RU2493845C1 - Composition for treating multiple sclerosis (versions) - Google Patents
Composition for treating multiple sclerosis (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2493845C1 RU2493845C1 RU2012123534/15A RU2012123534A RU2493845C1 RU 2493845 C1 RU2493845 C1 RU 2493845C1 RU 2012123534/15 A RU2012123534/15 A RU 2012123534/15A RU 2012123534 A RU2012123534 A RU 2012123534A RU 2493845 C1 RU2493845 C1 RU 2493845C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- teriflunomide
- starch
- lactose
- multiple sclerosis
- sublingual
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title abstract description 20
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 20
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 20
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 20
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 19
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 19
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 claims description 11
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 6
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- -1 collidone VA-64 Polymers 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 abstract 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical group OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057415 aubagio Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043350 citral Drugs 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CLJTZNIHUYFUMR-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].OC([O-])=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O CLJTZNIHUYFUMR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и к области психоневрологии, в частности к новым лекарственным средствам для лечения рассеянного склероза.The invention relates to the field of the chemical-pharmaceutical industry and to the field of neuropsychiatry, in particular to new drugs for the treatment of multiple sclerosis.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента (Z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-эноик кислоты-(4′-трифторметилфенил)-амид (AubagioTM - Терифлуномид), согласно формуле (I):The present invention relates to a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, (Z) -2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid- (4′-trifluoromethylphenyl) -amide (Aubagio TM - Teriflunomide) according to the formula (I ):
Терифлуномид - является активным метаболитом, обладающим иммуно-модулирующим, противоревматическим свойством 5-метил-N-[4-(трифторметил) фенил]-изоксазол-4-карбоксамид (лефлуномид), согласно формуле II:Teriflunomide is an active metabolite with an immunomodulating, antirheumatic property of 5-methyl-N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] isoxazole-4-carboxamide (leflunomide), according to formula II:
Лефлуномид был раскрыт в патенте US №4087535. В патенте US №4284786 было раскрыто, что данное соединение может быть использовано для лечения рассеянного склероза. Терифлуномид по патенту US №4965276 используют в лечении реакций «трансплант против хозяина». Патент US №5459163 и патент US №5679709 раскрывают композиции на основе терифлуномида, применяемые для лечения аутоиммунных заболеваний, в частности красной волчанки. Терифлуномид оказывает антипролиферативное влияние на широкий спектр иммунных клеток и клеточных линий [Cherwinski Н.М., et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 1995; 272:460-8; Prkash A., et al., Drugs 1999; 58(6):1137-66; Bartlett R.R. et al., Agent Action 1991; 32(1-2): 10-21). Также ингибирует фермент дигидрат дегидрогеназу, фермент, необходимый для синтеза пиримидинов (Bruneau J-М, et al., Biochem.J. 1998; 36:299-303]. Терифлуномид упомянут в патенте US №6794410 как метод лечения пациентов, имеющих заболевания рассеянный склероз.Leflunomide was disclosed in US patent No. 4087535. In US patent No. 4284786, it was disclosed that this compound can be used to treat multiple sclerosis. Teriflunomide according to US patent No. 4965276 is used in the treatment of transplant versus host reactions. US patent No. 5459163 and US patent No. 5679709 disclose compositions based on teriflunomide used for the treatment of autoimmune diseases, in particular lupus erythematosus. Teriflunomide has an antiproliferative effect on a wide range of immune cells and cell lines [Cherwinski N.M., et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 1995; 272: 460-8; Prkash A., et al., Drugs 1999; 58 (6): 1137-66; Bartlett R.R. et al., Agent Action 1991; 32 (1-2): 10-21). It also inhibits the enzyme dihydrate dehydrogenase, an enzyme necessary for the synthesis of pyrimidines (Bruneau JM, et al., Biochem.J. 1998; 36: 299-303]. Teriflunomide is mentioned in US Pat. No. 679,410 as a method for treating patients with disseminated diseases sclerosis.
РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ - хроническое заболевание центральной нервной системы часто с прогрессирующим течением. При рассеянном склерозе поражаются головной мозг, зрительные нервы, спинной мозг, что приводит к нарушению соответствующих функций организма. Болезнь характеризуется образованием хаотически рассеянных очагов демиелинизации - утраты миелина, вещества, покрывающего аксоны нервные волокна, что приводит к нарушению иннервации.MULTIPLE SCLEROSIS - a chronic disease of the central nervous system, often with a progressive course. In multiple sclerosis, the brain, optic nerves, and spinal cord are affected, which leads to a violation of the corresponding functions of the body. The disease is characterized by the formation of randomly dispersed foci of demyelination - the loss of myelin, a substance that covers the axons of nerve fibers, which leads to disruption of innervation.
