′} = 1.7 Hz, J _8.6a = 0.7 Hz), 4.84 (dqd, H ^{8 ′} , J _{8 ′, 8} = 1.7 Hz, J _{8 ′, 9-Me} = 1.4 Hz, J _{8 ′, 6a} = 0.7 Hz). ¹³ C NMR: δ 73.39 (d, C ¹ ), 70.19 (d, C ² ), 60.83 (s, C ³ ), 60.43 (d, C ⁴ ), 23.67 (t, C ⁵ ), 37.42 (d, C ⁶ ), 145.24 (s, C ⁷ ), 111.74 (t, C ⁸ ), 22.01 (q, C ⁹ ), 19.85 (q, C ¹⁰ ). Found M, 184.1100. Calculated M 184.1094.

Соединение (1R,2R,6R)-(R)-2. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.42 (d, C⁹H₃, J_9-Me,8trans=0.6 Hz), 1.79 (m, C¹⁰H₃, all J≤2.5 Hz), 1.87 (dddq, H^5e′, J_5e′,5a′=16.8 Hz, J_5e′,4=J_5e′6a=5.2 Hz, J_5e′10-Me=1.6 Hz), 1.92 (br.s, OH-C²), 1.96 (ddm, H^5a′, J_5a′,5e′=16.8 Hz, J_5a′,6a=11.1 Hz), 2.01 (ddd, H^6a, J_6a,5a′=11.1 Hz, J_6a,5e′=5.2 Hz, J_6a,1e=1.6 Hz), 2.47 (br.d, OH-C¹, J_OH,1e=3.4 Hz), 2.51 (d, H^8cis, J_8cis,8trans=4.4 Hz), 2.81 (dq, H^8trans, J_8trans,8cis=4.4 Hz, J_8trans,9-Me=0.6 Hz), 3.81 (br.s, H^2e′), 4.17 (ddd, H^1e, J_1e,OH=3.4 Hz, J_1e,2e′=2.8 Hz, J_1e,6a=1.6 Hz), 5.59 (ddq, H⁴, J_4,5e′=5.2 Hz, J_4,5a′=2.2 Hz, J_4,10-Me=1.5 Hz). ¹³C NMR: δ 71.16 (d, C¹), 71.85 (d, C²), 131.85 (s, C³), 124.49 (d, C⁴), 22.24 (t, C⁵), 35.88 (d, C⁶), 58.92 (s, C⁷), 51.30 (t, C⁸), 21.19 (q, C⁹), 20.82 (q, C¹⁰).Compound (1R, 2R, 6R) - (R) -2. ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 1.42 (d, C ⁹ H ₃ , J _{9-Me, 8trans} = 0.6 Hz), 1.79 (m, C ¹⁰ H ₃ , all J≤2.5 Hz), 1.87 (dddq, H ^{5e ′} , J _{5e ′, 5a ′} = 16.8 Hz, J _{5e ′, 4} = J _5e′6a = 5.2 Hz, J _5e′10-Me = 1.6 Hz), 1.92 (br.s, OH-C ² ), 1.96 (ddm, H ^{5a ′} , J _{5a ′, 5e ′} = 16.8 Hz, J _{5a ′, 6a} = 11.1 Hz), 2.01 (ddd, H ^6a , J _{6a, 5a ′} = 11.1 Hz, J _{6a, 5e ′} = 5.2 Hz, J _{6a, 1e} = 1.6 Hz), 2.47 (br.d, OH-C ¹ , J _{OH, 1e} = 3.4 Hz), 2.51 (d, H ^8cis , J _{8cis, 8trans} = 4.4 Hz), 2.81 ( dq, H ^8trans , J _{8trans, 8cis} = 4.4 Hz, J _{8trans, 9-Me} = 0.6 Hz), 3.81 (br.s, H ^{2e ′} ), 4.17 (ddd, H ^1e , J _{1e, OH} = 3.4 Hz, J _{1e, 2e ′} = 2.8 Hz, J _{1e, 6a} = 1.6 Hz), 5.59 (ddq, H ⁴ , J _{4,5e ′} = 5.2 Hz, J _{4,5a ′} = 2.2 Hz, J _4,10-Me = 1.5 Hz). ¹³ C NMR: δ 71.16 (d, C ¹ ), 71.85 (d, C ² ), 131.85 (s, C ³ ), 124.49 (d, C ⁴ ), 22.24 (t, C ⁵ ), 35.88 (d, C ⁶ ), 58.92 (s, C ⁷ ), 51.30 (t, C ⁸ ), 21.19 (q, C ⁹ ), 20.82 (q, C ¹⁰ ).

Пример 2. Синтез соединений 1 и 3 эпоксидированием 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 4.Example 2. The synthesis of compounds 1 and 3 by epoxidation of 3-methyl-6- (prop-1-en-2-yl) cyclohex-3-en-1,2-diol 4.

К раствору 0.458 г (2.73 ммоль) соединения (1R,2R,6S)-4 в 30 мл эфира прибавили 0.982 г (~ 4.2 ммоль) мета-хлорнадбензойной кислоты (70-75%, «Acros Organics») и выдержали при 4°С в течение 21 сут. Растворитель отогнали, остаток делили на колонке с 17 г SiO₂ (Macherey-Nagel, 60-200µ, градиент этилацетата в гексане 0-100%). Получили 0.161 г (0.875 ммоль, 32%) (1S,2S,3R,4S,6R)-1-метил-4-(1-метилэтенил)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2,3-диола (1S,2S,3R,4S,6R)-1, 0.049 г (0.266 ммоль, 10%) (1R,2S,3R,4S,6S)-1-метил-4-(1-метилэтенил)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2,3-диола (1R,2S,3R,4S,6S)-1, а также 0.150 г (0.750 ммоль, 27%) (1S,2S,3R,4R,6R)-1-метил-4-(2-метилоксиран-2-ил)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2,3-диола (1S,2S,3R,4R,6R)-3 и 0.080 г (0.400 ммоль, 15%) (1R,2S,3R,4R,6S)-1-метил-4-(2-метилоксиран-2-ил)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2,3-диола (1R,2S,3R,4R,6S)-3 в виде смесей стереоизомеров.To a solution of 0.458 g (2.73 mmol) of compound (1R, 2R, 6S) -4 in 30 ml of ether was added 0.982 g (~ 4.2 mmol) of meta-chloroperbenzoic acid (70-75%, Acros Organics) and kept at 4 ° C for 21 days. The solvent was distilled off, the residue was divided on a column with 17 g of SiO ₂ (Macherey-Nagel, 60-200 µ, ethyl acetate gradient in hexane 0-100%). 0.161 g (0.875 mmol, 32%) of (1S, 2S, 3R, 4S, 6R) -1-methyl-4- (1-methylenethenyl) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane-2,3-diol ( 1S, 2S, 3R, 4S, 6R) -1, 0.049 g (0.266 mmol, 10%) (1R, 2S, 3R, 4S, 6S) -1-methyl-4- (1-methylenethenyl) -7-oxabicyclo [ 4.1.0] heptane-2,3-diol (1R, 2S, 3R, 4S, 6S) -1, as well as 0.150 g (0.750 mmol, 27%) (1S, 2S, 3R, 4R, 6R) -1- methyl-4- (2-methyloxyran-2-yl) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane-2,3-diol (1S, 2S, 3R, 4R, 6R) -3 and 0.080 g (0.400 mmol, 15 %) (1R, 2S, 3R, 4R, 6S) -1-methyl-4- (2-methyloxyran-2-yl) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane-2,3-diol (1R, 2S, 3R, 4R, 6S) -3 as mixtures of stereoisomers.

