RU2456266C1 - Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе - Google Patents
Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2456266C1 RU2456266C1 RU2011113045/15A RU2011113045A RU2456266C1 RU 2456266 C1 RU2456266 C1 RU 2456266C1 RU 2011113045/15 A RU2011113045/15 A RU 2011113045/15A RU 2011113045 A RU2011113045 A RU 2011113045A RU 2456266 C1 RU2456266 C1 RU 2456266C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound according
- diylbis
- diyl
- biphenyl
- carboxamide
- Prior art date
Links
- LUQVCHRDAGWYMG-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzamide Chemical class C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LUQVCHRDAGWYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- -1 nitril Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims 2
- HUSYTLMIRXITQS-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 HUSYTLMIRXITQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 claims 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 claims 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 claims 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 abstract description 10
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 abstract description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 3
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 3
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PLCBEPNNNXHJAU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxythiophene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CSC(C(N)=O)=C1 PLCBEPNNNXHJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 0 CC(*)(C=CN=C1)C=C1C(C)=O Chemical compound CC(*)(C=CN=C1)C=C1C(C)=O 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N methylphenidate hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC[NH2+]1 JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000009782 synaptic response Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается новых производных 4,4'-бифениламидов, обладающих фармакологической активностью, и может быть использовано для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных патологий. Также настоящее изобретение относится и к лекарственным средствам, содержащим указанные соединения. Предлагаются производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, общей формулы 1: в которой: HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту; R1, 
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, С1-С10 алкокси, галоген, нитро-группу, амино-группу, нитрил, ацил, арил; R3, 
, R4, 
, R5, 
, R6 и 
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси; R2 в совокупности представлено общими формулами (1.1а), (1.2а), (1.3а), (1.4а), (1.5а). Данное изобретение позволяет расширить арсеналы средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов. 9 н. и 12 з.п. ф-лы, 11 пр.
Description
Данное изобретение относится в целом к новым производным 4,4'-бифениламидов, потенциально способных к аллостерической модуляции АМРА (2-амино-3-(3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)пропионовая кислота) рецепторов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным 4,4'-бифениламидов, обладающим фармакологической активностью, и может быть использовано для лечения болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона (БП) и других нейродегенеративных патологий. Также настоящее изобретение относится и к лекарственным средствам, содержащим указанные соединения.
Глутаматергическая система, к которой относятся и АМРА рецепторы, является основной возбуждающей нейромедиаторной системой в мозге млекопитающих и в том числе и человека и участвует в реализации целой серии физиологических и патологических процессов. Известно, что широкий круг психоневрологических заболеваний, таких как БП, БА и подобные им нейродегенеративные расстройства, связан с нарушением регуляции этих процессов (Doble A. Pharmacology and Therapeutics. 1999, V.81, №3, p.163-221).
АМРА рецепторы неравномерно распределены в головном мозге. Высокая концентрация этих рецепторов была обнаружена в поверхностных слоях новой коры (неокортексе) и в гиппокампе [Monaghan, Brain Res., 1984, V.324, p.160-164]. Исследования на животных и человеке показали, что эти структуры в основном отвечают за сенсомоторные процессы и представляют собой матрицу для высокоповеденческих реакций. Таким образом, за счет АМРА рецепторов осуществляется передача сигналов в нейросетях мозга, ответственных за совокупность когнитивных процессов.
По причинам, изложенным выше, лекарства, усиливающие функционирование АМРА рецепторов, участвуют в регуляции процессов, формирующих память, а также процессов, отвечающих за восстановление нервных клеток. В экспериментах было показано [Arai, Brain Res., 1992, V.598, p.173-184], что усиление функции АМРА - опосредованного синаптического ответа увеличивает индукцию долговременного потенцирования (LTP). Существует много доказательств того, что LTP, отражающее увеличение прочности синаптических контактов, которое обеспечивает постоянную физиологическую активность в мозге, является физиологической основой памяти и процессов обучения. Например, вещества, которые блокируют LTP, препятствуют механизмам запоминания у животных и людей [Cerro, Neuroscience, 1992, V.46, p.1-6]. Вещества, которые усиливают функционирование АМРА рецепторов, содействуя индукции LTP, могут положительно влиять на когнитивное функционирование [Granger, Synapse, 1993, V.15, p.326-329; Arai, Brain Res., V.638, p.343-346].
