[go: up one dir, main page]

RU2302422C2 - Соединения конденсированного фурана - Google Patents

Соединения конденсированного фурана Download PDF

Info

Publication number
RU2302422C2
RU2302422C2 RU2005125204/04A RU2005125204A RU2302422C2 RU 2302422 C2 RU2302422 C2 RU 2302422C2 RU 2005125204/04 A RU2005125204/04 A RU 2005125204/04A RU 2005125204 A RU2005125204 A RU 2005125204A RU 2302422 C2 RU2302422 C2 RU 2302422C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
carbonyl
trans
furo
chloropyridin
Prior art date
Application number
RU2005125204/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005125204A (ru
Inventor
Такаюки КАВАГУТИ (JP)
Такаюки КАВАГУТИ
Хиденори АКАЦУКА (JP)
Хиденори АКАЦУКА
Тору ИИДЗИМА (JP)
Тору ИИДЗИМА
Тацу ВАТАНАБЕ (JP)
Тацуя ВАТАНАБЕ
Дзун МУРАКАМИ (JP)
Дзун Мураками
Такаси МИЦУИ (JP)
Такаси МИЦУИ
Original Assignee
Танабе Сейяку Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Танабе Сейяку Ко., Лтд filed Critical Танабе Сейяку Ко., Лтд
Publication of RU2005125204A publication Critical patent/RU2005125204A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2302422C2 publication Critical patent/RU2302422C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным конденсированного фурана формулы (I):
Figure 00000001
где кольцо Х представляет собой бензол, пиридин или им подобные; Y представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный пиперидил, пирролидил, замещенный оксо, морфолино, замещенный оксо; А представляет собой простую связь или алкилен; R3 представляет собой водород или им подобные; и R4 представляет собой водород или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются полезными в виде лекарства, особенно, в виде ингибитора фактора Х активированной коагуляции крови, а также к промежуточным соединениям. 5 н. и 11 з.п. ф-лы. 85 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединению конденсированного фурана, полезного в качестве лекарственного препарата, особенно в качестве ингибитора фактора Х активации коагуляции крови или его фармацевтически приемлемых солей.
Уровень техники
В последние годы, из-за европеизации жизненной традиции и старения населения, год от года увеличивается количество тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, церебральный инфаркт и периферический артериальный тромбоз, при этом социальная важность лечения указанных заболеваний все более и более повышается. Среди методов терапевтического лечения тромбоэмболических заболеваний, антикоагулянтная терапия, так же как фибринолитическая терапия и антитромбоцитарная терапия, принимает участие в лечении и профилактике тромбоза (Sogorinsho 41: 2141-2145, 1989). В частности, устойчивая безопасность длительного применения, так же как надежная и подходящая экспрессия антикоагулянтной активности являются существенными при профилактике тромбоза. Производное кумарина, особенно варфарин калия часто используют во всем мире как единственное антикоагулирующее средство перорального введения. Однако вследствие характеристик, возникающих из механизма его действия, требуется длительное время, пока проявится эффективность лекарственного средства, которое к тому же имеет очень длинный период полураспада в крови, хотя диапазон концентрации для экспрессии эффективности лекарственного средства относительно узок и также имеются значительные различия в эффективной дозе среди различных больных. По этим причинам антикоагулянтная способность может с трудом контролироваться (Journal Clinical Pharmacology, 1992, vol.32, pp.196-209; NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, 1991, vol.324, no.26, pp.1865-1875). Кроме того, имеются неблагоприятные побочные реакции, вызванные лекарственным средством, такие как опасность кровоизлияния, тошнота, рвота, понос, выпадение волос, и так далее, и, поэтому клиническое применение указанного лекарственного средства является очень сложным и требуется развитие антикоагулянтных средств, которые являются полезными и легкими в обращении.
Увеличение способности крови к свертыванию является одним из значительных причинных факторов нестабильной стенокардии, ишемического инсульта, инфаркта миокарда, инфаркта легкого, эмболии легких, болезни Бюргера, глубокого тромбоза вены, синдрома диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, тромбогенеза, возникающего после искусственного смещения сердечного клапана, 85реокклюзии, после реконструкции кровообращения и тромбогенеза во время искусственного кровообращения и так далее. Поэтому, было бы желательным иметь отдельный антикоагулянт, который демонстрирует хорошую реакцию на вводимую дозу лекарственного средства и имеет низкий уровень риска кровотечения с небольшими побочными эффектами при пероральном введении (Thrombosis Research, 1992, vol.68, pp.507-512).
Тромбин участвует не только в процессе превращения фибриногена в фибрин, который является конечной стадией коагуляционного каскада, но также демонстрирует высокую степень активации и агрегации тромбоцитов крови (Matsuo, О., "t-PA и Pro-UK", Gakusaikikaku, 1986, pp.5-40) и его ингибитор долго был центром исследования антикоагулянтов, как направление целевого развития новых препаратов. Однако, ингибитор тромбина демонстрирует низкую биодоступность при пероральном введении, а также имеет недостатки, касающиеся безопасности, такие как тенденция кровоизлияния в качестве одного из побочных эффектов (Biomedica Biochimica Acta, 1985, Vol.44, p.1201-1210), и к настоящему времени не разработано никаких коммерчески доступных ингибиторов тромбина, которые могли бы вводиться перорально.
Фактор Х активации коагуляции крови является ключевым ферментом, локализованным в положении общего пути обоих внешних и внутренних реакций коагуляционного каскада. Фактор Ха расположен выше тромбина в коагуляционном каскаде. В связи с этим, ингибирование фактора Ха является возможно более эффективным и специфическим в системе ингибирования коагуляции по сравнению с ингибированием тромбина (Thrombosis Research, 1980, Vol.19, pp.339-349).
Таким образом, вещество, которое ингибирует фактор коагуляции крови Ха и показывает определенную энзимную селективность и высокую биодоступность, как ожидается, осуществит контроль антикоагулирующей активности в течение длительного периода времени и сможет экспрессировать превосходный терапевтический эффект при пероральном введении по сравнению с существующими антикоагулянтами. Соответственно, настоятельно требуется разработка нового ингибитора фактора Х активации коагуляции крови (FXa ингибитор), который может быть введен перорально.
Примеры известных соединений, оказывающих ингибирующий эффект на фактор Х активации коагуляции крови, включают производные тиобензамида, которые являются полезными при профилактике или лечении тромбозов (WO 99/42439).
Следующие бензофурановые соединения также известны (Indian Journal Heterocyclic Chemistry, 1994, Vol.3, pp.3247-3252), но указанный источник не упоминает об ингибирующем эффекте соединений на фактор Х активации коагуляции крови.
Figure 00000003
Также известны конденсированные бициклические амидные производные формулы:
Figure 00000004
которые обладают активностью подавления роста активированных лимфоцитов и являются полезными в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний (WO 02/12189). Однако WO 02/12189 также не упоминает о ингибирующем воздействии на фактор Х активации коагуляции крови. В статье раскрыты соединения, имеющие конденсированное кольцо пиридина и фурана, которое является дизамещеным амидной и карбамоильной группами; однако, указанные соединения все имеют бензольное кольцо на атоме азота карбамоильной группы, и это бензольное кольцо одновременно замещено с помощью Х и Y.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новые конденсировнные соединения фурана или его фармацевтически приемлемые соли, обладающие превосходным ингибирующим эффектом на фактор Х активации коагуляции крови.
Было изучено и найдено, что конденсированное соединение фурана формулы, представленной ниже, имеет превосходный ингибирующий эффект на фактор Х активации коагуляции крови, что составляет предмет изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение заключается в следующем:
1. Конденсированное соединение фурана формулы (I):
Figure 00000005
где кольцо:
Figure 00000006
представляет собой
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
или
Figure 00000011
Кольцо Х представляет собой:
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
или
Figure 00000024
Y представляет собой необязательно замещенную аминогруппу; необязательно замещенный циклоалкил; необязательно замещенный арил; необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу; или необязательно замещенную ненасыщенную гетероциклическую группу;
А представляет собой простую связь; алкилен, необязательно замещенный с помощью оксо; алкенилен; алкенилиден; или атом кислорода;
R1A, R1B являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород; галоген; алкил; галогеналкил; алкокси; циано; нитро; или необязательно замещенную аминогруппу;
R1C представляет собой водород, алкил или галоген;
R2A, R2B являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород; галоген; необязательно замещенный алкил; необязательно замещенный алкокси; необязательно замещенную аминогруппу; нитро; циано; гидрокси; карбокси; необязательно замещенный алкоксикарбонил; необязательно замещенный карбамоил; карбонил, замещенный с помощью необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группы; необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу; арил; или необязательно замещенную ненасыщенную гетероциклическую группу;
R3 представляет собой водород или алкил; и
R4 представляет собой водород или алкил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Конденсированное соединение фурана в соответствии с пунктом 1, где кольцо:
Figure 00000025
представляет собой
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
или
Figure 00000011
где символы являются теми же самыми, как определено в пункте 1, указанном выше.
3. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с пунктами 1 или 2, где кольцо:
Figure 00000025
представляет собой
Figure 00000007
Figure 00000008
или
Figure 00000010
где символы являются теми же самыми, как определено в пункте 1, указанном выше, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 3, где
Y представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 4, указанных выше, где заместитель в определении "необязательно замещенный циклоалкил" для Y представляет собой группу, выбранную из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного карбамоила; карбонила, замещеного с помощью необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группы; необязательно замещенной аминогруппы; и необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группы,
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 5, указанных выше, где заместитель в определении "необязательно замещенный циклоалкил" для Y представляет собой группу, выбранную из: (1) аминогруппы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из необязательно замещенного ацила, алкоксикарбонила и необязательно замещенного алкила; (2) аминоалкила, необязательно замещенного с помощью группы, выбранной из необязательно замещенного ацила и необязательно замещенного алкила; (3) карбамоила, необязательно замещенного с помощью необязательно замещенного алкила; (4) карбонила, замещенного с помощью насыщенной гетероциклической группы; и (5) необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группы,
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с пунктами 5 или 6, указанных выше, где насыщенная гетероциклическая группа представляет собой от 4- до 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей атом азота, атома кислорода и атома серы,
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 5 по 7, где насыщенная гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидила, пиперидино, пиперазинила, морфолинила, морфолино, тиоморфолинила, тиоморфолино, гомопиперазинила, гомопиперидила, гомопиперидино и пирролидинила,
или их фармацевтически приемлемой соли.
9. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 6, указанных выше, где заместитель в определении "необязательно замещенный циклоалкил" для Y представляет собой: (1) аминогруппу, необязательно замещенную с помощью группы, выбранной из ацила, алкоксикарбонила, алкила, аминоалкила, алкилзамещенного аминоалкила, алкоксикарбониламиноалкила и ациламиноалкила; (2) алкил, замещенный с помощью аминогруппы, необязательно замещенной с помощью алкила; (3) карбамоила, необязательно моно- или дизамещеный с помощью алкила или аминоалкила, которые могут быть замещены с помощью алкила; (4) группу, выбранную из пирролидинилкарбонила, пиперидилакарбонила, пиперазинилкарбонила, морфолинокарбонила, гомопиперидилкарбонила и гомопиперазинилкарбонила; или (5) насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, необязательно замещенного с помощью оксо, пиперидила, необязательно замещенного с помощью оксо, пиперазинила, необязательно замещенного с помощью оксо, морфолино, необязательно замещенного с помощью оксо, гомопиперидила, необязательно замещенного с помощью оксо, и гомопиперазинила, необязательно замещенного с помощью оксо,
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 6, указанных выше, где заместитель в определении "необязательно замещенный циклоалкил" для Y, представляет собой пирролидинил, необязательно замещенный с помощью оксо; морфолино, необязательно замещенный с помощью оксо; диалкилкарбамоил; пирролидинилкарбонил; амино, который является дизамещеным с помощью алкила и ациламиноалкила; или диалкиламино,
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 3, как указано выше, где Y представляет собой арил или ненасыщенную гетероциклическую группу, замещенную с помощью необязательно замещенного карбамоила,
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 11, указанных выше, где А представляет собой простую связь или метилен,
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 4, указанных выше, где А представляет собой простую связь или метилен, и Y представляет собой ненасыщенную гетероциклическую группу или насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью алкила,
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 3, указанных выше, где А представляет собой тетраметилен, и Y представляет собой необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 14, указанных выше, где R1A, R1B являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, галоген, или алкил или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 15, указанных выше, где R2A, R2B являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород; галоген; необязательно замещенный алкил; необязательно замещенный алкокси; необязательно замещенную аминогруппу; циано; карбокси; алкоксикарбонил; необязательно замещенный карбамоил; карбонил, замещенный с помощью насыщенной гетероциклической группы; или насыщенную гетероциклическую группу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с п.16, указанным выше, где насыщенная гетероциклическая группа представляет собой от 4- до 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы,
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 17, указанных выше, где R2A, R2B являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, фтор, хлор, бром, метил, гидроксиметил, метокси, амино, метилсульфониламино, ацетиламино, трет-бутоксикарбониламино, диметиламино, циано, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси, диметилкарбамоил, N-метил-N-(2-метоксиэтил)карбамоил, пирролидинил, пирролидинилкарбонил, морфолинокарбонил или морфолино,
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 18, указанных выше, где R3 представляет собой водород,
или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 19, указанных выше, где R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 20, указанных выше, где кольцо Х представляет собой
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000022
или
Figure 00000026
где символы являются теми, как определено в пункте 1, указанном выше,
или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с пунктом 21, указанным выше, где кольцо Х представляет собой
Figure 00000012
Figure 00000013
или
Figure 00000022
где символы являются теми, как определено в пункте 1, указанном выше,
или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1-22, указанных выше, которое выбрано из следующих соединений:
(1) 5-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(2) 6-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(3) N-(4-хлорфенил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(4) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-[(метилсульфонил)амино]-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(5) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновой кислоты,
(6) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-ил-циклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(7) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(гидроксиметил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(8) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метокси-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(9) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-ил-циклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(10) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метокси-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(11) N-(4-хлорфенил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(12) 5-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(13) 5-(ацетиламино)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(14) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(15) 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(16) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(17) N2-(5-хлорпиридин-2-ил)-N5,N5-диметил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,
(18) 5-(ацетиламино)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(19) трет-бутил (2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-6-ил)-карбамата,
(20) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-[(метилсульфонил)амино]-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(21) N-(4-хлорфенил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)-циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(22) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(1-пиридин-4-илпиперидин-4-ил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(23) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(24) трет-бутил [2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-6-ил]карбамата,
(25) 6-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(26) 6-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(27) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновой кислоты,
(28) N2-(5-хлорпиридин-2-ил)-N5,N5-диметил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,
(29) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(морфолин-4-илкарбонил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(30) трет-бутил (2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-карбамата,
(31) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(32) метил-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,
(33) 5-бром-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(34) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-[(метилсульфонил)амино]-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(35) N-(4-хлорфенил)-3-({[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(36) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циано-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(37) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(38) N2-(5-хлорпиридин-2-ил)-N5-(2-метоксиэтил)-N5-метил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,
(39) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(40) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)-5-(пирролидин-1-илкарбонил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(41) трет-бутил [2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-ил]карбамата,
(42) 5-бром-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(43) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(морфолин-4-илкарбонил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(44) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-5-метоксифуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(45) 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(46) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновой кислоты,
(47) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циано-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(48) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циано-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(49) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(гидроксиметил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(50) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метокси-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(51) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)-5-(пирролидин-1-илкарбонил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(52) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(53) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-5-метилфуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(54) 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(55) N2-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-N5,N5-диметилфуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,
(56) Метил-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,
(57) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(58) 5-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(59) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(60) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[5-(3-оксоморфолин-4-ил)пентаноил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновой кислоты,
(61) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(62) 6-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(63) 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(64) N2-(5-хлорпиридин-2-ил)-N5,N5-диметил-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,
(65) 6-(ацетиламино)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(66) трет-бутил [2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-6-ил]карбамата,
(67) 6-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(68) N-(4-метилфенил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(69) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты,
(70) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[5-(3-оксоморфолин-4-ил)пентаноил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(71) 5-(ацетиламино)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(72) N-(4-хлорфенил)-3-{[(транс-4-морфолин-4-илциклогексил)-карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(73) 5-бром-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(74) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)фуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида,
(75) 3-[({транс-4-[[3-(ацетиламино)пропил](метил)амино]-циклогексил}карбонил)амино]-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(76) транс-N'-(2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}фуро[3,2-b]пиридин-3-ил)-N,N-диметилциклогексан-1,4-дикарбоксамида,
(77) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(пирролидин-1-ил-карбонил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(78) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-[({транс-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}карбонил)амино]фуро[3,2-b]-пиридин-5-карбоновой кислоты,
(79) метил-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(пирролидин-1-илкарбонил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]-пиридин-5-карбоновую кислоту,
(80) метил-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-[({транс-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}карбонил)амино]фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,
(81) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(пирролидин-1-илкарбонил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновой кислоты,
(82) N2-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-[({транс-4-[(диметиламино)-карбонил]циклогексил}карбонил)амино]-N5-(2-метоксиэтил)-N5-метилфуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,
(83) N2-(5-хлорпиридин-2-ил)-N5-(2-метоксиэтил)-N5-метил-3-({[транс-4-(пирролидин-1-илкарбонил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,
(84) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(85) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-морфолин-4-ил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(86) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)-5-пирролидин-1-илфуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(87) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(диметиламино)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(88) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-морфолин-4-ил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(89) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-(2-метоксиэтокси)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(90) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(91) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(пирролидин-1-илкарбонил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(92) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-(2-метоксиэтокси)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(93) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метокси-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(94) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-5-пирролидин-1-илфуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(95) N2-(5-хлорпиридин-2-ил)-N5-(2-метоксиэтил)-N5-метил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,
(96) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(97) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(диметиламино)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(98) N-1Н-индол-6-ил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(99) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метокси-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(100) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)-5-пирролидин-1-илфуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(101) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-изопропокси-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(102) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-изопропокси-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(103) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбонил}амино)-5-(2-метоксиэтокси)-фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(104) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-морфолин-4-ил-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(105) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(диметиламино)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(106) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-5-морфолин-4-илфуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(107) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(108) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(диметиламино)-3-({[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(109) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-5-изопропоксифуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(110) N-1Н-индол-6-ил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(111) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-циано-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(112) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(113) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-циано-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(114) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метил-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(115) 4-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида и
(116) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро{3,2-с]пиридин-2-карбоксамид
или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение формулы (II):
Figure 00000027
где символы являются теми, как определено в пункте 1, указанном выше, или его соль.
25. Соединение формулы (VI):
Figure 00000028
где символы являются теми, как определено в пункте 1, указанном выше, или его соль.
26. Соединение формулы (IV):
Figure 00000029
где R представляет собой водород, С1-4 алкил или карбоксизащитную группу, а другие символы являются теми, как как определено в пункте 1, указанном выше, или его соль.
27. Соединение формулы (IX):
Figure 00000030
где R представляет собой водород, С1-4 алкил или карбоксизащитную группу, а другие символы являются теми, как определено в пункте 1, указанном выше, или его соль.
Настоящее изобретение также охватывает следующие изобретения.
28. Лекарственный препарат, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Ингибитор фактора Х активации коагуляции крови, который содержит в виде активного ингредиента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
30. Ингибитор фактора Х активации коагуляции крови в соответствии с пунктом 29, указанным выше, которое представляет собой лекарственный препарат для профилактики или лечения заболевания, вызванного тромбом и/или эмболом.
31. Ингибитор фактора Х активации коагуляции крови в соответствии с пунктом 30, указанным выше, где заболевание, вызванное тромбом и/или эмболом, выбрано из грудной стабильной стенокардии, грудной нестабильной стенокардии, тромбоза сосудов головного мозга, ишемического инсульта, церебральной эмболии, преходящего ишемического нарушения (TIA), ишемической церебрально-васкулярной болезни, такой как церебрально-васкулярный спазм, вызванный после субарахноидального кровоизлияния, ишемического заболевания сердца, вызванного тромбогенезом коронарной артерии, застойной хронической сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, острого инфаркта миокарда, инфаркта легкого, легочной эмболии, легочных сосудистых нарушений, синдрома эконом-класса, заболевания почек (диабетическое заболевание почек, хронический гломерулонефрит, нефропатия IgA, и так далее), тромбогенеза с атеросклерозом, периферической артериальной окклюзии, периферической венозной окклюзии, болезнью Бюргера, глубокого тромбоза вены, диссеминированного внутрисосудистого свертывания (DIC), тромбогенеза, после имплантации синтетического сосудистого протеза или замены искусственного сердечного клапана или сустава, неустойчивой хромоты, тромбогенеза и переокклюзии, заболевания после реконструкции кровообращения, такого как подкожная транслюминальная коронарная ангиопластика (РТСА) или подкожная транслюмбальная коронарная реканализация (PTCR), синдром системной воспалительной реакции (SIRS), многократный синдром дисфункции органа (MODOS), тромбогенез в экстракорпоральном кровообращении, коагуляции крови при анализе крови, диабетического нарушения кровообращения, отторжение трансплантата, защита органа, и улучшение функционирования при трансплантации.
32. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и ее фармацевтический приемлемый носитель.
Значения заместителей, представленные соответствующими символами, используемыми в настоящем описании и формуле изобретения, будут в дальнейшем раскрыты.
(1) Примеры заместителя в определении "необязательно замещенная аминогруппа" для Y включают необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу, ацил, и им подобные. Среди них, алкил, пиперидил, необязательно замещенный с помощью алкила, или ацил, является предпочтительным.
В этом контексте, термин "алкил" означает, например, прямую или разветвленную цепь алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, и им подобные. Среди них, С1-4 алкил является предпочтительным.
Примеры термина "пиперидил, необязательно замещенный с помощью алкила" включают пиперидил, необязательно замещенный с помощью прямой или разветвленной цепи алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода, в частности, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-этилпиперидин-4-ил, 1-изопропилпиперидин-4-ил, и им подобные.
Примеры термина "ацил" включают алканоил, алкилтиокарбонил и алкилсульфонил. Термин "алканоил" означает, например, прямую или разветвленную цепь алканоильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, в частности, формил, ацетил, пропионил, бутирил, и им подобные. Термин "алкилтиокарбонил" означает, например, прямую или разветвленную цепь алкилтиокарбонильной группы, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, в частности, тиоацетил, тиопропионил, и им подобные. Термин "алкилсульфонил" означает, например, прямую или разветвленную цепь алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, в частности, метилсульфонил, этилсульфонил, и им подобные.
(2) Примеры термина "необязательно замещенный циклоалкил" для Y включают циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель(и), такие(ой) как: (а) необязательно замещенный алкил, (b) необязательно замещенный карбамоил, (с) карбонил, замещенный с помощью необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группы, (d) необязательно замещенную аминогруппу, (е) необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу, или им подобные. Примеры термина "циклоалкил" включают С3-7 циклоалкильную группу, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, и им подобные, а циклогексил является предпочтительным.
(а) В этом контексте, термин "необязательно замещенный алкил" означает алкильную группу, необязательно замещенную с помощью аминогруппы, которая может иметь один или два заместителя, выбранных из ацила и алкила. Термин "алкил" означает, например, прямую или разветвленную цепь алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, и им подобные.
Примеры термина "ацил", в виде заместителя, включают алканоил, алкилтиокарбонил и алкилсульфонил. Термин "алканоил" означает, например, прямую или разветвленную цепь алканоильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, в частности, формил, ацетил, пропионил, бутирил, и им подобные. Термин "алкилтиокарбонил" означает, например, прямую или разветвленную цепь алкилтиокарбонильной группы, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, в частности, тиоацетил, тиопропионил, и им подобные. Термин "алкилсульфонил" означает, например, прямую или разветвленную цепь алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, в частности, метилсульфонил, этилсульфонил, и им подобные.
Примеры термина "алкил", в виде заместителя, включают прямую или разветвленную цепь алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, и им подобные.
Из числа "необязательно замещенного алкила", аминоалкил, необязательно замещенный с помощью группы, выбранной из необязательно замещенного ацила и необязательно замещенного алкила, является предпочтительным, а аминоалкил, замещенный с помощью алкила, является более предпочтительным.
Конкретные примеры "необязательно замещенного алкила" включают аминометил, метиламинометил, диметиламинометил, этиламинометил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил, ацетиламинометил, пропиониламинометил, N-ацетил-N-метиламинометил, и им подобные.
(b) Термин "необязательно замещенный карбамоил" означает карбамоильную группу, которая может иметь в виде заместителя необязательно замещенный алкил.
Примеры термина "алкил", в виде заместителя, включают прямую или разветвленную цепь алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, и им подобные, но метил и этил являются особенно предпочтительными. Алкильные группы могут быть замещены с помощью аминогруппы, который является необязательно моно- или дизамещеный с помощью С1-4 алкила; гидрокси; или С1-4 алкокси, например, амино, метиламино, диметиламино, диэтиламино, гидроксигруппа, метокси, этокси, и им подобные. Конкретные примеры замещеного алкила включают аминоэтил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, гидроксиэтил, гидроксипропил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил, и им подобные.
Конкретные примеры "необязательно замещенного карбамоила" включают карбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, N-этил-N-метилкарбамоил, N-метил-N-(2-гидроксиэтил)карбамоил, N-метил-N-(2-метоксиэтил) карбамоил, N-метил-N-(2-диметиламиноэтил)-карбамоил, N-этил-N-(2-диметиламиноэтил)карбамоил, и им подобные.
(c) Термин "карбонил, замещенный с помощью необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группы" означает, например, карбонильную группу, которая является замещенной с помощью необязательно замещенной от 5- до 7-членной насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей атом азота, атома кислорода и атом серы, в частности, имидазолидинилкарбонил, пиразолидинилкарбонил, пиперидилакарбонил, пиперидинокарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, морфолинокарбонил, тиоморфолинилкарбонил, тиоморфолинокарбонил, гомопиперазинилкарбонил, гомопиперидилкарбонил, гомопиперидинокарбонил, пирролидинилкарбонил, и им подобные. Предпочтительные примеры включают пирролидинилкарбонил, пиперидилакарбонил, пиперидинокарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинокарбонил, гомопиперидинокарбонил, гомопиперазинилкарбонил, и им подобные. Насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена с помощью необязательно замещенного C1-4 алкила (заместители для C1-4алкила: амино, необязательно моно- или дизамещеный с помощью С1-4алкила; С1-4алкокси; гидрокси, и так далее), амино, который может быть моно- или дизамещеный с помощью С1-4алкила, С1-4алкокси, гидрокси, оксо, или им подобные.
(d) Термин "необязательно замещенная аминогруппа" означает аминогруппу, которая может иметь заместителей), такие как (i) необязательно замещенную ацил, (ii) алкоксикарбонил, или (iii) необязательно замещенный алкил, и им подобные.
