RU2377990C1 - Antithrombotic agent affecting regulation of thrombocyte capacity - Google Patents
Antithrombotic agent affecting regulation of thrombocyte capacity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2377990C1 RU2377990C1 RU2008129909/15A RU2008129909A RU2377990C1 RU 2377990 C1 RU2377990 C1 RU 2377990C1 RU 2008129909/15 A RU2008129909/15 A RU 2008129909/15A RU 2008129909 A RU2008129909 A RU 2008129909A RU 2377990 C1 RU2377990 C1 RU 2377990C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ticlopidine
- compound
- antithrombotic
- thrombocyte
- capacity
- Prior art date
Links
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 title abstract 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- MGWCJRQODGZPGG-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.c1cn2c(n1)[nH]c1ccccc21 Chemical compound Cl.Cl.c1cn2c(n1)[nH]c1ccccc21 MGWCJRQODGZPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 24
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- -1 2,9-disubstituted imidazo [1,2-a] benzimidazole Chemical class 0.000 description 3
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCAPQVVDWJBSSM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-morpholin-4-ylethyl)-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=2N=C(N)NC=2C=1C(C)N1CCOCC1 QCAPQVVDWJBSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- 238000001374 small-angle light scattering Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IXPZYJRRDFZWHJ-UHFFFAOYSA-N 4h-imidazo[1,2-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C=CN=C3NC2=C1 IXPZYJRRDFZWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XNOBOKJVOTYSJV-KQYNXXCUSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-amino-2-methylsulfanylpurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C12=NC(SC)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XNOBOKJVOTYSJV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019754 Hepatitis cholestatic Diseases 0.000 description 1
- 206010023129 Jaundice cholestatic Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 201000005267 Obstructive Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000838 cholestatic hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 102000008344 purinergic nucleotide receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002778 purinergic nucleotide receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940028869 ticlid Drugs 0.000 description 1
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается создания антитромботического средства, влияющего на регуляцию функциональной активности тромбоцитов.The invention relates to the pharmaceutical industry and the creation of an antithrombotic agent that affects the regulation of the functional activity of platelets.
Повышение функциональной активности тромбоцитов ведет к увеличению тромбогенного потенциала крови и может быть причиной тромбоэмболии сосудов головного мозга, легких, почек (Духанин А.С., Губаева Ф.Р. Фармакологическая регуляция активности тромбоцитов. Экспериментальная и клиническая фармакология, 1998, №4, с.66-71).An increase in the functional activity of platelets leads to an increase in the thrombogenic potential of the blood and can cause thromboembolism of the vessels of the brain, lungs, and kidneys (Dukhanin A.S., Gubaeva F.R. Pharmacological regulation of platelet activity. Experimental and Clinical Pharmacology, 1998, No. 4, p. .66-71).
Показано участие тромбоцитарного звена в патогенезе заболеваний, сопровождающихся диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови и атеросклерозом (Панченко Е.П. Концепция атеротромбоза - основа патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний. Основные направления антитромботической терапии. Русский медицинский. журнал, 2005, том 13, №7, с.433-438; Ишемическая болезнь сердца, Лупанов В.П. Применение ацетилсалициловой кислоты с целью вторичной профилактики коронарной болезни сердца. Русский медицинский журнал, 2005, том 13, №15, с.1053-1056, диабетической ангиопатией, Балаболкин М.И. Диабетология, М., 2000, с.672.The participation of platelet link in the pathogenesis of diseases accompanied by disseminated intravascular coagulation and atherosclerosis (Panchenko E.P. The concept of atherothrombosis is the basis of the pathogenesis of cardiovascular diseases. The main directions of antithrombotic therapy. Russian medical journal, 2005, volume 13, No. 7, p. .433-438; Coronary heart disease, V. Lupanov. Use of acetylsalicylic acid for the secondary prevention of coronary heart disease. Russian Medical Journal, 2005, Volume 13, No. 15, pp. 1053-1056, diabetic eskoy angiopathy, Balabolkin M.I. Diabetology, M., 2000, p.672.
Исследованиями установлено, что на мембране тромбоцитов имеются три подтипа пуринорецепторов: P2X1, P2Y1 и P2Y12. P2Y1 - рецепторы играют ключевую роль в тромбообразовании и представляют собой мишень для создания препаратов для терапии ряда заболеваний, сопровождающихся увеличением тромбогенного потенцииала крови, Kunapuli S.P., Multiple P2 receptor subtypes on platelets: A new interpritation of their function. Trends Pharmacol. Sci., 1998, V.19, p 391-394.Studies have shown that there are three subtypes of purinoreceptors on the platelet membrane: P2X 1 , P2Y 1 and P2Y 12 . P2Y 1 receptors play a key role in thrombosis and represent a target for the development of drugs for the treatment of a number of diseases accompanied by an increase in blood thrombogenic potential, Kunapuli SP, Multiple P2 receptor subtypes on platelets: A new interpritation of their function. Trends Pharmacol. Sci., 1998, V.19, p 391-394.
