RU2568365C1 - Method for correction of endothelial dysfunction with combination of rosuvastatin and thioctic acid in hypooestrogen-l-name-induced nictic oxide deficiency - Google Patents
Method for correction of endothelial dysfunction with combination of rosuvastatin and thioctic acid in hypooestrogen-l-name-induced nictic oxide deficiency Download PDFInfo
- Publication number
- RU2568365C1 RU2568365C1 RU2014132712/14A RU2014132712A RU2568365C1 RU 2568365 C1 RU2568365 C1 RU 2568365C1 RU 2014132712/14 A RU2014132712/14 A RU 2014132712/14A RU 2014132712 A RU2014132712 A RU 2014132712A RU 2568365 C1 RU2568365 C1 RU 2568365C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- name
- rosuvastatin
- endothelial dysfunction
- correction
- dysfunction
- Prior art date
Links
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 title claims abstract description 26
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 238000012937 correction Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 title claims description 10
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 title claims description 10
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 title claims description 10
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 title claims description 4
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims abstract description 9
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 claims 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940069308 thioctic acid 50 mg Drugs 0.000 abstract 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 6
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 6
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 6
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 6
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 5
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 5
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 3
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 3
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002535 isoprostanes Chemical class 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 108010007843 NADH oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical group NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции.The invention relates to medicine, in particular to experimental cardiopharmacology, and can be used to correct endothelial dysfunction.
Известен способ коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью розувастатина, относящегося к статинам, описанный Е.И. Красильниковой, Е.М. Нифонтовым, Е.Г. Сергеевой, Т.В. Антоновой, А.А. Жлоба, О.В. Галкиной, М.А. Романовой «Показатели адгезионной дисфункции эндотелия и факторы иммунного воспаления у больных гипертонической болезнью в сочетании с ишемической болезнью сердца: динамика на фоне терапии Крестором». Артериальная гипертензия - 2009.- Т.15.- №3.- с.268-274, который заключается в пероральном приеме этого препарата у больных для коррекции эндотелиальной дисфункции.A known method for the correction of endothelial dysfunction using rosuvastatin related to statins, described by E.I. Krasilnikova, E.M. Nifontov, E.G. Sergeeva, T.V. Antonova, A.A. Redneck, O.V. Galkina, M.A. Romanova “Indices of endothelial adhesion dysfunction and factors of immune inflammation in patients with hypertension in combination with coronary heart disease: dynamics during treatment with Crestor.” Arterial hypertension - 2009.- T.15.- No. 3.- p.268-274, which consists in the oral administration of this drug in patients to correct endothelial dysfunction.
Основным недостатком известного способа является более узкая патогенетическая направленность действия розувастатина при эндотелиальной дисфункции, связанная с его плейотропными эффектами, в частности снижением уровня провоспалительного цитокина - интерлейкина-6, который ассоциируется с развитием эндотелиальной дисфункции, в то время как одна из причин - повышенная биодеградация оксида азота в результате перекисного окисления остается некомпенсированной. Кроме того, в используемой модели гипоэстроген-L-NAME идуцированного дефицита NO развитие эндотелиальной дисфункции связано не только с повышенной биодеградацией, но и с уменьшением биодоступности оксида азота в результате повышения окислительного стресса на фоне гипоэстрогении. Установлено, что у женщин в период менопаузы имеется множество факторов, которые могут играть важную роль в стимуляции окислительного стресса. Одним из таких факторов является активность ренина в плазме (АРП) и, соответственно, активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС). В исследованиях James и сотр., в которых АРП измерялась в динамике на протяжении 9 лет у мужчин и женщин, уровни АРП были выше у женщин после менопаузы, чем до менопаузы (James GD, Sealey JE, Muller F et al. Renin Relationship to Sex, Race and Age in Normotensive Population. J Hypertension 1986; 4(Suppl 5): S387-S389). Ангиотензин-2, вводимый