В этом контексте, (i) примеры "необязательно замещенного ацила", в виде заместителя, включают алканоил, алкилтиокарбонил и алкилсульфонил. Термин "алканоил" означает, например, прямую или разветвленную цепь алканоильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, в частности, формил, ацетил, пропионил, бутирил, и им подобные. Термин "алкилтиокарбонил" означает, например, прямую или разветвленную цепь алкилтиокарбонильной группы, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, в частности, тиоацетил, тиопропионил, и им подобные. Термин "алкилсульфонил" означает, например, прямую или разветвленную цепь алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, в частности, метилсульфонил, этилсульфонил, и им подобные. Ацильная группа может быть замещена с помощью насыщенной гетероциклической группы (пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ил, и так далее), амино, необязательно замещенного с помощью C1-6 ацила или C1-6 алкила, или им подобные.
(ii) Примеры термина "алкоксикарбонил", в виде заместителя, включают прямую или разветвленную цепь алкоксикарбонильной группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, в частности, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, бутоксикарбонил, и им подобные.
(iii) Примеры термина "необязательно замещенный алкил", в виде заместителя, включают прямую или разветвленную цепь алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, и им подобные. Алкильные группы могут иметь заместитель(и), выбранный(е) из гидрокси, необязательно замещенного амино, алкоксикарбонила, циано и насыщенной гетероциклической группы.
Из числа этих заместителей, "необязательно замещенную аминогруппу" означает амино, который может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6 алкила, C1-6 ацила и С2-7 алкоксикарбонила, и их конкретные примеры включают амино, метиламино, диметиламино, диэтиламино, формиламино, ацеталамино, N-ацетил-N-метиламино, N-формил-N-метиламино, N-ацетил-N-этиламино, метоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино, и им подобные. Термин "алкоксикарбонил" означает алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, и ее конкретные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, и им подобные. Термин "насыщенная гетероциклическая группа" означает необязательно замещенную 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей атом азота, атома кислорода и атом серы, и их конкретные примеры включают необязательно замещенный пирролидинил, пиперидил, морфолинил, пиперазинил, и им подобные.
Из числа заместителей для необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенный ацил, алкоксикарбонил и необязательно замещенный алкил являются предпочтительными, а ацил, алкоксикарбонил, алкил, аминоалкил, алкоксикарбониламиноалкил и ациламиноалкил являются более предпочтительными.
Конкретные примеры "необязательно замещенной аминогруппы" включают амино, метиламино, диметиламино, N-ацетил-N-метиламино, N-формил-N-метиламино, N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино, N-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пропил)-N-метиламино, N-(3-аминопропил)-N-метиламино, N-(3-(ацетиламино)пропил)-N-метиламино, N-ацетиламино, метоксикарбонилметиламино, цианометиламино, метоксикарбониламино, и им подобные.
(е) Термин "необязательно замещенная насыщенная гетероциклическая группа" означает, например, от 4- до 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей атом азота, атома кислорода и атом серы, которая может иметь заместитель(и), такие как алкоксикарбонил, ацил, алкил, оксо, и им подобные, и может образовывать конденсированное кольцо. Конкретные примеры включают пирролидинил, 2-оксопирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, 2-оксо-оксазолидинил, 4-оксо-оксазолидинил, 4-оксо-тетрагидрооксазинил, 1,1 -диоксо-тетрагидроизотиазолил, пиперидил, пиперидино, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 4-метил-2-оксопиперазинил, 4-ацетил-2-оксопиперазинил, морфолинил, морфолино, 3-оксоморфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, гомопиперазинил, гомопиперидил, гомопиперидино, и им подобные, предпочтительно, пирролидинил, 2-оксопирролидинил, пиперидил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, 3-оксоморфолино, гомопиперидино, гомопиперазинил, 2-оксо-оксазолидинил, 4-оксо-оксазолидинил, 4-оксо-тетрагидрооксазинил, 1,1-диоксо-тетрагидроизотиазолил, 2-оксопиперазинил, 4-метил-2-оксопиперазинил и 4-ацетил-2-оксопиперазинил.
(3) Примеры термина "необязательно замещенный арил" для Y включают арильную группу, которая может иметь заместитель(и), такие как необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбамоил, карбонил, замещенный, с помощью необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенная насыщенная гетероциклическая группа, и им подобные. Примеры термина "арил" включают ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода, в частности, фенил, нафтил, и им подобные, а фенил является предпочтительным.
В этом контексте, заместитель(и) арила является тем же самым, что и заместитель(и) "необязательно замещенного циклоалкила" для Y, как указано выше, прежде всего, необязательно замещенный карбамоил является предпочтительным.
(4) Термин "необязательно замещенная насыщенная гетероциклическая группа" для Y означает, например, необязательно замещенную от 5- до 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей атом азота, атома кислорода и атом серы, которая может образовывать конденсированное кольцо. Конкретные примеры включают имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидил, пиперидино, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, гомопиперазинил, гомопиперидил, гомопиперидино, пирролидинил, и им подобные, а предпочтительно, пирролидинил, пиперидил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, гомопиперидино и гомопиперазинил. Примеры заместителя(ей) для насыщенной гетероциклической группы включают (а) необязательно замещенный алкил, (b) необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу, (с) необязательно замещенный ацил, (d) необязательно замещенную ненасыщенную гетероциклическую группу, (е) оксо, и им подобные.
В этом контексте, (а) примеры "алкила", в виде заместителя, включают прямую или разветвленную цепь алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, и им подобные. Алкильные группы могут иметь заместитель(и), такой как ненасыщенная гетероциклическая группа (пиридил, и так далее), аминогруппу, необязательно замещенную с помощью C1-6 алкила, или им подобные.
(b) Примеры термина "необязательно замещенная насыщенная гетероциклическая группа", в виде заместителя, означают, например, 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей атом азота, атома кислорода и атом серы, которая может иметь заместитель(и), такой как оксо, в частности, пиперидил, пирролидинил, 2-оксопирролидинил, и им подобные. Насыщенная гетероциклическая группа может иметь, в виде заместителя(ей), C1-6 алкил, С1-6ацил, и им подобные.
(c) Примеры термина "ацил", в виде заместителя, включают алканоил, алкилтиокарбонил и алкилсульфонил. Термин "алканоил" означает, например, прямую или разветвленную цепь алканоильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, в частности, формил, ацетил, пропионил, бутирил, и им подобные. Термин "алкилтиокарбонил" означает, например, прямую или разветвленную цепь алкилтиокарбонильной группы, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, в частности, тиоацетил, тиопропионил, и им подобные. Термин "алкилсульфонил" означает, например, прямую или разветвленную цепь алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, в частности, метилсульфонил, этилсульфонил, и им подобные. Ацильная группа может быть замещена с помощью необязательно замещенного амино, пиридилом, и им подобными.
(d) Примеры термина "необязательно замещенная ненасыщенная гетероциклическая группа", в виде заместителя, включают, например, 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей атом азота, атома кислорода и атом серы, в частности, пиридил, пиримидил, тиазолил, оксазолинил, и им подобные.
Примеры термина "замещенная насыщенная гетероциклическая группа" включают 3-оксоморфолино, 2-оксопирролидинил, 1-изопропилпиперидил, 1-диметилкарбамоилпиперидил, и им подобные.
(5) Примеры термина "необязательно замещенная ненасыщенная гетероциклическая группа" для Y означают, например, необязательно замещенную от 5- до 7-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4, предпочтительно, 1 или 2 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей атом азота, атома кислорода и атом серы, которая может образовывать конденсированное кольцо. Конкретные примеры включают пиридил, пиримидинил, пиразинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, и им подобные. Предпочтительные примеры включают пиридил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, оксазолил и тиазолил. Ненасыщенная гетероциклическая группа может иметь заместитель(и), такие как (а) необязательно замещенную аминогруппу, (b) необязательно замещенную аминогруппу алкил, (с) необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу, (d) необязательно замещенный карбамоил, и им подобные.
(a) Примеры заместителя "необязательно замещенного амино", в виде заместителя, включают С1-6 алкильную группу, замещенную с помощью аминогруппы, которая может быть замещена с помощью C1-6 алкила.
(b) Примеры термина "аминоалкил", в виде заместителя, включают аминоалкильную группу, содержащую C1-6 алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), такой как C1-6 алкил, ненасыщенную гетероциклическую группу (оксазолидинил, и так далее), и им подобные.
(c) Примеры термина "необязательно замещенная насыщенная гетероциклическая группа", в виде заместителя, включают насыщенную от 5- до 7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей атом азота, атома кислорода и атом серы, и конкретные примеры включают гомопиперазинил, и им подобные.
(d) Примеры термина «необязательно замещенный карбамоил», в виде заместителя, являются теми же самыми, как это определено для заместителя "циклоалкила" для Y.
Примеры термина "алкилен" для А включают прямую или разветвленную цепь алкиленовой группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, в частности, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, и им подобные. Среди них, алкилены, имеющие от 1 до 5 атомов углерода, являются предпочтительными, а метилен и тетраметилен являются особенно предпочтительными. Алкилен может быть замещен с помощью оксо, и конкретные примеры включают пропионил, бутирил, пентаноил, и им подобные.
Примеры термина "алкенилен" для А включают прямую или разветвленную цепь алкенилена, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, в частности, винилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, и им подобные. Среди них, алкенилен, имеющий от 2 до 5 атомов углерода, являются предпочтительным.
Примеры термина "алкенилиден" для А включают алкенилиден, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, в частности, винилиден, пропенилиден, бутенилиден, пентенилиден, и им подобные.
Примеры термина "галоген" для R1А, R1В включают фтор, хлор, бром, иод и им подобные.
Примеры термина "алкил" для R1А, R1В включают прямую или разветвленную цепь алкильной группы, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, и им подобные, прежде всего, метил является особенно предпочтительным.
Примеры термина "галогеналкил" для R1А, R1В включают прямую или разветвленную цепь алкильной группы, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, которая является замещеной с помощью галогена(ов), в частности, хлорметил, дихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, и им подобные.
Примеры термина "алкокси" для R1А, R1В включают прямую или разветвленную цепь алкоксигруппы, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, и им подобные, прежде всего, метокси является особенно предпочтительным.
Примеры заместителя "необязательно замещенной аминогруппы" для R1А, R1В включают прямую или разветвленную цепь алкильной группы, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, и им подобные, прежде всего, метил является особенно предпочтительным.
Предпочтительный заместитель для R1А, R1В представляет собой галоген и алкил, а хлор и метил являются особенно предпочтительными.
Примеры термина "алкил" и "галоген" для R1С являются теми же самыми, как это определено для терминов "алкил" и "галоген" для R1А, R1В. Предпочтительным заместителем для R1С является водород.
Примеры термина "галоген" для R2А, R2В включают фтор, хлор, бром, иод, и им подобные фтор, хлор и бром являются предпочтительными.
Примеры термина "необязательно замещенный алкил" для R2А, R2В включают прямую или разветвленную цепь алкильной группы, имеющей от 1 до 6, предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, и им подобные, а метил и этил являются особенно предпочтительными. Алкил может иметь заместитель(и), такой как амино, который может быть замещен с помощью C1-6 алкила, гидрокси, C1-6 алкокси, карбокси, С2-7 алкоксикарбонила, необязательно замещенного карбамоила, и им подобные. Конкретные примеры замещеного алкила включают аминометил, метиламинометил, диметиламинометил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, метоксиметил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, диметилкарбамоилметил, и им подобные, а гидроксиметил является особенно предпочтительным.
Примеры термина "необязательно замещенный алкокси" для R2А, R2В включают прямую или разветвленную цепь алкоксигруппы, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, и им подобные, прежде всего, метокси, этокси, изопропокси являются особенно предпочтительными. Алкокси может иметь заместитель(и), такой как амино, который может быть замещен с помощью C1-6 алкила, гидрокси, C1-6 алкокси, и им подобные. Конкретные примеры замещеного алкокси включают аминоэтокси, диметиламиноэтокси, гидроксиэтокси, метоксиэтокси, и им подобные, а метоксиэтокси является предпочтительным.
Примеры заместителя "необязательно замещенная аминогруппа" для R2A, R2В включают С1-6 алкил, C1-6 ацил (например, алканоил, алкилтиокарбонил, алкилсульфонил), C2-7 алкоксикарбонил, и им подобные, в частности, амино, метиламино, диметиламино, этиламино, формиламино, ацетиламино, N-ацетил-N-метиламино, N-метилсульфониламино, N-метил-N-метилсульфониламино, метоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино, и им подобные, а амино, диметиламино, ацетиламино, метилсульфониламино и трет-бутоксикарбониламино являются особенно предпочтительными.
Примеры термина "необязательно замещенный алкоксикарбонил" для R2A, R2B включают прямую или разветвленную цепь алкоксикарбонильной группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, в частности, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, и им подобные. Алкоксикарбонил может иметь заместитель(и), такие как гидрокси, C1-6 алкокси, необязательно замещенную аминогруппу, и им подобные.
Примеры заместителя "необязательно замещенный карбамоил" для R2A, R2B включают необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и им подобные. Алкил может быть замещен с помощью аминогруппы, которая может быть моно- или дизамещеной с помощью С1-6 алкила или С1-6 ацила, или C1-6 алкокси.
Конкретные примеры карбамоила включают карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-(2-метоксиэтил)-карбамоил, N-метил-N-метоксиэтилкарбамоил, N-(N,N-диметиламиноэтил)карбамоил, N-(N,N-диметиламиноэтил)-N-метилкарбамоил, и им подобные, прежде всего, N,N-диметилкарбамоил, N-метил-N-метоксиэтилкарбамоил и N-(N,N-диметиламиноэтил)-N-метилкарбамоил являются предпочтительными.
Термин "карбонил, замещенный с помощью необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группы" для R2A, R2B означает, например, карбонил, замещенный с помощью необязательно замещенной от 5- до 7-членной насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей атом азота, атома кислорода и атом серы. Конкретные примеры включают имидазолидинилкарбонил, пиразолидинилкарбонил, пиперидилкарбонил, пиперидинкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, морфолинокарбонил, тиоморфолинилкарбонил, тиоморфолинкарбонил, гомопиперазинилкарбонил, гомопиперидилкарбонил, гомопиперидинкарбонил, пирролидинилкарбонил, и им подобные, предпочтительно, пирролидинилкарбонил, пиперидилкарбонил, пиперидинкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинкарбонил, гомопиперидинкарбонил, гомопиперазинилкарбонил, и им подобные. Насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена с помощью оксогруппы и им подобным.
Термин "необязательно замещенная насыщенная гетероциклическая группа" для R2A, R2B означает, например, от 5- до 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей атом азота, атома кислорода и атом серы, которая может иметь заместитель(и) и может образовывать конденсированное кольцо. Конкретные примеры включают имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидил, пиперидино, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, гомопиперазинил, гомопиперидил, гомопиперидино, пирролидинил, и им подобные, а предпочтительно, пирролидинил, пиперидил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, гомопиперидино и гомопиперазинил. Примеры заместителя(и) для указанной насыщенной гетероциклической группы включают необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенную ненасыщенную гетероциклическую группу, оксо, и им подобные, и эти заместители являются теми же самыми, как это определено для термина "необязательно замещенная насыщенная гетероциклическая группу" для Y.
Примеры термина "арил" для R2А, R2В включают ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода, в частности, фенил, нафтил, и им подобные.
Термин "необязательно замещенная ненасыщенная гетероциклическая группа" для R2A, R2B означает, например, от 5- до 7-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4, предпочтительно, 1 или 2 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей атом азота, атома кислорода и атом серы, которая может иметь заместитель(и), в частности, пиридил, пиримидинил, пиразинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, и им подобные. Ненасыщенная гетероциклическая группа может иметь заместителей), такие(ой) как необязательно ди- или монозамещенный амино (заместитель: С1-4алкил, C1-4алканоил, и так далее), необязательно замещенный алкил (заместитель: амино, который является моно- или дизамещеным с помощью С1-4алкила, С1-4алканоила, и так далее), или им подобные.
Предпочтительные примеры заместителя для R2A, R2B включают водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенную аминогруппу, циано, карбокси, алкоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил или карбонил, замещенный с помощью необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группы, прежде всего, водород, фтор, хлор, бром, метил, гидроксиметил, метокси, изопропокси, амино, диметиламино, метилсульфониламино, ацетиламино, трет-бутоксикарбониламино, циано, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, диметилкарбамоил, N-метил-N-метоксиэтил-карбамоил, морфолинокарбонил и пирролидинилкарбонил являются предпочтительными.
Примеры термина "Кольцо X" включают следующие группы:
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
и
Figure 00000043
где от (а) до (f), (k) и (l) являются предпочтительными, а (а), (b) и (k) являются особенно предпочтительными. Следующие группы являются особенно предпочтительными.
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Термин "алкил" для R3 означает, например, прямую или разветвленную цепь алкильной группы, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, и им подобные. Водород является особенно предпочтительным для R3.
Термин "алкил" для R4 означает, например, прямую или разветвленную цепь алкильной группы, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, и им подобные. Водород является особенно предпочтительным для R4.
В настоящем описании, термин "насыщенная гетероциклическая группа" представляет собой предпочтительно необязательно замещенную от 5- до 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую, по крайней мере, один атом азота, особенно предпочтительными являются указанные насыщенные гетероциклические группы, имеющие связь на атоме азота.
Кольцо:
Figure 00000047
представляет собой предпочтительно:
Figure 00000048
Figure 00000049
или
Figure 00000050
Из числа соединений настоящего изобретения, упомянутые выше соединения от (1) до (110) являются предпочтительными.
Фармацевтически приемлемая соль соединения (I) включает соль неорганической кислоты, такую как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и так далее; соль органической кислоты, такую как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфоновая кислота, и так далее; соль с кислой аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, и так далее; соль с металлом, таким как натрий, калий, литий, магний, кальций, алюминий, и так далее; соль с амином, таким как аммиак, метиламин, этиламин, этаноламин, и так далее; или соль с основной аминокислотой, такой как лизин или альфа, бета-диаминовалериановая кислота (орнитин), и так далее.
Соединение (I) настоящего изобретения может быть в виде четвертичной соли и эта четвертичная соль входит в границы для настоящего соединения (I).
Кроме того, соединение (I) настоящего изобретения включает внутримолекулярную соль, гидрат, сольват, и тому подобное. Кроме того, когда соединение (I) имеет асимметричный атом(ы) углерода, оно может существовать как оптический изомер, и настоящее изобретение охватывает каждый из них или смесь изомеров. Кроме того, когда соединение (I) имеет двойную связь(и) или циклоалкиленовую группу, имеющую два или больше заместителя на кольце, оно может существовать в виде цис, транс или мезо формы, и когда соединение (I) имеет ненасыщенную связь, такую как карбонил, оно может существовать в виде таутомеров. Настоящее соединение (I) охватывает каждый из них или смесь указанных изомеров.
Кроме того, соединение (I) настоящего изобретения охватывает, как упомянуто выше, пролекарство соединения. Примеры пролекарства включают те, которые получены путем защиты функциональной группы, такой как амино- или карбоксигруппа соединения (I) с помощью обычной защитной группы.
Лучшее осуществление изобретения
Соединение настоящего изобретения может быть получено в соответствии со следующими методиками.
СПОСОБ 1: Соединение (I) настоящего изобретения может быть получено в соответствии со следующей методикой.
Figure 00000051
где символы являются теми, как определено выше.
Соединение (I) может быть получено путем введения соединения (II) и соединения (III) в реакцию конденсации.
Конденсация соединения (II) с соединением (III) может быть осуществлена путем введения этих соединений в обычную реакцию конденсации, используя агент конденсации, или превращение соединения (III) в реакционноспособное производное (галогенангидрид кислоты, смешанный ангидрид, реакционноспособный сложный эфир, и так далее), и взаимодействие с соединением (II).
(I) В тех случаях, когда соединение (II) и соединение (III) вводят в обычную реакцию конденсации, реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе. Агент конденсации, используемый в реакции, включает следующие соединения N,N-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) или их гидрохлорид, карбонилдиимидазол (CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA), диэтиловый цианофосфонат (DEPC), и им подобные, прежде всего, DCC, EDC или их гидрохлорид являются предпочтительными.
Настоящую реакцию обычно осуществляют в интервале температур от 0°С до 100°С; однако, более высокая или более низкая температура может быть подобрана соответствующим образом, если необходимо. Время реакции для описываемой реакции обычно составляет от 30 минут и до 24 часов; однако, более длительное или более короткое время реакции может быть подобрано соответствующим образом, если необходимо.
(2) В случаях, когда используют реакционноспособное производное соединения (III), соединение (III) превращают в реакционноспособное производное с помощью обычной методики, такие как, например, в галоидангидрид кислоты, используя агент галогенирования (тионилхлорид, тионилбромид, оксалилхлорид, и так далее) в смешанный ангидрид кислоты, используя эфир хлоркарбоната (метилхлоркарбонат, этилхлоркарбонат, изобутилхлоркарбонат, и так далее) или хлорангидрид кислоты (2,4,6-трихлорбензоилхлорид, и так далее), реакционноспособный эфир, используя 1-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол или п-нитрофенол, и так далее, или эфир низшего спирта (метиловый эфир, этиловый эфир, и так далее). Полученное реакционноспособное производное затем участвует в реакции конденсации с соединением (II) в подходящем растворителе или в отсутствие растворителя в присутствии поглотителя кислоты, когда необходимо.
Способ, когда соединение (III) превращают в галоидангидрид кислоты, является предпочтительным для реакции конденсации по изобретению.
Когда реакция включает превращение в галоидангидрид кислоты, скорость реакции может быть увеличена путем добавления в виде катализатора диметилформамида или ему подобному.
Кроме того, в упомянутой выше реакции конденсации, реакцию можно активизировать или ускорить путем добавления 4-диметиламинопиридина или ему подобному.
Поглотитель кислоты, который используют, когда необходимо, включает, например, неорганические или органические основания. Примеры неорганических оснований включают карбонаты щелочных металлов (карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, и так далее), гидрокарбонаты щелочных металлов (гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, и так далее) и гидроксиды щелочных металлов (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, и так далее). Примеры органических оснований включают линейные тринизшие алкиламины (триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, и так далее), циклические третичные амины (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен, и так далее), ароматические третичные амины (N,N-диметиланилин, N,N-диэталанилин, и так далее), пиридин, лутидин, коллидин, и так далее, прежде всего, триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин являются предпочтительными для описываемой реакции. Если поглотитель кислоты используют в описываемой реакции, указанный поглотитель кислоты может служить как растворитель.
Описываемую реакцию обычно осуществляют в интервале температур от -20°С до температуры кипения растворителя; однако, более низкая температура может быть подобрана соответствующим образом, если необходимо. Время реакции обычно составляет от 30 минут и до 24 часов; однако, более длительное или более короткое время реакции может быть подобрано соответствующим образом, если необходимо.
В случаях, когда растворитель используют в реакции конденсации, указанной выше, может быть использован любой инертный растворитель, который не разрушает реакцию, например, галогенированные растворители (хлороформ, дихлорметан, дихлопентан, и так далее), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол, и так далее), простые эфиры (диэтиловый эфир, диизопроповый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, и так далее), сложные эфиры (этилацетат, и так далее), амиды (N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и так далее), нитрилы (ацетонитрил, и так далее), диметилсульфоксид, пиридин, 2,6-лутидин, вода, и им подобные. Смешанный растворитель, содержащий два или более растворителей, является также пригодным. Из числа указанных растворителей, дихлорметан, хлороформ, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и пиридин являются предпочтительными, а дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, пиридин, и растворитель из их смеси являются особенно предпочтительными.
СПОСОБ 2: Из числа соединений (I), соединения, где Y представляет собой циклоалкил, замещенный с помощью -N(G)R5, -NHR5 и -N(R5)CH2R6, то есть, соединения (I-a), (I-b) и (I-с), соответственно, могут быть получены в соответствии со следующей методикой.
Figure 00000052
Figure 00000053
где Y1 представляет собой циклоалкилен, R5 представляет собой водород, алкил, ацил, алкоксикарбонил или ненасыщенную гетероциклическую группу, R6 представляет собой необязательно замещенный алкил или ненасыщенную гетероциклическую группу, G представляет собой аминозащитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, и так далее, а другие символы являются теми же самыми, как определено выше.
Соединение (I-b) может быть получено путем конденсации соединения (II) с соединением (III-а), что дает соединение (I-а), и удаления аминозащитной группы. Одновременно соединение (I-е) может быть получено путем введения соединения (I-b) в восстановительное алкилирование, используя альдегид формулы: R6CHO.
Конденсация между соединением (II) и соединением (III-а) может быть осуществлена в условиях, аналогичных тем, которые описаны в СПОСОБЕ 1.
Снятие защиты с соединения (I-а) может быть осуществлено с помощью методики, обычно используемой в области синтетической органической химии. Например, когда G в соединении (I-а) представляет собой трет-бутоксикарбонил, указанное соединение может быть обработано кислотой (например, соляной кислотой, трифторуксусной кислотой, метансульфоновой кислотой, и так далее) в подходящем растворителе (диоксан, тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, метанол, этанол, и так далее), что дает соединение (I-b).
Восстановительное алкилирование соединения (I-b) может быть осуществлено путем взаимодействия соединения (I-b) с альдегидом (R6СНО) в подходящем растворителе в присутствие восстановителя.
При восстановительном алкилировании могут быть использованы любые восстановители, которые не воздействуют на амидную связь и так далее, и их примеры включают металлические восстановительные агенты, такие как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, и так далее.
При восстановительном алкилировании может быть использован любой инертный растворитель, который не разрушает реакцию, например, галогенированные растворители (хлороформ, дихлорметан, дихлопентан, и так далее), простые эфиры (диэтиловый эфир, диизопроповый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, и так далее), амиды (N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и так далее), нитрилы (ацетонитрил, и так далее), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол, и так далее), спирты (метанол, этанол, пропанол, и так далее), вода, и им подобные. Смешанный растворитель, содержащий два или более указанных растворителей, является также пригодным, когда необходимо, но прежде всего, дихлорметан, дихлопентан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, пропанол, и им подобные являются предпочтительными.
Восстановительное алкилирование обычно осуществляют в интервале температур от -10°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно в интервале температур от охлаждения льдом до комнатной температуры. Время реакции обычно составляет от 30 минут и до 24 часов; однако, более длительное или более короткое время реакции может быть подобрано соответствующим образом, если необходимо.
Описываемая реакция может также быть проведена с помощью каталитического гидрирования, используя водород в качестве металлического катализатора (палладий на угле, платина на угле, оксид платины, никель Ренея, и так далее) вместо упомянутых выше восстановителей.