Рассеянный склероз обычно начинается в молодости, но может проявиться в любой период от 15 до 60 лет. Женщины более подвержены заболеванию, чем мужчины. Самая высокая заболеваемость - среди лиц белой расы, живущих в умеренном климате. Болезнь не передается по наследству. В списке причин полной инвалидности в продуктивном периоде жизни рассеянный склероз занимает третье место - после травм и ревматологических заболеваний.Multiple sclerosis usually begins in youth, but can occur in any period from 15 to 60 years. Women are more prone to disease than men. The highest incidence is among white people living in a temperate climate. The disease is not inherited. In the list of causes of complete disability in the productive period of life, multiple sclerosis is in third place after injuries and rheumatological diseases.
Рассеянный склероз имеет непредсказуемое течение. Иногда он протекает доброкачественно, с обострениями и ремиссиями, но возможно и скачкообразное либо неуклонное прогрессирование заболевания. В первые годы болезни обострения часто сменяются спонтанными, т.е. без какого-либо лечения, ремиссиями, что затрудняет оценку эффективности того или иного препарата. Средняя продолжительность жизни от начала болезни составляет примерно 35 лет.Multiple sclerosis has an unpredictable course. Sometimes it proceeds benignly, with exacerbations and remissions, but spasmodic or steady progression of the disease is also possible. In the early years of the disease, exacerbations are often replaced by spontaneous, i.e. without any treatment, remissions, which makes it difficult to assess the effectiveness of a drug. The average life expectancy from the onset of the disease is approximately 35 years.
Классифицируют четыре типа клинических моделей болезни [S.L.Hauserand D.Е.Goodkin, multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases in Harrison′s Principles of Internal Medicine 14th Edition, vol.2, McGraw-Hill, 1998, pp.2409-2419]:Four types of clinical disease models are classified [SLHauserand D.E. Goodkin, multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases in Harrison’s Principles of Internal Medicine 14 th Edition, vol.2, McGraw-Hill, 1998, pp.2409-2419]:
1) ремиттирующий,1) remitting
2) вторично-прогрессирующий,2) secondary progressive,
3) первично-прогрессирующий,3) primary progressive,
4) прогрессивно-рецидивирующий.4) progressively relapsing.
Точная этиология рассеянного склероза неизвестна, однако есть основания полагать, что рассеянный склероз может возникнуть в результате взаимодействия ряда неблагоприятных внешних и внутренних факторов. К неблагоприятным внешним факторам относят вирусные и/или бактериальные инфекции; влияние токсических веществ и радиация (в том числе солнечная); особенности питания; геоэкологическое место проживания; травмы; частые стрессовые ситуации. Генетическая предрасположенность к рассеянному склерозу, вероятно, связана с сочетанием у данного индивидуума нескольких генов, обусловливающих нарушения, прежде всего в системе иммунорегуляции.The exact etiology of multiple sclerosis is unknown, but there is reason to believe that multiple sclerosis may occur as a result of the interaction of a number of adverse external and internal factors. Adverse external factors include viral and / or bacterial infections; the effects of toxic substances and radiation (including solar); nutrition features; geoecological place of residence; injuries frequent stressful situations. The genetic predisposition to multiple sclerosis is probably associated with a combination of several genes in a given individual that cause disorders, especially in the immunoregulation system.
Т.к. причина не выявлена, следовательно, этиотропное лечение отсутствует. Основным воздействием остается патогенетическое лечение, которое направлено, прежде всего, на купирование активного аутоиммунного воспалительного процесса, следствием которого является демиелинизация. При лечении обострений и прогрессирующем течении рассеянного склероза применяют кортикостероидные (КС) препараты, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и его аналоги. Это преднизолон, метилпреднизолон, метипредмедрол, метилпреднизолона сукцинат Na, дексаметазон, кортизол. Указанные препараты сокращают длительность и выраженность воспалительного процесса, обладают иммуносупрессивным действием.Because the cause is not identified, therefore, etiotropic treatment is absent. The main effect remains the pathogenetic treatment, which is aimed primarily at stopping the active autoimmune inflammatory process, the result of which is demyelination. In the treatment of exacerbations and the progressive course of multiple sclerosis, corticosteroid (CS) drugs, adrenocorticotropic hormone (ACTH) and its analogues are used. These are prednisone, methylprednisolone, methipredmedrol, methylprednisolone Na succinate, dexamethasone, cortisol. These drugs reduce the duration and severity of the inflammatory process, have an immunosuppressive effect.