(1S,2S,3R,4R,6R)-1-Метил-4-((R)-2-метилоксиран-2-ил)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2,3-диол (1S,2S,3R,4R,6R)-(R)-3. ¹Н NMR (CDCl₃): δ 1.38 (s, C⁹H₃), 1.44 (s, C¹⁰H₃), 1.77 (ddd, H^5a, J_5a,5e=14.4 Hz, J_5a,6a=11.2 Hz, J_5a,4=1.8 Hz), 1.80 (ddd, H^5e, J_5e,5a=14.4 Hz, J_5e,6a=5.8 Hz, J_5e,4=2.2 Hz), 1.88 (ddd, H^6a, J_6a,5a=11.2 Hz, J_6a,5e=5.8 Hz, J_6a,1e=1.2 Hz), 2.22 (br.d, OH-C², J_OH,2e=8.9 Hz), 2.50 (d, H8_cis,8trans=4.2 Hz), 2.56 (br.s, OH-C¹), 2.78 (br.d, H^8trans, J_8trans,8cis=4.2 Hz), 3.32 (dd, H⁴, J_4,5e=2.2 Hz, J_4,5a=1.8 Hz), 3.75 (br.dd, H^2e, J_2e,OH=8.9 Hz, J_2e,1e=2.8 Hz), 3.98 (dd, H^1e, J_1e,2e=2.8 Hz, J_1e,6a=1.2 Hz). ¹³C NMR: δ 69.79 (d, C¹, ¹J_C,H=147 Hz), 71.20 (d, C², ¹J_C,H=147 Hz), 58.56 (s, C³), 63.11 (d, С⁴, ¹J_C,H=173 Hz), 20.99 (t, C⁵), 31.49 (d, C⁶), 59.01 (s, C⁷), 51.00 (t, C⁸, ¹J_C,H=173 Hz), 21.58 (q, C⁹), 22.25 (q, C¹⁰).(1S, 2S, 3R, 4R, 6R) -1-Methyl-4 - ((R) -2-methyloxyran-2-yl) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane-2,3-diol (1S, 2S, 3R, 4R, 6R) - (R) -3. ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 1.38 (s, C ⁹ H ₃ ), 1.44 (s, C ¹⁰ H ₃ ), 1.77 (ddd, H ^5a , J _{5a, 5e} = 14.4 Hz, J _{5a, 6a} = 11.2 Hz, J _{5a, 4} = 1.8 Hz), 1.80 (ddd, H ^5e , J _{5e, 5a} = 14.4 Hz, J _{5e, 6a} = 5.8 Hz, J _{5e, 4} = 2.2 Hz), 1.88 (ddd, H ^6a , J _{6a, 5a} = 11.2 Hz, J _{6a, 5e} = 5.8 Hz, J _{6a, 1e} = 1.2 Hz), 2.22 (br.d, OH-C ² , J _{OH, 2e} = 8.9 Hz), 2.50 (d, H8 _{cis, 8trans} = 4.2 Hz), 2.56 (br.s, OH-C ¹ ), 2.78 (br.d, H ^8trans , J _{8trans, 8cis} = 4.2 Hz), 3.32 (dd, H ⁴ , J _4,5e = 2.2 Hz, J _4.5a = 1.8 Hz), 3.75 (br.dd, H ^2e , J _{2e, OH} = 8.9 Hz, J _{2e, 1e} = 2.8 Hz), 3.98 (dd, H ^1e , J _{1e, 2e} = 2.8 Hz, J _{1e, 6a} = 1.2 Hz). ¹³ C NMR: δ 69.79 (d, C ¹ , ¹ J _{C, H} = 147 Hz), 71.20 (d, C ² , ¹ J _{C, H} = 147 Hz), 58.56 (s, C ³ ), 63.11 (d , С ⁴ , ¹ J _{C, H} = 173 Hz), 20.99 (t, C ⁵ ), 31.49 (d, C ⁶ ), 59.01 (s, C ⁷ ), 51.00 (t, C ⁸ , ¹ J _{C, H} = 173 Hz), 21.58 (q, C ⁹ ), 22.25 (q, C ¹⁰ ).

(1S,2S,3R,4R,6R)-1-Метил-4-((S)-2-метилоксиран-2-ил)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2,3-диол (1S,2S,3R,4R,6R)-(S)-3. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.33 (d, C⁹H₃, =0.6 Hz), 1.43 (s, C¹⁰H₃), 1.95 (ddd, H^6a, J_6a,5a=12.2 Hz, J_6a,5e=4.8 Hz, J_6a,1e=1-4 Hz), 2.05 (ddd, H^5a, J_5a,5e=14.6 Hz, J_5a,6a=12.2 Hz, J_5a,4=1.8 Hz), 2.17 (ddd, H^5e, J_5e,5a=14.6 Hz, J_5e,6a=4.8 Hz, J_5e,4=2.2 Hz), 2.25 (d, OH-C², J_OH,2e=9.7 Hz), 2.63 (d, H^8cis, J_8cis,8trans=3.7 Hz), 2.77 (s, OH-C¹), 3.10 (dq, H^8trans, J_8trans,8cis=3.7 Hz, J_8trans,9-Me=0.6 Hz), 3.37 (dd, H⁴, J_4,5e=2.2 Hz, J_4,5a=1.8 Hz), 3.59 (m, H^1e, all J<3.0 Hz), 3.67 (dd, H^2e, J_2e,OH=9.7 Hz, J_2e,1e=2.8 Hz). ¹³C NMR: δ 69.18 (d, C¹, ¹J_C,H=146 Hz), 71.09 (d, C², ¹J_C,H=147 Hz), 58.46 (s, C³), 63.18 (d, С⁴, ¹J_C,H=174 Hz), 21.44 (t, C⁵), 31.07 (d, C⁶), 60.03 (s, C⁷), 52.75 (t, C⁸, ¹J_C,H=173 Hz), 20.79 (q, C⁹), 22.19 (q, C¹⁰).(1S, 2S, 3R, 4R, 6R) -1-Methyl-4 - ((S) -2-methyloxyran-2-yl) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane-2,3-diol (1S, 2S, 3R, 4R, 6R) - (S) -3. ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 1.33 (d, C ⁹ H ₃ , = 0.6 Hz), 1.43 (s, C ¹⁰ H ₃ ), 1.95 (ddd, H ^6a , J _{6a, 5a} = 12.2 Hz, J _{6a , 5e} = 4.8 Hz, J _{6a, 1e} = 1-4 Hz), 2.05 (ddd, H ^5a , J _{5a, 5e} = 14.6 Hz, J _{5a, 6a} = 12.2 Hz, J _{5a, 4} = 1.8 Hz), 2.17 (ddd, H ^5e , J _{5e, 5a} = 14.6 Hz, J _{5e, 6a} = 4.8 Hz, J _{5e, 4} = 2.2 Hz), 2.25 (d, OH-C ² , J _{OH, 2e} = 9.7 Hz), 2.63 (d, H ^8cis , J _{8cis, 8trans} = 3.7 Hz), 2.77 (s, OH-C ¹ ), 3.10 (dq, H ^8trans , J _{8trans, 8cis} = 3.7 Hz, J _{8trans, 9-Me} = 0.6 Hz) , 3.37 (dd, H ⁴ , J _4,5e = 2.2 Hz, J _4,5a = 1.8 Hz), 3.59 (m, H ^1e , all J <3.0 Hz), 3.67 (dd, H ^2e , J _{2e, OH} = 9.7 Hz, J _{2e, 1e} = 2.8 Hz). ¹³ C NMR: δ 69.18 (d, C ¹ , ¹ J _{C, H} = 146 Hz), 71.09 (d, C ² , ¹ J _{C, H} = 147 Hz), 58.46 (s, C ³ ), 63.18 (d , C ⁴ , ¹ J _{C, H} = 174 Hz), 21.44 (t, C ⁵ ), 31.07 (d, C ⁶ ), 60.03 (s, C ⁷ ), 52.75 (t, C ⁸ , ¹ J _{C, H} = 173 Hz), 20.79 (q, C ⁹ ), 22.19 (q, C ¹⁰ ).