В настоящее время в клинической практике отсутствуют препараты, действующие на P2Y1-рецепторы, однако однако используются блокаторы Р2У12-рецепторов, например тиклопидин, Регистр лекарственных средств, России, РЛС, Энциклопедия лекарств. Выпуск 15, Издательство: РЛС-2007, 2006, с.1488.Currently, there are no drugs in clinical practice that act on P2Y 1 receptors, but nevertheless, P2U 12 receptor blockers are used, for example ticlopidine, the Register of Medicines, Russia, the radar station, and the Encyclopedia of drugs. Issue 15, Publisher: RLS-2007, 2006, p.1488.
Тиклопидин имеет ряд побочных эффектов, а именно тромбо-цитопеническую пурпуру, лейкоцитоз, агранулоцитоз, Quinn M.J., Fitzgerald D.J. Ticlopidine and clopidogrel, Circulation, 1999, V.100, p.1667-1672; Matsuda N, Yoshihara A, Nishikata R, Matsuda T, Endo K, Yamamoto T.A, Case of ticlopidine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura: special emphasis on diffusion weighted MRI, Rinsho Shinkeigaku, 2006, V.46, №10, Р.693-698, а это требует обязательного лабораторного контроля, поскольку указанные выше побочные эффекты представляют потенциальную угрозу для жизни больного.Ticlopidine has a number of side effects, namely thrombocytopenic purpura, leukocytosis, agranulocytosis, Quinn M.J., Fitzgerald D.J. Ticlopidine and clopidogrel, Circulation, 1999, V.100, p.1667-1672; Matsuda N, Yoshihara A, Nishikata R, Matsuda T, Endo K, Yamamoto TA, Case of ticlopidine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura: special emphasis on diffusion weighted MRI, Rinsho Shinkeigaku, 2006, V.46, No. 10, P.693- 698, and this requires mandatory laboratory monitoring, since the above side effects pose a potential threat to the patient's life.
Кроме того, возможны желудочно-кишечные кровотечения, кожная сыпь, диарея, диспептические расстройства, тошнота, гастрит, нарушения функции печени, Yim H.B., Lieu P.K., Choo P.W. Ticlopidine induced cholestatic jaundice, Singapure Med. J., 1997, V.38, p.132-133; Skurnik Y.D. et al. Ticlopidine-induced cholestatic hepatitis, Ann. Pharmacother., 2003, V.37, p.371-375.In addition, gastrointestinal bleeding, skin rash, diarrhea, dyspeptic disorders, nausea, gastritis, liver dysfunction, Yim H.B., Lieu P.K., Choo P.W. are possible. Ticlopidine induced cholestatic jaundice, Singapure Med. J., 1997, V.38, p. 132-133; Skurnik Y.D. et al. Ticlopidine-induced cholestatic hepatitis, Ann. Pharmacother., 2003, V.37, p. 371-375.
Слабым местом препарата является также его фармакокинетика, а именно достаточно позднее развитие основного антитромбоцитарного действия, что связано с биотрансформацией исходного вещества в печени с участием цитохрома С450 до активных метаболитов, Yoneda К, Iwamura R, Kishi H, Mizukami Y, Mogami К, Kobayashi S., Identification of the active metabolite of ticlopidine from rat in vitro me-tabolites, Br. J. Pharmacol, 2004, V.142, №3, p.551-557.The weak point of the drug is its pharmacokinetics, namely, the rather late development of the main antiplatelet effect, which is associated with the biotransformation of the starting substance in the liver with the participation of cytochrome C450 to active metabolites, Yoneda K, Iwamura R, Kishi H, Mizukami Y, Mogami K, Kobayashi S ., Identification of the active metabolite of ticlopidine from rat in vitro me-tabolites, Br. J. Pharmacol, 2004, V.142, No. 3, p. 511-557.
Задачей изобретения является получение антитромботического средства, влияющего на регуляцию функциональной активности тромбоцитов, лишенных недостатков используемых в настоящее время препаратов.The objective of the invention is to obtain an antithrombotic agent that affects the regulation of the functional activity of platelets, devoid of the disadvantages of the currently used drugs.
Поставленная задача достигается тем, что антитромботическое средство, влияющее на регуляцию функциональной активности тромбоцитов, содержит антагонист пуриновых P2Y1 рецепторов в виде дигидрохлорида 2-(4-метоксифенил)-(9-морфолиноэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:This object is achieved in that the antithrombotic agent that affects the regulation of the functional activity of platelets contains an antagonist of purine P2Y 1 receptors in the form of 2- (4-methoxyphenyl) - (9-morpholinoethyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole dihydrochloride of formula I:
обладающий антитромботической активностью.possessing antithrombotic activity.