как в высоких (Rajagopalan S, Kerry S, Munzel T et al. Angiotensin ll-mediated hypertension in the ratincreases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation. Contribution to alterations of vasomotor tone. J Clin Invest 1996; 97: 1916-1923), так и в физиологических дозах (Reckelhoff JF, Zhang H, Srivastava К et ai. Subpressor doses of angiotensin II increases-plasma F2-isoprostanes in rats. Hypertension 2000; 35: 476-479), способен стимулировать окислительный стресс, о чем свидетельствует повышение плазменных уровней Р2-изопростанов. Кроме того, исследования показали, что Р2-изопростан, помимо того, что он сам является почечным вазоконстриктором (Yura T, Fukunaga M, Kahn R et al. Free-radical-generated F2-isoprostane stimulates cell-proliferation and endothelin-1 expression in endothelial cells. Kidney Int 1999; 56: 471-478), усиливает сосудосуживающее действие АТ2 (Sametz W, Grobuschek T, Hammer-Kogler S et al. Influence of Isoprostanes on Vasoconstrictor Effects of Noradrenaline and Angiotensin II. Eur J Pharm 1999; 378:47-55). Оба вещества - АТ2 и эндотелин - повышают синтез супероксида посредством стимуляции субъединиц НАДФ (Н) оксидазы (Sametz W, Grobuschek T, Hammer-Kogler S et al. Influence of Isoprostanes on Vasoconstrictor Effects of Noradrenaline and Angiotensin II. Eur J Pharm 1999; 378:47-55). Супероксид соединяется с оксидом азота (N0), что приводит к подавлению его биологической активности (т. е. вазодилатации) (Sametz W, Grobuschek T, Hammer-Kogler S et al. Influence of Isoprostanes on Vasoconstrictor Effects of Noradrenaline and Angiotensin II. Eur J Pharm 1999; 378:47-55), в связи с чем уменьшение биодоступности NO способно привести к вазоконстрикции и увеличению уровня АД. Кроме того, о повышении активности окислительного стресса, о чем свидетельствуют высокие уровни не только Р2-изопростана, но и малондиальдегида в плазме (маркеры окислительного стресса) (Helmersson J, Mattsson P, Basu S. Prostaglandin F (2alpha) metabolite and F2-isoprostane excretion in migraine. Clin Sci (Lond) 2002; 102:39-43), (Signorelli SS, Neri S, Sciacchitano S et al. Duration of menopause and behavior of mal-ondialdehyde, lipids, lipoproteins and carotid wall artery intima-media thickness. Maturitas 2001; 39: 39-42).The main disadvantage of this method is the narrower pathogenetic orientation of the action of rosuvastatin in endothelial dysfunction, associated with its pleiotropic effects, in particular a decrease in the level of proinflammatory cytokine - interleukin-6, which is associated with the development of endothelial dysfunction, while one of the reasons is increased oxide biodegradation Nitrogen as a result of peroxidation remains uncompensated. In addition, in the model of hypoestrogen-L-NAME induced NO deficiency used, the development of endothelial dysfunction is associated not only with increased biodegradation, but also with a decrease in the bioavailability of nitric oxide as a result of increased oxidative stress due to hypoestrogenism. It has been established that women during menopause have many factors that can play an important role in stimulating oxidative stress. One of these factors is plasma renin activity (ARP) and, accordingly, the activity of the renin-angiotensin system (RAS). In a study by James et al. In which ARP was measured over the course of 9 years in men and women, ARP levels were higher in women after menopause than before menopause (James GD, Sealey JE, Muller F et al. Renin Relationship to Sex , Race and Age in Normotensive Population. J Hypertension 1986; 4 (Suppl 5): S387-S389). Angiotensin-2 administered as high (Rajagopalan S, Kerry S, Munzel T et al. Angiotensin ll-mediated hypertension in the ratincreases vascular superoxide production via membrane NADH / NADPH oxidase activation. Contribution to alterations of vasomotor tone. J Clin Invest 1996 ; 97: 1916-1923) and in physiological doses (Reckelhoff JF, Zhang H, Srivastava K et ai. Subpressor doses of angiotensin II increases-plasma F2-isoprostanes in rats. Hypertension 2000; 35: 476-479), is capable of stimulate oxidative stress, as evidenced by an increase in plasma levels of P2-isoprostanes. In addition, studies have shown that P2-isoprostane, in addition to being a renal vasoconstrictor itself (Yura T, Fukunaga M, Kahn R et al. Free-radical-generated F2-isoprostane stimulates cell-proliferation and endothelin-1 expression in endothelial cells. Kidney Int 1999; 56: 471-478), enhances the vasoconstrictor effect of AT2 (Sametz W, Grobuschek T, Hammer-Kogler S et al. Influence of Isoprostanes on Vasoconstrictor Effects of Noradrenaline and Angiotensin II. Eur J Pharm 1999; 378 : 47-55). Both substances, AT2 and endothelin, increase superoxide synthesis by stimulating subunits of NADP (H) oxidase (Sametz W, Grobuschek T, Hammer-Kogler S et al. Influence of Isoprostanes on Vasoconstrictor Effects of