RU2485121C1 - Новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения - Google Patents
Новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2485121C1 RU2485121C1 RU2011143166/04A RU2011143166A RU2485121C1 RU 2485121 C1 RU2485121 C1 RU 2485121C1 RU 2011143166/04 A RU2011143166/04 A RU 2011143166/04A RU 2011143166 A RU2011143166 A RU 2011143166A RU 2485121 C1 RU2485121 C1 RU 2485121C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- adefovir dipivoxil
- weight
- temperature
- crystalline
- solvent
- Prior art date
Links
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 96
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 title claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 45
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000005489 elastic deformation Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- -1 pivaloyloxy Chemical group 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым формам А и В кристаллического адефовира дипивоксила, которые обладают улучшенными свойствами при их использовании, в частности имеют высокую скорость растворения и повышенную стабильность. Изобретение также относится к способам получения форм А и В кристаллическою адефовира дипивоксила. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 10 ил., 4 табл., 11 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам 9-[2-[бис[(пивалойлокси)метокси]фосфинил]метокси]этил]аденина («Адефовира дипивоксил»), являющегося аналогом нуклеотидов, и способам его получения.
Уровень техники
Адефовира дипивоксил является противовирусным аналогом нуклеотидов, показывающим отличный результат при его использовании в качестве терапевтического средства против ВИЧ-инфекции (HIV) и инфекции вирусного гепатита B (HBV). Противовирусная активность указанного соединения показана в литературных источниках (например, см. патенты США №№ 4724233 и 4808716; Европейский патент № 0481214; Benzaria et al., “Nucleosides and Nucleotide” 14(3-5):563-565, 1995; а также Starrett et. al., J. Med. Chem. 37:1857-1864, 1994).
Химическая структура адефовира дипивоксила видна из следующей формулы 1:
Адефовира дипивоксил впервые был раскрыт в Европейском патенте № 0481214 и может существовать в аморфной и кристаллической формах. Аморфная форма адефовира дипивоксила может быть получена путем элюирования через колонку с силикагелем с применением смеси метанола (приблизительно 4%) и метиленхлорида (приблизительно 96%) и осаждения с помощью ротационного выпаривания растворителя при пониженном давлении и температуре приблизительно 35°С (см. J. Med. Chem., 19:1857-1864, 1994). Однако очистка и получение аморфной формы имеют недостатки, связанные с тем, что методики не являются подходящими для применения в серийном производстве и с тем, что аморфную форму необходимо защищать от нагревания, света, кислорода и влаги. Таким образом, в качестве альтернативного способа, были получены и применены кристаллические формы адефовира дипивоксила. В качестве примера одного из таких способов, в документе WO04/043972 раскрывается способ распылительной сушки, в котором непосредственно изготовленный, или коммерчески доступный адефовира дипивоксил растворяют в органическом растворителе и распыляют в виде микрокапель раствора лекарственного препарата в потоке высокотемпературного пара, и таким образом, полученные капли моментально высыхают с образованием кристаллов. Однако данный способ имеет недостаток, связанный с применением устройства для распылительной сушки, которое является неподходящим для серийного производства. С другой стороны, в патенте США № 6451340 раскрывается способ получения формы 2 (2 дигидрат) путем разбавления раствора адефовира дипивоксила, содержащего 0,2% или менее воды и 50% или более 1-метилпирролидона с ацетоном, добавлением н-бутилового эфира для получения кристаллов, охлаждения с получением формы 1, взаимодействия указанной формы 1 с воздухом, имеющим относительную влажность 75% или выше, или ее кристаллизация из растворителя, содержащего 2-5% воды. Однако в данном способе в качестве кристаллизующего растворителя применяется опасный и взрывоопасный органический растворитель, такой как н-бутиловый эфир.
Как правило, считают, что полиморфизм подразумевает под собой отдельные твердые вещества, имеющие одинаковую молекулярную формулу, но различные физические свойства: температуру плавления, растворимость, плотность и т.д. Различие в физических свойствах полиморфных форм происходит от ориентаций соседних молекул (комплексов) и взаимодействий между молекулами в порошке. Таким образом, полиморфные формы, имеющие одинаковую молекулярную формулу, являются твердыми веществами, уникальными в том отношении, что не очевидно, имеет ли одна полиморфная форма более подходящие физические свойства, чем другая. Одно из наиболее важных физических свойств полиморфных форм фармакологических веществ - это растворимость в воде, особенно растворимость в желудочном соке пациента. Например, если абсорбция в кишечнике медленная, желательно, чтобы лекарственное вещество, которое является нестабильным в среде желудка или кишечника пациента, медленно растворялось и не накапливалось в этой губительной среде. Такие кристаллические соединения могут иметь различную текучесть, способность к эластичной деформации, скорость высвобождения из готовой лекарственной формы, стабильность, эффективность и т.д. Таким образом, в данной области требуется кристаллическая форма, которая является более стабильной, более легкой в обращении и имеет высокую скорость растворения. Т.е., открытие новой кристаллической формы лекарственного вещества должно позволить специалисту в области технологии приготовления лекарственных препаратов создать рецептуру лекарственного препарата из данного лекарственного вещества, который имеет желаемую кривую высвобождения или другие характеристики.
Исходя из вышеизложенного, авторы изобретения попытались обеспечить ряд новых кристаллических форм адефовира дипивоксила, чтобы расширить диапазон выбора при приготовлении лекарственного препарата, а также решить проблемы известного уровня техники, связанные с получением новых кристаллических форм.
Таким образом, первой целью данного изобретения является обеспечение новых кристаллических форм адефовира дипивоксила.
Другой целью данного изобретения является обеспечение способов получения новых кристаллических форм адефовира дипивоксила.
Раскрытие изобретения
В результате обширных исследований для достижения вышеупомянутых целей авторы изобретения успешно разработали новые формы A, B, C, D, E, А и G кристаллического адефовира дипивоксила.
Новые кристаллические формы, обеспеченные данным изобретением, более конкретно можно охарактеризовать следующим образом.