(1R,2S,3R,4R,6S)-1-Метил-4-((R)-2-метилоксиран-2-ил)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2,3-диол (1R,2S,3R,4R,6S)-(R)-3. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.34 (d, C⁹H₃, J_9-Me,8trans=0.6 Hz), 1.41 (s, C¹⁰H₃), 1.81 (ddd, H^6a, J_6a,5a=12.3 Hz, J_6a,5e=7.3 Hz, J_6a,1e=1.8 Hz), 2.06 (dd, H^5a, J_5a,5e=15.7 Hz, J_5a,6a=12.3 Hz), 2.13 (ddd, H^5e, J_5e,5a=15.7 Hz, J_5e,6a=7.3 Hz, J_5e,4=5.0 Hz), 2.53 (d, H^8cis, J_8cis,8trans=4.8 Hz), 2.81 (br.d, H^8trans, J_8trans,8cis=4.8 Hz), 3.21 (d, H⁴, J_4,5e=5.0 Hz), 3.68 (br.m, H^1e, all J<3.5 Hz), 3.99 (dd, H^2e, J_2e,1e=3.2 Hz, J_2e,4=1.2 Hz). ¹³C NMR: δ 71.59 (d, С¹, ¹J_C,H=147 Hz), 70.19 (d, С², ¹J_C,H=145 Hz), 60.86 (s, C³), 60.08 (d, C⁴, ¹J_C,H=175 Hz), 21.46 (t, C⁵), 36.62 (d, C⁶), 57.85 (s, C⁷), 53.06 (t, C⁸, ¹J_C,H=174 Hz), 20.08 (q, C⁹), 19.68 (q, C¹⁰).(1R, 2S, 3R, 4R, 6S) -1-Methyl-4 - ((R) -2-methyloxyran-2-yl) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane-2,3-diol (1R, 2S, 3R, 4R, 6S) - (R) -3. ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 1.34 (d, C ⁹ H ₃ , J _{9-Me, 8trans} = 0.6 Hz), 1.41 (s, C ¹⁰ H ₃ ), 1.81 (ddd, H ^6a , J _{6a, 5a} = 12.3 Hz, J _{6a, 5e} = 7.3 Hz, J _{6a, 1e} = 1.8 Hz), 2.06 (dd, H ^5a , J _{5a, 5e} = 15.7 Hz, J _{5a, 6a} = 12.3 Hz), 2.13 (ddd, H ^5e , J _{5e, 5a} = 15.7 Hz, J _{5e, 6a} = 7.3 Hz, J _{5e, 4} = 5.0 Hz), 2.53 (d, H ^8cis , J _{8cis, 8trans} = 4.8 Hz), 2.81 (br.d, H ^8trans , J _{8trans, 8cis} = 4.8 Hz), 3.21 (d, H ⁴ , J _4,5e = 5.0 Hz), 3.68 (br.m, H ^1e , all J <3.5 Hz), 3.99 (dd, H ^2e , J _{2e, 1e} = 3.2 Hz, J _{2e, 4} = 1.2 Hz). ¹³ C NMR: δ 71.59 (d, C ¹ , ¹ J _{C, H} = 147 Hz), 70.19 (d, C ² , ¹ J _{C, H} = 145 Hz), 60.86 (s, C ³ ), 60.08 (d , C ⁴ , ¹ J _{C, H} = 175 Hz), 21.46 (t, C ⁵ ), 36.62 (d, C ⁶ ), 57.85 (s, C ⁷ ), 53.06 (t, C ⁸ , ¹ J _{C, H} = 174 Hz), 20.08 (q, C ⁹ ), 19.68 (q, C ¹⁰ ).

(1R,2S,3R,4R,6S)-1-Метил-4-((S)-2-метилоксиран-2-ил)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2,3-диол (1R,2S,3R,4R,6S)-(S)-3. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.36 (s, C⁹H₃), 1.40 (s, C¹⁰H₃), 1.77-1.85 (m, H^5a, H^6a), 1.95-2.03 (m, H^5e), 2.56 (d, H^8cis, J_8cis,8trans=4.6 Hz), 2.67 (br.s, OH-C²), 2.73 (br.d, H^8trans, J_8trans,8cis=4.6 Hz), 3.08 (d, OH-C¹, J_OH,1e=11.5 Hz), 3.17 (dd, H⁴, J_4,5e=5.1 Hz, J_4,2e=1.2 Hz), 3.79 (br. dd, H^1e, J_1e,OH=11.5 Hz, J_1e,2e=3.3 Hz), 3.99 (br. m, H^2e, all J<3.5 Hz). ¹³C NMR: δ 72.11 (d, C¹, ¹J_C,H=148 Hz), 70.01 (d, C², ¹J_C,H=146 Hz), 60.91 (s, C³ or C⁷), 60.02 (d, C⁴, ¹J_C,M=175 Hz), 21.01 (t, C⁵), 36.60 (d, C⁶), 57.51 (s, C³ or C⁷), 52.85 (t, C⁸, ¹J_C,H=173 Hz), 20.10 (q, C⁹), 19.69 (q, C¹⁰).(1R, 2S, 3R, 4R, 6S) -1-Methyl-4 - ((S) -2-methyloxyran-2-yl) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane-2,3-diol (1R, 2S, 3R, 4R, 6S) - (S) -3. ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 1.36 (s, C ⁹ H ₃ ), 1.40 (s, C ¹⁰ H ₃ ), 1.77-1.85 (m, H ^5a , H ^6a ), 1.95-2.03 (m, H ^5e ), 2.56 (d, H ^8cis , J _{8cis, 8trans} = 4.6 Hz), 2.67 (br.s, OH-C ² ), 2.73 (br.d, H ^8trans , J _{8trans, 8cis} = 4.6 Hz), 3.08 ( d, OH-C ¹ , J _{OH, 1e} = 11.5 Hz), 3.17 (dd, H ⁴ , J _4,5e = 5.1 Hz, J _4,2e = 1.2 Hz), 3.79 (br. dd, H ^1e , J _{1e, OH} = 11.5 Hz, J _{1e, 2e} = 3.3 Hz), 3.99 (br. M, H ^2e , all J <3.5 Hz). ¹³ C NMR: δ 72.11 (d, C ¹ , ¹ J _{C, H} = 148 Hz), 70.01 (d, C ² , ¹ J _{C, H} = 146 Hz), 60.91 (s, C ³ or C ⁷ ), 60.02 (d, C ⁴ , ¹ J _{C, M} = 175 Hz), 21.01 (t, C ⁵ ), 36.60 (d, C ⁶ ), 57.51 (s, C ³ or C ⁷ ), 52.85 (t, C ⁸ , ¹ J _{C, H} = 173 Hz), 20.10 (q, C ⁹ ), 19.69 (q, C ¹⁰ ).

Пример 3. Синтез диацетата (1R,2R,6S)-5.Example 3. Synthesis of diacetate (1R, 2R, 6S) -5.

К 0.168 г соединения (1R,2R,6S)-4 добавили 6 мл эфира, 1.00 мл триэтиламина, 0.50 мл уксусного ангидрида и один кристалл N,N-4-диметиламинопиридина (DMAP). Через 4 часа промыли смесь 2×10 мл 3.5% HCl, 2×10 мл 5% NaHCO₃ и 10 мл воды, сушили над MgSO₄, растворитель отогнали. Получили 0.252 г (100%) диацетата (1R,2R,6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола (1R,2R,6S)-5. [α]_D ²⁷=-77.0 (с 6.87, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н совпал со спектром, опубликованным в литературе [7].To 0.168 g of compound (1R, 2R, 6S) -4, 6 ml of ether, 1.00 ml of triethylamine, 0.50 ml of acetic anhydride and one crystal of N, N-4-dimethylaminopyridine (DMAP) were added. After 4 hours, the mixture was washed with 2 × 10 ml 3.5% HCl, 2 × 10 ml 5% NaHCO ₃ and 10 ml water, dried over MgSO ₄ , the solvent was distilled off. 0.252 g (100%) of diacetate (1R, 2R, 6S) -3-methyl-6- (1-methylenethenyl) cyclohex-3-en-1,2-diol (1R, 2R, 6S) -5 was obtained. [α] _D ²⁷ = -77.0 (c 6.87, CHCl ₃ ). The ¹ H NMR spectrum coincided with the spectrum published in the literature [7].

