RU2469040C1 - Method of producing 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(z)-methoxyimino acetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino)methyl]-cef-3-em-4-carboxylate dihydrochloride monohydrate (cefepime dihydrochloride monohydrate) - Google Patents
Method of producing 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(z)-methoxyimino acetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino)methyl]-cef-3-em-4-carboxylate dihydrochloride monohydrate (cefepime dihydrochloride monohydrate) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2469040C1 RU2469040C1 RU2011149594/04A RU2011149594A RU2469040C1 RU 2469040 C1 RU2469040 C1 RU 2469040C1 RU 2011149594/04 A RU2011149594/04 A RU 2011149594/04A RU 2011149594 A RU2011149594 A RU 2011149594A RU 2469040 C1 RU2469040 C1 RU 2469040C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- dihydrochloride monohydrate
- cefepime
- pyrrolidino
- aminothiazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N cefepime hydrochloride Chemical compound O.Cl.[Cl-].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 14
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 title abstract 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- -1 2-aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 14
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- WRTVTCFELAEIEQ-YVLHZVERSA-N o-(1,3-benzothiazol-2-yl) (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoethanethioate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1OC(=S)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 WRTVTCFELAEIEQ-YVLHZVERSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHCIAGVVOCLXFV-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(SC=3SC4=CC=CC=C4N=3)=NC2=C1 WHCIAGVVOCLXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLBRJSVEBVCFCN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(N)=N1 YLBRJSVEBVCFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Description
Предлагаемое изобретение относится к получению высокоэффективного антибиотика цефалоспоринового ряда -7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата), соответствующего формулеThe present invention relates to the production of a highly effective antibiotic of the cephalosporin series -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 (z) -methoxyiminoacetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidino) methyl] -ceph- 3-em-4-carboxylate dihydrochloride monohydrate (cefepime dihydrochloride monohydrate) corresponding to the formula
Известные имеющие промышленное значение способы получения цефепима основаны на ацилировании 7-амино-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата гидроиодида или гидрохлорида син-изомером 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетилхлоридом гидрохлоридом [ЕР 0533047, СА 2077780, RU 2039059] или 2-бензтиазолилтиоэфиром 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимоноуксусной кислоты (МАЕМ), [ЕР 1618114, CN 101735251, CN 101337971] с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы разбавлением водного или водно-метанольного раствора большим объемом ацетона.Known commercial processes for the preparation of cefepime are based on the acylation of 7-amino-3 - [(1-methyl-1-pyrrolidino) methyl] -cef-3-em-4-carboxylate hydroiodide or hydrochloride by the syn-isomer 2- (2-aminothiazole -4-yl) -2-methoxyiminoacetyl chloride hydrochloride [EP 0533047, CA 2077780, RU 2039059] or 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoxyimonoacetic acid 2-benzothiazolylthio-ester (MAEM), [EP 16 CN 101735251, CN 101337971] with the subsequent isolation of the target product from the reaction mass by diluting an aqueous or aqueous methanol solution with a large volume of acetone.
Наиболее близким к заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения цефепима дигидрохлорида моногидрата способом по патенту ЕР 1832593. Получение технического дигидрохлорида моногидрата цефепима в способе по ЕР 1832593 осуществляется введением в реакционную массу, содержащую 65 г цефепима в форме внутренней соли 3-кратного избытка соляной кислоты и 10-кратного разведения полученного раствора ацетоном. Получают технический дигидрохлорид моногидрат цефепима с выходом 81,0% и чистотой 84,7%.Closest to the claimed method in technical essence and the achieved result is a method of producing cefepime dihydrochloride monohydrate by the method according to patent EP 1832593. Obtaining technical dihydrochloride of cefepime monohydrate in the method according to EP 1832593 is carried out by introducing into the reaction mass containing 65 g of cefepime in the form of an internal salt of 3-fold excess hydrochloric acid and 10-fold dilution of the resulting solution with acetone. Technical cefepime monohydrate dihydrochloride is obtained with a yield of 81.0% and a purity of 84.7%.
Для получения стерильного дигидрохлорида моногидрата цефепима в способе по ЕР 1832593 технический продукт растворяют в метаноле, раствор подвергают стерилизующей фильтрации и выделяют цефепим разбавлением полученного раствора ацетоном в соотношении 25 мл ацетона на 1 г цефепима.To obtain sterile cefepime monohydrate dihydrochloride in the method according to EP 1832593, the technical product is dissolved in methanol, the solution is subjected to sterilizing filtration and cefepime is isolated by diluting the resulting solution with acetone in a ratio of 25 ml of acetone per 1 g of cefepime.