Дифрактограмма формы A отображает характерные пики при 2θ=12,9, 25,9 и 28,1. При этом форма A дает дифрактограмму порошка, состоящую из дифракционных пиков при 2θ=4,4, 8,7, 12,9, 17,2, 19,8, 21,6, 25,9, 28,1 и 30,38±0,3°.
Дифрактограмма формы B отображает характерные пики при 2θ=7,3, 16,3, 17,2 и 22,2. При этом форма B дает дифрактограмму порошка, состоящую из дифракционных пиков при 2θ=6,4, 7,3, 8,6, 9,7, 12,6, 13,5, 16,3, 17,2, 19,5, 20,8, 22,2 и 26,0±0,3°.
Дифрактограмма формы C отображает характерные пики при 2θ=8,1, 8,8, 9,5, 24,5, 25,3, и 32,9. При этом форма C дает дифрактограмму порошка, состоящую из дифракционных пиков при 2θ=8,1, 8,8, 9,5, 15,4, 17,2, 17,6, 19,7, 21,8, 24,5, 25,3, 26,8, 28,9 и 32,9±0,3°.
Дифрактограмма формы D отображает характерные пики при 2θ=3,8 и 13,0. При этом форма D дает дифрактограмму порошка, состоящую из дифракционных пиков при 2θ=3,8, 7,2, 10,4, 12,4, 13,0, 15,9, 17,5, 21,0 и 23,3±0,3°.
Дифрактограмма формы E отображает характерный пик при 2θ=3,4. При этом форма E дает дифрактограмму порошка, состоящую из дифракционных пиков при 2θ=3,4, 6,9, 11,8, 12,7, 15,7, 17,2, 20,7, 21,5, 22,5 и 23,3±0,3°.
Дифрактограмма формы F отображает характерный пик при 2θ=5,6. При этом форма F дает дифрактограмму порошка, состоящую из дифракционных пиков при 2θ=5,6, 6,9, 11,8, 12,7, 15,7, 17,2, 20,7, 21,5, 22,5 и 23,3±0,2°.
Дифрактограмма формы G имеет особенность, связанную с отсутствием пика при 2θ=11,8, который является характерным пиком формы 1, описанной в патенте США № 6451340. При этом форма G дает дифрактограмму порошка, состоящую из дифракционных пиков при 2θ=6,9, 12,7, 15,7, 17,2, 20,7, 21,5, 22,5 и 23,3±0,2°.
Кристаллические формы, как правило, определяются термодинамическими параметрами, такими как растворимость, и динамическими параметрами, такими как ряд условий проведения процесса кристаллизации. Механизм кристаллизации определяется условиями проведения процесса кристаллизации, при этом механизм влияет на образование центра кристаллизации, рост кристалла и деформацию кристаллической формы с получением ожидаемого кристалла. Таким образом, анализ механизма кристаллизации с целью контроля формы кристалла является необходимым и обязательно должен проводиться при исследовании кристаллических форм. Для разработки эффективного способа были изучены различные способы создания пересыщения.
Путем последовательных исследований было установлено, что изменение пересыщения в зависимости от концентрации и температуры в различных растворителях является наиболее важным фактором для получения кристаллических форм адефовира дипивоксила. Параметрами, оказывающими наибольшее воздействие на кристаллическую форму частиц, когда кристалл осаждается из насыщенного раствора за счет образования центра кристаллизации, являются температура и растворитель. Для изучения кристаллических форм, полученных в результате процесса образования кристаллов, применяют различные автономные методы анализа, такие как рентгеноструктурный анализ (XRD), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), исследование под микроскопом и т.д.
Исходный адефовира дипивоксил, используемый для получения новых кристаллических форм, относящихся к данному изобретению, может быть получен способами, известными в данной области, т.е. способам, описанным в патенте США № 5663159 или в J. Med. Chem., (1994) 19:1857-1864. Однако настоящее изобретение не устанавливает никаких особых ограничений на способ приготовления исходного адефовира дипивоксила.
Как пояснялось выше, настоящее изобретение обеспечивает различные новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения. В соответствии с данным изобретением, в данной области продемонстрированы следующие преимущества.
Во-первых, различные кристаллические формы, обеспечиваемые данным изобретением, приводят к увеличению разнообразия выбора исходного сырья для приготовления фармацевтических препаратов.
Во-вторых, в данном изобретении в качестве кристаллизующего растворителя для получения кристаллических форм адефовира дипивоксила используется вода, в результате чего органические растворители, имеющие некоторые ограничения в фармацевтике, остаются в меньшем количестве, чем при известном уровне техники. Более того, в соответствии с данным изобретением, стоимость продукции снижается, и ее получение, включая серийное производство, становится простым.
В-третьих, кристаллические формы, относящиеся к данному изобретению, извлекаются с высоким выходом, имеют отличную скорость растворения и устойчивость при хранении.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 отображены результаты XRD известных форм кристаллического адефовира дипивоксила [(а) форма 1, (b) форма 2, (c) форма 3, (d) форма 4 (формы 1-4 раскрыты в патенте США № 6451340), (e) форма, описанная в WO 04/043972]
На фигуре 2 представлен рентгенодифракционный спектр формы A кристаллического адефовира дипивоксила, полученного в примере 1.
На фигуре 3 представлен рентгенодифракционный спектр формы C кристаллического адефовира дипивоксила, полученного в примере 4.
На фигуре 4 представлен рентгенодифракционный спектр формы D кристаллического адефовира дипивоксила, полученного в примере 5.
На фигуре 5 представлен рентгенодифракционный спектр формы E кристаллического адефовира дипивоксила, полученного в примере 7.
На фигуре 6 представлен рентгенодифракционный спектр формы F кристаллического адефовира дипивоксила, полученного в примере 9.
На фигуре 7 представлен рентгенодифракционный спектр формы G кристаллического адефовира дипивоксила, полученного в примере 10.
На фигуре 8 представлен рентгенодифракционный спектр формы B кристаллического адефовира дипивоксила, полученного в примере 11.