Вышеупомянутый антагонист пуриновых P2Y1 - рецепторов является представителем ряда соединений 2,9-дизамещенных имида-зо[1,2-а]бензимидазола, у которого была выявлена способность ингибировать ФДЭ ЦАМФ и снижать возбудимость предсердий, В.А.Анисимова, А.А.Спасов, В.А.Косолапов, А.Ф.Кучерявенко, О.В.Островский, Н.П.Ларионов, Р.Е. Либинзон. Фармакологическая активность, 2-метоксифенилзамещенных-9-диалкиламиноэтил-имидазо[1,2-а]-бензимидазолов, Химико - фарм. журнал, 2005, т.39, №9, с.26-32.The aforementioned purine P2Y 1 receptor antagonist is a representative of a number of compounds of 2,9-disubstituted imidazo [1,2-a] benzimidazole, which has been shown to inhibit PDE-CAMP and reduce the excitability of atria, V.A. Anisimova, A.A. .Spasov, V.A. Kosolapov, A.F. Kucheryavenko, O.V. Ostrovsky, N.P. Larionov, R.E. Libinson Pharmacological activity, 2-methoxyphenyl-substituted-9-dialkylaminoethyl-imidazo [1,2-a] benzimidazoles, Chemical and Pharm. Journal, 2005, vol. 39, No. 9, p. 26-32.
Синтез вышеупомянутого антагониста пуриновых P2Y1 рецепторов заключается во взаимодействии 1-морфолиноэтил-2-аминобензимидазола с 4-метоксифенацилбромидом и дальнейшей термической циклизации образующегося при этом бромида 1-морфолиноэтил-2-амино-3-(4-метоксифенацил)бензимидазолия в трициклическое основание I, которое переводят обычными способами в дигидрохлорид IThe synthesis of the aforementioned purine P2Y 1 receptor antagonist consists in the reaction of 1-morpholinoethyl-2-aminobenzimidazole with 4-methoxyphenacyl bromide and further thermal cyclization of the resulting 1-morpholinoethyl-2-amino-3- (4-methoxyphenacyl) benzimidazole bromide which is converted by conventional means into dihydrochloride I
МЕТОДИКА СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЯ I:COMPOUND SYNTHESIS METHOD I:
Дигидрохлорид-2-(4-метоксифенил)-9-морфолино-этилимидазо[1,2-а]-бензимидазола (I). В раствор 2,46 г (10 ммоль) 1-морфоли-ноэтил-2-аминобензимидазола в 140 мл ацетона, приготовленный при нагревании до кипения, вносят 2,3 г (~10 ммоль) 4-метоксифенацилбромида, полученного бромированием 4-метоксиа-цетофенона бромом в ЕtOН или 2-РrOН, Хим.-фарм. журнал, 2005, т.39. №9, с.27.Dihydrochloride-2- (4-methoxyphenyl) -9-morpholino-ethylimidazo [1,2-a] benzimidazole (I). To a solution of 2.46 g (10 mmol) of 1-morpholinoethyl-2-aminobenzimidazole in 140 ml of acetone prepared by heating to boiling, 2.3 g (~ 10 mmol) of 4-methoxyphenacyl bromide obtained by bromination of 4-methoxy cetophenone bromine in EtOH or 2-PrON, Chemical Pharm. Journal 2005, vol. 39. No. 9, p.27.
Смесь тщательно перемешивают, полученный раствор нагревают до кипения и реакционную массу оставляют стоять при комнатной температуре на 3-4 часа или кипятят при перемешивании 1 час. Выпавший осадок бромида 1-морфолиноэтил-2-амино-3-(4-метокси-The mixture is thoroughly mixed, the resulting solution is heated to boiling and the reaction mass is left to stand at room temperature for 3-4 hours or boiled with stirring for 1 hour. Precipitated precipitate of 1-morpholinoethyl-2-amino-3- (4-methoxy-
менацил)бензимидазолия отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат на воздухе и вводят в реакцию циклизации без дополнительной очистки. Выход 4,5-4,6 г (94,3-96,8%). Т.пл. 199-200°С (разложение).menacyl) benzimidazolium is filtered off, washed with acetone, dried in air and introduced into the cyclization reaction without further purification. Yield 4.5-4.6 g (94.3-96.8%). Mp 199-200 ° C (decomposition).
Найдено, %: С 55,5; Н 5,8; Вг 16,5; N 12,0.Found,%: C 55.5; H 5.8; Wh 16.5; N, 12.0.
[C22H27N4O3]+Br-.[C 22 H 27 N 4 O 3 ] + Br - .
Вычислено, %: С 55,6; Н 5,7; Вг 16,8; N 11,8.Calculated,%: C 55.6; H 5.7; Br 16.8; N, 11.8.
ИК-спектр, λmах, см-1 1660 (C=N), 1680 (C=O), 3205,3340 (NH2).IR spectrum, λ max , cm -1 1660 (C = N), 1680 (C = O), 3205.3340 (NH 2 ).