Терапевтические подходы к лечению рассеянного склероза не имеют выраженного успеха. Хотя и позволяют получить пациентам ограниченную пользу, но, как правило, сопряжены с потенциально возможными серьезными побочными действиями. Стоит отметить, что более эффективных и безопасных препаратов на текущий момент официально, не имеется. Введение препаратов интерферона обеспечивало эффективность в лечении рассеянного склероза, благоприятные воздействия, отмеченные в этом случае, связывают с воздействиями интерферонов на иммунную систему. Но, т.к. благоприятное воздействие оказывается реализованным только для части подгруппы пациентов, специально отобранных для лечения, проблема, связанная с недостаточным контролем над болезнью с помощью вышеуказанных препаратов, остается нерешенной. Ограниченная эффективность современной терапии с использованием иммуномодуляторов для лечения рассеянного склероза, вероятно, связана с неспособностью указанных средств оказывать влияние на дегенерацию олигодендроглиальных клеток, нейронов и аксонов, ассоциируемой с этой болезнью.Therapeutic approaches to treating multiple sclerosis are not successful. Although they allow patients to receive limited benefits, they are usually associated with potentially serious serious side effects. It is worth noting that more effective and safer drugs are currently officially not available. The introduction of interferon preparations provided efficacy in the treatment of multiple sclerosis, the beneficial effects noted in this case are associated with the effects of interferons on the immune system. But, because the beneficial effect is realized only for a part of the subgroup of patients specially selected for treatment, the problem associated with insufficient control of the disease with the help of the above drugs remains unresolved. The limited effectiveness of modern therapy using immunomodulators for the treatment of multiple sclerosis is probably due to the inability of these agents to influence the degeneration of oligodendroglial cells, neurons and axons associated with this disease.
В качестве ближайшего аналога может быть указана композиция, касающаяся твердых лекарственных форм, содержащих терифлуномид 1-30% или его соль, 9-40% дезинтегранта, 0,1-2% связующего, 1-20% смазывающего агента, 0,1-0,5% кислотного компонента и разбавитель - остальное, причем в предпочтительном варианте разбавитель не включает коллоидный диоксид кремния (международная заявка WO 2011/032929). Отмечается, что твердые лекарственные формы могут быть в любой форме: оральной, сублингвальной, буккальной, трансдермальной, интраназальной, ректальной и т.п. Однако отсутствуют примеры быстродиспергируемых твердых форм, пригодных для сублингвальной, буккальной или доставки через слизистую десны активного вещества.As the closest analogue, a composition regarding solid dosage forms containing teriflunomide 1-30% or its salt, 9-40% disintegrant, 0.1-2% binder, 1-20% lubricant, 0.1-0 , 5% acid component and diluent - the rest, and in a preferred embodiment, the diluent does not include colloidal silicon dioxide (international application WO 2011/032929). It is noted that solid dosage forms can be in any form: oral, sublingual, buccal, transdermal, intranasal, rectal, etc. However, there are no examples of rapidly dispersible solid forms suitable for sublingual, buccal or mucosal delivery of the gum of the active substance.
Задачей данного изобретения - расширение арсенала эффективных лекарственных средств, удобных для применения лицам с диагнозом рассеянный склероз, особенно с нарушениями функции глотания, обладающих выраженной фармакологической активностью для лечения рассеянного склероза, обладающих высокой терапевтической эффективностью, ослабление нежелательных побочных эффектов, снижение себестоимости лечения.The objective of the invention is to expand the arsenal of effective drugs that are convenient for use by people diagnosed with multiple sclerosis, especially those with swallowing disorders, having pronounced pharmacological activity for the treatment of multiple sclerosis, having high therapeutic efficacy, reducing unwanted side effects, and reducing the cost of treatment.
Задача решается вариантами композиций, содержащими в виде активного начала терифлуномид или его фармацевтически приемлемые соли и целевые вспомогательные добавки, в виде твердых ородиспергируемых форм, пригодных для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны. Термин отвечает следующему определению: "Таблетка, которая при помещении в рот перед проглатыванием диспергируется" (Pharmeuropa, том 10, №4, декабрь 1998 г., стр.547).The problem is solved by variants of compositions containing teriflunomide or its pharmaceutically acceptable salts and target auxiliary additives in the form of an active principle, in the form of solid orodispersible forms suitable for sublingual, buccal or gum mucosal delivery. The term meets the following definition: “A tablet that is dispersed when placed in the mouth before swallowing” (Pharmeuropa, Volume 10, No. 4, December 1998, p. 547).