В описываемой реакции может быть использован любой инертный растворитель, который не разрушает реакцию, например, простые эфиры (диэтиловый эфир, диизопроповый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, и так далее), амиды (N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и так далее), сложные эфиры (этилацетат, и так далее), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол, и так далее), спирты (метанол, этанол, пропанол, и так далее), вода, и им подобные. Когда необходимо, смешанный растворитель, содержащий два или более указанных растворителей, является также пригодным, прежде всего, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, метанол и этанол являются предпочтительными.
Описываемую реакцию обычно осуществляют в интервале температур от -10°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно в интервале температур от охлаждения льдом до комнатной температуры. Время реакции обычно составляет от 30 минут и до 24 часов; однако, более длительное или более короткое время реакции может быть подобрано соответствующим образом, если необходимо.
Кроме того, может также быть добавлена органическая кислота, такая как уксусная кислота, или минеральная кислота, такая как соляная кислота, для того, чтобы содействовать восстановительному алкилированию.
СПОСОБ 3: Соединение (I) настоящего изобретения может также быть получено в соответствии со следующей методикой.
Figure 00000054
где R представляет собой водород, С1-4алкил или карбоксизащитную группу, а другие символы являются теми, как как определено выше.
Соединение (I) может быть получено путем введения соединения (IV) и соединения (V) в реакцию конденсации.
Реакция конденсации соединения (IV) с соединением (V) может быть осуществлена путем нагревания соединений в отсутствие растворителя, или с помощью превращения соединения (V) в соответствующее производное алюминийамида в присутствии три-низшего алкилалюминия (триметилалюминия), диэтилдигидроалюмината натрия, или им подобным в подходящем растворителе, и взаимодействие с соединением (IV).
В реакции может быть использован любой инертный растворитель, который не разрушает реакцию, например, галогенированные растворители (хлороформ, дихлорметан, дихлопентан, и так далее), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол, и так далее), простые эфиры (диэтиловый эфир, диизопроповый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, и так далее), амиды (N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и так далее), углеводороды (гексан, и так далее), диметилсульфоксид, пиридин, 2,6-лутидин, вода, и им подобные, а смешанный растворитель, содержащий два или более указанных растворителей, прежде всего, дихлорметан, хлороформ, толуол, ксилол и гексан являются особенно предпочтительными.
Описываемая реакция может быть осуществлена в в широком интервале температур от температуры охлаждения до температуры нагревания, например, от -10°С до температуры кипения растворителя, и особенно предпочтительно от охлаждения льдом до 60°С. Время реакции меняется в зависимости от используемого растворителя; однако, оно обычно составляет между часом и 24 часами, предпочтительно между 2 и 8 часами.
СПОСОБ 4:
Из числа соединений (II), соединение, где R4 представляет собой водород и кольцо:
Figure 00000055
представляет собой
Figure 00000056
или
Figure 00000009
где символы являются теми, как определено выше, то есть, соединение формулы (II-а):
Figure 00000057
где кольцо:
Figure 00000058
представляет собой
Figure 00000056
или
Figure 00000059
а другие символы являются теми, как как определено выше, может быть получено в соответствии со следующей методикой.
Figure 00000060
где Hal представляет собой галоген, такие как хлор, бром, или им подобные, а другие символы являются теми, как как определено выше.
(1) Реакция O-алкилирования соединения (VI-а) может быть осуществлена в присутствии основания в подходящем растворителе, если необходимо.
Основание, используемое в O-алкилировании, включает, например, неорганические и органические основания. Примеры неорганических оснований включают карбонаты щелочных металлов (карбонат натрия, карбонат натрия, карбонат цезия, и так далее), гидрокарбонаты щелочных металлов (гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, и так далее), гидроксиды щелочных металлов (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, и так далее), и им подобные. В O-алкилировании, галогенид (иодид натрия, иодид лития, иодид калия, бромид лития, и так далее), предпочтительно, иодид (иодид натрия, иодид лития, иодид калия, и так далее) используют вместе с основанием.
Примеры органических оснований включают линейные три-низшие алкиламины (триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, и так далее), циклические третичные-амины (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-нон-5-ен, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен, и так далее), ароматические третичные амины (N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 4-диметиламинопиридин, и так далее), пиридин, лутидин, коллидин, и так далее. Кроме того, основания, такие как алкоксиды щелочных металлов (метоксид натрия, бутоксид калия, и так далее) являются также доступными. Карбонат щелочного металла является особенно предпочтительным для описываемой реакции. Эти основания могут также служить как растворитель в описываемой реакции.
В O-алкилировании может быть использован любой инертный растворитель, который не разрушает реакцию, например, кетоны (ацетон, метилэтилкетон, и так далее), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол, и так далее), простые эфиры (диэтиловый эфир, диизопроповый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, и так далее), амиды (N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и так далее), нитрилы (ацетонитрил, и так далее), диметилсульфоксид, пиридин, 2,6-лутидин, и им подобные. Смешанный растворитель, содержащий два или более указанных растворителей, является также пригодным, прежде всего, кетоны и амиды являются предпочтительными.
Описываемую реакцию обычно осуществляют в интервале температур от охлаждения льдом до температуры кипения растворителя. Время реакции обычно составляет от 30 минут и до 24 часов; однако, более длительное или более короткое время реакции может быть подобрано соответствующим образом, если необходимо.
(2) Реакция циклизации соединения (VIII-a) может быть осуществлена путем обработки основанием в подходящем растворителе, если необходимо.
Циклизация может быть осуществлена, используя аналогичное основание, которое описано при рассмотрении O-алкилирования, указанного выше, предпочтительно, основания карбонатов щелочных металлов, трет-бутоксида калия или циклических третичных аминов.
В случаях, когда растворитель используют в циклизации, может быть использован любой инертный растворитель, который не разрушает реакцию, например, кетоны (ацетон, метилэтилкетон, и так далее), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол, и так далее), простые эфиры (диэтиловый эфир, диизопроповый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, и так далее), амиды (N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и так далее), нитрилы (ацетонитрил, и так далее), спирты (метанол, этанол, пропанол, 2-бутанол, трет-бутанол, и так далее), диметилсульфоксид, пиридин, 2,6-лутидин, и им подобные. Смешанный растворитель, содержащий два или более указанных растворителей, является также пригодньм, прежде всего, кетоны, амиды и спирты являются предпочтительными, а N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и трет-бутанол являются особенно предпочтительными.
Описываемую реакцию обычно осуществляют в интервале температур от охлаждения льдом до температуры кипения растворителя. Время реакции для циклизации обычно составляет от 30 минут и до 24 часов; однако, более длительное или более короткое время реакции может быть подобрано соответствующим образом, если необходимо.
СПОСОБ 5:
Из числа соединений (II), соединение, где R4 представляет собой водород и кольцо:
Figure 00000055
представляет собой
Figure 00000008
Figure 00000061
или
Figure 00000011
где символы являются теми, как определено выше, то есть, соединение формулы (II-b):
Figure 00000062
где кольцо:
Figure 00000063
представляет собой
Figure 00000008
Figure 00000061
или
Figure 00000011
а другие символы являются теми, как как определено выше, может быть получено в соответствии со следующей методикой.
Figure 00000064
где символы являются теми, как определено выше.
(1) Реакция между соединением (V1-b) и соединением (VH-b) может быть осуществлена в присутствии основания в подходящем растворителе, если необходимо. Примеры основания, используемого в текущей реакции, включают карбонаты щелочных металлов (карбонат натрия, карбонат цезия, и так далее), гидриды щелочных металлов (гидрид натрия, и так далее) и алкоксиды щелочных металлов (метоксид натрия, трет-бутоксид калия, и так далее), прежде всего, гидрид натрия является особенно предпочтительным. Растворители включают амиды (N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и так далее) и эфиры (диэтиловый эфир, диизопроповый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, и так далее), прежде всего, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и им подобные являются предпочтительными.
(2) Реакция циклизации соединения (VII 1-b) может быть осуществлена в условиях, аналогичных условиям проведения в реакции циклизации, описанных в СПОСОБЕ 3.
СПОСОБ 6:
Соединение (IV) может быть получено в соответствии со следующей методикой.
Figure 00000065
где символы являются теми, как определено выше.
Соединение (IV) может быть получено путем введения соединения (IX) и соединения (III) в реакцию конденсации. Реакция конденсации может быть осуществлена в условиях, аналогичных тем, которые описаны в СПОСОБЕ 1.
СПОСОБ 7:
Из числа соединений (IX), соединение, где R4 представляет собой водород, может быть получено в соответствии со следующей методикой.
Figure 00000066
где символы являются теми, как определено выше.
Соединение (IX-а) может быть получено путем введения соединения (VI-а) и соединения (VII-c) в реакцию O-алкилирования в присутствии основания, и циклизации полученного соединения VIII-c. Соответствующие реакции O-алкилирования и циклизации могут быть осуществлены в условиях, аналогичных тем, которые описаны в СПОСОБЕ 4.
СПОСОБ 8:
Соединение (VIII-a) может быть получено в соответствии со следующей методикой.
Figure 00000067
где символы являются теми, как определено выше.
Соединение (VII-a) может быть получено путем введения соединения (X) и соединения (XI) в обычную реакцию конденсации, используя агент конденсации или с помощью превращения соединения (X) в реакционноспособное производное (галоидангидрид кислоты, смешанный ангидрид, реакционноспособный сложный эфир, и так далее), и взаимодействие с соединением (XI).
Описываемая реакция может быть осуществлена в условиях, аналогичных тем, которые описаны в СПОСОБЕ 1. Способ, где используют реакционноспособное производное (галоидангидрид кислоты), соединение (х) является особенно предпочтительным.
СПОСОБ 9:
Соединение (VII-b) может быть получено в соответствии со следующей методикой.
Figure 00000068
где Ас представляет собой ацетил, а другие символы являются теми, как определено выше.
Соединение (VII-b) может быть получено путем взаимодействия соединения (VII-a) с ацетатом натрия в подходящем растворителе в соответствии с обычной методикой превращения галоида в гидроксильную группу и проведения сольволиза или гидролиза полученного соединения (XII).
В описываемой реакции может быть использован любой инертный растворитель, который не разрушает реакцию, а амиды (N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и так далее) являются предпочтительными.
Описываемую реакцию обычно осуществляют в интервале температур от 0°С до 100°С; однако, более высокая или более низкая температура может быть подобрана соответствующим образом, если необходимо. Время реакции обычно составляет от 30 минут и до 24 часов; однако, более длительное или более короткое время реакции может быть подобрано соответствующим образом, если необходимо.
Соединение (VII-b) может быть получено путем обработки соединения (XII) неорганическим основанием или им подобным в растворителе, таком как спирт (метанол, этанол, и так далее), вода или им подобные, или с алкоксидом щелочного металла или неорганическим основанием в инертном растворителе. Неорганическое основание, используемое в описываемой реакции, включает карбонаты щелочных металлов (карбонат натрия и так далее), гидроксиды щелочных металлов (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, и так далее), а карбонаты щелочных металлов являются особенно предпочтительными.
Алкоксид щелочного металла, используемый в описываемой реакции, включает метоксид натрия, трет-бутоксид калия, и им подобные.
В описываемой реакции может быть использован любой инертный растворитель, который не разрушает реакцию, например, спирты (метанол, этанол, пропанол, 2-бутанол, и так далее), вода, амиды (N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и так далее), простые эфиры (диэтиловый эфир, диизопроповый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, и так далее), и им подобные. Смешанный растворитель, содержащий два или более указанных растворителей, является также пригодным, прежде всего, метанол и вода являются предпочтительными.
СПОСОБ 10:
Из числа соединений (III-а), соединение, где R5 представляет собой водород, может быть получено в соответствии со следующей методикой.
Figure 00000069
где Ra представляет собой алкил, такой как метил, а другие символы являются теми, как как определено выше.
Соединение (XIII-b) может быть получено с помощью превращения соединения (XII) в соединение (XIII) через перегруппировку по Куртису, где соединение (XII) обрабатывают азидным соединением в подходящем растворителе в присутствии основания и, если необходимо, активирующим агентом и обрабатывают спиртом. Соединение (XIII-а) может быть получено путем гидролиза соединения (XIII-b).
Примеры основания, используемые в перегруппировке по Куртису, включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и им подобные.
Активирующий агент, используемый в перегруппировке по Куртису, когда необходимо, включает метилхлоркарбонат, этилхлоркарбонат, изобутилхлоркарбонат, изопропилхлоркарбонат, фенилхлоркарбонат, и им подобные.
Азидное соединение, используемое в перегруппировке по Куртису, включает азид натрия, дифенилфосфорилазид, и им подобные.
Примеры растворителя, используемого в перегруппировке по Куртису, включают толуол, ксилол, бензол, тетрагидрофуран, диоксан, этиленгликоль, диметовый эфир, диметилформамид, хлороформ, дихлорпентан, этилацетат, ацетонитрил, трет-бутиловый спирт, и им подобные. Когда используют трет-бутиловый спирт в виде растворителя, обработка спиртом, представленная ниже, не является необходимой и соединение (XIII-b) может быть получено только путем упомянутой выше обработки.
Реакцию перегруппировки по Куртису обычно осуществляют в интервале температур от -20°С до 150°С; однако, более высокая или более низкая температура может быть подобрана, если необходимо.
Время реакции для перегруппировки по Куртису обычно составляет от 30 минут и 10 часов; однако, более длительное или более короткое время реакции может быть подобрано, если необходимо.
Примеры спирта, используемого при получении соединения (XIII-b), включают С1-4спирты с прямой или разветвленной цепью, которые могут иметь фенильное кольцо, в частности, метанол, этанол, трет-бутил спирт, бензиловый спирт, и им подобные.
Реакцию получения соединение (XIII-b) обычно осуществляют в интервале температур от -20°С до температуры кипения растворителя; однако, более высокая или более низкая температура может быть подобрана, если необходимо.
Время реакции получения соединения (XIII-b) обычно составляет от 30 минут и до 24 часов; однако, более длительное или более короткое время реакции может быть подобрано соответствующим образом, если необходимо.
Полученное соединение (XIII-b) может быть превращено в соединение (XIII-а) путем введения соединения (ХХХ-b) в известную реакцию гидролиза, обычно используемого в области синтетической органической химии.
СПОСОБ 11:
Когда соединение настоящего изобретения имеет аминогруппу, оно может быть N-алкилированным или N-ацилированным с помощью методики, известной из области синтетической органической химии. Когда соединение настоящего изобретения имеет карбамоильную группу или амидную группу, оно может быть N-алкилированным, с помощью методики, известной из области синтетической органической химии. Когда соединение настоящего изобретения имеет карбоксильную группу, оно может быть этерифицированным или амидированным с помощью методики, известной из области синтетической органической химии. Когда соединение настоящего изобретения является сложным эфиром или амидом, оно может быть превращено в соответствующую карбоновую кислоту, спирт и амин через гидролиз или восстановление с помощью методики, известной из области синтетической органической химии.
Когда соединение настоящего изобретения имеет галоген на ариле или ненасыщенную гетероциклическую группу, оно может быть превращено в соединение, несущее соответствующий арил, ненасыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную аминогруппу и алкокси с помощью методики, известной из области синтетической органической химии, такой как реакция конденсации, используя палладиевый или никелевый катализатор. Когда вышеупомянутую реакцию конденсации осуществляют в атмосфере монооксида углерода, указанное соединение может быть превращено в соответствующий алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил.
Полученные таким образом соединения настоящего изобретения могут быть выделены и очищены с помощью методики, хорошо известной из области синтетической органической химии, такой как перекристаллизация, колоночная хроматография, и им подобные.
Настоящее соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль обладает отличным ингибиторным эффектом на фактор Х активирования коагуляции крови, и поэтому является полезным при профилактике и лечении различных заболеваний, вызванных тромбом или эмболом у млекопитающих (например, человек, обезьяна, кролик, собака, кот, свинья, лошадь, бык, мышь, крыса, морская свинка, и так далее), указанные заболевания включают, например, грудную стабильную стенокардию, грудную нестабильную стенокардию, тромбоз сосудов головного мозга, ишемический инсульт, церебральную эмболию, преходящего ишемического нарушения (TIA), ишемическую церебрально-васкулярную болезнь, такую как церебрально-васкулярный спазм, заболевания после субарахноидального кровоизлияния, ишемическое заболевание сердца, вызванное тромбогенезом коронарной артерии, застойную хроническую сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, инфаркт легкого, легочную эмболию, легочные сосудистые нарушения, синдром эконом-класса, заболевание почек (диабетическое заболевание почек, хронический гломерулонефрит, нефропатия IgA, и так далее), тромбогенез с атеросклерозом, периферическую артериальную окклюзию, периферическую венозную окклюзию, болезнь Бюргера, глубокий тромбоз вены, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (DIC), тромбогенез, заболевания после имплантации синтетического сосудистого протеза или замены искусственного сердечного клапана или сустава, неустойчивую хромоту, тромбогенез и переокклюзию, заболевания после реконструкции кровообращения, такого как подкожная транслюминальная коронарная ангиопластика (РТСА) или подкожная транслюмбальная коронарная реканализация (PTCR), синдром системной воспалительной реакции (SIRS), множественный синдром дисфункции органа (MODS), тромбогенез в экстракорпоральном кровообращении, коагуляция крови при анализе крови, диабетическое нарушение кровообращения, отторжение трансплантата, защита органа и улучшение функционирования при трансплантации, и так далее.
Настоящее соединение характеризуется тем, что оно демонстрирует отличное ингибиторное воздействия на фактор Х активирования коагуляции крови, пониженную токсичность и вызывает несколько побочных эффектов (кровоизлияние, и так далее), которые есть у существующих антикоагулянтов.
Настоящее соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль может входить в состав фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффетивное количество соединения (I) и его фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемые носители включают разбавители, связующие (например, сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант, поливинилпирролидон), инертные наполнители (например, лактоза, сахароза, кукурузный крахмал, фосфорнокислый калий, сорбит, аминоуксусная кислота), скользящие (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремнезем), разрыхлители (например, картофельный крахмал) и увлажнители (например, сульфатная целлюлоза), и им подобные.
Соединение (I) настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль может быть введено перорально или парентерально и использоваться в качестве подходящего фармацевтического препарата. Примеры подходящего препарата для перорального введения включают твердые препараты (таблетки, гранулы, капсулы, порошки, и так далее), растворы, суспензии и эмульсии. Примеры подходящего препарата для парентерального введения включают свечи, инъекции или препараты для непрерывного введения, используя дистиллированную воду для инъекции, физиологический раствор или водный раствор глюкозы, и так далее, или средство для ингаляции.
Вводимая доза соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению может изменяться в зависимости от пути введения, возраста, веса и состояния пациента или вида или серьезности заболевания, указанная доза обычно находится в диапазоне от около 0.1 до 50 мг/кг/день, предпочтительно от около 0.1 до 30 мг/кг/день.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение будет детально проиллюстрировано с помощью примеров осуществления изобретения и ссылочных примеров, которые не должны рассматриваться, как ограничивающие область изобретения.
Пример 1: N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000070
Транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексанкарбоновую кислоту (22.0 г), полученную в ссылочном примере 2, растворяют в тионилхлориде (150 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток суспендируют в хлороформе (500 мл). В суспензию добавляют небольшими порциями 3-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (20.0 г), полученный в ссылочном примере 24 при охлаждении льдом. В реакционную массу добавляют по каплям пиридин (56 мл) и реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 часов. В реакционный раствор наливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с NH-силикагелем (элюент: этилацетат/метанол = 10/1, затем хлороформ). Полученный остаток суспендируют в этилацетате при нагревании. Осадок собирают фильтрованием и сушат, что дает названное соединение (32.2 г). APCI-MS м/е: 482/484[M+H]+.
Названное соединение затем обрабатывают метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, серной кислотой и соляной кислотой с помощью обычной методики, что дает соответствующие соли названного соединения.
Метансульфонат: APCI-MS м/е: 482/484 [М+Н]+
Диметансульфонат: APCI-MS м/е: 482/484 [М+Н]+
Бензолсульфонат: APCI-MS м/е: 482/484 [M+H]+
Дибензолсульфонат: APCI-MS м/е: 482/484 [М+Н]+
Сульфат: APCI-MS м/е: 482/484 [M+H]+
Гидрохлорид: APCI-MS м/е: 482/484 [М+Н]+
Пример 2: N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000071
Транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексанкарбоновую кислоту (118 мг), полученную в ссылочном примере 4, растворяют в тионилхлориде (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в хлороформе (5 мл). В раствор добавляют 3-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (100 мг), полученный в ссылочном примере 24, при охлаждении льдом. В реакционную массу добавляют пиридин (280 мкл) и реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 часов. В реакционный раствор наливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с NH-силикагелем (элюент: этилацетат, затем этилацетат/метанол = 10/1). Полученное твердое вещество суспендируют в смеси этилацетат/диэтиловый эфир. Осадок собирают фильтрованием, что дает названное соединение (120 мг). APCI-MS м/е: 498/500 [М+Н]+
Примеры 3-78
Соответствующие аминосоединения и соединения карбоновой кислоты обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 2, что дает следующие соединения (см. табл.1-19).
Таблица 1
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
3
Figure 00000072
 APCI-MS м/е: 470/472[M+H]+
4
Figure 00000073
 APCI-MS м/е: 484/486[M+H]+
5
Figure 00000074
 APCI-MS м/е: 442/444[M+H]+
6
Figure 00000075
 APCI-MS м/е: 4б8/470[M+H]+
Таблица 2
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
7
Figure 00000076
 APCI-MS м/е: 484/486[M+H]+
8
Figure 00000077
 APCI-MS м/е: 456/458[M+H]+
9
Figure 00000078
 APCI-MS м/е: 456/458[M+H]+
10
Figure 00000079
 APCI-MS м/е: 456/458[M+H]+
Таблица 3
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
11
Figure 00000080
 APCI-MS м/е: 472/474[M+H]+
12
Figure 00000081
 APCI-MS м/е: 484/486[M+H]+
13
Figure 00000082
 APCI-MS м/е: 498/500[M+H]+
14
Figure 00000083
 APCI-MS м/е: 518/520[M+H]
Таблица 4
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
15
Figure 00000084
 APCI-MS м/е: 442/444[М+Н]+
16
Figure 00000085
 ESI-MS м/е: 477/479[M+H]+
17
Figure 00000086
 APCI-MS м/е: 456/458[M+H]+
18
Figure 00000087
 APCI-MS м/е: 512/514[M+H]+
Таблица 5
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
19
Figure 00000088
 APCI-MS м/е: 496/498[М+Н]+
20
Figure 00000089
 APCI-MS м/е: 484/486[М+Н]+
21
Figure 00000090
 APCI-MS м/е: 456/458[M+H]+
22
Figure 00000091
 APCI-MS м/е: 482/484[M+H]+
Таблица 6
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
23
Figure 00000092
 APCI-MS м/е: 498/500[M+H]+
24
Figure 00000093
 APCI-MS м/е: 532/534[M+H]+
25
Figure 00000094
 APCI-MS м/е: 516/518[М+Н]+
26
Figure 00000095
 APCI-MS м/е: 476/478[M+H]+
Таблица 7
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
27
Figure 00000096
 APCI-MS м/е: 502/504[M+H]+
28
Figure 00000097
 APCI-MS м/е: 518/520[M+H]+
29
Figure 00000098
 APCI-MS м/е: 516/518[M+H]+
30
Figure 00000099
 APCI-MS м/е: 500/502[M+H]+
Таблица 8
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
31
Figure 00000100
 APCI-MS м/е: 460/462[M+H]+
32
Figure 00000101
 APCI-MS м/е: 486/488[M+H]+
33
Figure 00000102
 APCI-MS м/е: 502/504[М+Н]+
34
Figure 00000103
 APCI-MS м/е: 528/530[M+H]+
Таблица 9
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
35
Figure 00000104
 APCI-MS м/е: 512/514[М+Н]+
36
Figure 00000105
 APCI-MS м/е: 472/474[M+H]+
37
Figure 00000106
 APCI-MS м/е: 498/500[M+H]+
38
Figure 00000107
 APCI-MS м/е: 514/516[М+Н]+
Таблица 10
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
39
Figure 00000108
 APCI-MS м/е: 556/558[MH-H]+
40
Figure 00000109
 APCI-MS м/е: 540/542[M+H]+
41
Figure 00000110
 APCI-MS м/е: 526/528[M+H]+
42
Figure 00000111
 APCI-MS м/е: 523/525[M+H]+
Таблица 11
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
43
Figure 00000112
 APCI-MS м/е: 507/509[M+H]+
44
Figure 00000113
 APCI-MS м/е: 467/469[М+Н]+
45
Figure 00000114
 APCI-MS м/е: 493/495[М+Н]+
46
Figure 00000115
 APCI-MS м/е: 509/511[М+Н]+
Таблица 12
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
47
Figure 00000116
 APCI-MS м/е: 532/534[M+H]+
48
Figure 00000117
 APCI-MS м/е: 516/518[M+H]+
49
Figure 00000118
 APCI-MS м/е: 504/50б[M+H]+
50
Figure 00000119
 APCI-MS м/е: 476/478[М+Н]+
Таблица 13
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
51
Figure 00000120
 APCI-MS м/е: 502/504[M+H]+
52
Figure 00000121
 APCI-MS м/е: 518/520[M+H]+
53
Figure 00000122
 APCI-MS м/е: 556/558[М+Н]+
54
Figure 00000123
 APCI-MS м/е: 540/542[M+H]+
Таблица 14
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
55
Figure 00000124
 APCI-MS м/е: 526/528[M+H]+
56
Figure 00000125
 APCI-MS м/е: 482/484[M+H]+
57
Figure 00000126
 APCI-MS м/е: 470/472[M+H]+
58
Figure 00000127
 APCI-MS м/е: 442/444[M+H]+
Таблица 15
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
59
Figure 00000128
 APCI-MS м/е: 468/470[M+H]+
60
Figure 00000129
 APCI-MS м/е: 484/486[M+H]+
61
Figure 00000130
 APCI-MS м/е: 442/444[M+H]+
62
Figure 00000131
 APCI-MS м/е: 442/444[M+H]+
Таблица 16
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
63
Figure 00000132
 APCI-MS м/е: 483/485[M+H]+
64
Figure 00000133
 APCI-MS м/е: 443/445[М+Н]+
65
Figure 00000134
 APCI-MS м/е: 469/471[M+H]+
66
Figure 00000135
 APCI-MS м/е: 485/487[M+H]+
Таблица 17
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
67
Figure 00000136
 APCI-MS м/е: 569/571[М+Н]+
68
Figure 00000137
 APCI-MS м/е: 553/555[M+H]+
69
Figure 00000138
 APCI-MS м/е: 541/543[M+H]+
70
Figure 00000139
 APCI-MS м/е: 555/557[M+H]+
Таблица 18
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
71
Figure 00000140
 APCI-MS м/е: 513/515[M+Н]+
72
Figure 00000141
 APCI-MS м/е: 539/541[М+Н]+
73
Figure 00000142
 APCI-MS м/е: 555/557[M+H]+
74
Figure 00000143
 APCI-MS м/е 553/555[M+H]+
Таблица 19
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
75
Figure 00000144
 APCI-MS м/е: 541/543[М+Н]+
76
Figure 00000145
 APCI-MS м/е: 513/515[M+H]+
77
Figure 00000146
 APCI-MS м/е: 539/541[М+Н]+
78
Figure 00000147
 APCI-MS м/е: 555/557[М+Н]+
Пример 79: 2-{[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновая кислота
Figure 00000148
Метил-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил] карбонил} амино)фуро [3,2-b]пиридин-5-карбоксилат (9.40 г), полученный в примере 39, суспендируют в тетрагидрофуране (135 мл), после чего в реакционную массу добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия (34 мл) при охлаждении льдом. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. В реакционный раствор выливают 2N соляную кислоту (17 мл) при охлаждении льдом и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в воде и осадок собирают фильтрованием, полученное твердое вещество промывают водой и диэтиловым эфиром, что дает названное соединение (7.83 г).