Кипятят 4,76 г (10 ммоль) полученной четвертичной соли в 120 мл воды до полного протекания реакции (2-3 часа, контроль - ТСХ). Раствор охлаждают, подщелачивают 22%-ным водным раствором аммиака и выделившееся трициклическое основание - 2-(4-метоксифенил)-9-морфолиноэтил)имидазо [1,2-а] бензимидазол экстрагируют хлороформом. Экстракт упаривают до небольшого объема (-15 мл) и пропускают через слой Аl2О3, элюируя продукт циклизации хлороформом. В остатке после испарения последнего из элюата получают белые кристаллы с т.пл 110°С. Их далее используют для получения соли, но в случае необходимости перекристаллизовывают из СН3СN. Выход 92,8-94,5%.4.76 g (10 mmol) of the obtained quaternary salt are boiled in 120 ml of water until the reaction is complete (2-3 hours, control by TLC). The solution was cooled, alkalized with 22% aqueous ammonia and the liberated tricyclic base - 2- (4-methoxyphenyl) -9-morpholinoethyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole was extracted with chloroform. The extract was evaporated to a small volume (-15 ml) and passed through an Al 2 O 3 layer, eluting with the chloroform cyclization product. In the residue after evaporation of the latter from the eluate, white crystals are obtained with a melting point of 110 ° C. They are then used to obtain salt, but, if necessary, recrystallized from CH 3 CN. Yield 92.8-94.5%.
Найдено, %: С 70,0; Н 6,4; N 15,0.Found,%: C 70.0; H 6.4; N, 15.0.
C22H24N4O2.C 22 H 24 N 4 O 2 .
Вычислено, %: С 70,2; Н 6,4; N14,9.Calculated,%: C 70.2; H 6.4; N14.9.
ИК-спектр, λmах, см-1:1510, 1605 (С=С), 1615 (C=N).IR spectrum, λ max , cm -1 : 1510, 1605 (С = С), 1615 (C = N).
Раствор трициклического основания в ацетоне подкисляют конц. НСl или насыщенным раствором НСl в 2-РrОН до рН 2-3. Выпавшие белоснежные или слегка розоватые кристаллы дигидрохлорида I через час отфильтровывают, промывают ацетоном, перекристаллизовывают из 90%-ного водного этанола и сушат при 105-110°С. Т.пл. 260-261°С (разложение).A solution of the tricyclic base in acetone is acidified with conc. HCl or a saturated solution of Hcl in 2-PrON to pH 2-3. Precipitated white or slightly pinkish crystals of dihydrochloride I are filtered off after an hour, washed with acetone, recrystallized from 90% aqueous ethanol and dried at 105-110 ° C. Mp 260-261 ° C (decomposition).
Найдено, %: С 58,9; Н 6,0; С1 15,5; N 12,7.Found,%: C 58.9; H 6.0; C1 15.5; N, 12.7.
C22H24N4O2·2 НС1.C 22 H 24 N 4 O 2 · 2 HC1.
Вычислено, %: С 58,8; Н 5,8; С1 15,8; N12,6.Calculated,%: C 58.8; H 5.8; C1 15.8; N12.6.
ИК-спектр, λmах, см-1: 1660 (C=N), 2360-2650 (широкая полоса N+TH).IR spectrum, λ max , cm -1 : 1660 (C = N), 2360-2650 (wide band N + TH).
Спектр 1H-ЯMP(HMCO-d6 - CCl4), δ, м.д.: 3,46 (ушир.с, 4Н, N(CH2)2), 3,72 (т, 2Н, CH2N), 3,85 (с, 3Н, ОСН3), 3,94 (т, 4Н, (СН2)2O), 5,23 (т, 2Н, NCH2), 7,02 (д, 2Н, 2′,6′-Н), 7,40-7,57 (дт, 2Н, 6,7-Н), 7,95 (м, 3Н, 3′,5′-Н, 5-Н), 8,13 (д, 1Н, 8-Н), 8,44 (с, 1Н, 3-Н), H+ в обмене.Spectrum 1 H-NMR (HMCO-d 6 - CCl 4 ), δ, ppm: 3.46 (br s, 4H, N (CH 2 ) 2 ), 3.72 (t, 2H, CH 2 N), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 3.94 (t, 4H, (CH 2 ) 2 O), 5.23 (t, 2H, NCH 2 ), 7.02 (d, 2H , 2 ′, 6′-H), 7.40-7.57 (dt, 2H, 6.7-H), 7.95 (m, 3H, 3 ′, 5′-H, 5-H), 8.13 (d, 1H, 8-H), 8.44 (s, 1H, 3-H), H + in exchange.