На фигуре 9 представлена эндотермическая кривая DSC формы A кристаллического адефовира дипивоксила, полученного в примере 3.
На фигуре 10 представлена эндотермическая кривая DSC формы B кристаллического адефовира дипивоксила, полученного в примере 11.
Способ осуществления изобретения
В способах получения новых кристаллических форм, соответствующих данному изобретению, типы новых кристаллов определяются соотношением растворенное вещество (адефовира дипивоксил):растворяющий растворитель:кристаллизующий растворитель, условием растворимости, температурой кристаллизации и т.д., которые подробно описываются ниже.
1) Использование воды в качестве кристаллизующего растворителя.
В одном варианте осуществления данного изобретения в качестве растворяющего растворителя применяют ацетон в количестве от 2 до 7 весовых частей, предпочтительно от 4 до 6 весовых частей относительно веса адефовира дипивоксила, которое является минимальным количеством для растворения адефовира дипивоксила. После того, как адефовира дипивоксил растворяют при температуре от 10 до 40°С, предпочтительно от 20 до 30°С, к вышеуказанному раствору добавляют воду в качестве растворителя для кристаллизации адефовира дипивоксила. Количество воды составляет от 20 до 40 весовых частей, предпочтительно от 25 до 30 весовых частей относительно веса адефовира дипивоксила. Кристаллизующий растворитель добавляют для образования кристаллов, при этом полученную таким путем смесь перемешивают от 4 до 30 ч, предпочтительно от 5 до 20 ч поддерживая температуру в интервале от 0 до 30°С, предпочтительно от 5 до 25°С, чтобы способствовать образованию и росту ядра кристаллизации. Смесь фильтруют, и собранные кристаллы сушат при пониженном давлении и температуре 35°С или ниже с получением формы A кристаллического адефовира дипивоксила. После сушки, для формы А с помощью титрования методом Карла Фишера определяется содержание влаги, которое составляет от 6,5% до 7,1%. Если температура при перемешивании высокая, то выход может уменьшиться. Таким образом, температура и время перемешивания могут играть важную роль при получении ожидаемых высокого выхода и чистоты формы А кристаллического адефовира дипивоксила.
В другом варианте осуществления данного изобретения ацетон используют в качестве растворяющего растворителя в количестве от 2 до 7 весовых частей, предпочтительно от 2 до 4 весовых частей относительно веса адефовира дипивоксила, чтобы растворить адефовира дипивоксил при температуре от 10 до 40°С, предпочтительно от 20 до 30°С. Затем к вышеуказанному раствору добавляют воду в качестве кристаллизующего растворителя в количестве от 7 до 13 весовых частей, предпочтительно от 9 до 11 весовых частей относительно веса адефовира дипивоксила. Полученную таким образом смесь не перемешивают, но дают ей постоять поддерживая температуру в интервале от 0 до 10°С, предпочтительно от 5 до 10°С при постоянном охлаждении в течение от 5 до 30 ч, предпочтительно от 5 до 20 ч, чтобы вызвать рост кристалла. Смесь фильтруют, и собранные кристаллы сушат при пониженном давлении и температуре 35°С или ниже. После сушки, для формы С с помощью титрования методом Карла Фишера определяется содержание влаги, которое составляет от 6,5% до 7,1%.
В другом варианте осуществления данного изобретения форму А получают путем использования 1-метилпирролидона, или этанола в качестве растворяющего растворителя и воды в качестве кристаллизующего растворителя. В случае, когда 1-метилпирролидон используют в качестве растворяющего растворителя для растворения адефовира дипивоксила, его используют в количестве от 2 до 5 весовых частей, предпочтительно от 3 до 4 весовых частей относительно веса адефовира дипивоксила. В случае, когда этанол используют в качестве растворяющего растворителя для растворения адефовира дипивоксила, его используют в количестве от 5 до 15 весовых частей, предпочтительно от 8 до 12 весовых частей, относительно веса адефовира дипивоксила. Полученному таким образом раствору дают постоять поддерживая температуру от 10 до 40°С, предпочтительно от 20 до 30°С, чтобы растворить адефовира дипивоксил. Затем к вышеуказанному раствору добавляют воду в качестве кристаллизующего растворителя в количестве от 10 до 30 весовых частей, предпочтительно от 15 до 20 весовых частей относительно веса адефовира дипивоксила. Для того, чтобы вызвать рост кристалла, смесь перемешивают от 3 до 10 ч, предпочтительно от 4 до 5 ч поддерживая температуру от 0 до 10°С, предпочтительно от 5 до 10°С при постоянном охлаждении. Смесь фильтруют и собранные кристаллы сушат при пониженном давлении и температуре 30°С или ниже с получением формы A кристаллического адефовира дипивоксила. В случае, если кристаллизацию осуществляют с применением воды в качестве кристаллизующего растворителя, содержание влаги после сушки составляет от 6,5% до 7,1% по данным титрования методом Карла Фишера.
2) Использование органических растворителей в качестве растворяющих растворителей и кристаллизующих растворителей.
Кристаллические формы адефовира дипивоксила можно получить путем смешивания кристаллизующих растворителей, таких как н-гептан, или циклогексан с раствором адефовира дипивоксила в растворяющих растворителях, таких как хлороформ, этилацетат, ацетонитрил или изопропиловый спирт.
В одном варианте осуществления данного изобретения адефовира дипивоксил растворяют хлороформе, используемом в качестве растворяющего растворителя в количестве от 1 до 5 весовых частей, предпочтительно от 2 до 4 весовых частей относительно веса адефовира дипивоксила при температуре от 30 до 50°С, предпочтительно от 35 до 45°С. Данный раствор охлаждают до температуры от 10 до 30°С, предпочтительно от 20 до 25°С и добавляют н-гептан, чтобы образовывались кристаллы. Количество н-гептана составляет от 1 до 5 весовых частей, предпочтительно от 2 до 3 весовых частей относительно веса адефовира дипивоксила. После образования кристаллов смесь перемешивают от 4 до 20 ч, предпочтительно от 5 до 10 ч поддерживая температуру от -10 до 30°С, предпочтительно от -5 до 25°С, чтобы способствовать образованию и росту ядер кристаллизации. Смесь фильтруют, и собранные кристаллы сушат с получением формы D кристаллического адефовира дипивоксила.