ESI-MS м/е: 540/542[М-Н]-
Примеры: 80-84
Соответствующие исходные соединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 79, что дает следующие соединения (см. табл.20, 21).
Таблица 20
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
80
Figure 00000149
 ESI-MS м/е: 524/526[М-Н]-
81
Figure 00000150
 ESI-MS м/е: 510/512[М-Н]-
82
Figure 00000151
 ESI-MS м/е: 540/542[М-Н]-
83
Figure 00000152
 ESI-MS м/е: 524/526[М-Н]-
Таблица 21
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
84
Figure 00000153
 ESI-MS м/е: 510/512[M-H]-
Пример 85: N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-(морфолин-4-илкарбонил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил}циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид.
Figure 00000154
2-{[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (100 мг), полученную в примере 79, растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), после чего в реакционную массу добавляют последовательно морфолин (32 мкл), 1-гидроксибензотриазол (50 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (71 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляют смесью этилацетат-тетрагидрофуран и раствор промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток суспендируют в смеси этилацетат/диэтиловый эфир. Твердый осадок собирают фильтрованием, что дает названное соединение (109 мг).
APCI-MS м/е: 611/613 [M+H]+
Примеры 86-93
Соответствующие исходные соединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 85, что дает следующие соединения (см. табл. 22, 23).
Таблица 22
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
86
Figure 00000155
 APCI-MS м/е: 613/615[М+Н]+
87
Figure 00000156
 APCI-MS м/е: 595/597[M+H]+
88
Figure 00000157
 APCI-MS м/е: 595/597[M+H]+
89
Figure 00000158
 APCI-MS м/е: 597/599[M+H]+
Таблица 23
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
90
Figure 00000159
 APCI-MS м/е: 579/581[М+Н]+
91
Figure 00000160
 APCI-MS м/е: 581/583 [М+Н]+
92
Figure 00000161
 APCI-MS м/е: 595/597[М+Н]+
93
Figure 00000162
 APCI-MS м/е: 581/583[М+Н]+
Пример 94: трет-бутил-[2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-ил]карбамат
Figure 00000163
2-{[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (6.80 г), полученную в примере 79, суспендируют в трет-бутаноле (300 мл). В суспензию добавляют триэтиламин (3.48 мл) и дифенилфосфорилазид (5.39 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют хлороформом и промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 100/1, затем 20/1), что дает названное соединение (5.64 г).
APCI-MS м/е: 613/615[М+Н]+
Примеры 95-99
Соответствующие исходные соединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 94, что дает следующие соединения (см. табл.24, 25).
Таблица 24
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
95
Figure 00000164
 APCI-MS м/е: 597/599[M+H]+
96
Figure 00000165
 APCI-MS м/е: 583/585[M+H]+
97
Figure 00000166
 APCI-MS м/е: 613/615[М+Н]+
98
Figure 00000167
 APCI-MS м/е: 597/599[М+Н]+
Таблица 25
Пр. № Структура Физико-химические характеристики.
99
Figure 00000168
 APCI-MS м/е: 583/585[M+H]+
Пример 100: Гидрохлорид 5-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида
Figure 00000169
трет-Бутил-[2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-ил]карбамат (5.55 г), полученный в примере 94, суспендируют в метаноле (20 мл), после чего в реакционную массу добавляют 4N раствор хлористого водорода в диоксане (50 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток суспендируют в диэтиловом эфире. Осадок собирают фильтрованием, что дает названное соединение (4.67 г).
APCI-MS м/е: 513/515[М+Н]+
Пример 101: 5-Амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000170
трет-Бутил (2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-ил]карбамат (280 мг), полученный в примере 96, суспендируют в диоксане (3 мл). В суспензию добавляют 4N раствор хлористого водорода в диоксане (3 мл). Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры, после чего в реакционную массу добавляют метанол (2 мл), затем перемешивают в течение 8 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток суспендируют в диэтиловом эфире. Осадок собирают фильтрованием, что дает названное соединение (266 мг) в виде гидрохлорида. Полученный гидрохлорид суспендируют в хлороформе, после чего в реакционную массу добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, что дает названное соединение (88 мг). APCI-MS м/е: 483/485 [М+Н]+
Примеры 102-105
Соответствующие исходные соединения обрабатывают в соответствии с методикой, изложенной в примерах 100 или 101, что дает следующие соединения (см. табл.26).
Таблица 26
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
102
Figure 00000171
 APCI-MS м/е: 497/499[M+H]+
103
Figure 00000172
 APCI-MS м/е: 513/515[М+Н]+
104
Figure 00000173
 APCI-MS м/е: 497/499[M+H]+
105
Figure 00000174
 ESI-MS м/е: 483/485[М+Н]+
Пример 106: N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-[(метилсульфонил)амино]-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000175
5-Амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (110 мг), полученный в примере 101, растворяют в пиридине (3 мл), после чего в реакционную массу добавляют метансульфонилхлорид (46 мкл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ, затем хлороформ/метанол = 20/1). Полученное твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире и собирают фильтрованием, что дает названное соединение (76 мг).
APCI-MS м/е: 591/593[M+H]+
Примеры 107-114
Соответствующие исходные соединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 106, что дает следующие соединения (см. табл.27, 28).
Таблица 27
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
107
Figure 00000176
 APCI-MS м/е: 555/557[M+H]+
108
Figure 00000177
 APCI-MS м/е: 575/577[M+H]+
109
Figure 00000178
 APCI-MS м/е: 539/541[M+H]+
110
Figure 00000179
 APCI-MS м/е: 525/527[M+H]+
Таблица 28
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
111
Figure 00000180
 APCI-MS м/е: 561/563 [M+H]+
112
Figure 00000181
 ESI-MS м/е: 573/575[М-Н]-
113
Figure 00000182
 APCI-MS м/е: 561/563[M+H]+
114
Figure 00000183
 APCI-MS м/е: 525/527[M+H]+
Пример 115: N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-(гидроксиметил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000184
Метил-2-{[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоксилат (3 00 мг), полученный в примере 39, суспендируют в тетрагидрофуране (15 мл), после чего в реакционную массу добавляют боргидрид лития (24 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. В реакционный раствор выливают 10% раствор соляной кислоты при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционный раствор подщелачивают с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с NH-силикагелем (элюент:этилацетат, затем этилацетат/метанол = 10/1). Полученное твердое вещество суспендируют в смеси диэтиловый эфир/н-гексан и собирают фильтрованием, что дает названное соединение (80 мг).
APCI-MS м/е: 528/530[M+H]+
Примеры 116 и 117
Соответствующие исходные соединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 115, что дает следующие соединения (см. табл.29).
Таблица 29
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
116
Figure 00000185
 APCI-MS м/е: 512/514[M+H]+
117
Figure 00000186
 APCI-MS м/е: 512/514[M+H]+
Пример 118: трет-бутил (транс-4-{[(2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-карбонил}фуро[3,2-b]пиридин-3-ил)амино]карбонил}циклогексил)-метилкарбамат
Figure 00000187
Транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (1.30 г), полученную в ссылочном примере 12, растворяют в хлороформе (30 мл), после чего в реакционную массу добавляют пиридин (2.80 мл). После добавления, по каплям тионилхлорида при охлаждении льдом (0.38 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. В полученный реакционный раствор добавляют последовательно 3-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (1.00 г), полученный в ссылочном примере 24, и пиридин (7.20 мл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. В реакционный раствор выливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат), что дает названное соединение (1.71 г).
APCI-MS м/е: 528/530[М+Н]+
Пример 119: тригидрохлорид N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(метиламино)-циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида
Figure 00000188
трет-Бутил-(транс-4-{[(2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-фуро[3,2-b]пиридин-3-ил)амино]карбонил}циклогексил)метилкарбамат (1.55 г), полученный в примере 118, растворяют в диоксане (10 мл), после чего в реакционную массу добавляют 4N раствор хлористого водорода в диоксане (20 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток суспендируют в диэтиловом эфире. Осадок собирают фильтрованием и сушат, что дает названное соединение (1.49 г).
APCI-MS м/е: 428/430[M+H]+
Пример 120: трет-Бутил-{3-[(транс-4-{[(2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-карбонил}фуро[3,2-b]пиридин-3-ил)амино]карбонил}циклогексил)(метил)-амино]пропил}карбамат
Figure 00000189
Тригидрохлорид N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(метиламино)-циклогексил}карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида (300 мг), полученный в примере 119, суспендируют в хлороформе (7 мл). В суспензию добавляют 3-трет-бутоксикарбониламинопропанала (208 мг), который может быть получен из диэтилацетала 3-аминопропиональдегида в две стадии в соответствии с методикой, описанной в уровне технике (Synthesis, 1994, 37), и триэтиламин (334 мкл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение нескольких минут. После добавления триацетоксиборгидрида натрия (190 мг), реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. В реакционный раствор выливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с NH-силикагелем (элюент: этилацетат, затем этилацетат/метанол = 20/1), что дает названное соединение (291 мг).
APCI-MS м/е: 585/587[M+H]+
Пример 121: 3-[({Транс-4-[(3-аминопропил)(метил)амино]циклогексил}-карбонил)амино]-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000190
трет-Бутил {3-[(транс-4-{[(2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-фуро[3,2-b]пиридин-3-ил)амино]карбонил}циклогексил)(метил)амино]-пропил}карбамат (265 мг), полученный в примере 120, растворяют в диоксане (3 мл), после чего в реакционную массу добавляют 4N раствор хлористого водорода в диоксане (6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток суспендируют в диэтиловом эфире. Осадок собирают фильтрованием. Полученное твердое вещество суспендируют в хлороформе и в суспензию добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении, что дает названное соединение (206 мг).
APCI-MS м/е: 485/487[M+H]+
Пример 122: 3-[({Транс-4-[[3-(ацетиламино)пропил](метил)амино]-циклогексил}карбонил)амино]-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000191
3-[({Транс-4-[(3-аминопропил)(метил)амино]циклогексил}-карбонил)амино]-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (113 мг), полученный в примере 121, и триэтиламин (65 мкл) растворяют в хлороформе (5 мл), после чего в реакционную массу добавляют ацетилхлорид (25 мкл) при охлаждении льдом. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение часа. В реакционный раствор выливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с NH-силикагелем (элюент: этилацетат, затем этилапетат/метанол = 10/1). Полученное твердое вещество суспендируют в н-гександиизопропиловый эфир и собирают фильтрованием, что дает названное соединение (90 мг).
APCI-MS м/е: 527/529[М+Н]+
Пример 123: 6-(Ацетил)амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000192
6-Амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (56 мг), полученный в примере 103, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 122, что дает названное соединение (39 мг).
APCI-MS м/е: 555/557[M+H]+
Пример 124: трет-Бутил-4-(транс-4-{[(2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-карбонил}фуро[3,2-b]пиридин-3-ил)амино]карбонил}циклогексил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000193
Транс-4-[4-(трет-бутоксикарбонил)-2-оксопиперазин-1-ил]циклогексанкарбоновую кислоту (370 мг), полученную в ссылочном примере 71, и 3-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (327 мг), полученный в ссылочном примере 24, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 118, что дает названное соединение (151 мг).
APCI-MS м/е: 597/599[M+H]+
Пример 125: N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопиперазин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000194
трет-Бутил-4-(транс-4-{[(2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-фуро[3,2-b]пиридин-3-ил)амино]карбонил}циклогексил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (220 мг), полученный в примере 124, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 121, что дает названное соединение (165 мг).
APCI-MS м/е: 497/499[M+H]+
Пример 126: N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000195
N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопиперазин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (60 мг), полученный в примере 125, и 35% водный раствор формальдегида (19 мкл) обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 120, что дает названное соединение (46 мг).
APCI-MS м/е: 511/513[M+H]+
Пример 127: 3-({[Транс-4-(4-ацетил-2-оксопиперазин-1-ил)пиклогексил]-карбонил}амино)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000196
N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопиперазин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (50 мг), полученный в примере 125, и ацетилхлорид (9 мкл) обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 122, что дает названное соединение (41 мг).
APCI-MS м/е: 539/541[М+Н]+
Примеры 128-138
Соответствующие аминосоединения и соединения карбоновой кислоты обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 2, что дает следующие соединения (см. табл.30-32).
Таблица 30
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
128
Figure 00000197
 APCI-MS м/е: 576/578[M+H]+
129
Figure 00000198
 APCI-MS м/е: 560/562[M+H]+
130
Figure 00000199
 APCI-MS м/е: 520/522[M+H]+
131
Figure 00000200
 APCI-MS м/е: 546/548[M+H]+
Таблица 31
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
132
Figure 00000201
 APCI-MS м/е: 562/564[M+H]+
133
Figure 00000202
 APCI-MS м/е: 497/499[M+H]+
134
Figure 00000203
 APCI-MS м/е: 481/483[M+H]+
135
Figure 00000204
 APCI-MS м/е: 441/443[М+Н]+
Таблица 32
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
136
Figure 00000205
 APCI-MS м/е: 467/469[M+H]+
137
Figure 00000206
 APCI-MS м/е: 483/485[М+Н]+
138
Figure 00000207
 APCI-MS м/е: 530/532[М+Н]+
Пример 139: 2-{[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[5-(3-оксоморфолин-4-ил)пентаноил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновая кислота
Figure 00000208
Метил-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[5-(3-оксоморфолин-4-ил)пентаноил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоксилат (115 мг), полученный в примере 138, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 79, что дает названное соединение (94 мг).
ESI-MS м/е: 514/516[М-Н]-
Пример 140: N2-(5-Хлоропиридин-2-ил)-N5-(метоксиэтил)-N5-метил-3-{[5-(3-оксомор-фолин-4-ил)пентаноил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамид
Figure 00000209
2-{[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[5-(3-оксоморфолин-4-ил)пентаноил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (82 мг), полученную в примере 139, и N-(2-метоксиэтил)метиламин (28 мг) обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 85, что дает названное соединение (70 мг).
APCI-MS м/е: 587/589[M+H]+
Пример 141: N-(5-Метилпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000210
2-Амино-5-метилпиридин (81 мг) растворяют в хлороформе (5 мл). После добавления 0.98 М раствора триметилалюминия в гексане (763 мкл) при охлаждении льдом, реакционный раствор перемешивают при охлаждении льдом в течение 10 минут и затем при комнатной температуре в течение 0.5 часов. В полученный реакционный раствор добавляют метил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксилат (150 мг), полученный в ссылочном примере 79, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и при нагревании при температуре 50°С в течение 5 часов. В реакционный раствор добавляют 10% раствор соляной кислоты (3 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0.5 часов. Реакционный раствор затем нейтрализуют путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с NH-силикагелем (элюент:этилацетат, затем этилацетат/метанол = 10/1). Полученное твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире и собирают фильтрованием, что дает названное соединение (110 мг).
APCI-MS м/е: 478[М+Н]+
Примеры 142-145
Соответствующие сложные эфиры и аминосоединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 141, что дает следующие соединения (см. табл.33).
Таблица 33
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
142
Figure 00000211
 APCI-MS м/е: 493[М+Н]+
143
Figure 00000212
 APCI-MS м/е: 477[M+H]+
144
Figure 00000213
 APCI-MS м/е: 482[M+H]+
145
Figure 00000214
 APCI-MS м/е: 502[M+H]+
Примеры 146-149
Соответствующие карбоновые кислоты и аминосоединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примерах 1 или 2, что дает следующие соединения (см. табл.34).
Таблица 34
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
146
Figure 00000215
 APCI-MS м/е: 470/472[M+H]+
147
Figure 00000216
 APCI-MS м/е: 496/498[М+Н]+
148
Figure 00000217
 APCI-MS м/е: 528/530[M+H]+
149
Figure 00000218
 APCI-MS м/е: 554/556[M+H]+
Примеры 150, 151
Соответствующие сложные эфиры обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 79, что дает следующие соединения (см. табл.35).
Таблица 35
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
150
Figure 00000219
 ESI-MS м/е: 511/513[М+Н]+
151
Figure 00000220
 ESI-MS м/е: 537/539[M+H]+
Примеры 152, 153
Соответствующие карбоновые кислоты и аминосоединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 85, что дает следующие соединения (см. табл.36).
Таблица 36
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
152
Figure 00000221
 APCI-MS м/е: 585/587[M+H]+
153
Figure 00000222
 APCI-MS м/е: 611/613[M+H]+
Пример 154: N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-4-метокси-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000223
3-Амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метоксифуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид (82 мг), полученный в ссылочном примере 88, и гидрохлорид транс-4-пирролидин-1-илциклогексанкарбоновой кислоты (106 мг), полученный в ссылочном примере 10, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 2, что дает названное соединение (39 мг).
APCI-MS м/е: 498/500[М+Н]+
Примеры 155, 156
2-{[(5-Хлорпиридин-2-иламино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновую кислоту, полученную в примере 81, и соответствующие аминосоединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 85, что дает следующие соединения (см. табл.37).
Таблица 37
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
155
Figure 00000224
 APCI-MS м/е: 565/567[M+H]+
156
Figure 00000225
 APCI-MS м/е: 538/540[M+H]+
Примеры 157-185
Соответствующие аминосоединения и карбоновые кислоты, полученные в ссылочных примерах, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 2, что дает следующие соединения (см. табл.38-45).
Таблица 38
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
157
Figure 00000226
 APCI-MS м/е: 541/543[М+Н]+
158
Figure 00000227
 APCI-MS м/е: 525/527[М+H]+
159
Figure 00000228
 APCI-MS м/е: 485/487[М+Н]+
160
Figure 00000229
 APCI-MS м/е: 511/513[M+H]+
Таблица 39
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
161
Figure 00000230
 APCI-MS м/е: 527/529[М+Н]+
162
Figure 00000231
 APCI-MS м/е: 583/585[M+H]+
163
Figure 00000232
 APCI-MS м/е: 567/569[M+H]+
164
Figure 00000233
 APCI-MS м/е: 527/529[M+H]+
Таблица 40
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
165
Figure 00000234
 APCI-MS м/е: 553/555[M+H]+
166
Figure 00000235
 APCI-MS м/е: 569/571[M+H]+
167
Figure 00000236
 APCI-MS м/е: 567/569[M+H]+
168
Figure 00000237
 APCI-MS м/е: 551/553[М+Н]+
Таблица 41
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
169
Figure 00000238
 APCI-MS м/е: 511/513[M+H]+
170
Figure 00000239
 APCI-MS м/е: 537/539[М+Н]+
171
Figure 00000240
 APCI-MS м/е: 553/555[M+H]+
172
Figure 00000241
 APCI-MS м/е: 572/574[M+H]+
Таблица 42
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
173
Figure 00000242
 APCI-MS м/е: 566/568[М+Н]+
174
Figure 00000243
 APCI-MS м/е: 516/518[M+H]+
175
Figure 00000244
 APCI-MS м/е: 542/544[M+H]+
176
Figure 00000245
 APCI-MS м/е: 558/560[M+H]+
Таблица 43
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
177
Figure 00000246
 APCI-MS м/е: 556/558[M+H]+
178
Figure 00000247
 APCI-MS м/е: 540/542[M+H]+
179
Figure 00000248
 APCI-MS м/е: 500/502[М+Н]+
180
Figure 00000249
 APCI-MS м/е: 526/528[М+Н]+
Таблица 44
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
181
Figure 00000250
 APCI-MS м/е: 498/500[M+H]+
182
Figure 00000251
 APCI-MS м/е: 528/530[М+Н]+
183
Figure 00000252
 APCI-MS м/е: 512/514[M+H]+
184
Figure 00000253
 APCI-MS м/е: 572/574[M+H]+
Таблица 45
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
185
Figure 00000254
 APCI-MS м/е: 542/544[M+H]+
Примеры 186-192
Соответствующие сложные эфиры и аминосоединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 141, что дает следующие соединения (см. табл.46, 47).
Таблица 46
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
186
Figure 00000255
 APCI-MS м/е: 498/500[М+Н]+
187
Figure 00000256
 APCI-MS м/е: 503/505[М+Н]+
188
Figure 00000257
 APCI-MS м/е: 463[M+H]+
189
Figure 00000258
 APCI-MS м/е: 497/499[M+H]+
Таблица 47
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
190
Figure 00000259
 APCI-MS м/е: 509[М+Н]+
191
Figure 00000260
 APCI-MS м/е: 486[M+H]+
192
Figure 00000261
 APCI-MS м/е: 472[M+H]+
Примеры 193-202
Соответствующие аминосоединения, полученные в ссылочных примерах 24, 87, 90 и 91, и соответствующие карбоновые кислоты обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 2, что дает следующие соединения (см. табл.48-50).
Таблица 48
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
193
Figure 00000262
 APCI-MS м/е: 512/514[M+H]+
194
Figure 00000263
 APCI-MS м/е: 496/498[M+H]+
195
Figure 00000264
 APCI-MS м/е: 482/484[М+Н]+
196
Figure 00000265
 APCI-MS м/е: 523/525 [M+H]+
Таблица 49
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
197
Figure 00000266
 APCI-MS м/е: 507/509[M+H]+
198
Figure 00000267
 APCI-MS м/е: 493/495[М+Н]+
199
Figure 00000268
 APCI-MS м/e: 532/534[M+H]+
200
Figure 00000269
 APCI-MS м/е: 516/518[M+H]+
Таблица 50
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
201
Figure 00000270
 APCI-MS м/е: 576/578[М+Н]+
202
Figure 00000271
 APCI-MS м/е: 527/529(М+Н]+
Примеры 203, 204
Сложный эфир, полученный в ссылочном примере 79, и аминосоединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 141, что дает следующие соединения (см. табл.51).
Таблица 51
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
203
Figure 00000272
 APCI-MS м/е: 536/538[M+H]+
204
Figure 00000273
 ESI-MS м/е: 540/542[М-Н]+
Пример 205: N-(3-Амино-4-хлорфенил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000274
N-(4-Хлор-3-нитрофенил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфонил-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (50 мг), полученный в примере 204, суспендируют в этанол (3 мл), после чего в реакционную массу добавляют дигидрат хлорида олова(II) (104 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов, затем при температуре 50°С в течение 5 часов и затем при температуре 70°С в течение 7 часов. После охлаждения, в реакционный раствор выливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ. Затем смесь энергично перемешивают при комнатной температуре. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ, затем хлороформ/метанол = 10/1). Полученное твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире. Осадок собирают фильтрованием, что дает названное соединение (32 мг).
APCI-MS м/е: 512/514[М+H]+
Примеры 206-208
Соединение амина, полученное в ссылочном примере 125, и соответствующие карбоновые кислоты обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 2, что дает следующие соединения (см. табл.52).
Таблица 52
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
206
Figure 00000275
 APCI-MS м/е: 584/586[M+H]+
207
Figure 00000276
 APCI-MS м/е: 568/570[M+H]+
208
Figure 00000277
 APCI-MS м/е: 554/556[М+Н]+
Примеры 209-211
Соединения, полученные в примерах 206-208, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 79, что дает следующие соединения (см. табл.53).
Таблица 53
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
209
Figure 00000278
 ESI-MS м/е: 540/542[M-H]-
210
Figure 00000279
 ESI-MS м/е: 524/526[М-Н]-
211
Figure 00000280
 ESI-MS м/е: 510/512[М-Н]-
Примеры 212-214
Соединения, полученные в примерах 209-211, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере 85, что дает следующие соединения (см. табл.54).
Таблица 54
Пр. № Структура Физико-химические характеристики
212
Figure 00000281
 APCI-MS м/е: 569/571[M+H]+
213
Figure 00000282
 APCI-MS м/е: 553/555[M+H]+
214
Figure 00000283
 APCI-MS м/е: 539/541[М+Н]+
Примеры 215-355
В соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в примере, описанном выше, могут быть получены следующие соединения (см. табл.55-73).
