RU2303591C2 - ПРОИЗВОДНЫЕ ДИБЕНЗО(b,f)АЗЕПИНА И ИХ ПОЛУЧЕНИЕ - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИБЕНЗО(b,f)АЗЕПИНА И ИХ ПОЛУЧЕНИЕ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2303591C2 RU2303591C2 RU2002123334/04A RU2002123334A RU2303591C2 RU 2303591 C2 RU2303591 C2 RU 2303591C2 RU 2002123334/04 A RU2002123334/04 A RU 2002123334/04A RU 2002123334 A RU2002123334 A RU 2002123334A RU 2303591 C2 RU2303591 C2 RU 2303591C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- phenyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 13
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 claims abstract description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- HGSNBXIEYYOPGR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-oxo-6h-benzo[b][1]benzazepine-11-carboxylate Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)OC)C2=CC=CC=C21 HGSNBXIEYYOPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KUNLJAIXGWRPFX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxybenzo[b][1]benzazepine-11-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C2=CC=CC=C2N(C(=O)OC)C2=CC=CC=C21 KUNLJAIXGWRPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOSNMUNJYZVVFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(n-methoxycarbonylanilino)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(CC(O)=O)C=1N(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 GOSNMUNJYZVVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHZWXLOSIGIGZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-11h-benzo[b][1]benzazepine Chemical compound COC1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 ZKHZWXLOSIGIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 1.1 equiv.) Substances 0.000 description 2
- WAEMHISTVIYWOY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylanilino)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O WAEMHISTVIYWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- TUXIEEHOZUFLSY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(2-methylanilino)benzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1C TUXIEEHOZUFLSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 *OC(N(c1ccccc1)c1c(CC(O)=O)cccc1)=O Chemical compound *OC(N(c1ccccc1)c1c(CC(O)=O)cccc1)=O 0.000 description 1
- OWPNVXATCSXTBK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 OWPNVXATCSXTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKRCCQLZFQNRQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxybenzo[b][1]benzazepine-11-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC2=CC=CC=C2N(C(O)=O)C2=CC=CC=C12 OKRCCQLZFQNRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSJGLVNSKZILQ-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-6h-benzo[b][1]benzazepine-11-carboxylic acid Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)O)C2=CC=CC=C21 ZZSJGLVNSKZILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- UUQIOVISLPOBIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethoxybenzo[b][1]benzazepine-11-carboxylate Chemical compound CCOC1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)OC)C2=CC=CC=C12 UUQIOVISLPOBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CJDWRGVEXAAQRB-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-n-(2-methylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)N(C)C)C=1N(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1C CJDWRGVEXAAQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061414 trileptal Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединения формулы III
где R1 означает С1-С4алкил, карбамоилированием соединения формулы II
где R1 имеет значения, указанные выше, цианатом металла, причем реакцию проводят с использованием уксусной кислоты в присутствии большого избытка цианата металла и в отсутствие дополнительного растворителя. 11 н.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным дибензо[b,f]азепина и их получению. Соединения по настоящему изобретению используются в качестве промежуточных материалов при получении фармацевтических препаратов.
Более подробно изобретение относится к соединениям формулы I.
где R1 означает С1-С4алкил и R2 означает С1-С4алкил или фенил.
Соединения формулы I используются в качестве исходных материалов при получении фармацевтического препарата окскарбазепина (Trileptal®) формулы IV (см. ниже), который используется в качестве противосудорожного средства, например, при лечении эпилепсии.
Окскарбазепин может быть получен из соединений формулы I, например, по следующей схеме реакций:
Реакции a, b и с можно проводить с использованием известных методов, например, как описано в примере, стадии е-з.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы I, в котором соединение формулы V
где R2 имеет значения, указанные выше, взаимодействует с соединением формулы R1OH или (R1O)3CH, причем R1 имеет значения, указанные выше.
Реакцию можно проводить по известному методу, например, как описано в примере, стадии г, г' г".
Соединения формулы V никогда не были описаны в литературе и также являются частью настоящего изобретения, наряду со способом их получения.
Согласно настоящему изобретению соединения формулы V могут быть получены замыканием цикла в соединениях формулы VI или VII 
где R2 имеет значения, указанные выше, а R3 и R4 независимо означают С1-С4алкил.