В другом варианте осуществления данного изобретения этилацетат используют в качестве растворяющего растворителя в количестве от 0,5 до 2 весовых частей, предпочтительно от 0,5 до 1 весовых частей относительно веса адефовира дипивоксила при температуре от 10 до 40°С, предпочтительно от 20 до 30°С для приготовления раствора с высоким содержанием адефовира дипивоксила. Затем данный раствор добавляют к н-гептану при температуре от -20 до 20°С, предпочтительно от -5 до 5°С для образования кристаллов. Количество н-гептана составляет от 10 до 100 весовых частей, предпочтительно от 20 до 50 весовых частей относительно веса адефовира дипивоксила. После образования кристаллов смесь перемешивают в течение от 4 до 20 ч, предпочтительно от 5 до 10 ч поддерживая температуру от -20 до 20°С , предпочтительно от -5 до 5°С, чтобы способствовать образованию и росту ядер кристаллизации. Смесь фильтруют, и полученные кристаллы сушат с получением формы D кристаллического адефовира дипивоксила.
В другом варианте осуществления данного изобретения изопропиловый спирт используют в качестве растворяющего растворителя в количестве от 5 до 20 весовых частей, предпочтительно от 10 до 15 весовых частей относительно веса адефовира дипивоксила при температуре от 10 до 40°С, предпочтительно от 20 до 30°С для приготовления раствора адефовира дипивоксила. Затем к данному раствору для образования кристаллов добавляют циклогексан при температуре от 10 до 40°С, предпочтительно от 20 до 30°С. Количество циклогексана составляет от 10 до 40 весовых частей, предпочтительно от 20 до 30 весовых частей относительно веса адефовира дипивоксила. После образования кристаллов смесь перемешивают от 10 до 40 ч, предпочтительно от 15 до 25 ч поддерживая температуру от -20 до 20°С, предпочтительно от 0 до 10°С чтобы способствовать росту центров кристаллизации. Смесь фильтруют, и полученные кристаллы сушат с получением формы F кристаллического адефовира дипивоксила.
В другом варианте осуществления данного изобретения хлороформ применяют в качестве растворяющего растворителя в количестве от 1 до 5 весовых частей, предпочтительно от 2 до 3 весовых частей относительно веса адефовира дипивоксила при температуре от 10 до 40°С, предпочтительно от 20 до 30°С для получения раствора адефовира дипивоксила. Затем к данному раствору для образования кристаллов добавляют н-гексан при температуре от 10 до 40°С, предпочтительно от 20 до 30°С. Количество н-гексана составляет от 5 до 30 весовых частей, предпочтительно от 5 до 10 весовых частей относительно веса адефовира дипивоксила. После образования кристаллов смесь перемешивают от 1 до 10 ч, предпочтительно от 2 до 5 ч поддерживая температуру от 10 до 40°С, предпочтительно от 20 до 30°С чтобы способствовать росту центров кристаллизации. Смесь фильтруют, и полученные кристаллы сушат с получением формы G кристаллического адефовира дипивоксила.
3) Получение формы B кристаллического адефовира дипивоксила.
В другом варианте осуществления данного изобретения получают и отфильтровывают форму A кристаллического адефовира дипивоксила. Полученные кристаллы сушат при пониженном давлении и температуре от 35 до 45°С с получением формы B кристаллического адефовира дипивоксила. Содержание влаги после сушки составляет от 0,01% до 0,5% по данным титрования методом Карла Фишера.
4) Получение формы E кристаллического адефовира дипивоксила.
В другом варианте осуществления данного изобретения метилацетат или ацетонитрил используют в качестве растворяющего растворителя в количестве от 3 до 40 весовых частей, предпочтительно от 3 до 15 весовых частей относительно веса адефовира дипивоксила при температуре от 10 до 40°С, предпочтительно от 20 до 30°С, чтобы растворить адефовира дипивоксил. Использованный растворяющий растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и той же температуре с получением формы E кристаллического адефовира дипивоксила.
Настоящее изобретение будет описано более конкретно с помощью следующих примеров. Однако следует понимать, что примеры предоставлены только с целью пояснения и объем изобретения ими не ограничивается.
Пример 1: Получение формы A
Адефовира дипивоксил (0,3 г), полученный согласно примеру 9 патента США № 5663159, и 1-метилпирролидон (1,00 г) смешивали в весовом соотношении 1:3,33, при этом адефовира дипивоксил полностью растворялся при 30°С. К данному раствору добавляли воду, заранее проконтролировав, чтобы ее температура составляла 25°С, до тех пор, пока не образовались кристаллы. Количество добавленной воды составляло 5,00 г. Раствор охлаждали с помощью холодильника, контролируя, чтобы температура составляла 5°С. Охлажденный таким образом раствор перемешивали приблизительно 4,5 ч и суспензию отфильтровывали, для отделения кристаллов. Кристаллы, полученные после фильтрации, промывали водой и снова отфильтровывали. Кристаллы сушили при пониженном давлении и температуре от 25 до 30°С с получением 0,3 г (выход извлекаемого продукта: 93%) формы A (содержание влаги по данным титрования методом Карла Фишера: 6,7%).
Пример 2: Получение формы A
Проводили методику, аналогичную описанной в примере 1, с получением 0,31 г (выход извлекаемого продукта: 96%) формы A (содержание влаги по данным титрования методом Карла Фишера: 7,1%), за исключением того, что смешивали адефовира дипивоксил (0,3 г), полученный согласно примеру 9 патента США № 5663159, и этанол (3,31 г) в весовом соотношении 1:11,03.