Noradrenaline and Angiotensin II. Eur J Pharm 1999; 378 : 47-55). Superoxide binds to nitric oxide (N0), which suppresses its biological activity (i.e., vasodilation) (Sametz W, Grobuschek T, Hammer-Kogler S et al. Influence of Isoprostanes on Vasoconstrictor Effects of Noradrenaline and Angiotensin II. Eur J Pharm 1999; 378: 47-55), therefore, a decrease in the bioavailability of NO can lead to vasoconstriction and an increase in blood pressure. In addition, an increase in the activity of oxidative stress, as evidenced by high levels of not only P2-isoprostane, but also plasma malondialdehyde (markers of oxidative stress) (Helmersson J, Mattsson P, Basu S. Prostaglandin F (2alpha) metabolite and F2-isoprostane excretion in migraine. Clin Sci (Lond) 2002; 102: 39-43), (Signorelli SS, Neri S, Sciacchitano S et al. Duration of menopause and behavior of mal-ondialdehyde, lipids, lipoproteins and carotid wall artery intima-media thickness. Maturitas 2001; 39: 39-42).
Следовательно, монотерапия эндотелиальной дисфункции розувастатином рассматривается как недостаточная, так как не воздействует на звенья патогенеза эндотелиальной дисфункции, связанные с активацией окислительного стресса, и обуславливает поиск более эффективных способов фармакотерапии, одним из которых является сочетание розувастатина с антиоксидантом. Therefore, monotherapy of endothelial dysfunction with rosuvastatin is considered insufficient, since it does not affect the pathogenesis of endothelial dysfunction associated with activation of oxidative stress, and leads to the search for more effective methods of pharmacotherapy, one of which is the combination of rosuvastatin with an antioxidant.
Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции при L-NAME - индуцированном дефиците оксида азота, включающий моделирование эндотелиальной дисфункции ежедневным в течение 7 суток внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира крысам-самцам линии Wistar в дозе 25 мг/кг и одновременное проведение коррекции дисфункции комбинацией статина и антиоксиданта (RU №2438188 С1, публ. 27.12.2011).Closest to the claimed solution is a method for the correction of endothelial dysfunction with L-NAME-induced nitric oxide deficiency, including modeling of endothelial dysfunction by daily intraperitoneal administration of L-nitro-arginine-methyl ether to male rats of the Wistar strain at a dose of 25 mg / kg and the simultaneous correction of dysfunction with a combination of statin and antioxidant (RU No. 2438188 C1, publ. 12/27/2011).
Основным недостатком способа является отсутствие у резвератрола действия, улучшающего ангионевральный кровоток, являющегося одним из механизмов эндотелиопротективного действия.The main disadvantage of this method is the absence of resveratrol action that improves angioneuronal blood flow, which is one of the mechanisms of endothelioprotective action.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий использование розувастатина, относящегося к статинам, и тиоктовой кислоты, обладающей антиоксидантной активностью.The technical result of the invention is a method for the correction of endothelial dysfunction, including the use of rosuvastatin, related to statins, and thioctic acid, which has antioxidant activity.
Технический результат достигается тем, что моделирование эндотелиальной дисфункции ежедневным в течение 7 суток внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира крысам-самкам линии Wistar в дозе 25 мг/кг осуществляют с одновременным проведением коррекции дисфункции комбинацией статина и антиоксиданта, причем при моделировании эндотелиальной дисфункции дополнительно в течение 6 недель формируют гипоэстрогенное состояние путем проведения билатеральной овариэктомии, а в качестве статина используют розувастатин, который вводят внутрижелудочно однократно в сутки в дозе 0,85 мг/кг, а в качестве антиоксиданта используют тиоктовую кислоту, которую вводят совместно с розувастатином в дозе 50 мг/кг, оценивая при этом степень коррекции эндотелиальной дисфункции по соотношению эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации.The technical result is achieved by the fact that modeling of endothelial dysfunction by daily intraperitoneal administration of L-nitro-arginine-methyl ether to female rats of the Wistar line at a dose of 25 mg / kg is carried out simultaneously with correction of dysfunction with a combination of statin and antioxidant, and in modeling endothelial dysfunctions additionally form a hypoestrogenic state within 6 weeks by performing bilateral ovariectomy, and rosuvastatin is used as a statin, which is administered nutrizheludochno once daily at a dose of 0.85 mg / kg and used as an antioxidant thioctic acid which is introduced together with rosuvastatin at a dose of 50 mg / kg by evaluating the degree of correction of endothelial dysfunction ratio endothelium and endothelium dependent vasodilation.