Замыкание цикла в соединении формулы VI обычно проводят в кислотных условиях, например, как описано в примере, стадия в2. Если полученное соединение формулы V используют для получения соединения формулы I, то его предпочтительно не выделяют, а вводят в реакцию in situ с образованием соединения формулы I, например, как описано в примере, стадия д.
Неожиданно было обнаружено, что такая циклизация приводит к образованию соединений формулы V, а не к образованию 5-членного лактама формулы VIII,
с расщеплением группы -COOR2, как следовало ожидать согласно статье J.W.Schulenberg и др., J. Amer. Chem. Soc. 82, 2035 (1960) благодаря электроноакцепторным свойствам группы -COOR2.
Замыкание цикла в соединении формулы VII обычно проводят в сильно щелочных условиях, например, как описано в примере, стадия в1.
Соединения формулы VI, а также соединения формулы VII, где R2 не является трет-бутильной группой, если R3 и R4 оба означают изопропил, также являются новыми соединениями и частью настоящего изобретения, наряду со способом их получения.
Согласно настоящему изобретению соединения формулы VI могут быть получены взаимодействием соединения формулы VIII в сильно основных условиях с соединением формулы X-COOR2, где R2 имеет значения, указанные выше, а Х означает хлор или метокси. Реакцию проводят обычным способом, например, как описано в примере, стадия а2.
Согласно настоящему изобретению соединения формулы VII могут быть получены взаимодействием соединения формулы IX
где R3 и R4 имеют значения, указанные выше, с соединением формулы Cl-COOR2, причем R2 имеет значения, указанные выше, но не является трет-бутильной группой, если R3 и R4 оба означают изопропил. Реакцию можно проводить обычным способом, как описано в примере, стадия 6.
Соединения формулы IX также являются новыми и частью настоящего изобретения. Они могут быть получены взаимодействием соединения формулы Х
с соединением формулы R3-NH-R4, причем R3 и R4 имеют значения, указанные выше, обычным способом, как описано в примере, стадия а1.
Исходные соединения формул VIII и Х являются известными соединениями.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы III карбамоилированием соединения формулы II. Карбамоилирование соединения формулы II, где R означает метил, описано в WO 96/21649. Согласно данному описанию используют цианаты металлов в присутствии неорганических кислот или относительно сильных карбоновых кислот и растворитель.
Неожиданно было обнаружено, что данное карбамоилирование также может быть достигнуто в мягких условиях с использованием уксусной кислоты. Присутствие сильной кислоты и дополнительного растворителя не требуется. Ввиду относительно низкой стабильности соединений формулы II отсутствие сильной кислоты является значительным преимуществом. В связи с этим существенно увеличивается выход.
Согласно настоящему изобретению разработан способ получения соединения формулы III карбамоилированием соединения формулы II в присутствии цианата металла, причем реакцию проводят с использованием уксусной кислоты в присутствии большого избытка цианата металла и в отсутствие дополнительного растворителя.
Цианатом металла предпочтительно является цианат натрия или калия. "Большой избыток" цианата металла означает по меньшей мере 0,2 экв., предпочтительно от 0,2 до 0,5 экв. Такой избыток является ключевым условием для проведения реакции с повышенным выходом по сравнению с известным способом карбамоилирования. Реакцию можно проводить, например, как описано в примере, стадия ж.
Изобретение иллюстрируется следующим примером.
Пример
а1) N,N-Диметил-2-орто-толиламинобензамид
2-орто-Толиламинобензойную кислоту (101 г, 0,444 моля) суспендировали в толуоле (800 мл) и нагревали до 58°С. Затем в течение 20 мин добавляли раствор тионилхлорида (57,6 г, 0,484 моля, 1,1 экв.) в толуоле (100 мл). Смесь медленно нагревали до 82°С (в течение 1 ч) и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли толуол (800 мл) и раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный хлорангидрид растворяли в толуоле (500 мл) и раствор охлаждали до 3°С. Затем в течение 45 мин добавляли раствор диметиламина (61,3 мл 40%-ного водного раствора, 1,1 экв.), гидроксида натрия (77 г 30%-ного водного раствора, 1,3 экв.) и воды (240 мл). Полученную суспензию перемешивали при 3°С в течение 30 мин, а затем нагревали до 30°С. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали толуолом (100 мл). Объединенные органические фазы дважды промывали водой (200 мл), упаривали досуха и дегазировали в вакууме в течение 1 ч (30 мбар, 60°С). Полученный в виде масла продукт затвердевает при хранении (104,7 г, выход 93,5%). Затем полученное соединение, указанное в названии, может быть перекристаллизовано из циклогексана.
