RU2382763C2

RU2382763C2 - Method of enhancing prolonged febrifugal action and reduction of toxicity of salicylates

Info

Publication number: RU2382763C2
Application number: RU2008121146/04A
Authority: RU
Inventors: Анатолий Кузьмич Брель (RU); Анатолий Кузьмич Брель; Александр Алексеевич Спасов (RU); Александр Алексеевич Спасов; Светлана Викторовна Лисина (RU); Светлана Викторовна Лисина; Людмила Степановна Мазанова (RU); Людмила Степановна Мазанова
Priority date: 2008-05-26
Filing date: 2008-05-26
Publication date: 2010-02-27
Also published as: RU2008121146A

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to method of enhancing prolonged februfungal action, increase of februfungal activity and reduction of toxicity of salicylates by introduction in therapeutic dose as salicylate of allyl ether of acetylsalicylic acid. Introduction of allyl gragment into carboxyl group of acetylsalicylic acid molecule allows to enhance prolonged februfungal action and reduce toxicity of acetylsalicylic acid.

EFFECT: application of allyl ether of acetylsalicylic acid as antipyretic will allow to reduce therapeutic dose of acetylsalicylic acid and reduce risk of development of side effects connected with intake of salicylates.

1 ex, 2 tbl

Description

Изобретение относится к области химии и фармакологии нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), может быть использовано для усиления пролонгированного жаропонижающего действия и снижения токсичности салицилатов.The invention relates to the field of chemistry and pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), can be used to enhance a prolonged antipyretic effect and reduce the toxicity of salicylates.

Целью изобретения является способ усиления пролонгированного жаропонижающего действия и снижения токсичности салицилатов.The aim of the invention is a method of enhancing a prolonged antipyretic effect and reduce the toxicity of salicylates.

Сложные эфиры салициловой кислоты (СК) (метилсалицилат и 2-оксиэтилсалицилат) применяются только наружно в качестве обезболивающих и противовоспалительных средств [Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - Т.1. - М.: Новая волна. - 2002 - с.167, 318]. Широко известен способ пролонгирования жаропонижающего действия СК с использованием ацетилсалициловой кислоты (АСК). АСК или «Аспирин» является старейшим НПВС, обладающим противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами, и его широко применяют при лихорадочных состояниях, головной боли, мигрени, невралгиях [Колосова О.А. Ацетилсалициловая кислота в лечении мигрени//Журн. невр. и психиатр. - 1998. - №4. - С.44-46]. Но, как известно, АСК имеет ряд нежелательных реакций, таких как гастротоксичность, реакции гиперчувствительности (кожные сыпи, бронхоспазм), синдром Рейе [McGovern М.С., Glasgow J.F.T., Stewart M.G. Lesson of the week: Reye's syndrome and aspirin; lest we forget. // BMJ. - 2001 - №322 - pp.1591-1592], повышенная кровоточивость вследствие нарушения агрегации тромбоцитов [Roth G.J., Calverley D.C. Aspirin, platelets, and thrombosis: theory and practice. // Blood. - 1994 - v.83 - №4 - pp.885-898]. Побочное действие может быть первичным и вторичным. Первичное действие возникает вследствие влияния препарата на определенный субстрат при раздражающем действии вещества на слизистую оболочку желудка. Такой эффект упомянутых соединений связан в первую очередь с наличием кислотных групп: свободного фенольного гидроксила (в метилсалицилате и гликоль салицилате) и свободной карбоксильной группы, раздражающих стенки желудка, и при этом возникают тошнота, рвота, желудочные кровотечения [Dickinson G., Yeats A., MacPhail I., Tierney M. Salicylate poisoning. // Cln. Med. Assoc. J. - 1992. - №147(10), pp.1426-1427]. Среди упомянутых соединений нет ни одного производного СК, который бы использовался в качестве жаропонижающего средства и имеющего в своей структуре защищенные кислотные группы: фенольную и карбоксильную.Esters of salicylic acid (SC) (methyl salicylate and 2-hydroxyethyl salicylate) are used only externally as painkillers and anti-inflammatory drugs [Mashkovsky MD Medicines: A manual for doctors. - T.1. - M .: New wave. - 2002 - p. 167, 318]. A widely known method of prolonging the antipyretic effect of SC using acetylsalicylic acid (ASA). ASA or “Aspirin” is the oldest NSAID with anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects, and it is widely used for febrile conditions, headache, migraine, neuralgia [Kolosova O.A. Acetylsalicylic acid in the treatment of migraine // Journal. neur. and a psychiatrist. - 1998. - No. 4. - S. 44-46]. But, as you know, ASA has a number of undesirable reactions, such as gastrotoxicity, hypersensitivity reactions (skin rashes, bronchospasm), Reye’s syndrome [McGovern MS, Glasgow J.F.T., Stewart M.G. Lesson of the week: Reye's syndrome and aspirin; lest we forget. // BMJ. - 2001 - No. 322 - pp.1591-1592], increased bleeding due to impaired platelet aggregation [Roth G.J., Calverley D.C. Aspirin, platelets, and thrombosis: theory and practice. // Blood. - 1994 - v.83 - No. 4 - pp.885-898]. Side effects can be primary and secondary. The primary effect occurs due to the effect of the drug on a particular substrate with the irritating effect of the substance on the gastric mucosa. This effect of the mentioned compounds is primarily associated with the presence of acid groups: free phenolic hydroxyl (in methyl salicylate and glycol salicylate) and a free carboxyl group, which irritate the walls of the stomach, and nausea, vomiting, and gastric bleeding occur [Dickinson G., Yeats A. , MacPhail I., Tierney M. Salicylate poisoning. // Cln. Med. Assoc. J. - 1992. - No. 147 (10), pp. 1426-1427]. Among the mentioned compounds, there is not a single SK derivative that would be used as an antipyretic and having in its structure protected acid groups: phenolic and carboxylic.