Дополнительное введение тиоктовой кислоты приводит к активизации коррекции эндотелиальной дисфункции, так как она является антиоксидантом и предотвращает биодеградацию оксида азота в сосудистом эндотелии свободными радикалами.An additional introduction of thioctic acid leads to the activation of the correction of endothelial dysfunction, since it is an antioxidant and prevents the biodegradation of nitric oxide in the vascular endothelium by free radicals.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМThe method is carried out as follows.
Опыты проводят на самках белых крыс массой 200-250 г линии Wistar в возрасте 3,5 месяца. Для моделирования эндотелиальной дисфункции крыс наркотизировали хлоралгидратом (300 мг/кг) и проводили билатеральную овариэктомию. Для этого в асептических условиях вскрывали переднюю брюшную стенку, перевязывали трубный и брюшинный отделы яичников, используя атравматический шовный материал, после чего производили эксцизию последних. Рана послойно ушивалась. На 43 день (через 6 недель после проведения операции) внутрибрюшинно вводился ингибитор NO-синтазы N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME, Sigma) один раз в сутки в дозе 25 мг/кг в объеме 1 мл/кг в течение 7 дней (n=10 животных). Животным интактной группы вводится физиологический раствор NaCl в том же объеме (n=10 животных). Тиоктовая кислота и розувастатин, а также их комбинация вводятся ежедневно внутрижелудочно (через зонд) в дозах 50 мг/кг/сут и 0,85 мг/кг/сут соответственно в течение 7 дней одновременно с L-NAME. The experiments were carried out on female white rats weighing 200-250 g of the Wistar line at the age of 3.5 months. To model endothelial dysfunction, rats were anesthetized with chloral hydrate (300 mg / kg) and bilateral ovariectomy was performed. For this, the anterior abdominal wall was opened under aseptic conditions, the tubular and peritoneal sections of the ovaries were ligated using atraumatic suture material, after which the latter were excised. The wound was sutured in layers. On day 43 (6 weeks after the operation), an inhibitor of NO synthase N-nitro-L-arginine methyl ether (L-NAME, Sigma) was administered intraperitoneally once a day at a dose of 25 mg / kg in a volume of 1 ml / kg within 7 days (n = 10 animals). The animals of the intact group are injected with physiological NaCl in the same volume (n = 10 animals). Thioctic acid and rosuvastatin, as well as their combination, are administered daily intragastrically (via a probe) at doses of 50 mg / kg / day and 0.85 mg / kg / day, respectively, for 7 days simultaneously with L-NAME.
На 8 сутки под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг и золетил 150 мг/кг, внутрибрюшинно) животное брали в эксперимент и на первом этапе оценивали артериальное давление и реакции артериального давления на эндотелийзависимую (ацетилхолин в дозе 40 мкг/кг) и эндотелийнезависимую (нитропруссид в дозе 30 мкг/кг) вазодилатацию посредством введения в сонную артерию катетера. Фармакологические агенты вводили болюсно в правую бедренную вену.On day 8 under anesthesia (chloral hydrate 300 mg / kg and zolet 150 mg / kg, intraperitoneally), the animal was taken in an experiment and, at the first stage, blood pressure and blood pressure responses to endothelium-dependent (acetylcholine at a dose of 40 μg / kg) and endothelium-independent (nitroprusside at a dose of 30 μg / kg) vasodilation by introducing a catheter into the carotid artery. Pharmacological agents were administered bolus into the right femoral vein.
Регистрировали систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) с помощью датчика TSD104A и аппаратно-программного комплекса MP150, производства Biopac System, Inc., США.Systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP) and heart rate (HR) were recorded using a TSD104A sensor and MP150 hardware and software complex, manufactured by Biopac System, Inc., USA.