б) Метиловый эфир (2-диметилкарбамоилфенил)-орто-толилкарбаминовой кислоты
N,N-Диметил-2-орто-толиламинобензамид (104,7 г, 0,412 моля, 1 экв.) растворяли в толуоле (800 мл), охлаждали до -8°С и медленно (в течение 1 ч), поддерживая температуру ниже 0°С, добавляли раствор н-бутиллития в гексане (257 мл, 1,6 М раствор, 1 экв). Полученную таким образом суспензию оранжевого цвета перемешивали при -8°С в течение 30 мин, а затем в течение 30 мин добавляли метилхлорформиат (42,8 г, 1,1 экв.). Суспензию перемешивали при 5°С в течение 1 ч, а затем реакцию останавливали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (500 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали толуолом (200 мл). Объединенные органические фазы дважды промывали водой (200 мл), упаривали досуха и дегазировали в вакууме в течение 1 ч (30 мбар, 60°С). Неочищенное соединение (133,8 г) растворяли в этилацетате (240 мл) при 50°С и добавляли гексан (990 мл). Раствор охлаждали до 25°С (30 мл), при этом начинался процесс кристаллизации. Суспензию перемешивали при 25°С в течение 1 ч, охлаждали до 3°С и перемешивали при указанной температуре еще в течение 4 ч. После фильтрования твердое вещество промывали холодным гексаном и сушили в вакууме в течение 16 ч (50°С, 50 мбар). При этом получали указанное в названии соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (98,0 г, суммарный выход в расчете на 2-орто-толиламинобензойную кислоту составляет 70,5%).
в1) Метиловый эфир 10-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты
Диизопропиламин (11,66 г, 0,115 моля, 1,2 экв.) растворяли в ТГФ (150 мл), раствор охлаждали до -10°С и медленно (в течение 40 мин), поддерживая температуру ниже 0°С, добавляли раствор н-бутиллития в гексане (72 мл, 1,6 М раствор, 1,2 экв.). Затем к полученному раствору в течение 45 мин добавляли раствор метилового эфира (2-диметилкарбамоилфенил)-орто-толилкарбаминовой кислоты (30,2 г, 0,096 моля, 1 экв.) в ТГФ (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 1 ч, после чего реакцию останавливали добавлением воды (30 мл). Смесь концентрировали в вакууме и к масляному остатку добавляли воду (220 мл) и этилацетат (220 мл). Фазы быстро перемешивали перед разделением. Органическую фазу промывали водным раствором серной кислоты (300 мл 1 М раствора) и дважды водой (300 мл). Органическую фазу упаривали досуха, при этом получали 23,0 г (выход 89,5%) указанного в названии соединения в виде масла оранжевого цвета, которое затвердевало при хранении.
а2) [2-(Метоксикарбонилфениламино)фенил]уксусная кислота
Смесь 1-фенил-1,3-дигидроиндол-2-она (80 г, 382 ммоля), гидроксида натрия (16,06 г, 402 ммоля) и тетрагидрофурана (113 мл) кипятили с обратным холодильником (при 67°С) в течение 5 ч. Раствор разбавляли другой порцией тетрагидрофурана (169 мл) и охлаждали до -10°С. Затем к смеси при указанной температуре добавляли 20%-ный раствор бутиллития в циклогексане (122,3 г, 382 ммоля), диметилкарбонат (51,7 г, 573 ммоля) и раствор перемешивали при -10°С в течение 2 ч. Затем добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (38 мл) и воду (125 мл) и органические растворители выпаривали при пониженном давлении. После добавления к суспензии толуола (345 мл) водную фазу подкисляли хлористоводородной кислотой (34 мл) до рН 1,5. После разделения фаз при 75°С органическую фазу промывали другой порцией воды (120 мл) и концентрировали при пониженном давлении, остаток кристаллизовали при 0°С, при этом получали 81,2 г (75%) очищенного соединения, указанного в названии.