Таблица 55
Пр. № Структура Пр. № Структура
215
Figure 00000284
 219
Figure 00000285
216
Figure 00000286
 220
Figure 00000287
217
Figure 00000288
 221
Figure 00000289
218
Figure 00000290
 222
Figure 00000291
Таблица 56
Пр. № Структура
223
Figure 00000292
224
Figure 00000293
225
Figure 00000294
226
Figure 00000295
Таблица 57
Пр. № Структура Пр. № Структура
227
Figure 00000296
 231
Figure 00000297
228
Figure 00000298
 232
Figure 00000299
229 233
Figure 00000301
230
Figure 00000302
 234
Figure 00000303
Таблица 58
Пр. № Структура Пр. № Структура
235
Figure 00000304
 239
Figure 00000305
236
Figure 00000306
 240
Figure 00000307
237
Figure 00000308
 241
Figure 00000309
238
Figure 00000310
 242
Figure 00000311
Таблица 59
Пр. № Структура Пр. № Структура
243
Figure 00000312
 247
Figure 00000313
244
Figure 00000314
 248
Figure 00000315
245
Figure 00000316
 249
Figure 00000317
246
Figure 00000318
 250
Figure 00000319
Таблица 60
Пр. № Структура Пр. № Структура
251
Figure 00000320
 255
Figure 00000321
252
Figure 00000322
 256
Figure 00000323
253
Figure 00000324
 257
Figure 00000325
254
Figure 00000326
 258
Figure 00000327
Таблица 61
Пр. № Структура Пр. № Структура
259
Figure 00000328
 263
Figure 00000329
260
Figure 00000330
 264
Figure 00000331
261
Figure 00000332
 265
Figure 00000333
262
Figure 00000334
 266
Figure 00000335
Таблица 62
Пр. № Структура Пр. № Структура
267
Figure 00000336
 270
Figure 00000337
268
Figure 00000338
 271
Figure 00000339
269
Figure 00000340
    
Таблица 63
Пр. № Структура Пр. № Структура
272
Figure 00000341
 276
Figure 00000342
273
Figure 00000343
 277
Figure 00000344
274
Figure 00000345
 278
Figure 00000346
275
Figure 00000347
 279
Figure 00000348
Таблица 64
Пр. № Структура Пр. № Структура
280
Figure 00000349
 284
Figure 00000350
281
Figure 00000351
 285
Figure 00000352
282
Figure 00000353
 286
Figure 00000354
283
Figure 00000355
 287
Figure 00000356
Таблица 65
Пр. № Структура Пр. № Структура
288
Figure 00000357
 292
Figure 00000358
289
Figure 00000359
 293
Figure 00000360
290
Figure 00000361
 294
Figure 00000362
291
Figure 00000363
 295
Figure 00000364
Таблица 66
Пр. № Структура Пр. № Структура
296
Figure 00000365
 300
Figure 00000366
297
Figure 00000367
 301
Figure 00000368
298
Figure 00000369
 302
Figure 00000368
299
Figure 00000370
 303
Figure 00000371
Таблица 67
Пр. № Структура Пр. № Структура
304
Figure 00000372
 308
Figure 00000373
305
Figure 00000374
 309
Figure 00000375
306
Figure 00000376
 310
Figure 00000377
307
Figure 00000378
 311
Figure 00000379
Таблица 68
Пр. № Структура Пр. № Структура
312
Figure 00000380
 316
Figure 00000381
313
Figure 00000382
 317
Figure 00000383
314
Figure 00000384
 318
Figure 00000385
315
Figure 00000386
 319
Figure 00000387
Таблица 69
Пр. № Структура Пр. № Структура
320
Figure 00000388
 324
Figure 00000389
321
Figure 00000390
 325
Figure 00000391
322
Figure 00000392
 326
Figure 00000393
323
Figure 00000394
 327
Figure 00000395
Таблица 70
Пр. № Структура Пр. № Структура
328
Figure 00000396
 332
Figure 00000397
329
Figure 00000398
 333
Figure 00000399
330
Figure 00000400
 334
Figure 00000401
331
Figure 00000402
 335
Figure 00000403
Таблица 71
Пр. № Структура Пр. № Структура
336
Figure 00000404
 340
Figure 00000405
337
Figure 00000406
 341
Figure 00000407
338
Figure 00000408
 342
Figure 00000409
339
Figure 00000410
 343
Figure 00000411
Таблица 72
Пр. № Структура Пр. № Структура
344
Figure 00000412
 348
Figure 00000413
345
Figure 00000414
 349
Figure 00000415
346
Figure 00000416
 350
Figure 00000417
347
Figure 00000418
 351
Figure 00000419
Таблица 73
Пр. № Структура Пр. № Структура
352
Figure 00000420
 354
Figure 00000421
353
Figure 00000422
 355
Figure 00000423
Ссылочный пример 1: Метил-транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-циклогексанкарбоксилат
Figure 00000424
(1) Тионилхлорид (254 мл) добавляют по каплям в метанол (1500 мл) при охлаждении до температуры -30°С в течение около часа. После добавления, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0.5 часов, после чего добавляют транс-циклогексан-1,4-дикарбоновую кислоту (500.0 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют хлороформом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из н-гексана. Продукт собирают фильтрованием и сушат, что дает диметил-транс-циклогексан-1,4-дикарбоксилат (545.0 г).
APCI-MS м/е: 201[М+Н]+.
(2) Диметил-транс-циклогексан-1,4-дикарбоксилат (150.0 г), полученный в (1) выше, растворяют в тетрагидрофуране (1500 мл) и в раствор добавляют по каплям 28% раствор смеси метоксид натрия/метанол (149 г) и воды (13.2 г) при охлаждении льдом. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 3.5 часов, после чего выливают н-гексан (1500 мл) и смесь фильтруют, чтобы собрать осадок. Полученное твердое вещество добавляют в смесь концентрированной соляной кислоты (50 мл), воды (450 мл) и хлороформа (1000 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Слой хлороформа отделяют, и водный слой экстрагируют хлороформом. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток выкристаллизовывают из н-гексана, собирают фильтрованием и сушат, что дает транс-4-(метоксикарбонил)циклогексанкарбоновую кислоту (106.0 г).
ESI-MS м/e: 185[M-H]-.
(3) Транс-4-(метоксикарбонил)циклогексанкарбоновую кислоту (100.0 г), полученную в (2) выше, растворяют в трет-бутаноле (1000 мл), после чего в реакционную массу добавляют дифенилфосфорилазид (155 г) и триэтиламин (78.6 мл). Смесь нагревают при температуре около 60°С в течение часа и затем нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в течение еще 17 часов. После охлаждения, в реакционный раствор добавляют воду со льдом, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в метаноле (250 мл) и туда добавляют воду (750 мл) и смесь перемешивают при охлаждении льдом. Через 0.5 часа, осадок собирают фильтрованием, промывают последовательно водой/метанолом (3:1, 1000 мл) и н-гексаном и сушат, что дает названное соединение (117.0 г).
APCI-MS м/е: 275[M+H]+.
Ссылочный пример 2: Транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексанкарбоновая кислота
Figure 00000425
(1) Метил-транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-циклогексанкарбоксилат (234.0 г), полученный в ссылочном примере 1, растворяют в диоксане (500 мл), после чего к реакционной массе добавляют 4 N раствор хлористый водород/диоксан (500 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток суспендируют в диэтиловом эфире. Осадок собирают фильтрованием, что дает гидрохлорид метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилат (121.9 г).
APCI-MS м/e: 158[M+H]+.
(2) Гидрохлорид метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата (45.31 г), полученный в (1), как указано выше, суспендируют в дихлорметане (1000 мл), после чего к реакционной массе добавляют 4-хлорбутирилхлорид (31.5 мл) при охлаждении льдом, затем по каплям добавляют раствор триэтиламина (81.5 мл) в дихлорметане (80 мл). Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 3 часов и концентрируют при пониженном давлении. В полученный остаток выливают этилацетат и 5% раствор соляной кислоты, и органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в диизопропиловом эфире. Осадок собирают фильтрованием и сушат, что дает метил-транс-4-[(4-хлорбутаноил)амино]циклогексанкарбоксилат (38.81 г).
APCI-MS м/e: 262/264[M+H]+.
(3) 60% Раствор гидрида натрия в масле (9.60 г), суспендируют в N,N-диметилацетамиде (500 мл) и в смесь добавляют небольшими порциями при охлаждении льдом метил-транс-4-[(4-хлорбутаноил)амино)]циклогексанкарбоксилат (52.32 г), полученный в (2), как указано выше. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 24 часов, после чего в него выливают насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду со льдом. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат) и остаток суспендируют в смеси н-гексан/диизопропиловый эфир. Полученные кристаллы собирают фильтрованием и сушат, что дает метил-транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексанкарбоксилат (39.20 г).
APCI-MS м/е: 266[М+Н]+.
(4) Метил-транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексанкарбоксилат (39.15 г), полученный в (3), как указано выше, растворяют в метаноле (400 мл), после чего к реакционной массе добавляют 2 N водный раствор гидроксида натрия (174 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Значение рН реакционного раствора доводят до 1-2 с помощью 10% раствора соляной кислоты при охлаждении льдом и насыщенного раствора хлорида натрия, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и затем выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в небольшом количестве этилацетата и выливают туда диизопропиловый эфир. Полученные кристаллы собирают фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром несколько раз и сушат, что дает названное соединение (35.94 г).
ESI-MS м/е: 210[М-Н]-.
Ссылочный пример 3: Транс-4-[ацетил(метил)амино]циклогексанкарбоновая кислота
Figure 00000426
(1) Метил-транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилат (30.00 г), полученный в ссылочном примере 1, растворяют в N,N-диметилформамиде (150 мл), после чего к реакционной массе добавляют 60% раствор гидрида натрия в масле (5.60 г) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 0.5 часов в тех же самых условиях охлаждения, в реакционный раствор последовательно добавляют метилиодид (14.5 мл) и метанол (0.15 мл). Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. При охлаждении льдом, в реакционный раствор выливают насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду со льдом, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 10/1, затем 7/1), что дает метил-транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)]циклогексанкарбоксилат (26.33 г).
APCI-MS м/e: 272[M+H]+.
(2) Метил-транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]циклогексанкарбоксилат (26.32 г), полученный в (1), как указано выше, растворяют в диоксане (100 мл), после чего к реакционной массе добавляют 4 N раствор хлористый водород/диоксан (100 мл). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и в раствор выливают диизопропиловый эфир (500 мл). Осадок собирают фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром и сушат, что дает гидрохлорид метил-транс-4-(метиламино)циклогексанкарбоксилата (19.01 г). APCI-MS м/е: 172[M+Н]+.
(3) Гидрохлорид метил-транс-4-(метиламино)циклогексанкарбоксилата (18.93 г), полученный в (2), как указано выше, суспендируют в дихлорметане (400 мл) и в раствор добавляют ацетилхлорид (8.42 мл) при охлаждении льдом, затем по каплям добавляют раствор триэтиламина (38.1 мл) в дихлорметане (40 мл). Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. После добавления 5% раствора соляной кислоты, смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с NH-силикагелем (элюент: этилацетат), что дает метил-транс-4-[ацетил(метил)амино]циклогексанкарбоксилат (19.05 г).
APCI-MS м/е: 214[М+Н]+.
(4) Метил-транс-4-[ацетил(метил)амино]циклогексанкарбоксилат (19.00 г), полученный в (3), как указано выше, растворяют в метаноле (200 мл), после чего к реакционной массе добавляют 2 N водный раствор гидроксида натрия (60 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. При охлаждении льдом значение рН реакционного раствора доводят до 1-2, приливая 10% раствор соляной кислоты, насыщенный хлоридом натрия, и затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в небольшом количестве этилацетата и в смесь выливают диизопропиловый эфир. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром несколько раз и сушат, что дает названное соединение (16.31 г).
ESI-MS м/e: 198[M-H]-.
Ссылочный пример 4: Транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексанкарбоновая кислота
Figure 00000427
(1) 60% Раствор гидрида натрия в масле (6.80 г) суспендируют в N,N-диметилацетамиде (80 мл) и в смесь добавляют по каплям раствор 2-(бензилокси)этанола (12.9 г) в N,N-диметилацетамиде (50 мл) в течение 10 минут при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут, реакционный раствор охлаждают льдом, после чего к реакционной массе добавляют небольшими порциями хлоруксусную кислоту (8.13 г). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и в полученный остаток добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении, что дает [2-(бензилокси)этокси]уксусную кислоту (18.24 г).
ESI-MS м/е: 209[М-Н]-.
(2) [(2-Бензилокси)этокси]уксусную кислоту (6.51 г), полученную в (1), как указано выше, гидрохлорид метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата (5.27 г), полученный в ссылочном примере 2(1), и 1-гидроксибензотриазол (5.06 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (100 мл). В смесь добавляют последовательно гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (7.10 г) и триэтиламин (4.50 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и в полученный остаток добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент:гексан/этилацетат = 1:1, затем этилацетат), что дает метил-транс-4-({[2-(2-бензилокси)этокси]ацетил}амино)циклогексанкарбоксилат (8.24 г).
APCI-MS м/е: 350[М+Н]+.
(3) Метил-транс-4-({[2-(2-бензилокси)этокси]ацетил}амино)-циклогексанкарбоксилат (5.09 г), полученный в (2), как указано выше, растворяют в уксусной кислоте (150 мл), после чего к реакционной массе добавляют 5% палладий на угле (1.01 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2.4 часов в атмосфере водорода при нормальном давлении. Реакционный раствор фильтруют, чтобы удалить катализатор, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в хлороформе, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель, что дает метил-транс-4-{[(2-гидроксиэтокси)ацетил]амино}циклогексанкарбоксилат (3.32 г).
APCI-MS м/е: 260[М+Н]+.
(4) Метил-транс-4-{[(2-гидроксиэтокси)ацетил]амино}циклогексанкарбоксилат (1.37 г), полученный в (3), как указано выше, растворяют в хлороформе (15 мл), после чего к реакционной массе добавляют триэтиламин (890 мкл) при охлаждении льдом. Затем добавляют по каплям метансульфонилхлорид (450 мкл) при той же температуре. Реакционный раствор перемешивают в течение 3 часов при охлаждении льдом, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении, что дает метил-транс-4-[({2-метилсульфонил)окси]этокси}ацетил)амино]-циклогексанкарбоксилат (1.83 г).
APCI-MS м/e: 338[M+H]+.
(5) Метил-транс-4-[({2-[(метилсульфонил)окси]этокси}ацетил)амино]-цикло-гексанкарбоксилат (1.08 г), полученный в (4), как указано выше, растворяют в N,N-диметилацетамиде (15 мл), после чего к реакционной массе добавляют 60% раствор гидрида натрия в масле (135 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и в полученный остаток добавляют воду и избыток хлорида натрия, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент:гексан/этилацетат = 1:1, затем этилацетат), что дает метил-транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексанкарбоксилат (715 мг).
APCI-MS м/е:242[М+Н]+.
(6) Метил-транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексанкарбоксилат (500 мг), полученный в (5), как указано выше, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 2(4), что дает названное соединение (322 мг).
ESI-MS м/е: 226[М-Н]+.
Ссылочный пример 5: Транс-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)циклогексанкарбоновая кислота
Figure 00000428
(1) Гидрохлорид метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата (5.00 г), полученный в ссылочном примере 2(1), растворяют в хлороформе (60 мл), к реакционной массе добавляют триэтиламин (11 мл) при охлаждении льдом, затем по каплям добавляют раствор 2-хлорэтилхлорформиата (3.3 мл) в хлороформе (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2.5 часов, в реакционный раствор добавляют 5% раствор соляной кислоты, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и затем выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в смеси хлороформ/диизопропиловый эфир. Осадок собирают фильтрованием и сушат, что дает метил-транс-4-{[(2-хлорэтокси)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат (5.11 г).
APCI-MS м/e: 264/266[M+H]+.
(2) Метил-транс-4-{[(2-хлорэтокси)карбонил]амино}-циклогексанкарбоксилат (3.70 г), полученный в (1), как указано выше, растворяют в N,N-диметилацетамиде (50 мл), после чего к реакционной массе добавляют 60% раствор гидрида натрия в масле (630 мг) при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16.5 часов. В реакционный раствор добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным рассолом и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 1/1, затем этилацетат), что дает метил-транс-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)циклогексанкарбоксилат (1.83 г).
APCI-MS м/e: 228[M+H]+.
(3) Метил-транс-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)циклогексанкарбоксилат (1.84 г), полученный в (2), как указано выше, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 2(4), что дает названное соединение (1.75 г).
ESI-MS м/e: 212[M-H]-.
Ссылочный пример 6: 5-(2-Оксопирролидин-1-ил)пентановая кислота
Figure 00000429
(1) 5-Аминовалериановую кислоту (7.35 г) растворяют в метаноле (50 мл), после чего к реакционной массе добавляют по каплям тионилхлорид (4.9 мл) при охлаждении льдом. Затем его нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 17 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в диэтиловом эфире и осадок собирают фильтрованием, что дает гидрохлорид метил-5-аминовалерата (9.93 г).
APCI-MS м/е: 132[M+H]+.
(2) Гидрохлорид метил-5-аминовалерата (1.68 г), полученный в (1), как указано выше, суспендируют в хлороформе (20 мл) и в суспензию добавляют триэтиламин (2.54 г) при охлаждении льдом, затем по каплям добавляют 4-хлорбутирилхлорид (1.55 г). Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Воду со льдом выливают в реакционный раствор, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают 10% раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, что дает метил-5-[(4-хлорбутаноил)амино]-пентаноат (2.34 г).
APCI-MS м/е: 236/238[М+Н]+.
(3) Метил-5-[(4-хлорбутаноил)амино]пентаноат (2.33 г), полученный в (2), как указано выше, растворяют в N,N-диметилацетамиде (20 мл), после чего к реакционной массе небольшими порциями добавляют 60% раствор гидрида натрия в масле (0.47 г) при охлаждении льдом. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 20 часов и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ, затем хлороформ/этилацетат = 20/1), что дает метил-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пентаноат (2.15 г).
APCI-MS м/e: 184[M+H]+.
(4) Метил-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пентаноат (1.00 г), полученный в (3), как указано выше, растворяют в метаноле (20 мл), после чего к реакционной массе добавляют 4 N водный раствор гидроксида натрия (2.5 мл). Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов. Реакционный раствор промывают диэтиловым эфиром, после чего к реакционной массе добавляют 2 N соляную кислоту (5.0 мл), а затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют хлороформом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, что дает названное соединение (0.90 г).
ESI-MS м/e: 184[M-H]-.
Ссылочный пример 7: 5-(3-Оксоморфолин-4-ил)пентановая кислота
Figure 00000430
(1) Гидрохлорид метил-5-аминовалерата (3.35 г), полученный в ссылочном примере 6(1), [2-(бензилокси)этокси]уксусную кислоту (4.63 г), полученную в ссылочном примере 4(1), и 1-гидроксибензотриазол (3.78 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (80 мл). В смесь добавляют последовательно гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметил-аминопропил)карбодиимида (5.37 г) и триэтиламин (3.35 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляют водой со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 1:1, затем этилацетат), что дает метил-5-({[2-(бензилокси)этокси]ацетил}амино)пентаноат (5.56 г).
APCI-MS м/e: 324[M+H]+.
(2) Метил-5-({[2-(бензилокси)этокси]ацетил}амино)пентаноат (5.54 г), полученный в (1), как указано выше, растворяют в тетрагидрофуране (60 мл), после чего в реакционную массу добавляют 20% гидроксид палладия на угле (0.5 г). Затем смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода при нормальном давлении. Реакционный раствор фильтруют, чтобы удалить катализатор, и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает метил-5-{[(2-гидроксиэтокси)ацетил]амино}пентаноат (3.76 г).
APCI-MS м/е:234[М+Н]+.
(3) Метил-5-{[(2-гидроксиэтокси)ацетил]амино}пентаноат (1.17 г), полученный в (2), как указано выше, растворяют в хлороформе (15 мл), после чего к реакционной массе добавляют триэтиламин (0.84 мл) при охлаждении льдом. Затем в смесь добавляют по каплям метансульфонилхлорид (0.43 мл) при той же температуре. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение часа, и к реакционной массе выливают воду со льдом, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении, что дает метил-5-[({2-[(метилсульфонил)окси]этокси}-ацетил)амино]пентаноат (1.51 г).
APCI-MS м/е: 312[М+Н]+.
(4) Метил-5-[({2-[(метилсульфонил)окси]этокси}ацетил)амино]-пентаноат (1.48 г), полученный в (3), как указано выше, растворяют в N,N-диметилацетамиде (22 мл), после чего к реакционной массе добавляют 60% раствор гидрида натрия в масле (0.20 г) при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Воду со льдом выливают в реакционный раствор, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 1/1, затем этилацетат), что дает метил-5-(3-оксоморфолин-4-ил)пентаноат (0.93 г).
APCI-MS м/е: 216[М+Н]+.
(5) Метил-5-(3-оксоморфолин-4-ил)пентаноат (500 мг), полученный в (4), как указано выше, растворяют в метаноле (10 мл), после чего к реакционной массе добавляют водный раствор (2 мл) гидроксида натрия (0.40 г). Реакционный раствор затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 17 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, нейтрализуют с 2 N соляной кислотой и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении, что дает названное соединение (0.35 г).
ESI-MS м/е: 200[М-Н]-.
Ссылочный пример 8: Гидрохлорид транс-4-(диметиламино)циклогексанкарбоновая кислоты
Figure 00000431
(1) Гидрохлорид метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата (93.0 г), полученный в ссылочном примере 2(1), растворяют в метаноле (1000 мл), после чего к реакционной массе добавляют 35% водный раствор формальдегида (95.4 мл), ацетат натрия (39.4 г) и 10% палладий на угле (10 г). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3.5 часов при атмосферном давлении водорода. Нерастворимые продукты удаляют фильтрованием, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. В полученный остаток выливают 20% водный раствор карбоната натрия (500 мл) и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и карбонатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с NH-силикагелью (элюент: н-гексан/этилацетат = 2/1), что дает метил-транс-4-диметиламиноциклогексанкарбоксилат (87.3 г).
APCI-MS м/е: 186[М+Н]+.
(2) Метил-транс-4-(диметиламино)циклогексанкарбоксилат (27.6 г), полученный в (1), как указано выше, растворяют в диоксане (300 мл) и воде (100 мл), после чего к реакционной массе добавляют 6 N соляную кислоту (50 мл). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. В смесь добавляют еще 6 N соляной кислоты (50 мл) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение дополнительного часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и подвергают азеотропной перегонке с помощью толуола. Полученный остаток суспендируют в диизопропиловом эфире. Осадок собирают фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром и сушат, что дает названное соединение (27.5 г).
APCI-MS м/е: 172[М+Н]+.
Ссылочный пример 9: Гидрохлорид транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты
Figure 00000432
(1) Транс-4-(аминометил)циклогексанкарбоновую кислоту (6.29 г) суспендируют в метаноле (32 мл), после чего к реакционной массе добавляют по каплям тионилхлорид (6 мл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи и концентрируют при пониженном давлении досуха, что дает гидрохлорид метил-транс-4-(аминометил)-циклогексанкарбоксилата (8.69 г).
APCI-MS м/е:172[М+Н]+.
(2) Гидрохлорид метил-транс-4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата (8.69 г), полученный в (1), как указано выше, суспендируют в дихлорметане (400 мл), после чего к реакционной массе добавляют триэтиламин (11.2 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких минут, после чего к реакционной массе добавляют 35% водный раствор формальдегида (15.9 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (25.43 г) при охлаждении льдом. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в раствор, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, что дает метил-транс-4-[(диметиламино)метил)]-циклогексанкарбоксилат (7.42 г).
APCI-MS м/е: 200[М+Н]+.
(3) Метил-транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексанкарбоксилат (7.41 г), полученный в (2), как указано выше, растворяют в диоксане (140 мл), после чего к реакционной массе добавляют 2N соляной кислоты (70 мл). Затем смесь нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в течение 3 часов. После охлаждения, реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают азеотропной перегонке с помощью толуола и полученный продукт сушат, что дает названное соединение (8.45 г).
APCI-MS м/е: 186[М+Н]+.
Ссылочный пример 10: Гидрохлорид транс-4-пирролидин-1-илциклогексанкарбоновой кислоты
Figure 00000433
(1) Гидрохлорид метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата (10 г), полученный в ссылочном примере 2(1), 1,4-дииодбутан (19.2 г) и карбонат натрия (16.4 г), суспендируют в смеси тетрагидрофурана (300 мл) и N,N-диметилацетамида (60 мл) и смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 20 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси этилацетат/вода и органический слой отделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с NH-силикагелью (элюент: этилацетат/гексан = 1/5), что дает метил-транс-4-пирролидин-1-илциклогексанкарбоксилат (10.9 г).
APCI-MS м/е: 212[М+Н]+.
(2) В раствор метил-транс-4-пирролидин-1-илциклогексанкарбоксилата (10.9 г), полученный в (1), как указано выше, в диоксане (150 мл) добавляют 2 N соляной кислоты (80 мл) и смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 3 часов, пока происходит выпаривание метанола. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении.
Полученный остаток суспендируют в диэтиловом эфире и собирают фильтрованием, что дает названное соединение (11.1 г).
APCI-MS м/е: 198[М+Н]+.
Ссылочный пример 11: Гидрохлорид транс-4-морфолин-4-илциклогексанкарбоновой кислоты
Figure 00000434
(1) Гидрохлорид метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата (47.5 г), полученный в ссылочном примере 2(1), бис(2-хлорэтил)эфир (34.5 мл), карбонат натрия (77.9 г) и иодид натрия (88 г), суспендируют в смеси тетрагидрофурана (1400 мл) и N,N-диметилацетамид (280 мл). Затем смесь нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в течение 18 часов. В реакционный раствор добавляют бис(2-хлорэтил)эфир (23 мл) и иодид натрия (22 г) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение еще 6 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси этилацетат/вода и органический слой отделяют, затем органический слой промывают водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с NH-силикагелью (элюент: этилацетат/гексан = 1/30, затем с помощью смеси этилацетат/гексан = 1/5, затем 1/3), что дает метил-транс-4-морфолин-4-илциклогексанкарбоксилат (53.9 г).
APCI-MS м/e: 228[M+H]+.
(2) В раствор метил-транс-4-морфолин-4-илциклогексанкарбоксилата (53.8 г), полученный в (1), как указано выше, в диоксане (750 мл) добавляют 2 N соляной кислоты (400 мл) и смесь перемешивают при температуре 110 С в течение 4 часов, пока происходит выпаривание метанола. Реакционный раствор концентрируют. Полученный остаток суспендируют в диэтиловом эфире и собирают фильтрованием, что дает названное соединение (54.8 г).
APCI-MS м/е: 214[М+Н]+.
Ссылочный пример 12: Транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-циклогексанкарбоновая кислота
Figure 00000435
Метил-транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]циклогексанкарбоксилат (44.78 г), полученный в ссылочном примере 3(1), растворяют в метаноле (300 мл), после чего к реакционной массе добавляют 2N водный раствор гидроксида натрия (100 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. В остаток добавляют воду со льдом, этилацетат и 10% раствор соляной кислоты при охлаждении льдом и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в небольшом количестве этилацетата и н-гексана и выливают в смесь. Полученные кристаллы собирают фильтрованием, промывают несколько раз смесью н-гексан/диизопропиловый эфир и сушат, что дает названное соединение (39.20 г).
ESI-MS м/е: 256[М-Н]-
Ссылочный пример 13: гидрохлорид [транс-4-(диметиламино)циклогексил]уксусной кислоты
Figure 00000436
(1) Гидроксид калия (12.8 г) растворяют в воде (30 мл), после чего к реакционной массе добавляют диэтиловый эфир (45 мл). В полученную смесь добавляют N-нитрозо-N-метилмочевину (5.07 г) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают в течение 10 минут в тех же самых условиях охлаждения и органический слой отделяют и сушат над гидроксидом калия, что дает раствор диазометана в диэтиловом эфире.
В атмосфере аргона, транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-циклогексанкарбоновую кислоту (3.0 г), полученную в ссылочном примере 12, суспендируют в диэтиловом эфире (40 мл), после чего к реакционной массе добавляют триэтиламин (1.89 мл) при температуре -10°С, затем по каплям добавляют изобутилхлорформиат (1.75 мл). Реакционный раствор перемешивают при температуре -10°С в течение 30 минут и раствор диазометана в диэтиловом эфире добавляют по каплям в реакционный раствор при температуре -10°C. Реакционный раствор затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 часов. При охлаждении льдом, 10% водный раствор лимонной кислоты выливают в раствор и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан = 1/3, затем этилацетат/гексан = 1/2), что дает трет-бутил-[транс-4-(2-диазоацетил)пиклогексил]карбамат (1.86 г).
APCI-MS M/e: 285[M+NH4]+.