Синтез соединения I можно проводить без выделения продукта взаимодействия 1-морфолиноэтил-2-аминобензимидазола с 4-метокси-фенацилбромидом. Для этого после протекания реакции кватернизации ацетон из реакционной массы упаривают досуха, к остатку приливают воду, кипятят смесь до полной циклизации бромида в производное имидазо[1,2-а]бензимидазола и дальше выделение искомого соединения I проводят, как описано выше.The synthesis of compound I can be carried out without isolating the product of the interaction of 1-morpholinoethyl-2-aminobenzimidazole with 4-methoxy-phenacyl bromide. For this, after the quaternization reaction proceeds, acetone from the reaction mass is evaporated to dryness, water is added to the residue, the mixture is boiled until the bromide is completely cyclized to the imidazo [1,2-a] benzimidazole derivative, and the further isolation of the desired compound I is carried out as described above.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СОЕДИНЕНИЯ I.PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF COMPOUND I.
А. Р2Y1-Антагонистическая активность соединения I на тромбоцитах in vitro.A. P2Y 1 - Antagonistic activity of compound I on platelets in vitro.
Влияние соединения I на пуриновые рецепторы тромбоцитов изучали с использованием метода малоуглового светорассеяния, Сакаев М.Р., Миндукшев И.В., Лесиовская Е.Е. и др. Оценка эффективности действия пуриновых нуклеотидов на Р2-рецепторы тромбоцитов методом малоуглового светорассеяния, Экспериментальная и клиническая фармакология, 2000, №.3, С.65-69.The effect of compound I on purine platelet receptors was studied using the small-angle light scattering method, Sakaev MR, Mindukshev IV, Lesiovskaya E.E. et al. Evaluation of the effectiveness of the action of purine nucleotides on platelet P2 receptors by small angle light scattering, Experimental and Clinical Pharmacology, 2000, No. 3, P.65-69.
Эксперименты проводили на лазерном анализаторе малоуглового светорассеяния «Лайт-скан» («Люмекс ЛТД», Россия) в солевой среде, содержащей 140 мМ NaCl; 10 мМ трис-HCl буфера; 5 мМ ЭДТА (рН 7, 8), с разбавлением плазмы, обогащенной тромбоцитами (концентрация тромбоцитов не превышала 107 клеток/мл). Для экспериментов взята плазма 6 кроликов породы «Шиншилла» массой 4-4,5 кг. В качестве индукторов активации тромбоцитов использовали динатриевую соль аденозин-5-дифосфорной кислоты (АДФ) («Реанал», Венгрия) в концентрации 70 нМ и селективный агонист P2Y1-рецепторов 2-метилтио-АТФ («Sigma», США) в концентрации 3 нМ. В качестве препарата сравнения использовали тиклопидин (Тиклид, "Sanofi-syntelabo", Франция).The experiments were performed on a Light-Scan small-angle light scattering laser analyzer (Lumex LTD, Russia) in a salt medium containing 140 mM NaCl; 10 mM Tris-HCl buffer; 5 mM EDTA (pH 7, 8), with dilution of platelet-rich plasma (platelet concentration did not exceed 10 7 cells / ml). For experiments, the plasma of 6 rabbits of the Chinchilla breed weighing 4-4.5 kg was taken. Platelet activation inducers were adenosine 5-diphosphoric acid disodium salt (ADP) (Reanal, Hungary) at a concentration of 70 nM and a selective 2-methylthio-ATP P2Y 1 receptor agonist (Sigma, USA) at a concentration of 3 nM. As a comparison drug used ticlopidine (Tiklid, "Sanofi-syntelabo", France).
Статистическую обработку результатов экспериментов производили в пакете прикладных программ «Statistika 6.0» с использованием парного критерия Стьюдента при предварительной проверке выборки на нормальность распределения.Statistical processing of the experimental results was performed in the Statistika 6.0 application package using the paired Student criterion during preliminary testing of the sample for normal distribution.
Соединение I в концентрации 10-6 М достоверно подавляло АДФ-индуцированную активацию тромбоцитов в безкальциевой среде на -29,4±2,6%, в то время как тиклопидин не продемонстрировал ингибирующей активности.Compound I at a concentration of 10 -6 M significantly inhibited ADP-induced platelet activation in calcium-free medium by -29.4 ± 2.6%, while ticlopidine did not show inhibitory activity.
При использовании в качестве индуктора активации тромбоцитов селективного P2Y1-агониста 2-метилтио-АТФ соединение I в концентрациях 10-4-10-5 М выражено подавляло активацию тромбоцитов (табл.1) в отличие от тиклопидина, показавшего статистически не значимый эффект.When using the selective P2Y 1 agonist 2-methylthio-ATP as a platelet activation inducer, compound I at concentrations of 10 -4 -10 -5 M markedly suppressed platelet activation (Table 1), in contrast to ticlopidine, which showed a statistically insignificant effect.
Б. Антитромботические свойства соединения I.B. Antithrombotic properties of compound I.