Существенными недостатками способа по патенту ЕР 1832593 является необходимость применения больших объемов органического растворителя: количество вводимого в реакционную массу ацетона превышает 44 л на 1 кг технического продукта и 25 л на 1 кг очищенного цефепима. Выделение цефепима из столь разбавленных растворов (2-3% целевого продукта) делает проблематичным достижение декларируемого в способе по ЕР 1832593 высокого выхода продукта (около 80-90%) при его реализации в промышленном масштабе.Significant disadvantages of the method according to patent EP 1832593 is the need to use large volumes of organic solvent: the amount of acetone introduced into the reaction mass exceeds 44 l per 1 kg of technical product and 25 l per 1 kg of purified cefepime. The separation of cefepime from such dilute solutions (2-3% of the target product) makes it problematic to achieve the high yield of the product declared in the method according to EP 1832593 (about 80-90%) when it is sold on an industrial scale.
Заявляемый способ направлен на снижение затрат органических растворителей и упрощение технологического процесса в производстве 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата).The inventive method is aimed at reducing the cost of organic solvents and simplifying the process in the production of 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 (z) -methoxyiminoacetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidino) methyl ] -ceph-3-em-4-carboxylate dihydrochloride monohydrate (cefepime dihydrochloride monohydrate).
Поставленная задача достигается проведением процесса получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) путем его кристаллизации из водных или водно-органических растворов при введении в раствор хлорида натрия в количестве, обеспечивающем концентрацию хлорида натрия в образующемся растворе в интервале от 10,0 до 15%, фильтрации выделившегося в осадок дигидрохлорида цефепима, промывки осадка и сушки.This object is achieved by carrying out the process of obtaining 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 (z) -methoxyiminoacetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidino) methyl] -cef-3-em- 4-carboxylate dihydrochloride monohydrate (cefepime dihydrochloride monohydrate) by crystallization from aqueous or aqueous-organic solutions when sodium chloride is introduced into the solution in an amount that provides a concentration of sodium chloride in the resulting solution in the range from 10.0 to 15%, filtering precipitated cefepime dihydrochloride, washing the precipitate and drying.
Используемые в заявляемом способе водные и водно-органические растворы 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата получают в результате синтеза цефепима известными способами преимущественно взаимодействием 7-амино-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата гидроиодида или гидрохлорида с 2-бензтиазолилтиоэфиром 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимоноуксусной кислоты (МАЕМ) или путем растворения технического продукта в воде.Used in the present method, aqueous and aqueous organic solutions of 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 (z) -methoxyiminoacetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidino) methyl] -ceph- 3-em-4-carboxylate is obtained by the synthesis of cefepime by known methods, mainly by the interaction of 7-amino-3 - [(1-methyl-1-pyrrolidino) methyl] -cef-3-em-4-carboxylate hydroiodide or hydrochloride with 2- 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoxyimonoacetic acid benzothiazolylthioether (MAEM) or by dissolving the technical product in water.
Отличительными признаками заявляемого способа являются:Distinctive features of the proposed method are:
- Проведение процесса кристаллизации в водной или водно-органической среде в присутствии хлорида натрия,- Carrying out the crystallization process in an aqueous or aqueous-organic medium in the presence of sodium chloride,
- Количество введенного в раствор хлорида натрия, необходимое для обеспечения концентрации вспомогательного электролита в образующемся растворе от 10, 0 до 15%.- The amount of sodium chloride introduced into the solution is necessary to ensure the concentration of auxiliary electrolyte in the resulting solution from 10, 0 to 15%.
Совокупность перечисленных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе: процесс кристаллизации цефепима дигидрохлорида моногидрата осуществляется без применения больших количеств растворителя из концентрированных по целевому продукту растворов.The combination of the above distinguishing features ensures the achievement of a positive result in the claimed method: the process of crystallization of cefepime dihydrochloride monohydrate is carried out without the use of large quantities of solvent from solutions concentrated on the target product.