Пример 3: Получение формы A
Адефовира дипивоксил (3,94 кг), полученный согласно примеру 9 патента США № 5663159, и ацетон (14,15 кг) смешивали в весовом соотношении 1:3,59, и адефовира дипивоксил полностью растворялся при 30°С. К данному раствору добавляли воду (141,5 кг), заранее проконтролировав, чтобы ее температура составляла 25°С, и перемешивали смесь приблизительно 10 ч при температуре от 20 до 25°С. Кристаллы отделяли фильтрованием и промывали водой. Кристаллы сушили при пониженном давлении при температуре от 25 до 30°С с получением 3,83 кг (выход извлекаемого продукта: 91%) формы A (содержание влаги по данным титрования методом Карла Фишера: 6,9%).
Пример 4: Получение формы C
Адефовира дипивоксил (0,301 г), полученный согласно примеру 9 патента США № 5663159, и ацетон (1,30 г) смешивали в весовом соотношении 1:4,32, при этом адефовира дипивоксил полностью растворялся при 30°С. К данному раствору добавляли воду в количестве, превышающем в два раза количество ацетона, используемого в качестве растворителя, т.е. 2,60 г. Смеси дали постоять при 6,4°С в течении приблизительно 17 ч, чтобы вызвать рост кристалла. Кристаллы отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении и температуре от 25 до 30°С в течение 24 ч с получением 0,29 г (выход извлекаемого продукта: 90%) формы C (содержание влаги по данным титрования методом Карла Фишера: 6,5%).
Пример 5: Получение формы D
Адефовира дипивоксил (1,00 г), полученный согласно примеру 9 патента США № 5663159, и хлороформ (3 г) смешивали в весовом соотношении 1:3,00, при этом адефовира дипивоксил полностью растворился при 45°С. Полученный раствор охлаждали до 25°С и добавляли к нему н-гептан (2,7 г), заранее проконтролировав, чтобы его температура составляла 25°С. Смесь охлаждали с помощью холодильника, контролируя, чтобы температура составляла 0°С, и перемешивали приблизительно 5 ч. Кристаллы отделяли фильтрованием и промывали н-гептаном. Кристаллы сушили при пониженном давлении и температуре от 25 до 30°С в течение 24 ч с получением 0,89 г (выход извлекаемого продукта: 89%) формы D.
Пример 6: Получение формы D
Адефовира дипивоксил (3,8 г), полученный согласно примеру 9 патента США № 5663159, и этилацетат (2,7 г) смешивали в весовом соотношении 1:0,71, при этом адефовира дипивоксил был полностью растворен при 30°С, чтобы приготовить высококонцентрированный раствор. Полученный раствор добавляли к н-гептану (82 г), поддерживая температуру равную 0°С, и смеси давали возможность кристаллизоваться приблизительно 6 ч. Образованные таким образом кристаллы отделяли фильтрованием, промывали н-гептаном и снова отфильтровывали. Кристаллы сушили при пониженном давлении и температуре от 25 до 30°С в течение 24 ч с получением 3,7 г (выход извлекаемого продукта: 97%) формы D.
Пример 7: Получение формы E
Адефовира дипивоксил (0,2 г), полученный согласно примеру 9 патента США № 5663159, и метилацетат (2,8 г) смешивали в весовом соотношении 1:14, при этом адефовира дипивоксил полностью растворялся при 25°С. Из полученного раствора выпаривали растворитель при пониженном давлении и аналогичной температуре с получением 0,18 г (выход извлекаемого продукта: 90%) формы E, которая по сравнению с формой A, описанной в патенте США № 6451340, дополнительно имеет пик при 2θ=3,4°.
Пример 8: Получение формы E
Проводили методику, аналогичную описанной в примере 7, за исключением того, что смешивали адефовира дипивоксил (0,2 г), полученный согласно примеру 9 патента США № 5663159, и ацетонитрил (0,8 г) в весовом соотношении 1:4. В результате получали 0,18 г (выход извлекаемого продукта: 90%) формы E, которая по сравнению с формой A, описанной в патенте США № 6451340, дополнительно имела пик при 2θ=3,4°.
Пример 9: Получение формы F
Адефовира дипивоксил (0,5016 г), полученный согласно примеру 9 патента США № 5663159, и изопропиловый спирт (6,11 г) смешивали в весовом соотношении 1:12,2, при этом адефовира дипивоксил полностью растворялся при 30°С. К данному раствору добавляли циклогексан в количестве, приблизительно в 2 раза превышающем количество изопропилового спирта, используемого в качестве растворителя, т.е. 12,83 г. Затем смесь перемешивали при 6,4°С в течение приблизительно 20 ч, чтобы вызвать рост кристаллов. Кристаллы отделяли фильтрованием, промывали циклогексаном, снова отфильтровали и сушили при пониженном давлении и температуре от 25 до 30°С в течение 24 ч с получением 0,45 г (выход извлекаемого продукта: 90%) формы F, которая по сравнению с формой A, описанной в патенте США № 6451340, дополнительно имеет пик при 2θ=5,6°.
Пример 10: Получение формы G
Адефовира дипивоксил (0,50 г), полученный согласно примеру 9 патента США № 5663159, и хлороформ (1,50 г) смешивали в весовом соотношении 1:3, при этом адефовира дипивоксил полностью растворялся при 30°С. К данному раствору добавляли н-гексан (3,03 г), заранее проконтролировав, чтобы его температура была такой же, как температура раствора. Затем смесь перемешивали приблизительно 4 ч, кристаллы отделяли фильтрацией с помощью отсасывающего устройства и сушили при температуре от 25 до 30°С в течение 24 ч с получением 0,42 г (выход извлекаемого продукта: 84%) формы G, у которой по сравнению с формой A, описанной в патенте США № 6451340, отсутствовал пик при 2θ=11,8°.
Пример 11: Получение формы В
Форму А адефовира дипивоксила (3,83 кг), которую получали согласно методике, аналогичной описанной в примере 3, и собирали фильтрованием, сушили при пониженном давлении при температуре от 35 до 45°С с получением 3,54 кг (выход извлекаемого продукта: 99%) формы В кристаллического адефовира дипивоксила (содержание влаги по данным титрования методом Карла Фишера: 0,2%).