Предлагаемое изобретение позволит обеспечить пролонгирование жаропонижающего эффекта и понизить токсичность. Сущность изобретения заключается в том, что в качестве салицилата используют аллиловый эфир ацетилсалициловой кислоты. За счет «блокировки» обеих кислотных групп в СК и введения аллильного фрагмента по карбоксильной группе впервые было обнаружено у производных СК пролонгирование жаропонижающего действия и снижение токсичности салицилатов.The present invention will allow the prolongation of the antipyretic effect and reduce toxicity. The essence of the invention lies in the fact that allyl ether of acetylsalicylic acid is used as salicylate. Due to the "blocking" of both acid groups in SC and the introduction of an allyl fragment at the carboxyl group, it was first discovered in SC derivatives that the antipyretic effect was prolonged and the toxicity of salicylates was reduced.

Получение используемого салицилата проводилось по известной методике [Hennys Н., Easterly J., Collins L. Esters from the reactions of alkyl halides and salts of carboxylic acids. // I&EC Product Research and Development, - v.6. - №3 - 1967 - pp.193-195] путем взаимодействия АСК с аллилбромидом в присутствии карбоната калия в неводной среде с последующим удалением растворителя и разгонкой на вакууме. Н-ЯМР спектр (400 МГц в CDCl₃) соответствовал ожидаемой структуре.Obtaining used salicylate was carried out according to the known method [Hennys N., Easterly J., Collins L. Esters from the reactions of alkyl halides and salts of carboxylic acids. // I&EC Product Research and Development, - v.6. - No. 3 - 1967 - pp.193-195] by the interaction of ASA with allyl bromide in the presence of potassium carbonate in a non-aqueous medium, followed by removal of the solvent and distillation in vacuo. H-NMR spectrum (400 MHz in CDCl ₃ ) was consistent with the expected structure.