Для оценки степени развития эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных и ее коррекции исследуемыми препаратами произведен расчет коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД): To assess the degree of development of endothelial dysfunction in experimental animals and its correction with the studied drugs, the coefficient of endothelial dysfunction (QED) was calculated:
где КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции; SАД НП - площадь треугольника над кривой восстановления АД при проведении функциональной пробы с введением нитропруссида натрия, SАД АХ - площадь треугольника над кривой восстановления АД при проведении функциональной пробы с введением ацетилхолина в дозе 40 мкг/кг (патент RU №2301015 от 20.06.2007 г., бюлл. №17).where QED is the coefficient of endothelial dysfunction; S AD BP - the area of the triangle above the blood pressure recovery curve when performing a functional test with the introduction of sodium nitroprusside, S AD AX - the area of the triangle above the blood pressure recovery curve when performing a functional sample with the introduction of acetylcholine at a dose of 40 μg / kg (patent RU No. 2301015 of 20.06. 2007, bull. No. 17).
При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величина стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при p<0,05.When statistical data processing is calculated, the average value, the standard deviation. Differences are considered significant at p <0.05.
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯEXAMPLE OF SPECIFIC PERFORMANCE
Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME крысам, приводила к нарушению взаимоотношений вазодилатирующих и вазоконстрикторных механизмов регуляции сосудистого тонуса, о чем свидетельствуют результаты сосудистых проб на эндотелийзависимое (ацетилхолин) и эндотелийнезависимое (нитропруссид натрия) расслабление сосудов и увеличение КЭД с 0,8±0,1 у интактных животных до 4,6±0,7 (р<0,05).Blockade of NO synthase caused by 7-day administration of L-NAME to rats led to a disruption in the relationship between vasodilating and vasoconstrictor mechanisms for regulating vascular tone, as evidenced by the results of vascular tests for endothelium-dependent (acetylcholine) and endothelium-independent (increased sodium vasodilatase and nitroprusside) 0.8 ± 0.1 in intact animals up to 4.6 ± 0.7 (p <0.05).
В группе животных, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился только розувастатин, это отношение соответствовало значению 1,7±0,2, а в группе с дополнительным введением к розувастатину тиоктовой кислоты - 1,4±0,3, что меньше, чем в группе животных с введением L-NAME.In the group of animals where only rosuvastatin was administered against the background of the administration of the NO synthase inhibitor L-NAME, this ratio corresponded to a value of 1.7 ± 0.2, and in the group with additional administration of thioctic acid to rosuvastatin, 1.4 ± 0.3, which is less than in the group of animals with the introduction of L-NAME.
Артериальное давление у интактных животных составляло: систолическое (САД) - 128,1±6,0 мм рт.ст., диастолическое (ДАД) - 95,7±4,0 мм рт.ст. При введении L-NAME на фоне овариэктомии происходило увеличение артериального давления до 169,9±7,3 мм рт.ст. и 123,2±7,5 мм рт.ст. соответственно.Blood pressure in intact animals was: systolic (SBP) - 128.1 ± 6.0 mm Hg, diastolic (DBP) - 95.7 ± 4.0 mm Hg. With the introduction of L-NAME against the background of ovariectomy, there was an increase in blood pressure to 169.9 ± 7.3 mm Hg. and 123.2 ± 7.5 mm Hg respectively.
Введение розувастатина на фоне гипоэстрогении и L-NAME снижало артериальное давление до 151,2±6,2 мм рт.ст. и 113,8±3,3 мм рт.ст. соответственно (р<0,05), а введение комбинации розувастатина и тиоктовой кислоты приводило к большему снижению артериального давления, которое составило 135,5±2,9 мм рт.ст., ДАД - 97,6±7,1 мм рт.ст. соответственно (р<0,05).The introduction of rosuvastatin on the background of hypoestrogenism and L-NAME reduced blood pressure to 151.2 ± 6.2 mm Hg and 113.8 ± 3.3 mmHg respectively (p <0.05), and the introduction of a combination of rosuvastatin and thioctic acid led to a greater decrease in blood pressure, which amounted to 135.5 ± 2.9 mm Hg, DBP - 97.6 ± 7.1 mm Hg. Art. respectively (p <0.05).
Динамика показателей систолического (САД), диастолического (ДАД) артериального давления, коэффициента эндотелиальной дисфункции в экспериментальных группах животных приведена ниже в таблице 1.The dynamics of systolic (SBP), diastolic (DBP) blood pressure, and the coefficient of endothelial dysfunction in the experimental groups of animals are shown below in table 1.