г) Метиловый эфир 10-метоксидибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты
Неочищенный метиловый эфир 10-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты (22,3 г, 0,083 моля, 1 экв.) растворяли в метаноле (112 мл) при 50°С. Затем добавляли каталитическое количество пара-толуолсульфоновой кислоты (0,445 мг) и триметилортоформиат (11,5 мл, 1,25 экв.). Реакцию проводили в течение 5 ч, затем отгоняли метанол при непрерывном добавлении свежих порций метанола. После перегонки 100 мл метанола смесь охлаждали до 25°С в течение 1 ч. Затем суспензию охлаждали до 3°С в течение 20 мин, перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч и фильтровали. Твердо вещество промывали холодным метанолом и высушивали в вакууме в течение 15 ч (50°С, 50 мбар). При этом получали указанное в названии очищенное соединение в виде порошка светло-желтого цвета (18,02 г, выход 80,8%).
в2) Метиловый эфир 10-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты
Смесь [2-(метоксикарбонилфениламино)фенил]уксусной кислоты (16 г, 55,5 ммоля) и полифосфорной кислоты (29 г, 167 ммолей в расчете на P2O5) нагревали до 100°С в течение 4 ч. Затем к реакционной смеси при температуре 85-100 С при перемешивании по каплям добавляли воду (41 мл) и охлаждали. Затем при 65°С добавляли толуол (41 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Две фазы разделяли и промывали. Органические фазы концентрировали, продукт кристаллизовали при 0°С, при этом получали 12 г (80%) указанного в названии очищенного соединения.
г') Метиловый эфир 10-метоксидибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты
Суспензию метилового эфира 10-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты (15 г, 56 ммолей) в метаноле (75 мл) нагревали до 60°С и добавляли каталитическое количество пара-толуолсульфоновой кислоты (0,213 г, 1,1 ммоля). После добавления триметил-орто-формиата (6,25 г, 58,9 ммоля) полученный раствор перемешивали при 60-70°С в течение 4 ч. В ходе реакции продукт выпадал в осадок в виде кристаллов белого цвета. Смесь охлаждали до комнатной температуры, кристаллы отделяли фильтрованием и высушивали, при этом получали 15,5 г (98%) очищенного соединения, указанного в названии.
г") Метиловый эфир 10-этоксидибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты
Суспензию метилового эфира 10-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты (15 г, 56 ммолей) в этаноле (75 мл) нагревали до 60°С и добавляли каталитическое количество пара-толуолсульфоновой кислоты (0,213 г, 1,1 ммоля). После добавления триэтилортоформиата (8,73 г, 58,9 ммоля) полученный раствор перемешивали при 60-70°С в течение 4 ч. В ходе реакции продукт выпадал в осадок в виде кристаллов белого цвета. Смесь охлаждали до комнатной температуры, кристаллы отделяли фильтрованием и высушивали, при этом получали 16,0 г (97%) очищенного соединения, указанного в названии.
д) Метиловый эфир 10-метоксидибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты
Смесь [2-(метоксикарбонилфениламино)фенил]уксусной кислоты (16 г, 55,5 ммоля) и полифосфорной кислоты (29 г, 167 ммолей в расчете на P2O5) нагревали до 100°С в течение 4 ч. К реакционной смеси при 65°С по каплям при перемешивании добавляли метанол (50 мл). Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры, кристаллы отделяли фильтрованием, промывали метанолом (40 мл) и высушивали, при этом получали 12,2 г (80%) указанного в названии очищенного соединения в виде кристаллов белого цвета.
е) 10-Метокси-5Н-дибензо[b,f]азепин
Смесь метилового эфира 10-метоксидибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты (19 г, 67,5 ммоля), поли(этиленгликоля) 200 (20 мл) и 50%-ного раствора гидроксида натрия (13 мл, 246 ммолей) нагревали до 100°С в течение 4 ч. Затем добавляли воду (30 мл), суспензию охлаждали до 20°С и фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой и сушили при 60°С/30 мбар, при этом получали 14,7 г (98%) очищенного соединения, указанного в названии.
ж) Амид 10-метоксидибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты
Уксусную кислоту (150 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой смеси 10-метокси-5Н-дибензо[b,f]азепина (25,0 г, 112 ммолей) и NaOCN (9,25 г, 142 ммоля) в атмосфере азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 7 ч полученную суспензию указанного в названии соединения желтого цвета (по данным ЖХВР площадь пика соединения составляла >95%) использовали для синтеза амида 10-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, выделяли добавлением 1н. NaOH до рН ≥8 и последующей экстракцией толуолом. Объединенные экстракты сушили и концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход ≥75%).