Пример 4. Синтез соединений 6 и 7.Example 4. The synthesis of compounds 6 and 7.

К раствору 3.004 г (11.91 ммоль) диацетата (1R,2R,6S)-5 в 80 мл диоксана прибавили 80 мл H₂O и 4.099 г (23.03 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали 20 мин. Добавили 50 мл насыщ. Na₂SO₃ и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Добавили 100 мл EtOAc. Водную фазу отделили и экстрагировали 3×100 мл EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили Na₂SO₄. Осушитель отфильтровали, растворитель отогнали. Остаток (7.93 г) делили колоночной хроматографией на колонке с 100 г SiO₂ градиентом EtOAc в гексане от 0 до 100%. Выделили (1R,2R,6R)-6-((R)-1-бром-2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилциклогекс-3-ен-1,2-диилдиацетата (1R,2R,6R)-(R)-6 (0.578 г, 1.656 ммоль), (1R,2R,6R)-3-метил-6-((R)-2-метилоксиран-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диилдиацетата (0.290 г, 1.080 ммоль) (1R,2R,6R)-(R)-7, а также смесовые фракции в разных соотношениях попарно бромгидринов (1R,2R,6R)-(R)-6 и (1R,2R,6R)-(S)-6 и эпоксидов (1R,2R,6R)-(R)-7 и (1R,2R,6R)-(S)-7. Расчетный выход продуктов составляет: 1.769 г (5.065 ммоль, 43%) (1R,2R,6R)-6-((R)-1-бром-2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилциклогекс-3-ен-1,2-диилдиацетата (1R,2R,6R)-(R)-6, 0.360 г (1.030 ммоль, 9%) (1R,2R,6R)-6-((S)-1-бром-2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилциклогекс-3-ен-1,2-диилдиацетата (1R,2R,6R)-(S)-6, 0.474 г (1.765 ммоль, 15%) (1R,2R,6R)-3-метил-6-((R)-2метилоксиран-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диилдиацетата (1R,2R,6R)-(R)-7, 0.033 г (0.123 ммоль, 1%) (1R,2R,6R)-3-метил-6-((S)-2-метилоксиран-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диилдиацетата (1R,2R,6R)-(S)-7.To a solution of 3.004 g (11.91 mmol) of diacetate (1R, 2R, 6S) -5 in 80 ml of dioxane were added 80 ml of H ₂ O and 4.099 g (23.03 mmol) of N-bromosuccinimide. The reaction mixture was stirred for 20 minutes. Added 50 ml sat. Na ₂ SO ₃ and vigorously stirred for 5 minutes Added 100 ml EtOAc. The aqueous phase was separated and extracted with 3 × 100 ml EtOAc. The combined organic phase was dried with Na ₂ SO ₄ . The desiccant was filtered, the solvent was distilled off. The residue (7.93 g) was separated by column chromatography on a column with 100 g of SiO ₂ gradient EtOAc in hexane from 0 to 100%. (1R, 2R, 6R) -6 - ((R) -1-bromo-2-hydroxypropan-2-yl) -3-methylcyclohex-3-en-1,2-diyl diacetate (1R, 2R, 6R) - was isolated (R) -6 (0.578 g, 1.656 mmol), (1R, 2R, 6R) -3-methyl-6 - ((R) -2-methyloxyran-2-yl) cyclohex-3-en-1,2- diyl diacetate (0.290 g, 1.080 mmol) (1R, 2R, 6R) - (R) -7, as well as mixed fractions in different ratios of pairwise bromohydrins (1R, 2R, 6R) - (R) -6 and (1R, 2R, 6R) - (S) -6 and epoxides (1R, 2R, 6R) - (R) -7 and (1R, 2R, 6R) - (S) -7. The calculated yield of products is: 1.769 g (5.065 mmol, 43%) (1R, 2R, 6R) -6 - ((R) -1-bromo-2-hydroxypropan-2-yl) -3-methylcyclohex-3-en- 1,2-diyl diacetate (1R, 2R, 6R) - (R) -6, 0.360 g (1.030 mmol, 9%) (1R, 2R, 6R) -6 - ((S) -1-bromo-2-hydroxypropane -2-yl) -3-methylcyclohex-3-ene-1,2-diyl diacetate (1R, 2R, 6R) - (S) -6, 0.474 g (1.765 mmol, 15%) (1R, 2R, 6R) - 3-methyl-6 - ((R) -2methyloxyran-2-yl) cyclohex-3-ene-1,2-diyl diacetate (1R, 2R, 6R) - (R) -7, 0.033 g (0.123 mmol, 1% ) (1R, 2R, 6R) -3-methyl-6 - ((S) -2-methyloxyran-2-yl) cyclohex-3-ene-1,2-diyl diacetate (1R, 2R, 6R) - (S) -7.

Соединение (1R,2R,6R)-(R)-6. ¹H HNMR (CDCl₃): δ 1.23 (s, C⁹H₃), 1.65 (m, С¹⁰Н₃, all J≤2.5 Hz), 2.00 (s, C¹²H₃), 2.06 (s, C¹⁴H₃), 2.17-2.27 (m, 2H⁵, H⁶), 3.46 (d, H⁸, J_8,8′=10.6 Hz), 3.60 (d, H^8′, J8_′,8=10.6 Hz), 4.98 (br. d, H^2e′, J_2e′,1e=2.7 Hz), 5.21 (br. d, H^1e, J_1e,2e′=2.7 Hz), 5.80-5.83 (m, H⁴). ¹³C NMR: δ 68.56 (d, C¹), 70.52 (d, C²), 128.27 (s, C³), 127.88 (d, C⁴), 21.50 (t, C⁵), 39.63 (d, C⁶), 71.90 (s, C⁷), 43.94 (t, C⁸), 22.96 (q, C⁹), 20.37 (q, C¹⁰), 169.91 (s, C¹¹), 21.04 (q, C¹²), 169.76 (s, C¹³), 20.81 (q, C¹⁴).Compound (1R, 2R, 6R) - (R) -6. ¹ H HNMR (CDCl ₃ ): δ 1.23 (s, C ⁹ H ₃ ), 1.65 (m, C ¹⁰ H ₃ , all J≤2.5 Hz), 2.00 (s, C ¹² H ₃ ), 2.06 (s, C ¹⁴ H ₃ ), 2.17-2.27 (m, 2H ⁵ , H ⁶ ), 3.46 (d, H ⁸ , J _{8.8 ′} = 10.6 Hz), 3.60 (d, H ^{8 ′} , J8 _{′, 8} = 10.6 Hz ), 4.98 (br. D, H ^{2e ′} , J _{2e ′, 1e} = 2.7 Hz), 5.21 (br. D, H ^1e , J _{1e, 2e ′} = 2.7 Hz), 5.80-5.83 (m, H ⁴ ) . ¹³ C NMR: δ 68.56 (d, C ¹ ), 70.52 (d, C ² ), 128.27 (s, C ³ ), 127.88 (d, C ⁴ ), 21.50 (t, C ⁵ ), 39.63 (d, C ⁶ ), 71.90 (s, C ⁷ ), 43.94 (t, C ⁸ ), 22.96 (q, C ⁹ ), 20.37 (q, C ¹⁰ ), 169.91 (s, C ¹¹ ), 21.04 (q, C ¹² ) , 169.76 (s, C ¹³ ), 20.81 (q, C ¹⁴ ).