Эксперимент 1: Рентгенодифракционный спектр
Адефовира дипивоксил, полученный в примерах, был проанализирован с помощью приборов для рентгеноструктурного анализа [измерительные приборы: M18XHF-SRA (Mac Science, Япония) и порошковый рентгеноструктурный анализ (Bruker AXS, Германия) с источником излучения Си К-альфа с длиной волны 1.54 Å], при этом результаты отображены на фигурах 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8.
Эксперимент 2: Дифференциальный сканирующий калориметр; DSC
Кристаллические формы адефовира дипивоксила, полученные в примерах 3 и 11, были проанализированы с помощью дифференциального сканирующего калориметра [измерительный прибор: DSC822e, Mettler Toledo], при этом результаты отображены на фигурах 9 и 10.
Эксперимент 3: Температурные режимы сушки для получения форм А и В
Форму А, полученную согласно примеру 3, подвергали воздействию различных температур сушки и различному времени сушки в условиях вакуума, составляющего 0,1~1,0 мм ртутного столба, при этом конечное изменение кристаллической формы отображено в таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Использованный продукт | Время сушки | Температура сушки | Кристаллическая форма |
| Форма A, полученная в примере 3 данного изобретения | 10 ч | 25°С | Форма A (двуводная) |
| 48 ч | 25°С | Форма A (двуводная) | |
| 10 ч | 35°С | Форма B | |
| 10 ч | 40°С | Форма B | |
| 10 ч | 42°С | Форма B | |
| 10 ч | 45°С | Форма B | |
| 10 ч | 50°С | Смесь формы B + кристаллическая форма, описанная в патенте Китая № 2003100167 | |
| Форма I, полученная согласно примеру 1, описанному в WO99/04774 | 10 ч | 40°С | Форма I |
| 20 ч | 40°С | Форма I | |
Как показано в таблице 1, когда форма A кристаллического адефовира дипивоксила, полученная согласно примеру 3, была высушена под вакуумом при 25°С, она не превращалась в другие кристаллические формы, при этом сохранялось содержание воды, соответствующее дигидрату в виде формы A. Однако, когда сушку проводили при температуре от 35 до 45°С, было обнаружено, что она превращается из формы A в форму B. C другой стороны, форма I не превращалась в форму B в процессе сушки при вышеупомянутой температуре.
Эксперимент 4: Испытание на стабильность
Новые формы A и B, описанные в примерах 3 и 11 данного изобретения и 50 мг оригинального адефовира дипивоксила (чистота: 99,5%) точно взвесили в мерной колбе объемом 50 мл и растворили в растворителе. После доведения до метки, их использовали в качестве растворов образцов и стандартного раствора, соответственно. Анализ проводили в соответствии с указанными ниже условиями, с тем, чтобы рассчитать содержания новых форм A и B и количества образовавшихся продуктов разложения адефовира дипивоксила по площадям пиков. Изменения в содержаниях новых кристаллических форм и количества продуктов разложения измеряли при 5°С, а также в условиях ускоренных испытаний, в течение 6 месяцев. Результаты показаны в таблицах 2 и 3.
Условия проведения анализа
Прибор: Waters HPLC модель 2695
Колонка: Alltech смешанного режима анионообменная С8, 7 мкм размер пор 100 Å, 250 мм ×4,6 мм.
Условия проведения анализа
Был задействован следующий режим смешанного использования подвижной фазы: В течение 19 мин доля подвижной фазы A менялась от 100% до 0%, а доля подвижной фазы B менялась от 0% до 100%. После элюирования 100% подвижной фазой B в течение 36 минут, доля подвижной фазы A в элюенте менялась от 0% до 100% в течение 46 мин.
Подвижная фаза A: буфер/ацетонитрил (70:30, об./об.)
Подвижная фаза B: буфер/ацетонитрил (50:50, об./об.)
Буфер: 9,2 г K2HPO4 и 47,2 г KH2PO4 растворили в 2 л очищенной воды
Растворитель: 3,4 г KH2PO4 растворили в 1 л очищенной воды и отрегулировали pH до 3,0
Длина волны детектора: 260 нм
Скорость потока: 1,2 мл/мин
| Таблица 2 | |||||
| 5°С | |||||
| Период времени | 0 месяцев (%) | 1 месяцев (%) | 3 месяцев (%) | 6 месяцев (%) | |
| Форма A | Содержание | 100,26 | 99,45 | 100,43 | 100,2 |
| Общее количество продуктов разложения | 0,27 | 0,25 | 0,25 | 0,32 | |
| Форма B | Содержание | 100,48 | 100,34 | 99,18 | 99,74 |
| Общее количество продуктов разложения | 0,38 | 0,31 | 0,36 | 0,43 | |
| Таблица 3 | |||||
| Ускоренные испытания (25°С, 60% RH) | |||||
| Период времени | 0 месяцев (%) | 1 месяцев (%) | 3 месяцев (%) | 6 месяцев (%) | |
| Форма A | Содержание | 100,26 | 99,68 | 99,50 | 100,06 |
| Общее количество продуктов разложения | 0,27 | 0,38 | 0,45 | 0,60 | |
| Форма B | Содержание | 100,48 | 98,85 | 100,25 | 99,32 |
| Общее количество продуктов разложения | 0,38 | 0,42 | 0,50 | 0,66 | |
Как показано в таблицах 2 и 3, как при 5°С, так и в условиях ускоренных испытаний, содержание новых форм A и B сохранялось на уровне 98,85%~100,48%, а общее количество продуктов разложения составляло 0,25%~0,66%, тем самым демонстрировалась весьма отличная стабильность.