з) Амид 10-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты
К смеси в уксусной кислоте, полученной на стадии ж), добавляли воду (12,5 мл, 694 ммоля) и 100%-ную H2SO4 (~7,5 мл, 140 ммолей) до достижения рН≤1.
После перемешивания в течение 17 ч добавляли воду (275 мл). Осадок соединения, указанного в названии, отделяли фильтровыванием и высушивали в вакууме (суммарный выход в расчете на исходный 10-метокси-5Н-дибензо[b,f]азепин составлял ≥78%).
Claims (11)
1. Способ получения соединения формулы III
где R1 означает С1-С4алкил, карбамоилированием соединения формулы II
где R1 имеет значения, указанные выше, цианатом металла, причем реакцию проводят с использованием уксусной кислоты в присутствии большого избытка цианата металла и в отсутствии дополнительного растворителя.
2. Способ получения соединения формулы V
где R2 означает С1-С4алкил или фенил, включающий замыкание цикла в кислотных условиях в соединении формулы VI
где R2 имеет значения, указанные выше.
3. Способ получения соединения формулы V, определенного в п.2, включающий замыкание цикла в сильно щелочных условиях в соединении формулы VII
где R2 означает С1-С4алкил или фенил, а R3 и R4 независимо означают С1-С4алкил.
4. Соединение формулы V
где R2 означает С1-С4алкил или фенил.
5. Соединение формулы I
где R1 означает С1-С4алкил, a R2 означает С1-С4алкил или фенил.
6. Способ получения соединения формулы I по п.5, который включает взаимодействие соединения формулы V по п.4 с соединением формулы R1OH или (R1O)3CH, где R1 означает С1-С4алкил.
7. Соединение формулы VI
где R2 означает С1-С4алкил или фенил.
8. Способ получения соединения формулы VI, указанного в п.7, который включает взаимодействие соединения формулы VIII
в сильно щелочных условиях с соединением формулы Х-COOR2, где R2 означает С1-С4алкил или фенил, а Х означает хлор или метокси.
9. Соединение формулы VII
где R2 означает С1-С4алкил или фенил, а R3 и R4 независимо означают С1-С4алкил, при условии, что R2 не означает трет-бутил, если R3 и R4 оба означают изопропил.
10. Способ получения соединения формулы III
где R1 означает С1-С4алкил, включающий следующие стадии:
замыкание цикла в сильно щелочных условиях в соединении формулы VII
где R2 означает С1-С4алкил или фенил, а R3 и R4 независимо означают С1-С4алкил, с получением соединения формулы V
где R2 означает С1-С4алкил или фенил,
взаимодействие соединения формулы V с соединением формулы R1OH или (R1O)3СН, где R1 означает С1-С4алкил, с получением соединения формулы I
где R1 означает С1-С4алкил, а R2 означает С1-С4алкил или фенил,
восстановление соединения формулы I с получением соединения формулы II
где R1 имеет значения, указанные выше,
карбамоилирование соединения формулы II цианатом металла, причем реакцию проводят с использованием уксусной кислоты в присутствии большого избытка цианата металла и в отсутствии дополнительного растворителя, с получением соединения формулы III.