Соединение (1R,2R,6R)-(S)-6. ¹H HNMR (CDCl₃): δ 1.27 (s, C⁹H₃), 1.68 (m, C¹⁰H₃, all J≤2.5 Hz), 2.03 (s, C¹²H₃), 2.08 (s, C¹⁴H₃), 2.06-2.13 (m, H^5e′), 2.18-2.26 (m, H^5a′, H⁶), 3.46 (d, H⁸, J_8,8′=10.5 Hz), 3.50 (d, H^8′, J_8′,8=10.5 Hz), 5.07 (br. d, H^2e′, J_2e′,1e=2.8 Hz), 5.32 (dd, H^1e, J_1e,2e′=2.8 Hz, J_1e,6=1.4 Hz), 5.78-5.81 (m, H⁴). ¹³C NMR: δ 68.75 (d, C¹), 70.17 (d, C²), 128.59 (s, C³), 127.53 (d, C⁴), 22.32 (t, C⁵), 38.86 (d, C⁶), 72.14 (s, C⁷), 42.86 (t, C⁸), 23.78 (q, C⁹), 20.47 (q, C¹⁰), 170.08 (s, C¹¹), 21.17 (q, C¹²), 169.75 (s, C¹³), 20.87 (q, C¹⁴).Compound (1R, 2R, 6R) - (S) -6. ¹ H HNMR (CDCl ₃ ): δ 1.27 (s, C ⁹ H ₃ ), 1.68 (m, C ¹⁰ H ₃ , all J≤2.5 Hz), 2.03 (s, C ¹² H ₃ ), 2.08 (s, C ¹⁴ H ₃ ), 2.06-2.13 (m, H ^{5e ′} ), 2.18-2.26 (m, H ^{5a ′} , H ⁶ ), 3.46 (d, H ⁸ , J _{8.8 ′} = 10.5 Hz), 3.50 (d , H ^{8 ′} , J _{8 ′, 8} = 10.5 Hz), 5.07 (br. D, H ^{2e ′} , J _{2e ′, 1e} = 2.8 Hz), 5.32 (dd, H ^1e , J _{1e, 2e ′} = 2.8 Hz , J _{1e, 6} = 1.4 Hz), 5.78-5.81 (m, H ⁴ ). ¹³ C NMR: δ 68.75 (d, C ¹ ), 70.17 (d, C ² ), 128.59 (s, C ³ ), 127.53 (d, C ⁴ ), 22.32 (t, C ⁵ ), 38.86 (d, C ⁶ ), 72.14 (s, C ⁷ ), 42.86 (t, C ⁸ ), 23.78 (q, C ⁹ ), 20.47 (q, C ¹⁰ ), 170.08 (s, C ¹¹ ), 21.17 (q, C ¹² ) , 169.75 (s, C ¹³ ), 20.87 (q, C ¹⁴ ).

Соединение (1R,2R,6R)-(R)-7. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.27 (d, C⁹H₃, J_9-Me,8trans=0.6 Hz), 1.63 (m, C¹⁰H₃, all J≤2.5 Hz), 1.88 (ddd, H^6a, J_6a,5a′=11.2 Hz, J_6a,5e′=5.3 Hz, J_6a,1e=2.0 Hz), 2.02 (s, C¹²H₃), 2.04 (s, C¹⁴H₃), 2.03-2.08 (m, H^5e′), 2.18 (ddm, H^5a′, J_5a′,5e′=17.6 Hz, J_5a′,6a=11.2 Hz, другие J<3.0 Hz), 2.47 (d, H^8cis, J_8cis,8trans=4.6 Hz), 2.59 (dq, H^8trans, J_8trans,8cis=4.6 Hz, J_8trans,9-Me=0.6 Hz), 5.07 (br. d, H^2e′, J_2e′1e=2.8 Hz), 5.18 (dd, H^1e, J_1e,2e′=2.8 Hz, J_1e,6a=2.0 Hz), 5.73 (ddq, H⁴, J_4,5e′=5.3 Hz, J_4,5a′=2.4 Hz, J_4,10-Me=1.5 Hz). ¹³C NMR: δ 69.48 (d, C¹), 69.91 (d, C²), 128.62 (s, C³), 127.12 (d, C⁴), 22.69 (t, C⁵), 38.01 (d, C⁶), 56.78 (s, C⁷), 51.81 (t, C⁸), 19.80 (q, C⁹), 20.37 (q, C¹⁰), 169.65 (s, C¹¹), 20.93 (q, C¹²), 169.60 (s, C¹³), 20.79 (q, C¹⁴).Compound (1R, 2R, 6R) - (R) -7. ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 1.27 (d, C ⁹ H ₃ , J _{9-Me, 8trans} = 0.6 Hz), 1.63 (m, C ¹⁰ H ₃ , all J≤2.5 Hz), 1.88 (ddd, H ^6a , J _{6a, 5a ′} = 11.2 Hz, J _{6a, 5e ′} = 5.3 Hz, J _{6a, 1e} = 2.0 Hz), 2.02 (s, C ¹² H ₃ ), 2.04 (s, C ¹⁴ H ₃ ), 2.03 -2.08 (m, H ^{5e ′} ), 2.18 (ddm, H ^{5a ′} , J _{5a ′, 5e ′} = 17.6 Hz, J _{5a ′, 6a} = 11.2 Hz, other J <3.0 Hz), 2.47 (d, H ^8cis , J _{8cis, 8trans} = 4.6 Hz), 2.59 (dq, H ^8trans , J _{8trans, 8cis} = 4.6 Hz, J _{8trans, 9-Me} = 0.6 Hz), 5.07 (br. D, H ^{2e ′} , J _2e′1e = 2.8 Hz), 5.18 (dd, H ^1e , J _{1e, 2e ′} = 2.8 Hz, J _{1e, 6a} = 2.0 Hz), 5.73 (ddq, H ⁴ , J _{4,5e ′} = 5.3 Hz, J _{4,5a ′} = 2.4 Hz, J _4.10-Me = 1.5 Hz). ¹³ C NMR: δ 69.48 (d, C ¹ ), 69.91 (d, C ² ), 128.62 (s, C ³ ), 127.12 (d, C ⁴ ), 22.69 (t, C ⁵ ), 38.01 (d, C ⁶ ), 56.78 (s, C ⁷ ), 51.81 (t, C ⁸ ), 19.80 (q, C ⁹ ), 20.37 (q, C ¹⁰ ), 169.65 (s, C ¹¹ ), 20.93 (q, C ¹² ) , 169.60 (s, C ¹³ ), 20.79 (q, C ¹⁴ ).