Эксперимент 5: Испытание на растворение
Используя в качестве исходных продуктов новую форму B, полученную в примере 11 данного изобретения и форму 1, полученную на основе примера 1, описанного в WO 99/04774, каждую лекарственную форму изготовили методом, раскрытым в примере 1, описанном в WO 00/35460. Сравнили скорости растворения в 0,01н. растворе HCl, в буферном растворе с pH 1,2 (20 г NaCl+68~70 мл 37% HCl+9 л дистиллированной воды), в буферном растворе с pH 4,0 (7,38 г ацетата натрия +25 мл уксусной кислоты+9 л дистиллированной воды), в буферном растворе с pH 6,0 (68 г KH2PO4+NaOH+10 л дистиллированной воды) и в дистиллированной воде с pH 7. Для каждого случая эксперименты повторили 3 раза, при этом средние значения отображены в таблице 4.
| Таблица 4 | ||||||
| Время (мин) | 5 | 10 | 15 | 20 | ||
| Скорость растворения (%) | 0,01 Н HCl | Форма I | 88,11 | 93,32 | 95,48 | 98,17 |
| Форма B | 85,25 | 97,19 | 99,65 | 101,12 | ||
| pH 1,2 | Форма I | 95,24 | 100,90 | 101,38 | 101,61 | |
| Форма B | 93,77 | 101,06 | 102,03 | 101,71 | ||
| pH 4,0 | Форма I | 83,38 | 88,07 | 89,76 | 93,00 | |
| Форма B | 87,18 | 96,99 | 98,21 | 98,98 | ||
| pH 6,0 | Форма I | 74,89 | 89,88 | 94,58 | 97,38 | |
| Форма B | 88,62 | 95,33 | 98,01 | 100,32 | ||
| Дистиллированная вода | Форма I | 70,92 | 83,19 | 88,58 | 94,85 | |
| Форма B | 83,57 | 96,96 | 98,73 | 98,96 | ||
Конечные данные в таблице 4 показывают, что лекарственная форма, полученная с использованием новой формы B, относящейся к данному изобретению, демонстрирует большую скорость растворения, чем скорость растворения лекарственной формы, изготовленной с применением существующей формы I.
Claims (7)
1. Форма А кристаллического адефовира дипивоксила, на дифрактограмме порошка которой отображены характерные пики при 2θ=12,9, 25,9 и 28,1°.
2. Форма А кристаллического адефовира дипивоксила по п.1, на дифрактограмме порошка которой отображены характерные пики при 2θ=4,4, 8,7, 12,9, 17,2, 19,8, 21,6, 25,9, 28,1 и 30,38±0,3°.
3. Способ получения формы А кристаллического адефовира дипивоксила по п.1, отличающийся тем, что
(a) адефовира дипивоксил растворяют в ацетоне, используемом в качестве растворяющего растворителя в количестве от 2 до 7 вес.ч. относительно веса адефовира дипивоксила, к данному раствору добавляют воду в качестве кристаллизующего растворителя в количестве от 20 до 40 вес.ч. относительно веса адефовира дипивоксила, а кристаллы, полученные таким образом, собирают и сушат при температуре 25-30°С, или
(b) адефовира дипивоксил растворяют в 1-метилпирролидоне, используемом в качестве растворяющего растворителя в количестве от 2 до 5 вес.ч., или в этаноле, используемом в качестве растворяющего растворителя в количестве от 5 до 15 вес.ч. относительно веса адефовира дипивоксила, к данному раствору добавляют воду в качестве кристаллизующего растворителя в количестве от 10 до 30 вес.ч. относительно веса адефовира дипивоксила, а кристаллы, полученные таким образом, собирают и сушат при температуре 25-30°С.
(a) адефовира дипивоксил растворяют в ацетоне, используемом в качестве растворяющего растворителя в количестве от 2 до 7 вес.ч. относительно веса адефовира дипивоксила, к данному раствору добавляют воду в качестве кристаллизующего растворителя в количестве от 20 до 40 вес.ч. относительно веса адефовира дипивоксила, а кристаллы, полученные таким образом, собирают и сушат при температуре 25-30°С, или
(b) адефовира дипивоксил растворяют в 1-метилпирролидоне, используемом в качестве растворяющего растворителя в количестве от 2 до 5 вес.ч., или в этаноле, используемом в качестве растворяющего растворителя в количестве от 5 до 15 вес.ч. относительно веса адефовира дипивоксила, к данному раствору добавляют воду в качестве кристаллизующего растворителя в количестве от 10 до 30 вес.ч. относительно веса адефовира дипивоксила, а кристаллы, полученные таким образом, собирают и сушат при температуре 25-30°С.
4. Способ по п.3, в котором температуру на стадии добавления кристаллизующего растворителя поддерживают в интервале от 0 до 30°С в варианте (а) и в интервале от 0 до 10°С в варианте (b).
5. Форма В кристаллического адефовира дипивоксила, на дифрактограмме порошка которой отображены характерные пики при 2θ=7,3, 16,3, 17,2 и 22,2°.
6. Форма В кристаллического адефовира дипивоксила по п.5, на дифрактограмме порошка которой отображены характерные пики при 2θ=6,4, 7,3, 8,6, 9,7, 12,6, 13,5, 16,3, 17,2, 19,5, 20,8, 22,2 и 26,0±0,3°.