Положительный результат в заявленном способе достигается за счет следующих выявленных в процессе разработки особенностей кристаллизации цефепима дигидрохлорида:A positive result in the claimed method is achieved due to the following identified in the development process features of crystallization of cefepime dihydrochloride:
- Равновесная растворимость цефепима дигидрохлорида в водных растворах вспомогательного электролита резко снижается при превышении концентрации хлорида натрия 10,0%.- The equilibrium solubility of cefepime dihydrochloride in aqueous solutions of the auxiliary electrolyte decreases sharply when the concentration of sodium chloride exceeds 10.0%.
- Кристаллизация цефепима дигидрохлорида из водных растворов хлорида натрия происходит при комнатной или пониженной температуре в форме моногидрата.- Crystallization of cefepime dihydrochloride from aqueous solutions of sodium chloride occurs at room or low temperature in the form of a monohydrate.
- Верхний предел концентрации хлорида натрия, вводимого в раствор цефепима дигидрохлорида (15%), обеспечивает возможность полного удаления электролита из выделившегося в осадок продукта в процессе его фильтрации и промывки. При превышении концентрации вводимого в раствор электролита величины 15% от объема раствора возможно загрязнение продукта хлоридом натрия.- The upper limit of the concentration of sodium chloride introduced into the solution of cefepime dihydrochloride (15%), provides the possibility of complete removal of the electrolyte from the precipitated product during its filtration and washing. If the concentration of 15% of the solution volume introduced into the electrolyte solution is exceeded, the product may become contaminated with sodium chloride.
Пример 1Example 1
Получение 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо] -3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) кристаллизацией из реакционной массыPreparation of 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 (z) -methoxyiminoacetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidino) methyl] -cef-3-em-4-carboxylate dihydrochloride monohydrate (cefepime dihydrochloride monohydrate) crystallization from the reaction mass
720 мл водно-ацетонового раствора, содержащего 52,0 г (0,108 моль) цефепима в форме внутренней соли, полученного в результате синтеза ацилирования 7-амино-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата 2-бензтиазолилтиоэфиром 2-(2-амино-тиазол-4-ил)-2-син-метоксиимоноуксусной кислоты (МАЕМ) обесцвечивают активированным углем и фильтруют. Из фильтрата при комнатной температуре под вакуумом отгоняют ацетон и при перемешивании вводят 18-20 мл концентрированной соляной кислоты до достижения величины водородного показателя среды 1.0-1,5 рН.720 ml of an aqueous acetone solution containing 52.0 g (0.108 mol) of cefepime in the form of an internal salt obtained by the synthesis of acylation of 7-amino-3 - [(1-methyl-1-pyrrolidino) methyl] -cef-3- em-4-carboxylate with 2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-syn-methoxyimonoacetic acid 2-benzthiazolylthioester (MAEM) is decolorized with activated carbon and filtered. Acetone is distilled off under vacuum in a filtrate at room temperature and 18-20 ml of concentrated hydrochloric acid are added with stirring until the pH of the medium reaches 1.0-1.5 pH.
В полученный водный раствор цефепима в объеме 360 мл при перемешивании из капельной воронки вводят в течение 40-60 минут 400 мл 26% раствора хлорида натрия. Концентрация NaCl в образующемся растворе составляет 14,7%.In the resulting aqueous solution of cefepime in a volume of 360 ml with stirring from a dropping funnel, 400 ml of a 26% sodium chloride solution are introduced over a period of 40-60 minutes. The concentration of NaCl in the resulting solution is 14.7%.
В раствор вводят затравку (0,1 г цефепима дигидрохлорида моногидрата) и перемешивают образовавшуюся суспензию при комнатной температуре около 3 часов. Затем продукт отфильтровывают, тщательно отжимают от маточного раствора, промывают на фильтре ацетоном и сушат под вакуумом. Получают 54,2 г цефепима дигидрохлорида моногидрата с чистотой 98,5%, выход 92,7% в пересчете на содержащийся в реакционной массе цефепим.Seed (0.1 g cefepime dihydrochloride monohydrate) was introduced into the solution and the resulting suspension was stirred at room temperature for about 3 hours. Then the product is filtered off, carefully squeezed from the mother liquor, washed with acetone on the filter and dried under vacuum. 54.2 g of cefepime dihydrochloride monohydrate are obtained with a purity of 98.5%, a yield of 92.7% in terms of cefepime contained in the reaction mixture.