Эффект ородиспергируемой формы - нет необходимости запивать ее водой, рассасывать или пережевывать. Такая форма распадается в присутствии небольшого количества слюны, как правило, в пределах минуты, возможно, более длительно, если того требуют особенности терапевтически активного вещества.The effect of the orodispersible form - there is no need to drink it with water, dissolve or chew. This form disintegrates in the presence of a small amount of saliva, usually within a minute, possibly longer, if the features of the therapeutically active substance require it.
Известно, что люди с диагнозом «Рассеянный Склероз» могут иметь нарушения глотания. Таким образом, применение таких форм доставки может способствовать приверженности терапии и, как следствие, достижению терапевтических эффектов. Поскольку данное заболевание имеет затяжной характер, то удобство и простота применения выступают значимым фактором.It is known that people with a diagnosis of Multiple Sclerosis may have swallowing problems. Thus, the use of such forms of delivery can contribute to adherence to therapy and, as a result, to achieve therapeutic effects. Since this disease has a protracted nature, the convenience and ease of use are a significant factor.
Фармацевтическая композиция в форме таблетки, пригодная для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны действующего вещества, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве действующего вещества терифлуномид или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве целевых добавок лактозу или ее смесь с лудипрессом LCE, целлюлозу микрокристаллическую и/или гипромелозу, коллидон VA-64, крахмал, бенецел МР-824, по крайней мере, один антифрикционный агент при следующем соотношении компонентов, мас.%:A pharmaceutical composition in the form of a tablet, suitable for sublingual, buccal or mucosal delivery of the gum of the active substance, characterized in that it contains teriflunomide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient, lactose as its target additives or its mixture with LCE ludipress, cellulose microcrystalline and / or hypromellose, VA-64 collidone, starch, Benecel MP-824, at least one antifriction agent in the following ratio, wt.%:
Способ получения таблеток. В реактор загружают терифлуномид, гранулы лактоза (или ее смесь с лудипрессом)/крахмал. Полученную смесь подают в смеситель, добавляют микрокристаллическую целлюлозу и/или гипромеллозу, увлажняют раствором коллидона VA-64, гранулируют. Гранулят сушат при 400°С до содержания остаточной влаги 3-4%. Проводят сухую грануляцию. Грануляцию производят путем подачи через сито с отверстиями 1,2-2 мм и загружают в смеситель, опудривая смесь антифрикционным агентом и бенецелом МР-824. Смесь анализируют ВЭЖХ методом. В случае положительных данных передают на этап таблетирования.A method of producing tablets. Teriflunomide, lactose granules (or its mixture with ludipress) / starch are charged into the reactor. The resulting mixture is fed into the mixer, microcrystalline cellulose and / or hypromellose are added, moistened with VA-64 collidone solution, granulated. The granulate is dried at 400 ° C to a residual moisture content of 3-4%. Dry granulation is carried out. Granulation is carried out by feeding through a sieve with holes of 1.2-2 mm and loaded into the mixer, dusting the mixture with an antifriction agent and Benecel MP-824. The mixture was analyzed by HPLC. In the case of positive data, it is passed to the tableting step.
Таблетирование проводят на прессе, используя двояковыпуклые пуансоны диаметром - 16 мм (полуглубокая сфера), но не обязательно, и возможностью печати логотипом на одной стороне.Tableting is carried out on the press using biconvex punches with a diameter of 16 mm (semi-deep sphere), but not necessarily, and the possibility of printing with the logo on one side.
Другой вариант изобретения представляет собой фармацевтическую композицию в форме таблетки, пригодной для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны действующего вещества, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве действующего вещества терифлуномид или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве целевых добавок лактозу, крахмал, многоатомный спирт, выбранный из группы: маннит, сорбит, мальтит, ксилит, эритрит, лактит, ароматизатор, по крайней мере, один антифрикционный агент, подсластитель при следующем соотношении компонентов, мас.%:Another embodiment of the invention is a pharmaceutical composition in the form of a tablet, suitable for sublingual, buccal or mucosal delivery of the active ingredient in the gums, characterized in that it contains teriflunomide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, lactose, starch as target additives, polyhydric alcohol selected from the group: mannitol, sorbitol, maltitol, xylitol, erythritol, lactitol, flavoring, at least one antifriction agent, sweetener further short component ratio, wt.%:
Способ получения таблеток. В реактор загружают терифлуномид, гранулы лактоза/крахмал. Полученную смесь подают в смеситель, добавляют многоатомный спирт, ароматизатор, подсластитель, антифрикционный агент. Смесь анализируют ВЭЖХ методом. В случае положительных данных передают на этап таблетирования. Таблетирование проводят прямым прессованием на прессе, используя двояковыпуклые пуансоны диаметром - 16 мм (полуглубокая сфера), но не обязательно, и возможностью печати логотипом на одной стороне.A method of producing tablets. Teriflunomide, lactose / starch granules are charged to the reactor. The resulting mixture is fed into the mixer, polyhydric alcohol, flavoring, sweetener, antifriction agent are added. The mixture was analyzed by HPLC. In case of positive data, they are passed to the tableting step. Tableting is carried out by direct pressing on a press, using biconvex punches with a diameter of 16 mm (semi-deep sphere), but not necessarily, and the possibility of printing with a logo on one side.