Жаропонижающая активность была исследована на беспородных крысах-самках массой 200-230 г, случайным образом поделенных на экспериментальные и контрольные группы. Лихорадочную реакцию вызывали подкожным введением 20% суспензии пекарских дрожжей в дозе 1 мл/кг. Ректальную температуру измеряли цифровым электротермометром фирмы OMRON (Германия) до введения пирогена и через 18 ч после него. Для изучения жаропонижающей эффективности исследуемое соединение вводили внутрижелудочно через зонд в дозах, эквивалентных АСК, на фоне максимального повышения температуры тела. В качестве препарата сравнения использовали АСК. Жаропонижающее действие оценивали по уменьшению гипертермической реакции через 2 ч после введения исследуемого вещества. Для уточнения длительности действия регистрировали динамику изменения температуры в течение 5 ч. Результаты проведенных исследований подвергнуты статистической обработке, достоверность различий оценивали с помощью критерия Стьюдента. Острую суточную токсичность вещества (ЛД₅₀) аллилового эфира ацетилсалициловой кислоты определяли на белых мышах при пероральном пути введения. Расчет вели по методу Личфилда-Вилкоксона с использованием регрессионной статистики. В качестве препарата сравнения использовали АСК.Antipyretic activity was studied on outbred female rats weighing 200-230 g, randomly divided into experimental and control groups. A febrile reaction was induced by subcutaneous administration of a 20% suspension of baker's yeast at a dose of 1 ml / kg. Rectal temperature was measured with a digital electrothermometer company OMRON (Germany) before the introduction of pyrogen and 18 hours after it. To study the antipyretic efficacy, the test compound was administered intragastrically through a probe in doses equivalent to ASA, against the background of a maximum increase in body temperature. ASA was used as a comparison drug. The antipyretic effect was evaluated by reducing the hyperthermic reaction 2 hours after the administration of the analyte. To clarify the duration of action, the dynamics of temperature changes was recorded over 5 hours. The results of the studies were statistically processed, the significance of differences was evaluated using Student's criterion. Acute daily toxicity of the substance (LD ₅₀ ) of allyl acetylsalicylic acid ester was determined on white mice by the oral route of administration. The calculation was carried out according to the Lichfield-Wilcoxon method using regression statistics. ASA was used as a comparison drug.