Соединение (1R,2R,6R)-(S)-7. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.34 (d, C⁹H₃, http://J9.Mc.tom1_s=0.6 Hz), 1.65 (m, C¹⁰H₃, all J≤2.5 Hz), 1.84-1.93 (m, H^5a′), 2.02 and 2.08 (2s, C¹²H₃, C¹⁴H₃), 2.01-2.10 (m, H^5e′, H^6a), 2.47 (d, H^8cis, J_8cis,8trans=4.7 Hz), 2.65 (dq, H^8trans, J_8trans,8cis=4.7 Hz, J_8trans,9-Me=0.6 Hz), 5.09 (br. d, H^2e′, J_2e′,1e=2.8 Hz), 5.21 (dd, H^1e, J_1e,2e′=2.8 Hz, J_1e,6a=1.8 Hz), 5.72-5.76 (m, H⁴). ¹³C NMR: δ 69.49 (d, C¹), 70.06 (d, C²), 128.71 (s, C³), 127.12 (d, C⁴), 22.04 (t, C⁵), 37.99 (d, C⁶), 56.43 (s, C⁷), 51.21 (t, C⁸), 20.76 (q, C⁹), 20.36 (q, C¹⁰), 169.61 and 169.77 (2s, С¹¹, C¹³), 20.87 and 20.90 (2q, С¹², C¹⁴).Compound (1R, 2R, 6R) - (S) -7. ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 1.34 (d, C ⁹ H ₃ , http: //J9.Mc.tom1 _s = 0.6 Hz), 1.65 (m, C ¹⁰ H ₃ , all J≤2.5 Hz), 1.84 -1.93 (m, H ^{5a ′} ), 2.02 and 2.08 (2s, C ¹² H ₃ , C ¹⁴ H ₃ ), 2.01-2.10 (m, H ^{5e ′} , H ^6a ), 2.47 (d, H ^8cis , J _{8cis , 8trans} = 4.7 Hz), 2.65 (dq, H ^8trans , J _{8trans, 8cis} = 4.7 Hz, J _{8trans, 9-Me} = 0.6 Hz), 5.09 (br. D, H ^{2e ′} , J _{2e ′, 1e} = 2.8 Hz), 5.21 (dd, H ^1e , J _{1e, 2e ′} = 2.8 Hz, J _{1e, 6a} = 1.8 Hz), 5.72-5.76 (m, H ⁴ ). ¹³ C NMR: δ 69.49 (d, C ¹ ), 70.06 (d, C ² ), 128.71 (s, C ³ ), 127.12 (d, C ⁴ ), 22.04 (t, C ⁵ ), 37.99 (d, C ⁶ ), 56.43 (s, C ⁷ ), 51.21 (t, C ⁸ ), 20.76 (q, C ⁹ ), 20.36 (q, C ¹⁰ ), 169.61 and 169.77 (2s, C ¹¹ , C ¹³ ), 20.87 and 20.90 (2q, C ¹² , C ¹⁴ ).

Пример 5. Синтез соединений (1R,2R,6R)-(R)-2 и (1R,2R,6R)-(S)-2.Example 5. The synthesis of compounds (1R, 2R, 6R) - (R) -2 and (1R, 2R, 6R) - (S) -2.

К раствору 0.578 г (1.656 ммоль) бромгидрина (1R,2R,6R)-(R)-6 в 15 мл диоксана добавили 10 мл H₂O и 0.500 мл (3.59 ммоль) NEt₃. Реакционную смесь перемешивали 24 ч, затем упарили часть растворителя на ротационном испарителе до объема ~2 мл. Добавили 6 мл H₂O. Экстрагировали EtOAc (4×5 мл). Объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄. Осушитель отфильтровали, растворитель отогнали. Остаток (0.563 г) очищали колоночной хроматографией на колонке с 8 г SiO₂ градиентом EtOAc в гексане от 0 до 40%. Получили 0.411 г (1.531 ммоль, 92%) (1R,2R,6R)-3-метил-6-((R)-2-метилоксиран-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диилдиацетата (1R,2R,6R)-(R)-7.To a solution of 0.578 g (1.656 mmol) of bromohydrin (1R, 2R, 6R) - (R) -6 in 15 ml of dioxane was added 10 ml of H ₂ O and 0.500 ml (3.59 mmol) of NEt ₃ . The reaction mixture was stirred 24 hours, then part of the solvent was evaporated on a rotary evaporator to a volume of ~ 2 ml. 6 ml of H ₂ O was added. EtOAc (4 × 5 ml) was extracted. The combined extracts were dried over Na ₂ SO ₄ . The desiccant was filtered, the solvent was distilled off. The residue (0.563 g) was purified by column chromatography on a column with 8 g of SiO ₂ gradient EtOAc in hexane from 0 to 40%. 0.411 g (1.531 mmol, 92%) of (1R, 2R, 6R) -3-methyl-6 - ((R) -2-methyloxyran-2-yl) cyclohex-3-en-1,2-diyl diacetate (1R) was obtained , 2R, 6R) - (R) -7.

К раствору 0.271 г (6.77 ммоль) NaOH в 15 мл H₂O добавили раствор 0.396 г (1.477 ммоль) эпоксидиацетата (1R,2R,6R)-(R)-7 в 25 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивали 24 ч, затем упарили на ротационном испарителе до объема ~3 мл. Добавили 10 мл насыщ. NaCl. Экстрагировали EtOAc (5×5 мл). Объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄. Осушитель отфильтровали, растворитель отогнали. Остаток (0.272 г) очищали колоночной хроматографией на колонке с 9 г SiO₂ градиентом EtOAc в гексане от 0 до 50%. Получили 0.210 г (1.142 ммоль, 77%) (1R,2R,6R)-3-метил-6-((R)-2-метилоксиран-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола (1R,2R,6R)-(R)-2.To a solution of 0.271 g (6.77 mmol) of NaOH in 15 ml of H ₂ O was added a solution of 0.396 g (1.477 mmol) of epoxyacetate (1R, 2R, 6R) - (R) -7 in 25 ml of dioxane. The reaction mixture was stirred 24 hours, then evaporated on a rotary evaporator to a volume of ~ 3 ml. 10 ml sat. NaCl. It was extracted with EtOAc (5 × 5 ml). The combined extracts were dried over Na ₂ SO ₄ . The desiccant was filtered, the solvent was distilled off. The residue (0.272 g) was purified by column chromatography on a column with 9 g of SiO ₂ gradient EtOAc in hexane from 0 to 50%. 0.210 g (1.142 mmol, 77%) of (1R, 2R, 6R) -3-methyl-6 - ((R) -2-methyloxyran-2-yl) cyclohex-3-en-1,2-diol (1R) was obtained , 2R, 6R) - (R) -2.

Аналогично из эпоксидиацетата (1R,2R,6R)-(S)-7 за 8 ч с выходом 78% синтезировали эпоксид (1R,2R,6R)-(S)-2.Similarly, from epoxy diacetate (1R, 2R, 6R) - (S) -7, the epoxide (1R, 2R, 6R) - (S) -2 was synthesized in 8% yield in 78 h.

Соединение (1R,2R,6R)-(S)-2. ¹Н NMR (CDCl₃): δ 1.38 (s, C⁹H₃), 1.80 (m, C¹⁰H₃, all J≤2.5 Hz), 2.11 (ddd, H^6a, J_6a,5a′=10.0 Hz, J_6a,5e′=6.7 Hz, J_6a,1e=1.6 Hz), 2.16-2.21 (m, 2H⁵), 2.66 (d, H^8cis, J_8cis,8trans=3.9 Hz), 3.16 (br. d, H^8trans, J_8trans,8cis=3.9 Hz), 3.79 (br. d, H^2e′, J_2e′,1e=2.8 Hz), 3.90 (br. m, H^1e, all≤2.8 Hz), 5.65-5.68 (m, H⁴). ¹³C NMR: δ 70.74 (d, C¹), 71.68 (d, C²), 131.76 (s, C³), 124.87 (d, C⁴), 22.82 (t, C⁵), 34.98 (d, C⁶), 60.05 (s, C⁷), 52.46 (t, C⁸), 20.87 (q, C⁹), 20.80 (q, C¹⁰).Compound (1R, 2R, 6R) - (S) -2. ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 1.38 (s, C ⁹ H ₃ ), 1.80 (m, C ¹⁰ H ₃ , all J≤2.5 Hz), 2.11 (ddd, H ^6a , J _{6a, 5a ′} = 10.0 Hz , J _{6a, 5e ′} = 6.7 Hz, J _{6a, 1e} = 1.6 Hz), 2.16-2.21 (m, 2H ⁵ ), 2.66 (d, H ^8cis , J _{8cis, 8trans} = 3.9 Hz), 3.16 (br. D , H ^8trans , J _{8trans, 8cis} = 3.9 Hz), 3.79 (br. D, H ^{2e ′} , J _{2e ′, 1e} = 2.8 Hz), 3.90 (br. M, H ^1e , all≤2.8 Hz), 5.65- 5.68 (m, H ⁴ ). ¹³ C NMR: δ 70.74 (d, C ¹ ), 71.68 (d, C ² ), 131.76 (s, C ³ ), 124.87 (d, C ⁴ ), 22.82 (t, C ⁵ ), 34.98 (d, C ⁶ ), 60.05 (s, C ⁷ ), 52.46 (t, C ⁸ ), 20.87 (q, C ⁹ ), 20.80 (q, C ¹⁰ ).