Терифлуномид может входить в состав как в виде основания, так и в виде фармацевтически приемлемых солей, например соли калия, натрия, кальция.Teriflunomide can be included in the form of both a base and pharmaceutically acceptable salts, for example, salts of potassium, sodium, calcium.
В качестве крахмала таблетки могут включать крахмал кукурузный, картофельный, модифицированный.As starch, tablets may include corn starch, potato, modified.
В предпочтительном варианте изобретения в смесь включают одно или несколько подслащивающих веществ для улучшения органолептических свойств и для стабилизации механических свойств получаемой смеси. Подсластителя должны иметь свойства, не нарушающие показатели диспергируемости таблетки. Подсластители выбирают из группы сахаров, декстрозы, мальтозы, фруктозы, мальтодекстринов. В одном из вариантов подсластитель представляет собой аспартам.In a preferred embodiment of the invention, one or more sweeteners are included in the mixture to improve the organoleptic properties and to stabilize the mechanical properties of the resulting mixture. The sweetener should have properties that do not violate the dispersibility characteristics of the tablets. Sweeteners are selected from the group of sugars, dextrose, maltose, fructose, maltodextrins. In one embodiment, the sweetener is aspartame.
В качестве ароматизатора может использоваться любой, пригодный для орального использования фармацевтически приемлемый ароматизатор, например, на основе эфирных масел, фруктовых соков, ментол, цитраль, ванилин и т.п.As a flavoring agent, any pharmaceutically acceptable flavoring agent suitable for oral use may be used, for example, based on essential oils, fruit juices, menthol, citral, vanillin and the like.
В качестве антифрикционных агентов можно использовать стеариновую кислоту или ее соли, такие как соли магния, кальция, аэросил, полиэтиленоксид.As antifriction agents, stearic acid or its salts, such as magnesium, calcium, aerosil, polyethylene oxide, can be used.
С целью реализации быстродиспергируемой лекарственной формы, возможно, но не исключительно, изменять степень его гидрофильности, с помощью покрытия коллоидной пленкой. Покрытие пленкой осуществляют с помощью различных веществ. Это производные целлюлозы, в частности гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, в том числе различных смесей, полиметакрилаты, смеси полимеров целлюлозы и других полимеров, такие как поливинилпирролидон, выпускаемый, например, под названием "Коллидон"®. Все описанные полимеры, включая их смеси, возможно использовать вместе с полиэтиленгликолем. Покрытие коллоидной пленкой, осуществляется способами, но не исключительно, в слое сжиженного воздуха, турбинным способом, микроинкапсулированием, коацервацией, экструзией с приданием сферической или иной необходимой формы.In order to implement a rapidly dispersible dosage form, it is possible, but not exclusively, to change the degree of its hydrophilicity by coating with a colloidal film. Film coating is carried out using various substances. These are cellulose derivatives, in particular hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose, cellulose acetate, including various mixtures, polymethacrylates, mixtures of cellulose polymers and other polymers such as “polyvinylpyridine, for example, sold, for example. All of the polymers described, including mixtures thereof, can be used together with polyethylene glycol. Coating with a colloidal film is carried out by methods, but not exclusively, in a layer of liquefied air, by a turbine method, microencapsulation, coacervation, extrusion, giving a spherical or other necessary shape.
Применяется также, в качестве технологии покрытия активного вещества, изготовление драже. Данная технология реализуется с применением сахаров или многоатомных спиртов, которые, при необходимости, смешивают с пленкообразующими полимерными веществами.It is also used, as a technology for coating the active substance, the manufacture of dragees. This technology is implemented using sugars or polyols, which, if necessary, are mixed with film-forming polymeric substances.
Нанесение покрытий на таблетки имеет несколько положительных моментов, во-первых - эстетические: придание таблеткам красивого внешнего вида, а во-вторых - практические: покрытие дает возможность увеличить механическую прочность таблеток, устранить неприятный вкус и запах, также защищает от воздействия внешней среды, как то: света, влаги, кислорода воздуха, позволяет замедлить или пролонгировать действие лекарственного вещества, уменьшить или даже избежать агрессивного воздействия на слизистые оболочки пищевода и желудка лекарственного вещества.Coating tablets has several positive aspects, firstly aesthetic: giving the tablets a beautiful appearance, and secondly, practical: the coating makes it possible to increase the mechanical strength of the tablets, eliminate unpleasant taste and smell, and also protects against environmental influences, like then: light, moisture, oxygen, allows you to slow down or prolong the action of the drug substance, reduce or even avoid the aggressive effects on the mucous membranes of the esophagus and stomach of the drug substances.