Антитромботическую активность соединения на модели артериального тромбоза, индуцированного поверхностной аппликацией 50% раствора хлорида железа (III), Kurz K.D., Main B.W., Sandusky G.E. Rat model of arterial thrombosis induced by ferric chloride. Thromb. Res., 1990, V.15, P.269-280, оценивали по времени, необходимом для достижения 50%-ного уровня кровотока, времени полной окклюзии сонной артерии, а также по средней объемной и средней линейной скорости артериального кровотока.Antithrombotic activity of a compound in a model of arterial thrombosis induced by surface application of a 50% solution of iron (III) chloride, Kurz K.D., Main B.W., Sandusky G.E. Rat model of arterial thrombosis induced by ferric chloride. Thromb. Res., 1990, V.15, P.269-280, was evaluated by the time required to achieve a 50% blood flow level, the time of complete occlusion of the carotid artery, and also by the average volumetric and average linear velocity of arterial blood flow.
Эффективность соединений на модели артериального тромбоза, индуцированного постоянным электрическим током (12В, 50 мА), uglielmi G. et al. Electrothrombosis of saccular aneurysms via endovascular approach. Part 1: Electrochemical basis, technique, and experimental results. J. Neurosurg., 1991, V.75, P.1-7), оценивали по интервалу времени от момента начала стимуляции до полной окклюзии каротидной артерии.The efficacy of compounds in a model of arterial thrombosis induced by direct electric current (12V, 50 mA), uglielmi G. et al. Electrothrombosis of saccular aneurysms via endovascular approach. Part 1: Electrochemical basis, technique, and experimental results. J. Neurosurg., 1991, V.75, P.1-7), was evaluated by the time interval from the moment of initiation of stimulation to complete occlusion of the carotid artery.
Моделирование генерализованного тромбоза (DiMinno G., Silver M.J.Mouse antithrombotic assay: a simple method for the evaluation of antithrombotic agents in vivo. Potentiation of antithrombotic activity by ethyl alcohol, J. Pharmacol. Exp.Ther., 1983, V.225, P.57-60) проводили введением смеси растворов коллагена и адреналина (0,5 мг/кг и 0,06 мг/кг, соответственно) в хвостовую вену мышей. Критерием эффективности исследуемых соединений служило количество выживших животных по сравнению с контрольной группой и наличие тромбов в сосудах легких.Modeling Generalized Thrombosis (DiMinno G., Silver MJMouse antithrombotic assay: a simple method for the evaluation of antithrombotic agents in vivo. Potentiation of antithrombotic activity by ethyl alcohol, J. Pharmacol. Exp. Ter., 1983, V.225, P .57-60) was carried out by introducing a mixture of collagen and adrenaline solutions (0.5 mg / kg and 0.06 mg / kg, respectively) into the tail vein of mice. The criterion for the effectiveness of the studied compounds was the number of surviving animals compared with the control group and the presence of blood clots in the lung vessels.
Исследуемое соединение I и препарат сравнения тиклопидин (Тиклид, "Sanofi-syntelabo", Франция) вводили перорально в дозе, эквимоляльной 6 мг/кг тиклопидина, за 2 часа до моделирования тромбоза. Воспроизведение моделей артериальных тромбозов проводили под нембуталовым (35 мг/кг) наркозом с регистрацией уровня кровотока с помощью ультразвукового доплерографа «Минимакс-Доплер-К» («СП Минимакс», С.-Петербург, Россия).Test compound I and the ticlopidine reference drug (Ticlid, Sanofi-syntelabo, France) were administered orally at a dose equimolar to 6 mg / kg of ticlopidine 2 hours before thrombosis modeling. Reproduction of models of arterial thrombosis was performed under nembutal (35 mg / kg) anesthesia with the registration of blood flow using an ultrasound dopplerograph “Minimax-Doppler-K” (“SP Minimaks”, St. Petersburg, Russia).
Антитромботическую активность изучали на 40 половозрелых нелинейных белых крысах-самцах массой 330-440 г. Для моделирования генерализованного тромбоза использовали 35 белых нелинейных мышей-самцов массой 20-26 г.Antithrombotic activity was studied in 40 sexually mature non-linear white male rats weighing 330-440 g. To simulate generalized thrombosis, 35 white non-linear male mice weighing 20-26 g were used.
Статистическую обработку результатов экспериментов производили в пакете прикладных программ «Statistika 6.0» с использованием критерия Манна-Уитни, ANOVA (Newman-Keuls test) и точного критерия Фишера.Statistical processing of the experimental results was carried out in the Statistika 6.0 application package using the Mann-Whitney test, ANOVA (Newman-Keuls test) and the Fisher exact test.