11. Способ получения соединения формулы III
где R1 означает С1-С4алкил, включающий следующие стадии:
взаимодействие соединения формулы VIII
в сильно щелочных условиях с соединением формулы X-COOR2, где R2 означает С1-С4алкил или фенил, а Х означает хлор или метоксигруппу, с получением соединения формулы VI
где R2 означает С1-С4алкил или фенил,
замыкание цикла в кислотных условиях в соединении формулы VI с получением соединения формулы V
где R2 означает С1-С4алкил или фенил,
взаимодействие соединения формулы V с соединением формулы R1OH или (R1O)3СН, где R1 означает С1-С4алкил, с получением соединения формулы I
где R1 означает С1-С4алкил, а R2 означает С1-С4алкил или фенил,
восстановление соединения формулы I с получением соединения формулы II
где R1 имеет значения, указанные выше,
карбамоилирование соединения формулы II цианатом металла, причем реакцию проводят с использованием уксусной кислоты в присутствии большого избытка цианата металла и в отсутствии дополнительного растворителя, с получением соединения формулы III.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0002740.9A GB0002740D0 (en) | 2000-02-07 | 2000-02-07 | Organic compounds |
| GB0002740.9 | 2000-02-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002123334A RU2002123334A (ru) | 2004-01-10 |
| RU2303591C2 true RU2303591C2 (ru) | 2007-07-27 |
Family
ID=9885081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002123334/04A RU2303591C2 (ru) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | ПРОИЗВОДНЫЕ ДИБЕНЗО(b,f)АЗЕПИНА И ИХ ПОЛУЧЕНИЕ |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7112673B2 (ru) |
| EP (2) | EP1265868B1 (ru) |
| JP (1) | JP4859322B2 (ru) |
| KR (5) | KR101216285B1 (ru) |
| CN (2) | CN100455572C (ru) |
| AR (2) | AR029442A1 (ru) |
| AT (2) | ATE505459T1 (ru) |
| AU (1) | AU767724B2 (ru) |
| BR (1) | BR0107922A (ru) |
| CA (3) | CA2395601C (ru) |
| CO (1) | CO5271705A1 (ru) |
| CY (1) | CY1111567T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ301572B6 (ru) |
| DE (2) | DE60144456D1 (ru) |
| DK (1) | DK2067772T3 (ru) |
| ES (2) | ES2363490T3 (ru) |
| GB (1) | GB0002740D0 (ru) |
| HU (1) | HU229420B1 (ru) |
| IL (3) | IL150613A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA02007629A (ru) |
| MY (1) | MY136474A (ru) |
| NO (1) | NO324949B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ520329A (ru) |
| PE (1) | PE20011078A1 (ru) |
| PL (2) | PL217225B1 (ru) |
| PT (2) | PT2067772E (ru) |
| RU (1) | RU2303591C2 (ru) |
| SI (1) | SI2067772T1 (ru) |
| SK (1) | SK287217B6 (ru) |
| TR (1) | TR200201655T2 (ru) |
| TW (1) | TWI284638B (ru) |
| WO (1) | WO2001056992A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200206219B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2407173C (en) | 2001-10-09 | 2009-09-29 | Max India Limited | Process for the preparation of 10-methoxycarbamazepine |
| EP1302464A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-16 | Max India Limited | Process for preparation of 10-methoxycarbamazepine |
| WO2003106414A2 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Method of preparing a 5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| ITMI20040452A1 (it) | 2004-03-09 | 2004-06-09 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo per la preparazione di oxcarbazepina |
| EP1928454B1 (en) | 2005-05-10 | 2014-09-24 | Intermune, Inc. | Pyridone derivatives for modulating stress-activated protein kinase system |
| ATE496623T1 (de) * | 2006-04-26 | 2011-02-15 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Oxcarbazepin-zubereitungen für kontrollierte freisetzung mit sigmoidalem freisetzungsprofil |
| US20090082335A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxcarbazepine |
| MX2010012848A (es) | 2008-06-03 | 2011-03-01 | Intermune Inc | Compuestos y metodos para tratar trastornos inflamatorios y fibroticos. |
| US20150232426A1 (en) | 2012-09-26 | 2015-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| JP6863742B2 (ja) * | 2013-09-11 | 2021-04-21 | ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・チューレーン・エデュケーショナル・ファンド | 新規アントラニルアミドとその使用 |
| CN106459042B (zh) | 2014-04-02 | 2019-06-28 | 英特穆恩公司 | 抗纤维化吡啶酮类 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU95122817A (ru) * | 1993-02-23 | 1997-09-27 | Басф Акциенгезелльшафт | Ортозамещенные метиламиды 2-метоксииминофенилуксусной кислоты |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847374A (en) * | 1987-01-27 | 1989-07-11 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of N,N-(Dibenzohexatrienylene)ureas |
| DE4305502A1 (de) * | 1993-02-23 | 1994-08-25 | Basf Ag | Ortho-substituierte 2-Methoxyiminophenylessigsäuremethylamide |
| IT1272897B (it) * | 1995-01-13 | 1997-07-01 | I F C Iniziative Finanziaarie | Processo per la produzione di 10-oxo-10,11-diidro-sh- -dibenz(b,f) azepin-5-carbossiammide |
| US6355680B1 (en) * | 1996-02-20 | 2002-03-12 | Exocell, Inc. | Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies |
| IT1283594B1 (it) * | 1996-04-12 | 1998-04-22 | Trifarma Srl | Derivati della 5h-dibenz- (b,f)-azepin-5-carbossiammide, loro preparazione e uso come sostanze ad azione medicinale |
| ATE344791T1 (de) * | 1997-07-01 | 2006-11-15 | Warner Lambert Co | 2-(4-brom or 4-iod phenylamino)benzoesäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren |
| US6048856A (en) | 1997-12-17 | 2000-04-11 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
-
2000
- 2000-02-07 GB GBGB0002740.9A patent/GB0002740D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-05 AR ARP010100515A patent/AR029442A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-05 PE PE2001000121A patent/PE20011078A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-06 CO CO01008602A patent/CO5271705A1/es active IP Right Grant
- 2001-02-06 MY MYPI20010513A patent/MY136474A/en unknown
- 2001-02-07 SK SK1126-2002A patent/SK287217B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 EP EP01915203A patent/EP1265868B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 KR KR1020107000738A patent/KR101216285B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 RU RU2002123334/04A patent/RU2303591C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 CA CA002395601A patent/CA2395601C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 SI SI200130996T patent/SI2067772T1/sl unknown
- 2001-02-07 HU HU0300243A patent/HU229420B1/hu unknown
- 2001-02-07 AT AT09153375T patent/ATE505459T1/de active
- 2001-02-07 KR KR1020097019039A patent/KR100966209B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 CA CA2639210A patent/CA2639210C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 AU AU42373/01A patent/AU767724B2/en not_active Ceased
- 2001-02-07 IL IL15061301A patent/IL150613A0/xx unknown
- 2001-02-07 CN CNB2005100853024A patent/CN100455572C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 WO PCT/EP2001/001330 patent/WO2001056992A2/en not_active Ceased
- 2001-02-07 KR KR1020077029687A patent/KR100931753B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 TR TR2002/01655T patent/TR200201655T2/xx unknown
- 2001-02-07 EP EP09153375A patent/EP2067772B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 US US10/182,980 patent/US7112673B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 DE DE60144456T patent/DE60144456D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 AT AT01915203T patent/ATE427938T1/de active
- 2001-02-07 ES ES09153375T patent/ES2363490T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 ES ES01915203T patent/ES2324900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 BR BR0107922-0A patent/BR0107922A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-07 CZ CZ20022676A patent/CZ301572B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 DE DE60138271T patent/DE60138271D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 KR KR1020087027467A patent/KR20080103608A/ko not_active Ceased
- 2001-02-07 MX MXPA02007629A patent/MXPA02007629A/es active IP Right Grant
- 2001-02-07 CA CA2724295A patent/CA2724295C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 PT PT09153375T patent/PT2067772E/pt unknown
- 2001-02-07 PL PL392476A patent/PL217225B1/pl unknown
- 2001-02-07 NZ NZ520329A patent/NZ520329A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 PL PL356404A patent/PL214039B1/pl unknown
- 2001-02-07 DK DK09153375.2T patent/DK2067772T3/da active
- 2001-02-07 JP JP2001556842A patent/JP4859322B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 KR KR1020027010123A patent/KR20020071033A/ko not_active Ceased
- 2001-02-07 CN CNB018035302A patent/CN1244563C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 PT PT01915203T patent/PT1265868E/pt unknown
- 2001-02-09 TW TW090102908A patent/TWI284638B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-04 IL IL150613A patent/IL150613A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-26 NO NO20023575A patent/NO324949B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 ZA ZA200206219A patent/ZA200206219B/en unknown
-
2007
- 2007-12-17 IL IL188183A patent/IL188183A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-01 AR ARP100104442A patent/AR079237A2/es unknown
-
2011
- 2011-06-16 CY CY20111100572T patent/CY1111567T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU95122817A (ru) * | 1993-02-23 | 1997-09-27 | Басф Акциенгезелльшафт | Ортозамещенные метиламиды 2-метоксииминофенилуксусной кислоты |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL188183A (en) | Intermediates of Dibenzo (F, B) Azpine | |
| EP1833798B1 (en) | A process for the preparation of (s)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide | |
| HK1052501B (en) | Preparation of dibenzo[b,f]azepine intermediates | |
| CA2268775C (en) | Process for the preparation of phtalide | |
| HU219707B (hu) | 2-es Helyzetben szubsztituált 2-imidazolin-5-on származékok és eljárás az előállításukra | |
| JP2002544190A (ja) | 新規方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190208 |