По данному изобретению активное вещество смешивают с вспомогательными веществами, такими как смесь крахмала и лактозы в виде гранул. Варианты, по которым получают гранулы, отличаются. Это может быть сушка. По этому варианту гранулы получают путем смешивания лактозы и крахмала и их дальнейшее распыление.According to this invention, the active substance is mixed with auxiliary substances, such as a mixture of starch and lactose in the form of granules. The options by which the granules are obtained are different. It could be drying. In this embodiment, the granules are obtained by mixing lactose and starch and spraying them further.
Состав гранул в твердой форме может варьировать в зависимости от дозировки входящего активного вещества. Гранулы, предпочтительно, составляют от 20 до 96%, предпочтительно от 40 до 90%, от указанной твердой формы.The composition of the granules in solid form may vary depending on the dosage of the incoming active substance. Granules preferably comprise from 20 to 96%, preferably from 40 to 90%, of said solid form.
В состав твердой формы можно добавлять красители, корригенты вкуса.Dyes and flavoring agents can be added to the composition of the solid form.
Предпочтительно, но не обязательно, включение органических кислот, для получения сублингвальных таблеток с эффектом шипения в ротовой полости. Поскольку в ротовой полости происходит легкое шипение таблетки, когда она оказывает во влажной среде.Preferably, but not necessarily, the inclusion of organic acids, to obtain sublingual tablets with the effect of hissing in the oral cavity. Because the tablet hissed slightly in the mouth when it exerted in a humid environment.
Для реализации используют около 5% по весу такой пары кислота - основание, например лимонная кислота - бикарбонат натрия.For implementation, about 5% by weight of such an acid – base pair is used, for example citric acid — sodium bicarbonate.
Полученные твердые формы обладают дисперсностью в ротовой полости.The resulting solid forms have dispersion in the oral cavity.
Предложенная композиция действующего и вспомогательных веществ оптимальная и обеспечивает получение качественных таблеток, обладающих быстрым диспергирующим действием в ротовой полости и терапевтическое действие активных веществ. Формы могут диспергировать в ротовой полости в течение 2-3 минут.The proposed composition of the active and auxiliary substances is optimal and provides high-quality tablets with a fast dispersing effect in the oral cavity and the therapeutic effect of the active substances. Forms can be dispersed in the oral cavity within 2-3 minutes.
Примеры составов композиций.Examples of compositions.
Пример 1Example 1
Пример 2Example 2
Пример 3Example 3
Пример 4Example 4
Пример 5Example 5
Пример 6Example 6
В результате получают лекарственные формы, обладающие хорошими технологическими свойствами в процессе гранулирования и таблетирования, а получаемые при этом таблетки обладают свойствами, удовлетворяющими требованиям фармакопеи. В частности, распадаемость в воде не более чем 10 минут, предпочтительно 3,8-5,7 мин; растворение, «вращающаяся корзинка» - 94,5% (при необходимых - не менее 75%). Таблетки, с активным ингредиентом, обладают высокой биодоступностью - 89,8%) при р>0,95, что свидетельствует об эффективности предлагаемого фармацевтического состава, с установленным сроком годности не менее 2 лет.The result is a dosage form having good technological properties in the process of granulation and tabletting, and the resulting tablets have properties that meet the requirements of the pharmacopeia. In particular, disintegration in water is not more than 10 minutes, preferably 3.8-5.7 minutes; dissolution, "rotating basket" - 94.5% (if necessary - at least 75%). Tablets with the active ingredient have a high bioavailability (89.8%) at p> 0.95, which indicates the effectiveness of the proposed pharmaceutical composition, with a fixed shelf life of at least 2 years.
Может быть добавлена глюкоза к смеси лактоза/крахмал.Glucose can be added to the lactose / starch mixture.
Пример 7Example 7
Исследование фармакинетики Терифлуномида проводилось на здоровых крысах белой породы.The study of the pharmacokinetics of Teriflunomide was carried out in healthy white rats.
Животные проходили карантин.Animals were quarantined.