7. Способ получения формы В кристаллического адефовира дипивоксила по п.5, отличающийся тем, что форму А кристаллического адефовира дипивоксила, собранную согласно способу, описанному в п.3, сушат при температуре от 35 до 45°С.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2009-0025879 | 2009-03-26 | ||
| KR20090025879 | 2009-03-26 | ||
| PCT/KR2010/001867 WO2010110622A2 (en) | 2009-03-26 | 2010-03-26 | Novel crystal forms of adefovir dipivoxil and processes for preparing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011143166A RU2011143166A (ru) | 2013-05-10 |
| RU2485121C1 true RU2485121C1 (ru) | 2013-06-20 |
Family
ID=42781689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011143166/04A RU2485121C1 (ru) | 2009-03-26 | 2010-03-26 | Новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9169257B2 (ru) |
| EP (1) | EP2411392B1 (ru) |
| JP (1) | JP5642766B2 (ru) |
| KR (1) | KR20100108297A (ru) |
| CN (1) | CN102365283B (ru) |
| RU (1) | RU2485121C1 (ru) |
| TR (1) | TR201109333T1 (ru) |
| WO (1) | WO2010110622A2 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20071594A1 (it) * | 2007-08-02 | 2009-02-03 | Solmag Spa | Forma cristallina monoidrata di adefovir dipivoxil |
| CN102365283B (zh) | 2009-03-26 | 2014-04-09 | 株式会社大熊制药 | 阿德福韦酯的新晶型及其制备方法 |
| CN102716136A (zh) * | 2012-06-25 | 2012-10-10 | 上海益生源药业有限公司 | 高剂量三斜晶阿德福韦酯制剂、其制备方法及其应用 |
| CN103665044B (zh) * | 2013-12-20 | 2015-07-15 | 悦康药业集团有限公司 | 一种阿德福韦酯化合物 |
| CN107663217B (zh) * | 2016-07-28 | 2021-03-02 | 苏州朗科生物技术股份有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺结晶化合物及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999004774A2 (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog compositions |
| EA009295B1 (ru) * | 2003-05-21 | 2007-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Соединения в качестве ингибиторов вируса гепатита с |
| US7417036B2 (en) * | 2002-11-12 | 2008-08-26 | Tianjin Kinsly Pharmaceutical Co. Ltd. | Crystal form of adefovir dipivoxil and its preparation |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS263952B1 (en) | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Holy Antonin | Remedy with antiviral effect |
| CS263951B1 (en) | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
| ES2118069T3 (es) | 1990-09-14 | 1998-09-16 | Acad Of Science Czech Republic | Profarmacos de fosfonatos. |
| ZA986614B (en) * | 1997-07-25 | 1999-01-27 | Gilead Sciences | Nucleotide analog composition |
| CN1580060A (zh) * | 2004-05-21 | 2005-02-16 | 四川倍达尔新技术开发有限公司 | 药用化合物阿德福韦酯的一种晶体结构及其制备方法和药物 |
| CN102365283B (zh) | 2009-03-26 | 2014-04-09 | 株式会社大熊制药 | 阿德福韦酯的新晶型及其制备方法 |
-
2010
- 2010-03-26 CN CN201080013954.6A patent/CN102365283B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-26 US US13/256,197 patent/US9169257B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-26 KR KR1020100027523A patent/KR20100108297A/ko not_active Ceased
- 2010-03-26 TR TR2011/09333T patent/TR201109333T1/xx unknown
- 2010-03-26 RU RU2011143166/04A patent/RU2485121C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-03-26 JP JP2012501942A patent/JP5642766B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-26 WO PCT/KR2010/001867 patent/WO2010110622A2/en not_active Ceased
- 2010-03-26 EP EP10756377.7A patent/EP2411392B1/en not_active Not-in-force
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999004774A2 (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog compositions |
| US7417036B2 (en) * | 2002-11-12 | 2008-08-26 | Tianjin Kinsly Pharmaceutical Co. Ltd. | Crystal form of adefovir dipivoxil and its preparation |
| EA009295B1 (ru) * | 2003-05-21 | 2007-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Соединения в качестве ингибиторов вируса гепатита с |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010110622A2 (en) | 2010-09-30 |
| RU2011143166A (ru) | 2013-05-10 |
| CN102365283B (zh) | 2014-04-09 |
| TR201109333T1 (tr) | 2012-01-23 |
| EP2411392B1 (en) | 2014-02-26 |
| US20120101273A1 (en) | 2012-04-26 |
| JP2012521417A (ja) | 2012-09-13 |
| US9169257B2 (en) | 2015-10-27 |
| EP2411392A4 (en) | 2012-10-10 |
| WO2010110622A9 (en) | 2011-02-03 |
| CN102365283A (zh) | 2012-02-29 |
| WO2010110622A3 (en) | 2011-03-24 |
| JP5642766B2 (ja) | 2014-12-17 |
| EP2411392A2 (en) | 2012-02-01 |
| KR20100108297A (ko) | 2010-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100774271B1 (ko) | 발라사이클로비르 염산염의 결정질 형태 | |
| KR102522895B1 (ko) | Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| CA2963581C (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
| JP2011506374A (ja) | テノホビルジソプロキシルの固形物 | |
| RS56464B1 (sr) | Oblik iv ivabradin hidrohlorida | |
| RU2485121C1 (ru) | Новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения | |
| KR20060116227A (ko) | 발라시클로비르 히드로클로라이드의 결정질 형태 | |
| CN102964384A (zh) | 阿德福韦酯没食子酸共晶及其制备方法和组合物 | |
| CN111868057B (zh) | 一种二氢嘧啶类化合物的固体形式及其制备方法和用途 | |
| WO2015192606A1 (zh) | 洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
| KR20060025546A (ko) | 발라시클로비르 히드로클로라이드의 신규한 결정질 형태 | |
| JP2010516668A (ja) | 抗ウイルス剤のマレイン酸モノ塩及びそれを含有する医薬組成物 | |
| CN113121456B (zh) | 一种阿昔莫司尿素共晶 | |
| CN109369546B (zh) | 一种甲基吡嗪衍生物茶碱半水合物 | |
| ES2426025T5 (es) | Nuevo cristal estable de monoclorhidrato de 1-(2'-ciano-2'-desoxi- beta -D-arabinofuranosil)citosina | |
| KR20120098465A (ko) | 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 신규한 공결정 제조 방법 | |
| CN111518098B (zh) | 一种甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物 | |
| WO2020224208A1 (zh) | 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用 | |
| CN112047990B (zh) | 阿糖胞苷前药mb07133晶型及其应用 | |
| CN113929629B (zh) | 一种吉非替尼的酸加成盐 | |
| CN100415756C (zh) | 草酸阿地福韦酯及其晶型和制备方法及用途 | |
| CN114539338A (zh) | 一种三磷酸腺苷二钠的三水合物晶体及其制备方法 | |
| JP2008526780A (ja) | ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質および結晶質の形態およびそれらを製造する方法 | |
| CN105452249A (zh) | 新型替诺福韦盐及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140327 |