Установлено, что в группе крыс, получивших соединение I, за время действия нембуталового наркоза (2,5 часа) не происходит не только полной окклюзии сосуда, но и снижения уровня кровотока до 50% по сравнению с исходными показателями (табл.2). В группе крыс, получивших тиклопидин, время достижения 50%-ного уровня кровотока составляет 29 мин, и к 42 минуте после начала воздействия повреждающего фактора наблюдается полная окклюзия (табл.2). Таким образом, соединение I проявляет выраженные антитромботические свойства и превосходит тиклопидин.It was found that in the group of rats treated with compound I, during the course of the action of nembutal anesthesia (2.5 hours), not only complete vessel occlusion does not occur, but also a decrease in blood flow to 50% compared with the initial values (Table 2). In the group of rats treated with ticlopidine, the time to reach the 50% level of blood flow is 29 minutes, and by the 42th minute after the onset of exposure to the damaging factor, complete occlusion is observed (Table 2). Thus, compound I exhibits pronounced antithrombotic properties and is superior to ticlopidine.
На модели артериального тромбоза, индуцированного электрическим током, соединение I, введенное перорально однократно в дозе, эквимоляльной 6 мг/кг тиклопидина, достоверно увеличивает время кровотока, превосходя при этом тиклопидин в 2,4 раза (табл.3).In the model of arterial thrombosis induced by electric current, compound I, administered orally once in a dose equimolar to 6 mg / kg of ticlopidine, significantly increases the blood flow time, exceeding ticlopidine by 2.4 times (Table 3).
При изучении генерализованного коллаген-адреналинового тромбоза соединение I и тиклопидин, введенные перорально за 2 часа до моделирования тромбоза, в разной степени уменьшали гибель животных. Выживаемость в контроле составляла 6,3%. Соединение I достоверно уменьшало гибель мышей по сравнению с контролем, при этом выживаемость составила 70,0%. В экспериментальной группе, получивших тиклопидин, выживаемость достоверно не отличалась от контрольной группы и составила 30,0%.When studying generalized collagen-adrenaline thrombosis, compound I and ticlopidine, administered orally 2 hours before the simulation of thrombosis, reduced the death of animals to varying degrees. Survival in the control was 6.3%. Compound I significantly reduced the death of mice compared to control, while the survival rate was 70.0%. In the experimental group receiving ticlopidine, survival did not significantly differ from the control group and amounted to 30.0%.
Таким образом, выживаемость животных в группе, получавших соединение I, в 2,3 раза превышала таковую в группе, получавших тиклопидин.Thus, the survival rate of animals in the group treated with compound I was 2.3 times higher than that in the group treated with ticlopidine.
ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ I.ACUTE TOXICITY OF COMPOUND I.
Исследование острой токсичности проводили на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-22 грамма при внутрибрюшинном введении. Гибель животных регистрировали в течение двух недель. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО Издательство «Медицина», 2005, с.170-204. Величину токсикологического показателя - LD50 рассчитывали по методу Личфилда-Вилкоксона. По результатам изучения острой токсичности показатель The study of acute toxicity was carried out on white nonlinear male mice weighing 20-22 grams with intraperitoneal administration. The death of animals was recorded within two weeks. Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Under the general editorship of the corresponding member of RAMS, Professor R.U. Khabriev. - 2-ed., Revised. and add. - M.: Publishing House "Medicine", 2005, p.170-204. The value of the toxicological indicator - LD 50 was calculated according to the Lichfield-Wilcoxon method. According to the results of studying acute toxicity indicator
ЛД50 при внутрибрюшинном введении для соединения I составил 282,8 мг/кг, таким образом, оно является умеренно токсичным.The LD 50 for intraperitoneal administration for compound I was 282.8 mg / kg, so it is moderately toxic.
# -данные достоверны по отношению к группе тиклопидина (р≤0,01)* - the data are reliable in relation to the control (p≤0.05)
# -data is reliable in relation to the ticlopidine group (p≤0.01)
Claims (1)
обладающего антитромботической активностью. An antithrombotic agent that affects the regulation of the functional activity of platelets containing an antagonist of purine P2Y 1 receptors in the form of 2- (4-methoxyphenyl) - (9-morpholinoethyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole dihydrochloride formula I:
possessing antithrombotic activity.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008129909/15A RU2377990C1 (en) | 2008-07-23 | 2008-07-23 | Antithrombotic agent affecting regulation of thrombocyte capacity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008129909/15A RU2377990C1 (en) | 2008-07-23 | 2008-07-23 | Antithrombotic agent affecting regulation of thrombocyte capacity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2377990C1 true RU2377990C1 (en) | 2010-01-10 |
Family