Пример 2Example 2
Получение 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) из технического продуктаPreparation of 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 (z) -methoxyiminoacetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidino) methyl] -cef-3-em-4-carboxylate dihydrochloride monohydrate (cefepime dihydrochloride monohydrate) from a technical product
В круглодонную колбу вместимостью 250 мл загружают 110 мл пригодной для приготовления инъекционных растворов воды и 50,0 г цефепима дигидрохлорида моногидрата, содержащей 98,5% основного вещества (0,0861 моль). Полученный раствор фильтруют через фильтр для стерилизующей фильтрации с размером пор 0,22 мк. В условиях, обеспечивающих сохранение стерильности реакционной массы, при включенной мешалке при температуре около 15°С через капельную воронку вводят 90 мл (108 г, 28,08 г в пересчете на 100% вещество) 26% стерильного раствора хлорида натрия. Концентрация NaCl в образующемся растворе составляет 10,5%. Скорость введения раствора хлорида натрия должна находиться в пределах 40-50 мл/час. После появления осадка в реакционной массе, что наблюдается после загрузки 40-50% расчетного количества раствора хлорида натрия, подачу раствора NaCl прекращают и дают выдержку при перемешивании в течение 20-30 минут. В течение этого времени происходит формирование кристаллов цефепима дигидрохлорида моногидрата. Затем в образовавшуюся суспензию продолжают подачу оставшегося раствора хлорида натрия. После введения всего расчетного объема раствора хлорида натрия реакционную массу перемешивают 30-40 минут и, соблюдая требования к поддержанию стерильности реакционной массы, осадок фильтруют, промывают на фильтре 30-50 мл ацетона и сушат под вакуумом при температуре не выше 40°С. Получают 46,3 г стерильного 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата), содержащего 99,8% основного вещества. Выход продукта составляет 93,9% от теории в пересчете на загруженный технический цефепим.In a 250 ml round bottom flask, 110 ml of water suitable for the preparation of injection solutions and 50.0 g of cefepime dihydrochloride monohydrate containing 98.5% of the basic substance (0.0861 mol) are charged. The resulting solution was filtered through a filter for sterilizing filtration with a pore size of 0.22 microns. Under conditions ensuring preservation of the sterility of the reaction mixture, with the stirrer switched on at a temperature of about 15 ° C, 90 ml (108 g, 28.08 g in terms of 100% substance) of a 26% sterile sodium chloride solution are introduced through a dropping funnel. The concentration of NaCl in the resulting solution is 10.5%. The rate of introduction of the sodium chloride solution should be in the range of 40-50 ml / hour. After the appearance of a precipitate in the reaction mass, which is observed after loading 40-50% of the calculated amount of sodium chloride solution, the NaCl solution is stopped and the mixture is kept under stirring for 20-30 minutes. During this time, the formation of cefepime dihydrochloride monohydrate crystals occurs. Then, the remaining sodium chloride solution is continued in the resulting suspension. After introducing the entire calculated volume of the sodium chloride solution, the reaction mass is stirred for 30-40 minutes and, observing the requirements for maintaining the sterility of the reaction mass, the precipitate is filtered, washed with a filter of 30-50 ml of acetone and dried under vacuum at a temperature of no higher than 40 ° C. 46.3 g of sterile 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 (z) -methoxyiminoacetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidino) methyl] -cef-3-em are obtained. 4-carboxylate dihydrochloride monohydrate (cefepime dihydrochloride monohydrate) containing 99.8% of the basic substance. The product yield is 93.9% of theory in terms of the loaded technical cefepime.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011149594/04A RU2469040C1 (en) | 2011-12-07 | 2011-12-07 | Method of producing 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(z)-methoxyimino acetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino)methyl]-cef-3-em-4-carboxylate dihydrochloride monohydrate (cefepime dihydrochloride monohydrate) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011149594/04A RU2469040C1 (en) | 2011-12-07 | 2011-12-07 | Method of producing 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(z)-methoxyimino acetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino)methyl]-cef-3-em-4-carboxylate dihydrochloride monohydrate (cefepime dihydrochloride monohydrate) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2469040C1 true RU2469040C1 (en) | 2012-12-10 |
Family