(2) трет-Бутил-[транс-4-(2-диазоацетил)циклогексил]карбамат (1.62 г), полученный в (1), как указано выше, растворяют в метаноле (30 мл) в светостойком реакционном сосуде в атмосфере аргона и смесь охлаждают до температуры -25°С. В реакционный раствор добавляют раствор бензоата серебра (153 мг) в триэтиламине (2.4 мл) и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате и промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным рассолом. Смесь сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель, что дает метил-{транс-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}ацетат (1.25 г).
APCI-MS м/e: 289[M+NH4]+.
(3) В раствор метил-{транс-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино]-циклогексил} ацетата (1.23 г), полученный в (2), как указано выше, в 1,4-диоксане (8 мл) добавляют 4N раствор смеси хлористого водорода/диоксана (8 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении, что дает гидрохлорид метил-транс-4-аминоциклогексил)ацетата (898 мг).
APCI-MS м/e: 172[М+Н]+.
(4) При охлаждении льдом, триэтиламин (1.2 мл) добавляют в суспензию гидрохлорид метил(транс-4-аминоциклогексил)ацетата (895 мг), полученную в (3), как указано выше, в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивают. Затем последовательно добавляют 35% водный раствор формальдегида (1.71 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (2.74 г) при охлаждении льдом. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают при охлаждении льдом, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, что дает метил-[транс-4-(диметиламино)циклогексил] ацетат (771 мг).
APCI-MS м/е: 200[М+Н]+.
(5) В раствор метил-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-ацетата (760 мг), полученный в (4), как указано выше, в диоксане (25 мл) добавляют 1N соляной кислоты (15 мл) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток суспендируют в диэтиловом эфире. Осадок собирают фильтрованием и сушат, что дает названное соединение (795 мг).
APCI-MS м/е: 186[М+Н]+.
Ссылочный пример 14: Гидрохлорид этил пиперидин-4-илацетата
Figure 00000437
Этил (пиридин-4-ил)ацетат (50.00 г) растворяют в уксусной кислоте (500 мл), после чего к реакционной массе добавляют оксид платины (3.44 г). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 20 часов при давлении 55 пси в атмосфере водорода. Нерастворимые продукты удаляют фильтрованием, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в диоксане (200 мл), после чего к реакционной массе добавляют 4 N смесь хлористый водород/диоксан (400 мл). Затем смесь выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в смеси диэтиловый эфир/диизопропиловый эфир и осадок собирают фильтрованием. Полученный продукт промывают диизопропиловым эфиром и сушат, что дает названное соединение (61.80 г).
APCI-MS м/е: 172[М+H]+.
Ссылочный пример 15: Гидрохлорид (1-изопропилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты
Figure 00000438
(1) Гидрохлорид этил-(пиперидин-4-ил)ацетата (11.12 г), полученный в ссылочном примере 14, растворяют в этаноле (150 мл), после чего к реакционной массе добавляют 2-иодпропан (6.4 мл) и карбонат натрия (22.2 г). Затем смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Нерастворимые продукты удаляют фильтрованием, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют хлороформом, промывают последовательно водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с NH-силикагелью (элюент: н-гексан/этилацетат = 10/1), что дает этил (1-изопропилпиперидин-4-ил)ацетат (9.87 г).
APCI-MS м/e: [M+H]+.
(2) К этил-(1-изопропилпиперидин-4-ил)ацетату (9.77 г), полученному в (1), как указано выше, добавляют воду (33 мл) и концентрированную соляную кислоту (66 мл) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток подвергают азеотропной перегонке с помощью толуола. Полученный остаток собирают фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром и затем сушат, что дает названное соединение (9.76 г).
APCI-MS м/е: 186[M+Н]+.
Ссылочный пример 16: Гидрохлорид 1-изопропилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Figure 00000439
Этилпиперидин-4-карбоксилат обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения ссылочного примера 15, что дает названное соединение.
APCI-MS м/е: 172[М+H]+.
Ссылочный пример 17: 1-Пиридин-4-илпиперидин-4-карбоновая кислота
Figure 00000440
Гидрохлорид 4-хлорпиридина (9.55 г) и триэтиламин (26.0 мл) растворяют в этаноле (10 мл) и воде (30 мл), после чего к реакционной массе добавляют этилизоникотинат (10.00 г). Реакционный раствор затем нагревают при температуре 150°С в течение 96 часов в герметичной колбе. После охлаждения, этанол добавляют в реакционный раствор, и нерастворимые продукты удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток суспендируют в хлороформе. Осадок собирают фильтрованием и повторно кристаллизуют из смеси вода/N,N-диметилформамид, что дает названное соединение (10.34 г).
APCI-MS м/е: 207[М+Н]+.
Ссылочный пример 18: Транс-4-(4-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)циклогексанкарбоновая кислота
Figure 00000441
(1) Гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (742 мг) и 1-гидроксибензотриазол (523 мг) добавляют в раствор гидрохлорида метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата (500 мг), полученного в ссылочном примере 2(1), триэтиламину (540 мкл) и гликолевой кислоте (295 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрируют и приливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ в смеси метанол/хлороформ = 1/20), что дает метил-транс-4-(гликолоиламино)циклогексанкарбоксилат (602 мг).
APCI-MS м/е: 216 [М+Н]+.
(2) Метил-транс-4-(гликолоиламино)циклогексанкарбоксилат (280 мг), полученный в (1), как указано выше, параформальдегид (280 мг) и моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (45 мг) добавляют в толуол (5 мл) и смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 4 часов. После охлаждения, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционный раствор, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан = 1/от 1 до этилацетат), что дает метил-транс-4-(4-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)циклогексанкарбоксилат (190 мг).
APCI-MS м/e: 228[M+H]+.
(3) В раствор метил-транс-4-(4-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)циклогексанкарбоксилата (330 мг), полученный в (2), как указано выше, в метаноле (5 мл) добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия (2.9 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрируют, подкисляют 2N соляной кислотой, после чего к реакционной массе добавляют хлорид натрия, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в диэтиловом эфире и собирают фильтрованием, что дает названное соединение (288 мг). ESI-MS м/е: 212[М-Н]-.
Ссылочный пример 19: Транс-4-(4-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)циклогексанкарбоновая кислота
Figure 00000442
(1) В раствор гидрохлорида метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата (1.0 г), полученный в ссылочном примере 2(1), триэтиламин (1.1 мл), 30% водного раствора 3-гидроксипропионовой кислоты (1.86 мл) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1.19 г) и 1-гидроксибензотриазол (837 мг) при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор концентрируют и выливают в остаток насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат), что дает метил-транс-4-[(3-гидроксипропаноил)амино]циклогексанкарбоксилат (534 мг).
APCI-MS м/е: 230[M+H]+.
(2) Метил-транс-4-[(3-гидроксипропаноил)амино]-циклогексанкарбоксилат (530 мг), полученный в (1), как указано выше, параформальдегид (530 мг) и моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (85 мг) добавляют в толуол (10 мл) и смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 4 часов. После охлаждения выливают в смесь насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и этилацетата, и нерастворимые продукты отделяют фильтрованием. Органический слой фильтрата отделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат), что дает метил-транс-4-(4-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)циклогексанкарбоксилат (306 мг).
APCI-MS м/e: 242[M+H]+.
(3) В раствор метил-транс-4-(4-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]циклогексанкарбоксилата (300 мг), полученный в (2), как указано выше, в метаноле (5 мл) добавляют 1 N водный раствор гидроксида натрия (2.5 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют и подкисляют 2 N соляной кислоты, после чего к реакционной массе добавляют хлорид натрия, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в диэтиловом эфире и собирают фильтрованием, что дает названное соединение (252 мг).
ESI-MS м/е: 226[М-Н]-.
Ссылочный пример 20: Транс-4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)циклогексанкарбоновая кислота
Figure 00000443
(1) Гидрохлорид метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата (4.08 г), полученный в ссылочном примере 2(1), суспендируют в хлороформе (50 мл), после чего к реакционной массе добавляют триэтиламин (8.8 мл) при охлаждении льдом. Затем добавляют по каплям раствор 3-хлорпропансульфонилхлорида (3.35 мл) в хлороформе (20 мл) в течение 20 минут при той же температуре. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре добавляют в реакционный раствор 5% раствор соляной кислоты, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в диизопропиламине и фильтруют, чтобы собрать осадок, что дает метил-транс-4-{[(3-хлорпропил)сульфонил]амино}циклогексанкарбоксилат (6.14 г).
APCI-MS м/е: 315/317[М+Н]+.
(2) Метил-транс-4-{[(3-хлорпропил)сульфонил]амино}-циклогексанкарбоксилат (3.08 г), полученный в (1), как указано выше, растворяют в тетрагидрофуране (40 мл) и добавляют по каплям раствор трет-бутоксид калия (1.35 г) в тетрагидрофуране (20 мл) в течение 10 минут при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 3.5 часов при комнатной температуре дополнительно добавляют трет-бутоксид калия (370 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в 5% раствор соляной кислоты (100 мл) и водный слой насыщают избытком хлорида натрия, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/2, затем этилацетат), что дает метил-транс-4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-циклогексанкарбоксилат (1.42 г, APCI-MS м/e: 279[M+NH4]+) и названное соединение (0.56 г).
ESI-MS м/е: 246[М-Н]-.
Ссылочный пример 21: 2-Хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)ацетамид
Figure 00000444
Хлорацетилхлорид (95.5 мл) растворяют в дихлорметане (500 мл), после чего к реакционной массе добавляют по каплям суспензию 2-амино-5-хлорпиридина (128.6 г) и триэтиламин (169 мл) в дихлорметане (1000 мл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 0.5 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, после чего в него выливают воду со льдом, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и обрабатывают активированным углем. Фильтруют, чтобы удалить нерастворимые продукты, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток суспендируют в диизопропиловом эфире. Осадок собирают фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром и сушат, что дает названное соединение (153.4 г).
APCI-MS м/e: 205/207[M+H]+.
Ссылочный пример 22: N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-гидроксиацетамид
Figure 00000445
(1) 2-Хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)ацетамид (30.68 г), полученный в ссылочном примере 21, растворяют в N,N-диметилформамиде (500 мл), после чего к реакционной массе добавляют ацетат натрия (24.55 г). Затем смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 5 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают последовательно водой и насыщенным рассолом. Раствор сушат над сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в н-гексане и кристаллы собирают фильтрованием. Кристаллы промывают н-гексаном и сушат, что дает 2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтилацетат (30.58 г).
APCI-MS м/е: 229/231 [М+Н]+.
(2) 2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтилацетат (30.36 г), полученный в (1), как указано выше, суспендируют в метаноле (1200 мл), после чего к реакционной массе добавляют карбонат натрия (22.0 г) при охлаждении льдом. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 0.5 часов и концентрируют при пониженном давлении. В полученный остаток выливают этилацетат (1500 мл) и воду со льдом (1000 мл), затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в небольшом количестве этилацетата, после чего в него выливают диизопропиловый эфир. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром и сушат, что дает названное соединение (22.85 г).
APCI-MS м/e: 187/189 [M+H]+.
Ссылочный пример 23: N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-[(2-цианопиридин-3-ил)окси]ацетамид
Figure 00000446
2-Циано-3-гидроксипиридин (35.0 г), полученный в соответствии с методикой, описанной в уровне техники (Synthesis 1983, 316), растворяют в ацетоне (800 мл), после чего к реакционной массе добавляют 2-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)ацетамид (62.6 г), полученный в ссылочном примере 21, карбонат натрия (60.0 г) и иодид натрия (45.8 г). Затем смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения воду и этилацетат выливают в реакционную смесь, и нерастворимые продукты удаляют фильтрованием. Органический слой затем отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и органические слои объединяют, промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении и полученный остаток суспендируют в диэтиловом эфире. Осадок собирают фильтрованием, что дает названное соединение (80.3 г).
APCI-MS м/e: 289/291[M+H]+.
Ссылочный пример 24: 3-Амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000447
N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-[(2-цианопиридин-3-ил)окси]ацетамид (80.0 г), полученный в ссылочном примере 23, растворяют в N,N-диметилацетамиде (700 мл), после чего к реакционной массе добавляют карбонат натрия (35.2 г). Затем смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 10 часов. После охлаждения, реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, чтобы уменьшить объем на 1/3. После выливания воды со льдом, осадок собирают фильтрованием. Полученное твердое вещество суспендируют в этилацетате и собирают фильтрованием. Полученный продукт промывают последовательно хлороформом и диэтиловым эфиром и сушат, что дает названное соединение (48.5 г).
APCI-MS м/e: 289/291[M+H]+.
Ссылочный пример 25: 4-Хлорникотиннитрил
Figure 00000448
(1) В раствор диизопропиламина (20.0 г) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляют по каплям 1.6 раствор н-бутиллития/н-гексана при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивают в течение 30 минут в тех же самых условиях. Реакционную смесь охлаждают ацетоном в сухом льду, после чего к реакционной массе добавляют по каплям раствор 4-хлорпиридина (20.4 г) в тетрагидрофуране (100 мл). Затем смесь перемешивают в течение 20 минут в тех же самых условиях. Полученный реакционный раствор выливают в порцию толченого сухого льда и затем нагревают до комнатной температуры. Реакционный раствор охлаждают льдом и подщелачивают с помощью гидроксида натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в воде и промывают дихлорметаном. Водный слой охлаждают льдом и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осадок собирают фильтрованием и сушат, что дает гидрохлорид 4-хлорникотиновой кислоты (21.4 г).
(2) Гидрохлорид 4-хлорникотиновой кислоты (500 мг), полученный в (1), как указано выше, растворяют в тионилхлориде (6 мл), после чего к реакционной массе добавляют N,N-диметилформамид (1 капля). Реакционный раствор затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения, реакционный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в дихлорметане (10 мл), после чего к реакционной массе добавляют хлорид аммония (152 мг) и триэтиламин (1.8 мл) при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивают в течение 2 часов в тех же самых условиях охлаждения. В реакционный раствор добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлорид натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Очистка с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ, затем хлороформ/метанол = 20/от 1 до 10/1) дает 4-хлорникотинамид (211 мг).
APCI-MS м/е: 157/159[М+Н]+.
(3) 4-Хлорникотинамид (210 мг), полученный в (2), как указано выше, суспендируют в фосфорилхлориде (7 мл) и смесь нагревают при температуре 100°С в течение 2 часов. После охлаждения, реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. В полученный остаток выливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ при охлаждении льдом. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение часа. Органический слой отделяют, промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ, затем хлороформ/метанол = 20/1), что дает названное соединение (115 мг).
1Н-ЯМР(CDCl3, 300 МГц): δ: 8.86 (1H, д, J=0.4 Гц), 8.71 (1Н, д, J=5.4 Гц), 7.51(1Н, дд, J=5.4, 0.4 Гц).
Ссылочный пример 26: N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-[(3-цианопиридин-4-ил)окси]ацетамид
Figure 00000449
N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-гадроксиацетамид (142 мг), полученный в ссылочном примере 22, растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), после чего к реакционной массе добавляют 60% раствор гидрида натрия в масле (61 мг) при охлаждении льдом. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 15 минут и охлаждают вновь льдом, затем добавляют раствор 4-хлорникотиннитрила (105 мг), полученный в ссылочном примере 25 в N,N-диметилформамиде (1 мл). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение часа, после чего в него выливают воду при охлаждении льдом, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в смеси н-гексан/диизопропиловый эфир, собирают фильтрованием и сушат, что дает названное соединение (200 мг).
APCI-MS м/e: 289/291[M+H]+.
Ссылочный пример 27: 3-Амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000450
N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-[(3-цианопиридин-4-ил)окси]ацетамид (195 мг), полученный в ссылочном примере 26, растворяют в N,N-диметилацетамиде (5 мл), после чего к реакционной массе добавляют карбонат натрия (86 мг). Затем смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и в полученный остаток выливают воду со льдом. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой, а затем диэтиловым эфиром, что дает названное соединение (171 мг).
APCI-MS м/e: 289/291[M+H]+.
Ссылочный пример 28: N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-[(4-цианопиридин-3-ил)окси]ацетамид
Figure 00000451
(1) Этил-3-аминоизоникотинат (5.55 г) суспендируют в воде (70 мл), после чего к реакционной массе добавляют концентрированную серную кислоту (4.0 мл). Реакционный раствор охлаждают льдом и в него добавляют по каплям раствор нитрита натрия (2.79 г) в воде (30 мл). Реакционный раствор перемешивают в тех же самых условиях охлаждения в течение 20 минут и затем при температуре 90°С в течение 80 минут. Реакционный раствор разбавляют водой (100 мл) и значение рН раствора доводят до от 8 до 9 с помощью добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 5/1), что дает этил-3-гидроксиизоникотинат (2.64 г).
APCI-MS м/е: [M+H]+.
(2) Этил-3-гидроксиизоникотинат (1.60 г), полученный в (1), как указано выше, растворяют в этаноле (30 мл) и пробулькивают через него газообразный аммиак при охлаждении льдом. В реакционный раствор добавляют тетрагидрофуран (50 мл) и еще раз через смесь пробулькивают газообразный аммиак. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. Пробулькивание газообразным аммиаком останавливают, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2.5 дней. Реакционный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении, что дает 3-гидроксиизоникотинамид (1.35 г).
ESI-MS м/e: 137[M-H]-.
(3) Пиридин (1.20 мл) добавляют по каплям в раствор трифторуксусного ангидрида (3.10 г) в дихлорметане (30 мл), после чего к реакционной массе добавляют небольшими порциями при охлаждении льдом суспензию 3-гидроксиизониконамида (683 мг), полученную в (2), как указано выше, в дихлорметане (10 мл). Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 13 часов и затем к реакционной массе добавляют воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой отделяют и концентрируют досуха при пониженном давлении, что дает сырой 3-гидроксиизоникотиннитрил. Затем полученный сырой продукт суспендируют в ацетоне (50 мл), после чего к реакционной массе добавляют 2-xnop-N-(5-хлорпиридин-2-ил)ацетамид (1.08 г), полученный в ссылочном примере 21, карбонат цезия (3.03 г) и иодид натрия (0.78 г) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 19 часов. После охлаждения в смесь выливают воду, тетрагидрофуран и этилацетат, и нерастворимые продукты удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1, затем 1/2), что дает названное соединение (87 мг).
APCI-MS м/e: 289/291[M+H]+.
Ссылочный пример 29: 3-Амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[2,3-с]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000452
N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-[(4-цианопиридин-3-ил)окси]ацетамид (82 мг), полученный в ссылочном примере 28, растворяют в N,N-диметилацетамиде (5 мл), после чего к реакционной массе добавляют карбонат натрия (39 мг). Затем смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционный раствор разбавляют водой. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, что дает названное соединение (47 мг).
APCI-MS м/е: 289/291 [М+Н]+.
Ссылочный пример 30: N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]ацетамид
Figure 00000453
N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-гидроксиацетамид (187 мг), полученный в ссылочном примере 22, растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), после чего к реакционной массе добавляют 60% раствор гидрида натрия в масле (80 мг). Реакционный раствор перемешивают в течение 15 минут, после чего к реакционной массе добавляют 2-хлор-никотиннитрил (139 мг). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение часа, после чего к реакционной массе добавляют последовательно насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду при охлаждении льдом. Осадок собирают фильтрованием, промывают последовательно водой и диизопропиловым эфиром и сушат, что дает названное соединение (212 мг).
APCI-MS м/e: 289/291[M+H]+.
Ссылочный пример 31: 3-Амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[2,3-b]-пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000454
N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]ацетамид (209 мг), полученный в ссылочном примере 30, растворяют в N,N-диметилацетамиде (3 мл), после чего к реакционной массе добавляют карбонат натрия (92 мг). Затем смесь перемешивают при температуре 100°С в течение ночи. Дополнительное количество карбоната натрия (90 мг) добавляют в реакционную смесь, и смесь вновь перемешивают при температуре 100°С в течение ночи. После охлаждения в реакционный раствор выливают воду со льдом. Осадок собирают фильтрованием, растворяют в смеси хлороформ/метанол и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток суспендируют в смеси н-гексан/этилацетат. Осадок собирают фильтрованием, что дает названное соединение (111 мг).
APCI-MS м/e: 289/291[M+H]+.
Ссылочный пример 32: 3-Хлорпиразин-2-карбонитрил
Figure 00000455
Пиразин-2-карбонитрил (26.36 г) растворяют в смеси толуол (187 мл)/N,N-диметилформамид (19 мл), после чего к реакционной массе добавляют по каплям сульфурилхлорид (135 г) при охлаждении льдом. После завершения добавления реакционный раствор постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Слой толуола отделяют и оставшееся масло красного цвета экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические слои объединяют, охлаждают льдом и затем выливают в реакционную массу воду со льдом, нейтрализуют путем добавляения насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические слои объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 4/1), что дает названное соединение (16.58 г). 1Н-ЯМР(CDCl3, 300 МГц) δ: 8.66 (1Н, д, J=2.4 Гц), 8.61 (1Н, д, J=2.4 Гц).
Ссылочный пример 33: N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-[(3-цианопиразин-2-ил)окси]ацетамид
Figure 00000456
N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-гидроксиацетамид (1.34 г), полученный в ссылочном примере 22, растворяют в N,N-диметилформамиде (15 мл), после чего к реакционной массе добавляют 60% раствор гидрида натрия в масле (574 мг). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, охлаждают вновь льдом и добавляют раствор 3-хлорпиразин-2-карбонитрила (1.0 г), полученный в ссылочном примере 32 в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение часа, после чего в него выливают воду при охлаждении льдом, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в смеси н-гексан/диизопропиловый эфир. Осадок собирают фильтрованием и сушат, что дает названное соединение (1.92 г).
APCI-MS м/e: 290/292[M+H]+.
Ссылочный пример 34: 7-Амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[2,3-b]пиразин-6-карбоксамид
Figure 00000457
N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-[(3-цианопиразин-2-ил)окси]ацетамид (1.90 г), полученный в ссылочном примере 33, растворяют в N,N-диметилацетамиде (20 мл), после чего к реакционной массе добавляют карбонат натрия (834 мг) и смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 3 дней. После охлаждения, реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и воду выливают в остаток. Осадок собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат, что дает названное соединение (0.38 г).
APCI-MS м/е: 290/292[М+Н]+.
Ссылочный пример 35: Метил-5-гидроксипиридин-2-карбоксилат-1-оксид
Figure 00000458
В суспензию метил-5-гидроксипиридин-2-карбоксилата (5.30 г) в дихлорметане (75 мл) добавляют при охлаждении льдом мета-хлорпербензойную кислоту (>65%, 11.0 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в этилацетате и собирают фильтрованием, что дает названное соединение (4.62 г). Маточный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: от хлороформа до смеси метанол/ хлороформ = 1/5). Полученное твердое вещество суспендируют в смеси этилацетат/диэтиловый эфир и собирают фильтрованием, что дает названное соединение (0.68 г).
APCI-MS м/е: 170[М+Н]+.
Ссылочный пример 36: Метил-6-циано-5-гидроксипиридин-2-карбоксилат
Figure 00000459
Метил-5-гидроксипиридин-2-карбоксилат-1-оксид (5.18 г), полученный в ссылочном примере 35, цианид натрия (4.50 г) и триэтиламин (29.9 мл) добавляют к N,N-диметилформамиду (55 мл), после чего к реакционной массе добавляют хлортриметилсилан (19.4 мл) в течение 20 минут. Затем смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 28 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, чтобы удалить нерастворимые продукты, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. В остаток добавляют метанол (150 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ в смеси метанол/хлороформ = 1/5). Полученное твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире и собирают фильтрованием, что дает названное соединение (4.66 г).
ESI-MS м/е: 177[М-Н]-.
Ссылочные примеры 37-43
Соответствующие исходные соединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 35, что дает следующие соединения (см. табл. 74).
Таблица 74
Ссылоч. пр. № Структура Физико-химические характеристики
37
Figure 00000460
 ESI-MS м/е: 124[М-Н]-
38
Figure 00000461
 ESI-MS м/е: 144/146[М-Н]-
39
Figure 00000462
 APCI-MSM/e: 130[M+H]+
40
Figure 00000463
 APCI-MS м/е: 142[М+Н]+
41
Figure 00000464
 ESI-MS м/е: 135[М-Н]-
42
Figure 00000465
 ESI-MS м/е: 144/146[М-Н]-
43
Figure 00000466
 ESI-MS м/е: 168[М-Н]-
Ссылочные примеры 44-50
Соответствующие исходные соединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 36, что дает следующие соединения (см. табл. 75).
Таблица 75
Ссылоч. пр. № Структура Физико-химические характеристики
44
Figure 00000467
 ESI-MS м/е: 133[M-H]-
45
Figure 00000468
 ESI-MS м/е: 153/155[M-H]-
46
Figure 00000469
 ESI-MS м/е: 137[M-H]-
47
Figure 00000470
 APCI-MS м/e: 151[M+H]+
48
Figure 00000471
 ESI-MS м/е: 144[M-H]-
49
Figure 00000472
 ESI-MS м/е: 153/155[M-H]-
50
Figure 00000473
 APCI-MS м/e: 179[M+H]+
Ссылочные примеры 51-58
Соответствующие исходные соединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 23, что дает следующие соединения (см. табл. 76, 77).
Таблица 76
Ссылоч. пр. № Структура Физико-химические характеристики
51
Figure 00000474
 APCI-MS м/е: 303/305[M+H]+
52
Figure 00000475
 APCI-MS м/е: 323/325[M+H]+
53
Figure 00000476
 APCI-MS м/е: 307/309[M+H]+
54
Figure 00000477
 APCI-MS м/е: 319/321[M+H]+
55
Figure 00000478
 APCI-MS м/е: 347/349[M+H]+
Таблица 77
Ссылоч. пр. № Структура Физико-химические характеристики
56
Figure 00000479
 APCI-MS м/е: 314/316[М+Н]+
57
Figure 00000480
 APCI-MS м/е: 323/325[M+H]+
58
Figure 00000481
 APCI-MS м/е: 347/349[M+H]+
Ссылочные примеры 59-66
Соответствующие исходные соединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 24, что дает следующие соединения (см. табл. 78).
Таблица 78
Ссылоч. пр. № Структура Физико-химические характеристики
59
Figure 00000482
 APCI-MS м/е: 303/305[M+H]+
60
Figure 00000483
 APCI-MS м/е: 323/325[M+H]+
61
Figure 00000484
 APCI-MS м/е: 307[М+Н]+
62
Figure 00000485
 APCI-MS м/е: 319/321[M+H]+
63
Figure 00000486
 APCI-MS м/е: 347/349[M+H]+
64
Figure 00000487
 APCI-MS м/е: 314/316[M+H]+
65
Figure 00000488
 APCI-MS м/е: 323/325[М+Н]+
66
Figure 00000489
 APCI-MS м/е: 347/349[M+H]+
Ссылочный пример 67: 3-Амино-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-карбонил}фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновая кислота
Figure 00000490
Метил-3-амино-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоксилат (800 мг), полученный в ссылочном примере 63, суспендируют в смеси тетрагидрофуран/метанол (3:1, 40 мл), после чего к реакционной массе добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия (11.5 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционный раствор нейтрализуют 1N соляной кислотой (11.5 мл) и разбавляют водой. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат, что дает названное соединение (615 мг).