Пример 6. Синтез соединения (1R,2R,6R)-(R)-2.Example 6. Synthesis of compound (1R, 2R, 6R) - (R) -2.

К раствору 0.200 г (0.571 ммоль) бромгидрина (1R,2R,6R)-(R)-6 в 7.5 мл диоксана добавили 5 мл H₂O и 0.170 мл (1.22 ммоль) NEt₃. Реакционную смесь перемешивали 24 ч. Добавили раствор 0.083 г (2.06 ммоль) NaOH в 0.5 мл H₂O и перемешивали еще 14 ч. Упарили часть растворителя на ротационном испарителе до объема ~4 мл. Добавили 10 мл насыщ. NaCl. Экстрагировали EtOAc (6×5 мл). Объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄. Осушитель отфильтровали, растворитель отогнали. Остаток (0.113 г) очищали колоночной хроматографией на колонке с 4.5 г SiO₂ градиентом EtOAc в гексане от 0 до 50%. Получили 0.097 г (0.525 ммоль, 92%) (1R,2R,6R)-3-метил-6-((R)-2-метилоксиран-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола (1R,2R,6R)-(R)-2.To a solution of 0.200 g (0.571 mmol) of bromohydrin (1R, 2R, 6R) - (R) -6 in 7.5 ml of dioxane was added 5 ml of H ₂ O and 0.170 ml (1.22 mmol) of NEt ₃ . The reaction mixture was stirred for 24 hours. A solution of 0.083 g (2.06 mmol) of NaOH in 0.5 ml of H ₂ O was added and stirred for another 14 hours. A part of the solvent was evaporated on a rotary evaporator to a volume of ~ 4 ml. 10 ml sat. NaCl. It was extracted with EtOAc (6 × 5 ml). The combined extracts were dried over Na ₂ SO ₄ . The desiccant was filtered, the solvent was distilled off. The residue (0.113 g) was purified by column chromatography on a column with 4.5 g of SiO ₂ gradient EtOAc in hexane from 0 to 50%. Obtained 0.097 g (0.525 mmol, 92%) (1R, 2R, 6R) -3-methyl-6 - ((R) -2-methyloxyran-2-yl) cyclohex-3-en-1,2-diol (1R , 2R, 6R) - (R) -2.

Пример 7. Синтез соединения 3.Example 7. Synthesis of compound 3.

К раствору 0.076 г (0.410 ммоль) эпоксидиола (1R,2R,6R)-(R)-2 в 18 мл Et₂O добавили в течение 1 мин. 0.280 г (~1.13 ммоль,) мета-хлорнадбензойной кислоты (содержание 70-75%). Реакционную смесь перемешивали 3 ч, затем оставили при комн. температуре на 4 сут. Растворитель отогнали. Остаток (0.341 г) делили колоночной хроматографией на 9 г SiO₂ градиентом EtOAc в гексане от 0 до 100%. Получили 0.055 г (0.277 ммоль, 68%) (1S,2S,3R,4R,6R)-1-метил-4-((R)-2-метилоксиран-2-ил)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2,3-диола (1S,2S,3R,4R,6R)-(R)-3 и 0.019 г (0.093 ммоль, 23%) (1R,2S,3R,4R,6S)-1-метил-4-((R)-2-метилоксиран-2-ил)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2,3-диола (1R,2S,3R,4R,6S)-(R)-3.To a solution of 0.076 g (0.410 mmol) of epoxydiol (1R, 2R, 6R) - (R) -2 in 18 ml Et ₂ O was added over 1 min. 0.280 g (~ 1.13 mmol,) of meta-chloroperbenzoic acid (content 70-75%). The reaction mixture was stirred for 3 hours, then left at room. temperature for 4 days. The solvent was distilled off. The residue (0.341 g) was divided by column chromatography on 9 g of SiO _{2 with} a EtOAc gradient in hexane from 0 to 100%. Obtained 0.055 g (0.277 mmol, 68%) (1S, 2S, 3R, 4R, 6R) -1-methyl-4 - ((R) -2-methyloxyran-2-yl) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane-2,3-diol (1S, 2S, 3R, 4R, 6R) - (R) -3 and 0.019 g (0.093 mmol, 23%) (1R, 2S, 3R, 4R, 6S) -1-methyl- 4 - ((R) -2-methyloxyran-2-yl) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane-2,3-diol (1R, 2S, 3R, 4R, 6S) - (R) -3.

Пример 8. Исследование противопаркинсонической активности.Example 8. The study of antiparkinsonian activity.

Эксперименты проводились на самцах мышей линии С57В 1/6 массой 25-30 г. Паркинсонический синдром индуцировали четырехкратным введением нейротоксина МФТП в дозе 20 мг/кг через каждые 2 ч. Исследуемые агенты вводили внутрижелудочно через 24 ч после последнего введения нейротоксина в дозе 20 мг/кг. Исследование двигательной и исследовательской активности животных проводили в группах по 8 мышей в автоматизированной установке TruScan через 1,5 ч после введения агентов.The experiments were carried out on male C57B 1/6 mice weighing 25-30 g. Parkinson's syndrome was induced by quadruple administration of neurotoxin MPTP at a dose of 20 mg / kg every 2 hours. Test agents were administered intragastrically 24 hours after the last administration of neurotoxin at a dose of 20 mg / kg The study of the motor and research activity of animals was carried out in groups of 8 mice in an automated TruScan installation 1.5 hours after the introduction of agents.

Результаты экспериментов приведены в Таблице 1.The experimental results are shown in Table 1.

Из Таблицы 1 видно, что соединения 1-3 в дозе 20 мг/кг достоверно устраняют проявления олигокинезии, вызванной введением нейротоксина МФТП, а именно способствовали восстановлению параметров двигательной (время двигательной активности, дистанция движения и скорость движения) и исследовательской (количество вертикальных стоек и исследованных отверстий) активности животных, до уровня интактных животных. Соединение (1S,2S,3R,4S,6R)-1 превосходит по эффективности препарат сравнения (1R,2R,6S)-4, более существенно увеличивая дистанцию движения (двигательная активность) и достоверно повышая количество вертикальных стоек (исследовательская активность). В целом, соединения 1-3 оказывают более выраженное положительное действие на исследовательскую активность животных, чем препарат сравнения 4.From Table 1 it can be seen that compounds 1-3 at a dose of 20 mg / kg reliably eliminate the manifestations of oligokinesia caused by the administration of MPTP neurotoxin, namely, they helped restore the parameters of the motor (time of motor activity, distance of movement and speed of movement) and research (number of vertical racks and investigated holes) the activity of animals, to the level of intact animals. The compound (1S, 2S, 3R, 4S, 6R) -1 is superior in effectiveness to the comparison drug (1R, 2R, 6S) -4, more significantly increasing the distance of movement (motor activity) and significantly increasing the number of uprights (research activity). In General, compounds 1-3 have a more pronounced positive effect on the research activity of animals than the comparison drug 4.

В результате экспериментов показано, что агенты 1, 2 и 3 в дозе 20 мг/кг обладают выраженной противопаркинсонической активностью, проявляющейся в восстановлении двигательной и исследовательской активности у животных с индуцированным паркинсоническим синдромом.As a result of experiments, it was shown that agents 1, 2, and 3 at a dose of 20 mg / kg have pronounced antiparkinsonian activity, which manifests itself in the restoration of motor and research activity in animals with induced parkinsonian syndrome.