ID=41644037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008129909/15A RU2377990C1 (en) | 2008-07-23 | 2008-07-23 | Antithrombotic agent affecting regulation of thrombocyte capacity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2377990C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2440814C1 (en) * | 2010-11-10 | 2012-01-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Medication which possesses antithrombogenic activity |
| RU2453312C1 (en) * | 2010-11-10 | 2012-06-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Agent showing antiaggregant and antithrombogenic activity |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2253651C2 (en) * | 1999-10-30 | 2005-06-10 | Авентис Фарма Дойчланд Гмбх | N-guanidinoalkylamines, production, uses and pharmaceutical compositions containing the same |
| RU2005136383A (en) * | 2003-04-24 | 2007-06-10 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | APPLICATION OF DIPYRIDAMOL OR MOPIDAMOL FOR TREATMENT AND PREVENTION OF THROMBOEMBOLIC DISEASES AND DISORDERS CAUSED BY REDUCED EDUCATION AND / OR HIGH LEVEL OF EXPRESSION OF TROMBRINES |
| WO2007137801A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Bayer Healthcare Ag | Tetrahydropyrrolopyridine, tetrahydropyrazolopyridine, tetrahydro-imidazopyridine and tetrahydrotriazolopyridine derivatives and use thereof |
-
2008
- 2008-07-23 RU RU2008129909/15A patent/RU2377990C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2253651C2 (en) * | 1999-10-30 | 2005-06-10 | Авентис Фарма Дойчланд Гмбх | N-guanidinoalkylamines, production, uses and pharmaceutical compositions containing the same |
| RU2005136383A (en) * | 2003-04-24 | 2007-06-10 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | APPLICATION OF DIPYRIDAMOL OR MOPIDAMOL FOR TREATMENT AND PREVENTION OF THROMBOEMBOLIC DISEASES AND DISORDERS CAUSED BY REDUCED EDUCATION AND / OR HIGH LEVEL OF EXPRESSION OF TROMBRINES |
| WO2007137801A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Bayer Healthcare Ag | Tetrahydropyrrolopyridine, tetrahydropyrazolopyridine, tetrahydro-imidazopyridine and tetrahydrotriazolopyridine derivatives and use thereof |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2440814C1 (en) * | 2010-11-10 | 2012-01-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Medication which possesses antithrombogenic activity |
| RU2453312C1 (en) * | 2010-11-10 | 2012-06-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Agent showing antiaggregant and antithrombogenic activity |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Schroeter et al. | MAPK signaling in neurodegeneration: influences of flavonoids and of nitric oxide | |
| JP7515235B2 (en) | Resetting biological pathways to protect against and repair deterioration associated with human aging | |
| AU2019214858B2 (en) | Nicotinamide riboside analogs, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
| US4757063A (en) | Process for the treatment of diseases caused by oxidative stress | |
| KR20210117261A (en) | Irreversible inhibitors of the menin-MLL interaction | |
| ES2945834T3 (en) | Fused pyrrolines that act as inhibitors of ubiquitin-specific protease 30 (USP30) | |
| Ribeiro et al. | Unravelling the cardiovascular effects induced by α‐terpineol: A role for the nitric oxide–cGMP pathway | |
| CA2934553A1 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| BR112013024602A2 (en) | compounds for the treatment of metabolic syndrome | |
| Chung et al. | The xanthine derivative KMUP‐1 inhibits models of pulmonary artery hypertension via increased NO and cGMP‐dependent inhibition of RhoA/Rho kinase | |
| Ramis et al. | A novel inhaled Syk inhibitor blocks mast cell degranulation and early asthmatic response | |
| CN109640970A (en) | Non-catalytic substrate-selective p38 α -specific MAPK inhibitors with endothelial-stabilizing and anti-inflammatory activity and methods of use thereof | |
| RU2377990C1 (en) | Antithrombotic agent affecting regulation of thrombocyte capacity | |
| Ogasawara et al. | Involvement of cholinergic and GABAergic systems in the reversal of memory disruption by NS-105, a cognition enhancer | |
| PT2474544T (en) | Therapeutic agent for anxiety disorders | |
| RU2391345C2 (en) | 1-(3-MORPHOLINOPROPYL)-2-PHENYLIMIDAZO[1,2-a]-BENZIMIDAZOLE DIHYDROCHLORIDE, HAVING PURINE P2Y1-RECEPTOR ANTAGONIST PROPERTIES, ANTIAGGREGANT AND ANTITHROMBOTIC ACTIVITY | |
| EP2657225A2 (en) | Substituted methyl amines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists, methods for the production and use thereof | |
| Jain et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of novel arginine analogs as potential inhibitors of acetylcholine‐induced relaxation in rat thoracic aortic rings | |
| PT96251A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF IMIDAZO {4,5-C} PYRIDINES USES AS ANTI-OSTEOPOROTIC AGENTS | |
| CN104292226B (en) | 9-hydroxy-risperidone amino acid derivatives and application thereof | |
| CN107922448A (en) | A kind of deuterated thieno piperidine derivative, preparation method and applications | |
| EP3829579A1 (en) | 1,3,8-triazaspiro compounds and their use as medicaments for the treatment of reperfusion injury | |
| CN105636943B (en) | Chromene Derivatives as Inhibitors of TCR-Nck Interaction | |
| AU2019211931A1 (en) | Crystal form of 1H-imidazo[4,5-b]pyridine-2(3H)-one compound and preparation process therefor | |
| Lewis et al. | Proceedings: The effect of sulphinpyrazone, sodium aspirin and oxprenolol on the formation of arterial platelet thrombi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180724 |