ESI-MS м/е: 331/333 [М-Н]-.
Ссылочный пример 68
Соответствующие исходные соединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 67, что дает следующие соединения (см. табл. 79).
Таблица 79
Ссылоч. пр. № Структура Физико-химические характеристики
68
Figure 00000491
 ESI-MS м/е: 331/333[М-Н]-
Ссылочный пример 69: 3-Амино-N2-(5-хлорпиридин-2-ил)-N5,N5-диметилфуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамид
Figure 00000492
3-Амино-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}фуро[3,2-b]-пиридин-5-карбоновую кислоту (605 мг), полученную в ссылочном примере 67, суспендируют в N,N-диметилформамиде (10 мл), после чего к реакционной массе последовательно добавляют гидрохлорид диметиламина (297 мг), 1-гидроксибензотриазол (492 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (698 мг) и триэтиламин (634 мкл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. В полученный остаток выливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воды. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат, что дает названное соединение (621 мг).
APCI-MS м/е: 360/362[М+H]+.
Ссылочный пример 70
Соответствующие исходные соединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 69, что дает следующее соединение (см. табл. 80).
Таблица 80
Ссылоч. пр. № Структура Физико-химические характеристики
70
Figure 00000493
 APCI-MS м/е: 360/362[М+Н]+
Ссылочный пример 71: Транс-4-[4-(трет-бутоксикарбонил)-2-оксопиперазин-1-ил]циклогексанкарбоновая кислота
Figure 00000494
(1) Гидрохлорид метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата (1.22 г), полученного в ссылочном примере 2(1), суспендируют в дихлорметан (10 мл), после чего к реакционной массе добавляют триэтиламин (1.76 мл) и смесь перемешивают в течение нескольких минут. Затем последовательно добавляют раствор трет-бутил-(2-оксоэтил)карбамата (1.00 г) в дихлорметане (5 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (1.46 г) при охлаждении льдом, реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционный раствор, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Порцию (1.71 г) полученного остатка (2.33 г) очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол = 10/1), что дает метил-транс-4-({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}амино)-циклогексанкарбоксилат (793 мг).
APCI-MS м/е: 301[М+Н]+.
(2) Метил-транс-4-({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}амино)-цикло-гексанкарбоксилат (785 мг), полученный в ссылочном примере 71(1), растворяют в хлороформе (8 мл), после чего к реакционной массе добавляют триэтиламин (1.82 мл) и хлорацетилхлорид (249 мкл) при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор вновь охлаждают льдом и добавляют в него хлорацетилхлорид (62 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. В реакционный раствор выливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 2/1, затем 1/1), что дает метил-транс-4-[{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-(хлорацетил)амино]циклогексанкарбоксилат (568 мг).
APCI-MS м/e: 377/379[M+H]+.
(3) Метил-транс-4-[{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-(хлорацетил)-амино]циклогексанкарбоксилат (560 мг), полученный в ссылочном примере 71(2), растворяют в N,N-диметилацетамиде (5 мл), после чего к реакционной массе добавляют при охлаждении льдом 60% раствор гидрида натрия в масле (119 мг). Реакционный раствор затем перемешивают в течение 0.5 часов в тех же самых условиях охлаждения. Насыщенный водный раствор хлорида аммония и воды последовательно выливают в реакционный раствор при охлаждении льдом, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1), что дает трет-бутил-4-[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (302 мг).
APCI-MS м/е: 341[М+Н]+.
(4) трет-Бутил-4-[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (385 мг), полученный в ссылочном примере 71 (3), растворяют в метаноле (8 мл), после чего к реакционной массе добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия (3.4 мл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов и концентрируют при пониженном давлении. Воду и хлороформ выливают в остаток, и водный слой подкисляют с помощью добавления 2N соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, что дает названное соединение (375 мг).
ESI-MS м/е: 325[М-Н]-.
Ссылочный пример 72: 2-[(6-Бром-2-цианопиридин-3-ил)окси]-N-(5-хлорпиридин-2-ил) ацетамид
Figure 00000495
(1) 2-Циано-3-гидроксипиридин (3.00 г) растворяют в смеси ацетонитрил/вода (5:1, 90 мл), после чего к реакционной массе добавляют небольшими порциями при охлаждении льдом N-бромсукцинимид (5.34 г). Затем смесь перемешивают в течение 2 часов в тех же самых условиях охлаждения. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают последовательно водой и насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, что дает сырой 6-бром-3-гидроксипиридин-2-карбонитрил (6.26 г).
ESI-MS м/е: 197/199[М-Н]-.
(2) 6-Бром-3-гидроксипиридин-2-карбонитрил (6.20 г), полученный в ссылочном примере 72(1), обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 23, что дает названное соединение (4.36 г).
APCI-MS м/е: 367/369[М+Н]+.
Ссылочный пример 73: 3-Амино-5-бром-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000496
2-[(6-Бром-2-цианопиридин-3-ил)окси]-N-(5-хлорпиридин-2-ил)ацетамид (4.00 г), полученный в ссылочном примере 72, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 24, что дает названное соединение (2.96 г).
APCI-MS м/e: 367/369[M+H]+.
Ссылочный пример 74: 2-Хлор-N-(4-хлорфенил)ацетамид
Figure 00000497
5-Хлоранилин (7.03 г) обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 21, что дает названное соединение (10.18 г).
APCI-MS м/e: 204/206[M+H]+.
Ссылочный пример 75: N-(4-Хлорфенил)-2-[(2-цианопиридин-3-ил)окси]ацетамид
Figure 00000498
2-Циано-3-гидроксипиридин (2.00 г) и 2-хлор-N-(4-хлорфенил)ацетамид (3.75 г), полученный в ссылочном примере 74, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 23, что дает названное соединение (4.58 г).
APCI-MS м/е: 288/290[M+Н]+.
Ссылочный пример 76: 3-Амино-N-(4-хлорфенил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000499
N-(4-Хлорфенил)-2-[(2-цианопиридин-3-ил)окси]ацетамид (4.50 г), полученный в ссылочном примере 75, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 24, что дает названное соединение (2.98 г).
APCI-MS м/е: 288/290[М+Н]+.
Ссылочный пример 77: Метил-[(2-цианопиридин-3-ил)окси]ацетат
Figure 00000500
2-Циано-3-гидроксипиридин (5.00 г) растворяют в ацетоне (50 мл), после чего к реакционной массе добавляют метилбромацетат (7.0 г) и карбонат натрия (6.3 г). Смесь нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в течение 1.5 часов. После охлаждения в реакционный раствор выливают воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в смеси диэтиловый эфир/н-гексан и твердое вещество собирают фильтрованием, что дает названное соединение (7.91 г).
APCI-MS м/е: 193 [M+H]+.
Ссылочный пример 78: Метил-3-аминофуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксилат
Figure 00000501
Метил-[(2-цианопиридин-3-ил)окси]ацетат (4.00 г), полученный в ссылочном примере 77, растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) и добавляют небольшими порциями при охлаждении льдом 60% раствор гидрида натрия в масле (1.53 г). Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение часа. Реакционный раствор выливают в водный раствор хлорид аммония/лимонная кислота при охлаждении льдом, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в н-гексане и твердое вещество собирают фильтрованием, что дает названное соединение (2.96 г).
APCI-MS м/е: 193[М+Н]+.
Ссылочный пример 79: Метил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксилат
Figure 00000502
Транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексанкарбоновую кислоту (3.55 г), полученную в ссылочном примере 4, растворяют в тионилхлориде (20 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток подвергают азеотропной перегонке с помощью толуола и растворяют в хлороформе (25 мл). При охлаждении льдом по очереди добавляют метил-3-аминофуро[3,2-b]-пиридин-2-карбоксилат (2.00 г), полученный в ссылочном примере 78, и пиридин (1.68 мл) и реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционный раствор при охлаждении льдом, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с NH-силикагелью (элюент: этилацетат, затем этилацетат/метанол = 5/1). Полученное твердое вещество суспендируют в смеси диэтиловый эфир/н-гексан и собирают фильтрованием, что дает названное соединение (3.54 г).
APCI-MS м/e: 402[M+H]+.
Ссылочный пример 80: Транс-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексанкарбоновая кислота
Figure 00000503
(1) Транс-4-(метоксикарбонил)циклогексанкарбоновую кислоту (20.0 г), полученную в ссылочном примере 1(2), растворяют в хлороформе (200 мл), после чего к реакционной массе добавляют гидрохлорид диметиламина (10.5 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (24.7 г) и триэтиламин (26.0 г) при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Воду со льдом выливают в реакционный раствор, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают последовательно 10% раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ, затем хлороформ/метанол = 20/1), что дает метил-транс-4-[(диметиламино)карбонил]-циклогексанкарбоксилат (20.1 г).
APCI-MS м/е: [М+Н]+.
(2) Метил-транс-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексанкарбоксилат (20.0 г), полученный в ссылочном примере 80(1), растворяют в метаноле (100 мл), после чего к реакционной массе добавляют раствор гидроксида натрия (7.50 г) в воду (40 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток разбавляют водой со льдом и промывают диэтиловым эфиром. Полученный водный слой подкисляют 10% раствором соляной кислоты и экстрагируют дважды хлороформом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в н-гексане и собирают фильтрованием, что дает названное соединение (15.7 г).
ESI-MS м/е: 198[М-Н]-.
Ссылочный пример 81: Транс-4-(пирролидин-1-илкарбонил)циклогексанкарбоновая кислота
Figure 00000504
(1) Транс-4-(метоксикарбонил)циклогексанкарбоновую кислоту (20.0 г), полученную в ссылочном примере 1(2), растворяют в хлороформе (200 мл), после чего к реакционной массе добавляют пирролидин (9.2 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (24.7 г) и триэтиламин (13.6 г) при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Воду со льдом выливают в реакционный раствор, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают последовательно 10% раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ, затем хлороформ/метанол = 20/1), что дает метил-транс-4-(пирролидин-1-илкарбонил)-циклогексанкарбоксилат (11.8 г).
APCI-MS м/e: 240[M+H]+.
(2) Метил-транс-4-(пирролидин-1-илкарбонил)циклогексанкарбоксилат (11.7 г), полученный в ссылочном примере 81(1), растворяют в метаноле (50 мл), после чего к реакционной массе добавляют раствор гидроксид натрия (3.95 г) в воду (20 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой со льдом и промывают диэтиловым эфиром. Полученный водный слой подкисляют 10% соляной кислотой и экстрагируют дважды хлороформом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в н-гексане и собирают фильтрованием, что дает названное соединение (10.1 г).
ESI-MS м/е: 224[М-Н]-.
Ссылочный пример 82: Транс-4-(морфолин-4-илкарбонил)циклогексанкарбоновая кислота
Figure 00000505
(1) Транс-4-(метоксикарбонил)циклогексанкарбоновую кислоту (800 мг), полученныую в ссылочном примере 1(2), растворяют в хлороформе (30 мл), после чего к реакционной массе добавляют морфолин (560 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1.24 г) и триэтиламин (650 мг) при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. Воду со льдом выливают в реакционный раствор, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой последовательно промывают 10% раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ, затем хлороформ/метанол = 30/1), что дает метил-транс-4-(морфолин-4-илкарбонил)-циклогексанкарбоксилат (897 мг).
APCI-MS м/е: 256[М+Н]+.
(2) Метил-транс-4-(морфолин-4-илкарбонил)циклогексанкарбоксилат (860 мг), полученный в ссылочном примере 82(1), растворяют в метаноле (40 мл), после чего к реакционной массе добавляют 4N водный раствор гидроксида натрия (1.68 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой со льдом, нейтрализуют 10% раствором соляной кислоты и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель концентрируют при пониженном давлении, что дает названное соединение (638 мг).
ESI-MS м/е: 240[М-Н]-.
Ссылочный пример 83: Транс-4-{[[2-(диметиламино)этил](метил)-амино]-карбонил}циклогексанкарбоновая кислота
Figure 00000506
(1) Транс-4-(метоксикарбонил)циклогексанкарбоновую кислоту (8.84 г), полученную в ссылочном примере 1(2), растворяют в хлороформе (100 мл), после чего к реакционной массе добавляют 1-гидроксибензотриазол (7.14 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (10.00 г) и N,N,N'-триметилэтилендиамин (5.33 г) при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционный раствор, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол/28% водный раствор аммиака = 200/10/1), что дает метил-транс-4-{[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]карбонил}-циклогексанкарбоксилат (11.98 г).
APCI-MS м/е: [М+Н]+.
(2) Метил-транс-4-{[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]-карбонил}-циклогексанкарбоксилат (6.32 г), полученный в ссылочном примере 83(1), растворяют в метаноле (20 мл), после чего к реакционной массе добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия (25 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляют 1N соляную кислоту (25 мл) и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток лиофилизуют, что дает названное соединение в сыром виде, которое содержит хлорид натрия в эквимолярном количестве (6.71 г).
APCI-MS м/е: 257[М+Н]+.
Ссылочный пример 84: 6-Морфолин-4-ил-6-оксогексановая кислота
Figure 00000507
(1) Монометиладипат (3.20 г) растворяют в хлороформе (70 мл), после чего к реакционной массе добавляют морфолин (2.61 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил]карбодиимида (5.75 г) и триэтиламин (3.04 г) при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. Воду со льдом добавляют в реакционный раствор, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают последовательно 10% раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, что дает метил-6-морфолин-4-ил-6-оксогексаноат (4.63 г).
APCI-MS м/е: 230[M+Н]+.
(2) Метил-6-морфолин-4-ил-6-оксогексаноат (4.60 г), полученный в ссылочном примере 84(1), растворяют в метаноле (20 мл), после чего к реакционной массе добавляют раствор гидроксида натрия (1.61 г) в воде (8 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток нейтрализуют с 2N соляной кислотой. Остаток концентрируют при пониженном давлении и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель концентрируют при пониженном давлении, что дает названное соединение (4.11 г).
ESI-MS м/е: 214[М-Н]-.
Ссылочный пример 85: 5-Морфолин-4-ил-5-оксопентаноат
Figure 00000508
Глутаровый ангидрид (1.14 г) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), после чего к реакционной массе добавляют морфолин (0.87 г). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток разбавляют хлороформом и промывают 10% раствором соляной кислоты. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении, что дает названное соединение (1.05 г).
ESI-MS м/е: 200[М-Н]-.
Ссылочный пример 86: N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-[(2-бром-3-цианопиридин-4-ил)окси]ацетамид
Figure 00000509
(1) 2-Бром-3-циано-4(1Н)пиридон (уровень техники в виде ссылки: М. Mittelback et al., Arch. Pharm., 1985, 318, 481-486) (837 мг), суспендируют в ацетоне (30 мл), после чего к реакционной массе добавляют карбонат натрия (853 мг), 2-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)ацетамид (1.22 г), полученный в ссылочном примере 21, и иодид натрия (900 мг). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов и 20 минут. После добавления карбоната натрия (150 мг), 2-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)ацетамида (221 мг), полученного в ссылочном примере 21, и иодида натрия (162 мг), реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение еще 45 минут. Реакционному раствору дают возможность остыть до комнатной температуры и выливают в воду. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием. Полученное твердое вещество растворяют в тетрагидрофуране, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/ метанол = 50/1, затем 30/1 и затем 9/1) и суспендируют в смеси хлороформ/диизопропиловый эфир. Осадок собирают фильтрованием, что дает названное соединение (669 мг).
APCI-MS м/e: 367/369[M+H]+.
Ссылочный пример 87: 3-Амино-4-бром-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-с] пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000510
N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-[(2-бром-3-цианопиридин-4-ил)окси]ацетамид (429 мг), полученный в ссылочном примере 86, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 24, что дает названное соединение (260 мг).
APCI-MS м/e: 367/369[M+H]+.
Ссылочный пример 88: 3-Амино-4-метокси-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000511
3-Амино-4-бром-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид (125 мг), полученный в ссылочном примере 87, суспендируют в N,N-диметилформамиде (2 мл), после чего к реакционной массе добавляют метанол (200 мкл) и 60% раствор гидрида натрия в масле (69 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3.5 часов. В реакционный раствор добавляют водный раствор лимонной кислоты и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, что дает названное соединение (82 мг).
APCI-MS м/е: 319/321[М+Н]+.
Ссылочный пример 89: 3-Амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-(2-метоксиэтокси)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000512
3-амино-4-бром-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид (508 мг), полученный в ссылочном примере 87, суспендируют в N,N-диметилформамиде (10 мл), после чего к реакционной массе добавляют 2-метоксиэтанол (2 мл) и 60% раствор гидрида натрия в масле (280 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, и реакционный раствор добавляют в водный раствор лимонной кислоты. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и этанол и сушат при пониженном давлении, что дает названное соединение (377 мг).
APCI-MS м/e: 363/365[M+H]+.
Ссылочный пример 90: 3-Амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метил-фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000513
3-Амино-4-бром-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид (1.09 г), полученный в ссылочном примере 87, суспендируют в 10% водном растворе 1,4-диоксана (30 мл), после чего к реакционной массе добавляют триметилбороксин (0.57 мл) и карбонат натрия (1.67 г) при комнатной температуре. Реакционный раствор дегазируют и продувают аргоном, после чего к реакционной массе добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (416 мг). Затем смесь дегазируют и продувают аргоном и перемешивают при температуре 110°С в течение 2 часов. После добавления воды, реакционный раствор экстрагируют хлороформом, содержащего незначительное количество метанола. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы удалить растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с NH-силикагелью (элюент: н-гексан/этилацетат = 3/1, затем 1/1), что дает названное соединение (775 мг).
APCI-MS м/е: 303/305[М+Н]+.
Ссылочный пример 91: 3-Амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-цианофуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000514
Суспензию 3-амино-4-бром-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида (103 мг), полученную в ссылочном примере 87, и цианид цинка (24 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл), дегазируют и продувают аргоном, после чего к реакционной массе добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (23 мг). Смесь вновь дегазируют и вновь продувают аргоном и перемешивают при температуре 80°С в течение 4 дней. В реакционный раствор добавляют воду и хлороформ, и нерастворимые продукты удаляют фильтрованием. Органический слой отделяют и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 70/30, затем 40/60), что дает названное соединение (21 мг).
APCI-MS м/е: 314/316[M+H]+.
Ссылочный пример 92: 3-(Бензилокси)-6-бромпиридин-2-карбонитрил
Figure 00000515
6-Бром-3-гидроксипиридин-2-карбонитрил (53.8 г), полученный в ссылочном примере 72(1), растворяют в ацетоне (550 мл), после чего к реакционной массе добавляют бензилбромид (35.6 мл) и карбонат натрия (43.1 г). Затем смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения в реакционный раствор добавляют воду (600 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Водный слой экстрагируют этилацетатом один раз и объединяют с предыдущим органическим слоем. Раствор промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 5/1, затем 3/1). Полученный остаток суспендируют в смеси диэтиловый эфир/н-гексан и твердое вещество собирают фильтрованием, что дает названное соединение (24.1 г).
APCI-MS м/е: 289/291[М+Н]+.
Ссылочный пример 93: 3-(Бензилокси)-6-(диметиламино)пиридин-2-карбонитрил
Figure 00000516
3-(Бензилокси)-6-бромпиридин-2-карбонитрил (2.50 г), полученный в ссылочном примере 92, добавляют в толуол (25 мл), после чего к реакционной массе добавляют 2 моля /1 диметиламин/тетрагидрофуранового раствора (8.65 мл), трикалийфосфат (2.75 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (158 мг) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (243 мг). Реакционный раствор нагревают в герметичной колбе при температуре 80°С в течение 24 часов и 2 моля /1 диметиламин/тетрагидрофуранового раствора (8.65 мл), трикалийфосфат (1.38 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (79 мг) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (122 мг), с последующим нагреванием в герметичной колбе при температуре 80°С в течение еще 24 часов. После охлаждения воду выливают в реакционный раствор, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/хлороформ = 1/2), что дает названное соединение (1.29 г).
APCI-MS м/е: 254[М+H]+.
Ссылочный пример 94: 3-(Бензилокси)-6-(метиламино)пиридин-2-карбонитрил
Figure 00000517
3-(Бензилокси)-6-бромпиридин-2-карбонитрил (2.00 г), полученный в ссылочном примере 92, и 2 моля /1 диметиламин/тетрагидрофуранового раствора (26.0 мл), обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 93, что дает названное соединение (0.34 г).
APCI-MS м/е: 240[М+Н]+.
Ссылочный пример 95: трет-Бутил-[5-(бензилокси)-6-цианопиридин-2-ил]метилкарбамат
Figure 00000518
3-(Бензилокси)-6-(метиламино)пиридин-2-карбонитрил (335 мг), полученный в ссылочном примере 94, растворяют в хлороформе (7 мл), после чего к реакционной массе добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (321 мг) и 4-диметиламинопиридин (34 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем при температуре 50°С в течение 2 часов. Ди-трет-бутилдикарбонат (321 мг) и 4-диметиламинопиридин (17 мг) добавляют в реакционный раствор, и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем ди-трет-бутилдикарбонат (642 мг) и 4-диметиламинопиридин (137 мг) добавляют в реакционную смесь, и смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 15 часов. После добавления ди-трет-бутилдикарбоната (920 мг) и 4-диметиламинопиридина (171 мг), смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 часов. Реакционному раствору дают возможность остыть, после чего в него выливают воду, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 5/1, затем 2/1), что дает названное соединение (156 мг).
APCI-MS м/е: 340[M+H]+.
Ссылочный пример 96: 3-(Бензилокси)-6-морфолин-4-илпиридин-2-карбонитрил
Figure 00000519
3-(Бензилокси)-6-бромпиридин-2-карбонитрил (1.00 г), полученный в ссылочном примере 92, добавляют в толуол (10 мл), после чего к реакционной массе добавляют морфолин (362 мкл), трикалийфосфат (1.03 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (63 мг) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (97 мг). Реакционный раствор перемешивают при температуре 80°С в течение 24 часов в атмосфере аргона, после чего к реакционной массе добавляют морфолин (362 мкл), трикалийфосфат (1.03 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (63 мг) и 2-(дициклогексил-фосфино)бифенил (97 мг). Смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 24 часов. После охлаждения, воду выливают в реакционный раствор, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 2/1), что дает названное соединение (0.62 г).
APCI-MS м/е: 296[М+Н]+.
Ссылочный пример 97: 3-(Бензилокси)-6-пирролидин-1-ил пиридин-2-карбонитрил
Figure 00000520
3-(Бензилокси)-6-бромпиридин-2-карбонитрил (2.00 г), полученный в ссылочном примере 92, и пирролидин (3.46 мл), обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 96, что дает названное соединение (1.30 г).
APCI-MS м/e: 296[M+H]+.
Ссылочный пример 98: 3-(Бензилокси)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбонитрил
Figure 00000521
3-(Бензилокси)-6-бромпиридин-2-карбонитрил (100 мг), полученный в ссылочном примере 92, добавляют в толуол (2 мл), после чего к реакционной массе добавляют карбонат цезия (169 мг), ацетат палладия (II) (1.6 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бинафтил (рацемат) (3.4 мг) и 2-метоксиэтанол (55 мкл). Смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 24 часов. После охлаждения, воду выливают в реакционный раствор, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 3/1, затем 2/1), что дает названное соединение (84 мг).
APCI-MS м/e: 285[M+H]+.
Ссылочный пример 99: 3-(Бензилокси)-6-изопропоксипиридин-2-карбонитрил
Figure 00000522
3-(Бензилокси)-6-бромпиридин-2-карбонитрил (2.00 г), полученный в ссылочном примере 92, и 2-пропанол (3.96 мл), обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 98, что дает названное соединение (1.53 г).
APCI-MS м/е: 269[М+H]+.
Ссылочный пример 100: 6-(Диметиламино)-3-гидроксипиридин-2-карбонитрил
Figure 00000523
3-(Бензилокси)-6-(диметиламино)пиридин-2-карбонитрил (1.28 г), полученный в ссылочном примере 93, растворяют в этаноле (50 мл), после чего к реакционной массе добавляют 20% гидроксид палладия на угле (0.13 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода при нормальном давлении. Катализатор удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и сушат, что дает названное соединение (0.88 г).
APCI-MS м/е: 164[М+Н]+.
Ссылочные примеры 101-105
Соответствующие исходные соединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 100, что дает следующие соединения (см. табл.81).
Таблица 81
Ссылоч. пр. № Структура Физико-химические характеристики
101
Figure 00000524
 APCI-MS м/е: 206[M+H]+
102
Figure 00000525
 APCI-MS м/е: 190[М+Н]+
103
Figure 00000526
 APCI-MS м/е: 250[M+H]+
104
Figure 00000527
 APCI-MS м/е: 195[М+Н]+
105
Figure 00000528
 APCI-MS м/е: 179[М+H]+
Ссылочные примеры 106-111
Соответствующие исходные соединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 23, что дает следующие соединения (см. табл.82).
Таблица 82
Ссылоч. пр. № Структура Физико-химические характеристики
106
Figure 00000529
 APCI-MS м/е: 332/334[M+H]+
107
Figure 00000530
 APCI-MS м/е: 374/376[M+H]+
108
Figure 00000531
 APCI-MS м/е: 358/360[М+Н]+
109
Figure 00000532
 APCI-MS м/е: 418/420[M+H]+
110
Figure 00000533
 APCI-MS м/е: 363/365[М+Н]+
111
Figure 00000534
 APCI-MS м/е: 347/349[М+H]+
Ссылочный пример 112: 3-Амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(диметиламино)фуро [3,2-b] пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000535
N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-{[2-циано-6-(диметиламино)пиридин-3-ил]окси}ацетамид (1.59 г), полученный в ссылочном примере 106, суспендируют в трет-бутаноле (50 мл), после чего к реакционной массе добавляют трет-бутоксид калия (54 мг). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения, воду выливают в реакционный раствор и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием. Полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и сушат, что дает названное соединение (1.16 г).
APCI-MS м/e: 332/334[M+H]+.
Ссылочные примеры 113-117
Соответствующие исходные соединения обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 112, что дает следующие соединения (см. табл.83).