На данный момент известно много соединений, активирующих АМРА рецепторы. Примером может являться анирацетам [Ito, J. PhysioL, 1990, V.424, р.533-543]. Было показано, что анирацетам усиливает синаптический сигнал на нескольких сайтах гиппокампа, никак не действуя на NMDA-опосредованные сигналы [Staubli, 1990, Psychobiology, V.18, p.377-3 81; Xiao, Hippocampus, 1991, V.1, p.373-380]. К особенностям этого препарата относится то, что действие его кратковременно. При периферическом применении он превращается в анизоил-GABA (около 80% лекарства), который уже не имеет анирацетамподобных эффектов [Guenzi, J.Chromatogr., 1990, V.530, р.397-406]. Клинический эффект анирацетама реализуется только при использовании его в больших концентрациях (0.1 мМ).
Сравнительно недавно был открыт класс веществ, которые по своему физиологическому действию являются аллостерическими модуляторами АМРА рецепторов. Эти соединения более стабильны и более эффективны, чем известные ранее, как было показано в экспериментах [Staubli, PNAS, 1994, V.91: p.11158-11162].
В связи с бурным развитием исследований, связанных с изучением фармакологического действия подобных соединений, недавно был установлен экспериментальный факт, что интенсивный ионный ток, который вызван действием таких аллостерических модуляторов на АМРА рецепторы с последующей деполяризацией постсинаптической мембраны, запускает механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов NGF (nerve growth factor) и BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - факторов роста нервной ткани [Legutko В., Neuropharmacology, 2001, V.40, p.1019-1027; Ebadi, Neurochemistry International, 2000, V.30, p.347-374]. Процесс экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропина, имеет огромное значение при лечении нейродегенеративных расстройств и других психоневрологических заболеваниях. Так, в поведенческих моделях было показано [Siuciak, Brain Research, 1994, V.633, p.326-330], что BDNF имеет антидепрессивный эффект и уменьшает концентрацию глюкозы в крови у мышей, страдающих сахарным диабетом [Ono, J. Biochem. and Bioph. Res. Commun., 1997, Vol.238, p.633-637].
В отличие от известных стимуляторов (кофеин, метилфенидат (Ritalin) и амфетамин) ампакины не вызывают таких долгосрочных побочных эффектов, как бессонница, и активно исследуются как потенциальное лекарство от таких болезней мозга, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения и другие неврологические и нейродегенеративные нарушения. Например, Broberg B.V. etc. (Psychopharmacology, 2004 Apr.24) установлено улучшение когнитивного статуса при шизофрении при использовании АМРАкина СХ516, a Simmons D.D. etc. (Proc Nati Acad Sci USA, 2009 Mar 24; 106 (12): 4906-11) на животных моделях установил позитивное изменение когнитивного статуса при болезни Гантингтона.
Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является расширение арсенала средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск таких соединений, в том числе запускающих механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов - факторов роста нервной ткани, в частности, среди соединений, обладающих подобной активностью, изобретатели обнаружили широкую группу новых производных 4,4'-бифениламидов в форме свободных оснований и солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности подробно охарактеризовано ниже и составляет один из аспектов настоящего изобретения.
Техническим результатом настоящего изобретения является создание новых производных 4,4'-бифениламидов, в том числе оснований и их солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности представлено общей формулой (1):
в которой:
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1, могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, С1-C10 алкокси, галоген, нитро-группу, амино-группу, нитрил, ацил, арил;
R3, , R4, , R5, , R6 и могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, С1-С6 алкил, C1-С10 алкокси;
R2 в совокупности представлено общими формулами (1.1a), (1.2a), (1.3а), (1.4а), (1.5а), (1.6а):
n=1-4,
R7, 
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, С1-С6 алкил, C1-С10 алкокси;
R10 представляет Н, C1-С6 алкил;
Z представляет N, СН;
Е представляет N либо группу общей формулы:
в которой n=1-3;
R14 представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси, гидроксил.
Используемый в приведенных выше определениях и последующем описании термин "C1-С6 алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил, трет-бутил, изопентил и аналогичные.
Термин "алкокси" означает группу AlkO-, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкокси групп включают метокси, бутокси, изопропилокси и аналогичные группы.
Термин "ацил" означает группу C(O)R (в которой R имеет значения Н, алкил, арил, определенные выше). Примеры ацильных групп включают формильную, ацетильную, бензоильную, фенилацетильную и аналогичные группы.
Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную или нафтильную группы. Заместителями фенильной группы могут быть галогены (например, фтор, хлор и аналогичные), низшие алкильные группы (например, метил, этил, изопропил и аналогичные), низшие алкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси и аналогичные). Заместителями нафтильной группы могут быть фтор, хлор, бром, метил и метоксигруппы.
Термин "фармакологически приемлемые кислоты" охватывает все фармакологически приемлемые кислоты, как неорганические (например, соляную, серную, фосфорную и т.д.); так и органические (например, муравьиную, уксусную, щавелевую, лимонную, винную, малеиновую, янтарную, n-толуол-сульфокислоту, метилсерную и т.д.). Предпочтительные варианты воплощения изобретения.
Среди соединений формулы (1), составляющих объект настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие три группы соединений, которые могут быть представлены формулами (1.1), (1.2), (1.3), (1.4) и (1.5), приведенными ниже. В частности, предпочтительными соединениями являются:
1.1. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.1);
1.2. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.2)
1.3. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.3):
1.4. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.4):
1.5. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.5):
в которых:
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
Е, Z, R1, 
, R3, 
, R4, 
, R5, 
, R6, 
, R7, 
, 
, R8, 
, R9 и R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.1 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:
N,N'-[бифенил4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксамид).
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.2 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дихиноксалин-6-карбоксамид,
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-диметилхиноксалин-6-карбоксамид).
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.3 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксипиразин-2-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дипиразин-2-карбоксамид.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.4 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,l-диил)]бис(4-метокситиофен-2-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дитиофен-2-карбоксамид.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.5 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксиникотинамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]диникотинамид.
Наиболее предпочтительным соединением формулы 1.6 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) является: N,N'-бифенил-4,4-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис[4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил)бензил]карбоксамид.
Ниже изобретение описывается более подробно с помощью примеров получения конкретных соединений.
Исходные реагенты, как и конечные продукты, получаются известными в литературе способами или являются промышленно доступными.
Схемы синтеза конечных соединений представлена ниже:
Схема 1:
где R' представляет собой галоген или гидрокси-группу.
Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализов и других физико-химических характеристик.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид).
Белые кристаллы, выход: 72%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н) 5.9 (с, 4 Н) 6.7 (д, J=8.1 2 Н) 7.0 (д, J=1.7 2 Н), 7.1 (дд, J=1.7, J=8.1 2 H), 7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н).
Пример 2.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксамид).
Белые игольчатые кристаллы, выход: 86%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н) 5.7 (уш. с, 4 Н) 6.7 (д, J=8.1 2 Н) 7.0 (д, J=1.7 2 Н), 7.1 (дд, J=1.7, J=8.1 2 Н),7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н).
Пример 3.
N,N'-[бифенил-4'4-диилбис(пропан-2,1-диил)]дихиноксалин-6-карбоксамид.
Белые кристаллы, выход: 75%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2Н)
7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 7.80 д. (J=5.8 Гц, 2Н), 8.18 (с 2Н), 8.20 (д J=5.8 Гц, 2Н), 8.94 (с 4Н)].
Пример 4.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-диметилхиноксалин-6-карбоксамид).
Белые кристаллы, выход: 79%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н), 2.75 (уш. с, 12 Н), 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 8.18 (с 2Н), 8.94 (с 4Н)].
Пример 5.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксипиразин-2-карбоксамид).
Слегка желтоватые кристаллы, выход: 72%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 4.0 (6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 8.5 (с, 2 Н) 8.9 (с, 2Н).
Пример 6.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дипиразин-2-карбоксамид.
Слегка желтоватые игольчатые кристаллы, выход: 85%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 4.0 (6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 8.5 (д, J=2.5, 2 Н) 8.9 (д, J=2.5, 2 Н), 9.2 (с, 2 Н)
Пример 7.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксиникотинамид).
Белые кристаллы, выход: 84%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н), 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 7.7 (д, J=1.8, 2 Н), 8.4 (д, J=1.9, 2 Н) 8.6 (д, J=1.7, 2 Н).
Пример 8.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]диникотинамид.
Белые кристаллы, выход: 81%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 7.2 (д, J=8.2, 4 Н), 7.4 (д, J=8.2, 4 Н), 7.7 (д, J=7.4, 2 Н), 8.4 (д, J=7.4, 2 Н) 8.6 (д, J=7.5, 2 Н), 9.0 (уш. с, 2 Н)
Пример 9.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(4-метокситиофен-2-карбоксамид).