Результаты исследований показали, что замещение обеих функциональных групп в СК снижает токсичность, но именно введение аллилового фрагмента в карбоксильную группу АСК позволило усилить пролонгированное жаропонижающее действие и существенно снизить токсичность. Например, показатель острой токсичности ЛД₅₀ для АСК составляет 245 мг/кг [Greiling Н., Schuler В. On the mechanism of action of salicylic acid, acetylsalicylic acid and salicylamide. // Z Rheumaforsch. - 1963. - №22. - C.47-56], а этот же показатель для АлСК снизился более чем в 10 раз и составил 2679 мг/кг (мыши). Таким образом, установлено, что по классификации токсичности веществ [Саноцкий И.В. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. / И.В.Саноцкий, И.П.Уланова. - М.: Медицина, 1975 - 328 с.] аллиловый эфир АСК при внутрижелудочном введении мышам относится к классу малотоксичных соединений. Причем по результатам вскрытия и макроскопического обзора органов ЖКТ животных, получавших вещества однократно, не обнаружено видимых различий относительно контрольных животных. Проведенные исследования показали, что под воздействием АлСК температура тела через 2 ч после его введения снижалась на 0,8°С, что составляло 2,04% относительно температуры тела животных на фоне развившейся гипертермии и по эффективности на 0,02° (2,6%) превосходило АСК (0,78°С; 2,01%). При дальнейшем наблюдении при воздействием АлСК через 3 ч температура достоверно снижалась на 1,85°С (4,72%), через 4 ч - на 1,73°С (4,43%), через 5 ч - на 1,53°С (3,91%). Для сравнения в случае АСК через 3 ч температура достоверно снижалась на 0,65°С (1,64%), через 4 ч - на 0,67°С (1,71%) и через 5 ч - на 0,83°С (2,13%). Через четыре и пять часов наблюдения за животными жаропонижающее действие АлСК превосходило соответственно на 1,06° и 0,7°, что составляло 158,2% и 84,3% относительно действия АСК за тот же период наблюдений (таблица 1). Таким образом, анализ полученных данных показал, что жаропонижающий эффект АлСК не только превосходит эффект АСК по температурным показателям в 1,8-2,8 раза, но этот эффект пролонгирован и не снижался в течение пяти часов наблюдения (таблица 2). Насыщенный аналог АлСК - пропил ацетилсалицилат (ПСК) - не проявлял такого эффекта по пролонгированию жаропонижающего действия, хотя его строение отличается от АлСК лишь отсутствием кратной связи в сложноэфирной группировке. Так под действием ПСК температура тела через 2 ч после его введения снижалась на 0,58°С, что составляло 1,49% относительно температуры тела животных на фоне развившейся гипертермии, не превосходило АСК (0,78°С; 2,01%). При дальнейшем наблюдении при воздействии ПСК через 3 ч температура достоверно снижалась на 0,18°С (0,46%), через 4 ч - на 0,3°С (0,77%), через 5 ч - на 0,64°С (1,65%), что также не превосходило АСК.The research results showed that the substitution of both functional groups in SC reduces toxicity, but it was the introduction of the allyl fragment into the carboxyl group of ASA that allowed us to enhance the prolonged antipyretic effect and significantly reduce toxicity. For example, the acute toxicity index LD ₅₀ for ASA is 245 mg / kg [Greiling N., Schuler B. On the mechanism of action of salicylic acid, acetylsalicylic acid and salicylamide. // Z Rheumaforsch. - 1963. - No. 22. - C.47-56], and the same indicator for AlSK decreased by more than 10 times and amounted to 2679 mg / kg (mice). Thus, it was found that according to the classification of toxicity of substances [Sanotsky I.V. The harmfulness criterion in hygiene and toxicology in assessing the dangers of chemical compounds. / I.V. Sanotsky, I.P. Ulanova. - M .: Medicine, 1975 - 328 p.] ASA allyl ether when administered intragastrically to mice belongs to the class of low toxic compounds. Moreover, according to the results of an autopsy and a macroscopic examination of the digestive tract of animals that received the substance once, no visible differences were found with respect to the control animals. Studies have shown that under the influence of ALS, the body temperature 2 hours after its administration decreased by 0.8 ° C, which was 2.04% relative to the body temperature of the animals against the background of developed hyperthermia and by efficiency by 0.02 ° (2.6 %) exceeded ASA (0.78 ° C; 2.01%). Upon further observation, when exposed to AlSC, after 3 hours the temperature significantly decreased by 1.85 ° C (4.72%), after 4 hours - by 1.73 ° C (4.43%), after 5 hours - by 1.53 ° C (3.91%). For comparison, in the case of ASA, after 3 hours the temperature significantly decreased by 0.65 ° C (1.64%), after 4 hours - by 0.67 ° C (1.71%) and after 5 hours - by 0.83 ° C (2.13%). After four and five hours of observation of animals, the antipyretic effect of ALS exceeded 1.06 ° and 0.7 °, respectively, which was 158.2% and 84.3% relative to the action of ASA for the same observation period (table 1). Thus, the analysis of the data showed that the antipyretic effect of ALS not only exceeds the effect of ASA in temperature indicators by 1.8-2.8 times, but this effect was prolonged and did not decrease during five hours of observation (table 2). A saturated analogue of AlSC, propyl acetylsalicylate (PSA), did not exhibit such an effect on prolonging the antipyretic effect, although its structure differs from AlSC only in the absence of a multiple bond in the ester moiety. So, under the influence of UCS, the body temperature 2 hours after its administration decreased by 0.58 ° C, which was 1.49% relative to the body temperature of the animals against the background of developed hyperthermia, did not exceed ASA (0.78 ° C; 2.01%) . Upon further observation, when exposed to PSC, after 3 hours the temperature significantly decreased by 0.18 ° C (0.46%), after 4 hours - by 0.3 ° C (0.77%), after 5 hours - by 0.64 ° C (1.65%), which also did not exceed ASK.

Таким образом, с введением аллильного фрагмента в карбоксильную группу АСК увеличивается жаропонижающая активность (в 1,8-2,8 раза) и пролонгирование жаропонижающего действия (на 100-150%) и снижается токсичность более чем в 10 раз по сравнению с АСК. Терапевтический индекс АлСК имеет более высокое значение (53,6) по сравнению с АСК (4,9). Применение АлСК в качестве антипиретика позволит снизить терапевтическую дозу АСК и уменьшить риск возникновения побочных эффектов, связанных с приемом салицилатов по медицинским показаниям.Thus, with the introduction of the allyl fragment into the carboxyl group of ASA, the antipyretic activity increases (1.8-2.8 times) and the prolongation of the antipyretic effect (100-150%) and toxicity decreases by more than 10 times compared with ASA. The therapeutic ALS index has a higher value (53.6) compared with ASA (4.9). The use of ALS as an antipyretic will reduce the therapeutic dose of ASA and reduce the risk of side effects associated with taking salicylates for medical reasons.

Claims

A method of enhancing a prolonged antipyretic effect, increasing antipyretic activity and reducing the toxicity of salicylates by introducing acetylsalicylic acid allyl ester as a salicylate in a therapeutic dose.