Таблица 83
Ссылоч. пр. № Структура Физико-химические характеристики
113
Figure 00000536
 APCI-MS м/е: 374/376[M+H]+
114
Figure 00000537
 APCI-MS м/е: 358/360[M+H]+
115
Figure 00000538
 APCI-MS м/е: 418/420[M+H]+
116
Figure 00000539
 APCI-MS м/е: 363/365[М+Н]+
117
Figure 00000540
 APCI-MS м/е: 347/349[M+H]+
Ссылочные примеры 118 и 119
Соответствующую карбоновую кислоту и метил-3-аминофуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксилат, полученный в ссылочном примере 78, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 79, что дает следующие соединения (см. табл.84).
Таблица 84
Ссылоч. пр. № Структура Физико-химические характеристики
118
Figure 00000541
 APCI-MS м/е: 386[M+H]+
119
Figure 00000542
 APCI-MS м/е: 372[M+H]+
Ссылочный пример 120: 3-Амино-4-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000543
(1) 2-Хлор-4-метокси-3-карбонитрил, известный из уровня техники (ссылка: М. Mittelback et al., Arch. Pharm., 1985, 318, 481-486) деметилируют с помощью 25% смеси бромистый водород /уксусная кислота, что дает 2-хлор-3-циано-4(1Н)-пиридон в виде сырого твердого вещества.
ESI-MS м/e: 153/155 [М-Н]-
(2) 2-Хлор-3-циано-4(1Н)-пиридон, полученный в (1), как указано выше, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 23, что дает N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(2-хлор-3-цианопиридин-4-ил)окси]ацетамид в виде сырого твердого вещества.
APCI-MS м/е: 323/325[М+Н]+
(3) N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-[(2-хлор-3-цианопиридин-4-ил)окси]ацетамид, полученный в (2), как указано выше, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 112, что дает названное соединение в виде сырого твердого вещества.
APCI-MS м/е: 323/325[М+Н]+
Ссылочный пример 121: 4-(Бензилокси)-2-бромпиридин-3-карбонитрил
Figure 00000544
2-Бром-3-циано-4(1Н)-пиридон обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 92, что дает названное соединение.
APCI-MS м/е: 289/291[М+Н]+
Ссылочный пример 122: 4-(Бензилокси)-2-(пропоксикарбонил)пиридин-3-карбонитрил
Figure 00000545
4-(Бензилокси)-2-бромпиридин-3-карбонитрил (500 мг), полученный в ссылочном примере 121, растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), после чего к реакционной массе добавляют 1-пропанол (20 мл) и триэтиламин (410 мкл) при комнатной температуре и смесь продувают аргоном. В реакционный раствор добавляют 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (114 мг) и ацетат палладия (62 мг) и смесь дегазируют и продувают оксидом углерода. Смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 19.5 часов в атмосфере оксида углерода, и реакционный раствор разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелью (элюент: н-гексан / этилацетат = 4/1, затем 1/1), что дает названное соединение (200 мг).
APCI-MS м/е: 297[М+Н]+
Ссылочный пример 123: 4-Гидрокси-2-(пропоксикарбонил)пиридин-3-карбонитрил
Figure 00000546
4-(Бензилокси)-2-(пропоксикарбонил)пиридин-3-карбонитрил (199 мг), полученный в ссылочном примере 122, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 100, что дает названное соединение (149 мг).
APCI-MS м/е: 207[М+Н]+
Ссылочный пример 124: N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-[(2-пропоксикарбонил-3-цианопиридин-4-ил)окси]ацетамид
Figure 00000547
4-Гидрокси-2-(пропоксикарбонил)пиридин-3-карбонитрил (145 мг), полученный в ссылочном примере 123, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 23, что дает названное соединение (67.3 мг).
APCI-MS м/e: 375/377[M+H]+
Ссылочный пример 125: 3-Амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-(пропоксикарбонил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000548
N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-[(2-пропоксикарбонил-3-цианопиридин-4-ил)окси]ацетамид (65 мг), полученный в ссылочном примере 124, обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной в ссылочном примере 112, что дает названное соединение (68 мг).
APCI-MS м/е: 375/377[М+Н]+
Экспериментальный пример 1: Эффект ингибирования на фактор Х активации коагуляции крови.
Субстрат раствора получают путем растворения хромогенного субстрата S-2222 при концентрации 0.625 мМ (конечная концентрация 0.5 мМ) в 100 мМ Трис буфера (рН 8.4), содержащего 200 мМ хлорида натрия, и 0.1% раствор бычьего сывороточного альбумина и раствор тестируемого соединения получают путем растворения тестируемого соединения в буфере, содержащем 10% диметилсульфоксид. Раствор тестируемого соединения (25 мкл) добавляют в субстратный раствор (200 мкл). В контрольной группе используют 25 мкл буфера, содержащего 10% диметилсульфоксида вместо раствора тестируемого соединения.
После предварительного нагревания при температуре 37°С в течение 3 минут, 25 мкл человеческого FXa (Enzyme Research Laboratories, Inc.), растворенного при 0.5 U/мл в буфере, добавляют в реакционную смесь (конечная концентрация FXa: 0.05 U/мл), чтобы инициировать реакцию. В течение 5-минутной реакции при температуре 37°С проводят мониторинг абсорбции при 405 нм последовательно на 96-ячеечном микропланшетном ридаре (Spectra MAX250, Molecular Devices) и увеличение абсорбции используют как индекс FXa активности. Для того чтобы оценить FXa ингибиторную активность тестируемого соединения, 50% ингибирующей концентрации тестируемого соединения для FXa активности по сравнению с контрольной группой (значение IC50) рассчитывают, используя аналитическую программу (GraphPad Prism, GraphPad Software, Inc.). Пример результатов показан в Таблице 85.
Таблица 85
Пример IC50 (нМ)
36 10.8
Соединения настоящего изобретения показывают 50% ингибиторную концентрацию (значение IC50) менее, чем 1 мкМ и предпочтительные соединения среди них демонстрируют значение IC50 менее, чем 20 нМ. Таким образом, соединения по настоящему изобретению демонстрируют наличие отличного ингибиторного эффекта на фактор Х активированной коагуляции крови.
Промышленное применение
Соединение формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль является менее токсичным и безопасным и демонстрирует отличный ингибиторный эффект на фактор Х активации коагуляции крови. Соответственно, указанное соединение (I) является полезньм в качестве лекарственного средства для профилактики и лечения заболеваний, вызванных тромбами или эмболами.

Claims (18)

1. Соединение конденсированного фурана формулы (I)
Figure 00000549
где кольцо
Figure 00000550
представляет собой
Figure 00000551
,
Figure 00000552
,
Figure 00000553
,
Figure 00000554
или
Figure 00000555
;
кольцо Х представляет собой:
Figure 00000556
Figure 00000557
или
Figure 00000558
;
Y представляет собой необязательно замещенный циклоалкил; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный пиперидил, пирролидил, замещенный оксо, морфолино, замещенный оксо;
А представляет собой простую связь или алкилен;
где заместитель для Y, представляющий собой циклоалкил, есть (1) аминогруппа, необязательно замещенная группой, выбранной из ацила,
аклоксикарбонила, алкила, аминоалкила, алкилзамещенного аминоалкила, алкоксикарбониламиноалкила, и ациламиноалкила; (2) алкил, замещенный с помощью аминогруппы, необязательно замещенной алкилом; (3) карбамоил, необязательно моно- или дизамещенный алкилом или аминоалкилом, которые могут быть замещены алкилом; (4) группу, выбранную из пирролидинилкарбонила, пиперидилкарбонила, пиперазинилкарбонила, морфолинокарбонила, гомопиперидинилкарбонила и гомопиперазинилкарбонила; или (5) насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, необязательно замещенного оксо, пиперидила, необязательно замещенного оксо, пиперазинила, необязательно замещенного алкоксикарбонила, алкила, ацила, оксо, морфолино, необязательно замещенного с помощью оксо, гомопиперидинила, необязательно замещенного с помощью оксо, гомопиперазинила, необязательно замещенного с помощью оксо, оксазолидинила, необязательно замещенного с помощью оксо, тетрагидрооксазинила, необязательно замещенного с помощью оксо и изотиазолидинила, необязательно замещенного с помощью оксо; а
заместителем для Y в пиперидиле является алкил или пиридил;
R1А, R1В являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород; галоген; алкил; галогеналкил; алкокси; циано; нитро; или необязательно замещенную аминогруппу;
R1С представляет собой водород, алкил или галоген;
R2A, R2В являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород; галоген; необязательно замещенный алкил; необязательно замещенный алкокси; необязательно замещенную аминогруппу; нитро; циано; гидрокси; карбокси; необязательно замещенный алкоксикарбонил; необязательно замещенный карбамоил; пирролидинил, пирролидинилкарбонил, морфолинокарбонил или морфолино;
R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Конденсированное соединение фурана по п.1, где кольцо
Figure 00000559
представляет собой
Figure 00000560
где символы являются теми же самыми, как определено в п.1, указанном выше.
3. Конденсированное соединение фурана по п.1,
где кольцо
Figure 00000559
представляет собой
Figure 00000561
где символы являются теми же самыми, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Конденсированное соединение фурана по любому из пп.1-3, где заместитель в определении «циклоалкил» для Y представляет собой пирролидинил, необязательно замещенный с помощью оксо; морфолино, необязательно замещенный с помощью оксо; диалкилкарбамоил; пирролидинилкарбонил; амино, который является дизамещенным с помощью алкила и ациламиноалкила; или диалкиламино, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Конденсированное соединение фурана по любому из пп.1-3, где А представляет собой простую связь или метилен, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Конденсированное соединение фурана по любому из пп.1-3, где А представляет собой простую связь и Y представляет собой пиреридил, необязательно замещенный с помощью пиридила или алкила, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Конденсированное соединение фурана по любому из пп.1-3, где А представляет собой тетраметилен и Y представляет собой морфолино, необязательно замещенный оксо или пирролидинил, замещенный оксо, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Конденсированное соединение фурана по любому из пп.1-3, где R1А, R1В являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, галоген, или алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Конденсированное соединение фурана по любому из пп.1-3, где R2А, R2В являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород; галоген; необязательно замещенный алкил; необязательно замещенный алкокси; необязательно замещенную аминогруппу; циано; карбокси; алкоксикарбонил; необязательно замещенный карбамоил; пирролидинилкарбонил; морфолинилкарбонил; пирролидинил или морфолино, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Конденсированное соединение фурана по любому из пп.1-3, где R2A, R2В являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, фтор, хлор, бром, метил, гидроксиметил, метокси, амино, метилсульфониламино, ацетиламино, трет-бутоксикарбониламино, диметиламино, циано, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропокси, метоксиэтокси, диметилкарбамоил, N-метил-N-(2-метоксиэтил)карбамоил, пирролидинил, пирролидинилкарбонил, морфолинокарбонил или морфолино, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Конденсированное соединение фурана, где кольцо Х представляет собой
Figure 00000562
где символы являются теми, как определено в п.1,
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пп.1-3, которое выбрано из следующих соединений:
(1) 5-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(2) 6-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(3) N-(4-хлорфенил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(4) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-[(метилсульфонил)амино]-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(5) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновой кислоты,
(6) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-ил-циклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(7) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(гидроксиметил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(8) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метокси-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(9) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-ил-циклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(10) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метокси-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(11) N-(4-хлорфенил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(12) 5-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(13) 5-(ацетиламино)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(14) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(15) 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(16) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид,
(17) N2-(5-хлорпиридин-2-ил)-N5,N5-диметил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,
(18) 5-(ацетиламино)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(19) трет-бутил(2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-6-ил)-карбамата,
(20) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-[(метилсульфонил)амино]-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(21) N-(4-хлорфенил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)-циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(22) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(1-пиридин-4-илпиперидин-4-ил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(23) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(24) трет-бутил[2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-6-ил]карбамата,
(25) 6-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(26) 6-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(27) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновой кислоты,
(28) N2-(5-хлорпиридин-2-ил)-N5,N5-диметил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,
(29) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(морфолин-4-илкарбонил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(30) трет-бутил(2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-карбамата,
(31) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(32) метил-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,
(33) 5-бром-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(34) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-[(метилсульфонил)амино]-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(35) N-(4-хлорфенил)-3-({[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(36) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циано-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(37) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(38) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,
(39) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(40) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)-5-(пирролидин-1-илкарбонил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(41) трет-бутил[2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-ил]карбамата,
(42) 5-бром-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(43) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(морфолин-4-илкарбонил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(44) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-5-метоксифуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(45) 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(46) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновой кислоты,
(47) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циано-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(48) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циано-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(49) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(гидроксиметил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(50) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метокси-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(51) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)-5-(пирролидин-1-илкарбонил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(52) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(53) N-(5-хлорпиридан-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-5-метилфуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(54) 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид,
(55) N2-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-N5,N5-диметилфуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,
(56) Метил-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,
(57) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(58) 5-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(59) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(60) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[5-(3-оксоморфолин-4-ил)пентаноил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновой кислоты,
(61) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(62) 6-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(63) 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(64) N2-(5-хлорпиридин-2-ил)-N5,N5-диметил-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,
(65) 6-(ацетиламино)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(66) трет-бутил[2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-6-ил]карбамата,
(67) 6-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(68) N-(4-метилфенил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(69) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты,
(70) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[5-(3-оксоморфолин-4-ил)пентаноил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(71) 5-(ацетиламино)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(72) N-(4-хлорфенил)-3-{[(транс-4-морфолин-4-илциклогексил)-карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(73) 5-бром-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(74) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)фуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида,
(75) 3-[({транс-4-[[3-(ацетиламино)пропил](метил)амино]-циклогексил}карбонил)амино]-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(76) транс-N-(2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}фуро[3,2-b]пиридин-3-ил)-N,N-диметилциклогексан-1,4-дикарбоксамида,
(77) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(пирролидин-1-ил-карбонил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(78) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-[({транс-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}карбонил)амино]фуро[3,2-b]-пиридин-5-карбоновой кислоты,
(79) метил-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(пирролидин-1-илкарбонил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]-пиридин-5-карбоновую кислоту,
(80) метил-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-[({транс-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}карбонил)амино]фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,
(81) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(пирролидин-1-илкарбонил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновой кислоты,
(82) N2-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-[({транс-4-[(диметиламино)-карбонил]циклогексил}карбонил)амино]-N5-(2-метоксиэтил)-N5-метилфуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,
(83) N2-(5-хлорпиридин-2-ил)-N5-(2-метоксиэтил)-N5-метил-3-({[транс-4-пирролидин-1-илкарбонил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,
(84) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(85) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-морфолин-4-ил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(86) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)-5-пирролидин-1-илфуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(87) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(диметиламино)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(88) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-морфолин-4-ил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(89) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-(2-метоксиэтокси)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(90) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(91) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(пирролидин-1-илкарбонил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(92) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-(2-метоксиэтокси)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(93) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метокси-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(94) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-5-пирролидин-1-илфуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(95) N2-(5-хлорпиридин-2-ил)-N5-(2-метоксиэтил)-N5-метил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,
(96) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(97) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(диметиламино)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(98) N-1Н-индол-6-ил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(99) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метокси-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(100) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)-5-пирролидин-1-илфуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(101) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-изопропокси-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(102) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-изопропокси-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(103) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбонил}амино)-5-(2-метоксиэтокси)-фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(104) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-морфолин-4-ил-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(105) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(диметиламино)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(106) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-5-морфолин-4-илфуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(107) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(108) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(диметиламино)-3-({[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(109) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-5-изопропоксифуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(110) N-1Н-индол-6-ил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,
(111) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-циано-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(112) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(113) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-циано-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(114) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метил-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,
(115) 4-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида, и
(116) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро{3,2-с]пиридин-2-карбоксамид
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение формулы (II)
Figure 00000563
где символы являются теми, как определено в п.1,
или его соль.
14. Соединение формулы (VI)
Figure 00000564
где символы являются теми, как определено в п.1,
или его соль.
15. Соединение формулы (IV)
Figure 00000565
где R представляет собой водород, С1-4 алкил или карбоксизащищенную группу, а другие символы являются теми, как как определено в п.1,
или его соль.
16. Соединение формулы (IX)
Figure 00000566
где R представляет собой водород, С1-4 алкил или карбоксизащищенную группу, а другие символы являются теми, как как определено в п.1,
или его соль.
Приоритет по пунктам и признакам:
09.01.2003 по пп.1-16;
26.09.2003 по пп.1-16 (разновидности радикалов).
RU2005125204/04A 2003-01-09 2004-01-08 Соединения конденсированного фурана RU2302422C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003-003536 2003-01-09
JP2003003536 2003-01-09
JP2003334598A JP2005104838A (ja) 2003-01-09 2003-09-26 縮合フラン化合物
JP2003-334598 2003-09-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005125204A RU2005125204A (ru) 2006-01-27
RU2302422C2 true RU2302422C2 (ru) 2007-07-10

Family

ID=32716377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005125204/04A RU2302422C2 (ru) 2003-01-09 2004-01-08 Соединения конденсированного фурана

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7514449B2 (ru)
EP (1) EP1582521A4 (ru)
JP (2) JP2005104838A (ru)
KR (2) KR100827263B1 (ru)
CN (1) CN100344632C (ru)
AR (1) AR042827A1 (ru)
AU (1) AU2004204003B2 (ru)
BR (1) BRPI0406721A (ru)
CA (1) CA2510519C (ru)
IL (1) IL169193A0 (ru)
MX (1) MXPA05007408A (ru)
MY (1) MY139461A (ru)
NO (1) NO20053762L (ru)
NZ (1) NZ541198A (ru)
PL (1) PL378249A1 (ru)
RU (1) RU2302422C2 (ru)
TW (1) TWI328588B (ru)
WO (1) WO2004063202A1 (ru)
ZA (1) ZA200504972B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2396267C1 (ru) * 2009-03-03 2010-08-10 Южный научный центр Российской академии наук (ЮНЦ РАН) 4-ЗАМЕЩЕННЫЕ-3-(1-АЛКИЛ-2-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ФУРАН-2,5-ДИОНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ФОТОХИМИЧЕСКОГО ГЕНЕРИРОВАНИЯ СТАБИЛЬНЫХ ФЛУОРЕСЦИРУЮЩИХ СОЕДИНЕНИЙ И (4,5-ЗАМЕЩЕННЫЕ-6-АЛКИЛ-1Н-ФУРО[3,4-c]КАРБАЗОЛ-1,3(6Н)-ДИОНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФЛУОРОФОРОВ
RU2574412C1 (ru) * 2015-04-08 2016-02-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ 4-ГАЛОГЕН-3-ГИДРОКСИФУРО[3,4-c]ПИРИДИН-1(3Н)-ОНОВ
RU2617842C2 (ru) * 2012-11-08 2017-04-28 Пфайзер Инк. Гетероароматические соединения и их применение в качестве допаминовых D1 лигандов

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI322806B (en) * 2003-06-30 2010-04-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process of preparating 3-acylaminobenzofuran-2-carboxylic acid derivatives
TW200524915A (en) * 2003-09-26 2005-08-01 Tanabe Seiyaku Co Carbamoyl-type benzofuran derivatives
TW200512181A (en) 2003-09-26 2005-04-01 Tanabe Seiyaku Co Amide-type carboxamide derivatives
JP4710445B2 (ja) * 2004-07-08 2011-06-29 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
EP1630163A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4900238B2 (ja) * 2005-02-02 2012-03-21 味の素株式会社 新規ベンズアミジン化合物
JP2006298909A (ja) * 2005-03-25 2006-11-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JPWO2006137350A1 (ja) * 2005-06-22 2009-01-15 キッセイ薬品工業株式会社 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
KR20080052630A (ko) * 2005-09-01 2008-06-11 어레이 바이오파마 인크. Ｒａｆ 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
CN100376582C (zh) * 2006-04-26 2008-03-26 浙江大学 一种六氢呋喃[3,2-c]喹啉衍生物的制备方法
EP2069359B1 (en) 2006-08-21 2014-11-12 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
RU2448111C2 (ru) * 2006-08-21 2012-04-20 Дженентек, Инк. Соединения азабензофуранила и способ их применения
ATE531720T1 (de) * 2006-08-21 2011-11-15 Genentech Inc Aza-benzofuranylverbindungen und anwendungsverfahren dafür
TW200900408A (en) * 2007-03-02 2009-01-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Fused pyridine derivative
US20100173828A1 (en) * 2008-07-25 2010-07-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Aß(X - 38 .. 43) oligomers, and processes, compositions, and uses thereof
CN102675230A (zh) * 2012-05-17 2012-09-19 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种3-氨基-2-氰基-6-溴吡嗪的制备方法
US9933880B2 (en) * 2014-03-17 2018-04-03 Tactual Labs Co. Orthogonal signaling touch user, hand and object discrimination systems and methods
RU2017119399A (ru) * 2014-11-03 2018-12-05 ТРОМБОЛИТИКС, ЭлЭлСи Антифибринолитические соединения
TW201733985A (zh) * 2016-02-29 2017-10-01 陶氏農業科學公司 用於製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法
CA3080695A1 (en) * 2017-11-03 2019-05-09 Universite De Montreal Compounds and use thereof in the expansion of stem cells and/or progenitor cells
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
CN115747298B (zh) * 2022-10-10 2023-10-27 浙江大学 昆虫烟酰胺酶抑制剂及鉴定方法及用于杀虫剂的用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1468420A3 (ru) * 1985-03-26 1989-03-23 Эйсай Ко.,Лтд (Фирма) Способ получени производных 3-карбонитрил-5 @ имидазо(1,2- @ )пиридин-6-ил @ -2-оксопиридина или их таутомеров
SU926914A1 (ru) * 1980-05-26 1992-04-23 Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР Производные 1,2,3,4-тетрагидробензофуро[3,2-с]-пиридина или хлоргидрат, обладающие р дом свойств анальгетиков и антагонистов морфина
US5635527A (en) * 1994-06-06 1997-06-03 The Green Cross Corporation Carboxylic acid compound having condensed ring, salt thereof and pharmaceutical use thereof
RU99128088A (ru) * 1997-05-29 2001-10-20 Лео Фармасьютикал Продактс Лтд.А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) Цианоамиды, как ингибиторы пролиферации клеток

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5883794A (en) * 1993-01-20 1994-08-15 A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L. Diazepin derivatives and antiviral compositions
US5597823A (en) * 1995-01-27 1997-01-28 Abbott Laboratories Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
FR2761072B1 (fr) * 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
GB9711126D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Cyanoamidines
EP0937711A1 (de) 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Thiobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
CN1186324C (zh) 2000-04-27 2005-01-26 山之内制药株式会社 稠合杂芳基衍生物
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
CN100439351C (zh) 2002-03-28 2008-12-03 田边三菱制药株式会社 苯并呋喃衍生物
AU2003257145B2 (en) * 2002-08-02 2008-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted furo (2,3-b) pyridine derivatives
JP4800216B2 (ja) 2003-10-24 2011-10-26 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｐ７０Ｓ６キナーゼモジュレーターおよび使用方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU926914A1 (ru) * 1980-05-26 1992-04-23 Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР Производные 1,2,3,4-тетрагидробензофуро[3,2-с]-пиридина или хлоргидрат, обладающие р дом свойств анальгетиков и антагонистов морфина
SU1468420A3 (ru) * 1985-03-26 1989-03-23 Эйсай Ко.,Лтд (Фирма) Способ получени производных 3-карбонитрил-5 @ имидазо(1,2- @ )пиридин-6-ил @ -2-оксопиридина или их таутомеров
US5635527A (en) * 1994-06-06 1997-06-03 The Green Cross Corporation Carboxylic acid compound having condensed ring, salt thereof and pharmaceutical use thereof
RU99128088A (ru) * 1997-05-29 2001-10-20 Лео Фармасьютикал Продактс Лтд.А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) Цианоамиды, как ингибиторы пролиферации клеток

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2396267C1 (ru) * 2009-03-03 2010-08-10 Южный научный центр Российской академии наук (ЮНЦ РАН) 4-ЗАМЕЩЕННЫЕ-3-(1-АЛКИЛ-2-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ФУРАН-2,5-ДИОНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ФОТОХИМИЧЕСКОГО ГЕНЕРИРОВАНИЯ СТАБИЛЬНЫХ ФЛУОРЕСЦИРУЮЩИХ СОЕДИНЕНИЙ И (4,5-ЗАМЕЩЕННЫЕ-6-АЛКИЛ-1Н-ФУРО[3,4-c]КАРБАЗОЛ-1,3(6Н)-ДИОНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФЛУОРОФОРОВ
RU2617842C2 (ru) * 2012-11-08 2017-04-28 Пфайзер Инк. Гетероароматические соединения и их применение в качестве допаминовых D1 лигандов
RU2574412C1 (ru) * 2015-04-08 2016-02-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ 4-ГАЛОГЕН-3-ГИДРОКСИФУРО[3,4-c]ПИРИДИН-1(3Н)-ОНОВ

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004204003A1 (en) 2004-07-29
NZ541198A (en) 2008-01-31
US7514449B2 (en) 2009-04-07
RU2005125204A (ru) 2006-01-27
WO2004063202A1 (ja) 2004-07-29
EP1582521A4 (en) 2007-09-19
NO20053762D0 (no) 2005-08-08
TW200413385A (en) 2004-08-01
JP2005104838A (ja) 2005-04-21
CA2510519A1 (en) 2004-07-29
BRPI0406721A (pt) 2005-12-20
ZA200504972B (en) 2006-04-26
JPWO2004063202A1 (ja) 2006-05-18
CA2510519C (en) 2010-03-16
NO20053762L (no) 2005-10-07
TWI328588B (en) 2010-08-11
US20090156803A1 (en) 2009-06-18
AU2004204003B2 (en) 2007-03-29
CN1723210A (zh) 2006-01-18
CN100344632C (zh) 2007-10-24
US20060094724A1 (en) 2006-05-04
PL378249A1 (pl) 2006-03-20
IL169193A0 (en) 2007-07-04
AR042827A1 (es) 2005-07-06
EP1582521A1 (en) 2005-10-05
KR100827263B1 (ko) 2008-05-07
MY139461A (en) 2009-10-30
KR20070094818A (ko) 2007-09-21
JP4310437B2 (ja) 2009-08-12
US7737161B2 (en) 2010-06-15
KR20050091081A (ko) 2005-09-14
MXPA05007408A (es) 2005-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2302422C2 (ru) Соединения конденсированного фурана
RU2286344C2 (ru) Производные бензофурана
JP2007505902A (ja) 好中球エラスターゼ阻害剤としての２−ピリドン誘導体およびその使用
JP4710445B2 (ja) 医薬組成物
JP4571075B2 (ja) アミド型カルボキサミド誘導体
AU2004276127B2 (en) Carbamoyl-type benzofuran derivatives
HK1078314A (en) Fused furan compound
JP4289264B2 (ja) 医薬組成物
JP2005097199A (ja) アミン型カルボキサミド誘導体
KR20230106073A (ko) 캐스파제 저해제로서의 신규한 이소인돌리논 유도체 화합물
BRPI0620440A2 (pt) compostos antivirais
JP2004250417A (ja) ベンゾフラン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120109