Таблица 1Table 1
ГруппаIndicator
Group
мм рт.ст.GARDEN,
mmHg.
мм рт.ст.DBP
mmHg.
отн.ед.QED
rel.
розувастатинOvariectomy + L-NAME +
rosuvastatin
Примечание: КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции; * - р<0,05 в сравнении с группой интактных; ** - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME.Note: QED - coefficient of endothelial dysfunction; * - p <0.05 in comparison with the intact group; ** - p <0.05 compared with the L-NAME group.
Кроме того, результаты исследований поясняются графическими изображениями, на которых отображена динамика показателей систолического (САД), диастолического (ДАД) артериального давления, коэффициента эндотелиальной дисфункции в экспериментальных группах животных.In addition, the research results are illustrated by graphic images showing the dynamics of indicators of systolic (SBP), diastolic (DBP) blood pressure, coefficient of endothelial dysfunction in experimental groups of animals.
Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать активизацию фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции розувастатином при сочетанном его применении с тиоктовой кислотой, так как она является антиоксидантом и предотвращает биодеградацию оксида азота в сосудистом эндотелии свободными радикалами.Thus, the obtained results allow us to ascertain the activation of the pharmacological correction of endothelial dysfunction with rosuvastatin when it is combined with thioctic acid, since it is an antioxidant and prevents the biodegradation of nitric oxide in the vascular endothelium by free radicals.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014132712/14A RU2568365C1 (en) | 2014-08-08 | 2014-08-08 | Method for correction of endothelial dysfunction with combination of rosuvastatin and thioctic acid in hypooestrogen-l-name-induced nictic oxide deficiency |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014132712/14A RU2568365C1 (en) | 2014-08-08 | 2014-08-08 | Method for correction of endothelial dysfunction with combination of rosuvastatin and thioctic acid in hypooestrogen-l-name-induced nictic oxide deficiency |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2568365C1 true RU2568365C1 (en) | 2015-11-20 |
Family
ID=54597935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014132712/14A RU2568365C1 (en) | 2014-08-08 | 2014-08-08 | Method for correction of endothelial dysfunction with combination of rosuvastatin and thioctic acid in hypooestrogen-l-name-induced nictic oxide deficiency |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2568365C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2624870C1 (en) * | 2016-06-15 | 2017-07-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого" Министерства здравоохранения Российской Федерации" | Method of correction of endothelial dysfunction at progressive current of objective atherosclerosis of vessel limbs |
| RU2646449C1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-03-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for endothelial dysfunction correction by combination of ademetionine and taurine |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060205727A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Wayne Kaesemeyer | Combination therapy for endothelial dysfunction, angina and diabetes |
| US20070213399A1 (en) * | 2004-11-10 | 2007-09-13 | Jallal Messadek | Modulation of nitric oxide synthases by betaines |
| RU2337679C1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-11-10 | Илья Николаевич Медведев | Method of endothelial vessel recovery in persons with arterial hypertension associated with metabolic syndrome |
| RU2381034C1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-02-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Pharmaceutical composition for treating vascular complications of diabetes and diabetic polyneuropathy |
| RU2438188C1 (en) * | 2010-04-12 | 2011-12-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Method of endothelial dysfunction correction by combination of atorvastatin and resveratrol in l-name induced nitrogen oxide deficiency |
| RU2438191C1 (en) * | 2010-04-12 | 2011-12-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Method for hypoestrogen-induced endothelial dysfunction correction with mixed solutions of homoeopathic dilutions of polyclonal rabbit c12, c30, c200 antibodies to human endothelial nitrogen oxide synthase |
-
2014
- 2014-08-08 RU RU2014132712/14A patent/RU2568365C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070213399A1 (en) * | 2004-11-10 | 2007-09-13 | Jallal Messadek | Modulation of nitric oxide synthases by betaines |
| US20060205727A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Wayne Kaesemeyer | Combination therapy for endothelial dysfunction, angina and diabetes |
| RU2337679C1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-11-10 | Илья Николаевич Медведев | Method of endothelial vessel recovery in persons with arterial hypertension associated with metabolic syndrome |