Белые кристаллы, выход: 88%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 6.5 (уш. с, 2 Н), 6.8 (уш. с, 2 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н), 7.4 (д, J=8.2 4 Н).
Пример 10.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дитиофен-2-карбоксамид.
Белые кристаллы, выход: 76%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н), 7.3 (д, J=7.2 2 Н),7.4 (д, J=8.2 4 Н) 7.5 (м, 2 Н), 7.8 (д, J=7.2, 2 Н).
Пример 11.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис[4-метокси-3-(1Н-пиразол-1-илметил)бензил]карбоксамид.
Белые кристаллы, выход: 70%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 6.23 с. (2Н), 6.97 д. (2Н, J 5.7 Гц), 7.05 с. (2Н), 7.2 (д, J=8.2, 4 Н), 7.4 (д, J=8.2, 4 Н), 7.5 с. (4Н), 7.62 д. (2Н, J 5.9 Гц).
Claims (21)
1. Соединение, представляющее собой производное 4,4'-бифениламида, обладающее фармакологической активностью, общей формулы 1
в которой HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1, могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, С1-С10 алкокси, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, нитрил, ацил, арил;
R3,
R4, 
R5, 
R6 и могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, С1-С10 алкокси;
R2 в совокупности представлено общими формулами (1.1а), (1.2а), (1.3а), (1.4а), (1.5а)
n=1-4,
R7, могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси;
, R8 и R9 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, нитрил, ацил, арил;
R10 представляет Н, C1-С6 алкил;
Z представляет N, СН;
Е представляет N либо группу общей формулы
в которой n=1-3;
R14 представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси, гидроксил.
в которой HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
R3,
R2 в совокупности представлено общими формулами (1.1а), (1.2а), (1.3а), (1.4а), (1.5а)
n=1-4,
R7,
R10 представляет Н, C1-С6 алкил;
Z представляет N, СН;
Е представляет N либо группу общей формулы
в которой n=1-3;
R14 представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси, гидроксил.
2. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.1)
в которых n=1-4,
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
R3, 
R4, 
R5, 
R6, 
R7, и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
в которых n=1-4,
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
3. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.2)
в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
R3, 
R4, 
R5, 
R6, 
R8, и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
4. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.3)
в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,, R3, , R4, , R5, , R6, и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
5. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.4)
в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,, R3, , R4, , R5, , R6, и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
6. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.5)
в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,, R3, , R4, , R5, , R6, и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
7. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.6)
в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
Е, Z, R1,
R3, 
R4, 
R5, 
R6, 
R9, и R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
Е, Z, R1,
8. Соединение по п.2, представляющее собой:
N-N'бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1,-диил)]бис(1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксамид).
N-N'бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1,-диил)]бис(1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксамид).
9. Соединение по п.3, представляющее собой:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дихиноксалин-6-карбоксамид,
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-диметилхиноксалин-6-карбоксамид).
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дихиноксалин-6-карбоксамид,
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-диметилхиноксалин-6-карбоксамид).
10. Соединение по п.4, представляющее собой:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксипиразин-2-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дипиразин-2-карбоксамид.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксипиразин-2-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дипиразин-2-карбоксамид.
11. Соединение по п.5, представляющее собой:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(4-метокситиофен-2-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дитиофен-2-карбоксамид.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(4-метокситиофен-2-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дитиофен-2-карбоксамид.
12. Соединение по п.6, представляющее собой:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксиникотинамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]диникотинамид.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксиникотинамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]диникотинамид.
13. Соединение по п.6, представляющее собой:
N,N'[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис[4-метокси-3-(1Н-пиразол-1-илметил)бензил]карбоксамид.
N,N'[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис[4-метокси-3-(1Н-пиразол-1-илметил)бензил]карбоксамид.
14. Лекарственное средство для лечения когнитивных нарушений, в том числе нарушений внимания и памяти, различного генеза, содержащее соединение по пп.1-12.
15. Лекарственное средство для лечения расстройств поведения, связанных с когнитивными нарушениями, содержащее соединение по пп.1-12.
16. Лекарственное средство для лечения дефицитарных психических нарушений при функциональных психических расстройствах, содержащее соединение по пп.1-12.
17. Лекарственное средство для лечения синдрома Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), содержащее соединение по пп.1-12.
18. Лекарственное средство для лечения проявлений гиперсомнии и нарколепсии, содержащее соединение по пп.1-12.