Пример 9. Исследование противосудорожной активности.Example 9. The study of anticonvulsant activity.

В экспериментах использованы аутбредные мыши (самцы) стока CD-1 СПФ качества. Исследование противосудорожной активности проводили в тесте максимального электрошока (МЭШ). Исследование проводили согласно «Методическим рекомендациям по доклиническому изучению противосудорожной активности лекарственных средств» (Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств, 2012). Судороги у животных вызывали при помощи генератора прямоугольных импульсов постоянного тока и корнеальных электродов.In the experiments, outbred mice (males) of CD-1 SPF quality runoff were used. The study of anticonvulsant activity was carried out in the test of maximum electroshock (MES). The study was carried out according to the “Guidelines for the preclinical study of the anticonvulsant activity of drugs” (Guidelines for preclinical studies of drugs, 2012). Seizures in animals were caused by a rectangular pulse generator of direct current and corneal electrodes.

Исследуемые агенты вводили внутрижелудочно за 1 ч до максимального электрошока в дозах 1 мг/кг и 10 мг/кг. В качестве позитивного контроля использовали карбамазепин в дозе 10 мг/кг.The studied agents were administered intragastrically 1 hour before the maximum electroshock at doses of 1 mg / kg and 10 mg / kg. Carbamazepine at a dose of 10 mg / kg was used as a positive control.

Определяли следующие показатели: количество животных с судорогами, количество животных с тонико-экстензорной реакцией.The following indicators were determined: the number of animals with convulsions, the number of animals with a tonic-extensor reaction.

Результаты экспериментов приведены в Таблице 2.The experimental results are shown in Table 2.

Представленные в Таблице 2 результаты показывают, что выбранные параметры электрического воздействия вызывали у 11 мышей (у 78,6%) контрольной группы развитие тонико-экстензорной реакции сразу после нанесения удара электрическим током. Препарат сравнения карбамазепин (10 мг/кг) достоверно снижал число животных с реакцией с 78,6% до 28,5%. Исследуемые соединения 1-3 в дозе 1 мг/кг достоверно уменьшали количество животных с тонико-экстензорной реакцией с 78,6% до 30,0%, 37,5% и 25% соответственно. Соединение (1R,2S,3R,4R,6S)-(R)-3 в дозе 10 мг/кг также достоверно уменьшало количество животных с тонико-экстензорной реакцией до 37,5%. Соединения 1-2 в дозе 10 мг/кг существенно не снижало количество животных с реакцией.The results presented in Table 2 show that the selected parameters of the electrical effect caused the development of a tonic-extensor reaction immediately after electric shock in 11 mice (78.6%) of the control group. The comparison drug carbamazepine (10 mg / kg) significantly reduced the number of animals with a reaction from 78.6% to 28.5%. Test compounds 1-3 at a dose of 1 mg / kg significantly reduced the number of animals with a tonic-extensor reaction from 78.6% to 30.0%, 37.5%, and 25%, respectively. The compound (1R, 2S, 3R, 4R, 6S) - (R) -3 at a dose of 10 mg / kg also significantly reduced the number of animals with a tonic-extensor reaction to 37.5%. Compounds 1-2 at a dose of 10 mg / kg did not significantly reduce the number of animals with the reaction.

В результате экспериментов показано, что агенты 1, 2 и 3 в дозе 1 мг/кг обладают противосудорожной активностью, проявляющейся в снижении количества мышей с тонико-экстензорной реакцией в тесте максимально электрошока, не уступая по эффективности карбамазепину (10 мг/кг).As a result of experiments, it was shown that agents 1, 2, and 3 at a dose of 1 mg / kg have anticonvulsant activity, which manifests itself in a decrease in the number of mice with a tonic-extensor reaction in the test of maximum electroshock, not inferior in effectiveness to carbamazepine (10 mg / kg).

Источники информацииInformation sources

1. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров. Томск: STT. 1998. С. 181-186.1. Vengerovsky A.I. Lectures on pharmacology for doctors and pharmacists. Tomsk: STT. 1998.S. 181-186.

2. Аминофф М.Д. Фармакотерапия паркинсонизма и других двигательных нарушений. В кн.: Базисная и клиническая фармакология. Т.1. Под ред. Катцунга Б.Г. М.: Бином. 2007. С. 539-555.2. Aminoff M.D. Pharmacotherapy of parkinsonism and other motor disorders. In: Basic and Clinical Pharmacology. T.1. Ed. Katzunga B.G. M .: Binom. 2007.S. 539-555.

3. Perucca P., Gilliam F. Adverse effects of antiepileptic drugs. Lancet neurology, 2012, 11, 792-802.3. Perucca P., Gilliam F. Adverse effects of antiepileptic drugs. Lancet neurology, 2012, 11, 792-802.

4. Il′ina I.V., Volcho K.P., Korchagina D.V., Barkhash V.A., Salakhutdinov N.F. Helv. Chim. Acta, 2007, V. 90, №2, P. 353-368.4. Il′ina I.V., Volcho K.P., Korchagina D.V., Barkhash V.A., Salakhutdinov N.F. Helv. Chim. Acta, 2007, V. 90, No. 2, P. 353-368.

5. Ardashov О.V., Pavlova Α.V., Il′ina I.V., Morozova Ε.Α., Korchagina D.V., Karpova Ε.V., Volcho K.P., Tolstikova T.G., Salakhutdinov N.F. Highly Potent Activity of (1R,2R,6S)-3-Methyl-6-(prop-1-en-2-y1)cyclohex-3-ene-l,2-diol in Animal Models of Parkinson′s Disease. J. Med. Chem., 2011, 54, 3866-3874.5. Ardashov O.V., Pavlova Α.V., Il′ina I.V., Morozova Ε.Α., Korchagina D.V., Karpova Ε.V., Volcho K.P., Tolstikova T.G., Salakhutdinov N.F. Highly Potent Activity of (1R, 2R, 6S) -3-Methyl-6- (prop-1-en-2-y1) cyclohex-3-ene-l, 2-diol in Animal Models of Parkinson’s Disease. J. Med. Chem., 2011, 54, 3866-3874.

6. Jackson-Lewis V.; Przeborski S. Protocol for the MPTP mouse model of Parkinson′s disease. Nat. Protoc, 2007, 2, 141-151.6. Jackson-Lewis V .; Przeborski S. Protocol for the MPTP mouse model of Parkinson’s disease. Nat. Protoc, 2007, 2, 141-151.

7. Толстикова Т.Г., Павлова A.B., Морозова E.A., Ильина И.В., Ардашов О.В., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф. Средство для лечения болезни Паркинсона. Патент № RU 2418577 от 20.05.2011.7. Tolstikova TG, Pavlova A.B., Morozova E.A., Ilyina IV, Ardashov OV, Volcho KP, Salakhutdinov NF Parkinson's Disease Patent No. RU 2418577 dated 05/20/2011.

8. Sprenger F., Poewe W. Management of Motor and Non-Motor Symptoms in Parkinson′s Disease. CNS Drugs, 2013, 27, 259-272.8. Sprenger F., Poewe W. Management of Motor and Non-Motor Symptoms in Parkinson′s Disease. CNS Drugs, 2013, 27, 259-272.

Claims

1. The use of epoxides 3-methyl-6- (prop-1-en-2-yl) cyclohex-3-en-1,2-diol described by formulas 1-3

including their spatial isomers, including optically active forms, as agents for the treatment of Parkinson's disease.

2. The use of epoxides 3-methyl-6- (prop-1-en-2-yl) cyclohex-3-en-1,2-diol described by formulas 1-3

including their spatial isomers, including optically active forms, as anticonvulsants.