После этого животных разделили на 2 группы по 7 животных. 1-й группе давали Терифлуномид (в виде порошка) в дозировке 1 мг/кг с помощью внутрижелудочного зонда. 2-й группе Терифлуномид вводили зафиксированому животному, путем помещения в ротовую полость марлевого мешочка с Терифлуномидом, смоченного в сладкой воде (имитация сублингвального/oral dispersable/буккального введения) в таких же дозировках, как и 1-й группе.After this, the animals were divided into 2 groups of 7 animals. Group 1 was given Teriflunomide (in powder form) at a dose of 1 mg / kg using an intragastric tube. The 2nd group of Teriflunomide was administered to a fixed animal by placing a gauze bag with Teriflunomide moistened in sweet water (imitation of sublingual / oral dispersable / buccal administration) in the same dosages in the oral cavity as the 1st group.
Гепаринизированные образцы крови собирались каждый час, именно через каждые 0, 1, 2, 4, 8, 12 часов в 1-й день и раз в день в течение 2, 4, 6, 8, 10 дня после приема внутрь в дозе 1 мг/кг терифлуномида. Плазму центрифугированием в течение 30 минут после отбора крови, замораживали до проведения анализов. Концентрации, терифлуномида были измерены с помощью ВЭЖХ анализа. Среднее время присутствия препарата в плазме 27,6 часов при внутрижелудочном введении и 25,9 при введении через слизистую ротовой полости. Время полувыведения Т1/2 при внутрижелудочном введении равнялось 22,1 (часы) и при введении через слизистую ротовой полости 21,5. Сmах при внутрижелудочном введении 4,7, во 2-й группе 5,6. При этом AUC (площадь под кривой) статистически не отличались в обеих группах.Heparinized blood samples were collected every hour, namely every 0, 1, 2, 4, 8, 12 hours on the 1st day and once a day for 2, 4, 6, 8, 10 days after ingestion at a dose of 1 mg / kg teriflunomide. Plasma by centrifugation for 30 minutes after blood sampling was frozen until analysis. Teriflunomide concentrations were measured using HPLC analysis. The average time the drug was present in plasma was 27.6 hours with intragastric administration and 25.9 with administration through the oral mucosa. The half-life of T1 / 2 for intragastric administration was 22.1 (hours) and for administration through the mucosa of the oral cavity 21.5. With max with intragastric administration of 4.7, in the 2nd group of 5.6. Moreover, AUC (area under the curve) did not statistically differ in both groups.
Эти данные позволяют сделать предварительный вывод о том, что путь введения через слизистую оболочку хоть и отличается, но носит статистически не значимые значения. Кроме максимальной концентрации при введении через слизистую оболочку ротовой полости. Это позволяет достигать максимальной концентрации, значительно большей, чем при абсорбции через слизистую желудка и кишечника, что ведет к более раннему наступлению терапевтического эффекта. Следовательно, введение Терифлуномида через слизистую оболочку ротовой полости позволяет обеспечивать терапевтическое воздействие на патологический процесс раньше, чем при попадании вещества через слизистую желудка и кишечника. Таким образом, подобное назначение позволит пациентам, в том числе страдающим нарушением глотания, быстрее эффективно влиять на степень и выраженность заболевания и контролировать лечение клиническому специалисту.These data allow us to draw a preliminary conclusion that the route of administration through the mucous membrane, although different, is not statistically significant. In addition to the maximum concentration when introduced through the mucous membrane of the oral cavity. This allows you to achieve a maximum concentration, significantly higher than with absorption through the mucous membrane of the stomach and intestines, which leads to an earlier onset of therapeutic effect. Therefore, the introduction of Teriflunomide through the mucous membrane of the oral cavity allows you to provide a therapeutic effect on the pathological process earlier than when the substance enters through the mucous membrane of the stomach and intestines. Thus, such an appointment will allow patients, including those suffering from swallowing disorders, to more effectively influence the degree and severity of the disease and control the treatment of a clinical specialist.