19. Лекарственное средство для лечения расстройств настроения, содержащее соединение по пп.1-12.
20. Лекарственное средство для усиления памяти и внимания, а также облегчения обучения у здоровых лиц в период повышенной нагрузки, содержащее соединение по пп.1-12.
21. Лекарственное средство для профилактики вредного влияния на ЦНС в ходе хирургических вмешательств при наркозе или при нейрохирургических вмешательствах, содержащее соединение по пп.1-12.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011113045/15A RU2456266C1 (ru) | 2011-04-06 | 2011-04-06 | Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе |
| PCT/RU2012/000238 WO2012138254A2 (ru) | 2011-04-06 | 2012-04-02 | Производные 4,4 '-бифенил амидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011113045/15A RU2456266C1 (ru) | 2011-04-06 | 2011-04-06 | Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2456266C1 true RU2456266C1 (ru) | 2012-07-20 |
Family
ID=46847377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011113045/15A RU2456266C1 (ru) | 2011-04-06 | 2011-04-06 | Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2456266C1 (ru) |
| WO (1) | WO2012138254A2 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2297243C2 (ru) * | 2001-09-27 | 2007-04-20 | Алькон, Инк. | Ингибиторы киназы-3 гликогенсинтазы (gsk-3) для лечения глаукомы |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20060493A1 (es) * | 2004-10-05 | 2006-09-03 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos derivados de bifenil (di o tri) carboxamidas como inhibidores de serina/treonina quinasa p38 |
| JP2009508835A (ja) * | 2005-09-16 | 2009-03-05 | アロー セラピューティクス リミテッド | ビフェニル誘導体及びｃ型肝炎の治療におけるその使用 |
| JP5685203B2 (ja) * | 2009-05-29 | 2015-03-18 | ラクオリア創薬株式会社 | カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体 |
| RU2417082C2 (ru) * | 2009-07-14 | 2011-04-27 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран) | Средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп на основе n, n'-замещенных 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
-
2011
- 2011-04-06 RU RU2011113045/15A patent/RU2456266C1/ru active
-
2012
- 2012-04-02 WO PCT/RU2012/000238 patent/WO2012138254A2/ru not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2297243C2 (ru) * | 2001-09-27 | 2007-04-20 | Алькон, Инк. | Ингибиторы киназы-3 гликогенсинтазы (gsk-3) для лечения глаукомы |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Luquin MR, Obeso JA, Laguna J, Guillén J, Martínez-Lage JM., The AMPA receptor antagonist NBQX does not alter the motor response induced by selective dopamine agonists in MPTP-treated monkeys., Eur J Pharmacol. 1993, N.235, V.2-3, p.p.297-300. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012138254A2 (ru) | 2012-10-11 |
| WO2012138254A3 (ru) | 2012-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010508343A (ja) | 薬理学的に活性なｎ，ｎ’−置換型３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン類、それらに基づく医薬組成物、及びそれらの使用方法 | |
| US8173644B2 (en) | 3-substituted-[1,2,3]-benzotriazinone compound for enhancing glutamatergic synaptic responses | |
| JP6402115B2 (ja) | 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体 | |
| JP5913651B2 (ja) | 疼痛および他の疾患の処置のための化合物および方法 | |
| CZ279599A3 (cs) | Benzofuranové sloučeniny zvyšující účinnost AMPA receptoru | |
| CA2828831C (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders | |
| RU2456266C1 (ru) | Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе | |
| RU2480470C2 (ru) | Трициклические производные n,n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе | |
| US9067940B2 (en) | Alicyclic derivatives of N,N'-substituted 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes and medicaments based thereon | |
| KR101197754B1 (ko) | 글루타메이트성 시냅스 반응을 향상시키기 위한 ３치환된〔１，２，３〕벤조트리아지논 화합물 | |
| JP2015166385A (ja) | 疼痛および他の障害の処置のための化合物および方法 | |
| HK1140105B (en) | 3-substituted-[1,2,3]-benzotriazinone compound for enhancing glutamatergic synaptic responses | |
| Gao | The development and evaluation of multi-target-directed ligands as cholinergic and amyloid β aggregation inhibitors for Alzheimer's disease | |
| JP2012516845A (ja) | グルタミン酸作動性シナプス反応を増強するための二環式アミド誘導体 | |
| HK1163693A (en) | Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20181212 |
|
| HE4A | Change of address of a patent owner |
Effective date: 20200313 |