ID=49255714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011149594/04A RU2469040C1 (en) | 2011-12-07 | 2011-12-07 | Method of producing 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(z)-methoxyimino acetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino)methyl]-cef-3-em-4-carboxylate dihydrochloride monohydrate (cefepime dihydrochloride monohydrate) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2469040C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2042681C1 (en) * | 1991-09-10 | 1995-08-27 | Бристоль Мейерз Сквибб Компани | Method of synthesis of crystalline 7-[2-(2- aminothiazole-4-yl) -2-(z)-methoxyiminoacetamido]-3- [(-1-methyl-1- pyrrolidinio) -methyl]- ceph-3-em -4-carboxylate mono- or dihydrate dihydrochloride essentially free from antiisomer and δ2-isomer |
| WO2004092183A2 (en) * | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
| EP1832593A1 (en) * | 2006-03-09 | 2007-09-12 | Harvest Lodge Limited | Direct process for the production of sterile Cefepime dihydrochloride monohydrate |
| RU2382790C2 (en) * | 2007-10-25 | 2010-02-27 | Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" | Method of producing disodium salt of hemiheptahydrate 7-{[2-aminothiazol-4-yl)-2-sin-methoxyimino]acetamido}-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cephem-4-caboxylic acid |
-
2011
- 2011-12-07 RU RU2011149594/04A patent/RU2469040C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2042681C1 (en) * | 1991-09-10 | 1995-08-27 | Бристоль Мейерз Сквибб Компани | Method of synthesis of crystalline 7-[2-(2- aminothiazole-4-yl) -2-(z)-methoxyiminoacetamido]-3- [(-1-methyl-1- pyrrolidinio) -methyl]- ceph-3-em -4-carboxylate mono- or dihydrate dihydrochloride essentially free from antiisomer and δ2-isomer |
| WO2004092183A2 (en) * | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
| EP1832593A1 (en) * | 2006-03-09 | 2007-09-12 | Harvest Lodge Limited | Direct process for the production of sterile Cefepime dihydrochloride monohydrate |
| RU2382790C2 (en) * | 2007-10-25 | 2010-02-27 | Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" | Method of producing disodium salt of hemiheptahydrate 7-{[2-aminothiazol-4-yl)-2-sin-methoxyimino]acetamido}-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cephem-4-caboxylic acid |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100442717B1 (en) | Crystalline amine salt of cefdinir | |
| CN101613359A (en) | Method for synthesizing cefuroxime sodium | |
| CN107056816B (en) | A kind of method for crystallising of ceftiofur sodium | |
| CN101921284A (en) | The preparation method of cefathiamidine | |
| US20070244315A1 (en) | Process for the preparation of cefdinir | |
| CN105440054B (en) | A kind of technique preparing cefathiamidine | |
| CN105859747B (en) | A kind of preparation method of cefepime Hydrochloride suitable for industrialized production | |
| RU2469040C1 (en) | Method of producing 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(z)-methoxyimino acetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino)methyl]-cef-3-em-4-carboxylate dihydrochloride monohydrate (cefepime dihydrochloride monohydrate) | |
| CN103275103A (en) | Method for preparing cefquinome sulfate | |
| CN103319503A (en) | Preparation method of cefdinir | |
| RU2382790C2 (en) | Method of producing disodium salt of hemiheptahydrate 7-{[2-aminothiazol-4-yl)-2-sin-methoxyimino]acetamido}-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cephem-4-caboxylic acid | |
| CN107201391B (en) | Synthesis method of cefepime hydrochloride | |
| FI85024B (en) | RENINGSPROCESS FOER ANTIBIOTDERIVAT. | |
| KR20090014985A (en) | Synthesis of Cefdinir | |
| CN103601737B (en) | A kind of preparation method of cefotiam hydrochloride | |
| RU2244716C1 (en) | Method for preparing 7-(1h-tetrazol-1-yl)-acetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt (cefazolin) | |
| CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
| CN100357294C (en) | Novel crystal of 7- 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-hydroxyiminoa cetamido-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) and method for preparation thereof | |
| CN109134508A (en) | A kind of preparation method of the high yield high quality cefotiam hydrochloride suitable for industrialized production | |
| EP2643308A1 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| CN108033971A (en) | A kind of synthetic method of Method of cefcapene pivoxil hydrochloride | |
| US8129536B2 (en) | Method for the purification of lansoprazole | |
| ES2386079T3 (en) | Procedure for the preparation of alkali metal or alkaline earth metal tricheomethane | |
| KR101035168B1 (en) | Method for producing 2,4,6-trimercapto-1,3,5-triazine | |
| JP2008520596A (en) | Crystalline form of cefdinir ammonium salt as an intermediate for the preparation of pure cefdinir |