Claims (3)
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012123534/15A RU2493845C1 (en) | 2012-06-07 | 2012-06-07 | Composition for treating multiple sclerosis (versions) |
| PCT/RU2012/000907 WO2013184023A1 (en) | 2012-06-07 | 2012-11-07 | Composition for treating multiple sclerosis (variants) |
| UAA201412437A UA113644C2 (en) | 2012-06-07 | 2012-11-07 | Composition for treating multiple sclerosis (variants) |
| EA201400974A EA028308B1 (en) | 2012-06-07 | 2012-11-07 | Composition for treating multiple sclerosis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012123534/15A RU2493845C1 (en) | 2012-06-07 | 2012-06-07 | Composition for treating multiple sclerosis (versions) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2493845C1 true RU2493845C1 (en) | 2013-09-27 |
Family
ID=49253924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012123534/15A RU2493845C1 (en) | 2012-06-07 | 2012-06-07 | Composition for treating multiple sclerosis (versions) |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA028308B1 (en) |
| RU (1) | RU2493845C1 (en) |
| UA (1) | UA113644C2 (en) |
| WO (1) | WO2013184023A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103755592A (en) * | 2013-12-30 | 2014-04-30 | 镇江圣安医药有限公司 | Derivatives of (2Z)-cyan-3-hydroxy-N-[4-(trifluoromethyl) phenyl]-2-crotonamide and application of derivatives |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030223960A1 (en) * | 2001-04-05 | 2003-12-04 | Joseph Wettstein | Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis |
| WO2011032929A1 (en) * | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Sanofi-Aventis | (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluormethylphenyl)-amide tablet formulations with improved stability |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200843802A (en) * | 2007-02-09 | 2008-11-16 | Drugtech Corp | Compositions for improving gastrointestinal nutrient and drug absorption |
-
2012
- 2012-06-07 RU RU2012123534/15A patent/RU2493845C1/en active IP Right Revival
- 2012-11-07 EA EA201400974A patent/EA028308B1/en unknown
- 2012-11-07 UA UAA201412437A patent/UA113644C2/en unknown
- 2012-11-07 WO PCT/RU2012/000907 patent/WO2013184023A1/en not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030223960A1 (en) * | 2001-04-05 | 2003-12-04 | Joseph Wettstein | Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis |
| WO2011032929A1 (en) * | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Sanofi-Aventis | (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluormethylphenyl)-amide tablet formulations with improved stability |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| CLEMENS WARNKE et.al. Review of teriflunomide and its potential in the treatment of multiple sclerosis. // Neuropsychiatric disease and treatment, 2009-V.5-P.333-340. * |
| CLEMENS WARNKE et.al. Review of teriflunomide and its potential in the treatment of multiple sclerosis. // Neuropsychiatric disease and treatment, 2009-V.5-P.333-340. PAUL O'CONNOR et.al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. // The new England journal of medicine, October 6, 2011-V.365-P.1293-1303. RICHARD NICHOLAS et.al. Development of oral immunomodulatory agents in the management of multiple sclerosis. // Drug design, development and therapy, 2011-V.5-P.255-274. * |
| PAUL O'CONNOR et.al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. // The new England journal of medicine, October 6, 2011-V.365-P.1293-1303. * |
| RICHARD NICHOLAS et.al. Development of oral immunomodulatory agents in the management of multiple sclerosis. // Drug design, development and therapy, 2011-V.5-P.255-274. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA113644C2 (en) | 2017-02-27 |
| EA028308B1 (en) | 2017-11-30 |
| WO2013184023A1 (en) | 2013-12-12 |
| EA201400974A1 (en) | 2015-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2347968T3 (en) | SOLID PREPARATION THAT DISAPPEARS RAPIDLY. | |
| JP5053865B2 (en) | Method for producing orally disintegrating solid preparation | |
| JP5537943B2 (en) | Fast disintegrating solid preparation | |
| EP3041476B1 (en) | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis | |
| CN101927002B (en) | Medicament and coating composition | |
| KR20210139485A (en) | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose | |
| EA021792B1 (en) | Orally-disintegrating solid preparation | |
| US20230240999A1 (en) | Novel fine particle coating (drug-containing hollow particle and method for manufacturing same) | |
| RU2471482C1 (en) | Composition for treating multiple sclerosis (versions) | |
| JP2000095675A (en) | Oral solid pharmaceutical composition for treating rhinitis of intraoral soluble type or mastication type | |
| US20120034300A1 (en) | Stabilized zolpidem pharmaceutical compositions | |
| KR102239291B1 (en) | Chewable tablet formulation comprising tadalafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| EP2848242A1 (en) | Orally disintegrating formulations of Linagliptin | |
| US20250000805A1 (en) | Valbenazine compositions | |
| RU2444359C1 (en) | Pharmaceutical composition with 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration and method for preparing it | |
| CZ20021315A3 (en) | Dosage unit | |
| RU2493845C1 (en) | Composition for treating multiple sclerosis (versions) | |
| EP3023109A1 (en) | Orally disintegrating tablet | |
| US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| RU2240784C1 (en) | Arbidol-base medicinal agent | |
| RU2464013C1 (en) | Combination in oral dispersible form with therapeutic action on activating and inhibitory functions of nervous system (versions) | |
| US11096890B2 (en) | Chewable dosage forms containing sitagliptin and metformin | |
| CN102648915B (en) | Medicinal composition for treating or preventing neuropathic pain | |
| WO2004050067A1 (en) | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING β-2 ADRENORECEPTOR AGONISTS AND XANTHINES | |
| WO2017029225A1 (en) | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140608 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20150327 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180405 |