| RU2381034C1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-02-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Pharmaceutical composition for treating vascular complications of diabetes and diabetic polyneuropathy |
| RU2438188C1 (en) * | 2010-04-12 | 2011-12-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Method of endothelial dysfunction correction by combination of atorvastatin and resveratrol in l-name induced nitrogen oxide deficiency |
| RU2438191C1 (en) * | 2010-04-12 | 2011-12-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Method for hypoestrogen-induced endothelial dysfunction correction with mixed solutions of homoeopathic dilutions of polyclonal rabbit c12, c30, c200 antibodies to human endothelial nitrogen oxide synthase |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| СЕРГИЕНКО И. В. Влияние терапии розувастатином на липидный спектр, факторы воспаления и функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология, 2006, Т.46, N 5, С. 4-8. CHAPIDZE G et al. Prevention of coronary atherosclerosis by the use of combination therapy with antioxidant coenzyme Q10 and statins. Georgian Med News. 2005 Jan;(118):20-5, abstr. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2624870C1 (en) * | 2016-06-15 | 2017-07-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого" Министерства здравоохранения Российской Федерации" | Method of correction of endothelial dysfunction at progressive current of objective atherosclerosis of vessel limbs |
| RU2646449C1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-03-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for endothelial dysfunction correction by combination of ademetionine and taurine |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230190736A1 (en) | Small molecule therapeutics for the treatment of viral infections | |
| Chen et al. | Hydrogen alleviated organ injury and dysfunction in sepsis: the role of cross-talk between autophagy and endoplasmic reticulum stress: experimental research | |
| Holder et al. | Methamphetamine-enhanced female sexual motivation is dependent on dopamine and progesterone signaling in the medial amygdala | |
| US20210177775A1 (en) | Method for the treatment of fatty liver disease | |
| RU2568365C1 (en) | Method for correction of endothelial dysfunction with combination of rosuvastatin and thioctic acid in hypooestrogen-l-name-induced nictic oxide deficiency | |
| US10676452B2 (en) | Compound for the prophylaxis or treatment of organ damage | |
| US10357507B2 (en) | Use of ginsenoside M1 for inhibiting renal fibrosis | |
| Zeng et al. | Gelsevirine ameliorates sepsis-associated encephalopathy by inhibiting the STING signalling-mediated pyroptosis pathway in microglia | |
| RU2675601C1 (en) | Agent with anti-stroke action | |
| RU2301670C1 (en) | Method for correction of endothelial dysfunction by combination of enalapril and resveratrol in l-name-induced deficiency of nitrogen oxide | |
| Yang et al. | Sinensetin attenuates hepatic ischemia-reperfusion injury through suppressing GRP78/CHOP-mediated endoplasmic reticulum (ER) stress in mice | |
| CN104840478A (en) | Application of NADPH in preparation of drugs used for treating cardio-cerebrovascular diseases | |
| RU2421822C2 (en) | Method of endothelial dysfunction correction by combination of trimetazidine and l-arginine in l-name-induced nitrogen oxide deficiency | |
| US20110212883A1 (en) | Radical scavenger and active oxygen eliminating agent | |
| AU2017278139A1 (en) | Compositions and methods for protecting organs from ischemia/reperfusion injury associated with transplantation | |
| CN101486659B (en) | Alpha 1-adrenalin receptor antagonist, and preparation and medical use thereof | |
| RU2393865C1 (en) | Method for prevention of recurrent lapse of postoperative abdominal adhesions | |
| Poerwosusanta et al. | Dayak Onions (Eleutherine americana L Merr) Reduced Mesothelial Cell Detachment After Laparoscopy in Rats | |
| RU2479873C1 (en) | Method of endothelial dysfunction correction by combination of helium and oxygen in l-name induced nitrogen oxide deficiency | |
| Soydan et al. | Short-term and long-term FK506 treatment alters the vascular reactivity of renal and mesenteric vascular beds | |
| CN119950533A (en) | Use of oroxylin A in the preparation of hypertension drugs | |
| Poerwosusanta et al. | Dayak Onions (Eleutherine americana L Merr) Reduced Mesothelial Cell Detachment After Laparoscopy in Rats. Open Access Maced J Med Sci. 2022 Jan 26; 10 (A): 1321-1329 | |
| Bari | Reduction of perioperative inflammatory reaction with exogenous methane | |
| Rosen et al. | PD12-02 the effects of early metabolic syndrome on 24-hour urine parameters in stone formers | |
| RU2296566C1 (en) | Method for correction of endothelial dysfunction by combination of amlodipine and l-arginine in l-name-induced deficiency of nitrogen oxide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160809 |